ES2264003T3 - Derivados de sulfonamida como agentges antipsicoticos. - Google Patents

Derivados de sulfonamida como agentges antipsicoticos.

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ES2264003T3 ES03757936T ES03757936T ES2264003T3 ES 2264003 T3 ES2264003 T3 ES 2264003T3 ES 03757936 T ES03757936 T ES 03757936T ES 03757936 T ES03757936 T ES 03757936T ES 2264003 T3 ES2264003 T3 ES 2264003T3
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula) en la que A y B representan los grupos -(CH2)m- y -(CH2)n- respectivamente; R 1 representa alquilo C1 - 6; R 2 representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, hidroxi-alquilo (C1 - 6), trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C1 - 6, alcoxi C1 - 6, -(CH2)p-cicloalquilo (C3 - 6), -(CH2)pO-cicloalquilo (C3 - 6), -CO-alquilo (C1 - 6), -SO2-alquilo (C1 - 6), -SO-alquilo (C1 - 6), -S-alquilo (C1 - 6), -CO2-alquilo (C1 - 6), -CO2NR 4 R 5 , -SO2NR 4 R 5 , -(CH2)pNR 4 R 5 , -(CH2)pNR 4 COR 5 , un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido; R 3 representa hidrógeno o alquilo C1 - 6; Ar 1 representa un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido; Ar 2 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido; Y representa un enlace, -O-, -alquil-C1 - 6-, -CR 6 R 7 X-, -XCR 6 R 7 -, -NR 8 CO- o -CONR 8 -; X representa oxígeno, azufre, -SO- o -SO2-; R 4 y R 5 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1 - 6 o junto con el nitrógeno u otros átomos a los que están unidos, forman un anillo de azacicloalquilo o un anillo de azacicloalquilo sustituido con oxo; R 6 y R 7 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1 - 6 o fluoro; R 8 representa hidrógeno o alquilo C1 - 6; m y n representan independientemente un número entero seleccionado de 1 y 2; p representa independientemente un número entero de 0, 1, 2 y 3; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Derivados de sulfonamida como agentes antipsicóticos.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en la fabricación de un medicamento para terapia, en particular como agentes antipsicóticos.
La patente de EE.UU. número US 5.684.195 describe un método para preparar sulfonamidas de fórmula
1
en la que R^{10} representa, entre otros, un heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, R^{20} representa, entre otros, tetrahidroisoquinolinilo y R^{30} representa, entre otros, hidrógeno o alquilo C_{1-6}. En el documento US 5.684.195, se expone que las sulfonamidas en general se han usado ampliamente para el tratamiento de infecciones bacterianas o víricas, y también se encuentran en fármacos tales como diuréticos, hipoglucémicos y agentes antimalaria entre otros.
Los documentos DE 10053799 y WO 01/32646 describen una serie de derivados de sulfonamida bicíclicos como antagonistas del receptor 5-HT_{6}, que se reivindica que son útiles en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
El documento WO 01/45694 describe una serie de derivados de sulfonamida como antagonistas del receptor de urotensina-II, que se reivindica que son útiles en el tratamiento de una afección que requiere la modulación de un receptor de dopamina.
El documento EP 0007070 describe una serie de derivados de tetrahidrobenzazepina como bloqueantes del receptor de dopamina, que se reivindica que son útiles como agentes antipsicóticos y antimiméticos.
De acuerdo con la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I):
2
en la que
A y B representan los grupos -(CH_{2})_{m}- y -(CH_{2})_{n}- respectivamente;
R^{1} representa alquilo C_{1-6};
R^{2} representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, hidroxi-alquilo (C_{1-6}), trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, -(CH_{2})_{p}-cicloalquilo (C_{3-6}), -(CH_{2})_{p}O-cicloalquilo (C_{3-6}), -CO-alquilo (C_{1-6}), -SO_{2}-alquilo (C_{1-6}), -SO-alquilo (C_{1-6}), -S-alquilo (C_{1-6}), -CO_{2}-alquilo (C_{1-6}), -CO_{2}NR^{4}R^{5}, -SO_{2}NR^{4}R^{5}, -(CH_{2})_{p}NR^{4}R^{5}, -(CH_{2})_{p}NR^{4}COR^{5}, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido;
R^{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6};
Ar^{1} representa un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido;
Ar^{2} representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido;
Y representa un enlace, -O-, -alquil-C_{1-6}-, -CR^{6}R^{7}X-, -XCR^{6}R^{7}-, -NR^{8}CO- o -CONR^{8}-;
X representa oxígeno, azufre, -SO- o -SO_{2}-;
R^{4} y R^{5} representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6} o junto con el nitrógeno u otros átomos a los que están unidos, forman un anillo de azacicloalquilo o un anillo de azacicloalquilo sustituido con oxo;
R^{6} y R^{7} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o fluoro;
R^{8} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6};
m y n representan independientemente un número entero seleccionado de 1 y 2;
p representa independientemente un número entero seleccionado de 0, 1, 2 y 3;
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) como se ha definido antes, con la condición de que cuando m representa 1 y n representa 2 o m representa 2 y n representa 1 y R^{2} representa halógeno, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}, Y es distinto de un enlace.
Hay que entender que la presente invención cubre todas las combinaciones de grupos particulares y preferidos descritas anteriormente en esta memoria.
Tal como se usa en esta memoria, el término "alquilo", solo o como parte de otro grupo, se refiere a cadenas hidrocarbonadas lineales o ramificadas, que contienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C_{1-6} significa un alquilo lineal o ramificado que contiene al menos 1, y como mucho 6 átomos de carbono. Los ejemplos de "alquilo" tal como se usa en esta memoria incluyen, pero no se limitan, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, isobutilo, isopropilo, t-butilo y 1,1-dimetilpropilo.
Tal como se usa en esta memoria, el término "alcoxi" se refiere a un grupo alcoxi lineal o ramificado que contiene el número de átomos de carbono especificado. Por ejemplo, alcoxi C_{1-6} significa un grupo alcoxi lineal o ramificado que contiene al menos 1, y como mucho 6 átomos de carbono. Los ejemplos de "alcoxi" tal como se usa en esta memoria incluyen, pero no se limitan, metoxi, etoxi, propoxi, prop-2-oxi, butoxi, but-2-oxi, 2-metilprop-1-oxi, 2-metilprop-2-oxi, pentoxi o hexiloxi.
Tal como se usa en esta memoria, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo hidrocarbonado no aromático que contiene el número de átomos de carbono especificado. Por ejemplo, cicloalquilo C_{3-7} significa un anillo no aromático que contiene al menos tres, y como mucho siete átomos de carbono en el anillo. Los ejemplos de "cicloalquilo" tal como se usa en esta memoria, incluyen, pero no se limitan, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Se prefiere un grupo cicloalquilo C_{6-7}.
Tal como se usa en esta memoria, el término "halógeno" se refiere a los elementos flúor, cloro, bromo y yodo. Los halógenos preferidos son flúor, cloro y bromo.
Tal como se usa en esta memoria, el término "arilo" se refiere a un anillo de fenilo o un naftilo.
Tal como se usa en esta memoria, el término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros, o a un sistema anular heteroaromático bicíclico condensado.
Tal como se usa en esta memoria, el término "heterociclilo" se refiere a un anillo saturado monocíclico de 3 a 7 miembros, que contiene al menos un heteroátomo independientemente seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos de anillos heterocíclicos adecuados incluyen, pero no se limitan, piperidina y morfolina.
Tal como se usa en esta memoria, la expresión "anillo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros" se refiere a un anillo insaturado monocíclico que contiene al menos un heteroátomo independientemente seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos de anillos aromáticos heterocíclicos de 5 y 6 miembros adecuados incluyen, pero no se limitan, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, triazolilo, triazinilo, piridazilo, pirimidinilo, pirazolilo, isotiazolilo e isoxazolilo.
Tal como se usa en este memoria, la expresión "sistema anular heteroaromático bicíclico condensado" se refiere aun sistema anular que comprende un anillo insaturado de 6 miembros y un anillo insaturado de 5 ó 6 miembros condensados entre sí, conteniendo el sistema anular al menos un heteroátomo independientemente seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos de sistemas anulares heteroaromáticos bicíclicos condensados adecuados incluyen, pero no se limitan, indolilo, indolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrahidroquinolilo, benzodioxanilo, indanilo y tetrahidronaftilo.
Tal como se usa en esta memoria, la expresión "anillo de azacicloalquilo" se refiere a un anillo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene un átomo de nitrógeno. Los ejemplos de anillos de azaciclalquilo adecuados son azetidina, pirrolidina, piperidina y azepina.
Tal como se usa en esta memoria, la expresión "anillo de azacicloalquilo sustituido con oxo" se refiere a un anillo de azacicloalquilo como se ha definido antes, sustituido con un grupo oxo. Los ejemplos de anillos de azacicloalquilo sustituidos con oxo adecuados incluyen, pero no se limitan, azetidinona, pirrolidinona, piperidinona y azepinona.
Tal como se usa en esta memoria, la expresión "opcionalmente sustituido" se refiere a la sustitución opcional con el sustituyente o sustituyentes nombrados, estando permitidos los grados múltiples de sustitución salvo que se indique lo contrario.
A lo largo de la memoria descriptiva y las siguientes reivindicaciones, salvo el contexto requiera lo contrario, la palabra "comprender" y las variaciones tales como "comprende" y "que comprende", se debe entender que implican la inclusión de un número entero o etapa o grupo de números enteros expuestos, pero no la exclusión de cualquier otro número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas.
Tal como se usa en esta memoria "derivado farmacéuticamente aceptable" incluye cualquier sal, solvato, éster o sal de dicho éster de un compuesto de fórmula (I) farmacéuticamente aceptable, que tras la administración al receptor, puede proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de fórmula (I) o un de sus metabolitos o residuos activos.
Tal como se usa en esta memoria, el término "solvato" se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (en esta invención, un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales) y un disolvente. Dichos disolventes para el propósito de la invención no deben interferir con la actividad biológica del soluto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen agua, metanol, etanol y ácido acético. Más preferiblemente el disolvente usado es agua y el solvato también se puede denominar hidrato.
Se observará que para usar en medicina, las sales de fórmula (I) deben ser farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables serán evidentes para los expertos en la técnica e incluyen, por ejemplo, sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos, p. ej. ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico; y ácidos orgánicos, p. ej., ácido succínico, maleico, málico, mandélico, acético, fumárico, glutámico, láctico, cítrico, tartárico, benzoico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico o naftalenosulfónico. Se pueden usar otras sales que no son farmacéuticamente aceptables, p. ej., oxalatos, por ejemplo para aislar los compuestos de fórmula (I), y están incluidas en el alcance de esta invención. También están incluidos en el alcance de la invención los solvatos e hidratos de los compuestos de fórmula (I).
Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden formar sales de adición de ácido con uno o más equivalentes de ácido. La presente invención incluye en su alcance todas sus posibles formas estequiométricas y no estequio-
métricas.
Algunos compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas estereoisómeras (p. ej., pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos). Los estereoisómeros individuales (enantiómeros y diastereoisómeros) y las mezclas de estos, están incluidos en el alcance de la presente invención. La presente invención también cubre los isómeros individuales de los compuestos representados por la fórmula (I) en forma de mezclas con sus isómeros, en los que uno o más centros quirales están invertidos. Asimismo, se entiende que los compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas tautómeras distintas de las mostradas en la fórmula, y estas también están incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Preferiblemente, R^{1} representa alquilo C_{1-4}. Más preferiblemente, R^{1} representa metilo, etilo, n-propilo o isopropilo. Incluso más preferiblemente, R^{1} representa metilo.
El grupo R^{2} puede estar situado en cualquier posición libre en su respectivo anillo de fenilo.
Cuando R^{2} representa un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido, los sustituyentes opcionales se pueden seleccionar independientemente de alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, -(CH_{2})_{p} NR^{4}R^{5} en donde p, R^{4} y R^{5} son como se definen en lo que antecede, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano y -S-alquilo (C_{1-6}). Preferiblemente, los sustituyentes opcionales se seleccionan de forma independiente de cloro, fluoro, bromo, metilo, etilo, t-butilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano y -S-metilo.
Preferiblemente, R^{2} representa hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o -(CH_{2})_{p}NR^{4}R^{5} en donde p, R^{4} y R^{5} son como se definen en lo que antecede. Más preferiblemente, R^{2} representa hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} o dimetilamino. Incluso más preferiblemente, R^{2} representa hidrógeno o metoxi.
Preferiblemente, R^{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4}. Más preferiblemente, R^{3} representa hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo o isopropilo. Incluso más preferiblemente, R^{3} representa hidrógeno.
Cuando Ar^{1} representa un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, los sustituyentes opcionales se pueden seleccionar de forma independiente de alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano y -S-(alquilo C_{1-6}). Preferiblemente, los sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente de cloro, fluoro, metilo, metoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi.
Preferiblemente, Ar^{1} está sustituido con 0 a 3 sustituyentes, más preferiblemente 0, 1 ó 2 sustituyentes.
Preferiblemente, Ar^{1} representa tienilo opcionalmente sustituido.
Preferiblemente, Ar^{1} representa tienilo opcionalmente sustituido, en el que uno o más sustituyentes opcionales se seleccionan de halógeno (tal como cloro, p. ej. 4-cloro, o fluoro, p. ej. 4-fluoro, 2,4-difluoro o 3,4-difluoro), alquilo C_{1-6} (tal como metilo, p. ej. 2-metilo), alcoxi C_{1-6} (tal como metoxi, p. ej. 3-metoxi o 4-metoxi), trifluorometilo (p. ej. 3-trifluorometilo o 4-trifluorometilo) y trifluorometoxi. Otros ejemplos de sustituyentes opcionales múltiples incluyen, por ejemplo, 2-metil-4-cloro. Incluso más preferiblemente, Ar^{1} representa tienilo no sustituido.
Cuando Ar^{2} representa fenilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, los sustituyentes opcionales se pueden seleccionar de forma independiente de alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano y -S-(alquilo C_{1-6}). Preferiblemente, los sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente de cloro, fluoro, metilo, metoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi.
Preferiblemente, Ar^{2} está sustituido con 0 a 3 sustituyentes, más preferiblemente 1 ó 2 sustituyentes.
Preferiblemente, Ar^{2} representa fenilo, isoxazolilo, tiazolilo o tienilo opcionalmente sustituidos. Más preferiblemente, Ar^{2} representa fenilo opcionalmente sustituido.
Preferiblemente, Ar^{2} representa fenilo opcionalmente sustituido, en el que uno o más sustituyentes opcionales se seleccionan de halógeno (tal como cloro, p. ej. 4-cloro, o fluoro, p. ej. 4-fluoro, 2,4-difluoro o 3,4-difluoro), alcoxi C_{1-6} (tal como metoxi, p. ej. 3-metoxi o 4-metoxi), trifluorometilo (p. ej. 3-trifluorometilo o 4-trifluorometilo) y trifluorometoxi, o Ar^{2} representa tiazolilo opcionalmente sustituido, en el que uno o más sustituyentes opcionales se seleccionan de alquilo C_{1-6} (tal como metilo, p. ej. 2-metilo).
Preferiblemente, R^{4} y R^{5} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}. Más preferiblemente, R^{4} y R^{5} representan independientemente hidrógeno o metilo.
Preferiblemente, R^{6} y R^{7} representan independientemente hidrógeno, fluoro o metilo. Más preferiblemente, R^{6} y R^{7} representan independientemente hidrógeno.
Preferiblemente, R^{8} representa hidrógeno o metilo. Más preferiblemente, R^{8} representa hidrógeno.
Preferiblemente, p representa 0.
En un primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (IA):
3
o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptable, en el que los grupos A, B, Ar^{1}, Ar^{2}, Y y R^{1} a R^{3} tienen cualquiera de los significados dados en lo que antecede. Para los compuestos de fórmula (IA), R^{2} es preferiblemente hidrógeno o metoxi.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (IA) como se ha definido antes, con la condición de que cuando m representa 1 y n representa 2 o m representa 2 y n representa 1 y R^{2} representa halógeno, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}, Y es distinto de un enlace.
En un aspecto adicional de la invención, Y es un enlace y se proporciona un compuesto de fórmula (IB):
4
o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptable, en el que los grupos A, B, Ar^{1}, Ar^{2} y R^{1} a R^{3} tienen cualquiera de los significados dados en lo que antecede.
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En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (IB) como se ha definido antes, con la condición de que cuando m representa 1 y n representa 2 o m representa 2 y n representa 1, R^{2} es distinto de halógeno, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}.
En un aspecto adicional de la invención, Y es un enlace y se proporciona un compuesto de fórmula (IC):
5
o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptable, en el que los grupos A, B, Ar^{2} y R^{1} a R^{3} tienen cualquiera de los significados dados en lo que antecede.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (IC) como se ha definido antes, con la condición de que cuando m representa 1 y n representa 2 o m representa 2 y n representa 1, R^{2} es distinto de halógeno, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}.
En un aspecto adicional de la invención, Y es un enlace y se proporciona un compuesto de fórmula (ID):
6
o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptable, en el que los grupos A, B, R^{1} a R^{3} tienen cualquier de los significados dados en lo que antecede y los grupos R, R' y R'' representan hasta tres sustituyentes opcionales en el anillo de fenilo como se ha definido en lo que antecede para el grupo Ar^{2}.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (ID) como se ha definido antes, con la condición de que cuando m representa 1 y n representa 2 o m representa 2 y n representa 1, R^{2} representa halógeno, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (IE):
7
o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptable, en el que los grupos Ar^{1}, Ar^{2}, Y y R^{1} a R^{3} tienen cualquiera de los significados dados en lo que antecede.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (IF):
8
o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptable, en el que los grupos Ar^{1}, Ar^{2}, Y y R^{1} a R^{3} tienen cualquiera de los significados dados en lo que antecede.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (IF) como se ha definido antes, con la condición de que cuando R^{2} representa halógeno, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}, Y es distinto de un enlace.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (IG):
9
o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptable, en el que los grupos Ar^{1}, Ar^{2}, Y y R^{1} a R^{3} tienen cualquiera de los significados dados en lo que antecede.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (IG) como se ha definido antes, con la condición de que cuando R^{2} representa halógeno, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}, Y es distinto de un enlace.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (IH):
10
o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptable, en el que los grupos Ar^{1}, Ar^{2}, Y y R^{1} a R^{3} tienen cualquiera de los significados dados en lo que antecede.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (IJ):
11
o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptable, en el que los grupos Ar^{2} y R^{1} a R^{3} tienen cualquiera de los significados dados en lo que antecede.
Los compuestos particulares de acuerdo con la invención incluyen los incorporados en la Tabla 1 y los ilustrados y nombrados específicamente en lo sucesivo:
(8-Metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il)amida del ácido 5-(4-clorofenil)tiofeno-2-sulfónico;
(8-Metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il)amida del ácido 5-(3-metoxifenil)tiofeno-2-sulfónico;
(8-Metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il)amida del ácido 5-(4-metoxifenil)tiofeno-2-sulfónico;
(8-Metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il)amida del ácido 5-(3,4-difluorofenil)tiofeno-2-sulfónico;
(8-Metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il)amida del ácido 5-(2,4-difluorofenil)tiofeno-2-sulfónico;
(8-Metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il)amida del ácido 5-(3-clorofenil)tiofeno-2-sulfónico;
(8-Metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il)amida del ácido 5-(3-fluorofenil)tiofeno-2-sulfónico;
(8-Metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il)amida del ácido 5-(4-trifluorometilfenil)tiofeno-2-sulfónico;
(8-Metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il)amida del ácido 5-(3-trifluorometilfenil)tiofeno-2-sulfónico;
(8-Metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il)amida del ácido 5-(4-fluorofenil)tiofeno-2-sulfónico;
(3-Metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il)amida del ácido 5-(4-fluorofenil)tiofeno-2-sulfónico;
(3-Metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il)amida del ácido 5-(4-clorofenil)tiofeno-2-sulfónico;
(8-Metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il)amida del ácido 5-isoxazol-3-iltiofeno-2-sulfónico;
(8-Metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il)amida del ácido 5-(2-metiltiazol-5-il)tiofeno-2-sulfónico;
(3-Metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il)amida del ácido [2,3']bitiofenil-5-sulfónico;
(8-Dimetilamino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)amida del ácido 5-(4-clorofenil)tiofeno-2-sulfónico;
(8-Dimetilamino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)amida del ácido 5-(4-fluorofenil)tiofeno-2-sulfónico;
(8-Dimetilamino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)amida del ácido 5-(2,4-difluorofenil)tiofeno-2-sulfónico; y
(8-Dimetilamino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)amida del ácido 5-(3,4-difluorofenil)tiofeno-2-sulfónico.
Estos compuestos pueden estar en forma de su base libre o sus sales farmacéuticamente aceptables, en particular la sal de monohidrocloruro.
La presente invención también proporciona un procedimiento general (A) para preparar compuestos de fórmula (I), cuyo procedimiento comprende:
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
12
con un compuesto de fórmula (III)
13
en las que Ar^{1}, Ar^{2} e Y son como se han definido en lo que antecede, y R^{1'}-R^{3'} representan R^{1} a R^{3} como se han definido en lo que antecede, o son grupos que se pueden convertir fácilmente en R^{1} a R^{3}.
Este método general (A) se puede llevar a cabo de forma conveniente mezclando los dos componentes en un disolvente tal como piridina o diclorometano (en presencia de una base) a 0°C.
La presente invención también proporciona un procedimiento general (B) para preparar compuestos de fórmula (I) en la que Y es un enlace, cuyo procedimiento comprende:
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV)
14
con un ácido arilborónico de fórmula (V)
15
en las que X es un grupo saliente, tal como yodo, bromo o triflato, Ar^{1} y Ar^{2} son como se han definido en lo que antecede y R^{1'}-R^{3'} representan R^{1} a R^{3} como se han definido en lo que antecede o son grupos que se pueden convertir fácilmente en R^{1} a R^{3}, en condiciones de Suzuki habituales, p. ej., por tratamiento de un compuesto (IV) con ácido 4-clorobencenoborónico en tolueno que contiene solución acuosa de carbonato sódico y una cantidad catalítica de Pd(PPh_{3})_{4}, a reflujo en atmósfera de argón.
La presente invención también proporciona un procedimiento general (C) para preparar compuestos de fórmula (I), cuyo procedimiento comprende:
convertir un compuesto de fórmula (I)
16
en la que A, B, Ar^{1}, Ar^{2}, Y y R^{1} a R^{3} son como se han definido en lo que antecede, en otro compuesto de fórmula (I) sustituyendo el grupo R^{1} o el grupo R^{3} usando técnicas convencionales.
La interconversión de uno de los grupos R^{1'} a R^{3'} en los correspondientes grupos R^{1} a R^{3} típicamente se presenta cuando un compuesto de fórmula (I) se usa como el precursor intermedio de otro compuesto de fórmula (I), o cuando es más fácil introducir un sustituyente más complejo o reactivo al final de una secuencia sintética.
Por ejemplo, la conversión de R^{1'} de un grupo t-butoxicarbonilo (BOC) a hidrógeno se lleva a cabo por tratamiento del compuesto protegido con N-BOC con cloruro de hidrógeno en etanol o dioxano a temperatura ambiente.
La conversión de R^{1'} de hidrógeno a un grupo alquilo, se lleva a cabo por tratamiento del compuesto sulfonamida con NH con el aldehído adecuado en dicloroetano en presencia de un agente de reducción, tal como triacetoxiborohidruro sódico, o por tratamiento del compuesto con NH con un haluro de alquilo adecuado, tal como yodometano, en condiciones de alquilación habituales (carbonato potásico en DMF a 60°C).
La conversión de R^{3'} de hidrógeno a un grupo alquilo, se lleva a cabo por tratamiento del compuesto sulfonamida con NH con el alcohol adecuado, tal como metanol, en condiciones de Mitsunobu, es decir por tratamiento con azodicarboxilato de diisopropilo/trifenilfosfina y metanol en tetrahidrofurano a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (II) son conocidos en la bibliografía o se pueden preparar por procedimientos conocidos, por ejemplo, por reducción del compuesto nitro correspondiente como se describe en el documento WO 99/14197, o por procedimientos análogos a esos procedimientos. Los ejemplos adecuados de un grupo protector R^{1'} son trifluoroacetilo o el grupo t-butoxicarbonilo (BOC).
Los compuestos de fórmula (III) están disponibles en el comercio o se pueden preparar por procedimientos establecidos, por ejemplo por clorosulfonilación de un precursor aromático sustituido adecuado, usando ácido clorosulfónico, por ejemplo como se describe en J. Med. Chem., 2000, 43, 156-166.
Los compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (II) por tratamiento con el cloruro de heteroarilsulfonilo adecuado usando condiciones habituales, por ejemplo, en piridina o diclorometano, en presencia de una base tal como trietilamina a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (V) están disponibles en el comercio o se pueden preparar por metodología conocida, por ejemplo, por litiación de un bromoheteroarilo sustituido adecuado a baja temperatura, seguido de inactivación con borato de triisopropilo e hidrólisis ácida del producto de reacción.
Se ha encontrado que los compuestos de fórmula (I) presentan afinidad por los receptores de dopamina, en particular los receptores D_{3} y D_{2}, y son útiles en el tratamiento de estados patológicos que requieren la modulación de dichos receptores, tal como en afecciones psicóticas. También se ha encontrado que muchos de los compuestos de fórmula (I) tienen una afinidad mayor por el receptor de dopamina D_{3} que por D_{2}. Se cree que, en general, el efecto terapéutico de los agentes antipsicóticos disponibles actualmente (neurolépticos) es ejercido por el bloqueo de los receptores D_{2}; sin embargo, también se cree que este mecanismo es responsable de los efectos secundarios extrapiramidales (EPS) indeseables, asociados con muchos agentes neurolépticos. Sin querer ligarse por la teoría, se ha sugerido que el bloqueo del receptor de dopamina D_{3} puede dar lugar a actividad antipsicótica beneficiosa sin EPS significativos (véase por ejemplo Sokoloff et al, Nature, 1990; 347: 146-151; y Schwartz et al, Clinical Neuropharmacology, Vol 16, No. 4, 295-314, 1993). Adicionalmente, algunos compuestos de fórmula (I) tienen afinidad antagonista por los receptores de serotonina 5-HT_{2A}, 5-HT_{2C} y 5-HT_{6}. Estas propiedades adicionales dan lugar a una actividad antipsicótica potenciada (p. ej., mejores efectos en la disfunción cognitiva) y/o menores EPS.
Los compuestos de fórmula (I) son útiles como agentes antipsicóticos, por ejemplo, en el tratamiento de la esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, depresión psicótica, manía, trastornos paranoides y delirantes. Además, podrían ser útiles como terapia adyuvante en la enfermedad de Parkinson, en particular con compuestos tales como la L-DOPA, y si es posible agonistas dopaminérgicos, para reducir los efectos secundarios experimentados con estos tratamiento en el uso a largo plazo (p. ej. véase Schwartz et al., Brain Res. Reviews, 1998, 26, 236-242). A partir de la localización de los receptores D_{3},_{ } también se puede prever que los compuestos también podrían ser útiles para el tratamiento del abuso de sustancias, en el que se ha sugerido que están implicados los receptores D_{3} (p. ej. véase Levant, 1997, Pharmacol. Rev., 49, 231-252). Los ejemplos de dicho abuso de sustancias incluyen el abuso de alcohol, cocaína, heroína y nicotina. Otras afecciones que se pueden tratar con los compuestos incluyen los trastornos discinéticos tales como la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías; depresión; ansiedad, deterioro cognitivo incluyendo trastornos de la memoria tales como la enfermedad de Alzheimer, trastornos de la alimentación, obesidad, disfunción sexual, trastornos del sueño, emesis, trastornos del movimiento, trastornos obsesivo-compulsivos, amnesia, agresión, autismo, vértigo, demencia, trastornos del ritmo circadiano, y trastornos de la motilidad gástrica, p. ej. SII.
La invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para tratar una afección en un mamífero para el que es beneficiosa la modulación (especialmente antagonismo/inhibición) de los receptores de dopamina (en especial receptores de dopamina D_{3}) y/o receptores de serotonina (en especial receptores 5-HT_{6}, 5HT_{2A} y 5-HT_{2C}).
También se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para tratar una afección psicótica (p. ej., esquizofrenia) o el abuso de sustancias en un mamífero.
El "tratamiento" incluye la profilaxis, cuando sea adecuada para la o las afecciones pertinentes.
Para usar en medicina, los compuestos de la presente invención normalmente se administran en forma de una composición farmacéutica normal. Por lo tanto, la presente invención proporciona en un aspecto adicional una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o uno de sus derivados farmacéuticamente (es decir, fisiológicamente) aceptable y un vehículo farmacéuticamente (es decir, fisiológicamente) aceptable. La composición farmacéutica se puede usar en el tratamiento de cualquiera de las afecciones descritas en esta memoria.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar por cualquier método conveniente, por ejemplo, por administración oral, parenteral (p. ej., intravenosa), bucal, sublingual, nasal, rectal o transdérmica y las composiciones farmacéuticas adaptadas en consecuencia.
Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables que son activos cuando se administran por vía oral, se pueden formular en forma de líquidos o sólidos, por ejemplo jarabes, suspensiones o emulsiones, comprimidos, cápsulas y pastillas para chupar.
Una formulación líquida en general, consistirá en una suspensión o solución del compuesto o derivado farmacéuticamente aceptable en un vehículo o vehículos líquidos adecuados, por ejemplo, un disolvente acuoso tal como agua, etanol o glicerina, o un disolvente no acuoso, tal como polietilenglicol o un aceite. La formulación también pueden contener un agente de suspensión, conservante, agente de sabor o colorante.
Una composición en forma de un comprimido se puede preparar usando cualquier vehículo o vehículos farmacéuticamente aceptables usados habitualmente para preparar formulaciones sólidas. Los ejemplos de dichos vehículos incluyen estearato magnésico, almidón, lactosa, sacarosa y celulosa.
Una composición en forma de una cápsula se puede preparar usando procedimiento de encapsulación habituales. Por ejemplo, se puede preparar gránulos que contienen el ingrediente activo usando vehículos habituales y después cargarlos en una cápsula de gelatina dura; alternativamente, se puede preparar una dispersión o suspensión usando cualquier vehículo o vehículos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, gomas acuosas, celulosas, silicatos, o aceites, y después cargar la dispersión o suspensión en una cápsula de gelatina blanda.
Las composiciones parenterales típicas consisten en una solución o suspensión del compuesto o derivado farmacéuticamente aceptable en un vehículo acuoso estéril o aceite aceptable por vía parenteral, por ejemplo, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de cacahuete o aceite de sésamo. Alternativamente, la solución se puede liofilizar y después reconstituir con un disolvente adecuado justo antes de la administración.
Las composiciones para administración nasal se pueden formular convenientemente en forma de aerosoles, gotas, geles y polvos. Las formulaciones de aerosol típicamente comprenden una solución o suspensión fina de la sustancia activa en un disolvente acuoso o no acuoso farmacéuticamente aceptable, y normalmente se presentan en cantidades de una dosis individual o múltiples dosis en forma estéril en un envase cerrado, que puede tener forma de un cartucho o recargarse para usar con un dispositivo de atomización. Alternativamente, el envase cerrado puede ser un dispositivo de dispensación unitaria tal como un inhalador nasal de dosis individual o un dispensador de aerosol equipado con una válvula dosificadora que está destinada a desechar una vez que se ha terminado el contenido del envase. Cuando la forma de dosificación comprende un dispensador de aerosol, contendrá un propulsor que puede ser un gas comprimido tal como aire comprimido o un propulsor orgánico tal como un fluoroclorohidrocarburo. Las formas de dosificación de aerosol también pueden tener la forma de un atomizador con bomba.
Las composiciones adecuadas para administración bucal y sublingual incluyen comprimidos, pastillas para chupar y pastillas, en los que el principio activo se formula con un vehículo tal como azúcar y goma arábiga, tragacanto, o gelatina y glicerina.
Las composiciones para administración rectal están convenientemente en forma de supositorios que contienen una base para supositorio convencional tal como manteca de cacao.
Las composiciones adecuadas para la administración transdérmica incluyen pomadas, geles y parches.
Preferiblemente la composición está en forma de dosis unitaria tal como un comprimido, cápsula o ampolla. Cada unidad de dosificación para la administración oral contiene preferiblemente de 1 a 250 mg (y para la administración parenteral contiene preferiblemente de 0,1 a 25 mg) de un compuesto de fórmula (I) o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables calculado como la base libre.
Los compuestos farmacéuticamente aceptables de la invención normalmente se administrarán en un régimen de dosificación diario (para un paciente adulto) o por ejemplo, una dosis oral de entre 1 mg y 500 mg, preferiblemente entre 10 mg y 400 mg, p. ej. entre 10 y 250 mg o una dosis intravenosa, subcutánea o intramuscular de entre 0,1 mg y 100 mg, preferiblemente entre 0,1 mg y 50 mg, p. ej. entre 1 y 25 mg del compuesto de fórmula (I) o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptable calculado como la base libre, y el compuesto administra de 1 a 4 veces al día. Adecuadamente, los compuestos se administrarán durante un periodo de terapia continua, por ejemplo durante una semana o más.
Métodos de ensayo biológicos Experimentos de unión en receptores de dopamina (p. ej. D2 y D3) clonados
La capacidad de los compuestos para unirse selectivamente a los receptores de dopamina D2/D3 humanos se puede demostrar midiendo su unión a receptores clonados. Se determinaron como sigue las constantes de inhibición (K_{i}) de los compuestos de ensayo para el desplazamiento de [^{125}I]-yodosulprida que se une a receptores D2/D3 humanos expresados en células CHO. Se mostró que las líneas celulares no tenían contaminantes bacterianos, fúngicos ni de microplasma, y se almacenaron reservas de cada una congeladas en nitrógeno líquido. Los cultivos se hicieron crecer como monocapas o en suspensión en medio de cultivo celular habitual. Las células se recuperaron recortando (las monocapas) o por centrifugación (de los cultivos en suspensión), y se lavaron dos o tres veces por suspensión en solución salina tamponada con fosfato, seguido de recolección por centrifugación. Los sedimentos celulares se almacenaron congelados a -80°C. Las membranas celulares brutas se prepararon por homogeneización seguida de centrifugación a alta velocidad, y la caracterización de los receptores clonados se logró por unión de radioligando.
Preparación de membranas de células CHO: Los sedimentos celulares se descongelaron suavemente a temperatura ambiente, y se volvieron a suspender en aproximadamente 20 volúmenes de tampón de extracción enfriado con hielo; EDTA 5 mM, cristales de Trizma 50 mM prefijados (pH 7,4 a 37°C), MgCl_{2} 1 mM, KCl 5 mM y NaCl 120 mM. La suspensión se homogeneizó usando un Ultra-Turrax a velocidad máxima durante 15 segundos. El homogeneizado se centrifugó a 18.000 rpm durante 15 min a 4ºC en una centrífuga Sorvall RC5C. El líquido sobrenadante se descartó, y el homogeneizado se volvió a suspender en tampón de extracción y después se repitió la centrifugación. El sedimento final se volvió a suspender en cristales de Trizma 50 mM prefijados (pH 7,4 a 37°C) y se almacenaron en tubos de partes alícuotas de 1 ml a -80°C (D2 = 3,0E+08 células, D3 = 7,0E+07 células y D4 = 1,0E+08 células). El contenido de proteínas se determinó usando un protocolo BCA y albúmina de suero bovino como patrón (Smith, P. K., et al., "Measurement of protein using bicinchoninic acid". Anal. Biochem. 150, 76-85 (1985)).
Experimentos de unión: Se incubaron membranas celulares con D2/D3 brutas con [^{125}I]-yodosulprida 0,03 nM (\sim2000 Ci/mmol; Amersham, U. K., y el compuesto de ensayo en un tampón que contenía cristales de Trizma 50 mM prefijados (pH 7,4 a 37°C), NaCl 120 mM, KCl 5 mM, CaCl_{2} 2 mM, MgCl_{2} 1 mM, albúmina de suero bovino al 0,3% (peso/volumen). El volumen total era 0,2 ml y se incubaron en un baño de agua a 37ºC durante 40 minutos. Después de la incubación, las muestras se filtraron con GF/B Unifilters usando un instrumento Canberra Packard Filtermate, y se lavaron cuatro veces con cristales de Trizma 50 mM prefijados (pH 7,4 a 37°C) enfriados con hielo. La radiactividad en los filtros se midió usando un contador de centelleo Canberra Packard Topcount. La unión no específica se definió con SKF-102161 (YM-09151) 10 \muM. Para las curvas de competición, se usaron 10 concentraciones seriadas logarítmicas de fármaco frío competitivo (intervalo de dilución: 10 \muM-10 pM). Las curvas de competición se analizaron usando Inflexion, un programa de ajuste de la curva iterativo en Excel. Los resultados se expresaron como los valores de pK_{i} en el que
pK_{i} = -log \ 10[Ki].
Los compuestos ilustrados tienen valores de pK_{i} en el intervalo de 7,4-8,9 en el receptor de dopamina D_{3}.
Los compuestos ilustrados tienen valores de pK_{i} en el intervalo de 6,4-7,8 en el receptor de dopamina D_{3}.
Experimentos de unión en los receptores 5-HT_{6} clonados
Los compuestos se pueden ensayar siguiendo los procedimientos indicados en el documento WO 98/27081.
Los compuestos ilustrados tienen valores de pK_{i} en el intervalo de 7,5-8,7 en el receptor de serotonina 5-HT_{6}.
Experimentos de unión en los receptores 5-HT_{2c} clonados
Los compuestos se pueden ensayar siguiendo los procedimientos indicados en el documento WO 94/04533 y en British Joumal of Pharmacology (1996) 117, 427-434.
Los compuestos ilustrados tienen valores de pK_{i} en el intervalo de 5,7-7,5 en el receptor de serotonina 5-HT_{2C}.
Experimentos de unión en los receptores 5-HT_{2A} clonados
Los compuestos se pueden ensayar siguiendo los procedimientos indicados en British Journal of Pharmacology (1996) 117, 427-434.
Los compuestos ilustrados tienen valores de pK_{i} en el intervalo de 6,0-7,8 en el receptor de serotonina 5-HT_{2A}.
La invención se ilustra con más detalle con los siguientes Ejemplos no limitantes:
Descripción 1
Éster de terc-butilo del ácido 7-amino-8-metoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepina-3-carboxílico (D1)
17
Éster de terc-butilo del ácido 7-hidroxi-1,2,4,5-tetrahidrobenzo[d]azepina-3-carboxílico (D1a)
La 7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (10 g) en ácido bromhídrico acuoso al 48% (350 ml) se dejó agitar a 100°C durante 4 h. La mezcla se dejó enfriar a 20°C y después se evaporó a sequedad, dando el compuesto de hidroxi bruto en forma de un sólido marrón (14,5 g). Este sólido se disolvió en tetrahidrofurano (100 ml) y agua (70 ml) y se añadió gota a gota trietilamina (8 g), seguido de una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (14 g) en tetrahidrofurano (20 ml). La mezcla resultante se dejó agitar a 20°C durante 16 h, y después se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y agua (200 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (100 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se evaporaron a sequedad. El aceite resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en hexano al 10-30%, dando el compuesto del título D1a en forma de un sólido blanco (8 g), EM (API^{+}): Encontrado 164 (MH^{+}-Boc). C_{15}H_{21}NO_{3} requiere 263. RMN ^{1}H: \delta CDCl_{3} 1,48 (9H, s), 2,75-2,87 (4H, m), 3,40-3,60 (4H, m), 4,95 (1 H, s), 6,50-6,62 (2H, m), 6,96 (1 H, d).
Éster de terc-butilo del ácido 7-metoxi-1,2,4,5-tetrahidrobenzo[d]azepina-3-carboxílico (D1b)
La reacción del fenol D1a con carbonato potásico/yoduro de metilo en dimetilformamida dio el compuesto del título. MH^{+} 278.
Éster de terc-butilo del ácido 7-metoxi-8-nitro-1,2,4,5-tetrahidrobenzo[d]azepina-3-carboxílico (D1c)
La nitración de D1b se llevó a cabo usando una solución de ácido nítrico y anhídrido acético; el producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice usando EtOAc/n-hexano como eluyente para dar el compuesto del título D1c. M^{+} - C(CH_{3})_{3} +2H = 267.
Éster de terc-butilo del ácido 7-amino-8-metoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepina-3-carboxílico (D1)
La hidrogenación de D1c a 3,5 kg/cm^{2} en etanol con paladio sobre carbón al 10% a temperatura ambiente, dio el compuesto del título D1. MH^{+} 293.
Descripción 2
Éster de terc-butilo del ácido 7-amino-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepina-3-carboxílico (D2)
18
Este compuesto se preparó usando el procedimiento descrito en el documento EP 284384, es decir,
7-Nitro-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina (D2a)
Se añadió lentamente gota a gota 1,2,4,5-tetrahidro-3H-benzazepina (1 g) (véase P. Ruggli et al., Helv. Chim. Acta, 18, 1388), a ácido nítrico fumante agitado (25 ml) a -10°C. La agitación se continuó a -10ºC durante 1 h, y después la mezcla de reacción se vertió sobre hielo, el precipitado se recogió por filtración y se secó para dar el compuesto del título en forma de la sal de nitrato, 1,4 g. Ésta se suspendió en agua, se enfrió a 5°C y se neutralizó con hidróxido sódico 5 M. El precipitado se recogió por filtración, se recristalizó en agua y se secó, dando el compuesto del título D1a en forma de un sólido blanco (0,6 g).
3-Terc-butoxicarbonil-7-nitro-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina (D2b)
Una solución de dicarbonato de di-t-butilo (2,18 g) en diclorometano seco (15 ml) se añadió gota a gota a una solución agitada de 7-nitro-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina (1,92 g) en diclorometano seco (40 ml) a 0°C. Después de 18 h a temperatura ambiente, se evaporó el disolvente, dando un aceite. El aceite se disolvió en diclorometano, se lavó dos veces con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, tres veces con ácido clorhídrico 1 M y dos veces con salmuera. La solución orgánica se secó y se evaporó dando un aceite D2b, 2,33 g.
Éster de terc-butilo del ácido 7-amino-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepina-3-carboxílico (D2)
Una solución de 3-terc-butoxicarbonil-7-nitro-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina (2,1 g) se agitó en atmósfera de hidrógeno (3,5 kg/cm^{2}) en etanol (40 ml) que contenía Pd/C al 5% (0,21 g) durante 3 horas. El catalizador se separó por filtración y se evaporó el disolvente para dar el compuesto del título D2 en forma de un sólido de bajo punto de fusión, 2,0 g. MH^{+} 263.
Descripción 3
Éster de terc-butilo del ácido aminodimetilamino-1,2,4,5-tetrahidrobenzo[d]-azepina-3-carboxílico (D3)
19
Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento WO 03/068752A1
Descripción 4
Éster de terc-butilo del ácido 7-(5-bromotiofeno-2-sulfonilamino)-8-metoxi-1,2,4,5-tetrahidrobenzo[d]azepina-3-carboxílico (D4)
20
A una solución enfriada con un baño de hielo de la metoxi-anilina intermedia D1 (2,0 g, 0,0068 moles) en piridina seca, se añadió gota a gota una solución de cloruro de 5-bromotiofeno-2-sulfonilo (2,01 g, 0,0077 moles) en diclorometano. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó a sequedad y después se purificó por cromatografía en sílice, eluyendo con hexano hasta EtOAc/hexano al 50%, dando el compuesto del título D4 en forma de una espuma blanca (3,18 g, 90%). M-H 517. RMN ^{1}H: \delta CDCl_{3} 1,48 (9H,s), 2,81 (4H, m), 3,49 (4H, m), 3,67 (3H, s), 6,60 (1 H, s), 6,90 (1 H, s), 6,94 (1 H, d), 7,19 (1 H, d), 7,30 (1 H, s).
Descripción 5
Éster de terc-butilo del ácido 7-(5-bromotiofeno-2-sulfonilamino)-1,2,4,5-tetrahidrobenzo[d]azepina-3-carboxílico (D5)
21
Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al adscrito antes para D4. MH^{+} 488.
Descripción 6
Éster de terc-butilo del ácido (5-bromotiofeno-2-sulfonilamino)dimetilamino-1,2,4,5-tetrahidrobenzo[d]azepina-3-carboxílico (D6)
22
A una solución enfriada con un baño de hielo del producto intermedio D3 (2,0 g, 0,0065 moles) en piridina seca, se añadió gota a gota una solución de cloruro de 5-bromotiofeno-2-sulfonilo (1,88 g, 0,0072 moles) en diclorometano. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó a sequedad y después se purificó por cromatografía en sílice, eluyendo con hexano hasta EtOAc/hexano al 50%, dando el compuesto del título D6 en forma de sólido marrón (2,1 g, 90%). M-H 532. RMN ^{1}H: \delta MeOD 1,45 (9H, s), 2,76 (2H, m), 3,02 (2H, m), 3,30 (6H, s), 3,48 (2H, m), 3,58 (2H, m), 6,47 (1 H, s), 7,26 (2H, m), 7,76 (1 H, s).
Descripción 7
Éster de terc-butilo del ácido 7-[5-(4-clorofenil)tiofeno-2-sulfonilamino]-8-metoxi-1,2,4,5-tetrahidrobenzo[d]azepina-3-carboxílico (D7)
23
Una solución del producto intermedio bromado D5 (1,20 g, 0,0023 moles), ácido 4-clorofenilborónico (0,55 g, 0,0034 moles), K_{2}CO_{3} (solución 2 M, 15 ml), etanol (15 ml) y tolueno (50 ml) a temperatura ambiente, se desgasificó burbujeando argón a través de la solución durante 10 minutos. Se añadió Pd(PPh_{3})_{4} (0,4 g, 0,000375 moles) y la mezcla se calentó a 60°C en atmósfera de argón durante 4 horas. Tras enfriar, la mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (X3) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y después se secaron sobre MgSO_{4} anhidro. La solución se evaporó a sequedad y después se purificó por cromatografía en sílice, eluyendo con hexano hasta EtOAc/hexano al 50%, dando el compuesto del título D7 en forma de una espuma blanca (1,09 g, 86%). M-H 547. RMN ^{1}H: \delta CDCl_{3} 1,47 (9H, s) 2,83 (4H, m), 3,50 (4H, m), 3,66 (3H, s), 6,55 (1H, s), 6,96 (1 H, s), 7,12 (1 H, d), 7,33-7,50 (5H, m).
Descripción 8
Éster de terc-butilo del ácido [5-(4-clorofenil)tiofeno-2-sulfonilamino]-dimetilamino-1,2,4,5-tetrahidrobenzo[d]aze- pina-3-carboxílico (D8)
24
Una solución del producto intermedio bromado D6 (0,2 g, 0,00037 moles), ácido 4-clorofenilborónico (0,070 g, 0,00045 moles), K_{2}CO_{3} (solución 2 M, 1 ml), etanol (1 ml) y tolueno (2 ml) a temperatura ambiente, se desgasificó burbujeando argón a través de la solución durante 10 minutos. Se añadió Pd(PPh_{3})_{4} (0,1 g, 0,000086 moles) y la mezcla se calentó a 60°C en atmósfera de argón durante 24 horas. Tras enfriar, la mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (X3) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y después se secaron sobre MgSO_{4} anhidro. La solución se evaporó a sequedad y después se purificó por cromatografía en sílice, eluyendo con hexano hasta EtOAc/hexano al 50%, dando el compuesto del título D8 en forma de una espuma blanca, que se usó directamente en la siguiente etapa. M-H 563.
Descripción 9
(8-Metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1-H-benzo[d]azepin-7-il)amida del ácido 5-(4-clorofenil)tiofeno-2-sulfónico (D9)
25
Una solución de la amina protegida con Boc D7 (1,05 g, 0,00199 moles) en 1,4-dioxano (20 ml) y HCl 4 M en dioxano (10 ml) se agitó en atmósfera de argón, a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla resultante se evaporó a sequedad para dar la sal de hidrocloruro del compuesto del título D9 en forma de un sólido de color crema (0,96 g, 100%). M-H 448,5. RMN ^{1}H: \delta DMSO-d^{6} 3,08 (4H, m), 3,32 (4H, s ancho), 3,52 (3H, s), 6,85 (1 H, s), 7,10 (1H, s), 7,41 (1H, d), 7,49-7,53 (3H, m), 7,69 (1H, s), 7,73 (1H, s), 9,27 (2H, s ancho), 9,74 (1 H, s ancho).
Descripción 10
(8-Dimetilamino-2,3,4,5-tetrahidro-1-H-benzo[d]azepin-7-il)amida del ácido 5-(4-clorofenil)tiofeno-2-sulfónico (D10)
26
Una solución del producto intermedio D8 en metanol (1 ml) y HCl 4 M en dioxano (5 ml) se agitó en atmósfera de argón a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla resultante se evaporó a sequedad para dar la sal de hidrocloruro del compuesto del título D10 en forma de una espuma blanca, que se usó directamente en la siguiente etapa. M-H 463.
Ejemplo 1
(8-Metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1-H-benzo[d]azepin-7-il)amida del ácido 5-(4-clorofenil)tiofeno-2-sulfónico (E1)
27
A una suspensión de la sal de hidrocloruro de la amina D9 (0,96 g, 0,00198 moles) en 1,2-dicloroetano (50 ml) a temperatura ambiente, se añadió trietilamina (5 ml, exceso) seguido de formaldehído acuoso al 37% (5 ml, exceso). Después de agitación vigorosa durante 5 minutos, se añadió en porciones triacetoxiborohidruro sódico (5 g, exceso) en 5 minutos y la solución resultante se agitó durante 2 horas adicionales. La reacción se repartió entre agua y diclorometano y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. La solución se evaporó a sequedad dando el compuesto del título E1 en forma de un sólido amarillo pálido (0,993 g, 100%). M-H 461. RMN ^{1}H: \delta CDCl_{3} 2,67-2,88 (6H, m), 3,60-3,95 (8H, m), 6,58 (1 H, s), 7,07 (1 H, s), 7,13 (1 H, d), 7,33-7,50 (6H, m).
Los Ejemplos 2-12 se prepararon usando procedimientos análogos al Ejemplo 1, usando los materiales de partida adecuados, y los productos se aislaron en forma de bases libres o de sales de hidrocloruro. Los Ejemplos 13 a 15 se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos en las Descripciones 3, 4, 6 y el Ejemplo 1, a partir de cloruros de sulfonilo disponibles en el comercio, y los productos se aislaron en forma de bases libres o sales de hidrocloruro. Todas las RMN ^{1}H estaban de acuerdo con las estructuras mostradas.
Ejemplo 16
(Dimetilaminometil-2,3,4,5-tetrahidro-1-H-benzo[d]azepin-7-il)amida del ácido 5-(4-clorofenil)tiofeno-2-sulfónico (E16)
28
A una suspensión del producto intermedio D10, en 1,2-dicloroetano (1 ml) a temperatura ambiente, se añadió trietilamina (0,3, exceso) seguido de formaldehído acuoso al 37% (0,2, exceso). Después de agitación vigorosa durante 5 minutos, se añadió en porciones triacetoxiborohidruro sódico (100 mg, exceso) en 5 minutos y la solución resultante se agitó durante 2 horas adicionales. La reacción se repartió entre agua y diclorometano y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. La solución se evaporó a sequedad dando el compuesto del título E16 en forma de un sólido amarillo pálido (20 g, 99%). M-H 477. RMN ^{1}H: \delta CDCl_{3} 2,36 (3H, s), 2,44 (6H, s), 2,54 (4H,m), 2,84 (2H, m), 2,91 (2H, m), 6,87 (1H, s), 7,12 (1 H, d), 7,33-7,51 (6H, m).
Los Ejemplos 17-19 se prepararon usando procedimientos análogos al Ejemplo 16, usando los materiales de partida adecuados, y los productos se aislaron en forma de bases libres o de sales de hidrocloruro. Todas las RMNl ^{1}H estaban de acuerdo con las estructuras mostradas.
Todos los compuestos listados a continuación en la Tabla 1, se refieren a compuestos de fórmula (IJ):
29
TABLA 1
Ejemplo R^{1} R^{2} R^{3} Ar^{4} MH^{+}
1 Me MeO H 4-clorofenilo 461
2 Me MeO H 3-metoxifenilo 459
3 Me MeO H 4-metoxifenilo 459
4 Me MeO H 3,4-difluorofenilo 465
5 Me MeO H 2,4-difluorofenilo 465
6 Me MeO H 3-clorofenilo 463
7 Me MeO H 3-fluorofenilo 447
8 Me MeO H 4-trifluorometilfenilo 497
9 Me MeO H 3-trifluorometilfenilo 497
10 Me MeO H 4-fluorofenilo 447
11 Me H H 4-fluorofenilo 417
12 Me H H 4-clorofenilo 433
13 Me MeO H 3-isoxazolilo 404
14 Me MeO H 2-metiltiazol-5-ilo 450
15 Me H H 3-tienilo 405
16 Me NMe_{2} H 4-clorofenilo 477
17 Me NMe_{2} H 4-fluorofenilo 460
18 Me NMe_{2} H 2,4-difluorofenilo 478
19 Me NMe_{2} H 3,4-difluorofenilo 478
Todas las publicaciones, incluyendo, pero sin limitar, las patentes y solicitudes de patentes, citadas en esta memoria descriptiva se incorporan en esta memoria por referencia como si cada publicación individual se indicara específica e individualmente que se incorpora por referencia en esta memoria como si se expusiera en su totalidad.

Claims (5)

1. Un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
30
en la que
A y B representan los grupos -(CH_{2})_{m}- y -(CH_{2})_{n}- respectivamente;
R^{1} representa alquilo C_{1-6};
R^{2} representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, hidroxi-alquilo (C_{1-6}), trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, -(CH_{2})_{p}-cicloalquilo (C_{3-6}), -(CH_{2})_{p}O-cicloalquilo (C_{3-6}), -CO-alquilo (C_{1-6}), -SO_{2}-alquilo (C_{1-6}), -SO-alquilo (C_{1-6}), -S-alquilo (C_{1-6}), -CO_{2}-alquilo (C_{1-6}), -CO_{2}NR^{4}R^{5}, -SO_{2}NR^{4}R^{5}, -(CH_{2})_{p}NR^{4}R^{5},
-(CH_{2})_{p}NR^{4}COR^{5}, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido;
R^{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6};
Ar^{1} representa un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido;
Ar^{2} representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido;
Y representa un enlace, -O-, -alquil-C_{1-6}-, -CR^{6}R^{7}X-, -XCR^{6}R^{7}-, -NR^{8}CO- o -CONR^{8}-;
X representa oxígeno, azufre, -SO- o -SO_{2}-;
R^{4} y R^{5} representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6} o junto con el nitrógeno u otros átomos a los que están unidos, forman un anillo de azacicloalquilo o un anillo de azacicloalquilo sustituido con oxo;
R^{6} y R^{7} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o fluoro;
R^{8} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6};
m y n representan independientemente un número entero seleccionado de 1 y 2;
p representa independientemente un número entero de 0, 1, 2 y 3;
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que es
(8-Metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il)amida del ácido 5-(4-clorofenil)tiofeno-2-sulfónico;
(8-Metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il)amida del ácido 5-(3-metoxifenil)tiofeno-2-sulfónico;
(8-Metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il)amida del ácido 5-(4-metoxifenil)tiofeno-2-sulfónico;
(8-Metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il)amida del ácido 5-(3,4-difluorofenil)tiofeno-2-sulfónico;
(8-Metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il)amida del ácido 5-(2,4-difluorofenil)tiofeno-2-sulfónico;
(8-Metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il)amida del ácido 5-(3-clorofenil)tiofeno-2-sulfónico;
(8-Metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il)amida del ácido 5-(3-fluorofenil)tiofeno-2-sulfónico;
(8-Metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il)amida del ácido 5-(4-trifluorometilfenil)tiofeno-2-sulfónico;
(8-Metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il)amida del ácido 5-(3-trifluorometilfenil)tiofeno-2-sulfónico;
(8-Metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il)amida del ácido 5-(4-fluorofenil)tiofeno-2-sulfónico;
(3-Metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il)amida del ácido 5-(4-fluorofenil)tiofeno-2-sulfónico;
(3-Metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il)amida del ácido 5-(4-clorofenil)tiofeno-2-sulfónico;
(2,3,4,5-Tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il)-amida del ácido 5-(4-cloro-2-metilfenil)tiofeno-2-sulfónico;
(8-Metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il)amida del ácido 5-isoxazol-3-iltiofeno-2-sulfónico;
(8-Metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il)amida del ácido 5-(2-metiltiazol-5-il)tiofeno-2-sulfónico;
(2,3,4,5-Tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il)amida del ácido [2,3']bitiofenil-5-sulfónico;
(3-Metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il)-amida del ácido [2,3']bitiofenil-5-sulfónico;
(8-Dimetilamino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)amida del ácido 5-(4-clorofenil)tiofeno-2-sulfónico;
(8-Dimetilamino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)amida del ácido 5-(4-fluorofenil)tiofeno-2-sulfónico;
(8-Dimetilamino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)amida del ácido 5-(2,4-difluorofenil)tiofeno-2-sulfónico; y
(8-Dimetilamino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)amida del ácido 5-(3,4-difluorofenil)tiofeno-2-sulfónico.
3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 o reivindicación 2, o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptable y un vehículo farmacéuticamente aceptable para la misma.
4. Uso de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 o reivindicación 2, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección que requiere la modulación de un receptor de dopamina.
5. Uso de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 4, en el que la afección es la esquizofrenia o el abuso de sustancias.
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