ES2208884T3

ES2208884T3 - Soluciones mejoradas de agentes de contraste para la administracion intravasal.

Info

Publication number: ES2208884T3
Application number: ES97914098T
Authority: ES
Inventors: Ulrich Speck; Gabriele Schuhmann-Giampieri; Peter Muschick; Werner Krause
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1996-01-25
Filing date: 1997-01-27
Publication date: 2004-06-16
Anticipated expiration: 2017-01-27
Also published as: KR100505772B1; DE59710863D1; US6638913B1; HUP9901355A3; CA2244209A1; JP2000505789A; EP0876140A2; CN1209751A; ATE251893T1; WO1997026862A2; AU2150497A; BR9707081A; DK0876140T3; WO1997026862A3; IL124676A0; BG62913B1; PT876140E; KR19990081979A; NO983438L; CA2244209C

Abstract

SE DESCRIBEN ADITIVOS PARA SOLUCIONES DE INYECCION E INFUSION CONCENTRADAS, QUE PREVIENEN O REDUCEN LAS REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD AGUDAS O RETARDADAS, ASI COMO SOLUCIONES DE INYECCION E INFUSION QUE CONTIENEN ESTOS ADITIVOS.

Description

Soluciones mejoradas de agentes de contraste para la administración intravasal.

Objeto del invento

El invento se refiere a los objetos caracterizados en las reivindicaciones de esta patente, es decir a la utilización de determinadas sustancias como aditivos a soluciones para agentes de contraste, para preparar medicamentos o agentes de diagnóstico, con el fin de evitar o disminuir reacciones retardadas de hipersensibilidad.

Antecedentes del invento

Para algunas aplicaciones médicas terapéuticas y diagnósticas se aplican por vía intravasal elevados volúmenes de soluciones concentradas y/o viscosas. Ejemplos de ellas son, sobre todo, infusiones para la administración de grandes cantidades de sustancias nutritivas, sustancias activas osmóticamente o coloido-osmóticamente y agentes de contraste. Típicamente, de estas soluciones se aplican 0,5-20 ml/kg de peso corporal, las soluciones contienen en la suma 10 o más tantos por ciento en peso de sustancias activas y coadyuvantes, y con frecuencia son más viscosas que la sangre. En parte, se trata de emulsiones o suspensiones de más baja concentración, dosificadas en menor cantidad, o de formulaciones con estructuras complejas, tales como micelas o liposomas. Las soluciones provocaban con anterioridad un gran número de diferentes efectos colaterales, entre los que ocupaban un rango predominante las reacciones agudas. Tales efectos se referían a efectos metabólicos o tóxicos directos de las sustancias administradas, a efectos debidos en parte a una osmolalidad extremadamente alta y anti-fisiológica de las soluciones, a disolventes, estabilizadores y tampones anti-fisiológicos y dañinos. Además, aparecían episodios alérgicos o a modo de alergias. Entretanto, la mayor parte de estos efectos indeseados han sido reconocidas en su causa original y se han evitado por medio de mejores sustancias activas y formulaciones. Con ello se redujeron muy esencialmente la frecuencia y el grado de gravedad de los efectos colaterales. Ciertas investigaciones realizadas en los últimos años han mostrado sin embargo que un tipo de efectos colaterales, con anterioridad más bien raros y en cualquier caso menos llamativos, encuentra atención creciente y plantea problemas. Se trata en este caso de reacciones de hipersensibilidad a modo de alergias o de otros tipos, poco dependientes de las dosis, y con frecuencia inexplicables, que aparecen de modo inmediato o retardado (a saber, desde unas horas a varios días) después de la administración, que se exteriorizan en eritemas cutáneos, urticaria, habones, edemas, hinchazones de mucosas y otros síntomas, y que - no obstante con poca frecuencia - pueden crecer hasta llegar a enfermedades respiratorias graves y estados de choque. Son objeto del invento, por lo tanto, aditivos para soluciones muy concentradas y/o viscosas así como formulaciones que contienen micropartículas para la aplicación por vía intravasal, que evitan reacciones agudas o retardadas de hipersensibilidad o que disminuyen en frecuencia e intensidad. Además, se describe la utilización de aditivos a soluciones que contienen sustancias activas, con el fin de aminorar reacciones agudas o retardadas de hipersensibilidad.

Estado de la técnica

Los aditivos para soluciones de inyección e infusión son estado de la técnica. Se utilizan electrólitos, azúcares o azúcares-alcoholes, tales como manita con el adaptar la osmolalidad de soluciones hipotónicas de sustancias activas a la osmolalidad de la sangre. Excepcionalmente, se añadían electrólitos a las soluciones de sustancias activas también en el caso de que la osmolalidad sea aumentada con ello por encima de la que posee la sangre (documento de solicitud de patente internacional WO 90/11094). La finalidad de estos aditivos es conseguir un mejoramiento de la compatibilidad local en el caso de un contacto de las correspondientes soluciones de sustancias activas con vasos sanguíneos y tejidos, en particular en el corazón. Además, son habituales los estabilizadores y tampones. A los agentes de contraste por rayos X se les añadían en parte, antes de su uso, heparina u otras sustancias que inhiben la coagulación, a fin de garantizar una protección aumentada contra la coagulación al circular la sangre de retorno por catéteres y jeringas que se habían llenado previamente con agentes de contraste [Jackson, D.M.A. y P. Dawson: Current usage of contrast agents, anticoagulant and antiplatelet drugs in angiography and angioplasty in the U.K. [Uso actual de agentes de contraste, fármacos anticoagulantes y antiplaquetarios en angiografía y angioplastia en el Reino Unido], Clinical Radiology 50, 699-704, (1995); Miller, D.L.: Heparin in angiography: Current patterns of use [Heparina en angiografía: pautas actuales de uso], Radiology 172, 1007-1011 (1989), documento WO 94/14478]. Estas mezclas encuentran utilización también sobre todo en el caso de la administración en arterias o para la representación por rayos X de venas, en cuyos casos se trata de un efecto protector local y no sistémico de los agentes inhibidores de la coagulación sobre la formación de trombos. La adición de anestésicos locales a agentes de contraste por rayos X con el fin de aliviar el dolor ha sido aventajada y superada por el desarrollo de formulaciones hipertónicas de menor intensidad. Se emplearon o recomendaron agentes vasodilatadores, prostaciclinas, urea y otras sustancias con el fin de mejorar la microcirculación o para reforzar el efecto de los agentes de contraste (documentos de patentes alemanas DE 4.135.193, DE 4.446.694). Finalmente, se añadieron ocasionalmente a las soluciones de agentes de contraste sustancias o formulaciones terapéuticamente activas, con el fin de hacer visible su distribución en un tejido y su salida hacia el sistema de vasos sanguíneos. Se emplearon soluciones para infusión con el fin de diluir agentes terapéuticos. Como aditivos para agentes de contraste por rayos X son habituales hasta ahora ya el Na_{2}CaEDTA (como estabilizador, pero solamente hasta aproximadamente 2 milimolar), citrato de sodio y tris(hidroximetil)metil-amina (= "Tris")/HCl (como tampón, en el intervalo de 10 a 20 milimolar) y bases inorgánicas y orgánicas, inclusive aminoácidos de carácter básico (como ion de signo opuesto para ácidos en agentes de contraste). Los esfuerzos en los últimos 30 años se dirigieron más bien a una disminución de estos aditivos, con el fin de evitar indeseados efectos fisiológicos. Se añadieron iones inorgánicos fisiológicos para la adaptación del medio del electrolito, y papaverina y prostacliclinas para mejorar la representación de los vasos, anestésicos locales para aliviar el dolor, y urea para mejorar la representación de los riñones y las vías urinarias mediante agentes de contraste por rayos X. Un compendio fue publicado, entre otros autores, por S.H. Kim, H.K. Lee y M.C. Han: "Incompatibility of water-soluble contrast media and intravascular pharmacologic agents" [Incompatibilidad de medios de contraste solubles en agua y agentes farmacológicos intravasculares], un estudio in vitro, Investigative Radiology 27, 45-49, (1992). Una pequeña asociación de las moléculas de agentes de contraste por rayos X en la solución que se ha de administrar, se valoró como desventajosa, puesto que conduce a un aumento anti-fisiológico de la osmolalidad.

Planteamiento del problema

El problema que se ha de resolver aquí ha ganado en importancia tan sólo en los últimos años. Las primeras publicaciones acerca de investigaciones sistemáticas sobre reacciones retardadas de hipersensibilidad después de la administración de los agentes de contraste, procedían de la mitad de la década de los años 80. La frecuencia de estas reacciones ha aumentado manifiestamente con la mejoría de la compatibilidad aguda de las modernas formulaciones. Es llamativo el hecho de que los más recientes agentes de contraste por rayos X no iónicos provocan precisamente también menos efectos colaterales agudos a modo de alergias que los agentes de contraste iónicos fuertemente hipertónicos, que eran usuales con anterioridad. Resulta tanto más sorprendente e incomprensible el aumento de la frecuencia de reacciones retardadas de hipersensibilidad, que ha conducido a un número creciente de publicaciones y a un desasosiego considerable de los usuarios. Por el concepto de reacciones retardadas se entienden los efectos colaterales que aparecen tan sólo una o varias horas después de la administración del correspondiente agente. Hasta ahora, no existe ninguna hipótesis concluyente acerca de la causa y del mecanismo de la aparición de las reacciones retardadas. Además de ello, tampoco está claro si alguno de los efectos colaterales agudos es producido por un mecanismo similar al de las reacciones retardadas.

Es misión del invento, por lo tanto, poner a disposición aditivos para agentes de contraste, que disminuyan esencialmente, o incluso eviten totalmente, reacciones agudas o retardadas de hipersensibilidad.

Descripción del invento

La disminución y la evitación de reacciones retardadas de hipersensibilidad se consigue por adición de determinadas sustancias activas física o farmacológicamente a las soluciones de agentes de contraste (en lo sucesivo designadas también como soluciones para infusión o inyección) por lo demás ampliamente inalteradas. Los ingredientes activos propiamente dichos de las soluciones, es decir las sustancias o estructuras que proporcionan contraste, no se modifican.

Como aditivos se manifestaron apropiados dos grupos de sustancias:

a) Sustancias, que disminuyen la asociación espontánea de las moléculas de sustancias activas o componentes de sustancias activas en las soluciones para infusión muy concentradas.

A esta clase de sustancias pertenecen aminoácidos, tales como glicina, leucina, lisina, asparagina y ácido aspártico, fenilalanina, triptófano y sus sales y amidas neutras, fisiológicamente compatibles. La concentración de los aditivos con el fin de realizar la desasociación de las moléculas de sustancias activas ha de escogerse de tal manera que aparezca un efecto manifiesto a este respecto, pero sin que no obstante la osmolalidad de las soluciones alcance valores muy problemáticos desde el punto de vista fisiológico (por ejemplo de 3.000 mosm/kg de H_{2}O) y sin que se alcancen concentraciones o dosificaciones toxicológicamente peligrosas de los aditivos o sin que la viscosidad de la solución a solas aumente de nuevo esencialmente debido a la alta concentración de los aditivos. Tal efecto desasociador se puede reconocer por ejemplo en una disminución medible de la viscosidad de la solución a pesar de la adición de una o varias sustancias (es decir, a pesar del aumento de la concentración total de la solución).

Las concentraciones especialmente apropiadas de los aditivos fluctúan en el intervalo desde 1 milimolar hasta aproximadamente 2.000 milimolar, se prefiere el intervalo desde 5 milimolar hasta 1.000 milimolar. Permanecen sin considerar las sustancias habituales para el tamponamiento y la estabilización de agentes de contraste de rayos X en el margen de concentraciones hasta de aproximadamente 30 milimolares. El efecto desasociador de los aditivos se puede registrar a través de una medición de la viscosidad de las soluciones, de la medición de la osmolalidad o por otros procedimientos físicos de medición conocidos.

b) Sustancias con una actividad sobre procesos inmunológicos.

Se manifestaron como apropiadas las sustancias que inhiben al sistema del complemento. Diferentes sustancias activas y clases de sustancias activas eficaces en este sentido se describieron por ejemplo por Asghar, S.S.: Pharmacological Reviews 36, 223-244, (1984). La utilización de estas sustancias no debe efectuarse, sin embargo, en el sentido de una profilaxis o terapia sistémica o local. Un efecto local se alcanza durante los procesos de mezclamiento y dilución al realizar la infusión o inyección de soluciones concentradas de sustancias activas, o después de ella. Solamente durante este período de tiempo y solamente durante el proceso de dilución se presentan concentraciones localmente suficientes de los aditivos, que impiden una iniciación de las reacciones de hipersensibilidad. Las dosificaciones de sustancias inhibidoras del sistema del complemento, que se administran con las soluciones de sustancias activas, no son por lo general suficientes para conseguir efectos protectores o terapéuticos persistentes durante largo tiempo y/o generalizados. Al contrario, la adición directa de las sustancias a las soluciones para infusión o inyección, con el fin de evitar de reacciones de hipersensibilidad, permite escoger unas dosificaciones tan bajas y limitar en el tiempo la administración en tal grado que no se llegue a un perjuicio, por lo demás indeseado con frecuencia en los pacientes, de la defensa inmunitaria o de los procesos fisiológicos de coagulación. Ejemplos de aditivos apropiados son ácido \varepsilon-amino-caproico, lisina, arginina, ornitina, cisteína, homocisteína, péptidos (por ejemplo, triptófano - tirosina, glutatión), polilisina, poli(ácido inosínico), suramina, cloropromazina y mesoporfirina. De ellos, algunos representantes ya han sido utilizados en el pasado como aditivos o ingredientes de agentes de contraste por rayos X. Así, es conocido que a los agentes de contraste por rayos X se les puede añadir heparina mediante catéteres, con el fin de realizar la representación de vasos sanguíneos, a fin de evitar la coagulación de la sangre, que eventualmente circula de retorno a los catéteres y las jeringas. La utilización es conveniente solamente cuando aparecen pausas prolongadas entre inyecciones individuales. En el caso de una administración por vía intravenosa no se discutió hasta ahora un aditivo inhibidor de la coagulación, puesto que una circulación de retorno de la sangre en mangueras de transferencia y jeringas se impide de otra manera. La necesidad de este aditivo está cuestionada incluso en la arteriografía. También se empleado o recomendado aminoácidos como ingredientes de agentes de contraste por rayos X. En tal caso se trata de los amino-ácidos de carácter básico, que han encontrado utilización como iones de signo opuesto para ácidos de agentes de contraste por rayos X que contienen yodo. Éstos se emplearon aisladamente en vez de los cationes más habituales tales como Na^{+} o meglumina^{+}. Para la sal de lisina del ácido amidotrizoico se describió también una mejor compatibilidad en comparación con la de otras sales. Esta no se refería, sin embargo, a reacciones retardadas de hipersensibilidad.

La concentración de los correspondientes aditivos en las soluciones para infusión e inyección se puede escoger tan baja que no aparezcan efectos sistémicos, poco o en cualquier caso no decisivos para el efecto protector. Ejemplos de ellos son los siguientes:

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Ácido  \varepsilon -amino-caproico
\+ 0,01 \+ -  20 mg/ml\cr  Lisina – HCl \+ 0,1 \+ - 100 mg/ml\cr 
Polilisina \+ 0,01 \+ - 10 mg/ml\cr  Mesoporfirina \+ 0,01 \+ -  2
mg/ml\cr  Glutatión \+ 0,1 \+ -  50
mg/ml\cr}

Presenta un interés especial la posibilidad de conseguir diferentes efectos al mismo tiempo con un único aditivo. Con el ácido \varepsilon-amino-caproico, al igual que con los demás aminoácidos, se consiguen al mismo tiempo varios de los efectos deseados que antes se han mencionado. Con ello se evita que las soluciones para infusión o inyección se vuelvan demasiado complejas en su composición. Asimismo son preferidos los aditivos que no solamente previenen las reacciones retardadas de hipersensibilidad sino que al mismo tiempo ejercen otras funciones útiles en las soluciones para infusión o inyección; en este sentido se han de mencionar la disminución de la viscosidad, la estabilización de las soluciones, el tamponamiento y determinados efectos farmacológicos adicionales deseados. Una ventaja esencial de los aditivos conformes al invento se encuentra en el hecho de que en la mayor parte de los casos no se necesita ningún tratamiento adicional de los pacientes. Los materiales aditivos administrados con la solución para infusión o inyección actúan inmediatamente y de modo simultáneo con su inyección y ciertamente también en el caso de la administración en una sola vez. El efecto protector se consigue en el caso de una dosis total de los aditivos manifiestamente más baja que la que sería necesaria para una profilaxis o terapia por separado de reacciones de hipersensibilidad. Muchos de los aditivos que son eficaces en combinación con las soluciones para infusión o inyección son ampliamente inertes farmacológicamente cuando se administran por separado; en cualquier caso por sí solos no ejercen ningún efecto digno de mención sobre el sistema inmunitario, sino que solamente disminuyen los efectos indeseados de las soluciones más concentradas para infusión e inyección. Los aditivos antes descritos producen una disminución de la activación del sistema inmunitario en diferentes etapas y una disminución de efectos farmacológicos indeseados. Se llega a una disminución de la recepción de la sustancia activa propiamente dicha de las soluciones para infusión o inyección en células y tejidos inmunológicamente relevantes. Finalmente, las reacciones de hipersensibilidad agudas y retardadas, descritas al comienzo, se disminuyen en frecuencia y magnitud, y se mejora en su conjunto la compatibilidad.

Ejemplos

Los siguientes Ejemplos de realización de formulaciones deben explicar el objeto del invento, sin limitarlo a ellos.

Ejemplo 1

59,803 g de iotrolan y 0,010 g de Na_{2}CaEDTA así como 0,040 g de NaHCO_{3} y 2,250 g de glicina se disuelven en agua destilada, de manera tal que se alcanza un volumen final de 100 ml a 20ºC. La solución acabada se trata en autoclave a 121ºC durante 20 minutos dentro de un frasco para infusión firmemente cerrado. La osmolalidad de la solución a 37ºC es de 724 mosm/kg de H_{2}O, la densidad es de 1,327 g/ml y la viscosidad es de 6,96 mPas, en cada caso a 37ºC.

Ejemplo 2

59,803 g de iotrolan y 0,010 g de Na_{2}CaEDTA así como 2,193 g de lisina se disuelven en agua destilada, de manera tal que se alcanza un volumen final de 95 ml a 20ºC. El valor del pH se ajusta a 7,2 con HCl 1 N. Se completa hasta 100 ml de solución. La solución acabada se trata en autoclave a 121ºC durante 20 minutos dentro de un frasco para infusión firmemente cerrado. La solución tiene una osmolalidad de 543 mosm/kg de H_{2}O, una densidad de 1,315 g/ml y una viscosidad de 6,2 mPas, en cada caso a 37ºC.

Ejemplo 3

59,803 g de iotrolan y 0,010 g de Na_{2}CaEDTA así como 1,46 g de lisina se disuelven en agua destilada, de manera tal que se alcanza un volumen final de 95 ml a 20ºC. El valor del pH se ajusta a 7,2 con HCl 1 N. Se completa hasta 100 ml de solución. La solución acabada se trata en autoclave a 121ºC durante 20 minutos dentro de un frasco para infusión firmemente cerrado. La solución tiene una osmolalidad de 445 mosm/kg de H_{2}O, una densidad de 1,311 g/ml y una viscosidad de 6,0 mPas, en cada caso a 37ºC.

Ejemplo 4

59,803 g de iotrolan y 0,010 g de Na_{2}CaEDTA así como 3,07 g de glutatión se disuelven en agua destilada, de manera tal que se alcanza un volumen final de 95 ml a 20ºC. El valor del pH se ajusta a 7,2 con HCl 1 N o con NaOH 1 N. Se completa hasta 100 ml de solución. La solución acabada se trata en autoclave a 121ºC durante 20 minutos dentro de un frasco para infusión firmemente cerrado. La solución tiene una osmolalidad de 455 mosm/kg de H_{2}O, una densidad de 1,312 g/ml y una viscosidad de 6,2 mPas, en cada caso a 37ºC.

Ejemplo 5

78,886 g de iopromida y 0,010 g de Na_{2}CaEDTA así como 0,292 g de lisina se disuelven en agua destilada, de manera tal que se alcanza un volumen final de 95 ml a 20ºC. El valor del pH se ajusta a 6,8 con HCl 1 N. Se completa hasta 100 ml de solución. La solución acabada se trata en autoclave a 121ºC durante 20 minutos en un frasco para infusión firmemente cerrado. La solución tiene una osmolalidad de 780 mosm/kg de H_{2}O, una densidad de 1,403 g/ml y una viscosidad de 9,7 mPas, en cada caso a 37ºC.

Ejemplo 6

64,7 g de iohexol y 0,010 g de Na_{2}CaEDTA y 0,121 g de Tris y 5,7 g de mesoporfirina se disuelven en agua destilada, de manera tal que se alcanza un volumen final de 95 ml a 20ºC. El valor del pH se ajusta a 7,4 con HCl 1 N. Se completa hasta 100 ml de una solución. La solución acabada se filtra en condiciones estériles. La solución tiene una osmolalidad de 670 mosm/kg de H_{2}O, una densidad de 1,344 g/ml y una viscosidad de 5,9 mPas, en cada caso a 37ºC.

Claims

1. Utilización de aminoácidos, de sus sales y de sus amidas como aditivos a soluciones de agentes de contraste, en una cantidad que está situada por encima de la necesaria para una sustitución de átomos de hidrógeno de carácter ácido presentes en la molécula de los agentes de contraste, para la preparación de medicamentos o agentes de diagnóstico, con el fin de evitar o disminuir reacciones retardadas de hipersensibilidad.

2. Utilización de sustancias inhibidoras de la activación del complemento, estando excluida la heparina, en una concentración de 0,01-100 mg/ml como aditivos a soluciones concentradas o con un contenido de partículas de agentes de contraste, con el fin de evitar o disminuir reacciones agudas o retardadas de hipersensibilidad.

3. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1, realizándose que la concentración de los aminoácidos, de sus sales y de sus amidas es una concentración de 1 a 2.000 mmol/l.

4. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1 en soluciones de agentes de contraste no iónicos.

5. Utilización de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2 en soluciones de agentes de contraste no iónicos dímeros.

6. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1 de glicina, leucina, lisina, asparagina, ácido aspártico, fenilalanina o triptófano y de sus sales, como aminoácidos.

7. Utilización de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2 de ácido \varepsilon-amino-caproico, lisina, arginina, ornitina, cisteína, homocisteína, péptidos, polipéptidos, triptófano - tirosina, glutatión, polilisina, poli(ácido inosínico), suramina, cloropromacina o mesoporfirina como sustancias inhibidoras de la activación del complemento o como sustancias inhibidoras de la coagulación.