PL209670B1 - Nowy związek, będący acyloaminopiperydyno-1-karboksyamidyną, środek farmaceutyczny zawierający ten związek i zastosowanie tego związku do wytwarzania leku - Google Patents
Nowy związek, będący acyloaminopiperydyno-1-karboksyamidyną, środek farmaceutyczny zawierający ten związek i zastosowanie tego związku do wytwarzania lekuInfo
- Publication number
- PL209670B1 PL209670B1 PL372977A PL37297703A PL209670B1 PL 209670 B1 PL209670 B1 PL 209670B1 PL 372977 A PL372977 A PL 372977A PL 37297703 A PL37297703 A PL 37297703A PL 209670 B1 PL209670 B1 PL 209670B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- phenylpropanoylamino
- piperidine
- carboxamidine
- lower alkyl
- propanoylamino
- Prior art date
Links
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 title description 2
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 title description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 title 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title 1
- -1 o-xylylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 103
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 62
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 3
- QUUYRYYUKNNNNS-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-carboximidamide Chemical compound NC(=N)N1CCCCC1 QUUYRYYUKNNNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 102000003827 Plasma Kallikrein Human genes 0.000 claims description 14
- 108090000113 Plasma Kallikrein Proteins 0.000 claims description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 4
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010051077 Post procedural haemorrhage Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 claims description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 3
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 claims 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 31
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- NYENJSCSULCIDZ-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-carboximidamide 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.NC(=N)N1CCCCC1 NYENJSCSULCIDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- FSPABGHBPWUAST-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[(z)-n,n'-bis(phenylmethoxycarbonyl)carbamimidoyl]piperidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1CC(NC(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)=NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 FSPABGHBPWUAST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100038297 Kallikrein-1 Human genes 0.000 description 3
- 101710176219 Kallikrein-1 Proteins 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNVLKTUHBJPOFT-UHFFFAOYSA-N benzyl 1-carbamimidoylpiperidine-2-carboxylate Chemical compound NC(=N)N1CCCCC1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 DNVLKTUHBJPOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- WFKLUNLIZMWKNF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(1-benzylpiperidin-4-yl)carbamate Chemical compound C1CC(NC(=O)OC(C)(C)C)CCN1CC1=CC=CC=C1 WFKLUNLIZMWKNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKXZPVPIDOJLLM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-piperidin-4-ylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCNCC1 CKXZPVPIDOJLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1CC1=CC=CC=C1 YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010088842 Fibrinolysin Proteins 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010000487 High-Molecular-Weight Kininogen Proteins 0.000 description 2
- 108010093008 Kinins Proteins 0.000 description 2
- 102000002397 Kinins Human genes 0.000 description 2
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N phosphamidon Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\Cl)=C(/C)OP(=O)(OC)OC RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 2
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 2
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 108010036927 trypsin-like serine protease Proteins 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- NCLAAKQIHUIOIV-CYBMUJFWSA-N (2r)-3-(4-ethoxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CCOC1=CC=C(C[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C=C1 NCLAAKQIHUIOIV-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- VHVGNTVUSQUXPS-JGVFFNPUSA-N (2s,3r)-2-amino-3-hydroxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 VHVGNTVUSQUXPS-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- NONUVMOXNPGTBK-WDEREUQCSA-N (2s,3r)-3-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 NONUVMOXNPGTBK-WDEREUQCSA-N 0.000 description 1
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 1
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 101000605522 Homo sapiens Kallikrein-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001091365 Homo sapiens Plasma kallikrein Proteins 0.000 description 1
- 229940127379 Kallikrein Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 102100027612 Kallikrein-11 Human genes 0.000 description 1
- 108010077861 Kininogens Proteins 0.000 description 1
- 102000010631 Kininogens Human genes 0.000 description 1
- 108010058188 Low-Molecular-Weight Kininogen Proteins 0.000 description 1
- NPBGTPKLVJEOBE-IUCAKERBSA-N Lys-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N NPBGTPKLVJEOBE-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 1
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 1
- 102100038124 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710152431 Trypsin-like protease Proteins 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-P agmatinium(2+) Chemical class NC(=[NH2+])NCCCC[NH3+] QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 150000003937 benzamidines Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGAMNSKIHXUDMK-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[methylsulfanyl(phenylmethoxycarbonylamino)methylidene]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N=C(SC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CGAMNSKIHXUDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000006377 glucose transport Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002541 isothioureas Chemical class 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000008338 local blood flow Effects 0.000 description 1
- 229940101209 mercuric oxide Drugs 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012622 synthetic inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 125000006839 xylylene group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Wynalazek dotyczy nowego związku, będącego acyloaminopiperydyno-1-karboksyamidyną, środków farmaceutycznych zawierających ten związek, oraz zastosowania tego związku do wytwarzania leków.
Tło
Enzym osoczowa kalikreina, znana również pod numerem klasyfikacyjnym EC. 3.4.21.34, jest członkiem rodziny trypsyno-podobnych proteaz serynowych, do której należy również kalikreina tkankowa, trombina, trypsyna i plazmina. Znajduje się ona w osoczu jako nieaktywny zymogen, który jest uaktywniany przez czynnik Xlla. Enzym wykazuje szerokie spektrum aktywności. Osoczowa kalikreina uwalnia naczyniowo czynny peptyd bradykininę z wysokocząsteczkowego kininogenu przez rozszczepienie wiązań Lys-Arg i Arg-Ser. Ten sam peptyd może być również uwalniany z kininogenu o niskim ciężarze cząsteczkowym w obecności oboję tnochłonnej elastazy. Jest ona również zdolna do uaktywniania prourokinazy i plazminogen, a ponadto sądzi się, że uczestniczy ona w przekształcaniu proreniny w reninę. Osoczowa kalikreina jest podstawowym składnikiem wewnętrznej kaskady krzepliwości krwi, choć jej rola nie obejmuje uwalniania bradykininy lub rozszczepiania enzymatycznego. Kininogen o wysokim ciężarze cząsteczkowym, korzystny substrat dla osoczowej kalikreiny, ma decydujące znaczenie dla aktywacji w tej kaskadzie (K. D. Bhoola i inni, Pharm. Rev., 1992, 44, 1-80).
Działania fizjologiczne osoczowej kalikreiny wynikają prawdopodobnie z proteolitycznego rozszczepiania kininogenów z uwolnieniem kinin lub innych substratów, np. prekursorów czynników wzrostu. Kininy, takie jak bradykinina, są silnymi mediatorami zapalenia. Na dodatek wpływają one na funkcje komórkowe, takie jak ciśnienie krwi, miejscowy przepływ krwi, transport glukozy i proliferacja komórek. Te działania komórkowe są modyfikowane przez uwalnianie wtórnych przekaźników, takich jak czynnik aktywujący płytki krwi, leukotrieny, prostaglandyny, substancja P, acetylocholina i noradrenalina.
Szereg grup ujawniło syntetyczne inhibitory osoczowej kalikreiny. Obejmują one ketometylenowe pochodne argininy (WO 92/04371 oraz D. M. Evans i inni, Immunopharmacology, 1996, 32, 115116), pochodne noragmatyny i agmatyny (WO 95/07291, WO 94/29335), pochodne benzamidyny (J. Stiirzbecher i inni, Brazilian J. Med. Biol. Res. 1994, 27, 1929-1934), pochodne kwasu boronowego (US 5187157) i pochodne aminometylocykloheksanoilu (N. Teno i inni, Chem. Pharm. Bull., 1993, 41, 1079-1090). Wykazano, że pochodne aminometylocykloheksanoilu są aktywne w modelach wywołanego kolagenem zapalenia stawów u myszy (Y. Fujimora i inni. Agents Actions, 1993, 39, 42-48) i wywołanego endotoksyną rozsianego krzepnięcia śródnaczyniowego (DIC) u szczurów (S. Okamoto i inni, Agents Actions (Supplement), 1992, 38 (część 1), 198-205). Pochodne kwasu boronowego są aktywne w modelach zapalnej choroby jelit (A. Stadnicki i inni, Digestive Diseases and Sciences, 1996, 41, 912-920 oraz FASEB, 1998, 12, 325-333).
Selektywność w odniesieniu do innych członków rodziny trypsynopodobnych proteaz serynowych jest ważną cechą. Doniesiono już o inhibitorach kalikreiny tkankowej o niskiej aktywności w stosunku do osoczowej kalikreiny (M. Szelke i inni, Brazilian J. Med. Biol. Res. 1994, 27, 1935 oraz D. M. Evans i inni, Immunopharmacology, 1996, 32, 117), ale pozostaje zapotrzebowanie na związki, które selektywnie hamują osoczową kalikreinę, ale nie tkankową kalikreinę.
Krótki opis wynalazku
Wynalazek dotyczy serii acyloaminopiperydyno-1-karboksyamidyn. Związki te wykazują dobrą selektywność względem osoczowej kalikreiny i są potencjalnie przydatne w leczeniu zapalnej choroby jelit, zapalenia stawów, zapalenia, wstrząsu septycznego, podciśnienia, raka, zespołu zaburzeń oddechowych dorosłych, rozsianego krzepnięcia śródnaczyniowego, w przypadku chirurgicznego wykonywania krążenia pozaustrojowego oraz przy krwawieniu pooperacyjnym. Wynalazek dotyczy ponadto środków farmaceutycznych zawierających w/w związek, zastosowania w/w związku do wytwarzania leków do zastosowania w w/w przypadkach.
Szczegółowy opis wynalazku
W pierwszej postaci wynalazek dotyczy związku o ogólnym wzorze 1, lub soli tego związku z kwasem wybranym z grupy obejmującej kwas: octowy, trifluorooctowy, fumarowy, jabłkowy, cytrynowy, benzoesowy, benzenosulfonowy, chlorowodorowy, siarkowy lub fosforowy.
PL 209 670 B1
W ogólnym wzorze 1:
R1 jest wybrany spośród H, niższego alkilu, R4-CO, R4-O2CCH2, R5-OCO i R5-SO2;
R2 jest wybrany spośród niższego alkilu, cykloalkilu ewentualnie podstawionego alkilem lub alkiloksylem, (C5-C12) cykloalkiloalkilu ewentualnie podstawionego alkilem lub alkiloksylem, aralkilu ewentualnie podstawionego 1-3 grupami wybranymi spośród F, Cl, Br, I, OH, niższego alkilu, O-(niższego alkilu), O-benzylu, NH2, NO2, NH-acylu, CN i CF3, oraz aralkiloksymetylu ewentualnie podstawionego 1-3 grupami wybranymi spośród F, Cl, Br, OH, niższego alkilu i O-(niższego alkilu); albo
R1 i R2 stanowią razem grupę o-ksylilenową, ewentualnie podstawioną przy pierścieniu aromatycznym grupą wybraną spośród F, Cl, Br, OH, niższego alkilu i O-(niższego alkilu);
R3 jest wybrany spośród H, OH i O-niższego alkilu;
R4 jest wybrany spośród H, niższego alkilu i fenylu; a
R5 jest wybrany spośród niższego alkilu, fenylu i benzylu;
niższy alkil oznacza liniową lub rozgałęzioną nasyconą grupę węglowodorową zawierającą od 1 do 8 atomów węgla;
cykloalkil oznacza monocykliczną lub policykliczną nasyconą grupę węglowodorową zawierającą od 3 do 12 atomów węgla;
cykloalkiloalkil oznacza grupę alkilową posiadającą cykloalkil jako podstawnik;
aralkil oznacza grupę alkilową posiadającą grupę arylową jako podstawnik;
aryl oznacza grupę wybraną spośród grupy: fenylowej, naftalenowej, furylowej, tiofenowej, pirolowej, pirydynowej;
aralkiloksymetyl oznacza grupę aralkilo-OCH2.
Wszystkie związki według wynalazku zawierają co najmniej dwa centra stereogeniczne (asymetryczne atomy węgla) i w związku z tym mogą istnieć jako izomery optyczne, takie jak enancjomery, diastereoizomery i epimery. Wszystkie takie izomery są objęte zakresem wynalazku. Mieszaniny takich izomerów, w tym (ale nie wyłącznie) mieszaniny racemiczne, są również objęte zakresem wynalazku.
W korzystnej postaci wynalazek dotyczy związków o ogólnym wzorze 1, w którym R1 jest wybrany spośród H, niższego alkilu i R4-O2CCH2.
W innej korzystnej postaci wynalazek dotyczy związków o ogólnym wzorze 1, w którym R2 jest wybrany spośród (C6-C10) cykloalkiloalkilu, benzylu ewentualnie podstawionego 1-3 grupami wybranymi spośród F, Cl, Br, OH, niższego alkilu i O-(niższego alkilu), fenetylu ewentualnie podstawionego 1-3 grupami wybranymi spośród F, Cl, Br, OH, niższego alkilu i O-(niższego alkilu), oraz benzyloksymetylu ewentualnie podstawionego 1-3 grupami wybranymi spośród F, Cl, Br, OH, niższego alkilu i O-(niższego alkilu). Korzystniej R2 jest wybrany spośród cykloheksylometylu, dekahydronaft-2-ylometylu, benzylu, 4-fluorobenzylu, 4-chlorobenzylu, 4-hydroksybenzylu, 4-(niższo-alkil)oksybenzylu, α-hydroksybenzylu, α-metoksybenzylu, fenetylu i benzyloksymetylu.
W innej korzystnej postaci wynalazek dotyczy związków o ogólnym wzorze 1, w których absolutna stereochemia jest taka, jak to przedstawiono w ogólnym wzorze 1A. Korzystniej, absolutna stereochemia jest taka, jak to przedstawiono w ogólnym wzorze 1B.
PL 209 670 B1
ΝΗ
R
R
νη2
ΝΗ
ΙΑ νη2
1Β
W innej korzystnej postaci wynalazek obejmuje zwi ązki wybrane z grupy obejmującej: (2'S,2R)-4-(2'-(2-amino-3-(4'-etoksyfenylo)propanoiloamino)-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidynę;
(2'S,2R)-4-(2'-(2-karboksymetyloamino-3-(4'-etoksyfenylo)propanoiloamino)-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidynę;
(2'S,2R)-4-(2'-(3-(4'-etoksyfenylo)-2-(metyloksykarbonylometyloamino)propanoiloamino)-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidynę;
(2'S,2R)-4-(2'-(2-amino-3-cykloheksylopropanoiloamino)-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidynę;
(2'S,2R)-4-(2'-(2-karboksymetyloamino-3-cykloheksylopropanoiloamino)-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidynę;
(2'S,2R)-4-(2'-(3-cykloheksylo-2-(metyloksykarbonylometyloamino)propanoiloamino)-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidynę;
(2'S,2R)-4-(2'-(2-amino-3-fenylopropanoiloamino)-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidynę;
(2'S,2R)-4-(2'-(2-karboksymetyloamino-3-fenylopropanoiloamino)-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidynę;
(2'S,2R)-4-(2'-(2-(metyloksykarbonylometyloamino)-3-fenylopropanoiloamino)-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidynę;
(2'S,2R)-4-(2'-(2-amino-3-dekahydronaft-2'-ylo-propanoiloamino)-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidynę;
(2'S,2R)-4-(2'-(2-karboksymetyloamino-3-dekahydronaft-2'-ylopropanoiloamino)-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidynę;
(2'S,2R)-4-(2'-(3-dekahydronaft-2'-ylo-2-(metyloksykarbonylometyloamino)propanoiloamino)-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidynę;
(2'S,2R,3'R)-4-(2'-(2-amino-3-cykloheksylopropanoiloamino)-3'-hydroksy-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidynę;
(2'S,2R,3'R)-4-(2'-(2-karboksymetyloamino-3-cykloheksylopropanoiloamino)-3'-hydroksy-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidynę;
(2'S,2R,3'R)-4-(2'-(3-cykloheksylo-2-(metyloksykarbonylometyloamino)propanoiloamino)-3'-hydroksy-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidynę;
(2'S,2R,3'R)-4-(2'-(2-amino-3-(4'-etoksyfenylo)propanoiloamino)-3'-metoksy-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidynę;
(2'S,2R,3'R)-4-(2'-(2-karboksymetyloamino-3-(4'-etoksyfenylo)propanoiloamino)-3'-metoksy-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidynę; i (2'S,2R,3'R)-4-(2'-(3-(4'-etoksyfenylo)-2-(metyloksykarbonylometyloamino)propanoiloamino)-3'-metoksy-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidynę.
PL 209 670 B1
Związki według wynalazku można wytwarzać ogólnie znanymi sposobami, a zwłaszcza sposobami stosowanymi w dziedzinie chemii peptydów. Użyteczną substancją wyjściową jest 4-amino-1-benzylopiperydyna (2). W wyniku zabezpieczenia pierwszorzędowej grupy aminowej t-butyloksykarbonylem (Boc) prowadzącego do związku 3 i hydrogenolizy otrzymuje się pochodną piperydyny 4. Można podziałać na nią pochodną izotiomocznika 5, z wytworzeniem pochodnej karboksyamidynopiperydyny 6, w której grupy funkcyjne, aminowa i guanidynowa, są różnie zabezpieczone.
Pochodną karboksyamidynopiperydyny 6 można następnie selektywnie odbezpieczyć i poddać sprzęganiu z N-zabezpieczonym aminokwasem 7, z wytworzeniem związku pośredniego 8.
Postępowanie ze związkiem pośrednim 8 w celu otrzymania produktu końcowego zależy
1 5 w pewnym stopniu od charakteru R1. Gdy R1 oznacza R5-OCO, synteza może dogodnie przebiegać poprzez związek pośredni 9.
PL 209 670 B1
XO?CH?Ph
N 2 2
Gdy R1 oznacza H, R4-CO, R4-O2CCH2 lub R5-SO2, synteza może dogodnie przebiegać poprzez związki pośrednie 10 i 11.
PL 209 670 B1
W wyniku odbezpieczenia guanidynowej grupy funkcyjnej otrzymuje się związki o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza H. Przeprowadzenie pierwszorzędowej grupy aminowej w pochodną przed odbezpieczeniem guanidyny prowadzi do innych postaci R1.
PL 209 670 B1
Związki pośrednie 12, 13 i 14 można następnie odbezpieczyć w celu otrzymania odpowiednich związków o ogólnym wzorze 1.
1 2
Gdy R oznacza alkil lub gdy R i R tworzą razem grupę ksylilenową, synteza może dogodnie przebiegać poprzez związek pośredni 15.
PL 209 670 B1
Następnie, po dwóch etapach odbezpieczania otrzymuje się odpowiednie związki o ogólnym wzorze 1.
Związki według wynalazku są silnymi i selektywnymi inhibitorami osoczowej kalikreiny. Są one w zwią zku z tym przydatne w leczeniu stanów chorobowych, w przypadku których nad-aktywność osoczowej kalikreiny jest czynnikiem sprawczym. Ogólnie, do stosowania w takim leczeniu związki będą formułowane do podawania pacjentowi. Preparat farmaceutyczny może być stały lub ciekły, taki jak tabletka, kapsułka, roztwór lub zawiesina.
Sposoby wytwarzania takich preparatów są dobrze znane w farmacji.
Środki można podawać pacjentowi pod nadzorem prowadzącego lekarza.
Przykłady
Zastosowano następujące skróty:
AcOH
Boc-DCha-OH
Boc-DTyr(Et)-OH
Boc-Phe-ONSu
DMF
H-thPse-OH kwas octowy
N-(t-butyloksykarbonylo)-3-cykloheksylo-D-alanina N-(t-butyloksykarbonylo)-O-etylo-D-tyrozyna ester sukcynoimidylowy N-(t-butyloksykarbonylo)-fenyloalaniny dimetyloformamid treo-3-fenyloseryna
PL 209 670 B1 mplc średniociśnieniowa chromatografia cieczowa
TFA kwas trifluorooctowy „Celite” jest zarejestrowanym znakiem towarowym Celite Corp.
„Vydac” jest zarejestrowanym znakiem towarowym W.R. Grace & Co.
P r z y k ł a d 1
Trifluorooctan (2'S,2R)-4-(2'-(2-amino-3-(4'-etoksyfenylo)propanoiloamino)-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidyny
IA. 1-Benzylo-4-(t-butyloksykarbonyloamino)piperydyna
4-Amino-1-benzylopiperydynę (3,2 g, 16,8 mmola) rozpuszczono w CH2CI2 (100 ml). Dodano diwęglanu di-t-butylu (3,7 g, 17,0 mmola) i N,N-diizopropyloetyloaminy (1,9 g, 19 mmoli). Mieszaninę mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej, po czym rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostał o ść roztworzono w octanie etylu (150 ml). Roztwór ten przemyto 0,3M KHSO4 (2 x 30 ml), nas. NaHCO3 (2 x 30 ml), wodą (2 x 30 ml) i solanką (1 x 30 ml), wysuszono (Na2SO4) i odparowano pod próżnią, w wyniku czego otrzymano żółty olej, który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (eluent: 70% chloroform, 30% cykloheksan), w wyniku czego otrzymano żółtą substancję stałą zidentyfikowaną jako 1-benzylo-4-(t-butyloksykarbonyloamino)piperydyna (4,9 g, 18,9 mmola, 100%).
IB. 4-(t-Butyloksykarbonyloamino)piperydyna
1-Benzylo-4-(t-butyloksykarbonyloamino)piperydynę (4,9 g, 18,9 mmola) rozpuszczono w etanolu (100 ml). Roztwór ten uwodorniano wobec 10% palladu na węglu drzewnym pod ciśnieniem 60 funtów/cal2. Po 18 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę przesączono przez Celite i pozostał o ść przemyto etanolem (100 ml). Połączone przesą cze odparowano pod próż nią , w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą zidentyfikowaną jako 4-(t-butyloksykarbonyloamino)piperydyna (2,3 g, 7,1 mmola, 51%).
IC. N,N'-Di(benzyloksykarbonylo)-4-(t-butyloksykarbonyloamino)piperydyno-1-karboksyamidyna
4-(t-Butyloksykarbonyloamino)piperydynę (1,5 g, 7,5 mmola) rozpuszczono w etanolu (100 ml).
Dodano N,N'-bis(benzyloksykarbonylo)-S-metyloizotiomocznika (3,1 g, 8,7 mmola) i tlenku rtęciowego (1,9 g, 8,8 mmola). Mieszaninę mieszano w 40°C przez 4 godziny, po czym substancję stałą odsączono i przemyto etanolem (50 ml). Połączone przesącze odparowano pod próżnią, w wyniku czego otrzymano bezbarwny olej, który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (eluent: 90% eter naftowy 60-80, 10% octan etylu), w wyniku czego otrzymano bezbarwny olej zidentyfikowany jako N,N'-di(benzyloksykarbonylo)-4-(t-butyloksykarbonyloamino)piperydyno-1-karboksyamidynę (3,3 g, 6,6 mmola, 87%).
ID. (2'S)-N,N'-Di(benzyloksykarbonylo)-4-(2'-(t-butyloksykarbonyloamino)-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidyna
N,N'-Di(benzyloksykarbonylo)-4-(t-butyloksykarbonyloamino)piperydyno-1-karboksyamidynę (3,1 g, 6,1 mmola) rozpuszczono w 4M HCI w dioksanie (70 ml). Po 30 minutach w temperaturze pokojowej rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w CH2CI2 (60 ml). Roztwór ten ochłodzono do 0°C, dodano Boc-Phe-ONSu (2,2 g, 6,1 mmola) i wartość pH doprowadzono do 9 z użyciem N-metylomorfoliny. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (200 ml). Roztwór ten przemyto 0,3M KHSO4 (2 x 30 ml), nas. NaHCO3 (2 x 30 ml), wodą (2 x 30 ml) i solanką (1 x 30 ml), wysuszono (Na2SO4) i odparowano pod próżnią, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą, którą oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (eluent:
PL 209 670 B1
70% chloroform, 30% cykloheksan), w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą zidentyfikowaną jako (2'S)-N,N'-di(benzyloksykarbonylo)-4-(2'-(t-butyloksykarbonyloamino)-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidyna (3,56 g, 5,4 mmola, 89%).
1E. (2'S,2R)-N,N'-Di(benzyloksykarbonylo)-4-(2'-(2-(t-butyloksykarbonyloamino)-3-(4'-etoksyfenylo)propanoiloamino)-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidyna (2'S)-N,N'-Di(benzyloksykarbonylo)-4-(2'-(t-butyloksykarbonyloamino)-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidynę (2,5 g, 3,85 mmola) rozpuszczono w 4M HCI w dioksanie (70 ml). Po 30 minutach w temperaturze pokojowej rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i pozostałość rozpuszczono w CH2CI2/DMF (9:1, 50 ml). Roztwór ten ochłodzono do 0°C i dodano Boc-DTyr(Et)OH (1,2 g, 3,84 mmola), a następnie hydratu 1-hydroksybenzotriazolu (680 mg, 5,0 mmola) i karbodiimidu rozpuszczalnego w wodzie (1,0 g, 5,0 mmola). Po 15 minutach wartość pH doprowadzono do 8 z użyciem N-metylomorfoliny. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, po czym rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i pozostałość rozpuszczono w chloroformie (200 ml). Roztwór ten przemyto 0,3M KHSO4 (2 x 30 ml), nas. NaHCO3 (2 x 30 ml), wodą (2 x 30 ml) i solanką (1 x 30 ml), wysuszono (Na2SO4) i odparowano pod próżnią, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą, którą oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (eluent: 85% chloroform, 15% heksan), w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą zidentyfikowaną jako (2'S,2R)-N,N'-di(benzyloksykarbonylo)-4-(2'-(2-(t-butyloksykarbonyloamino)-3-(4'-etoksyfenylo)propanoiloamino)-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidyna (2,47 g, 3,2 mmola, 65%).
1F. Trifluorooctan (2'S,2R)-4-(2'-(2-amino-3-(4'-etoksyfenylo)propanoiloamino)-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidyny (2'S,2R)-N,N'-Di(benzyloksykarbonylo)-4-(2'-(2-(t-butyloksykarbonyloamino)-3-(4'-etoksyfenylo)propanoiloamino)-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidynę (2,1 g, 2,7 mmola) rozpuszczono w 4M HCI w dioksanie (50 ml). Po 30 minutach w temperaturze pokojowej rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i pozostałość rozpuszczono w AcOH/wodzie (95:5, 50 ml). Roztwór ten uwodorniano wobec 10% palladu na węglu drzewnym. Po 2 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę przesączono przez Celite i pozostałość przemyto AcOH/wodą (9:1, 30 ml). Połączone przesącze odparowano pod próżnią i pozostałość oczyszczono metodą mplc na kolumnie Vydac C18 (15-25 μ) z użyciem MeCN/H2O/TFA, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą zidentyfikowaną jako trifluorooctan H-DTyr(Et)-Phe-4-amino-1-amidinopiperydyny (1,12 g).
[M+H]+ = 480,6
P r z y k ł a d 2
Trifluorooctan (2'S,2R)-4-(2'-(3-cykloheksylo-2-(metyloksykarbonylometyloamino)propanoiloamino)-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidyny
2A. (2'S,2R)-N,N'-Di(benzyloksykarbonylo)-4-(2'-(2-(t-butyloksykarbonyloamino)-3-cykloheksylopropanoiloamino)-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidyna (2'S)-N,N'-Di(benzyloksykarbonylo)-4-(2'-(t-butyloksykarbonyIoamino)-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidynę (z przykładu 1D, 1,9 g, 2,99 mmola) rozpuszczono w 4M HCI w dioksanie (70 ml). Po 30 minutach w temperaturze pokojowej rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i pozostałość rozpuszczono w CH2CI2/DMF (9:1,50 ml). Roztwór ten ochłodzono do 0°C i dodano Boc-DCha-OH (900 mg, 3,3 mmola), a następnie hydratu 1-hydroksybenzotriazolu (820 mg,
6,1 mmola) i karbodiimidu rozpuszczalnego w wodzie (730 mg, 3,6 mmola). Po 15 minutach wartość pH doprowadzono do 8 z użyciem N-metylomorfoliny. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, po czym rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i pozostałość rozpuszczono
PL 209 670 B1 w chloroformie (200 ml). Roztwór ten przemyto 0,3M KHSO4 (2 x 30 ml), nas. NaHCO3 (2 x 30 ml), wodą (2 x 30 ml) i solanką (1 x 30 ml), wysuszono (Na2SO4) i odparowano pod próżnią, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą, którą oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (eluent: 90% chloroform, 10% heksan), w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą zidentyfikowaną jako (2'S,2R)-N,N'-di(benzyloksykarbonylo)-4-(2'-(2-(t-butyloksykarbonyloamino)-3-cykloheksylopropanoiloamino)-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidyna (1,73 g, 2,14 mmola, 72%).
2B. (2'S,2R)-N,N'-Di(benzyloksykarbonylo)-4-(2'-(3-cykloheksylo-2-(metyloksykarbonylometyloamino)propanoiloamino)-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidyna (2'S,2R)-N,N'-Di(benzyloksykarbonylo)-4-(2'-(2-(t-butyloksykarbonyloamino)-3-cykloheksylopropanoiloamino)-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidynę (1,73 g, 2,14 mmola) rozpuszczono w 4M HCI w dioksanie (50 ml). Po 30 minutach w temperaturze pokojowej rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i pozostałość rozpuszczono w acetonitrylu (100 ml). Dodano bromooctanu metylu (400 mg, 2,6 mmola) i N,N-diizopropyloetyloaminy (440 mg, 4,4 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 60°C przez 5 godzin, po czym rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (200 ml). Roztwór ten przemyto 0,3M KHSO4 (2 x 30 ml), nas. NaHCO3 (2 x 30 ml), wodą (2 x 30 ml) i solanką (1 x 30 ml), wysuszono (Na2SO4) i odparowano pod próżnią, w wyniku czego otrzymano ż ó ł ty olej, który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (eluent: 90% chloroform, 10% heksan), w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą zidentyfikowaną jako (2'S,2R)-N,N'-di(benzyloksykarbonylo)-4-(2'-(3-cykloheksylo-2-(metyloksykarbonylometyloamino)propanoiloamino)-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidyna (1,65 g, 2,11 mmola, 98%).
2C. Trifluorooctan (2'S,2R)-4-(2'-(3-cykloheksylo-2-(metyloksykarbonylometyloamino)propanoiloamino)-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidyny (2'S,2R)-N,N'-Di(benzyloksykarbonylo)-4-(2'-(3-cykloheksylo-2-(metyloksykarbonylometyloamino)propanoiloamino)-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidynę (1,62 g, 2,11 mmola) rozpuszczono w AcOH/wodzie (95:5, 50 ml). Roztwór ten uwodorniano wobec 10% palladu na węglu drzewnym. Po 2 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę przesączono przez Celite i pozostałość przemyto AcOH/wodą (9:1, 30 ml). Połączone przesącze odparowano pod próżnią i pozostałość oczyszczono metodą mplc na Vydac C18 (15-25 μ) z użyciem MeCN/H2O/TFA, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą zidentyfikowaną jako trifluorooctan (2'S,2R)-4-(2'-(3-cykloheksylo-2-(metyloksykarbonylometyloamino)propanoiloamino)-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidyny (570 mg).
[M+H]+ = 515
P r z y k ł a d 3
Trifluorooctan (2'S,2R)-4-(2'-(2-(karboksymetyloamino)-3-cykloheksyIopropanoiloamino)-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidyny
HO
3A. (2'S,2R)-N,N'-Di(benzyloksykarbonylo)-4-(2'-(2-(karboksymetyloamino)-3''-cykloheksylopropanoiloamino)-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidyna (2'S,2R)-N,N'-Di(benzyloksykarbonylo)-4-(2'-(3-cykloheksylo-2-(metyloksykarbonylometyloamino)propanoiloamino)-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidynę (z przykładu 2B, 1,6 g,
2,1 mmola) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (50 ml). Dodano 1M wodorotlenku litu (3 ml, 3 mmole). Po 18 godzinach rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (150 ml). Roztwór ten przemyto 1M kwasem cytrynowym (1 x 30 ml), wodą (2 x 30 ml) i solanką (1 x 30 ml),
PL 209 670 B1 wysuszono (Na2SO4) i odparowano pod próżnią, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą zidentyfikowaną jako (2'S,2R)-N,N'-di(benzyloksykarbonylo)-4-(2'-(2-(karboksymetyloamino)-3-cykloheksylopropanoiloamino)-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidyna (1,62 g, 2,11 mmola, 100%).
3B. Trifluorooctan (2'S,2R)-4-(2'-(2-(karboksymetyloamino)-3-cykloheksylopropanoiloamino)-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidyny (2'S,2R)-N,N'-Di(benzyloksykarbonylo)-4-(2'-(2-(karboksymetyloamino)-3-cykloheksylopropanoiloamino)-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidynę (1,62 g, 2,11 mmola) rozpuszczono w AcOH/wodzie (95:5, 50 ml). Roztwór ten uwodorniano wobec 10% palladu na węglu drzewnym. Po 2 godzinach i w temperaturze pokojowej mieszaninę przesączono przez Celite i pozostałość przemyto AcOH/wodą (9:1, 30 ml). Połączone przesącze odparowano pod próżnią i pozostałość oczyszczono metodą mplc na Vydac C18 (15-25 μ) z użyciem MeCN/H2O/TFA, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą zidentyfikowaną jako trifluorooctan (2'S,2R)-4-(2'-(2-(karboksymetyloamino)-3-cykloheksylopropanoiloamino)-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidyny (570 mg).
[M+H]+ = 501
P r z y k ł a d 4
Trifluorooctan (2'S,2R)-4-(2'-(2-benzoiloamino-3-(4'-etoksyfenylo)propanoiloamino)-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidyny
4A. (2'S,2R)-4-(2'-(2-Benzoiloamino-3-(4'-etoksyfenylo)propanoiloamino)-3'-fenylopropanoiloamino)-N,N'-di(benzyloksykarbonylo)piperydyno-1-karboksyamidyna (2'S,2R)-N,N'-Di(benzyloksykarbonylo)-4-(2'-(2-(t-butyloksykarbonyloamino)-3-(4'-etoksyfenylo)propanoiloamino)-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidynę (z przykładu 1F, 100 mg, 0,12 mmola) rozpuszczono w 4M HCI w dioksanie (20 ml). Po 30 minutach w temperaturze pokojowej rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i pozostałość rozpuszczono w CH2CI2 (20 ml). Roztwór ten ochłodzono do 0°C i dodano chlorku benzoilu (19,7 mg, 0,141 mmola) i trietyloaminy (36 mg, 0,36 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (70 ml). Roztwór ten przemyto 0,3M KHSO4 (2 x 20 ml), nas. NaHCO3 (2 x 20 ml), wodą (2 x 20 ml) i solanką (1 x 20 ml), wysuszono (Na2SO4) i odparowano pod próżnią, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą, którą oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (eluent: 85% chloroform, 15% cykloheksan), w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą zidentyfikowaną jako (2'S,2R)-4-(2'-(2-benzoiloamino-3-(4'-etoksyfenylo)propanoiloamino)-3'-fenylopropanoiloamino)-N,N'-di(benzyloksykarbonylo)piperydyno-1-karboksyamidynę (65 mg, 0,072 mmola, 60%).
4B. Trifluorooctan (2'S,2R)-4-(2'-(2-benzoiloamino-3-(4'-etoksyfenylo)propanoiloamino)-3'-fenylopropanoiloamino)-piperydyno-1-karboksyamidyny (2'S,2R)-4-(2'-(2-Benzoiloamino-3-(4'-etoksyfenylo)propanoiloamino)-3'-fenylopropanoiloamino)-N,N'-di(benzyloksykarbonylo)piperydyno-1-karboksyamidynę (65 mg, 0,072 mmola) rozpuszczono w AcOH/wodzie (95:5, 25 ml). Roztwór ten uwodorniano wobec 10% palladu na wę glu drzewnym. Po 1 godzinie w temperaturze pokojowej mieszaninę przesączono przez Celite i pozostałość przemyto AcOH/wodą (9:1, 20 ml). Połączone przesącze odparowano pod próżnią i pozostałość oczyszczono metodą mplc na \/ydac C18 (15-25 μ) z użyciem MeCN/H2O/TFA, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą zidentyfikowaną jako trifluorooctan (2'S,2R)-4-(2'-(2-benzoiloamino-3-(4'-etoksyfenylo)propanoiloamino)-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidyny (44 mg).
[M+H]+ = 585
PL 209 670 B1
P r z y k ł a d 5
Trifluorooctan (2'S,2R,3'R)-4-(2'-(2-amino-3-(4'-etoksyfenylo)propanoiloamino)-3'-hydroksy-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidyny
5A. Kwas fenylopropanowy (2S,3R)-2-(t-butyloksykarbonyloamino)-3-hydroksy-3-fenylopropanowy
H-thPse-OH (J. Biol. Chem., 1953, 204, 323) (1,4 g, 7,73 mmola) rozpuszczono w dioksanie (75 ml). Dodano wodorotlenku sodu (820 mg, 20,5 mmola) w wodzie (75 ml), a następnie diwęglanu di-t-butylu (2,1 g, 9,6 mmola). Mieszaninę mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej, po czym dioksan usunięto pod próżnią i pozostałość przemyto eterem dietylowym (1 x 100 ml), zakwaszono do pH 4 1M HCI i wyekstrahowano CHCI3 (3 x 100 ml). Połączone ekstrakty przemyto wodą (1 x 50 ml) i solanką (1 x 50 ml), wysuszono (Na2SO4) i odparowano pod próżnią, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą zidentyfikowaną jako kwas (2S,3R)-2-(t-butyloksykarbonyloamino)-3-hydroksy-3-fenylopropanowy (1,6 g, 5,7 mmola, 74%).
5B. (2'S,3'R)-N,N'-Di(benzyloksykarbonylo)-4-(2'-(t-butyloksykarbonyloamino)-3'-hydroksy-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidyna
N,N'-Di(benzyloksykarbonylo)-4-(t-butyloksykarbonyloamino)piperydyno-1-karboksyamidynę (z przykładu 1C, 2,3 g, 4,5 mmola) rozpuszczono w 4M HCI w dioksanie (70 ml). Po 30 minutach w temperaturze pokojowej rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i pozostałość rozpuszczono w CH2CI2/DMF (9:1,50 ml). Roztwór ten ochłodzono do 0°C i dodano kwasu (2S,3R)-2-(t-butyloksykarbonyloamino)-3-hydroksy-3-fenylopropanowego (1,6 g, 5,6 mmola), a następnie hydratu 1-hydroksybenzotriazolu (1,1 g,
8,1 mmola) i karbodiimidu rozpuszczalnego w wodzie (1,4 g, 75,0 mmola). Po 15 minutach wartość pH doprowadzono do 8 N-metylomorfoliną. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, po czym rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (200 ml). Roztwór ten przemyto 0,3M KHSO4 (2 x 30 ml), nas. NaHCO3 (2 x 30 ml), wodą (2 x 30 ml) i solanką (1 x 30 ml), wysuszono (Na2SO4) i odparowano pod próżnią , w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą, który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (eluent: 50% octan etylu, 50% eter naftowy), w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą zidentyfikowaną jako (2'S,3'R)-N,N'-di(benzyloksykarbonylo)-4-(2'-(t-butyloksykarbonyloamino)-3'-hydroksy-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidyna (1,1 g, 1,6 mmola, 36%).
5C. (2'S,2R,3'R)-N,N'-Di(benzyloksykarbonylo)-4-(2'-(2-(t-butyloksykarbonyloamino)-3-(4'-etoksyfenylo)propanoiloamino)-3'-hydroksy-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidyna (2'S,3'R)-N,N'-Di(benzyloksykarbonylo)-4-(2'-(t-butyloksykarbonyloamino)-3'-hydroksy-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidynę (1,1 g, 1,6 mmola) rozpuszczono w 4M HCI w dioksanie (70 ml). Po 30 minutach w temperaturze pokojowej rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i pozostałość rozpuszczono w CH2CI2/DMF (9:1, 50 ml). Roztwór ten ochłodzono do 0°C i dodano Boc-DTyr(Et)-OH (620 mg, 2,0 mmola), a następnie hydratu 1-hydroksybenzotriazolu (270 mg, 2,0 mmola) i karbodiimidu rozpuszczalnego w wodzie (420 mg, 2,1 mmola). Po 15 minutach wartość pH doprowadzono do 8 N-metylomorfoliną. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, po czym rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (200 ml). Roztwór ten przemyto 0,3M KHSO4 (2 x 30 ml), nas. NaHCO3 (2 x 30 ml), wodą (2 x 30 ml) i solanką (1 x 30 ml), wysuszono (Na2SO4) i odparowano pod próżnią , w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą, który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (eluent: 60% octan etylu, 40% eter naftowy), w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą zidentyfikowana jako (2'S,2R,3'R)-N,N'-Di(benzyloksykarbonylo)-4-(2'-(2-(t-butyloksykarbonyloamino)-3PL 209 670 B1
-(4'-etoksyfenylo)propanoiloamino)-3'-hydroksy-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidyna (1,2 g, 1,3 mmola, 80%).
5D. Trifluorooctan (2'S,2R,3'R)-4-(2'-(2-amino-3-(4'-etoksyfenylo)propanoiloamino)-3'-hydroksy-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidyny (2'S,2R,3'R)-N,N'-Di(benzyloksykarbonylo)-4-(2'-(2-(t-butyloksykarbonyloamino)-3-(4'-etoksyfenylo)propanoiloamino)-3'-hydroksy-3'-fenylopropanoilo-amino)piperydyno-1-karboksyamidynę (1,2 g, 1,3 mmola) rozpuszczono w 4M HCI w dioksanie (50 ml). Po 30 minutach w temperaturze pokojowej rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i pozostałość rozpuszczono w AcOH/wodzie (95:5, 50 ml). Roztwór ten uwodorniano wobec 10% palladu na węglu drzewnym. Po 2 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę przesączono przez Celite i pozostałość przemyto AcOH/wodą (9:1, 30 ml). Połączone przesącze odparowano pod próżnią i pozostałość oczyszczono metodą mplc na Vydac C18 (15-25 μ) z użyciem MeCN/H2O/TFA, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą zidentyfikowaną jako trifluorooctan (2'S,2R,3'R)-4-(2'-(2-amino-3-(4'-etoksyfenylo)propanoiloamino)-3'-hydroksy-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidyny (540 mg).
[M+H]+ = 497,0
P r z y k ł a d 6
Trifluorooctan (2'S,2R,3'R)-4-(2'-(2-amino-3-(4'-etoksyfenylo)propanoiloamino)-3'-metoksy-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidyny
6A. (2'SR,3'RS)-N,N'-Di(benzyloksykarbonylo)-4-(2'-(t-butyloksykarbonyloamino)-3'-hydroksy-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidyna (2'SR,3'RS)-N,N'-Di(benzyloksykarbonylo)-4-(2'-(t-butyloksykarbonyloamino)-3'-hydroksy-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidynę otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 5, ale wychodząc z racemicznego H-thPse-OH. I
6B. (2'SR,3'RS)-N,N'-Di(benzyloksykarbonylo)-4-(2'-(t-butyloksykarbonyloamino)-3'-metoksy-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidyna (2'SR,3'RS)-N,N'-Di(benzyloksykarbonylo)-4-(2'-(t-butyloksykarbonyloamino)-3'-hydroksy-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidynę (180 mg, 0,27 mmola) rozpuszczono w CH2CI2 (30 ml). Dodano jodometanu (190 mg, 1,3 mmola) i tlenku srebra (132 mg, 0,8 mmola). Po 18 godzinach w 60°C mieszaninę przesączono i przesącz odparowano pod próżnią, w wyniku czego otrzymano brunatny olej, który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (eluent: 50% octan etylu, 50% eter naftowy), w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą zidentyfikowaną jako (2'SR,3'RS)-N,N'-di(benzyloksykarbonylo)-4-(2'-(t-butyloksykarbonyloamino)-3'-metoksy-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidyna (112 mg, 0,16 mmola, 61%).
6C. (2'SR,2R,3'RS)-N,N'-Di(benzyloksykarbonylo)-4-(2'-(2-(t-butyloksykarbonyloamino)-3-(4'-etoksyfenylo)propanoiloamino)-3'-metoksy-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidyna (2'SR,3'RS)-N,N'-Di(benzyloksykarbonylo)-4-(2'-(t-butyloksykarbonyloamino)-3'-metoksy-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidynę (112 mg, 0,16 mmola) rozpuszczono w 4M HCI w dioksanie (20 ml). Po 30 minutach w temperaturze pokojowej rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i pozostałość rozpuszczono w CH2CI2 (30 ml). Roztwór ten ochłodzono do 0°C i dodano BocDTyr(Et)-OH (50 mg, 0,16 mmola), a następnie PyBrop (76 mg, 0,16 mmola). Wartość pH doprowadzono do 9 N,N-diizopropyloetyloaminą. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, po czym rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (70 ml). Roztwór ten przemyto 0,3M KHSO4 (1 x 20 ml), nas. NaHCO3 (1 x 20 ml), wodą (1 x 20 ml) i solanką (1 x 20 ml), wysuszono (Na2SO4) i odparowano pod próżnią, w wyniku czego otrzymano
PL 209 670 B1 białą substancję stałą, który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (eluent: 65% chloroform, 15% heksan), w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą zidentyfikowaną jako (2'SR,2R,3'RS)-N,N'-di(benzyloksykarbonylo)-4-(2'-(2-(t-butyloksykarbonyloamino)-3-(4'-etoksyfenylo)propanoiloamino)-3'-metoksy-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidyna (108 mg, 0,12 mmola, 75%).
6D. Trifluorooctan (2'S,2R,3'R)-4-(2'-(2-amino-3-(4'-etoksyfenylo)propanoiloamino)-3'-metoksy-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidyny (2'SR,2R,3'RS)-N,N'-Di(benzyloksykarbonylo)-4-(2'-(2-(t-butyloksykarbonyloamino)-3-(4'-etoksyfenylo)propanoiloamino)-3'-metoksy-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidynę (108 mg, 0,12 mmola) rozpuszczono w 4M HCI w dioksanie (20 ml). Po 30 minutach w temperaturze pokojowej rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i pozostałość rozpuszczono w AcOH/wodzie (95:5, 20 ml). Roztwór ten uwodorniano wobec 10% palladu na węglu drzewnym. Po 2 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę przesączono przez Celite i pozostałość przemyto AcOH/wodą (9:1, 30 ml). Połączone przesącze odparowano pod próżnią i pozostałość oczyszczono metodą mplc na Vydac C18 (15-25 μ) z użyciem MeCN/H2O/TFA, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą zidentyfikowaną jako trifluorooctan (2'S,2R,3'R)-4-(2'-(2-amino-3-(4'-etoksyfenylo)propanoiloamino)-3'-metoksy-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidyny (18 mg).
[M+H]+ = 511,3
Następujące związki otrzymano analogicznymi sposobami.
P r z y k ł a d y 7-17
| Przykład | R1 | R2 | m/e |
| 7 | H | (CH3)2CHCH2 | 403,3 |
| 8 | H | C-C6H11 | 429,3 |
| 9 | H | C-C6H11CH2 | 443,4 |
| 10 | H | C-C6H11CH2CH2 | 457,4 |
| 11 | H | EtO—</ y>CH2 | 487,4 |
| 12 | H | ElO^\ y>—CH2 | 487,4 |
| 13 | H | QXt | 497,4 |
| 14 | HO2CCH2 | 555 | |
| 15 | MeO2CCH2 | 569 | |
| 16 | H | PhCH2CH2 | 451,2 |
| 17 | H | PhCH2OCH2 | 467,2 |
PL 209 670 B1
P r z y k ł a d y 18-52 s2
| Przykład | R1 | S1 | S2 | S3 | S4 | m/e |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 18 | H | H | H | H | H | 437,3 |
| 19 | H | H | H | CH3CH2CH2 | H | 479 |
| 20 | H | H | H | NO2 | H | 482,3 |
| 21 | H | H | H | NH2 | H | 452,3 |
| 22 | H | H | H | I | H | 563,1 |
| 23 | H | H | H | F | H | 455,2 |
| 24 | H | H | H | CN | H | 462,3 |
| 25 | H | H | H | Cl | H | 471,6 |
| 26 | H | H | H | CF3 | H | 505,3 |
| 27 | H | H | H | NHCOCH3 | H | 494,3 |
| 28 | H | H | F | H | H | 455 |
| 29 | H | H | Cl | Cl | H | 505,1 |
| 30 | H | Cl | H | Cl | H | 505,1 |
| 31 | H | H | H | OH | H | 453,3 |
| 32 | H | H | H | OCH2Ph | H | 543,5 |
| 33 | H | H | H | OC(CH3)3 | H | 509,3 |
| 34 | H | H | H | OCH2CH2CH3 | H | 495,4 |
| 35 | H | H | H | OCH3 | H | 467,3 |
| 36 | H | H | H | OCH(CH3)2 | H | 495,2 |
| 37 | H | H | H | On-C6H13 | H | 537,3 |
| 38 | H | H | I | OCH2CH3 | I | 733,1 |
| 39 | CH3 | H | H | OCH2CH3 | H | 493,3 |
| 40 | CH3SO2 | H | H | OCH2CH3 | H | 559,3 |
| 41 | CH3CH2SO2 | H | H | OCH2CH3 | H | 573,3 |
PL 209 670 B1 cd. przykładu
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 42 | PhSO2 | H | H | OCH2CH3 | H | 621 |
| 43 | CH3CO | H | H | OCH2CH3 | H | 523,3 |
| 44 | CH3CH2CH2CO | H | H | OCH2CH3 | H | 551 |
| 45 | CH3CH2CO | H | H | OCH2CH3 | H | 537 |
| 46 | PhCH2OCO | H | H | OCH2CH3 | H | 615 |
| 47 | MeO2CCH2 | H | H | OCH2CH3 | H | 553 |
| 48 | HO2CCH2 | H | H | OCH2CH3 | H | 539 |
| 49 | H | -CH=CH-CH=CH- | H | H | 487,4 | |
| 50 | H | H | -CH=CH-CH=CH- | H | 487,3 | |
| 51 | -CH2- | H | H | H | 449,3 | |
| 52 | -CH2- | H | OCH2CH3 | H | 493,3 |
P r z y k ł a d y 53-54
| Przykład | R3 | m/e |
| 53 | OH | 497,4 |
| 54 | OMe | 511,3 |
P r z y k ł a d y 55-58
| Przykład | S1 | S2 | m/e |
| 55 | H | OH | 453,3 |
| 56 | H | OMe | 467,3 |
| 57 | OH | H | 453,3 |
| 58 | OMe | H | 467,3 |
PL 209 670 B1
P r z y k ł a d 59
Oznaczanie stałej hamowania Ki osoczowej kalikreiny
Hamowanie aktywności osoczowej kalikreiny in vitro oznaczano z użyciem znanych, opublikowanych) metod (patrz np. Johansen i inni, Int. J. Tiss. Reac. 1986, 8, 185; Shiori i inni, Biochem.
Pharmacol., 1992, 43, 1209; Sttrzebecher i inni, Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1992, 373, 1025). Ludzką osoczową kalikreinę (Callbiochem) inkubowano w 37°C z 3 różnymi stężeniami chromogenicznego substratu S-2302 (Chromogenix AB) i z różnymi stężeniami badanego związku. Resztkową aktywność enzymatyczną (początkową szybkość reakcji) oznaczano przez pomiar zmiany absorbancji optycznej przy 405 nm, a stałą hamowania Ki dla badanego związku wyznaczano z wykresu Dixona (Dixon, Biochem. J., 1953, 55, 170). Typowe wyniki przedstawiono w tabeli.
| Związek z przykładu nr | Ki (nM) |
| 1 | 4,5 |
| 2 | 66,0 |
| 3 | 3,0 |
| 4 | 1,4 |
| 5 | 6,6 |
| 6 | 25,0 |
| 14 | 2,6 |
| 15 | 19,0 |
| 32 | 5,5 |
| Związek z przykładu nr | Ki (nM) |
| 34 | 7,0 |
| 39 | 15,0 |
| 40 | 9,0 |
| 42 | 4,5 |
| 43 | 7,3 |
| 44 | 4,1 |
| 45 | 3,0 |
| 52 | 18,0 |
P r z y k ł a d 60
Oznaczanie selektywności względem enzymu
Wybrane związki zbadano również pod względem działania hamującego przeciw innym trypsyno-podobnym proteazom, sposobem według przykładu 59 z użyciem odpowiedniego enzymu i chromogenicznego substratu (Chromogenix AB). Reprezentatywne wyniki przedstawiono w tabeli. Selektywność wyznacza się jako:
Selektywność = (Ki dla badanego enzymu)/(Ki dla osoczowej kalikreiny)
| Enzym | Substrat | Związek z przykładu nr | Ki (nM) | Selektywność |
| Ludzka kalikreina tkankowa | S-2266 | 1 | 45 000 | 10 000 |
| 3 | 6 000 | 2 000 | ||
| 4 | 18 500 | 13 000 | ||
| 5 | >70 000 | >10 000 | ||
| 39 | 14 000 | 930 | ||
| 40 | 1 950 | 210 | ||
| 42 | 6 800 | 1 500 | ||
| 43 | 69 000 | 9 400 | ||
| 45 | 49 000 | 16 000 | ||
| Trombina | S-2238 | 3 | 310 | 100 |
| 40 | 16 500 | 1 800 | ||
| Plazmina | S-2390 | 3 | 3 200 | 1 000 |
| 40 | 1 440 | 160 | ||
| Trypsyna | S-2222 | 3 | 825 | 270 |
| 40 | 3 500 | 380 |
PL 209 670 B1
Claims (10)
1. Związek o ogólnym wzorze 1, lub sól tego związku z kwasem wybranym z grupy obejmującej kwas: octowy, trifluorooctowy, fumarowy, jabłkowy, cytrynowy, benzoesowy, benzenosulfonowy, chlorowodorowy, siarkowy lub fosforowy, gdzie
R1 jest wybrany spośród H, niższego alkilu, R4-CO, R4-O2CCH2, R5-OCO i R5-SO2;
R2 jest wybrany spośród niższego alkilu, cykloalkilu ewentualnie podstawionego alkilem lub alkiloksylem, (C5-C12) cykloalkiloalkilu ewentualnie podstawionego alkilem lub alkiloksylem, aralkilu ewentualnie podstawionego 1-3 grupami wybranymi spośród F, Cl, Br, I, OH, niższego alkilu, O-(niższego alkilu), O-benzylu, NH2, NO2, NH-acylu, CN i CF3, oraz aralkiloksymetylu ewentualnie podstawionego 1-3 grupami wybranymi spośród F, Cl, Br, OH, niższego alkilu i O-(niższego alkilu); albo
R1 i R2 stanowią razem grupę o-ksylilenową, ewentualnie podstawioną przy pierścieniu aromatycznym grupą wybraną spośród F, Cl, Br, OH, niższego alkilu i O-(niższego alkilu);
R3 jest wybrany spośród H, OH i O-niższego alkilu;
R4 jest wybrany spośród H, niższego alkilu i fenylu; a
R5 jest wybrany spośród niższego alkilu, fenylu i benzylu;
niższy alkil oznacza liniową lub rozgałęzioną nasyconą grupę węglowodorową zawierającą od 1 do 8 atomów węgla;
cykloalkil oznacza monocykliczną lub policykliczną nasyconą grupę węglowodorową zawierającą od 3 do 12 atomów węgla;
cykloalkiloalkil oznacza grupę alkilową posiadającą cykloalkil jako podstawnik;
aralkil oznacza grupę alkilową posiadającą grupę arylową jako podstawnik;
aryl oznacza grupę wybraną spośród grupy: fenylowej, naftalenowej, furylowej, tiofenowej, pirolowej, pirydynowej;
aralkiloksymetyl oznacza grupę aralkilo-OCH2.
2. Związek według zastrz. 1, w którym R1 jest wybrany spośród H, niższego alkilu i R4-O2CCH2.
3. Związek według jednego z zastrz. 1 i 2, w którym R2 jest wybrany spośród (C6-C10) cykloalkilometylu, benzylu ewentualnie podstawionego 1-3 grupami wybranymi spośród F, Cl, Br, OH, niższego alkilu i O-(niższego alkilu), fenetyl ewentualnie podstawiony 1-3 grupami wybranymi spośród F, Cl, Br, OH, niższego alkilu i O-(niższego alkilu) oraz benzyloksymetyl ewentualnie podstawiony 1-3 grupami wybranymi spośród F, Cl, Br, OH, niższego alkilu i O-(niższego alkilu).
4. Związek według jednego z zastrz. 1 - 3, w którym R2 jest wybrany spośród cykloheksylometylu, dekahydronaft-2-ylometylu, benzylu, 4-fluorobenzylu, 4-chlorobenzylu, 4-hydroksybenzylu, 4-(niższo-alkil)oksybenzylu, α-hydroksybenzylu, α-metoksybenzylu, fenetylu i benzyloksymetylu.
5. Związek według jednego z zastrz. 1 - 4, w przypadku którego absolutna stereochemia jest przedstawiona ogólnym wzorem 1A.
PL 209 670 B1
6. Związek według jednego z zastrz. 1 - 5, w przypadku którego absolutna stereochemia jest przedstawiona ogólnym wzorem 1B.
7. Związek według jednego z zastrz. 1 - 6, wybrany z grupy obejmującej (2'S,2R)-4-(2'-(2-amino-3-(4'-etoksyfenylo)propanoiloamino)-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidynę;
(2'S,2R)-4-(2'-(2-karboksymetyloamino-3-(4'-etoksyfenylo)propanoiloamino)-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidynę;
(2'S,2R)-4-(2'-(3-(4'-etoksyfenylo)-2-(metyloksykarbonylometyloamino)propanoiloamino)-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidynę;
(2'S,2R)-4-(2'-(2-amino-3-cykloheksylopropanoiloamino)-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidynę;
(2'S,2R)-4-(2'-(2-karboksymetyloamino-3-cykloheksylopropanoiloamino)-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidynę;
(2'S,2R)-4-(2'-(3-cykloheksylo-2-(metyloksykarbonylometyloamino)propanoiloamino)-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidynę;
(2'S,2R)-4-(2'-(2-amino-3-fenylopropanoiloamino)-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidynę;
(2'S,2R)-4-(2'-(2-karboksymetyloamino-3-fenylopropanoiloamino)-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidynę;
(2'S,2R)-4-(2'-(2-(metyloksykarbonylometyloamino)-3-fenylopropanoiloamino)-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidynę;
(2'S,2R)-4-(2'-(2-amino-3-dekahydronaft-2'-ylopropanoiloamino)-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidynę;
(2'S,2R)-4-(2'-(2-karboksymetyloamino-3-dekahydronaft-2'-ylopropanoiloamino)-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidynę;
(2'S,2R)-4-(2'-(3-dekahydronaft-2'-ylo-2-(metyloksykarbonylometyloamino)propanoiloamino)-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidynę;
(2'S,2R,3'R)-4-(2'-(2-amino-3-cykloheksylopropanoiloamino)-3'-hydroksy-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidynę;
(2'S,2R,3'R)-4-(2'-(2-karboksymetyloamino-3-cykloheksylopropanoiloamino)-3'-hydroksy-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidynę;
(2'S,2R,3'R)-4-(2'-(3-cykloheksylo-2-(metyloksykarbonylometyloamino)propanoiloamino)-3'-hydroksy-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidynę;
(2'S,2R,3'R)-4-(2'-(2-amino-3-(4'-etoksyfenylo)propanoiloamino)-3'-metoksy-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidynę;
(2'S,2R,3'R)-4-(2'-(2-karboksymetyloamino-3-(4'-etoksyfenylo)propanoiloamino)-3'-metoksy-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidynę; i (2'S,2R,3'R)-4-(2'-(3-(4'-etoksyfenylo)-2-(metyloksykarbonylometyloamino)propanoiloamino)-3'-metoksy-3'-fenylopropanoiloamino)piperydyno-1-karboksyamidynę. lub sól tego związku z kwasem wybranym z grupy obejmującej kwas: octowy, trifluorooctowy, fumarowy, jabłkowy, cytrynowy, benzoesowy, benzenosulfonowy, chlorowodorowy, siarkowy lub fosforowy.
8. Środek farmaceutyczny, zawierający związek jak określono w jednym z zastrz. 1 - 7 lub sól tego związku z kwasem wybranym z grupy obejmującej kwas: octowy, trifluorooctowy, fumarowy, jabłkowy, cytrynowy, benzoesowy, benzenosulfonowy, chlorowodorowy, siarkowy lub fosforowy.
PL 209 670 B1
9. Zastosowanie związku jak określono w jednym z zastrz. 1 - 7 do wytwarzania leku do leczenia u ludzi lub zwierząt: zapalnej choroby jelita, zapalenia stawów, zapalenia, wstrząsu septycznego, podciśnienia, raka, zespołu zaburzeń oddechowych dorosłych, rozsianego krzepnięcia śródnaczyniowego; lub do stosowania przy wykonywanym chirurgicznie krążeniu pozaustrojowym lub przy krwawieniu pooperacyjnym.
10. Środek farmaceutyczny według zastrz. 8, do leczenia stanu chorobowego, w przypadku którego nadaktywność osoczowej kalikreiny jest czynnikiem sprawczym.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0205527.5A GB0205527D0 (en) | 2002-03-08 | 2002-03-08 | Inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL372977A1 PL372977A1 (pl) | 2005-08-08 |
| PL209670B1 true PL209670B1 (pl) | 2011-10-31 |
Family
ID=9932619
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL372977A PL209670B1 (pl) | 2002-03-08 | 2003-03-04 | Nowy związek, będący acyloaminopiperydyno-1-karboksyamidyną, środek farmaceutyczny zawierający ten związek i zastosowanie tego związku do wytwarzania leku |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7649000B2 (pl) |
| EP (1) | EP1483284B1 (pl) |
| JP (1) | JP4330450B2 (pl) |
| KR (1) | KR100974633B1 (pl) |
| CN (1) | CN1274713C (pl) |
| AR (1) | AR039868A1 (pl) |
| AT (1) | ATE333463T1 (pl) |
| AU (1) | AU2003208471B2 (pl) |
| CA (1) | CA2478099C (pl) |
| DE (1) | DE60306904T2 (pl) |
| DK (1) | DK1483284T3 (pl) |
| EG (1) | EG25482A (pl) |
| ES (1) | ES2264523T3 (pl) |
| GB (1) | GB0205527D0 (pl) |
| IL (2) | IL163710A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA04008523A (pl) |
| MY (1) | MY130830A (pl) |
| NO (1) | NO332678B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ534891A (pl) |
| PL (1) | PL209670B1 (pl) |
| PT (1) | PT1483284E (pl) |
| RU (1) | RU2301225C2 (pl) |
| TW (1) | TWI283685B (pl) |
| UY (1) | UY27699A1 (pl) |
| WO (1) | WO2003076458A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200406856B (pl) |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4775259B2 (ja) | 2004-03-31 | 2011-09-21 | 味の素株式会社 | アニリン誘導体 |
| US20090075887A1 (en) * | 2007-08-21 | 2009-03-19 | Genzyme Corporation | Treatment with Kallikrein Inhibitors |
| GB0918924D0 (en) * | 2009-10-28 | 2009-12-16 | Vantia Ltd | Azaindole derivatives |
| US9290485B2 (en) | 2010-08-04 | 2016-03-22 | Novartis Ag | N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides |
| GB2494851A (en) * | 2011-07-07 | 2013-03-27 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | Plasma kallikrein inhibitors |
| EP2807156A1 (en) | 2012-01-27 | 2014-12-03 | Novartis AG | Aminopyridine derivatives as plasma kallikrein inhibitors |
| US20140378474A1 (en) | 2012-01-27 | 2014-12-25 | Novartis Ag | 5-membered heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors |
| GB201212081D0 (en) | 2012-07-06 | 2012-08-22 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | New polymorph |
| GB201300304D0 (en) | 2013-01-08 | 2013-02-20 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | Benzylamine derivatives |
| PH12015501492B1 (en) | 2013-01-08 | 2015-09-28 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | Benzylamine derivatives |
| GB2510407A (en) | 2013-02-04 | 2014-08-06 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | Aqueous suspensions of kallikrein inhibitors for parenteral administration |
| EP2999697B1 (en) | 2013-05-23 | 2017-04-19 | Kalvista Pharmaceuticals Limited | Heterocyclic derivates |
| TWI636047B (zh) | 2013-08-14 | 2018-09-21 | 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 | 雜環衍生物 |
| HUE14755117T2 (hu) | 2013-08-14 | 2018-12-28 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | Plazma-kallikrein inhibitorok |
| GB2517908A (en) | 2013-08-14 | 2015-03-11 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | Bicyclic inhibitors |
| ES2715379T3 (es) * | 2013-10-28 | 2019-06-04 | Bicyclerd Ltd | Novedosos polipéptidos |
| RU2733405C2 (ru) | 2014-02-07 | 2020-10-01 | Экзитера Фармасьютикалз Инк. | Терапевтические соединения и композиции |
| GB201421085D0 (en) | 2014-11-27 | 2015-01-14 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | New enzyme inhibitors |
| GB201421088D0 (en) | 2014-11-27 | 2015-01-14 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | New enzyme inhibitors |
| GB201421083D0 (en) | 2014-11-27 | 2015-01-14 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | Enzyme inhibitors |
| DK3464271T3 (da) | 2016-05-31 | 2020-06-15 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | Pyrazolderivater som plasma-kallikreininhibitorer |
| GB201609607D0 (en) | 2016-06-01 | 2016-07-13 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | Polymorphs of N-(3-Fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl)-3-(methoxymethyl)-1-({4-((2-oxopy ridin-1-yl)methyl)phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide and salts |
| GB201609603D0 (en) | 2016-06-01 | 2016-07-13 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | Polymorphs of N-[(6-cyano-2-fluoro-3-methoxyphenyl)Methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-ox opyridin-1-YL)Methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide |
| GB201719881D0 (en) | 2017-11-29 | 2018-01-10 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | Solid forms of plasma kallikrein inhibitor and salts thereof |
| PT3716952T (pt) | 2017-11-29 | 2022-04-14 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | Formas de administração que incluem um inibidor de calicreína plasmática |
| CN113056263A (zh) | 2018-10-30 | 2021-06-29 | 艾克赛特赫拉制药有限责任公司 | 治疗化合物和组合物 |
| GB201910125D0 (en) | 2019-07-15 | 2019-08-28 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | Treatments of angioedema |
| GB201910116D0 (en) | 2019-07-15 | 2019-08-28 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | Treatments of hereditary angioedema |
| EP4010333A1 (en) | 2019-08-09 | 2022-06-15 | Kalvista Pharmaceuticals Limited | Plasma kallikrein inhibitors |
| GB2591730A (en) | 2019-12-09 | 2021-08-11 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | New polymorphs |
| GB201918994D0 (en) | 2019-12-20 | 2020-02-05 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | Treatments of diabetic macular edema and impaired visual acuity |
| WO2021198534A1 (en) | 2020-04-04 | 2021-10-07 | Oxurion NV | Plasma kallikrein inhibitors for use in the treatment of coronaviral disease |
| WO2022079446A1 (en) | 2020-10-15 | 2022-04-21 | Kalvista Pharmaceuticals Limited | Treatments of angioedema |
| EP4232031A1 (en) | 2020-10-23 | 2023-08-30 | Kalvista Pharmaceuticals Limited | Treatments of angioedema |
| JP2024505596A (ja) | 2021-02-09 | 2024-02-06 | カルビスタ・ファーマシューティカルズ・リミテッド | 遺伝性血管性浮腫の治療 |
| WO2023002219A1 (en) | 2021-07-23 | 2023-01-26 | Kalvista Pharmaceuticals Limited | Treatments of hereditary angioedema |
| WO2023144030A1 (en) | 2022-01-31 | 2023-08-03 | Oxurion NV | Plasma kallikrein inhibitor therapy for anti-vegf sensitization |
| WO2023148016A1 (en) | 2022-02-04 | 2023-08-10 | Oxurion NV | Biomarker for plasma kallikrein inhibitor therapy response |
| EP4480545A3 (en) | 2022-04-27 | 2025-02-26 | Kalvista Pharmaceuticals Limited | Formulations of a plasma kallikrein inhibitor |
| WO2024180100A1 (en) | 2023-02-27 | 2024-09-06 | Kalvista Pharmaceuticals Limited | New solid form of a plasma kallikrein inhibitor |
| WO2025153806A1 (en) | 2024-01-15 | 2025-07-24 | Kalvista Pharmaceuticals Limited | Methods for determining amidolytic activity |
| WO2025172692A1 (en) | 2024-02-13 | 2025-08-21 | Kalvista Pharmaceuticals Limited | Oral sebetralstat for the treatment of an attack of hereditary angioedema |
| WO2025172693A1 (en) | 2024-02-13 | 2025-08-21 | Kalvista Pharmaceuticals Limited | Oral sebetralstat for the treatment of an attack of hereditary angioedema |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9019558D0 (en) * | 1990-09-07 | 1990-10-24 | Szelke Michael | Enzyme inhibitors |
| AU2882792A (en) * | 1991-10-23 | 1993-05-21 | Procter & Gamble Company, The | Tripeptide derivative anti-inflammatory agents |
| SE9301911D0 (sv) * | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | New peptide derivatives |
| GB9318637D0 (en) * | 1993-09-08 | 1993-10-27 | Ferring Res Ltd | Enzyme inhibitors |
-
2002
- 2002-03-08 GB GBGB0205527.5A patent/GB0205527D0/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-02-26 TW TW092104061A patent/TWI283685B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-03-03 EG EG2003030209A patent/EG25482A/xx active
- 2003-03-04 CN CNB038054019A patent/CN1274713C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-04 CA CA2478099A patent/CA2478099C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-04 DE DE60306904T patent/DE60306904T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-04 JP JP2003574673A patent/JP4330450B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-04 AU AU2003208471A patent/AU2003208471B2/en not_active Ceased
- 2003-03-04 PL PL372977A patent/PL209670B1/pl unknown
- 2003-03-04 US US10/506,535 patent/US7649000B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-04 EP EP03706759A patent/EP1483284B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-04 MX MXPA04008523A patent/MXPA04008523A/es active IP Right Grant
- 2003-03-04 ES ES03706759T patent/ES2264523T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-04 DK DK03706759T patent/DK1483284T3/da active
- 2003-03-04 WO PCT/GB2003/000908 patent/WO2003076458A2/en not_active Ceased
- 2003-03-04 PT PT03706759T patent/PT1483284E/pt unknown
- 2003-03-04 AT AT03706759T patent/ATE333463T1/de active
- 2003-03-04 IL IL16371003A patent/IL163710A0/xx unknown
- 2003-03-04 NZ NZ534891A patent/NZ534891A/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-03-04 KR KR1020047013816A patent/KR100974633B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-04 RU RU2004126610/04A patent/RU2301225C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-03-06 AR ARP030100772A patent/AR039868A1/es active IP Right Grant
- 2003-03-06 UY UY27699A patent/UY27699A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-03-07 MY MYPI20030803A patent/MY130830A/en unknown
-
2004
- 2004-08-24 IL IL163710A patent/IL163710A/en active IP Right Grant
- 2004-08-27 ZA ZA200406856A patent/ZA200406856B/en unknown
- 2004-09-03 NO NO20043695A patent/NO332678B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL209670B1 (pl) | Nowy związek, będący acyloaminopiperydyno-1-karboksyamidyną, środek farmaceutyczny zawierający ten związek i zastosowanie tego związku do wytwarzania leku | |
| EP2590945B1 (en) | Serine protease inhibitors | |
| CA2788417C (en) | Trypsin-like serine protease inhibitors, and their preparation and use | |
| US6069130A (en) | Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa | |
| EP0934064B1 (en) | Thrombin inhibitors | |
| CA2217682A1 (en) | Thrombin inhibitors | |
| JPH04330094A (ja) | 有機化学における改良 | |
| CZ386997A3 (cs) | Peptidylové heterocyklické sloučeniny vhodné pro léčení chorob týkajících se trombinu | |
| CA2193844A1 (en) | Thrombin inhibitors | |
| JP2001226397A (ja) | トロンビンの阻害剤および基質 | |
| JPH07509731A (ja) | トロンビン阻害剤としての置換されたフェニルアラニン誘導体のピペラジド | |
| EP0480044A1 (en) | Novel 4h-3,1-benzoxazin-4-one derivative | |
| CZ20012429A3 (cs) | Inhibitory thrombinu | |
| JPH04211095A (ja) | 新規ジペプチド、その製造方法及び薬剤におけるレニン阻害剤としてのその使用 | |
| EP0736036A1 (en) | Kininogen inhibitors | |
| CZ300365B6 (cs) | Inhibitory faktoru VIIa, zpusob jejich prípravy a jejich použití | |
| JPH0741497A (ja) | レトロ等立体性ジペプチド、その製造方法及び薬剤におけるレニン阻害剤としてのその使用 | |
| KR20090053813A (ko) | 응고 인자 ＩＸａ 억제제로 사용되는 타르트레이트 유도체 | |
| HK1072265B (en) | Selective dipeptide inhibitors of kallikrein | |
| EP2543676A1 (de) | Zyklische Tripeptidmimetika |