ES2264523T3 - Inhibidores dipeptidos selectivos de calicreina. - Google Patents

Inhibidores dipeptidos selectivos de calicreina.

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ES2264523T3 ES03706759T ES03706759T ES2264523T3 ES 2264523 T3 ES2264523 T3 ES 2264523T3 ES 03706759 T ES03706759 T ES 03706759T ES 03706759 T ES03706759 T ES 03706759T ES 2264523 T3 ES2264523 T3 ES 2264523T3
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Abstract

Compuesto según la fórmula general 1, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable: en la que R1 se selecciona de H, alquilo inferior, R4-CO, R4-O2CCH2, R5- OCO y R5-SO2; R2 se selecciona de alquilo inferior, cicloalquilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo o alquiloxilo, cicloalquilalquilo (C5-C12) opcionalmente sustituido con un grupo alquilo o alquiloxilo, aralquilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de F, Cl, Br, I, OH, alquilo inferior, O-(alquilo inferior), O-bencilo, NH2, NO2, NH-acilo, CN y CF3, y aralquiloximetilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de F, Cl, Br, OH, alquilo inferior y O-(alquilo inferior); o R1 y R2 son juntos un grupo o-xilileno, opcionalmente sustituido en el anillo aromático con un grupo seleccionado de F, Cl, Br, OH, alquilo inferior y O-(alquilo inferior); R3 se selecciona de H, OH y O-alquilo inferior; R4 se selecciona de H, alquilo inferior y fenilo; y R5 se selecciona de alquilo inferior, fenilo y bencilo.

Description

Inhibidores dipéptidos selectivos de calicreína.
La presente invención se refiere a una serie de compuestos novedosos que son inhibidores selectivos de la enzima calicreína plasmática, a composiciones farmacéuticas que comprenden estos inhibidores y al uso de tales composiciones en el tratamiento de enfermedades humanas.
Antecedentes
La enzima calicreína plasmática, conocida también a través de la clasificación EC.3.4.21.34, es un miembro de una familia de las serina proteasas tipo tripsina, que también incluye la calicreína tisular, la trombina, la tripsina y la plasmina. Se ha encontrado en plasma como un zimógeno inactivo que se activa por el Factor XIIa. La enzima tiene un amplio espectro de actividad. La calicreína plasmática libera el péptido vasoactivo bradiquinina del quininógeno de alto peso molecular mediante la escisión de enlaces Lys-Arg y Arg-Ser. Puede liberarse también el mismo péptido del quininógeno de bajo peso molecular en presencia de la neutrófilo elastasa. También puede activar la prouroquinasa y el plasminógeno, y también se cree que participa en la conversión de prorrenina en renina. La calicreína plasmática es un componente esencial de la cascada intrínseca de coagulación sanguínea, aunque su función no implica la liberación de bradiquinina o la escisión enzimática. El quininógeno de alto peso molecular, el sustrato preferido de la calicreína plasmática, es esencial para la activación en esta cascada (K. D. Bhoola et al., Pharm. Rev., 1992, 44, 1-80).
Es probable que los efectos fisiológicos de la calicreína resulten de la escisión proteolítica de los quininógenos para liberar quininas u otros sustratos, por ejemplo, precursores de factores de crecimiento. Las quininas, tales como la bradiquinina, son mediadores potentes de la inflamación. Además, tienen influencia sobre funciones celulares, tales como la presión sanguínea, el flujo sanguíneo local, el transporte de glucosa y la proliferación celular. Estas acciones celulares son modificadas por la liberación de mensajeros secundarios, tales como factor activador de plaquetas, leucotrienos, prostaglandinas, sustancia P, acetilcolina y noradrenalina.
Varios grupos han descrito inhibidores sintéticos de la calicreína plasmática. Éstos incluyen derivados de cetometileno de arginina (documento WO 92/04371 y D. M. Evans et al., Immunopharmacology, 1996, 32, 115-116), derivados de noragmatina y agmatina (documentos WO 95/07291, WO 94/29335), derivados de benzamidina (J. Sturzbecher et al., Brazilian J. Med. Biol. Res, 1994, 27, 1929-1934), derivados de ácido borónico (patente de los EEUU número 5.187.157) y derivados de aminometilciclohexanoílo (N. Teno et al., Chem. Fharm. Bull., 1993, 41, 1079-1090). Se ha demostrado que los derivados de aminometilciclohexanoílo son activos en modelos de artritis inducida por colágeno en ratones (Y. Fujimora et al., Agents Actions, 1993, 39, 42-48) y en la coagulación intravascular diseminada inducida por endotoxinas (DIG) en ratas (S. Okamoto et al., Agents Actions (Suplemento), 1992, 38 (Parte 1), 198-205). Los derivados de ácido borónico son activos en modelos de enfermedad intestinal inflamatoria (A. Stadnicki et al., Digestive Diseases and Sciences, 1996, 41, 912-920 y FASEB, 1998, 12, 325-333).
La selectividad respecto de los otros miembros de la familia de las serina proteasas tipo tripsina es un tema importante. Se han descrito inhibidores de calicreína tisular que muestran poca actividad sobre la calicreína plasmática (M. Szelke et al., Brazilian J. Med. Biol. Res. 1994, 27, 1935 y D. M. Evans et al., Immunopharmacology, 1996, 32, 117), pero subsiste la necesidad de obtener compuestos que inhiban selectivamente la calicreína plasmática y no la calicreína tisular.
Breve descripción de la invención
La presente invención se refiere a una serie de acilaminopiperidin-1-carboxamidinas que son inhibidores de la calicreína plasmática. Estos compuestos demuestran una buena selectividad por la calicreína plasmática y son potencialmente útiles en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino, artritis, inflamación, choque séptico, hipotensión, cáncer, síndrome de estrés respiratorio en adultos, coagulación intravascular diseminada, cirugía de bypass cardiopulmonar y hemorragias posteriores a la cirugía. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas de los inhibidores, al uso de las composiciones como agentes terapéuticos y a métodos de tratamiento que usan las composiciones.
Descripción detallada de la invención
En un primer aspecto, la presente invención comprende una serie de 4-(dipeptidilamino)-piperidin-1-carboxamidinas novedosas de acuerdo con la fórmula general 1.
1
En la fórmula general 1, R^{1} representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno (H), un grupo de alquilo inferior, un grupo de acuerdo con R^{4}-CO, un grupo de acuerdo con R^{4}-O_{2}CCH_{2}, un grupo de acuerdo con R^{5}-OCO y un grupo de acuerdo con R^{5}-SO_{2}. R^{2} representa un grupo seleccionado de un alquilo inferior, un cicloalquilo o un grupo cicloalquilalquilo(C_{5}-C_{12}), cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un grupo alquilo o alcoxilo, un grupo aralquilo que puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de F, Cl, Br, I, OH, alquilo inferior, O-(alquilo inferior), O-bencilo, NH_{2}, NO_{2}, NH-acilo, CN y CF_{3}, un grupo aralquiloximetilo que puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de F, Cl, Br, OH, alquilo inferior y O-(alquilo inferior). Como alternativa, R^{1} y R^{2} pueden constituir juntos un grupo orto-xilileno (O-C_{6}H_{4}(CH_{2})_{2}). El anillo aromático de este grupo xilileno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de F, Cl, Br, OH, alquilo inferior y O-(alquilo inferior).
R^{3} representa un grupo seleccionado de H, OH y O-(alquilo inferior).
R^{4} representa un grupo seleccionado de H, alquilo inferior y fenilo.
R^{5} representa un grupo seleccionado de alquilo inferior, fenilo y bencilo.
En el contexto de la presente descripción, los términos "grupo alquilo" y "alquilo inferior" se usan indistintamente para denotar grupos hidrocarbonados saturados con cadenas lineales y ramificadas con entre 1 y 8 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, neopentilo e isooctilo.
El término "grupo cicloalquilo" se usa para denotar grupos hidrocarbonados monocíclicos o policíclicos saturados con entre 3 y 12 átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclohexilo, biciclo[4,4,0]decilo (es decir, decahidronaftilo) y adamantilo.
El término "grupo cicloalquilalquilo" se usa para denotar grupos alquilo que tienen un grupo cicloalquilo como sustituyente, tales como ciclohexilmetilo y 1-(ciclopentil)etilo. Cuando se especifica un límite, como en cicloalquilalquilo (C_{a}-C_{b}), esto indica que la porción de cicloalquilo tiene entre a y b átomos de carbono.
El término "grupo alcoxilo" se usa para denotar grupos O-(alquilo).
El término "grupo acilo" se usa para denotar grupos formilo (H-CO) y alquil-CO.
El término "grupo aralquilo" se usa para denotar grupos alquilo que tienen un grupo arilo como sustituyente, tales como bencilo y 1-naftilmetilo. El término "grupo arilo" incluye grupos fenilo, naftilo, furilo, tienilo, pirrolilo y piridilo.
El término "grupo aralquiloximetilo" se usa para denotar grupos aralquil-OCH_{2}.
Los compuestos de la presente invención tienen todos un grupo funcional de guanidina y, así, pueden formar sales de adición con ácidos. Siempre que dichos ácidos sean aceptables para el uso farmacéutico, estas sales estarán dentro del alcance de la invención. Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido bencensulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. Algunos compuestos de la invención tienen un grupo funcional ácido y, así, pueden formar sales con metales alcalinos y alcalinotérreos. Nuevamente, siempre que éstas sean aceptables para el uso farmacéutico, estarán dentro del alcance de la invención. Los ejemplos de dichas sales incluyen sales de sodio, potasio y calcio.
Los compuestos de la presente invención tienen todos al menos dos centros estereogénicos (átomos de carbono asimétricos) y, por lo tanto, pueden existir como isómeros ópticos, tales como enantiómeros, diastereómeros y epímeros. Todos los isómeros se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Las mezclas de tales isómeros, incluyendo (sin limitaciones) mezclas racémicas también se incluyen dentro el alcance de la invención.
En una realización preferida, la presente invención comprende compuestos de acuerdo con la fórmula general 1, donde R^{1} se selecciona de H, alquilo inferior y R^{4}-O_{2}CCH_{2}.
En otra realización preferida, la presente invención comprende compuestos de acuerdo con la fórmula general 1, donde R^{2} se selecciona de cicloalquilalquilo(C_{6}-C_{10}), bencilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de F, Cl, Br, OH, alquilo inferior y O-(alquilo inferior), fenetilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de F, Cl, Br, OH, alquilo inferior y O-(alquilo inferior), y benciloximetilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de F, Cl, Br, OH, alquilo inferior y O-(alquilo inferior). Más preferiblemente, R^{2} se selecciona de ciclohexilmetilo, decahidronaft-2-ilmetilo, bencilo, 4-fluorobencilo, 4-clorobencilo, 4-hidroxibencilo, 4-(alquilo inferior)oxibencilo, \alpha-hidroxibencilo, \alpha-metoxibencilo, fenetilo y benciloximetilo.
En otra realización preferida, la presente invención comprende compuestos de acuerdo con la fórmula general 1, donde la estereoquímica absoluta es como se indica en la fórmula general 1A. Más preferiblemente, la estereoquímica absoluta es como se indica en la fórmula general 1B.
2
3
En otra realización preferida, la presente invención comprende un compuesto seleccionado de:
(2'S,2''R)-4-(2'-(2''-amino-3''-(4'''-etoxifenil)propanoilamino)-3'-fenilpropanoil-amino)piperidin-1-carboxamidina;
(2'S,2''R)-4-{2'-(2''-carboximetilamino-3''-(4'''-etoxifenil)propanoilamino)-3'-fenilpropanoilamino)piperidin-1-
carboxamidina;
(2'S,2''R)-4-(2'-(3''-(4'''-etoxifenil)-2''-(metiloxicarbonilmetilamino)-propanoilamino)-3'-fenilpropanoilamino)
piperidin-1-carboxamidina;
(2'S,2''R)-4-(2'-(2''-amino-3''-ciclohexilpropanoilamino)-3'-fenilpropanoil-amino)piperidin-1-carboxamidina;
(2'S,2''R)-4-(2'-(2''-carboximetilamino-3''-ciclohexilpropanoilamino)-3'-fenilpropanoilamino)piperidin-1-carbo-
xamidina;
(2'S,2''R)-4-(2'-(3''-ciclohexil-2''-(metiloxicarbonilmetilamino)propanoilamino)-3'-fenilpropanoilamino)piperi-
din-1-carboxamidina;
(2'S,2''R)-4-(2'-(2''-amino-3''-fenilpropanoilamino)-3'-fenilpropanoilamino)piperidin-1-carboxamidina;
(2'S,2''R)-4-(2'-(2''-carboximetilamino-3''-fenilpropanoilamino)-3'-fenil-propanoilamino)piperidin-1-carboxamidina;
(2'S,2''R)-4-(2'-(2''-(metiloxicarbonilmetilamino)-3''-fenilpropanoilamino)-3'-fenilpropanoilamino)piperidin-1-
carboxamidina;
(2'S,2''R)-4-(2'-(2''-amino-3''-decahidronaft-2''-ilpropanoilamino)-3'-fenilpropanoil-amino)piperidin-1-carboxamidina;
(2'S,2''R)-4-(2'-(2''-carboximetilamino-3''-decahidronaft-2'''-ilpropanoilamino)-3'-fenilpropanoilamino)piperi-
din-1-carboxamidina;
(2'S,2''R)-4-(2'-(3''-decahidronaft-2'''-il-2''-(metiloxicarbonilmetilamino)propanoil-amino)-3'-fenilpropanoilamino)piperidin-1-carboxamidina;
(2'S,2''R,3'R)-4-(2'-(2''-amino-3''-ciclohexilpropanoilamino)-3'-hidroxi-3'-fenil-propanoilamino)piperidin-1-
carboxamidina;
(2'S,2''R,3'R)-4-(2'-(2''-carboximetilamino-3''-ciclohexilpropanoilamino)-3'-hidroxi-3'-fenilpropanoilamino)pi-
peridin-1-carboxamidina;
(2'S,2''R,3'R)-4-(2'-(3''-ciclohexil-2''-(metiloxicarbonilmetilamino)propanoilamino)-3'-hidroxi-3'-fenilpropanoilamino)piperidin-1-carboxamidina;
(2'S,2''R,3'R)-4-(2'-(2''-amino-3''-(4'''-etoxifenil)propanoilamino)-3'-metoxi-3'-fenil-propanoilamino)piperidin-1-carboxamidina;
(2'S,2''R,3'R)-4-(2'-(2''-carboximetilamino-3''-(4'''-etoxifenil)propanoilamino)-3'-metoxi-3'-fenilpropanoilami-
no)piperidin-1-carboxamidina; y
(2'S,2''R,3'R)-4-(2'-(3''-(4'''-etoxifenil)-2''-(metiloxicarbonilmetilamino)-propanoilamino)-3'-metoxi-3'-fenil-
propanoilamino)piperidin-1-carboxamidina.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse empleando métodos generalmente conocidos en la técnica, particularmente aquellos métodos usados en el campo de la química de péptidos. Un material inicial útil es la 4-amino-1-bencilpiperidina (2). La protección de la amina primaria con un grupo terc-butiloxicarbonilo (Boc) para obtener 3 y una hidrogenolisis da como resultado el derivado de piperidina 4. Éste puede tratarse con el derivado de isotiourea 5 para obtener el derivado de carboxamidinopiperidina 6, donde los grupos funcionales de amina y guanidina están protegidos diferencialmente.
4
El derivado de carboxamidinopiperidina 6 puede luego desprotegerse selectivamente y acoplarse con un aminoácido N-protegido 7 para obtener el producto intermedio 8.
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5
La elaboración del producto intermedio 8 para dar el producto final depende en algún grado de la naturaleza de R^{1}. Cuando R^{1} es R^{5}-OCO, entonces la síntesis puede continuar convenientemente a través del producto intermedio 9.
6
Cuando R^{1} es H, R^{4}-CO, R^{4}-O_{2}CCH_{2} o R^{5}-SO_{2}, la síntesis puede realizarse convenientemente a través de los productos intermedios 10 y 11.
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(Esquema pasa a página siguiente)
7
La desprotección del grupo funcional de guanidina da lugar a compuestos de acuerdo con la fórmula general 1, donde R^{1} es H. La derivatización de la amina primaria antes de la desprotección de la guanidina permite obtener otras realizaciones de R^{1}.
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(Esquema pasa a página siguiente)
8
Los producto intermedios 12, 13 y 14 pueden desprotegerse entonces para obtener los correspondientes compuestos de acuerdo con la fórmula general 1.
Cuando R^{1} es alquilo, o cuando R^{1} y R^{2} forman juntos un grupo xilileno, la síntesis puede continuar convenientemente a través del producto intermedio 15.
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(Esquema pasa a página siguiente)
9
Dos etapas de desprotección dan lugar luego a los correspondientes compuestos de acuerdo con la fórmula general 1.
Los compuestos de la presente invención son inhibidores potentes y selectivos de la calicreína plasmática. Por tanto, son útiles en la preparación de medicamentos para el tratamiento de estados de enfermedad para las cuales la actividad de calicreína plasmática es un factor causal. Generalmente, para usarlos en dichos tratamientos, los compuestos se formularán de modo que pueda administrárseles a los pacientes. La formulación farmacéutica puede ser sólida o líquida, tal como comprimido, cápsula, disolución o suspensión. Los métodos para preparar dichas formulaciones son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica farmacéutica.
Las composiciones se administrarán al paciente bajo la supervisión del médico a cargo.
Ejemplos
Se usan la siguientes abreviaturas:
AcOH
ácido acético
Boc-DCha-OH
N-(terc-butiloxicarbonil)-3-ciclohexil-D-alanina
Boc-DTyr(Et)-OH
N-(terc-butiloxicarbonil)-O-etil-D-tirosina
Boc-Phe-ONSu
éster succinimidílico de N-(terc-butiloxicarbonil)-fenilalanina
DMF
dimetilformamida
H-thPse-OH
treo-3-fenilserina
mplc
cromatografía líquida a presión media
TFA
ácido trifluoroacético
"Celite" es una marca registrada de Celite Corp.
"Vydac" es una marca registrada de W.R. Grace & Co.
\newpage
Ejemplo 1
Trifluoroacetato de (2'S,2''R)-4-(2'-(2''-amino-3''-(4'''-etoxifenil)-propanoilamino)-3'-fenilpropanoil-amino)piperidin-1-carboxamidina
10
1A. 1-Bencil-4-(terc-butiloxicarbonilamino)piperidina
Se disolvió 4-amino-1-bencilpiperidina (3,2 g, 16,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml). Se agregó dicarbonato de di-terc-butilo (3,7 g, 17,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1,9 g, 19 mmol). Se agitó la mezcla durante 18 horas a temperatura ambiente, luego se eliminó el disolvente a vacío y se tomó el residuo en acetato de etilo (150 ml). Esta disolución se lavó con KHSO_{4} 0,3 M (2 x 30 ml), NaHCO_{3} saturado (2 x 30 ml), agua (2 x 30 ml) y salmuera (1 x 30 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío para obtener un aceite amarillo que se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: 70% de cloroformo, 30% de ciclohexano) para obtener un sólido amarillo identificado como 1-bencil-4-(terc-butiloxicarbonilamino)piperidina (4,9 g, 18,9 mmol, 100%).
1B. 4-(Terc-butiloxicarbonilamino)piperidina
Se disolvió 1-bencil-4-(terc-butiloxicarbonilamino)piperidina (4,9 g, 18,9 mmol) en etanol (100 ml). Esta disolución se hidrogenó sobre paladio sobre carbón al 10% a 60 psi. Después de 18 horas a temperatura ambiente, se filtró la mezcla a través de Celite y se lavó el residuo con etanol (100 ml). Los filtrados combinados se evaporaron a vacío para obtener un sólido blanco identificado como 4-(terc-butiloxicarbonilamino)piperidina (2,3 g, 7,1 mmol, 51%).
1C. N,N'-di(benciloxicarbonil)-4-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-carboxamidina
Se disolvió 4-(terc-butiloxicarbonilamino)piperidina (1,5 g, 7,5 mmol) en etanol (100 ml). Se agregó N,N'-bis(benciloxicarbonil)-S-metilisotiourea (3,1 g, 8,7 mmol) y óxido mercúrico (1,9 g, 8,8 mmol). La mezcla se agitó a 40ºC durante 4 horas, luego se eliminó el sólido por filtración y se lavó con etanol (50 ml). Los filtrados combinados se evaporaron a vacío para obtener un aceite incoloro que se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: 90% de éter de pet 60-80, 10% de acetato de etilo) para obtener un aceite incoloro identificado como N,N-di(benciloxicarbonil)-4-(terc-butiloxicarbonilamino)piperidin-1-carboxamidina (3,3 g, 6,6 mmol, 87%).
1D. (2'S)-N,N'-di(benciloxicarbonil)-4-(2'-(terc-butiloxicarbonil-amino)-3'-fenil-propanoilamino)piperidin-1-carboxamidina
Se disolvió N,N'-di(benciloxicarbonil)-4-(terc-butiloxicarbonilamino)piperidin-1-carboxamidina (3,1 g, 6,1 mmol) en HCl/dioxano 4 M (70 ml). Después de 30 minutos a temperatura ambiente, se evaporó el disolvente a vacío y se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2} (60 ml). Esta disolución se enfrió hasta 0ºC, se agregó Boc-Phe-ONSu (2,2 g, 6,1 mmol) y se ajustó el pH en 9 con N-metilmorfolina. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se evaporó el disolvente a vacío y se disolvió el residuo en acetato de etilo (200 ml). Esta disolución se lavó con KHSO_{4} 0,3 M (2 x 30 ml), NaHCO_{3} saturado (2 x 30 ml), agua (2 x 30 ml) y salmuera (1 x 30 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío para obtener un sólido blanco que se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: 70% de cloroformo, 30% de ciclohexano) para obtener un sólido blanco identificado como (2'S)-N,N'-di(benciloxicarbonil)-4-(2'-(terc-butiloxicarbonilamino)-3'-fenilpropanoilamino)piperidin-1-carboxamidina (3,56 g, 5,4 mmol, 89%).
1E. (2'S,2''R)-N,N-di(benciloxicarbonil)-4-(2'-(2''-(terc-butiloxicarbonilamino)-3'-(4'''-etoxifenil)propanoilamino)-3'-fenilpropanoilamino)piperidin-1-carboxamidina
Se disolvió (2'S)-N,N-di(benciloxicarbonil)-4-(2'-(terc-butiloxicarbonilamino)-3'-fenilpropanoil-amino)piperi-
din-1-carboxamidina (2,5 g, 3,85 mmol) en HCl/dioxano 4 M (70 ml). Después de 30 minutos a temperatura ambiente, se evaporó el disolvente a vacío y se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2}/DMF (9:1, 50 ml). Esta disolución se enfrió hasta 0ºC y se agregó Boc-DTyr(Et)-OH (1,2 g, 3,84 mmol), seguida por hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (680 mg, 5,0 mmol) y carbodiimida soluble en agua (1,0 g, 5,0 mmol). Después de 15 minutos se ajustó el pH en 8 con N-metilmorfolina. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, después de lo cual se evaporó el disolvente a vacío y se disolvió el residuo en cloroformo (200 ml). Esta disolución se lavó con KHSO_{4} 0,3 M (2 x 30 ml), NaHCO_{3} saturado (2 x 30 ml), agua (2 x 30 ml) y salmuera (1 x 30 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío para obtener un sólido blanco, que se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: 85% de cloroformo, 15% de hexano) para obtener un sólido blanco identificado como (2'S,2''R)-N,N'-di(benciloxicarbonil)-4-(2'-(2''-(terc-butiloxicarbonilamino)-
3''-(4,'''-etoxifenil)-propanoilamino)-3'-fenilpropanoilamino)piperidin-1-carboxamidina (2,47 g, 3,2 mmol, 65%).
1F. Trifluoroacetato de (2'S,2''R)-4-(2'-(2''-amino-3''-(4'''-etoxifenil)propanoilamino)-3'-fenil-propanoilamino)piperidin-1-carboxamidina
Se disolvió (2'S,2''R)-N,N'-di(benciloxicarbonil)-4-(2'-(2''-(terc-butiloxicarbonilamino)-3''-(4'''-etoxifenil)propanoilamino)-3'-fenilpropanoilamino)piperidin-1-carboxamidina (2,1 g, 2,7 mmol) en HCl/dioxano 4 M (50 ml). Después de 30 minutos a temperatura ambiente, se evaporó el disolvente a vacío y se disolvió el residuo en AcOH/agua (95:5, 50 ml). Esta disolución se hidrogenó sobre paladio sobre carbón al 10%. Después de 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite y se lavó el residuo con AcOH/agua (9:1, 30 ml). Los filtrados combinados se evaporaron a vacío y se purificó el residuo por mplc sobre Vydac C_{18} (15-25 \mu), usando MeCN/H_{2}O/TFA, para obte-
ner un sólido blanco identificado como trifluoroacetato de H-DTyr(Et)-Phe-4-amino-1-amidinopiperidina (1,12 g).
[M+H]^{+}480,6
Ejemplo 2
Trifluoroacetato de (2'S,2''R)-4-(2'-(3''-ciclohexil-2''-(metiloxi-carbonilmetilamino)propanoilamino)-3'-fenilpropanoilamino)piperidin-1-carboxamidina 
\vskip1.000000\baselineskip
11
2A. (2'S,2''R)-N,N'-Di(benciloxicarbonil)-4-(2'-(2''-(terc-butiloxicarbonilamino)-3''-ciclohexilpropanoilamino)-3'-fenilpropanoilamino)piperidin-1-carboxamidina
Se disolvió (2'S)-N,N'-di(benciloxicarbonil)-4-(2'-(2'-(terc-butiloxicarbonilamino)-3'-fenilpropanoilamino)piperidin-1-carboxamidina (del ejemplo 1 D, 1,9 g, 2,99 mmol) en HCl/dioxano 4 M (70 ml). Después de 30 minutos a temperatura ambiente, se evaporó el disolvente a vacío y se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2}/DMF (9:1, 50 ml). Esta disolución se enfrió hasta 0ºC y se agregó Boc-DCha-OH (900 mg, 3,3 mmol), seguida por hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (820 mg, 6,1 mmol) y carbodiimida soluble en agua (730 mg, 3,6 mmol). Después de 15 minutos se ajustó el pH en 8 con N-metilmorfolina. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, después de lo cual se evaporó el disolvente a vacío y se disolvió el residuo en cloroformo (200 ml). Esta disolución se lavó con KHSO_{4} 0,3 M (2 x 30 ml), NaHCO_{3} saturado (2 x 30 ml), agua (2 x 30 ml) y salmuera (1 x 30 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío para obtener un sólido blanco que se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: 90% de cloroformo, 10% de hexano) para obtener un sólido blanco identificado como (2'S,2''R)-N,N'-di(benciloxicarbonil)-4-(2'-(2''-(terc-butiloxicarbonilamino)-3''-ciclohexil-propanoilamino)3'-fenilpropanoilamino)piperidin-1-carboxamidina (1,73 g, 2,14 mmol, 72%).
2B. (2'S,2''R)-N,N'-Di(benciloxicarbonil)-4-(2'-(3''-ciclohexil-2''-metiloxi-carbonilmetilamino)propanoilamino)-3'-fenilpropanoilamino)piperidin-1-carboxamidina
Se disolvió (2'S,2''R)-N,N'-di(benciloxicarbonil)-4-(2'-(2''-(terc-butiloxicarbonilamino)-3''-ciclohexil-propanoilamino)-3''-fenilpropanoilamino)piperidin-1-carboxamidina (1,73 g, 2,14 mmol) en HCl/dioxano 4 M (50 ml). Después de 30 minutos a temperatura ambiente, se evaporó el disolvente a vacío y se disolvió el residuo en acetonitrilo (100 ml). Se agregó bromoacetato de metilo (400 mg, 2,6 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (440 mg, 4,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 5 horas, después de lo cual se evaporó el disolvente a vacío y se disolvió el residuo en acetato de etilo (200 ml). Esta disolución se lavó con KHSO_{4} 0,3 M (2 x 30 ml), NaHCO_{3} saturado (2 x 30 ml), agua (2 x 30 ml) y salmuera (1 x 30 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío para obtener un aceite amarillo, que se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: 90% de cloroformo, 10% de hexano) para obtener un sólido blanco identificado como (2'S,2''R)-N,N'-di(benciloxicarbonil)-4-(2'-(3''-ciclohexil-2''-(metiloxicarbonilmetilamino)propanoilamino)-3'-fenilpropanoilamino)piperidin-1-carboxamidina (1,65 g, 2,11 mmol, 98%).
2C. Trifluoroacetato de (2'S,2''R)-4-(2'-(3''-ciclohexil-2''-(metiloxicarbonilmetilamino)propanoilamino)-3'-fenilpropanoilamino)piperidin-1-carboxamidina
Se disolvió (2'S,2''R)-N,N'-di(benciloxicarbonil)-4-(2'-(3''-ciciohexil-2''-(metiloxicarbonil-metilamino)propanoilamino)-3'-fenilpropanoilamino)piperidin-1-carboxamidina (1,62 g, 2,11 mmol) en AcOH/agua (95:5, 50 ml). Esta disolución se hidrogenó sobre paladio sobre carbón al 10%. Después de 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite y se lavó el residuo con AcOH/agua (9:1, 30 ml). Los filtrados combinados se evaporaron a vacío y se purificó el residuo por mplc en Vydac C_{18} (15-25 \mu), usando MeCN/H_{2}O/TFA, para obtener un sólido blanco identificado como trifluoroacetato de (2'S,2''R)-4-(2'-(3''-ciclohexil-2''-(metiloxicarbonilmetilamino)propanoilamino)-3'-fenilpropanoilamino)piperidin-1-carboxamidina (570 mg).
[M+H]^{+}= 515
Ejemplo 3
Trifluoroacetato de (2'S,2''R)-4-(2'-(2''-(carboximetilamino)-3''-ciclohexilpropanoilamino)-3'-fenil-propanoilamino)piperidin-1-carboxamidina
12
3A. (2'S,2''R)-N,N'-Di(benciloxicarbonil)-4-(2'-(2''-(carboximetilamino)-3''-ciclohexilpropanoilamino)-3'-fenilpropanoilamino)piperidin-1-carboxamidina
Se disolvió (2'S,2''R)-N,N'-di(benciloxicarbonil)-4-(2'-(3''-ciciohexil-2''-(metiloxicarbonil-metilamino)propanoilamino)-3'-fenilpropanoilamino)piperidin-1-carboxamidina (del ejemplo 28, 1,6 g, 2,1 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml). Se agregó hidróxido de litio 1 M (3 ml, 3 mmol). Después de 18 horas, se evaporó el disolvente a vacío y se disolvió el residuo en acetato de etilo (150 ml). Esta disolución se lavó con ácido cítrico 1 M (1 x 30 ml), agua (2 x 30 ml) y salmuera (1 x 30 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío para obtener un sólido blanco identificado como (2'S,2''R)-N,N'-di(benciloxicarbonil-4-(2'-(2''-(carboximetilamino)-3''-ciclohexilpropanoilamino)-3'-fenilpropanoilamino)piperidin-1-carboxamidina (1,62 g, 2,11 mmol, 100%).
3B. Trifluoroacetato de (2'S,2''R)-4-(2'-(2''-(carboximetilamino)-3''-ciclohexilpropanoilamino)-3'-fenilpropanoilamino)piperidin-1-carboxamidina
Se disolvió (2'S,2''R)-N,N'-Di(benciloxicarbonil)-4-(2'-(2''-(carboximetilamino)-3''-ciclohexil-propanoilamino)-3'-fenilpropanoilamino)piperidin-1-carboxamidina (1,62 g, 2,11 mmol) en AcOH/agua (95:5, 50 ml). Esta disolución se hidrogenó sobre paladio sobre carbón al 10%. Después de 2 horas a temperatura ambiente, se filtró la mezcla a través de Celite y se lavó el residuo con AcOH/agua (9:1, 30 ml). Los filtrados combinados se evaporaron a vacío y se purificó el residuo por mplc en Vydac C_{18} (15-25 \mu), usando MeCN/H_{2}O/TFA, para obtener un sólido blanco identificado como trifluoroacetato de (2'S,2''R)-4-(2'-(2''-(carboximetilamino)-3''-ciclohexilpropanoilamino)-3'-fenilpropanoilamino)piperidin-1-carboxamidina (570 mg).
[M+H]^{+}= 501
Ejemplo 4
Trifluoroacetato de (2'S,2''R)-4-(2'-(2''-benzoilamino-3''-(4'''-etoxifenil)propanoilamino)-3'-fenil-propanoilamino)piperidin-1-carboxamidina 
\vskip1.000000\baselineskip
13
4A. (2'S,2''R)-4-(2'-(2''-Benzoilamino-3''-(4'''-etoxifenil)propanoilamino)-3'-fenilpropanoilamino)-N,N'-di(benciloxicarbonil)piperidin-1-carboxamidina
Se disolvió (2'S,2''R)-N,N'-di(benciloxicarbonil)-4-(2'-(2''-(terc-butiloxicarbonilamino)-3''-(4'''-etoxifenil)propanoilamino)-3'-fenilpropanoilamino)piperidin-1-carboxamidina (del ejemplo 1F, 100 mg, 0,12 mmol) en HCl/dioxano 4 M (20 ml). Después de 30 minutos a temperatura ambiente, se evaporó el disolvente a vacío y se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Esta disolución se enfrió hasta 0ºC y se agregó cloruro de benzoílo (19,7 mg, 0,141 mmol) y trietilamina (36 mg, 0,36 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se evaporó el disolvente a vacío y se disolvió el residuo en acetato de etilo (70 ml). Esta disolución se lavó con KHSO_{4} 0,3 M (2 x 20 ml), NaHCO_{3} saturado (2 x 20 ml), agua (2 x 20 ml) y salmuera (1 x 20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío para obtener un sólido blanco, que se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: 85% de cloroformo, 15% de ciclohexano) para obtener un sólido blanco identificado como (2'S,2''R)-4-(2'-(2''-benzoilamino-3''-(4'''-etoxifenil)propanoilamino)-3'-fenilpropanoilamino)-N,N'-di(benciloxicarbonil)piperidin-1-carboxamidina (65 mg, 0,072 mmol, 60%).
4B. Trifluoroacetato de (2'S,2''R)-4-(2'-(2''-benzoilamino-3''-(4'''-etoxifenil)propanoilamino)-3'-fenilpropanoilamino)piperidin-1-carboxamidina
Se disolvió (2'S,2''R)-4-(2'-(2''-benzoilamino-3''-(4'''-etoxifenil)propanoilamino)-3'-fenil-propanoilamino)-N,N'-di(benciloxicarbonil)piperidin-1-carboxamidina (65 mg, 0,072 mmol) en AcOH/agua (95:5, 25 ml). Esta disolución se hidrogenó sobre paladio sobre carbón al 10%. Después de 1 hora a temperatura ambiente, se filtró la mezcla a través de Celite y se lavó el residuo con AcOH/agua (9:1, 20 ml). Los filtrados combinados se evaporaron a vacío y se purificó el residuo por mplc en Vydac C_{18} (15-25 \mu), usando MeCN/H_{2}O/TFA, para obtener un sólido blanco identificado como trifluoroacetato de (2'S,2''R)-4-(2'-(2''-benzoilamino-3''-(4'''-etoxifenil)propanoilamino)-3'-fenilpropanoilamino)piperidin-1-carboxamidina (44 mg).
[M+H]^{+}= 585
Ejemplo 5
Trifluoroacetato de (2'S,2''R,3'R)-4-(2'-(2''-amino-3''-(4'''-etoxifenil)propanoilamino)-3'-hidroxi-3'-fenilpropanoilamino)piperidin-1-carboxamidina
14
5A. Ácido (2S,3R)-2-(terc-butiloxicarbonilamino)-3-hidroxi-3-fenilpropanoico
Se disolvió H-thPse-OH (J. Biol. Chem., 1953, 204, 323) (1,4 g, 7,73 mmol) en dioxano (75 ml). Se agregó hidróxido de sodio (820 mg, 20,5 mmol) en agua (75 ml), seguido por dicarbonato de di-terc-butilo (2,1 g, 9,6 mmol). Se agitó la mezcla durante 18 horas a temperatura ambiente, luego se eliminó el dioxano a vacío y se lavó el residuo con dietil éter (1 x 100 ml), se acidificó hasta pH 4 con HCl 1 M y se extrajo con CHCl_{3} (3 x 100 ml). Se lavaron los extractos combinados con agua (1 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío para obtener un sólido blanco identificado como ácido (2S,3R)-2-(terc-butiloxicarbonilamino)-3-hidroxi-3-fenilpropanoico (1,6 g, 5,7 mmol, 74%).
5B. (2'S,3'R)-N,N'-Di(benciloxicarbonil)-4-(2'-(terc-butiloxicarbonilamino)-3'-hidroxi-3'-fenilpropanoilamino)piperidin-1-carboxamidina
Se disolvió N,N'-di(benciloxicarbonil)-4-(terc-butiloxicabonilamino)piperidin-1-carboxamidina (del ejemplo 1C, 2,3 g, 4,5 mmol) en HCl/dioxano 4 M (70 ml). Después de 30 min a temperatura ambiente, se evaporó el disolvente a vacío y se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2}/DMF (9:1, 50 ml). Esta disolución se enfrió hasta 0ºC y se agregó ácido (2S,3R)-2-(terc-butiloxicarbonilamino)-3-hidroxi-3-fenilpropanoico (1,6 g, 5,6 mmol), seguido por hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1,1 g, 8,1 mmol) y carbodiimida soluble en agua (1,4 g, 75,0 mmol). Después de 15 minutos, se ajustó el pH en 8 con N-metilmorfolina. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas, después de lo cual se evaporó el disolvente a vacío y se disolvió el residuo en acetato de etilo (200 ml). Esta disolución se lavó con KHSO_{4} 0,3 M (2 x 30 ml), NaHCO_{3} saturado (2 x 30 ml), agua (2 x 30 ml) y salmuera (1 x 30 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío para obtener un sólido blanco, que se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: 50% acetato de etilo, 50% de éter de pet) para obtener un sólido blanco identificado como (2'S,3'R)-N,N'-di(benciloxicarbonil)-4-(2'-(terc-butiloxicarbonilamino)-3'-hidroxi-3'-fenilpropanoilamino)piperidin-1-carboxamidina (1,1 g, 1,6 mmol, 36%).
5C. (2'S,2''R,3'R)-N,N'-Di(benciloxicarbonil)-4-(2'-(2''-(terc-butiloxicarbonilamino)-3''-(4'''-etoxifenil)propa-noilamino)-3'-hidroxi-3'-fenilpropanoil-amino)piperidin-1-carboxamidina
Se disolvió (2'S,3'R)-N,N'-di(benciloxicarbonil)-4-(2'-(terc-butiloxicarbonilamino)-3'-hidroxi-3'-fenilpropanoilamino)piperidin-1-carboxamidina (1,1 g, 1,6 mmol) en HCl/dioxano 4 M (70 ml). Después de 30 minutos a temperatura ambiente, se evaporó el disolvente a vacío y se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2}/DMF (9:1, 50 ml). Esta disolución se enfrió hasta 0ºC y se agregó Boc-DTyr(Et)-OH (620 mg, 2,0 mmol), seguida por hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (270 mg, 2,0 mmol) y carbodiimida soluble en agua (420 mg, 2,1 mmol). Después de 15 minutos, se ajustó el pH en 8 con N-metilmorfolina. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, después de lo cual se evaporó el disolvente a vacío y se disolvió el residuo en acetato de etilo (200 ml). Esta disolución se lavó con KHSO_{4} 0,3 M (2 x 30 ml), NaHCO_{3} saturado (2 x 30 ml), agua (2 x 30 ml) y salmuera (1 x 30 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío para obtener un sólido blanco, que se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: 60% acetato de etilo, 40% de éter de pet) para obtener un sólido blanco identificado como (2'S,2''R,3'R)-N,N'-di(benciloxicarbonil)-4-(2'-(2''-(terc-butiloxicarbonilamino)-3''-(4'''-etoxifenil)propanoilamino)-3'-hidroxi-3'-fenilpropanoilamino)piperidin-1-carboxamidina (1,2 g, 1,3 mmol, 80%).
5D. Trifluoroacetato de (2'S,2''R,3'R)-4-(2'-(2''-amino-3''-(4'''-etoxifenil)propanoilamino)-3'-hidroxi-3'-fenil-propanoilamino)piperidin-1-carboxamidina
Se disolvió (2'S,2''R,3'R)-N,N'-di(benciloxicarbonil)-4-(2'-(2''-(terc-butiloxicarbonilamino)-3''-(4'''-etoxifenil)
propanoilamino)-3'-hidroxi-3'-fenilpropanoilamino)piperidin-1-carboxamidina (1,2 g, 1,3 mmol) en HCl/dioxano 4 M (50 ml). Después de 30 minutos a temperatura ambiente, se evaporó el disolvente a vacío y se disolvió el residuo en AcOH/agua (95:5, 50 ml). Esta disolución se hidrogenó sobre paladio sobre carbón al 10%. Después de 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite y se lavó el residuo con AcOH/agua (9:1, 30 ml). Los filtrados combinados se evaporaron a vacío y se purificó el residuo por mplc sobre Vydac C_{18} (15-25 \mu), usando MeCN/H_{2}O/TFA, para obtener un sólido blanco identificado como trifluoroacetato de (2'S,2''R,3'R)-4-(2'-(2''-amino-3''-(4'''-etoxifenil)-propanoilamino)-3'-hidroxi-3'-fenilpropanoilamino)piperidin-1-carboxamidina (540 mg).
[M+H]^{+}= 497,0
Ejemplo 6
Trifluoroacetato de (2'S,2''R,3'R)-4-(2'-(2''-amino-3''-(4'''-etoxifenil)propanoilamino)-3'-metoxi-3'-fenilpropanoilamino)piperidin-1-carboxamidina
15
6A. (2'SR,3'RS)-N,N'-Di(benciloxicarbonil)-4-(2'-(terc-butiloxicarbonilamino)-3'-hidroxi-3'-fenilpropanoilamino)piperidin-1-carboxamidina
Se preparó (2'SR,3'RS)-N,N'-di(benciloxicarbonil)-4-(2'- (terc-butiloxicarbonilamino)-3'-hidroxi-3'-fenilpropanoilamino)piperidin-1-carboxamidina a través del mismo método que se describe en el ejemplo 5, pero comenzando a partir de H-thPse-OH racémica.
6B. (2'SR,3'RS)-N,N'-di(benciloxicarbonil)-4-(2'-(terc-butiloxicarbonilamino)-3'-metoxi-3'-fenilpropanoilami-no)piperidin-1-carboxamidina
Se disolvió (2'SR,3'RS)-N,N'-di(benciloxicarbonil)-4-(2'-(terc-butiloxicarbonilamino)-3'-hidroxi-3'-fenilpropanoilamino)piperidin-1-carboxamidina (180 mg, 0,27 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml). Se agregó yodometano (190 mg, 1,3 mmol) y óxido de plata (132 mg, 0,8 mmol). Después de 18 horas a 60ºC, se filtró la mezcla y se evaporó el filtrado a vacío para obtener un aceite marrón, que se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: 50% acetato de etilo, 50% de éter de pet) para obtener un sólido blanco identificado como (2'SR,3'RS)-N,N'-di(benciloxicarbonil)-4-(2'-(terc-butiloxicarbonilamino)-3'-metoxi-3'-fenilpropanoil-amino)piperidin-1-carboxamidina (112 mg, 0,16 mmol, 61%).
6C. (2'SR,2''R,3'RS)-N,N'-di(benciloxicarbonil)-4-(2'-(2''-(terc-butiloxicarbonilamino)-3''-(4'''-etoxifenil)pro-panoilamino)-3'-metoxi-3'-fenilpropanoilamino)piperidin-1-carboxamidina
Se disolvió (2'SR,3'RS)-N,N'-di(benciloxicarbonil)-4-(2'-terc-butiloxicarbonilamino)-3'-metoxi-3'-fenilpropa-
noilamino)piperidin-1-carboxamidina (112 mg, 0,16 mmol) en HCl/dioxano 4 M (20 ml). Después de 30 minutos a temperatura ambiente, se evaporó el disolvente a vacío y se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2} (30 ml). Esta disolución se enfrió hasta 0ºC y se agregó Boc-DTyr(Et)-OH (50 mg, 0,16 mmol), seguida por PyBrop (76 mg, 0,16 mmol). Se ajustó el pH en 9 con N,N-diisopropiletilamina.
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, después de lo cual se evaporó el disolvente a vacío y se disolvió el residuo en acetato de etilo (70 ml). Esta disolución se lavó con KHSO_{4} 0,3 M (1 x 20 ml), NaHCO_{3} saturado (1 x 20 ml), agua (1 x 20 ml) y salmuera (1 x 20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío para obtener un sólido blanco, que se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: 65% de cloroformo, 15% de hexano) para obtener un sólido blanco identificado como (2'SR,2''R,3'RS)-N,N'-di(benciloxicarbonil)-4-(2'-(2''-(terc-butiloxicarbonilamino)-3''-(4'''-etoxifenil)propanoilamino)-3'-metoxi-3'-fenilpropanoilamino)piperidin-1-carboxamidina (108 mg, 0,12 mmol, 75%).
6D. Trifluoroacetato de (2'S,2''R,3'R)-4-(2'-(2'-amino-3''-(4'''-etoxifenil)propanoilamino)-3'-metoxi-3'-fenilpropanoilamino)piperidin-1-carboxamidina
Se disolvió (2'SR,2''R,3'RS)-N,N'-di(benciloxicabonil-(2'-(2''-(terc-butiloxicarbonilamino)-3''-(4'''-etoxifenil)
propanoilamino)-3'-metoxi-3'-fenilpropanoilamino)piperidin-1-carboxamidina (108 mg, 0,12 mmol) en HCl/dioxano 4 M (20 ml). Después de 30 minutos a temperatura ambiente, se evaporó el disolvente a vacío y se disolvió el residuo en AcOH/agua (95:5, 20 ml). Esta disolución se hidrogenó sobre 10% de paladio sobre carbón. Después de 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite y se lavó el residuo con AcOH/agua (9:1, 30 ml). Los filtrados combinados se evaporaron a vacío y se purificó el residuo por mplc en Vydac C_{18} (15-25 \mu), usando MeCN/H_{2}O/TFA, para obtener un sólido blanco identificado como trifluoroacetato de (2'S,2''R,3'R)-4-(2'-(2''-amino-3''-(4'''-etoxifenil)-propanoilamino)-3'-metoxi-3'-fenilpropanoilamino)piperidin-1-carboxamidina (18 mg).
[M+H]^{+}= 511,3
Se prepararon los siguientes compuestos usando métodos análogos.
Ejemplos 7-17
16 
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\newpage
Ejemplos 18-52
18
Ej. R^{1} S^{1} S^{2} S^{3} S^{4} m/e
18 H H H H H 437,3
19 H H H CH_{3}CH_{2}CH_{2} H 479
20 H H H NO_{2} H 482,3
21 H H H NH_{2} H 452,3
22 H H H I H 563,1
23 H H H F H 455,2
24 H H H CN H 462,3
25 H H H Cl H 471,6
26 H H H CF_{3} H 505,3
27 H H H NHCOCH_{3} H 494,3
28 H H F H H 455
29 H H Cl Cl H 505,1
30 H Cl H Cl H 505,1
31 H H H OH H 453,3
32 H H H OCH_{2}Ph H 543,5
33 H H H OC(CH_{3})_{3} H 509,3
34 H H H OCH_{2}CH_{2}CH_{3} H 495,4
35 H H H OCH_{3} H 467,3
36 H H H OCH(CH_{3})_{2} H 495,2
37 H H H O_{2}C_{6}H_{13} H 537,3
38 H H H OCH_{2}CH_{3} I 733,1
39 CH_{3} H H OCH_{2}CH_{3} H 493,3
40 CH_{3}SO_{2} H H OCH_{2}CH_{3} H 559,3
(Continuación)
Ej. R^{1} S^{1} S^{2} S^{3} S^{4} m/e
41 CH_{3}CH_{2}SO_{2} H H OCH_{2}CH_{3} H 573,3
42 PhSO_{2} H H OCH_{2}CH_{3} H 621
43 CH_{3}CO H H OCH_{2}CH_{3} H 523,3
44 CH_{3}CH_{2}CH_{2}CO H H OCH_{2}CH_{3} H 551
45 CH_{3}CH_{2}CO H H OCH_{2}CH_{3} H 537
46 PhCH_{2}OCO H H OCH_{2}CH_{3} H 615
47 MeO_{2}CCH_{2} H H OCH_{2}CH_{3} H 553
48 HO_{2}CCH_{2} H H OCH_{2}CH_{3} H 539
49 H -CH=CH-CH=CH- H H 487,4
50 H H -CH=CH-CH=CH- H 487,3
51 -CH_{2}- H H H 449,3
52 -CH_{2}- H OCH_{2}CH_{3} OCH_{2}CH_{3} 493,3 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 53-54
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
Ej. R^{3} m/e
53 OH 497,4
54 OMe 511,3 
\newpage
Ejemplos 55-58
20
Ej. S^{1} S^{2} m/e
55 H OH 453,3
56 H OMe 467,3
57 OH H 453,3
58 OMe H 467,3 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 59
Determinación de la constante de inhibición K_{i} de la calicreína plasmática
Se determinó la inhibición de la actividad de la calicreína plasmática in vitro usando métodos convencionales publicados (véanse, por ejemplo, Johansen et al., Int. J. Tiss. Reac. 1986, 8, 185; Shori et al., Biochem. Pharmacol., 1992, 43, 1209; Stürzebecher et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1992, 373, 1025). Se incubó calicreína plasmática humana (Callbiochem) a 37ºC con tres concentraciones diferentes de sustrato cromogénico S-2302 (Chromogenix AB) y varias concentraciones de compuesto de prueba. Se determinó la actividad residual de la enzima (velocidad de reacción inicial) midiendo el cambio en la absorbancia óptica a 405 nm y la constante de inhibición K_{i} para el compuesto de prueba, como se determinó en una representación de Dixon (Dixon, Biochem. J., 1953, 55, 170). Se presentan resultados típicos en la tabla.
Compuesto del K_{i} (nM) Compuesto del K_{i} (nM)
ejemplo Nº ejemplo Nº
1 4,5 34 7,0
2 66,0 39 15,0
3 3,0 40 9,0
4 1,4 42 4,5
5 6,6 43 7,3
6 25,0 44 4,1
14 2,6 45 3,0
15 19,0 52 18,0
32 5,5 
\newpage
Ejemplo 60
Determinación de la selectividad de la enzima
Se analizó además en los compuestos seleccionados la actividad de inhibición contra otras proteasas tipo tripsina, siguiendo el método del ejemplo 59 y usando la enzima y el sustrato cromogénico apropiados (Chromogenix AB). Se presentan resultados representativos en la tabla. Se indica la selectividad como:
Selectividad = (K_{i} para la enzima de prueba)/(K_{i} para la calicreína plasmática)
Enzima Sustrato Compuesto del K_{i} (nM) Selectividad
ejemplo Nº
Calicreína humana tisular S-2266 1 45.000 10.000
3 6.000 2.000
4 18.500 13.000
5 >70.000 >10.000
39 14.000 930
40 1.950 210
42 6.800 1.500
43 69.000 9.400
45 49.000 16.000
Trombina S-2238 3 310 100
40 16.500 1.800
Plasmina S-2390 3 3.200 1.000
40 1.440 160
Tripsina S-2222 3 825 270
40 3.500 380

Claims (12)

1. Compuesto según la fórmula general 1, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable:
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1} se selecciona de H, alquilo inferior, R^{4}-CO, R^{4}-O_{2}CCH_{2}, R^{5}-OCO y R^{5}-SO_{2};
R^{2} se selecciona de alquilo inferior, cicloalquilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo o alquiloxilo, cicloalquilalquilo (C_{5}-C_{12}) opcionalmente sustituido con un grupo alquilo o alquiloxilo, aralquilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de F, Cl, Br, I, OH, alquilo inferior, O-(alquilo inferior), O-bencilo, NH_{2}, NO_{2}, NH-acilo, CN y CF_{3}, y aralquiloximetilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de F, Cl, Br, OH, alquilo inferior y O-(alquilo inferior); o
R^{1} y R^{2} son juntos un grupo o-xilileno, opcionalmente sustituido en el anillo aromático con un grupo seleccionado de F, Cl, Br, OH, alquilo inferior y O-(alquilo inferior);
R^{3} se selecciona de H, OH y O-alquilo inferior;
R^{4} se selecciona de H, alquilo inferior y fenilo; y
R^{5} se selecciona de alquilo inferior, fenilo y bencilo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque R^{1} se selecciona de H, alquilo inferior y R^{4}-O_{2}CCH_{2}.
3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en el que R^{2} se selecciona de cicloalquilmetilo (C_{6}-C_{10}), bencilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de F, Cl, Br, OH, alquilo inferior y O-(alquilo inferior), fenetilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de F, Cl, Br, OH, alquilo inferior y O-(alquilo inferior), y benciloximetilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de F, Cl, Br, OH, alquilo inferior y O-(alquilo inferior).
4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{2} se selecciona de ciclohexilmetilo, decahidronaft-2-ilmetilo, bencilo, 4-fluorobencilo, 4-clorobencilo, 4-hidroxibencilo, 4-(alquilo inferior)oxibencilo, \alpha-hidroxibencilo, \alpha-metoxibencilo, fenetilo y benciloximetilo.
5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la estereoquímica absoluta es como se ilustra en la fórmula general 1A.
\vskip1.000000\baselineskip
22 
\newpage
6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la estereoquímica absoluta es como se ilustra en la fórmula general 1B.
23
7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, seleccionado de
(2'S,2''R)-4-(2'-(2''-amino-3''-(4'''-etoxifenil)propanoilamino)-3'-fenil-propanoilamino)piperidin-1-carboxamidina;
(2'S,2''R)-4-(2'-(2''-carboximetihamino-3''-(4'''-etoxifenil)propanoilamino)-3'-fenilpropanoilamino)piperidin-1-
carboxamidina;
(2'S,2''R)-4-(2'-(3''-(4'''-etoxifenil)-2''-(metiloxicarbonilmetilamino)-propanoilamino)-3'-fenilpropanoilamino)
piperidin-1-carboxamidina;
(2'S,2''R)-4-(2'-(2''-amino-3''-ciclohexilpropanoilamino)-3'-fenilpropanoil-amino)piperidin-1-carboxamidina:
(2'S,2''R)-4-(2'-(2''-carboximetilamino-3''-ciciohexilpropanoilamino)-3'-fenilpropanoilamino)piperidin-1-carbo-
xamidina;
(2'S,2''R)-4-(2'-(3''-ciclohexil-2''-(metiloxicarbonilmetilamino)propanoil-amino)-3'-fenilpropanoilamino)piperi-
din-1-carboxamidina;
(2'S,2''R)-4-(2'-(2''-amino-3''-fenilpropanoilamino)-3'-fenilpropanoilamino)piperidin-1-carboxamidina;
(2'S,2''R)-4-(2'-(2''-carboximetilamino-3''-fenilpropanoilamino)-3'-fenil-propanoilamino)piperidin-1-carboxa-
midina;
(2'S,2''R)-4-(2'-(2''-(metiloxicarbonilmetilamino)-3''-fenilpropanoilamino)-3'-fenilpropanoilamino)piperidin-1-
carboxamidina;
(2'S,2''R)-4-(2'-(2''-amino-3''-decahidronaft-2'''-ilpropanoilamino-3'-fenilpropanoilamino)piperidin-1-carboxa-
midina;
(2'S,2''R)-4-(2'-(2''-carboximetilamino-3''-decahidronaft-2'''-il-propanoilamino)-3'-fenilpropanoilamino)piperi-
din-1-carboxamidina;
(2'S,2''R)-4-(2'-(3''-decahidronaft-2'''-il-2''-(metiloxicarbonilmetil-amino)propanoilamino)-3'-fenilpropanoilamino)piperidin-1-carboxamidina;
(2'S,2''R,3'R)-4-(2'-(2''-amino-3''-ciclohexilpropanoilamino)-3'-hidroxi-3'-fenilpropanoilamino)piperidin-1-carboxamidina;
(2'S,2''R,3'R)-4-(2'-(2''-carboximetilamino-3''-ciclohexipropanoilamino)-3'-hidroxi-3'-fenilpropanoilamino)pi-
peridin-1-carboxamidina;
(2'S,2'R,3'R)-4-(2'-(3''-ciclohexil-2''-(metiloxicarbonilmetilamino)-propanoilamino)-3'-hidroxi-3'-fenilpropa-
noilamino)piperidin-1-carboxamidina;
(2'S,2''R,3'R)-4-(2'-(2''-amino-3''-(4'''-etoxifenil)propanoilamino)-3'-metoxi-3'-fenilpropanoilamino)piperidin-
1-carboxamidina;
(2'S,2''R,3'R)-4-(2'-(2''-carboximetitamino-3''-(4'''-etoxifenil)propanoil-amino)-3'-metoxi-3'-fenilpropanoilamino)piperidin-1-carboxamidina; y
\newpage
(2'S,2''R,3'R)-4-(2'-(3''-(4'''-etoxifenil)-2''-(metiloxicarbonilmetilamino)-propanoilamino)-3'-metoxi-3'-fenil-
propanoilamino)piperidin-1-carboxamidina,
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
8. Composición farmacéutica que comprende compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
9. Uso de un compuesto de la fórmula general 1, o de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable
23
en la que
R^{1} se selecciona de H, alquilo inferior, R^{4}-CO, R^{4}-O_{2}CCH_{2}, R^{5}-OCO y R^{5}-SO_{2};
R^{2} se selecciona de alquilo inferior, cicloalquilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo o alquiloxilo, cicloalquilalquilo (C_{5}-C_{12}) opcionalmente sustituido con un grupo alquilo o alquiloxilo, aralquilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de F, Cl, Br, I, OH, alquilo inferior, O-(alquilo inferior), O-bencilo, NH_{2}, NO_{2}, NH-acilo, CN y CF_{3}, y aralquitoximetillo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de F, Cl, Br, OH, alquilo inferior y O-(alquilo inferior); o R^{1} y R^{2} son juntos un grupo o-xilileno, opcionalmente sustituido en el anillo aromático con un grupo seleccionado de F, Cl, Br, OH, alquilo inferior y O-(alquilo inferior);
R^{3} se selecciona de H, OH y O-alquilo inferior;
R^{4} se selecciona de H, alquilo inferior y fenilo; y
R^{5} se selecciona de alquilo inferior, fenilo y bencilo, para la preparación de un compuesto farmacéutico para el tratamiento de un estado de enfermedad cuyo factor causal es la actividad en exceso de la calicreína plasmática.
10. Uso según la reivindicación 9 para el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre enfermedad inflamatoria del intestino, artritis, inflamación, choque séptico, hipotensión, cáncer, síndrome de estrés respiratorio en adultos, coagulación intravascular diseminada, cirugía de bypass cardiopulmonar y hemorragias posteriores a la cirugía.
11. Uso, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad en un ser humano o animal, de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
12. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, para el tratamiento de un estado de enfermedad cuyo factor causal es la actividad en exceso de la calicreína plasmática.
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