ES2265151T3 - Compuestos de amida triciclica y urea utiles para inhibir la funcion de la proteina g y para el tratamiento de enfermedades proliferativas. - Google Patents
Compuestos de amida triciclica y urea utiles para inhibir la funcion de la proteina g y para el tratamiento de enfermedades proliferativas. Download PDFInfo
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Abstract
SE DESCRIBE UN PROCEDIMIENTO PARA INHIBIR LA FUNCION RAS Y POR TANTO PARA INHIBIR EL CRECIMIENTO ANORMAL DE CELULAS. EL PROCEDIMIENTO INCLUYE ADMINISTRAR UN COMPUESTO DE FORMULA (1.0) A UN SISTEMA BIOLOGICO. EN PARTICULAR, EL PROCEDIMIENTO INHIBE EL CRECIMIENTO ANORMAL DE CELULAS EN UN MAMIFERO, TAL COMO UN SER HUMANO. SE DESCRIBEN NUEVOS COMPUESTOS EN LOS CUALES X ES N, C O OH, Y R ES (I) O (II).
Description
Compuestos de amida tricíclica y urea útiles
para inhibir la función de la proteína G y para el tratamiento de
enfermedades proliferativas.
La solicitud de patente internacional número
WO92/11034, publicada el 9 de julio de 1992, describe un método para
aumentar la sensibilidad de un tumor a un agente antineoplástico,
siendo dicho tumor resistente al agente antineoplástico, mediante la
administración simultánea del agente antineoplástico y un agente
potenciador que tiene la Fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde Y' es hidrógeno, carboxilato
sustituido o sulfonilo sustituido. Entre los ejemplos de dichos
agentes potenciadores se incluyen
11-(4-piperidiliden)-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridinas,
tal como
loratadina.
Para adquirir potencial de transformación, el
precursor de la oncoproteína Ras debe ser sometido a farnesilación
del residuo de cisteína localizado en un tetrapéptido del extremo
carboxilo. Por consiguiente, se han sugerido inhibidores de la
enzima que cataliza esta modificación, que es la
farnesil-proteína-transferasa, como
agentes anticancerígenos para tumores en los cuales la oncoproteína
Ras contribuye a la transformación. Las formas oncogénicas mutadas
de Ras se encuentran frecuentemente en muchos cánceres humanos,
principalmente en más del 50% del cáncer de colon y de carcinomas
pancreáticos (Kohl et al., Science, Vol. 260, 1834 a 1837,
1993).
Una apreciada contribución a la técnica
consistiría en compuestos que sean útiles para la inhibición de la
farnesil-proteína-transferasa. Dicha
contribución es aportada por esta invención.
\vskip1.000000\baselineskip
La inhibición de la
farnesil-proteína-transferasa
mediante compuesto tricíclicos de esta invención no ha sido descrita
previamente. Por lo tanto, esta invención proporciona un método para
inhibir
farnesil-proteína-transferasa usando
los compuestos tricíclicos de esta invención, los cuales: (i)
inhiben potencialmente la
farnesil-proteína-transferasa, pero
no la
geranilgeranil-proteína-transferasa
I, in vitro; ii) bloquean el cambio fenotípico inducido por
una forma de Ras transformante que es un aceptor de farnesilo, pero
no mediante un forma de Ras transformante manipulada por ingeniería
genética para ser un aceptor de geranilgeranilo; (iii) bloquean el
procesamiento intracelular de Ras que es un aceptor de farnesilo,
pero no de una Ras manipulada por ingeniería genética para
constituir un aceptor de geranilgeranilo; y (iv) bloquean el
crecimiento anormal de células en cultivos inducidos por Ras
transformante. Varios de los compuesto de esta invención han
demostrado que tienen actividad antitumoral en modelos de
animales.
Esta invención proporciona compuestos para
inhibir el crecimiento anormal de células que incluye células
transformadas, mediante la administración de una cantidad eficaz de
un compuesto de esta invención. El crecimiento anormal de células se
refiere al crecimiento de las células independiente de los
mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de inhibición
por contacto). Esto incluye el crecimiento anormal de: (1) células
tumorales (tumores) que expresan un oncogen Ras activado; (2)
células tumorales en las cuales la proteína Ras está activada como
resultado de la mutación oncogénica en otro gen; y (3) células
benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las
cuales se produce una activación aberrante de Ras.
\newpage
Los compuestos de la invención están
representados por la Fórmula 1.0:
o uno de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables,
donde:
uno de a, b, c y d representa N ó NR^{9} donde
R^{9} es O-, -CH_{3} ó -(CH_{2})_{n}CO_{2}H donde
n es 1 a 3, y los grupos a, b, c y d restantes representan CR^{1}
ó CR^{2}; o
cada uno de a, b, c y d se seleccionan
independientemente de CR^{1} ó CR^{2};
cada R^{1} y cada R^{2} se selecciona
independientemente de H, halo, -CF_{3}, -OR^{10} (por ejemplo,
-OCH_{3}),
-COR^{10}, -SR^{10} (por ejemplo -SCH_{3} y -SCH_{2}C_{6}H_{5}), -S(O)_{t}R^{11} (donde t es 0, 1 ó 2, por ejemplo, -SOCH_{3} y -SO_{2}CH_{3}), -SCN, -N(R^{10})_{2}, -NO_{2}, -OC(O)R^{10}, -CO_{2}R^{10} -OCO_{2}R^{11}, -CN, -NHC(O)R^{10}, -NHSO_{2}R^{10}, -CONHR^{10}, -CONHCH_{2}CH_{2}
OH, -NR^{10}COOR^{11},
-COR^{10}, -SR^{10} (por ejemplo -SCH_{3} y -SCH_{2}C_{6}H_{5}), -S(O)_{t}R^{11} (donde t es 0, 1 ó 2, por ejemplo, -SOCH_{3} y -SO_{2}CH_{3}), -SCN, -N(R^{10})_{2}, -NO_{2}, -OC(O)R^{10}, -CO_{2}R^{10} -OCO_{2}R^{11}, -CN, -NHC(O)R^{10}, -NHSO_{2}R^{10}, -CONHR^{10}, -CONHCH_{2}CH_{2}
OH, -NR^{10}COOR^{11},
-SR^{11}C(O)OR^{11} (por ejemplo,
-SCH_{2}CO_{2}CH_{3}),
-SR^{11}N(R^{75})_{2} donde cada R^{75} se
selecciona independientemente de H y -C(O)OR^{11}
(por ejemplo
-S(CH_{2})_{2}NHC(O)O-t.butilo
y -S(CH_{2})_{2}NH_{2}),
benzotriazol-1-iloxi,
tetrazol-5-iltio o
tetrazol-5-iltio sustituido (por
ejemplo tetrazol-5-iltio sustituido
con alquilo, tal como
1-metil-tetrazol-5-iltio),
alquinilo, alquenilo o alquilo, estando dicho grupo alquilo o
alquenilo opcionalmente sustituido con halo, -OR^{10} ó
-CO_{2}R^{10};
R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y
cada uno representa independientemente H, cualquiera de los
sustituyentes de R^{1} y R^{2} ó R^{3} y R^{4} tomados
conjuntamente representan un anillo C_{5}-C_{7}
saturado o insaturado fusionado al anillo benceno (anillo III);
R^{5}, R^{6}, R ^{7} y R^{8} representan
cada uno independientemente H, -CF_{3}, -COR^{10}, alquilo o
arilo, estando dicho alquilo o arilo opcionalmente sustituido con
-OR^{10}, -SR^{10}, -S(O)_{t}R^{11},
-NR^{10}COOR^{11}, -N(R^{10})_{2}, -NO_{2},
-COR^{10}, -OCOR^{10},
-OCO_{2}R^{11}, -CO_{2}R^{10},-OPO_{3}R^{10} o uno de R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} pueden tomarse en combinación con R^{40} tal como se define más adelante para representar -(CH_{2})_{r}- donde r es 1 a 4 que puede estar sustituido con alquilo inferior, alcoxi inferior, -CF_{3} o arilo, o R^{5} se combina con R^{6} para representar =O ó =S y/o R^{7} se combina con R^{8} para representar =O ó =S;
-OCO_{2}R^{11}, -CO_{2}R^{10},-OPO_{3}R^{10} o uno de R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} pueden tomarse en combinación con R^{40} tal como se define más adelante para representar -(CH_{2})_{r}- donde r es 1 a 4 que puede estar sustituido con alquilo inferior, alcoxi inferior, -CF_{3} o arilo, o R^{5} se combina con R^{6} para representar =O ó =S y/o R^{7} se combina con R^{8} para representar =O ó =S;
R^{10} representa H, alquilo, arilo, o
aralquilo (por ejemplo bencilo);
R^{11} representa alquilo o arilo;
X representa N, CH ó C, pudiendo contener C un
doble enlace opcional (representado, por la línea de puntos) unido
al átomo de carbono 11;
la línea de puntos entre los átomos de carbono 5
y 6 representa un doble enlace opcional, de tal modo que cuando está
presente un doble enlace, A y B representan independientemente
-R^{10}, halo, -OR^{11}, -OCO_{2}R^{11} ó
-OC(O)R^{10}, y cuando no está presente un doble
enlace entre los átomos de carbono 5 y 6, A y B cada uno
representan independientemente H_{2}, -(OR^{11})_{2},
H y halo, dihalo, alquilo y H, (alquilo)_{2}, -H y
-OC(O)R^{10}, H y -OR^{10}, =O, arilo y H,
=NOR^{10} ó -O-(CH_{2})_{p}-O- donde p
es 2, 3 ó 4;
R representa R^{40}, R^{42},R^{44} ó
R^{54},tal como se definirá a continuación;
R^{40} representa H, arilo, alquilo,
cicloalquilo, alquenilo, alquinilo ó -D donde -D representa
donde R^{3} y R^{4} son tal
como se han definido previamente y W es O, S ó NR^{10}, donde
R^{10} es tal como se ha definido anteriormente; estando dichos
grupos R^{40}, cicloalquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente
sustituidos con 1-3 grupos seleccionados de halo,
-CON(R^{10})_{2}, arilo, -CO_{2}R^{10},
-OR^{12} -SR^{12}, -N(R^{10})_{2},
-N(R^{10})CO_{2}R^{11}, -COR^{12}, -NO_{2} ó
D, donde -D, R^{10} y R^{11} son tal como se han definido
anteriormente y R^{12} representa R^{10},
-(CH_{2})_{m}OR^{10} ó
-(CH_{2})_{q}CO_{2}R^{10}, donde R^{10} es tal como
se ha definido previamente, m es 1 a 4 y q es 0 a 4; dicho grupos
R^{40},alquenilo y alquinilo no contienen -OH, -SH ó
-N(R^{10})_{2} en un carbono que contiene un doble
o triple enlace respectivamente;
o
R^{40} representa fenilo sustituido con un
grupo seleccionado de -SO_{2}NH_{2}, -NHSO_{2}CH_{3},
-SO_{2}NHCH_{3}, -SO_{2}CH_{3}, -SOCH_{3}, -SCH_{3}, o
-NHSO_{2}CF_{3} preferiblemente dicho grupo está situado en la
posición para (p-) del anillo fenilo; o
R^{40} representa un grupo seleccionado de
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{20}, R^{21} y R^{46}
cada uno independientemente se seleccionan del grupo que consiste
en:
(1) H;
(2)
-(CH_{2})_{q}SC(O)CH_{3} donde q es 1 a 3
(por ejemplo, -H_{2}SC(O)CH_{3});
(3) -(CH_{2})_{q}OSO_{2}CH_{3}
donde q es 1 a 3 (por ejemplo, -CH_{2}OSO_{2}CH_{3});
(4) -OH;
(5) -CS(CH_{2})_{w}-(fenilo
sustituido) donde w es 1 a 3 y los sustituyentes en dicho grupo
fenilo sustituido son los mismos sustituyentes descritos más
adelante para dicho fenilo sustituido (por ejemplo,
-C-S-CH_{2}-4-metoxifenilo);
(6) -NH_{2};
(7) -NHCBZ (donde CBZ representa
carbonilbenciloxi - es decir CBZ representa
-C(O)OCH_{2}C_{6}H_{5});
(8) -NHC(O)OR^{22} donde
R^{22} es un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono
(por ejemplo R^{22} es t-butilo formando de esta
manera -NHBOC donde BOC representa terc.butoxicarbonilo - es
decir BOC representa
-C(O)OC(CH_{3})_{3}), o R^{22}
representa fenilo sustituido con 1 a 3 grupos alquilo (por ejemplo
4-metilfenilo);
(9) alquilo (por ejemplo etilo);
(10)
-(CH_{2})_{k}-fenilo donde k es 1 a 6,
usualmente 1 a 4 y preferiblemente 1 (por ejemplo bencilo);
(11) fenilo;
(12) fenilo sustituido (es decir, fenilo
sustituido con 1 a 3 sustituyentes, preferiblemente uno) donde los
sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: halo, (por
ejemplo Br, Cl, ó I, siendo Br el preferido); NO_{2}; -OH;
-OCH_{3}; -NH_{2}; -NHR^{22};
-N(R^{22})_{2}; alquilo (por ejemplo alquilo que
tiene de 1 a 3 átomos de carbono prefiriéndose metilo);
-O(CH_{2})_{t}fenilo (donde t es de 1 a 3
prefiriéndose 1); y -O(CH_{2})fenilo sustituido
(donde t es de 1 a 3 prefiriéndose 1); entre los ejemplos de fenilo
sustituido se incluyen, pero sin limitación:
p-bromofenilo, m-nitrofenilo,
o-nitrofenilo, m-hidroxifenilo,
o-hidroxifenilo, metoxifenilo,
p-metilfenilo, m-metilfenilo y
-OCH_{2}C_{6}H_{5};
(13) naftilo;
(14) naftilo sustituido, donde los sustituyentes
son tal como se han definido para el fenilo sustituido anterior;
(15) hidrocarburos policíclicos puenteados que
tiene de 5 a 10 átomos de carbono (por ejemplo adamantilo y
norbornilo);
(16) cicloalquilo que tiene de 5 a 7 átomos de
carbono (por ejemplo ciclopentilo y ciclohexilo);
(17) heteroarilo (por ejemplo piridilo y N-óxido
de piridilo);
(18) hidroxialquilo (por ejemplo
-(CH_{2})_{v}OH donde v es 1 a 3, tal como por ejemplo,
-CH_{2}OH);
(19) piridilo sustituido o N-óxido de piridilo
sustituido donde los sustituyentes se seleccionan de metilpiridilo,
morfolinilo, imidazolilo, 1-piperidinilo,
1-(4-metilpiperazinilo),
-S(O)_{t}R^{11}, o cualquiera de los sustituyentes
indicados anteriormente para dicho fenilo sustituido y dicho
sustituyentes están unidos a un carbono del anillo mediante el
reemplazamiento del hidrógeno unido a dicho carbono;
(23)
-NHC(O)-(CH_{2})_{k}-fenilo o
-NHC(O)-(CH_{2})_{k}-fenilo
sustituido donde dicha k es tal como se ha definido anteriormente,
es decir 1-6, usualmente 1-4 y
preferiblemente 1);
\newpage
(24) anillo V de piperidina:
donde R^{50} representa H,
alquilo (por ejemplo metilo), alquilcarbonilo (por ejemplo
CH_{3}C(O)-), alquiloxicarbonilo (por ejemplo
-C(O)O-t-C_{4}H_{9},
-C(O)OC_{2}H_{5}, y -C(O)OCH_{3}),
haloalquilo (por ejemplo, trifluormetilo), o
-C(O)NH(R^{10}) donde R^{10} es H o
alquilo; el anillo V
incluye
ejemplos de anillo V
incluyen
(25) -NHC(O)CH_{2}C_{6}H_{5}
o
-NHC(O)CH_{2}-sustituido-C_{6}H_{5},
por ejemplo
-NHC(O)CH_{2}-p-hidroxifenilo,
-NHC(O)CH_{2}-m-hidroxifenilo,
y
-NHC(O)CH_{2}-o-hidroxifenilo:
(26) -NHC(O)OC_{6}H_{5};
\newpage
(30) -OC(O)-heteroarilo,
por ejemplo
(31) -O-alquilo (por ejemplo,
-OCH_{3});
(32) -CF_{3};
(33) -CN;
(34) un grupo heterocíclico que tiene la
Fórmula
y
(35) un grupo piperidinilo que tiene la
Fórmula
donde R^{85} es H, alquilo o
alquilo sustituido con -OH ó -SCH_{3};
o
R^{20} y R^{21} tomados conjuntamente forman
un grupo =O y el R^{46} restante es tal como se ha definido
anteriormente; o
dos de R^{20}, R^{21} y R^{46} tomados
conjuntamente forman el anillo de piperidina V
donde el anillo V y R^{50} son
tal como se han definido
anteriormente;
con la condición de que R^{46}, R^{20} y
R^{21} se seleccionan de manera que el átomo de carbono al cual
están unidos no contengan más de un heteroátomo (es decir R^{46},
R^{20} y R^{21} se seleccionan de modo que el átomo de carbono
al cual están unidos contiene 0 ó 1 heteroátomo);
R^{44} representa
donde R^{25} representa
heteroarilo (por ejemplo, piridilo o N-óxido de piridilo),
N-metilpiperidinilo o arilo (por ejemplo, fenilo
sustituido); y R^{48} representa H o alquilo (por ejemplo
metilo);
R^{54} representa un grupo heterocíclico
N-óxido que tiene la Fórmula (i), (ii), (iii) o (iv)
donde R^{56}, R^{58} y R^{60}
son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente
de H, halo, -CF_{3}, -OR^{10}, -C(O)R^{10},
-SR^{10}, -S(O)_{e}R^{11} (donde e es 1 ó 2),
-N(R^{10})_{2}, -NO_{2}, -CO_{2}R^{10},
-OCO_{2}R^{11}, -OCOR^{10}, alquilo, arilo, alquenilo o
alquinilo, pudiendo estar dicho alquilo sustituido con -OR^{10},
-SR^{10} ó -N(R^{10})_{2} y cuyo alquenilo
puede estar sustituido con OR^{11} o SR^{11};
o
R^{54} representa un grupo N-óxido
heterocícliclo que tiene la Fórmula (ia), (iia), (iiia) o (iva):
donde Y representa
N^{+}-O^{-} y E representa N;
o
R^{54} representa un grupo alquilo sustituido
con uno de dichos grupos N-óxido heterocíclicos (i), (ii), (iii),
(iv), (ia), (ha), (iiia) ó (iva);
Z representa O ó S;
con la condición de que cuando:
(1) R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se
seleccionan independientemente de H, halo, -CF_{3}, -OR^{10},
-COR^{10}, -SR^{10}, -S(O)_{t}R^{11},
-N(R^{10})_{2},
-NO_{2} -OC(O)R^{10}, -CO_{2}R^{10}, -OCO_{2}R^{11}, -CN, -NR^{10}COOR^{11}, -SR^{11}C(O)OR^{11}, -SR^{11}N(R^{75})_{2}, benzotriazol-1-iloxi, tetrazol-5-iltio, tetrazol-5-litio sustituido, alquinilo, alquenilo o alquilo; o R^{1} y R^{2} se seleccionan de H, halo, -CF_{3} -OR^{10}, -COR^{10}, -SR^{10}, -S(O)_{t}R^{11}, -N(R^{10})_{2}, -NO_{2}, -OC(O)R^{10} -CO_{2}R^{10}, -OCO_{2}R^{11}, -CN, -NR^{10}COOR^{11}, -SR^{11}C(O)OR^{11}, -SR^{11}N(R^{75})_{2}, benzotriazol-1-iloxi, tetrazol-5-iltio, tetrazol-5-litio sustituido, alquinilo, alquenilo o alquilo, y R^{3} y R^{4} tomados conjuntamente representan un anillo saturado o insaturado C_{5}-C_{7} fusionado al anillo de benceno (anillo III); y
-NO_{2} -OC(O)R^{10}, -CO_{2}R^{10}, -OCO_{2}R^{11}, -CN, -NR^{10}COOR^{11}, -SR^{11}C(O)OR^{11}, -SR^{11}N(R^{75})_{2}, benzotriazol-1-iloxi, tetrazol-5-iltio, tetrazol-5-litio sustituido, alquinilo, alquenilo o alquilo; o R^{1} y R^{2} se seleccionan de H, halo, -CF_{3} -OR^{10}, -COR^{10}, -SR^{10}, -S(O)_{t}R^{11}, -N(R^{10})_{2}, -NO_{2}, -OC(O)R^{10} -CO_{2}R^{10}, -OCO_{2}R^{11}, -CN, -NR^{10}COOR^{11}, -SR^{11}C(O)OR^{11}, -SR^{11}N(R^{75})_{2}, benzotriazol-1-iloxi, tetrazol-5-iltio, tetrazol-5-litio sustituido, alquinilo, alquenilo o alquilo, y R^{3} y R^{4} tomados conjuntamente representan un anillo saturado o insaturado C_{5}-C_{7} fusionado al anillo de benceno (anillo III); y
(2) la línea de puntos entre los átomos de
carbono 5 y 6 representa un doble enlace opcional de modo que cuando
está presente un doble enlace, A y B independientemente representan
-R^{10}, halo, -OR^{11}, -OCO_{2}R^{11} ó
-OC(O)R^{10}, y cuando no está presente ningún doble
enlace entre los átomos de carbono 5 y 6, A y B representan cada uno
independientemente H_{2}, -(OR^{11})_{2}, H y halo,
dihalo, alquilo y H, (alquilo)_{2}, -H y
-OC(O)R^{10}, H y -OR^{10}, =O, arilo y H,
=NOR^{10} ó -O-(CH_{2})p-O- donde p es 2,
3 ó 4;
entonces R se selecciona de:
(a) R^{42} donde por lo menos uno de
R^{20},R^{21} ó R^{46} se selecciona de:
(1) piridilo sustituido o N-óxido de piridilo
sustituido donde los sustituyentes se seleccionan de metilpiridilo,
morfolinilo, imidazolilo, 1-piperidinilo ó
1-(4-metilpiperazinilo);
(2) -CN;
(3) triazolilo;
(4) un grupo heterocicloalquilo que tiene la
Fórmula
(5) un grupo piperidinilo que tiene la
Fórmula
donde R^{85} es H, alquilo o
alquilo sustituido con -OH ó -SCH_{3};
o
(b) R^{44} donde R^{25} es
N-metilpiperidinilo; en donde
alquilo (incluyendo las porciones alquilo de
alcoxi, alquilamino y dialquilamino) representa cadenas de carbono
lineales y ramificadas y contiene de 1 a 20 átomos, de carbono;
alcanodiilo representa una cadena hidrocarbonada
divalente, lineal o ramificada que tiene de 1 a 20 átomos de
carbono, estando los dos enlaces disponibles de sus mismos o
diferentes átomos de carbono.
cicloalquilo representa anillos carbocíclicos
saturados, ramificados o no ramificados de 3 a 20 átomos de
carbono;
heterocicloalquilo representa un anillo
carbocíclico saturado, ramificado o no ramificado que contiene de 3
a 15 átomos de carbono, cuyo anillo carbocíclico está interrumpido
por 1 a 3 hetero grupos seleccionados de -O-, -S- o -NR^{10}-;
alquenilo representa cadenas de carbono lineales
y ramificadas que tienen por lo menos un doble enlace carbono a
carbono y que contienen de 2 a 12 átomos de carbono;
alquinilo representa cadenas de carbono lineales
o ramificadas que tienen por lo menos un triple enlace de
carbono-carbono y que contienen de 2 a 12 átomos de
carbono;
arilo (incluyendo la porción arilo de ariloxi y
aralquilo) representa un grupo carbocíclico que contiene de 6 a 15
átomos de carbono y que tiene por lo menos un anillo aromático, con
todos los átomos de carbono sustituibles, disponibles del grupo
carbocíclico destinados como posibles puntos de unión, estando dicho
grupo carbocíclico opcionalmente sustituido con uno o más de halo,
alquilo, hidroxi, alcoxi, fenoxi, CF_{3}, amino, alquilamino,
dialquilamino, -COOR^{10} o -NO_{2};
heteroarilo representa grupos cíclicos,
opcionalmente sustituidos con R^{3} y R^{4}, que tienen por lo
menos un heteroátomo que se selecciona de O, S ó N, interrumpiendo
dicho heteroátomo una estructura de anillo carbocíclico y teniendo
una cantidad suficiente de electrones pi deslocalizados para
proporcionar carácter aromático, y que contiene de 2 a 14 átomos de
carbono (opcionalmente sustituidos con R^{3} y R^{4});
y en donde el término "inferior" en el
contexto de "alquilo inferior", "alcoxi inferior", etc.
representa una cadena carbonada de 1 a 4 átomos de carbono.
Los ejemplos de R^{20}, R^{21} y R^{46}
para las Fórmulas precedentes incluyen:
Ejemplos de grupos R^{25} incluyen
donde Y representa N ó NO, R^{28}
se selecciona del grupo que consiste
en:
alquilo C_{1} a C_{4}, halo, hidroxi,
NO_{2}, amino (-NH_{2}), y -N(R^{30})_{2},
donde R^{30} representa alquilo C_{1} a C_{6}.
Esta invención también proporciona nuevos
compuestos de la Fórmula 1.0, que tienen la Fórmula 5.0. Esta
invención proporciona además nuevos compuestos de Fórmula 1.0, que
tienen la Fórmula 5.1. Adicionalmente, esta invención proporciona
nuevos compuestos de Fórmula 1.0 que tienen la Fórmula 5.2. Estas
Fórmulas se identifican a continuación y todos los sustituyentes son
tal como se han definido para la Fórmula 1.0:
Esta invención proporciona además nuevos
compuestos de Fórmula 1.0 que tienen la Fórmula:
donde a, b, c, d, R^{5}, R^{6},
R^{7}, R^{8}, A, B y Z son tal como se han definido para la
Fórmula 1.0; cada R^{1} y cada R^{2} se selecciona
independientemente de H, halo, -CF_{3}, -OR^{10}, -COR^{10},
-SR^{10},-S(O)_{t}R^{11} (donde t es 0, 1 ó 2),
-SCN, -N(R^{10})_{2},
-NR^{10}R^{11}, -NO_{2}, -OC(O)R^{10}, -CO_{2}R^{10}, -OCO_{2}R^{11}, -CN, -NHC(O)R^{10}, -NHSO_{2}R^{10}, -CONHR^{10}, -CONHCH_{2}CH_{2}OH, -NR^{10}COOR^{11} -SR^{11}C(O)OR^{11},
-NR^{10}R^{11}, -NO_{2}, -OC(O)R^{10}, -CO_{2}R^{10}, -OCO_{2}R^{11}, -CN, -NHC(O)R^{10}, -NHSO_{2}R^{10}, -CONHR^{10}, -CONHCH_{2}CH_{2}OH, -NR^{10}COOR^{11} -SR^{11}C(O)OR^{11},
-SR^{11}N(R^{75}),
(donde cada R^{75} se selecciona independientemente de H y
-C(O)OR^{11}),
benzotriazol-1-iloxi,
tetrazol-5-iltio, o
tetrazol-5-iltio sustituido,
alquinilo, alquenilo o alquilo, estando dichos grupos alquilo o
alquenilo opcionalmente sustituidos con halo, -OR^{10} o
-CO_{2}R^{10}; R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y
cada uno representa independientemente H, cualquiera de los
sustituyentes de R^{1} y R^{2}, o R^{3} y R^{4} tomado
conjuntamente representa un anillo C_{5}-C_{7}
fusionado saturado o insaturado al anillo de benceno; R^{25}
representa heteroarilo, N-metilpiperidinilo o arilo
(preferiblemente R^{25} representa heteroarilo); y R^{48}
representa H o alquilo;
y
con la condición de que:
(1) cuando R^{25} se selecciona de heteroarilo
o arilo entonces: (a) por lo menos uno de dichos R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} se selecciona de -SCN, -NR^{10}R^{11},
-NHC(O)R^{10}, -NHSO_{2}R^{10}, -CONHR^{10},
-CONHCH_{2}CH_{2}OH, ó
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(b) está presente el doble enlace entre los
átomos de carbono 5 y 6 y por lo menos uno de A y B representa
-NO_{2}; y
(2) cuando R^{25} es
N-metilpiperidinilo seleccionado de
3-N-metilpiperidinilo o
4-N-metilpiperidinilo, entonces
R^{1} y R^{2} no son H, halo, -CF_{3},
benzotriazol-1-iloxi o alquilo
inferior cuando: (a) R^{3} y R^{4} se seleccionan de H y halo; y
(b) está presente el doble enlace entre los átomos de carbono 5 y 6
y A y B se seleccionan de H, alquilo inferior o está ausente el
doble enlace entre los átomos de carbono 5 y 6 y A y B se
seleccionan de H_{2}, (-H y -OH) ó =O; y (c) R^{5}, R^{6},
R^{7} y R^{8} son H; y (d) Z es O.
Los compuestos de 5.3, 5.3A y 5.3B incluyen
también compuestos en los que cuando R^{25} es
N-metilpiperidinilo seleccionado de
3-N-metilpiperidinilo o
4-N-metilpiperidinilo, entonces
R^{1} y R^{2} no son H, halo, -CF_{3},
benzotriazol-1-iloxi o alquilo
inferior.
Los compuestos de 5.3, 5.3A y 5.3B incluyen
también compuestos en los que cuando R^{25} es
N-metilpiperidinilo, entonces R^{1} y R^{2} no
son H, halo, -CF_{3},
benzotriazol-1-iloxi o alquilo
inferior.
Los compuestos de 5.3, 5.3A y 5.3B incluyen
también compuestos en los que cuando R^{25} es
N-metilpiperidinilo entonces: (1) por lo menos uno
de dichos R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se selecciona de:
-SCN, -NR^{10}R^{11} -NHC(O)R^{10},
-NHSO_{2}R^{10}, -CONHR^{10}, -CONHCH_{2}CH_{2}OH ó
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) está presente el doble enlace entre los
átomos de carbono 5 y 6 y por lo menos uno de A y B representa
-NO_{2}.
Esta invención proporciona el uso de compuestos
de acuerdo con la invención en la fabricación de una composición
farmacéutica para inhibir el crecimiento de tumores mediante la
administración de una cantidad eficaz de los compuesto tricíclicos
descritos en la presente memoria, a un mamífero (por ejemplo, un ser
humano) que necesite dicho tratamiento. En particular, esta
invención proporciona el uso de compuestos de acuerdo con la
invención en la fabricación de una composición farmacéutica para
inhibir el crecimiento de tumores que expresan un oncogen Ras
activado mediante la administración de una cantidad eficaz de los
compuestos antes descritos. Ejemplos de tumores que se pueden
inhibir incluyen pero sin limitación: cáncer pulmonar (por ejemplo,
adenocarcinoma pulmonar), cánceres pancreáticos (tal como por
ejemplo, carcinoma pancreático, carcinoma pancreático exócrino),
cánceres de colon (por ejemplo, carcinomas colonorrectales, por
ejemplo, adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), leucemias
mieloides (por ejemplo, leucemia mielógena aguda (AML)), cáncer
folicular de tiroide, síndrome mielodisplástico (MDS), carcinoma de
vejiga y carcinoma epidérmico.
Se cree que esta invención proporciona también
el uso de compuestos de acuerdo con la invención en la fabricación
de una composición farmacéutica para inhibir enfermedades
proliferativas, tanto benignas como malignas, en las que las
proteínas Ras están aberrantemente activadas como resultado de una
mutación oncogénica en otros genes, es decir, el propio gen Ras no
está activado por la mutación a una forma oncogénica, llevándose a
cabo dicha inhibición por medio de la administración de una cantidad
eficaz de los compuestos tricíclicos descritos en la presente
memoria, a un mamífero, (por ejemplo, a ser un humano), que necesite
dicho tratamiento. Por ejemplo el trastorno proliferativo benigno
denominado neurofibromatosis, o los tumores en los cuales Ras se
activa debido a la mutación o a la sobreexpresión de los oncogenes
de tirosina-quinasa (por ejemplo, neu, src, abl,
Ick y fyn) puede inhibirse mediante los compuesto
tricíclicos descritos en la presente invención.
Los compuestos de esta invención inhiben la
farnesil-proteína-transferasa, y la
farnesilación del oncogen de la proteína Ras. Esta invención
proporciona además el uso de compuestos de acuerdo con la invención
en la fabricación de una composición farmacéutica para inhibir la
farnesil-proteína-transferasa Ras en
mamíferos, especialmente en seres humanos, mediante la
administración de una cantidad eficaz de los compuestos tricíclicos
descritos anteriormente. La administración de los compuestos de esta
invención a pacientes para inhibir la
farnesil-proteína-transferasa, es
útil en el tratamiento de los cánceres descritos anteriormente.
Los compuestos tricíclicos que son útiles en los
usos y composiciones farmacéuticas de esta invención inhiben el
crecimiento anormal de las células. Sin deseos de vincularnos a
ninguna teoría se cree que estos compuestos pueden funcionar por la
inhibición de la función de la proteína G, tal como ras p21,
bloqueando la isoprenilación de la proteína G, y haciéndolas por lo
tanto útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas,
tales como cáncer y crecimiento de tumores. Sin deseos de
vincularnos a ninguna teoría, se cree que estos compuestos inhiben
la farnesil-proteína-transferasa Ras
y por lo tanto muestran actividad antiproliferante contra las
células Ras transformadas.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se emplea en la presente invención, los
siguientes términos se usan con la definición que se da más adelante
a menos que se indique lo contrario:
MH^{+} representa el ion molecular más el
hidrógeno de la molécula en el espectro de masas;
Bu representa butilo;
Et representa etilo;
Me representa metilo;
Ph representa fenilo;
benzotriazol-1 -floxi
representa
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
1-metil-tetrazol-5-iltio
representa
alquilo (incluyendo las porciones
alquilo de alcoxi, alquilamino y dialquilamino) representa cadenas
de carbono lineales y ramificadas y contiene de 1 a 20 átomos, de
carbono, preferiblemente de 1 a 6 átomos de
carbono;
alcanodiilo representa una cadena hidrocarbonada
divalente, lineal o ramificada que tiene de 1 a 20 átomos de
carbono, preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono, estando los dos
enlaces disponibles de los mismos átomos de carbono o de átomos de
carbono diferentes, por ejemplo metileno, etileno, etilideno,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CHCH_{3},
-CHCH_{2}CH_{3}, etc.
cicloalquilo representa anillos carbocíclicos
saturados, ramificados o no ramificados de 3 a 20 átomos de carbono,
preferiblemente 3 a 7 átomos de carbono;
heterocicloalquilo representa un anillo
carbocíclico saturado, ramificado o no ramificado que contiene de 3
a 15 átomos de carbono, preferiblemente de 4 a 6 átomos de carbono,
cuyo anillo carbocíclico está interrumpido por 1 a 3 hetero grupos
seleccionados de -O-, -S- o -NR^{10} (convenientemente grupos
heterocicloalquilo que incluyen 2- ó
3-tetrahidrofuranilo, 2- ó
3-tetrahidrotienilo, 2-3-, ó
4-piperidinilo, 2- ó
3-pirrolidinilo, 2- ó 3- piperizinilo, 2- ó
4-dioxanilo, etc.);
alquenilo representa cadenas de carbono lineales
y ramificadas que tienen por lo menos un doble enlace de carbono a
carbono y que contienen de 2 a 12 átomos de carbono, preferiblemente
de 2 a 6 átomos de carbono y aún más preferiblemente de 3 a 6 átomos
de carbono;
alquinilo representa cadenas de carbono lineales
o ramificadas que tienen por lo menos un triple enlace
carbono-carbono y que contienen de 2 a 12 átomos de
carbono, preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono;
arilo (incluyendo la porción arilo de ariloxi y
aralquilo) representa un grupo carbocíclico que contiene de 6 a 15
átomos de carbono y que tiene por lo menos un anillo aromático (por
ejemplo, arilo es un anillo fenilo), con todos los átomos de carbono
sustituibles, disponibles del grupo carbocíclico destinados como
posibles puntos de unión, estando dicho grupo carbocíclico
opcionalmente sustituido (por ejemplo 1 a 3) con uno o más de halo,
alquilo, hidroxi, alcoxi, fenoxi, CF_{3}, amino, alquilamino,
dialquilamino, -COOR^{10} o -NO_{2}; y
halo representa flúor, cloro, bromo y yodo;
y
heteroarilo representa grupos cíclicos,
opcionalmente sustituidos con R^{3} y R^{4}, que tienen por lo
menos un heteroátomo que se selecciona de O, S ó N, interrumpiendo
dicho heteroátomo una estructura de anillo carbocíclico y teniendo
una cantidad suficiente de electrones pi deslocalizados para
proporcionar carácter aromático, conteniendo preferiblemente los
grupos aromáticos heterocíclicos de 2 a 14 átomos de carbono, por
ejemplo triazolilo, 2-, 3- ó 4-piridilo o N-óxido
de piridilo (opcionalmente sustituido con R^{3} y R^{4}) donde,
el N-óxido de piridilo puede representarse como
Los siguientes disolventes y reactivos se
mencionan en la presente memoria mediante las abreviaturas
indicadas: tetrahidrofurano (THF); etanol (EtOH); metanol (MeOH);
ácido acético (HOAc ó AcOH); acetato de etilo (EtOAc);
N,N-dimetilformamida (DMF); ácido trifluoracético
(TFA); anhídrido trifluoracético (TFAA);
1-hidroxibenzotriazol (HOBT); ácido
m-cloroperbenzoico (MCPBA); trietilamina
(Et_{3}N); éter dietílico (Et_{2}O); cloroformiato de etilo
(ClCO_{2}Et); e hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida
(DEC).
\newpage
La referencia a la posición de los sustituyentes
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se basa en la estructura de
anillos numerada:
Por ejemplo, R^{1} puede estar en la posición
C-4 y R^{2} puede estar en la posición
C-2 ó C-3. Asimismo, por ejemplo,
R^{3} puede estar en posición C-8 y R^{4} puede
estar en posición C-9.
Las estructuras representativas de la Fórmula
1.0 incluyen pero sin limitación:
Preferiblemente, para los compuestos de Fórmula
1.0 (incluyendo 1.0a a 1.0d):
cada una de a, b, c y d son C (carbono); o
o uno de a, b, c y d (más preferiblemente a)
representa N ó NO, más preferiblemente N, y los grupos a, b, c y d
restantes representan CR^{1} ó CR^{2};
cada R^{1} y cada R^{2} se selecciona
independientemente de H, halo (por ejemplo Cl, Br y F), -CF_{3},
-OR^{10} (por ejemplo, hidroxi y alcoxi (por ejemplo -OCH_{3})),
alquilo (por ejemplo metilo y t-butilo, estando
dicho grupo alquilo opcionalmente sustituido con halo),
benzotriazol-1-iloxi,
-S(O)_{t}R^{11} (por ejemplo -SCH_{2}CH_{3}),
-SR^{11}C(O)OR^{11} (por ejemplo
-SCH_{2}CO_{2}CH_{3}), -SR^{10} (por ejemplo R^{10}
representa -CH_{2}C_{6}H_{5}) y
1-metiltetrazol-5-iltio;
más preferiblemente R^{1} y R^{2} son independientemente H,
halo, -CF_{3}, alquilo inferior (por ejemplo C_{1} a C_{4},
más preferiblemente metilo) o
benzotriazol-1-iloxi; más
preferiblemente R^{1} es Cl ó H, y R^{2} es H, Cl o Br; aún más
preferiblemente R^{1} está en la posición C-4 y
R^{2} está en la posición C-3; aún más
preferiblemente R^{2} es Br, Cl ó l;
R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y
cada uno representa independientemente H, halo, -CF_{3},
-OR^{10}, -COR^{10}, -SR^{10},
-S(O)_{t}R^{11} (donde t es 0, 1 ó 2),
-N(R^{10})_{2}, -NO_{2},
-OC(O)R^{10}, -CO_{2}R^{10}, -OCO_{2}R^{11},
-C(O)NHR^{10}, -CN, -NR^{10}COOR^{11},
alquinilo, alquenilo o alquilo, estando dicho grupo alquilo o
alquenilo opcionalmente sustituido con halo, -OR^{10} ó
-CO_{2}R^{10}, más preferiblemente R^{3} y R^{4}
representan independientemente H, halo, -CF_{3}, -OR^{10} o
alquilo (estando dicho grupo alquilo opcionalmente sustituido con
halo); más preferiblemente, R^{3} y R^{4} representan
independientemente H o halo (por ejemplo Cl, Br, ó F); incluso más
preferiblemente R^{3} está en posición C-8 y
R^{4} está en posición C-9; aún más
preferiblemente R^{3} es Cl en posición C-8 y
R^{4} es H en posición C-9;
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{5} representan
cada uno independientemente H, -CF_{3} o alquilo (estando dicho
alquilo opcionalmente sustituido con -OR^{10}); más
preferiblemente R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representan
independientemente H y alquilo y aún más preferiblemente H;
cuando está presente el doble enlace opcional
entre los átomos de carbono 5 y 6, A y B independientemente
representan H, -R^{10} ó -OR^{10}, aún más preferiblemente H,
alquilo inferior (C_{1} a C_{4}) y alquiloxi (es decir, R^{10}
representa alquilo) más preferiblemente H ó -OH, y aún más
preferiblemente H; y cuando no hay ningún doble enlace presente
entre los átomos de carbono 5 y 6, A y B representan cada uno
independientemente H_{2}, -(OR^{10})_{2}, alquilo y H,
(alquilo)_{2},
-H y -OR^{10} ó =O, más preferiblemente H_{2}, -H y -OH, ó =O y aún más preferiblemente A representa H_{2} y B representa H_{2} ó =O;
-H y -OR^{10} ó =O, más preferiblemente H_{2}, -H y -OH, ó =O y aún más preferiblemente A representa H_{2} y B representa H_{2} ó =O;
R representa R^{42} o R^{44}; y
Z representa O ó S, y más preferiblemente O.
Los compuestos de Fórmula 5.0 incluyen:
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Los compuestos de Fórmula 5.1 incluyen:
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Los compuestos de Fórmula 5.2 adicionalmente
incluyen:
Los compuestos de Fórmula 5.3 incluyen:
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Los compuestos de Fórmula 5.3A incluyen:
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Para los compuestos de Fórmulas 5.0,
5.0a-5.0h, 5.1, 5.1a-5.1h, 5.2 y
5.2a-5.2b las definiciones de los sustituyentes son
tal como se han definido para la Fórmula 1.0. Para los compuestos de
Fórmulas 5.3a-5.3h, 5.2A y
5.3Aa-5.3Ah, las definiciones de los sustituyentes
son tal como se han definido para las Fórmulas 5.3, 5.3A y 5.3B.
Preferiblemente, para los compuestos de Fórmulas
5.0, 5.0a-5.0h, 5.1, 5.1 a-5.1 h,
5.2 y 5.2a-5.2b, R^{46} se selecciona del anillo
de piperidina V, heteroarilo, fenilo, fenilo sustituido, piridilo
sustituido o N-óxido de piridilo sustituido, y R^{20} y R^{21}
se seleccionan independientemente de H o alquilo. Más
preferiblemente, R^{46} es piridilo, N-óxido de piridilo o anillo
V de piperidina. Más preferiblemente, R^{46} es piridilo, N-óxido
de piridilo o anillo V de piperidina y ambos R^{20} y R^{21} son
hidrógeno, o ambos R^{20} y R^{21} son alquilo (aún más
preferiblemente metilo).
Más preferiblemente, R^{46} se selecciona de
3-piridilo, 4-piridilo, N-óxido de
3-piridilo, N-óxido de 4-piridilo,
4-N-metilpiperidinilo,
3-N-metilpiperidinilo,
4-N-acetilpiperidinilo ó
3-N-acetilpiperidinilo y ambos
R^{20} y R^{21} son hidrógeno o ambos R^{20} y R^{21} son
alquilo, (aún más preferiblemente metilo). Aún más preferiblemente
R^{46} se selecciona de 3-piridilo, N-óxido de
3-piridilo, 4-piridilo y N-óxido de
4 piridilo y ambos R^{20} y R^{21} son hidrógeno o ambos
R^{20} y R^{21} son metilo.
Para los compuestos de Fórmulas 5.0,
5.0a-5.0h, 5.1, 5.1a-5.1h, 5.2 y
5.2a-5.2b, cuando R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, A y B se seleccionan en la forma descrita en la condición
al final de la definición de la Fórmula 1.0, entonces R^{46} se
selecciona preferiblemente de: triazolilo,
1-N-metilpiperazinilo,
1-piperazinilo o un grupo heterocíclico que tiene la
Fórmula
con un grupo
1-N-metilpiperazinilo,
1-piperazinilo o un grupo heterocicloalquilo que
tiene la
Fórmula
que son más
preferidos.
Los ejemplos de los grupos R^{42}
incluyen:
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Preferiblemente para los compuestos de las
Fórmulas 5.3, 5.3a-5.3h, 5.3A,
5.3Aa-5.3Ah, y 5.38, R^{25} representa fenilo,
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo o N-óxido de 2-, 3- o
4-piridilo, y aún más preferiblemente
4-piridilo o N-óxido de 4-piridilo.
Más preferiblemente R^{48} representa H o metilo y aún más
preferiblemente H.
Los compuestos representativos de la invención
incluyen:
Los compuestos preferidos son los compuestos de
los Ejemplos: 426, 400-G, 400-C,
400-F, 400-E, 425-H,
401, 400-B, 400, 400-L,
425-U, 413, 400-J,
417-B, 438, 411-W,
425-0, 400-D, 400-K,
410-G y 400-H.
Las líneas trazadas en los sistemas de anillo
indican que el enlace indicado puede estar unido a cualquiera de los
átomos de carbono de anillo sustituidos.
Ciertos compuestos de la invención pueden
existir en diferentes formas isómeras (por ejemplos, enantiómeros y
diaestereoisómeros). La invención contempla todos dichos isómeros,
tanto en forma pura como en mezcla, incluyendo mezclas racémicas.
También se incluyen las formas enólicas.
Ciertos compuestos tricíclicos serán de
naturaleza ácida, por ejemplo los compuestos que poseen un grupo
carboxilo o hidroxilo fenólico. Estos compuestos pueden formar sales
farmecéuticamente aceptables. Ejemplos de dichas, sales pueden
incluir sales de sodio, potasio, calcio, aluminio, oro y plata.
También se contemplan las sales formadas con aminas
farmacéuticamente aceptable, tales como amoníaco, alquilamina,
hidroxialquilaminas, N-metilglucamina y
similares.
Algunos de los compuestos tricíclicos básicos
forman también sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo sales
de adición de ácido. Por ejemplo, los átomos de nitrógeno
piridínicos pueden formar sales con ácidos fuertes, mientras que los
compuestos que tienen sustituyentes básicos, tales como los grupos
amino forman también sales con ácidos más débiles. Ejemplos de
ácidos apropiados para la formación de sales son ácido clorhídrico,
sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico,
salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico,
metanosulfónico y otros ácidos minerales y carboxílicos que son bien
conocidos por los expertos en la técnica. Las sales se preparan
poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad
suficiente del ácido deseado para producir una sal de la manera
convencional. Las formas de base libre pueden regenerarse mediante
tratamiento de la sal con una solución acuosa de base diluida
apropiada, tal como NaOH, carbonato de potasio, amoníaco,
bicarbonato de sodio acuosos y diluidos. Las formas de base libre
difieren de sus respectivas formas salinas en cierto modo en cuanto
a las propiedades físicas, tales como solubilidad en disolventes
polares, pero las sales ácidas y básicas son por otra parte
equivalentes a sus respectivas formas de base libre para los fines
de la invención.
Todas dichas sales ácidas y básicas están
destinadas a constituir sales farmacéuticamente aceptables dentro
del alcance de la invención. y todas las sales de bases y ácidos se
consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos
correspondientes para los fines de la invención.
Los compuestos de la invención pueden prepararse
mediante los métodos descritos en los Ejemplos que siguen y mediante
métodos descritos en el documento WO 95/10516 publicado el 20 de
abril de 1995 - véanse, por ejemplo, los métodos para preparar los
compuestos de la Fórmula 400.00.
En la página 57, en las líneas 7 a 16 del
documento WO 95/10516, se describe un procedimiento para introducir
sustituyentes en posición C-3 del anillo 1 de
piridina de Fórmula 1.0 mediante nitración de un compuesto de
Fórmula 415.00. El grupo nitro puede reducirse luego a la amina
correspondiente usando los reactivos descritos o Zn en polvo y o
bien CuCl_{2} o CuBr_{2} en EtOH acuoso.
Los compuestos que son útiles en esta invención
están ejemplificados mediante los siguientes Ejemplos preparativos,
que no deben considerarse limitativos del alcance de la descripción.
Las vías mecanísticas alternativas y las estructuras análogas dentro
del alcance de la invención resultarán evidentes para los expertos
en la técnica.
Ejemplo preparativo
48
Etapa
A
Se combinan 6 g (15,11 mmol) del compuesto del
epígrafe del Ejemplo preparativo 47B, de WO 95/10516, y benceno, y
se añaden 2,3 g (9,06 mmol) de yodo. Se calienta la mezcla a reflujo
durante 3 horas, se enfría, luego se diluye con 50 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Se lava la fase orgánica con NaHSO_{3} al 5%
(acuoso) (3 x 80 ml), luego con NaOH 1M (acuoso) (2 x 80 ml), y se
seca sobre MgSO_{4}. Se concentra hasta obtener un residuo, se
cromatografía (gel de sílice, EtOAc al 30%/hexanos) para dar 3,2 g
(rendimiento 42%) del compuesto de yodo producto. Espectro de masas:
MH^{+} = 509.
Etapa
B
Se hidroliza el producto de la Etapa A
sustancialmente por el mismo método que el descrito en el Ejemplo
358, Etapa A, de WO 95/10516, para obtener el producto de yodoamina
con un rendimiento del 89%.
Ejemplo preparativo
49
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del Ejemplo preparativo 47, Etapa C,
de WO 95/10516, (2,42 g) se hidroliza sustancialmente por el mismo
método que el descrito en el Ejemplo 358, Etapa A, de WO 95/10516,
para obtener 1,39 g (rendimiento 69%) del producto de
bromoamina.
Ejemplo preparativo
51A
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\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan 82,0 g (0,26 mol) del producto del
Ejemplo preparativo 1, Etapa G, de WO 95/10516, y 1 litro de
tolueno, luego se añaden 20,06 g (0,53 mol) de LiAlH_{4} y la
mezcla de reacción se calienta a reflujo durante la noche. Se enfría
la mezcla a temperatura ambiente y se añade aproximadamente 1 litro
de Et_{2}O, seguido por adición gota a gota de Na_{2}SO_{4}
saturado (acuoso) hasta que se forma un precipitado. Se filtra y se
agita el filtrado sobre MgSO_{4} durante 30 minutos y luego se
concentra a vacío para dar el compuesto producto con un rendimiento
del 83%. Espectro de masas: MH^{+} = 313.
\newpage
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan 24,32 g (74,9 mmol) del producto de
la Etapa A, 500 ml de tolueno, 83 ml de Et_{3}N y 65,9 ml de
cloroformiato de etilo y la mezcla se calienta a reflujo durante la
noche. Se enfría a 25ºC, se vierte en 200 ml de agua y se extrae con
EtOAc. Se seca el extracto sobre MgSO_{4}, se concentra a vacío
hasta obtener un residuo y se cromatografía (gel de sílice, EtOAc al
50%/hexano) para dar 15 g del compuesto producto. Espectro de masas:
MH^{+} = 385.
Etapa
C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 3,2 g (10,51 mmol) de nitrato de
tetra-n-butilamonio en 25 ml de
CH_{2}Cl_{2} y se añaden 2,2 g (10,51 mmol, 1,5 ml) de TFAA. Se
enfría a 0ºC y se añade la mezcla (vía una cánula) a una solución de
3,68 g (9,56 mmol) del producto de la Etapa B en 50 ml de
CH_{2}Cl_{2} a 0ºC, y luego se agita a 0ºC durante 3 horas. La
mezcla se deja calentar a 25ºC mientras se agita durante la noche y
luego se extrae con NaHCO_{3} (acuoso) y se seca sobre MgSO_{4}.
Se concentra a vacío hasta obtener un residuo y se cromatografía
(gel de sílice, EtOAc al 30%/hexano) para dar 1,2 g del compuesto
producto. Espectro de masas: MH^{+} = 430.
Etapa
D
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Se combinan 2,0 g (4,7 mmol) del producto de la
Etapa C y 150 ml de EtOH al 85% (acuoso) se añaden 2,4 g (42 mmol)
de virutas de hierro y 0,24 g (2,1 mmol) de CaCl_{2} y se calienta
a reflujo durante 16 horas. Se filtra la mezcla caliente por un
lecho de Celite®, se lava el Celite®con EtOH caliente. El filtrado
se concentra a vacío para dar un rendimiento del 100% del compuesto
producto. Espectro de masas: MH^{+} = 400.
Etapa
E
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan 2,0 g (5,2 mmol) del producto de la
Etapa D y 20 ml de de HBr al 48%, se enfría la mezcla a -5ºC. La
mezcla se agita a -5ºC y lentamente se añade una solución de 1,07 g
(15,5 mmol) de NaNO_{2} en 10 ml de agua. Se agita durante 45
minutos, luego se enfría con NaOH al 50% (acuoso) hasta pH
\approx10. Se extrae con EtOAc, se secan los extractos reunidos
sobre MgSO_{4} y se concentran a vacío para dar el compuesto
producto. Espectro de masas: MH^{+} = 465.
Etapa
F
\vskip1.000000\baselineskip
Se hidrolizan 4,0 g del producto de la Etapa E
sustancialmente por el mismo método que el descrito para el Ejemplo
358, Etapa A, de WO 95/10516, para obtener 1,39 del compuesto
producto. Espectro de masas: MH^{+} = 392.
Ejemplo preparativo
53
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan 14,95 g (39 mmol) del producto del
Ejemplo preparativo 34A, de WO 95/10516, y 150 ml de
CH_{2}Cl_{2}, se añaden 13,07 g (42,9 mmol) de
(nBu)_{4}NNO_{3} y se enfría la mezcla a 0ºC. Se añade
lentamente (gota a gota) una solución de 6,09 ml (42,9 mmol) de TFAA
en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} durante 1,5 horas. Se mantiene a 0ºC
durante la noche, luego se lava sucesivamente con NaHCO_{3}
saturado (acuoso), agua y salmuera. La solución orgánica se seca
sobre Na_{2}SO_{4}, se concentra a vacío hasta obtener un
residuo y se cromatografía el residuo (gel de sílice, gradiente de
EtOAc/hexano) para obtener 4,32 g y 1,90 g de los dos compuestos
productos 53(i) y 53(ii), respectivamente.
Espectro de masas: (53(i)): MH^{+} =
428,2; Espectro de masas: (53(ii)): MH^{+} = 428,3.
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 53(ii) de la Etapa A (0,20
g) se hidroliza sustancialmente por el mismo método que el descrito
para el Ejemplo 358, Etapa A, de WO 95/10516 (publicada el 20 de
abril de 1995), para dar 0,16 g del compuesto producto.
\newpage
Usando el compuesto de partida indicado y
sustancialmente el mismo método que el descrito en el Ejemplo
preparativo 53, Etapa B, se prepararon los compuestos de la Tabla
1:
Ejemplo preparativo
54
Etapa
A
Se combinan 22,0 g (51,4 mmol) del producto
53(i) de la Preparación 53, Etapa A, 150 ml de EtOH al 85%
(acuoso), 25,85 g (0,463 mol) de Fe en polvo y 2,42 g (21,8 mmol) de
CaCl_{2}, y se calienta a reflujo durante la noche. Se añaden 12,4
g (0,222 mol) de Fe en polvo y 1,2 g (10,8 mmol) CaCl_{2} y se
calienta a reflujo durante 2 horas. Se añaden otros 12,4 g (0,222
mol) de Fe en polvo y 1,2 g (10,8 mmol) de CaCl_{2} y se calienta
a reflujo durante 2 horas más. Se filtra la mezcla caliente por
Celite®, se lava el Celite® con 50 ml de EtOH caliente y el filtrado
se concentra a vacío hasta obtener un residuo. Se añaden 100 ml de
EtOH anhidro, se concentra hasta obtener un residuo, y se
cromatografía el residuo (gel de sílice, gradiente
McOH/CH_{2}Cl_{2}) para obtener 16,47 del compuesto
producto.
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan 16,47 g (41,4 mmol) del compuesto
producto del Ejemplo preparativo 54, Etapa A, y 150 ml de HBr al 48%
(acuoso) y se enfría a -3ºC. Se añaden lentamente (gota a gota) 18
ml de bromo, luego se añade lentamente (gota a gota) una solución de
8,55 g (0,124 mol) de NaNO_{2} en 85 ml de agua. Se agita durante
45 minutos a -3ºC hasta 0ºC, luego se ajusta a pH = 10 añadiendo
NaOH al 50% (acuoso). Se extrae con EtOAc, se lavan los extractos
con salmuera y se secan los extractos sobre Na_{2}SO_{4}. Se
concentra hasta obtener un residuo y se cromatografía (gel de
sílice, gradiente de EtOAc/hexano) para dar 10,6 g y 3,28 g de los
dos compuestos productos 54(i) y 54(i),
respectivamente.
Espectro de masas: (54(i)): MH^{+} =
461,2; Espectro de masas: (54(ii): MH^{+} = 539.
Ejemplo preparativo
55
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe es conocido y se
prepara mediante el procedimiento descrito en Biorg. & Med.
Chem. Lett., 3, (Nº 6) 1073-1078 (1993).
\newpage
Ejemplo preparativo
56
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan 2,04 g del producto del Ejemplo
preparativo 44, de WO 95/10516 (publicada el 20 de abril de 1995),
1,3 ml de PBr_{3} 1,0 ml de Et_{3}N y 20 ml de CH_{2}Br_{2}
y la mezcla se calienta a reflujo durante la noche. Se enfría la
mezcla, se diluye con CH_{2}Cl_{2} y se lava con NaOH 1N
(acuoso). Se seca sobre MgSO_{4} y se concentra a vacío para dar
1,22 g (rendimiento 53%) del compuesto producto. Espectro de masas:
MH^{+} = 541.
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan 0,3 g del compuesto producto del
Ejemplo preparativo 56, Etapa A, y 8 ml de
n-butilamina y se agita a 120ºC en un tubo sellado
durante 48 horas. Se concentra a vacío hasta obtener un residuo y se
purifica mediante cromatografía en placa preparativa (gel de sílice,
MeOH al 1,5-2,5%/CH_{2}Cl_{2}) para obtener 80
mg rendimiento (27%) del compuesto producto. Espectro de masas:
MH^{+} = 534.
Etapa
C
Se combinan 66 mg del compuesto del producto del
Ejemplo preparativo 56, Etapa B, 4 ml de EtOH anhidro y 15 ml de HCl
concentrado y se agita a reflujo durante 60 horas. Se enfría la
mezcla de reacción hasta aproximadamente 0ºC y se basifica añadiendo
KOH. Se extrae con CH_{2}Cl_{2}, se seca el extracto sobre
MgSO_{4} y se concentra a vacío para dar 46 mg (rendimiento 81%)
del compuesto producto. Espectro de masas: MH^{+} = 462.
Ejemplo preparativo
57
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan 1,19 g del producto del Ejemplo
preparativo 44, de WO 95/10516, 10 ml de DMF anhidro, 0,2 g de NaH
(60% en aceite mineral) y 0,19 ml de yoduro de metilo, y se agita a
temperatura ambiente durante la noche. Se concentra a vacío hasta
obtener un residuo, se diluye el residuo con CH_{2}Cl_{2}, se
lava con NaHCO_{3} saturado (acuoso) y se seca sobre MgSO_{4}.
Se concentra a vacío para dar 1,13 g (rendimiento 92%) del producto.
Espectro de masas: MH^{+} = 493.
\newpage
Etapa
B
Se hidrolizan 1,13 g del producto de la Etapa A
sustancialmente por el mismo, procedimiento que el descrito para el
Ejemplo preparativo 56, Etapa C, para obtener 0,61 g (rendimiento
63%) del compuesto producto.
Ejemplo preparativo
58
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan 1,07 g (3,52 mmol) de nitrato de
tetrabutilamonio, 4 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro y 0,743 g (3,52
mmol) de TFAA, y mezcla resultante se añade la a una solución de
1,22 g (3,20 mmol) del compuesto del epígrafe del Ejemplo
preparativo 37 de WO 95/10516 en 8 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro a
temperatura ambiente. Se agita a temperatura ambiente durante la
noche, luego se lava con 20 ml de NaHCO_{3} saturado (acuoso) y 20
ml de salmuera, y se seca sobre MgSO_{4}. Se concentra a vacío y
se cromatografía el residuo resultante, (gel de sílice EtOAc/hexano)
para dar 0,216 g del producto 58(i) y 0,27 g del producto
58(ii). Espectro de masas: (58(i)): MH^{+} = 426.
P.f. = (58(i)) 97,5ºC-99,2ºC.
Etapa
B
Se reduce el producto 58(i) de la Etapa
A, mediante esencialmente el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo preparativo 47, Etapa B, de WO 95/10516 para obtener el
compuesto producto. Espectro de masas: MH^{+} = 396.
Etapa
C
Se hace reaccionar el producto de la Etapa B,
con HBr y bromo esencialmente por el mismo método que el descrito en
el Ejemplo preparativo 47, Etapa C, de WO 95/10516, para obtener el
compuesto producto. Espectro de masas: MH^{+} = 459.
Etapa
D
Se hidrolizan 0,83 g del producto de la Etapa C
esencialmente el mismo método que el descrito en el Ejemplo
preparativo 56, Etapa C, para dar 0,56 g del compuesto producto.
Espectro de masas: MH^{+} = 387.
\newpage
Ejemplo preparativo
59
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan 7,3 g (26,4 mmol) de la cetona de
partida (véase J. Med. Chem., 4238 (1992)) y 230 ml de THF y
se enfría a 0ºC. Se añade una solución de 32,2 mmol de bromuro de
N-metil-piperidina-4-magnesio
en 26 ml de THF y se agita a 0º-5ºC durante 4 horas. Se añaden 400
ml de EtOAc, se lava con NH_{4}Cl saturado (acuoso), y se seca
sobre MgSO_{4}. Se concentra a vacío hasta obtener un residuo, se
añaden \approx 200 ml de CH_{2}Cl_{2} y se agita durante 0,5
horas. Se filtra para recoger el sólido resultante y el filtrado se
concentra hasta un volumen de \approx 100 ml y se deja en reposo a
5ºC durante 18 horas. Se filtran y reúnen los sólidos para obtener
un total de 7 g (19,4 mmol) del compuesto producto. P.f. =
153,7º-158ºC; Espectro de masas: (CI) MH^{+} = 376.
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan 5 g del producto de la Etapa A y 30
ml de TFA a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. Se
concentra a vacío hasta obtener un residuo, se disuelve el residuo
en CH_{2}Cl_{2} y se lava con una solución saturada acuosa de
NaHCO_{3} (acuosa). Se concentra a vacío para obtener 4,64 g del
compuesto producto. P.f. = 136,7º-138ºC; Espectro de masas: (FAB)
MH^{+} = 358,1.
\newpage
Etapa
C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan 0,6 g (1,75 mmol) del producto de la
Etapa B y 25 ml de tolueno, se añaden 0,73 ml (5,27 mmol) de
Et_{3}N y 1,34 ml (14 mmol) de ClCO_{2}Et, y se calienta a 80ºC
durante 2 horas. Se añaden 0,7 ml más de ClCO_{2}Et, se calienta
durante 1 hora más y luego se enfría a 25ºC y se concentra a vacío
hasta obtener un residuo. El residuo se disuelve en EtOAc y se lava
con NaOH 1N, (acuoso) seguido por salmuera. Se seca sobre
MgSO_{4}, se concentra a vacío hasta obtener un residuo y se
cromatografía (gel de sílice, EtOAc al 10%/hexanos) para dar 0,55 g
del compuesto producto. Espectro de masas: (FAB) MH^{+} =
416,2.
Etapa
D
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 5 g (12,5 mmol) del producto de la
Etapa C en HBr al 30% en HOAc y se calienta a 40ºC durante 24 horas
y luego se añade cuidadosamente la mezcla a NaOH al 25% frío
(acuoso). Se extrae con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 ml), se concentran
los extractos hasta obtener un residuo y se cromatografía (gel de
sílice, MeOH al 5% a 30%/CH_{2}Cl_{2}) para obtener 2,18 g del
compuesto producto. P.f. = 159,5º-160,8ºC; Espectro de masas: (FAB)
MH^{+} = 344,1.
Ejemplo preparativo
60
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
A
Se combinan 16,25 g (40,83 mmol) del producto
del Ejemplo preparativo 47, Etapa B, de WO 95/10516, y una
suspensión de 7,14 g (61,11 mmol) de NOBF_{4} en 100 ml de
CH_{2}Cl_{2} y se agita la mezcla durante 3 horas. Se añaden 100
ml de o-diclorobenceno y se calienta durante 5
horas, destilando el CH_{2}Cl_{2} de la mezcla. Se concentra a
vacío hasta obtener un residuo, se añaden 200 ml de
CH_{2}Cl_{2}, se lava con agua (2 x 200 ml). Se seca sobre
MgSO_{4}, se concentra a vacío hasta obtener un residuo, y se
cromatografía (gel de sílice, EtOAc al 20%/hexano) para obtener 4,1
g del compuesto producto 60(i) y 4,01 g del compuesto
producto 60(ii). Espectro de masas: (60(i)): MH^{+}
= 418. Espectro de masas: (60(ii)): MH^{+} = 401.
Etapa
B
Se hidrolizan 3,4 g del producto 60(ii)
de la Etapa A esencialmente por el mismo método que el descrito para
el Ejemplo 358, Etapa A, de WO 95/10516, para obtener 3,01 g del
compuesto producto. Espectro de masas: MH^{+} = 329.
Usando el compuesto 60(i) del Ejemplo
preparativo 60, Etapa A, y siguiendo sustancialmente el mismo método
que el descrito en el Ejemplo preparativo 60, Etapa B, se preparó el
compuesto:
Espectro de masas: MH^{+} = 346.
Ejemplo preparativo
61
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan 10 g (60,5 mmol) de
4-piridilacetato de etilo y 120 ml de
CH_{2}Cl_{2} seco a -20ºC y se añaden 10,45 g (60,5 mmol) de
MCPBA y se agita a -20ºC durante 1 hora y luego a 25ºC durante 67
horas. Se añaden 3,48 g adicionales (20,2 mmol) de MCPBA y se agita
a 25ºC durante 24 horas. Se diluye con CH_{2}Cl_{2} y se lava
con NaHCO_{3} saturado (acuoso) y luego con agua. Se seca sobre
MgSO_{4}, se concentra a vacío hasta obtener un residuo y se
cromatografía (gel de sílice, (NH_{4}OH al 10% en MeOH) al
2%-5,5%/CH_{2}Cl_{2}) para dar 8,12 g del compuesto producto.
Espectro de masas: MH^{+} = 182,15.
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan 3,5 g (19,3 mmol) del producto de la
Etapa A, 17,5 ml de EtOH y 96,6 ml de NaOH al 10% (acuoso) y se
calienta la mezcla a 67ºC durante 2 horas. Se añade HCl 2N acuoso
para ajustar a pH = 2,37 y se concentra a vacío hasta obtener un
residuo. Se añaden 200 ml de EtOH seco, se filtra a través de
Celite® y se lava la torta de filtración con EtOH seco (2 x 50 ml).
Se concentran los filtrados concentrados a vacío para dar 2,43 g del
compuesto del epígrafe.
\newpage
Usando el producto del Ejemplo preparativo 26,
de WO 95/10516, y sustancialmente el mismo método que el descrito
para el Ejemplo preparativo 61, Etapas A y B, se preparó el
siguiente compuesto:
Ejemplo preparativo
62
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan 10 g (65,7 mmol) de
3-metoxicarbonilaminopiridina y 150 ml de
CH_{2}Cl_{2}, se enfría a 0ºC y se añade lentamente (gota a
gota) una solución de 13,61 g (78,84 mmol) de MCPBA en 120 ml de
CH_{2}Cl_{2} a 0ºC en un período de 1 hora. Se agita la mezcla a
25ºC durante 5 días y luego se lava con NaHCO_{3} saturado
(acuoso), luego con agua y se seca sobre MgSO_{4}. Se concentra a
vacío hasta obtener un residuo y se cromatografía (gel de sílice,
(NH_{4}OH al 10% en MeOH) al 2%-5%)/CH_{2}Cl_{2}) para dar el
compuesto producto. Espectro de masas: MH^{+} = 169.
Ejemplo preparativo
63
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan 5 g (36,0 mmol) de
1-N-óxido de ácido isonicotínico en 150 ml de DMF
anhidro, se añaden 5,5 ml (39,6 mmol) de Et_{3}N y se agita a 0ºC
durante 0,5 horas. Se añaden lentamente (gota a gota) 8,5 ml (39,6
mmol) de azida de difenilfosforilo a 0ºC durante 10 minutos, se
agita a 0ºC durante 1 hora y luego a 25ºC durante 24 horas (tal como
se ha descrito en términos generales por Pavia, et al., Journal
of Medicinal Chemistry, 33, 854-861 (1990). Se
concentra a vacío hasta obtener un residuo y se cromatografía (gel
de sílice, MeOH al 0,5%-1%/CH_{2}Cl_{2}) para dar 5,9 g del
compuesto producto.
Usando 1-N-óxido de ácido
nicotínico y sustancialmente el mismo método que el descrito para el
Ejemplo preparativo 63, se preparó el siguiente compuesto:
\newpage
Ejemplo preparativo
64
Etapa
A
Se hidrogenan 25 g (144 mmol) de hidrocloruro de
ácido 3-piridilacético durante 144 horas usando el
método descrito en el Ejemplo comparativo 15, de WO 95/10516, para
dar 20 g del compuesto producto. Espectro de masas: MH^{+} =
144.
Etapa
B
Se hacen reaccionar 12 g (83,8 mmol) del
producto de la Etapa B durante 148 horas usando el método descrito
en el Ejemplo preparativo 13, Etapa B, de WO 95/10516, para obtener
17,5 g del compuesto producto. Espectro de masas: MH^{+} =
244,25.
Ejemplo preparativo
65
Se combinan 25 g (164,4 mmol) de
3-piridilcarbamato de metilo y 163,3 ml de HCl 1N
(acuoso), se agita hasta que se disuelven todos los sólidos, luego
se hidrogena sobre Pd al 10%/C a 25ºC a 0,379 MPa (55 psi) durante
220 horas. Se filtra, se lavan los sólidos con agua y se tratan los
filtrados reunidos con 250 ml de resina de intercambio fónico BioRad
AG1X8 (OH^{-}). Se filtra, se lava la resina con agua y se
concentra el filtrado hasta un volumen de 100 ml. Se añaden 16,43 ml
(197,3 mmol) de formalina al 37% y se hidrogena sobre Pd al 10%/C a
25ºC a 0,379 MPa (55 psi) durante 89 horas. Se filtra, se lavan los
sólidos con agua y se concentra a vacío para dar 24,3 g del
compuesto del epígrafe. Espectro de masas: MH^{+} = 173,2.
Ejemplo preparativo
66
Se enfrían 50,0 g (20,5 mmol) de
8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-ona
a 0ºC, se añaden lentamente 75 ml (93,69 mmol) de monocloruro de
azufre en 20 minutos, y luego se añaden lentamente 25 ml (48,59
mmol) de Br_{2} durante 15 minutos. Se calienta a 95ºC durante 20
horas, se añaden 12,5 ml (24,3 mmol) de Br_{2} y se calienta
durante otras 24 horas más. Se enfría la mezcla y se añade
lentamente a una mezcla de CH_{2}Cl_{2} y NaOH 1N (acuoso) a
0ºC. Se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre MgSO_{4} y
se concentra a vacío hasta obtener un residuo. Se cromatografía el
residuo, (gel de sílice, 500 ml de CH_{2}Cl_{2} y luego
(NH_{4}OH en MeOH al 10%) al 0,2%-5%/CH_{2}Cl_{2}), y a
continuación se cromatografía nuevamente (gel de sílice, EtOAc al
3%-5%/hexano) para dar 8,66 g del compuesto producto. Espectro de
masas: MH^{+} = 322.
Ejemplo preparativo
67
Se disuelven 0,16 g (0,46 mmol) de
4-(8-metil-5,6-dihidro-11H,benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-ilidina)-1-etoxicarbonil-piiperidina,
en 2 ml de EtOH y se añaden 4 ml de HCl 12N. La solución se calienta
durante 3 horas a 85ºC, luego se enfría 25ºC. Se ajusta a pH = 10
con NaOH al 50% (acuoso), luego se extrae varias veces con 50 ml de
EtOAc. Las capas orgánicas se reúnen, se seca sobre MgSO_{4}, y se
concentran a vacío para dar el compuesto producto.
Ejemplo preparativo
68
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 2 g (5,22 mmol) del compuesto del
epígrafe del Ejemplo comparativo 1F, de WO 95/10516 en 2,6 ml de
N-metilpirrolidinona. Se añaden 0,87 g (9,4 mmol) de
CuCN y 0,139 g (0,93 mmol) de yoduro de sodio. Se calienta la mezcla
a 200ºC bajo nitrógeno durante 20 horas, se enfría a 25ºC y se
trituran repetidamente y se mezcla con 5 porciones de 50 ml de
CH_{2}Cl_{2} y NH_{4}OH 7M (acuoso). La capa orgánica se lava
con NH_{4}OH 7M hasta que la capa orgánica ya no es de color azul
o verde. Se secan las capas orgánicas reunidas sobre MgSO_{4} y
se concentran a vacío hasta obtener un residuo. Se cromatografía
(gel de sílice EtOAc al 70%/hexano), luego se recristaliza en
EtOAc/hexano para obtener el compuesto producto P.f.:
152,4º-153,5ºC; Espectro de masas: MH^{+} = 374.
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 4,08 g (10,93 mmol) del producto de
la Etapa A en HCl 12M y se calienta a 85ºC durante 18 horas. Se
concentra a vacío hasta obtener un residuo. Se disuelve el residuo
en 175 ml de MeOH, se satura con HCl gaseoso y se calienta a reflujo
durante 18 horas. Se concentra a vacío para dar el compuesto
producto en forma de su sal con HCl. Espectro de masas: MH^{+} =
335.
Ejemplo preparativo
69
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan 75 g (0,196 mol) del producto del
Ejemplo 1, Etapa F, de WO 95/10516, y 300 ml de CH_{2}Cl_{2} a
0ºC, y se añaden lentamente (gota a gota) una solución de 72 g
(0,236 mol) de nitrato de tetrabutilamonio y 35 ml (0,247 mol) de
TFAA en 500 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se agita a 25ºC durante la
noche, se añade lentamente (gota a gota) 1 litro de NaHCO_{3}
saturado (acuoso). Las capas se separan, la fase orgánica se lava
con salmuera y se seca sobre MgSO_{4}. Se concentra a vacío hasta
obtener un residuo, se cromatografía dos veces (1 kg de gel de
sílice, gradiente de EtOAc(CH_{2}Cl_{2}) para dar 8,63 g
del compuesto producto 69(i), y 34 g del compuesto producto
(ii). El compuesto 69(i) se recristaliza en
CH_{2}Cl_{2}/hexano para dar el compuesto producto 69(i).
P.f. 186º-187ºC; Espectro de masas: (FAB) MH^{+} = 401.
\newpage
Ejemplo preparativo
69A
Se combinan 0,4 g (1 mmol) del producto del
Ejemplo 47, Etapa B, de WO 95/10516 (publicada el 20 de abril de
1995), y 0,2 ml (1,2 mmol) de
2,5-dietoxitetrahidrofurano en 3 ml de HOAc glacial,
y se calienta a reflujo durante 1,5 horas. La mezcla se enfría, se
lava con NaHCO_{3} saturado (acuoso), luego con salmuera, se seca
sobre MgSO_{4}, y se concentra a vacío hasta obtener un residuo.
Se cromatografía (gel de sílice, EtOAc al 5%-15%/CH_{2}Cl_{2)}
para dar 0,34 g del compuesto producto. Espectro de masas: (FAB)
MH^{+} = 448.
Ejemplo preparativo
70
Etapa
A
Se combinan 13,8 g (34,7 mmol) del producto del
Ejemplo 47, Etapa B, de WO 95/10516 y 90 ml de agua a 0ºC, se añade
una solución de 6,9 ml de H_{2}SO_{4} concentrado en 45 ml de
agua y se agita la mezcla. Se añade lentamente (gota a gota) una
solución de 2,55 g (40 mmol) de NaNO_{2} en 75 ml de agua y se
agita a 0º-5ºC durante 0,5 horas. Se añade una solución en
ebullición de 35,1 g de CuSO_{4} en 135 ml de agua y se calienta a
100ºC durante 15 minutos. La mezcla se enfría, se extrae con
CH_{2}Cl_{2} (2 x 200 ml), se lavan los extractos con salmuera,
se secan sobre MgSO_{4} y se concentran a vacío hasta obtener un
residuo. Se cromatografía (gel de sílice, MeOH al
1,5%-10%/CH_{2}Cl_{2}) para dar 11,36 g del compuestos
producto.
\newpage
Etapa
B
Se combinan 11,36 g (28,5 mmol) del producto de
la Etapa A y 12,4 g (34,7 mmol) de
N-feniltriflimida en 120 ml de CH_{2}Cl_{2} seco
a 0ºC, se añaden 4,6 ml (33 mmol) de Et_{3}N y se agita a 25ºC
durante la noche. Se concentra a vacío hasta obtener un residuo y se
cromatografía (gel de sílice, EtOAc al 2%-5%/CH_{2}Cl_{2}) para
dar 10,95 g del compuesto producto. Se recristaliza en MeOH
caliente. P.f. = 154,5º-156ºC; espectro de masas: (FAB) MH^{+} =
531.
Etapa
C
Se combinan 12,2 g (23 mmol) del producto de la
Etapa B y 85 ml de
1-metil-2-pirrolidinona
a 25ºC, luego se añaden 2,84 g de LiCl, 0,212 g de
tris-furilfosfina y 0,585 g de
dipaladio-tribenciliden-acetona y se
agita durante 15 minutos. Se añaden lentamente (gota a gota) 7,5 ml
(25,77 mmol) de
tri-butilvinil-estaño y se agita a
25ºC durante 2,5 horas. Se diluye con 500 ml de agua a 0ºC y se
extrae con 6700 ml de EtOAc. Se filtra la fase orgánica a través de
Celite®, se lava el Celite® con EtOAc, luego se lava el filtrado dos
veces con NaF al 30% (acuoso). La solución orgánica se filtra y se
lava con salmuera y se seca sobre MgSO_{4}. Se concentra a vacío
hasta obtener un residuo y se cromatografía (gel de sílice, EtOAc al
15%-40%/hexano) para dar 8,58 g del compuesto producto. Espectro de
masas: (FAB) MH^{+} = 409.
Usando 2-(tributilestannil)tiofeno y el
compuesto del Ejemplo preparativo 70, Etapa B, y siguiendo
sustancialmente el mismo método que el descrito para el Ejemplo
preparativo 70, Etapa C, se preparó el compuesto:
\hskip9cm (Ejemplo preparativo
70-A)
P.f. = 155º-157ºC, espectro de masas: MH^{+} =
465.
Etapa
D
\vskip1.000000\baselineskip
Se hidrolizó 1,18 g (2,89 mmol) del producto de
la Etapa C sustancialmente por el mismo método que el descrito en el
Ejemplo 358, Etapa A de WO 95/10516, para obtener 0,95 g del
compuesto producto. Espectro de masas: (FAB) MH^{+} = 337.
Ejemplo preparativo
71
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan 1,01 g (19,9 mmol) del producto del
Ejemplo preparativo 48, Etapa A, 30 ml de DMF, 1,33 g (6,96 mmol) de
2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)-acetato
de metilo y 0,75 g (3,97 g) de Cul. Se calienta la mezcla a
60ºC-80ºC durante 3 horas y luego se concentra hasta
obtener un residuo. Se diluye el residuo con agua y se extrae con
CH_{2}Cl_{2} y se concentra a vacío hasta obtener un residuo. Se
cromatografía (gel se sílice, EtOAc al 30%/hexano, y luego con MeOH
al 10%/CH_{2}Cl_{2} + NH_{4}OH) para obtener 0,15 g del
compuesto producto. Espectro de masas: MH^{+} = 451,1.
\newpage
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hidroliza el producto de la Etapa A usando
esencialmente el mismo método que el descrito en el Ejemplo
preparativo 1, Etapa G, de WO 95/10516 para obtener el compuesto
producto. Espectro de masas: MH^{+} = 379.
Ejemplo preparativo
72
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 20 g (50 mmol) del producto del
Ejemplo preparativo 1, Etapa F, de WO 95/10516, en 400 ml de
H_{2}SO_{4} concentrado, se enfría a -5ºC y se añaden 5,1 g (50
mmol) de KNO_{3} en pequeñas porciones. Se agita durante 3 horas,
se enfría la mezcla y lentamente se basifica con NaOH al 50%
(acuoso). Se extrae con CH_{2}Cl_{2} (3 x 500 ml), y se secan
los extractos reunidos sobre MgSO_{4}, y se concentra a vacío
hasta obtener un residuo. Se cromatografía (gel de sílice, EtOAc al
50%/hexano) para dar 16,33 g del compuesto producto 72(i) y
2,6 g del compuesto del producto 72(ii). Espectro de masas:
(72(i) y 72(ii): MH^{+} = 428.
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
Se hidrolizan 5,46 g (12,76 mmol) del producto
(72i) de la Etapa A, sustancialmente por el mismo método que el
descrito para el Ejemplo 358, Etapa A, de WO 95/10516, para obtener
4,34 g del compuesto producto. Espectro de masas: MH^{+} =
356.
Ejemplo preparativo
73
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan 1,6 g del producto (54i) del Ejemplo
preparativo 54, Etapa B, 12 ml de CH_{2}Cl_{2} y 1,16 g de
nitrato de tetrabutilamonio, se enfría a 0ºC y se añade lentamente
(gota a gota) una solución de 0,8 g de TFAA en 2 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Se agita durante 6 horas a 0ºC, se deja reposar la
mezcla a 0ºC durante la noche, a continuación se lava sucesivamente
con NaHCO_{3} saturado (acuoso), agua y salmuera, y se seca sobre
Na_{2}SO_{4}. Se concentra a vacío hasta obtener un residuo y
luego se cromatografía (gel de sílice, EtOAc al 30%/hexano) para dar
0,38 g del compuesto producto.
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hidrolizan 0,38 del producto de la Etapa A,
sustancialmente por el mismo método que el descrito en el Ejemplo
358, Etapa A, de WO 95/10516, para dar 0,235 g del compuesto
producto.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del Ejemplo preparativo 48, Etapa B,
se hace reaccionar con ácido
4-piridil-acético esencialmente por
el mismo método que el descrito en el Ejemplo 180 de WO 95/10516,
para obtener el compuesto producto (5.210). Espectro de masas:
MH^{+} = 556.
Usando el ácido carboxílico apropiado y el
material de partida indicado, se prepararon los compuestos de la
Tabla 2 sustancialmente por el mismo método que el descrito para el
Ejemplo 400.
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del Ejemplo comparativo 48, Etapa B,
se hizo reaccionar con N-óxido de ácido
4-piridil-acético esencialmente por
el mismo método que el descrito en el Ejemplo 227, para dar el
compuesto producto (5.209). Espectro de masas: MH^{+} = 572.
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del Ejemplo 358, Etapa B, de WO
95/10516 se redujo esencialmente por el mismo método que el descrito
en la Etapa B, del Ejemplo preparativo 47, de WO 95/10516, para dar
el compuesto producto. P.f. 133,2-133,4ºC.Espectro
de masas: MH^{+} = 445.
Usando el compuesto del Ejemplo
411-B, y siguiendo sustancialmente el mismo método
que el descrito para el Ejemplo 402, se preparó el compuesto:
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas: MH^{+} = 445,2.
Se combinan 0,3 g (0,67 mmol) del producto del
Ejemplo 402, 5 ml de piridina y 0,1 g (1,01 mmol) de anhídrido
acético y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 días.
Se añaden otros 100 \mul de anhídrido acético, se calienta a 60ºC
y se agita durante 6 horas. Se neutraliza la mezcla de reacción y
luego se basifica con NaOH 1N (acuoso) a pH = 10. Se extrae con
CH_{2}Cl_{2}, se seca el extracto sobre MgSO_{4} y se
concentra hasta obtener un residuo. El residuo se purifica mediante
HPLC eluyendo con MeOH al 8%/CH_{2}Cl_{2} + NH_{4}OH
concentrado (acuoso) para dar 0,22 g del compuesto producto.
Espectro de masas: MH^{+} = 487.
El producto del Ejemplo 402 se hace reaccionar
con cloruro de metanosulfonilo sustancialmente por el mismo método
que el descrito para el Ejemplo 403, para dar 0,32 g del compuesto
producto. Espectro de masas: MH^{+} = 523.
Se combinan 1,5 g (3,37 mmol) del producto del
Ejemplo 402 y 10 ml de AcOH, luego se añaden 3,37 ml de una solución
de bromo en AcOH y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante
la noche. La mezcla se basifica con NaOH 1N (acuosa) a pH básico y
se extrae con EtOAc. El extracto se concentra hasta obtener un
residuo y se cromatografía (gel de sílice, EtOAc al 90%/hexano,
luego Et_{3}N al 5%/EtOAc) para dar el compuesto producto.
Espectro de masas: MH^{+} = 525.
Se combinan 0,5 g (1,12 mmol) del producto del
Ejemplo 402 y 10 ml de acetona, se añaden 230 \mul de HCl
concentrado (acuoso) y 4 ml de agua y se enfría a -10ºC. Se añade
una solución de 0,085 g NaNO_{2} en 4 ml de agua, se agita durante
15 minutos y luego se añade la mezcla de reacción a una solución de
CuCN [preparado recientemente mediante la adición de 0,336 g (1,34
mmol) de CuSO_{4} en 2 ml de H_{2}O a una solución de 0,365 g
(5,6 mmol) de KCN en 2 ml de H_{2}O]. Se calienta la mezcla a
60º-70ºC, y luego a 70º-80ºC para separar la acetona. La mezcla se
enfría y se diluye con H_{2}O y luego se extrae exhaustivamente
con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos se concentran hasta obtener un
residuo y luego se purifican mediante HPLC usando amoníaco
metanólico al 3% en CH_{2}Cl_{2} para dar 0,25 g (rendimiento
50%) del compuesto producto. Espectro de masas: MH^{+} = 455.
Se combinan 0,55 g (1,25 mmol) del producto del
Ejemplo 402 y 50 ml de H_{2}SO_{4} a temperatura ambiente. La
mezcla se enfría a -10ºC, se añade una solución de 0,92 g de
NaNO_{2} en 5 ml de agua y se agita durante 15 minutos. Se añade
lentamente un solución de 0,46 g (4,7 mmol) de KSCN y 0,3 g (2,49
mmol) de CuSCN en 15 ml de agua en un período de 0,5 hora. Se agita
durante 0,5 hora y luego se calienta a reflujo durante 15 minutos.
La mezcla se enfría y se ajusta el pH a \approx 7, y luego se
extrae con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos se concentran hasta
obtener un residuo y se cromatogra-
fía (gel de sílice, MeOH al 3%/CH_{2}Cl_{2} + NH_{4}OH) para dar el compuesto producto. Espectro de masas: MH^{+} = 487.
fía (gel de sílice, MeOH al 3%/CH_{2}Cl_{2} + NH_{4}OH) para dar el compuesto producto. Espectro de masas: MH^{+} = 487.
Usando el ácido carboxílico apropiado y el
compuesto de partida indicado se prepararon los compuestos de la
Tabla 3 sustancialmente por el mismo método que el descrito en el
Ejemplo 180 de WO 95/10516:
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Se hizo reaccionar el producto del Ejemplo
preparativo 49 con ácido
2-metil-2-(4-piridil)propanoico
sustancialmente por el mismo método que el descrito para el Ejemplo
180, de WO 95/10516, para obtener el compuesto producto. Espectro de
masas: MH^{+} = 538.
Usando el ácido carboxílico apropiado (o la sal
carboxilato, por ejemplo carboxilato de litio) y el compuesto de
partida indicado, se prepararon los compuestos de la Tabla 4
sustancialmente por el mismo método que el descrito para el Ejemplo
410:
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Se combinan 50 mg (0,11 mmol) del compuesto del
Ejemplo 400-N y 1,5 ml de SOCl_{2} y se agita a
temperatura ambiente durante toda la noche. Se concentra a vacío
hasta obtener un residuo, se añaden 2,0 ml de DMF al residuo, luego
se añaden 20 mg (0,2 mmol) de la sal de sodio de
1,2,4-triazol y se calienta a 100ºC durante toda la
noche. La mezcla se enfría, se concentra a vacío para eliminar la
mayor parte del disolvente, se lava con agua (3 veces), luego se
seca el residuo sobre Na_{2}SO_{4}. Se concentra hasta obtener
un residuo y se cromatografía (gel de sílice (NH_{4}OH al 10% en
MeOH) al 75% en CH_{2}Cl_{2}) para dar 26 mg del compuesto
producto. Espectro de masas: MH^{+} = 498.
Usando el compuesto de partida apropiado, y
sustancialmente el mismo método que el descrito para el Ejemplo 412,
pero sustituyendo la amina nucleófila indicada en lugar de la sal de
sodio de 1,2,4-triazol, se prepararon los compuestos
de la Tabla 5:
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Se combinan 0,32 g del producto del Ejemplo
preparativo 48 de WO95/10516 y 2 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro y
se añaden 6 ml de una mezcla de 4,17 g de ácido
N-metil-4-piperidil-acético,
1,03 ml de cloruro de metanosulfonilo, 6,83 ml de Et_{3}N y 50 ml
de CH_{2}Cl_{2}. Se agita a 25ºC durante la noche, luego se
añade NaOH 1N (acuoso) y se agita bien. Las capas se separan, se
seca la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se concentra hasta obtener
un residuo. El residuo se cromatografía (gel de sílice, MeOH al
3%/CH_{2}Cl_{2} + NH_{4}OH) para dar 0,19 g (rendimiento 45%)
del compuesto producto. P.f. = 105ºC (desc); Espectro de masas:
MH^{+} = 564.
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Se combinan 84 mg del producto del Ejemplo
preparativo 46 de WO 95/10516, 5 ml de piridina y 0,04 ml de
isocianato de fenilo y se agita a 25ºC durante 48 horas. Se
concentra a vacío hasta obtener un residuo, se diluye con
CH_{2}Cl_{2} y se lava con NaHCO_{3} (acuoso). Se seca sobre
MgSO_{4}, se concentra hasta obtener un residuo y se cromatografía
(gel de sílice, de hexano al 50-70%/EtOAc) para dar
14 mg (rendimiento 13%) del compuesto producto. P.f = 125,6ºC
(desc). Espectro de masas: MH^{+} = 544.
Usando el compuesto de partida indicado, se
prepararon los compuestos de la Tabla 6 sustancialmente por el mismo
método que el descrito para el Ejemplo 414:
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Se combinan 0,64 g del producto del Ejemplo
411-C y 16 ml de HOAc glacial, se añaden 15 ml de
una solución 0,54 M de bromo en HOAc a 25ºC bajo N_{2}. Después de
10 minutos se vierte la mezcla en agua, se filtra para recoger el
sólido resultante y se lava con agua. El sólido se seca a vacío,
luego se cromatografía (gel de sílice, MeOH al
6-15%/CH_{2}Cl_{2} ) para dar 0,26 g
(rendimiento 35%) del compuesto producto. P.f. = 150,0ºC (desc).
Espectro de masas: MH^{+} = 526.
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Se combinan 0,33 g del producto del Ejemplo
preparativo 57,2 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro, y 10 ml de una
mezcla de 7,20 g de hidrocloruro de ácido
4-piridil-acético, 1,61 ml de
cloruro de metanosulfonilo, 27 ml de Et_{3}N y 6 ml de
CH_{2}Cl_{2} y se agita a 25ºC durante 48 horas. La mezcla se
diluye con CH_{2}Cl_{2}, se lava con NaHCO_{3} saturado
(acuoso) y luego con salmuera. Se seca sobre MgSO_{4}, se
concentra hasta obtener un residuo y se cromatografía (gel de
sílice, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2} + NH_{4}OH) para dar 0,23 g
(rendimiento 55%) del compuesto producto. P.f. = 142ºC (desc.)
Espectro de masas: MH^{+} = 540.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se hizo reaccionar el producto del Ejemplo
preparativo 35 de WO 95/10516, con ácido 4-piridil
acético sustancialmente por el mismo método que el descrito para el
Ejemplo 266 de WO 95/10516 para dar el compuesto producto. Espectro
de masas: MH^{+} = 458.
Usando el ácido carboxílico apropiado y el
compuesto de partida indicado, se prepararon los compuestos de la
Tabla 7 sustancialmente por el mismo método que el descrito para el
Ejemplo 417:
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 283, de
WO 95/10516, excepto que se uso N-óxido de ácido
4-piridilacético se obtuvo el compuesto producto.
Espectro de masas: MH^{+} = 460.
Se disuelve 4,01 g (8,42 mmol) del compuesto
del Ejemplo 410-L en EtOAc y se añaden 14,25 g (63,1
mmol) de dihidrato de SnCl_{2} finamente pulverizado y la mezcla
se agita durante 5 horas. Se añaden 150 ml de NaF saturado (acuoso)
y se agita durante 15 minutos, luego se separan las capas y se seca
la fase orgánica sobre MgSO_{4}. Se filtra y concentra a vacío
hasta obtener un residuo, luego se cromatografía (gel de sílice,
CH_{2}Cl_{2} al 95%/MeOH + NH_{4}OH) para dar 2,95 g del
compuesto producto. Espectro de masas: MH^{+} = 461.
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Se combinan 0,50 g (1,08 mmol) del compuesto del
Ejemplo 419 y 10 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro, y se añade 0,11 ml
(1,62 mmol) de CH_{3}COCl. Se añaden 0,34 ml (4,32 mmol) de
piridina y se agita a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se
diluye la mezcla con NaHCO_{3} (acuoso), se extrae con
CH_{2}Cl_{2}, los extractos se lavan con salmuera y se secan
sobre MgSO_{4}. Se concentra a vacío hasta obtener un residuo y se
cromatografía (gel de sílice, MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2} +
NH_{4}OH) para dar 0,271 g del compuesto producto. Espectro de
masas: MH^{+} = 503.
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Se combinan 0,65 g (1,41 mmol) del compuesto
producto del Ejemplo 419, 20 ml de CH_{2}Cl_{2}, 0,22 ml (3,52
mmol) de yoduro de metilo, 4,4 ml de NaOH al 10% (acuoso), y 68 mg
(0,21 mmol) de bromuro de
tetra-n-butil-amonio.
La mezcla se agita durante 5 horas, luego se separan las capas y se
seca la fase orgánica sobre MgSO_{4}. Se concentra a vacío hasta
obtener un residuo y se cromatografía (gel de sílice, MeOH al
5%/CH_{2}Cl_{2} + NH_{4}OH) para dar 169 mg del compuesto
producto. Espectro de masas: MH^{+} = 475.
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Se combina 0,1 g (0,21 mmol) del compuesto
producto del Ejemplo 411-L y 10 ml de
CH_{2}Cl_{2}, se añaden 0,11 g (0,66 mmol) de MCPBA y se agita a
temperatura ambiente durante 1 hora. Se lava con NaHCO_{3}
saturado (acuoso), se seca sobre MgSO_{4} y se concentra a vacío
para dar 0,14 g del compuesto del producto. P.f. = 100º-104ºC.
Usando el compuesto del Ejemplo 423 y siguiendo
sustancialmente el mismo método que el descrito para el Ejemplo 422
se prepara el compuesto.
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Espectro de masas: (FAB) MH^{+} = 480,2.
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Se combina 0,4 g (1,22 mmol) del compuesto
producto del Ejemplo preparativo 59 y 0,2 g (1,2 mmol) de carbamato
de 4-aminopiridiletilo y se calienta a 180ºC bajo
atmósfera de N_{2} seca durante 2 horas. La mezcla se enfría y
cristaliza el producto mediante la adición de EtOAc para dar 0,49 g
del compuesto producto. P.f. = 206,4º-207ºC. Espectro de masas:
(FAB) MH^{+} = 464,0.
Usando el carbamato de etilo apropiado y el
compuesto de partida indicado, se prepararon los compuestos de la
Tabla 8 sustancialmente por el mismo método que el descrito para el
Ejemplo 423.
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Se combina 1 g del producto del Ejemplo 402 y 20
ml de MeOH, se enfría a 0ºC, y se ajusta a pH = 3 mediante la
adición de HCl 1N (acuoso). Se añade 1,25 ml de CH_{3}CHO y 1,41 g
de NaCNBH_{3}, y se agita la mezcla durante 1 hora. Se concentra a
vacío hasta obtener un residuo, se extrae con 100 ml de
CH_{2}Cl_{2} y se lava el extracto con 100 ml de NaHCO_{3} al
10%, y luego con 100 ml de agua. Se seca sobre MgSO_{4}, se
concentra a vacío hasta obtener un residuo y se cromatografía (gel
de sílice, (NH_{4}OH al 10% en MeOH) al 1,5%/CH_{2}Cl_{2})
para dar 0,158 g del compuesto producto del Ejemplo 424 y 0,198 g
del compuesto producto del Ejemplo 424-A. Espectro
de masas (424): MH^{+} = 474. Espectro de masas
(424-A): MH^{+} = 502.
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Se hacen reaccionar los productos del Ejemplo
preparativo 7, Etapa C de WO 95/10516, y el Ejemplo preparativo 26,
de WO 95/10516, sustancialmente por el mismo método que el descrito
para el Ejemplo 75 de WO 95/10516, para obtener el compuesto del
epígrafe. Espectro de masas: MH^{+} = 461,35.
Usando el ácido carboxílico apropiado y el
compuesto de partida indicado se prepararon los compuestos de la
Tabla 9 sustancialmente por el mismo método que el descrito para el
Ejemplo 425:
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Se hace reaccionar el producto del Ejemplo
preparativo 40 de WO 95/10516 y ácido
3-piridilacético sustancialmente por el mismo método
que el descrito para el Ejemplo 351 de WO 95/10516, para obtener el
compuesto del epígrafe. Espectro de masas: MH^{+} = 511.
Usando el ácido carboxílico apropiado y el
compuesto del Ejemplo preparativo 41 de WO 95/10516, y siguiendo
sustancialmente el mismo método que el descrito para el Ejemplo 426,
se preparó el compuesto:
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Espectro de masas: MH^{+} = 483,2.
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Se combinan 0,288 g (1,76 mmol) del producto del
Ejemplo preparativo 63 y 25 ml de tolueno anhidro, se calienta a
110ºC durante 0,5 horas, y luego se enfría a 25ºC. Se añade una
solución de 0,1 g (0,293 mmol) del producto del Ejemplo preparativo
7, Etapa C de WO 95/10518, en 1,5 ml de tolueno anhidro y se agita a
25ºC bajo atmósfera de argón durante 112 horas. Se concentra a vacío
hasta obtener un residuo y se cromatografía (gel de sílice
(NH_{4}OH al 10% en MeOH) al 3%-4%/CH_{2}Cl_{2} para dar 0,065
g del compuesto del epígrafe. Espectro de masas: MH^{+} =
450,3.
450,3.
Usando la azida apropiada y el compuesto de
partida indicado, se prepararon los compuestos de la Tabla 10
sustancialmente por el mismo método que el descrito para el Ejemplo
427:
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Se combinan 14,73 g (27,3 mmol) del compuesto
del Ejemplo 193, de WO 95110516, y 125 ml de MeOH anhidro y se
añaden en porciones 300 ml de una solución al 10% de H_{2}SO_{4}
concentrado en dioxano. La mezcla se agita a 25ºC durante 2 horas y
luego se vierte en agua y se ajusta a pH = 13 con NaOH (acuoso) al
50%. Se extrae con CH_{2}Cl_{2}, se lava el extracto con agua y
se seca sobre MgSO_{4}. Se concentra a vacío hasta obtener un
residuo y se cromatografía (gel de sílice, (NH_{4}OH al 10% en
MeOH) al 10%/CH_{2}Cl_{2}) para dar 8,9 g del compuesto del
epígrafe. Espectro de masas: MH^{+} = 539.
Usando el compuesto del Ejemplo
425-T, y siguiendo sustancialmente el mismo método
que el descrito para el Ejemplo 428, se preparó el compuesto:
Espectro de masas: MH^{+} = 439,45.
Se combinan 0,5 g (1,14 mmol) del compuesto del
Ejemplo 428 y 10 ml de HCl 0,6 N en CH_{2}Cl_{2}, se agita a
durante 10 minutos y se concentra a vacío hasta obtener un residuo.
Se añaden 20 ml de MeOH anhidro y luego se añaden 0,2006 g (4,56
mmol) de CH_{3}CHO, 0,0859 g (1,36 mmol) NaCNBH_{3} y 0,5 g de
tamices moleculares 3A y se calienta a 40^{0}C durante 115 horas.
La mezcla se filtra, los tamices se lavan con MeOH y se concentran
los filtrados reunidos a vacío hasta obtener un residuo. El residuo
se disuelve en CH_{2}Cl_{2} y se lava con NaHCO_{3} saturado
(acuoso), luego con agua y se seca sobre MgSO_{4}. Se concentra a
vacío hasta obtener un residuo y se cromatografía (gel de sílice,
(NH_{4}OH en MeOH al 10%) al 8%/CH_{2}Cl_{2}) para dar el
compuesto del epígrafe. Espectro de masas: MH^{+} = 467,3.
Se combinan 0,5 g (1,14 mmol) del compuesto del
Ejemplo 428 y 5 ml de THF anhidro, se añaden 0,1076 g (1,14 mmol) de
ClCO_{2}CH_{3}, y se agita a 25ºC durante 1 hora. Se concentra a
vacío hasta obtener un residuo, se añade CH_{2}Cl_{2} y se lava
con NaHCO_{3} saturado (acuoso), luego con agua. La fase orgánica
se seca sobre MgSO_{4}, se concentra a vacío hasta obtener un
residuo y se cromatografía (gel de sílice, (NH_{4}OH al 10% en
MeOH) al 1,5%/CH_{2}Cl_{2}) para dar 0,4213 g del compuesto del
epígrafe. Espectro de masas: MH^{+} = 497,35.
Usando el compuesto del Ejemplo
428-A, y siguiendo sustancialmente el mismo método
que el descrito para el Ejemplo 430, se preparó el compuesto:
\hskip6,5cm (Ejemplo
430-A)
Espectro de masas: MH^{+} = 497,35.
Se combinan 0,5 g (1,14 mmol) del compuesto del
Ejemplo 428 y 5 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro, se añaden 0,2624 g
(2,28 mmol) de isocianato de trimetilsililo y se agita bajo argón a
25ºC durante 22 horas. Se añaden 0,1312 g (1,14 mmol) de isocianato
de trimetilsililo y se agita durante 8 horas y luego se diluye con
CH_{2}Cl_{2} y se lava con NaCO_{3} saturado (acuoso) y luego
con agua. Se seca sobre MgSO_{4}, se concentra a vacío hasta
obtener un residuo y se cromatografía (gel de sílice, NH_{4}OH al
10% en MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) para dar 0,3878 g del compuesto
del epígrafe. Espectro de masas: MH^{+} = 482,2.
Usando el isocianato (o isotiocianato), y el
compuesto de partida indicado, se prepararon los compuestos de la
Tabla 11 sustancialmente por el mismo método que el descrito para el
Ejemplo 431:
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Se combinan 0,5 g (1,6 mmol) del compuesto del
Ejemplo preparativo 7 de WO 95/10516, y 1,098 g (6,4 mmol) del
compuesto del Ejemplo preparativo 65 y se calienta en un recipiente
sellado a 160ºC durante 17 horas. La mezcla se enfría, se añade
CH_{2}Cl_{2}, se lava con agua y se seca la fase orgánica sobre
MgSO_{4}. Se concentra a vacío hasta obtener un residuo y se
cromatografía (gel de sílice, NH_{4}OH al 10% en MeOH) al
1,5%/CH_{2}Cl_{2}) para dar 0,0364 g del compuesto del epígrafe.
Espectro de masas: MH^{+} = 454,25.
Etapa
A
Se hace reaccionar 0,5 g (1,59 mmol) del
compuesto del Ejemplo 428 y 0,3232 g (2,39 mmol) de
N-(terc.butoxicar-
bonil)-L-alanina (0,3232 g) (2,39 mmol) esencialmente en las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 425 para obtener el compuesto producto.
bonil)-L-alanina (0,3232 g) (2,39 mmol) esencialmente en las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 425 para obtener el compuesto producto.
Etapa
B
Se combina el producto de la Etapa A, 5 ml de
MeOH y 10 ml de H_{2}SO_{4} concentrada al 10% en dioxano y se
agita a 25ºC durante 2 horas. Se neutraliza con resina de
intercambio iónico Biorad AG1X8 (OH^{-}), se filtra, se lava la
resina con MeOH/agua 1:1 y se concentra el filtrado hasta obtener
un residuo. El residuo se cromatografía (gel de sílice, (NH_{4}OH
al 10% en MeOH) al 8%/CH_{2}Cl_{2}) para dar el compuesto del
epígrafe. Espectro de masas: MH^{+} = 510,35.
Usando el BOC-aminoácido
apropiado y el compuesto de partida indicado, se prepararon los
compuestos de la Tabla 12 sustancialmente por el mismo método que el
descrito para el Ejemplo 433.
Se hace reaccionar el producto del Ejemplo
preparativo 67 con ácido 4-piridilacético
esencialmente por el mismo método que el descrito para el Ejemplo
411 para dar el compuesto del epígrafe. Espectro de masas: MH^{+}
= 410.
Usando el ácido carboxílico apropiado y el
compuesto del Ejemplo preparativo 68, y siguiendo sustancialmente el
mismo método que el descrito para el Ejemplo 434, se preparó el
compuesto:
P.f. = 68,6º-70,3ºC. Espectro de masas: MH^{+}
= 454.
Se disuelven 3,04 g (6,7 mmol) del compuesto del
Ejemplo 434-A en 100 ml de MeOH. Se añaden 100 ml de
KOH al 12% (acuoso) y se agita durante 1 hora a 25ºC. Se retira el
MeOH a vacío, se neutraliza a pH 7, HCl 12N y se concentra a vacío
hasta obtener un residuo. Se seca bajo vacío y se tritura con 10 ml
de EtOH, luego se filtra, se concentra el filtrado a vacío para dar
el compuesto del epígrafe. P.f. = 238º-240ºC; Espectro de masas:
MH^{+} = 440.
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Se disuelven 0,5 g (1,14 mmol) del producto del
Ejemplo 435 en 25 ml de DMF, se añaden 0,122 g (1,14 mmol) de
bencilamina, 0,33 g (1,7 mmol) de DEC, 0,15 g (1,1 mmol) de HOBT y
0,23 g (2,27 mmol) de
N-metil-morfolina y se agita a 25ºC
bajo nitrógeno durante 18 horas. Se concentra a vacío hasta obtener
un residuo y se añaden 20 ml de agua y se extrae con 50 ml de EtOAc.
Se seca la capa orgánica sobre MgSO_{4} y se concentra a vacío
hasta obtener un residuo. Se cromatografía (gel de sílice, al 98% en
CH_{2}Cl_{2}/MeOH + NH_{4}OH para dar el compuesto producto.
P.f. = 118º-120ºC. Espectro de masas: MH^{+} = 529.
Usando la amina apropiada y el compuesto de
partida indicado se prepararon los compuestos de la Tabla 13
sustancialmente por el mismo método que el descrito para el Ejemplo
436:
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\newpage
Se disuelven 0,18 g (0,41 mmol) del producto del
Ejemplo 435 en 2 ml de tolueno, se añaden 0,12 g (0,43 mmol) de
azida de difenilfosforilo, 0,041 g (0,41 mmol) de Et_{3}N, y 0,092
g (0,44 mmol) de alcohol bencílico y se calienta a reflujo bajo
nitrógeno durante 18 horas. Se concentra a vacío hasta obtener un
residuo y se cromatografía (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2} al
95%/MeOH) para obtener el compuesto del epígrafe. P.f. =
132,8º-133,7ºC; MH^{+} = 545.
Se hace reaccionar el producto del Ejemplo
preparativo 70 con ácido 4-piridilacético
esencialmente por el mismo método que el descrito para el Ejemplo
411 para obtener el compuesto del epígrafe. Espectro de masas: (FAB)
MH^{+} = 456.
Usando el ácido carboxílico apropiado y el
compuesto de partida indicado se prepararon los compuestos de la
Tabla 14 sustancialmente por el mismo método que el descrito para el
Ejemplo 438.
Se combinan 1,7 g (5 mmol) del producto del
Ejemplo preparativo 70, Etapa D y 10 ml piridina anhidra a 0ºC bajo
atmósfera de N_{2} y luego se añade lentamente (gota a gota) 1 ml
(7 mmol) de TFFA y se agita a 25ºC durante la noche. Se diluye con
100 mi de agua fría, se extrae con CH_{2}Cl_{2} (2 x 75 ml), se
lavan los extractos sucesivamente con CuSO_{4} al 10% (acuoso) y
con salmuera y se seca sobre MgSO_{4}. Se concentra a vacío hasta
obtener un residuo y se cromatografía (gel de sílice, EtOAc al
30%-40%/hexano) para dar 1,75 g del compuesto del epígrafe. Espectro
de masas: (FAB) MH^{+} = 433.
Se combinan 0,07 g (0,154 mmol) del producto del
Ejemplo 438, 7 ml de EtOH y 12 mg de PtO_{2}, y se hidrogena a
25ºC y presión atmosférica durante 1 hora. Se filtra y se lava con
EtOH y se concentra a vacío para dar 0,066 g del compuesto del
epígrafe. Espectro de masas: (FAB) MH^{+} = 458.
Usando el compuesto del Ejemplo
438-B, y siguiendo sustancialmente el mismo método
que el descrito para el Ejemplo 440 se preparó el compuesto:
Espectro de masas: (FAB) MH^{+} = 474.
Se combinan 0,07 g del compuesto del Ejemplo
410-R, 2 ml de THF, 0,5 ml de agua, 10 gotas de HOAc
glacial, y 0,1 g de Zn en polvo, y la mezcla se agita durante 0,5
horas a 25ºC. La mezcla se purifica mediante cromatografía en capa
delgada preparativa (TLC preparativa), (gel de sílice, (NH_{4}OH
al 10% en MeOH) al 10%/CH_{2}Cl_{2}) para dar un total de 68 mg
del producto crudo. Se purificó nuevamente mediante TLC preparativa
(gel de sílice, (NH_{4}OH al 10% en MeOH) al 13%/CH_{2}Cl_{2})
para dar 33 mg del compuesto producto. Espectro de masas: MH^{+}
= 555.
Los compuestos de la Tabla 15 se prepararon
usando el producto del Ejemplo preparativo 40, de WO 95/10516, y
siguiendo sustancialmente los mismos métodos descritos para los
Ejemplos 183 y 193 de WO 95/10516 y de los Ejemplo 428, 431,
433-A descritos antes, según sea apropiado:
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\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Los datos analíticos para el Ejemplo 505 son:
^{1}H RMN: \delta_{H} (D_{2}O) 7,35 (1H, aromático), 7,44
(1H, aromático), 7,49 (1H, aromático), 7,93 (1H, aromático) y 8,58
(1H, aromático).
Los datos analíticos para el Ejemplo 506 son:
\delta_{c} (CDCl_{3}) (a) Tricíclico: (i) CH_{2}: 30,0,
30,0; (ii) CH: 146,5, 140,7, 132,0, 125,7, 130,0, 78,6; y (iii) C:
119,4, 140,3, 133,6, 135,0, 136,3, 155,4; (b) Piperazina: (i)
CH_{2}: 43,4, 43,4, 50,8, 50,8; y (c)
N-sustituyente de piperazina (i) CH_{3}: 46,1;
(ii) CH_{2}: 28,3, 21,4, 55,4; (iii) CH: 45,5; y (iv) C:
156,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hace reaccionar el compuesto del Ejemplo 501
como un exceso de anhídrido acético en MeOH por métodos estándares
para formar el compuesto producto con un rendimiento del 91%.
Espectro de masas: MH^{+} = 559.
Se hace reaccionar el compuesto del Ejemplo
preparativo 49 con ácido
4-(2-bromopiridil)acético sustancialmente por
el mismo método que el descrito en el Ejemplo 410 para obtener el
compuesto producto. P.f. 134º-136,1ºC. Espectro de masas: MH^{+} =
588.
Los valores de la Cl_{50} de FPT (inhibición
de la farnesil-proteína-transferasa,
ensayo enzimático in vitro), la Cl_{50} de GGPT (inhibición
de
geranilgeranilo-proteína-transferasa,
en ensayo enzimático in vitro), la Cl_{50} de células COS
(ensayo basado en células) y ensayo en capas delgadas de células se
determinaron por los métodos descritos en WO 95/10516. Los
resultados de estos ensayos se dan en las Tablas
16-19.
| Ejemplo | Cl_{50} DE FPT (\muM) | Ejemplo | Cl_{50} DE FPT (\muM) |
| 400 (5.210) | 0,01 - 10 | 401 (5.209) | 0,01 - 10 |
| 400-B (5.203) | 0,01 - 10 | 400-C (5.200) | 0,01 - 10 |
| 400-D (5.217) | 0,01 - 10 | 400-E (5.208) | 0,01 - 10 |
| 400-F (5.201) | 0,01 - 10 | 400-G (5.204) | 0,01 - 10 |
| 400-H (5.220) | 0,01 - 10 | 400-J (5.212) | 0,01 - 10 |
| 400-K (5.218) | 0,01 - 10 | 400-L (5.206) | 0,01 - 10 |
| 411 | 0,01 - 10 | 411-A | 0,01 - 10 |
| 411-B | 0,01 - 10 | 402-A | 0,01 - 10 |
| 411-D | 0,01 - 10 | 411-E | 0,01 - 10 |
| 411-F | 0,01 - 10 | 411-G | 0,01 - 10 |
| 411-L | 0,01 - 10 | 402 | 0,01 - 10 |
| 405 | 0,01 - 10 | 406 | 0,01 - 10 |
| 413 | 0,01 - 10 | 414-A | 0,01 - 10 |
| 414 | 0,01 - 10 | 417 | 0,01 - 10 |
| 418 | 0,01 - 10 | 417-A | 0,01 - 10 |
| 417-B | 0,01 - 10 | 419 | 0,01 - 10 |
| Ejemplo | Cl_{50} DE FPT (\muM) | Ejemplo | Cl_{50} DE FPT (\muM) |
| 420 | 0,01 - 10 | 422 | 0,01 - 10 |
| 423 | 0,01 - 10 | 422-A | 0,01 - 10 |
| 411-N | 0,01 - 10 | 411-M | 0,01 - 10 |
| 411-R | 0,01 - 10 | 411-S | 0,01 - 10 |
| 411-P | 0,01 - 10 | 411-Q | 10 - 100 |
| 411-O | 0,01 - 10 | 411-X | 10 - 100 |
| 441-V | 0,01 - 10 | 411-T | 0,01 - 10 |
| 411-W | 0,01 - 10 | 411-U | 0,01 - 10 |
| 425 | 0,01 - 10 | 425-B | 0,01 - 10 |
| 425-A | 0,01 - 10 | 425-C | 0,01 - 10 |
| 425-E | 0,01 - 10 | 425-D | 0,01 - 10 |
| 425-G | 0,01 - 10 | 425-F | 0,01 - 10 |
| 426 (5.207) | 0,01 - 10 | 425-H (5.202) | 0,01 - 10 |
| 425-J | 0,01 - 10 | 425-K | 0,01 - 10 |
| 425-L | 0,01 - 10 | 426-A | 0,01 - 10 |
| 427 | 0,01 - 10 | 427-A | 0,01 - 10 |
| 425-N | 0,01 - 10 | 428 | 0,01 - 10 |
| 429 | 0,01 - 10 | 425-M | 0,01 - 10 |
| 431 | 0,01 - 10 | 431-C | 0,01 - 10 |
| 431-B | 0,01 - 10 | 431-D | 0,01 - 10 |
| 431-A | 0,01 - 10 | 430 | 0,01 - 10 |
| 431-E | 0,01 - 10 | 425-O (5.216) | 0,01 - 10 |
| 425-P | 0,01 - 10 | 425-Q | 0,01 - 10 |
| 425-S | 0,01 - 10 | 425-R | 0,01 - 10 |
| 428-A | 0,01 - 10 | 431-F | 0,01 - 10 |
| 430-A | 0,01 - 10 | 431-G | 0,01 - 10 |
| 425-T | 10 - 100 | 425-U (5.211) | 0,01 - 10 |
| 425-V | 0,01 - 10 | 434 | 0,01 - 10 |
| 434-A | 0,01 - 10 | 435 | 0,01 - 10 |
| 437 | 10 - 100 | 411-Z | 0,01 - 10 |
| 427-B | 0,01 - 10 | 427-C | 0,01 - 10 |
| 432 | 0,01 - 10 | 415 | 0,01 - 10 |
| 411-C | 0,01 - 10 | 400-M | 0,01 - 10 |
| Ejemplo | Cl_{50} DE FPT (\muM) | Ejemplo | Cl_{50} DE FPT (\muM) |
| 411-DD | 0,01 - 10 | 411-E | 10 - 100 |
| 411-FF | 0,01 - 10 | - - - - - - | - - - - - - |
| 410-W | 0,01 - 10 | 410-G | 0,01 - 10 |
| 410-H | 0,01 - 10 | 410-J | 0,01 - 10 |
| 412 | 0,01 - 10 | 410-L | 0,01 - 10 |
| 403 | 10 - 100 | 404 | 0,01 - 10 |
| 401-A | 0,01 - 10 | 400-A | 0,01 - 10 |
| 412 | 0,01 - 10 | 416 | 0,01 - 10 |
| 410-M | 10 - 100 | 424 | 0,01 - 10 |
| 424-A | 10 - 100 | 433 | 0,01 - 10 |
| 433-A | 0,01 - 10 | 433-B | 0,01 - 10 |
| 433-C | 10 - 100 | 436 | 10 - 100 |
| 436-A | 10 - 100 | 436-B | 10 - 100 |
| 436-C | 10 - 100 | 436-D | 0,01 - 10 |
| 410-S | 10 - 1000 | 410-T | 0,01 - 10 |
| 410-U | 0,01 - 10 | 410-V | 0,01 - 10 |
| 505 | 0,01 - 10 | 506 | 0,01 - 10 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Ejemplo | Inhibición enzimática Cl_{50} DE FPT | Inhibición enzimática Cl_{50} DE GGPT |
| 400-D | 0,01 - 10 | >38 |
| 400-C | 0,01 - 10 | >38 |
| 400-B | 0,01 - 10 | >38 |
| 400-E | 0,01 - 10 | 30%@38 \muM |
| 400-F | 0,01 - 10 | 0%@36 \muM |
| 400-G | 0,01 - 10 | >39 |
| 400-H | 0,01 - 10 | 0%@36 \muM |
| 400-J | 0,01 - 10 | 6%@36 \muM |
| 400-K | 0,01 - 10 | 0%@37 \muM |
| 400 | 0,01 - 10 | 29%@36 \muM |
| 401 | 0,01 - 10 | 7%@34 \muM |
| Ejemplo | Inhibición enzimática Cl_{50} DE FPT | Inhibición enzimática Cl_{50} DE GGPT |
| 413 | 0,01 - 10 | >35 |
| 417-B | 0,01 - 10 | 15%@32 \muM |
| 419 | 0,01 - 10 | 0%@41 \muM |
| 411-W | 0,01 - 10 | 3%@42 \muM |
| 426 | 0,01 - 10 | >39 |
| 425-H | 0,01 - 10 | >38 |
| 425-O | 0,01 - 10 | >38 |
| 425-U | 0,01 - 10 | >38 |
| 400-L | 0,01 - 10 | 38 |
| 410-G | 0,01 - 10 | 32%@33 \muM |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| Ejemplo | Inhibición de procesamiento | Ejemplo | Inhibición de procesamiento |
| de Ras, Cl_{50} (\muM) | de Ras, Cl_{50} (\muM) | ||
| 411 | 0,01 - 10 | 411-A | 0,01 - 10 |
| 411-A | 0,01 - 10 | 411-D | 0,01 - 10 |
| 400-D | 0,01 - 10 | 400-C | 0,01 - 10 |
| 402 | 10 - 100 | 411-G | 0,01 - 10 |
| 400-G | 0,01 - 10 | 400-H | 0,01 - 10 |
| 400-K | 0,01 - 10 | 411-B | 0,01 - 10 |
| 400-D | 0,01 - 10 | 400-C | 0,01 - 10 |
| 400-G | 0,01 - 10 | 413 | 0,01 - 10 |
| 417 | 0,01 - 10 | 418 | 10 - 100 |
| 425-E | 0,01 - 10 | 426 | 0,01 - 10 |
| 425-H | 0,01 - 10 | 425-J | 0,01 - 10 |
| 425-K | 0,01 - 10 | 426-A | 0,01 - 10 |
| 425-O | 0,01 - 10 | 425-P | 0,01 - 10 |
| 425-U | 0,01 - 10 | 434 | 0,01 - 10 |
| 400-L | 0,01 - 10 | 410-G | 0,01 - 10 |
| Ejemplo | Cl_{50} del tumor | Cl_{50} normal | Ejemplo | Cl_{50} del tumor | Cl_{50} normal |
| (\muM) | (\muM) | (\muM) | (\muM) | ||
| 411-A | 1,6 | >25 | 411 | 18 | >25 |
| 411-B | 6,25 | >25 | 402-A | 3,1 | >25 |
| 411-D | 8 | >25 | 411-E | >25 | >25 |
| 400-D | 4 | >25 | 400-C | <1,6 | >25 |
| 402 | 18 | >25 | 400-B | <1,6 | 6,25 |
| 411-G | 6,25 | >25 | 400-E | <1,6 | 18 |
| 4 | >12,5 | ||||
| 400-F | <1,6 | >25 | 405 | 12,5 | >25 |
| 400-G | 1,6 | >25 | 400 | 1,6 | >25 |
| 401 | <1,6 | >25 | 411-B | 6,25 | >25 |
| 402-A | 3,1 | >25 | 400-D | 4 | >25 |
| 400-C | <1,6 | >25 | 400-B | <1,6 | >25 |
| 400-G | 1,6 | >25 | 413 | >6,25 | 10 |
| 417 | 10 | 18 | 418 | 25 | >25 |
| 417-B | <1,6 | >25 | 425 | 12,5 | >25 |
| 425-B | 12,5 | >25 | 425-E | 1,6 | >25 |
| 426 | 3,1 | 25 | 425-H | <1,6 | >25 |
| <0,8 | >12,5 | ||||
| 425-J | 3,1 | >25 | 425-K | 6,25 | >25 |
| 426-A | 6,25 | >25 | 428 | 12,5 | 18 |
| 425-O | 3,1 | 6,25 | 425-P | >3,1 | 3,1 |
| <0,8 | 6,25 | ||||
| 425-U | 6,25 | 10 | 400-L | <1,6 | >25 |
| <0,8 | >12,5 |
Los datos demuestran que los compuestos de la
invención son inhibidores de la farnesilación de
Ras-CVLS mediante la
farnesil-proteína-transferasa (FPT)
de cerebro de rata parcialmente purificada Los datos demuestran
también que existen compuestos de la invención que pueden
considerarse potentes inhibidores (Cl_{50} <10 \muM) de la
farnesilación de Ras-CVLS mediante FPT de cerebro de
rata parcialmente purificada.
Los datos demuestran también que los compuestos
de la invención son inhibidores más pobres de la
geranilgeranilo-proteína-transferasa
(GGPT) ensayada usando Ras-CVLL como aceptor
isoprenoide. En general, los compuestos de la invención son
inactivos o débilmente activos como inhibidores de la
geranilgeranilo-proteína-transferasa
a 20 \mug/ml. Esta selectividad es importante para el potencial
terapéutico de los compuestos empleados en los métodos de esta
invención y aumenta el potencial porque los compuestos tendrán
propiedades inhibidoras selectivas del crecimiento contra células
transformadas por Ras.
El análisis de transferencia Western de la
proteína Ras expresada en células CFOS transfectadas con Ras después
del tratamiento con los inhibidores tricíclicos de
farnesil-proteína-transferasa de
acuerdo con esta invención indicó que inhibían el procesamiento de
Ras-CVLS causando acumulación de Ras sin
procesar.
Estos resultados proporcionan evidencia de la
inhibición específica de la
farnesil-proteína-transferasa pero
no de
geranilgeranilo-proteína-transferasa
I, mediante los compuestos de esta invención en células intactas e
indican su potencial para bloquear la transformación celular
mediante oncogenes activados por Ras.
Los inhibidores tricíclicos de
farnesil-proteína-transferasa de
esta invención inhiben también el crecimiento de las células de los
tumores transformados por Ras en el ensayo capas delgadas de células
sin exhibir la actividad citotóxica contra la monocapa normal.
Células tumorales (5 x 10^{5} a 8 x 10^{6})
de DLD-1 (células de carcinoma de colon humano, ATCC
nº CCL 221), y PT-24 (línea de células de
fibroblastos de ratón transfectado con H-ras
humano), se inoculan subcutáneamente en el flanco de ratones
atímicos hembras de 5-6 semanas de edad nu/nu. Los
animales portadores de tumores se seleccionan y se eligen al azar
cuando se establecen los tumores. Los animales se tratan con
vehículo únicamente o con un compuesto según la presente invención
en vehículo 4 veces por día (QID) durante 7 días por semana durante
4 semanas. La inhibición porcentual del crecimiento de los tumores
en relación con los controles con vehículo, se determina mediante
las mediciones de los tumores. Los resultados se recogen en la Tabla
20.
\vskip1.000000\baselineskip
| Ejemplo | Experimento Nº | Línea celular | Dosis mg/kg | Valor medio de % de |
| (P.O) | inhibición de tumores | |||
| 400-C | 1 | PT-24 | 50 | 99,7 |
| 2 | PT-24 | 10 | 43,6 | |
| 3 | DLD-1 | 50 | 31 | |
| 4 | DLD-1 | 10 | 21 | |
| 425-H | 1 | PT-24 | 50 | 95,1 |
| 2 | PT-24 | 10 | 68,7 | |
| 3 | DLD-1 | 50 | 42 | |
| 4 | DLD-1 | 10 | 37 | |
| 400-F | 1 | PT-24 | 50 | 78,3 |
| 2 | PT-24 | 10 | 31,8 | |
| 400-Q | 1 | DLD-1 | 50 | 70 |
| 2 | DLD-1 | 10 | 52 | |
| 3 | DLD-1 | 50 | 39 | |
| 4 | DLD-1 | 10 | 21 |
Para preparar las composiciones farmacéuticas de
los compuestos descritos mediante esta invención, los vehículos
farmacéuticamente aceptables inertes pueden ser sólidos o líquidos.
Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos,
gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y
los comprimidos pueden estar constituidos por desde aproximadamente
5 hasta aproximadamente 70% de ingrediente activo. Los vehículos
sólidos apropiados son conocidos en la técnica, por ejemplo,
carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar,
lactosa. Las comprimidos, polvos, sellos y cápsulas pueden usarse
como formas de dosificación sólida apropiadas para administración
oral.
Para preparar los supositorios, se funde
primeramente una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla
de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao y luego se
dispersa el ingrediente activo homogéneamente en dicha cera mediante
agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte luego en moldes del
tamaño conveniente y se deja enfriar y luego solidificar.
Las preparaciones en forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo puede
mencionarse agua o soluciones de agua-propilen
glicol para inyección parenteral.
Las preparaciones en forma líquida pueden
incluir también soluciones para administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol apropiadas para
inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma pulverulenta
que pueden estar combinados con un vehículo farmacéuticamente
aceptable, tal como un gas comprimido inerte.
Asimismo se incluyen las preparaciones en forma
sólida que están destinadas a convertirse poco tiempo antes del uso
en preparaciones en forma líquida para administración oral o
parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones
y emulsiones.
Los compuestos de la invención pueden aplicarse
también por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden
tener forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden
incluirse en un parche transdérmico de tipo matriz o de tipo
reservorio, tal como es convencional en la técnica para este
fin.
Preferiblemente el compuesto se administra por
vía oral.
Preferiblemente la preparación farmacéutica está
en una forma farmacéutica unitaria. En tal forma la preparación se
subdivide en dosis unitarias que contienen las cantidades apropiadas
de componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para lograr
el fin deseado.
La cantidad de compuesto activo en una dosis
unitaria de preparación puede variarse o ajustarse desde
aproximadamente 0,1 mg a 100 mg y más preferiblemente desde
aproximadamente 1 mg a 300 mg de acuerdo con la aplicación
particular.
La dosificación real empleada puede variar
dependiendo de los requisitos del paciente y de la gravedad del
estado que se esté tratando. La determinación de la dosificación
apropiada para la situación particular está dentro de la experiencia
del experto en la técnica. En general, el tratamiento se inicia con
dosificaciones pequeñas que son inferiores a la dosis óptima del
compuesto. A continuación, se aumenta la dosificación en pequeños
incrementos hasta obtener el efecto óptimo bajo las circunstancias
determinadas. Por razones de conveniencia la dosis diaria total
puede dividirse y administrarse en porciones durante el día, si se
desea.
La cantidad y frecuencia de administración de
los compuestos de la invención y de sus sales farmacéuticamente
aceptables se regulará de acuerdo con el juicio del médico clínico
de cabecera, considerando factores tales como edad, estado y tamaño
del paciente, así como también la gravedad de los síntomas que se
estén tratando. Un régimen de dosificación recomendado típico es una
administración oral de 10 mg a 2000 mg/día, preferiblemente 10 a
1000 g/día en dos a cuatro dosis divididas para bloquear el
crecimiento de los tumores. Los compuestos no son tóxicos cuando se
administran dentro de este intervalo de dosificación.
Los siguientes son ejemplos de formas de
dosificación farmacéutica que contienen un compuesto de acuerdo con
la invención. El alcance de la invención en este aspecto de
composición farmacéutica no está limitado a los ejemplos
proporcionados.
| Nº | Ingredientes | mg/comprimido | mg(comprimido) | ||
| 1. | Compuesto Activo | 100 | 500 | ||
| 2. | Lactosa USP | 122 | 113 | ||
| 3. | Almidón de maíz, calidad alimentaria en forma de pasta | 30 | 40 | ||
| al 10% | |||||
| 4. | Almidón de maíz, calidad comestible | 45 | 40 | ||
| 5. | Estearato de magnesio | 3 | 7 | ||
| Total | 300 | 700 | |||
| USP = Farmacopea de EE.UU. |
Se mezclan los ingredientes números 1 y 2 en un
mezclador apropiado durante 10-15 minutos. Se
granula la mezcla con el ingrediente Nº 3. Se muelen los gránulos
húmedos por un tamiz grueso (por ejemplo 1/4'', 0,63 cm) si es
necesario. Se secan los gránulos húmedos. Se tamizan lo gránulos
secos si es necesario y se mezclan con el ingrediente Nº 4 y se
mezclan durante 10-15 minutos. Se añade el
ingrediente Nº 5 y se mezcla durante 1-3 minutos. Se
comprime la mezcla hasta el tamaño y peso apropiado, en una máquina
apropiada formadora de comprimidos.
| Nº | Ingredientes | mg/cápsula | mg(cápsula) | ||
| 1. | Compuesto Activo | 100 | 500 | ||
| 2. | Lactosa, USP | 106 | 123 | ||
| 3. | Almidón de maíz, calidad alimenticia | 40 | 70 | ||
| 4. | Estearato de magnesio, NF | 7 | 7 | ||
| Total | 253 | 700 | |||
| NF = Farmacopea de los Países Bajos. |
Se mezclan los ingredientes números 1, 2 y 3 en
un mezclador apropiado durante 10-15 minutos. Se
añade el ingrediente Nº 4 y se mezcla durante 1-3
minutos. La mezcla se introduce en cápsulas de gelatina duras
apropiadas, constituidas por dos piezas en una máquina encapsuladora
apropiada.
Aunque la presente invención se ha descrito
conjuntamente con las realizaciones específicas establecidas
anteriormente, pueden efectuarse muchas alternativas, modificaciones
y variaciones en la misma que resultarán evidentes para el experto
en la técnica.
Claims (21)
1. El uso de un compuesto de la Fórmula (1.0) en
la fabricación de una composición para inhibir el crecimiento
anormal de células, que comprende administrar una cantidad eficaz de
un compuesto de Fórmula 1.0:
o uno de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables,
donde:
uno de a, b, c y d representa N ó NR^{9} donde
R^{9} es O-, -CH_{3} ó -(CH_{2})_{n}CO_{2}H donde
n es 1 a 3, y los grupos a, b, c y d restantes representan CR^{1}
o CR^{2}; ó
cada uno de a, b, c y d se seleccionan
independientemente de CR^{1} ó CR^{2}; ó
cada R^{1} y cada R^{2} se selecciona
independientemente de H, halo, -CF_{3}, -OR^{10}, -COR^{10},
-SR^{10}, -S(O)_{t}R^{11} (donde t es 0, 1 ó
2), -SCN, -N(R^{10})_{2}, -NO_{2},
-OC(O)R^{10}, -CO_{2}R^{10} -OCO_{2}R^{11},
-CN, -NHC(O)R^{10}, -NHSO_{2}R^{10},
-CONHR^{10}, -CONHCH_{2}CH_{2}OH, -NR^{10}COOR^{11},
-SR^{11}C(O)OR^{11},
-SR^{11}N(R^{75})_{2} donde cada
R^{75} se selecciona independientemente de H y
-C(O)OR^{11},
benzotriazol-1-iloxi,
tetrazol-5-iltio, o
tetrazol-5-iltio sustituido,
alquinilo, alquenilo o alquilo, estando dicho grupo alquilo o
alquenilo opcionalmente sustituido con halo, -OR^{10} ó
-CO_{2}R^{10};
R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y
cada uno representa independientemente H, cualquiera de los
sustituyentes de R^{1} y R^{2} ó R^{3} y R^{4} tomados
conjuntamente representan un anillo C_{5}-C_{7}
saturado o insaturado fusionado al anillo benceno (anillo III);
R^{5}, R^{6}, R ^{7} y R^{8} representan
cada uno independientemente H, -CF_{3}, -COR^{10}, alquilo o
arilo, estando dicho alquilo o arilo opcionalmente sustituido con
-OR^{10}, -SR^{10}, -S(O)_{t}R^{11},
-NR^{10}COOR^{11}, -N(R^{10})_{2}, -NO_{2},
-COR^{10}, -OCOR^{10},
-OCO_{2}R^{11}, -CO_{2}R^{10},-OPO_{3}R^{10} o uno de R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} pueden tomarse en combinación con R^{40} tal como se define más adelante para representar -(CH_{2})_{r}- donde r es 1 a 4 que puede estar sustituido con alquilo inferior, alcoxi inferior, -CF_{3} o arilo, o R^{5} está combinado con R^{6} para representar =O ó =S y/o R^{7} está combinado con R^{8} para representar =O ó =S;
-OCO_{2}R^{11}, -CO_{2}R^{10},-OPO_{3}R^{10} o uno de R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} pueden tomarse en combinación con R^{40} tal como se define más adelante para representar -(CH_{2})_{r}- donde r es 1 a 4 que puede estar sustituido con alquilo inferior, alcoxi inferior, -CF_{3} o arilo, o R^{5} está combinado con R^{6} para representar =O ó =S y/o R^{7} está combinado con R^{8} para representar =O ó =S;
R^{10} representa H, alquilo, arilo, o
aralquilo;
R^{11} representa alquilo o arilo;
X representa N, CH ó C, pudiendo contener C un
doble enlace opcional (representado, por la línea de puntos) unido
al átomo de carbono 11;
\newpage
la línea de puntos entre los átomos de carbono 5
y 6 representa un doble enlace opcional, de modo que cuando está
presente un doble enlace, A y B independientemente representan
-R^{10}, halo, -OR^{11}, -OCO_{2}R^{11} o
-OC(O)R^{10}, y cuando no está presente un doble
enlace entre los átomos de carbono 5 y 6, A y B cada uno
independientemente representan H_{2}, -(OR^{11})_{2},
H y halo, dihalo, alquilo y H, (alquilo)_{2}, -H y
-OC(O)R^{10}, H y -OR^{10}, =O, arilo y H,
=NOR^{10} o -O-(CH_{2})_{p}-O- donde p
es 2, 3 ó 4;
R representa R^{40}, R^{42},R^{44} o
R^{54},tal como se definirá a continuación;
R^{40} representa H, arilo, alquilo,
cicloalquilo, alquenilo, alquinilo o -D donde -D representa
donde R^{3} y R^{4} son tal
como se han definido previamente y W es O, S ó NR^{10} donde
R^{10} es tal como se ha definido anteriormente; estando dichos
grupos R^{40}, cicloalquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente
sustituidos con 1-3 grupos seleccionados de halo,
-CON(R^{10})_{2}, arilo, -CO_{2}R^{10},
-OR^{12} -SR^{12}, -N(R^{10})_{2},
-N(R^{10})CO_{2}R^{11}, -COR^{12}, -NO_{2} ó
D, donde -D, R^{10} y R^{11} son tal como se han definido
anteriormente y R^{12} representa R^{10},
-(CH_{2})_{m}OR^{10} ó
-(CH_{2})_{q}CO_{2}R^{10} donde R^{10} es tal como
se ha definido previamente, m es 1 a 4 y q es 0 a 4; dicho grupos
R^{40}, alquenilo y alquinilo no contienen -OH, -SH ó
-N(R^{10})_{2} en un carbono que contiene un doble
o triple enlace respectivamente;
o
R^{40} representa fenilo sustituido con un
grupo seleccionado de -SO_{2}NH_{2}, -NHSO_{2}CH_{3},
-SO_{2}NHCH_{3}, -SO_{2}CH_{3}, -SOCH_{3}, -SCH_{3}, o
-NHSO_{2}CF_{3}, preferiblemente dicho grupo está situado en la
posición para (p-) del anillo fenilo; o
R^{40} representa un grupo seleccionado de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{20}, R^{21} y R^{46}
cada uno independientemente se seleccionan del grupo que consiste
en:
(1) H;
(3)
-(CH_{2})_{q}SC(O)CH_{3} donde q es 1 a
3;
(3) -(CH_{2})_{q}OSO_{2}CH_{3}
donde q es 1 a 3;
(4) -OH;
(5) -CS(CH_{2})_{w} (fenilo
sustituido) donde w es 1 a 3 y los sustituyentes en dicho grupo
fenilo sustituido son los mismos sustituyentes descritos más
adelante para dicho fenilo sustituido;
(6) -NH_{2};
(7) -NHCBZ;
(8) -NHC(O)OR^{22} donde
R^{22} es un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono ó
R^{22} representa un fenilo sustituido con 1 a 3 grupos alquilo
(por ejemplo 4-metilfenilo);
(9) alquilo;
(10)
-(CH_{2})_{k}-fenilo donde k es 1 a
6;
(11) fenilo;
(12) fenilo sustituido donde los sustituyentes
se seleccionan del grupo que consiste en: halo; NO_{2}; -OH;
-OCH_{3}; -NH_{2}; -NHR^{22};
-N(R^{22})_{2}; alquilo;
-O(CH_{2})_{t}-fenilo (donde t es
de 1 a 3); y -O(CH_{2})-fenilo sustituido
(donde t es de 1 a 3);
(13) naftilo;
(14) naftilo sustituido, donde los sustituyentes
son tal como se han definido para el fenilo sustituido anterior;
(15) hidrocarburos policíclicos puenteados que
tiene de 5 a 10 átomos de carbono;
(16) cicloalquilo que tiene de 5 a 7 átomos de
carbono;
(17) heteroarilo;
(18) hidroxialquilo;
(19) piridilo sustituido o N-óxido de piridilo
sustituido donde los sustituyentes se seleccionan de metilpiridilo,
morfolinilo, imidazolilo, 1-piperidinilo,
1-(4-metilpiperazinilo),
-S(O)_{t}R^{11}, o cualquiera de los sustituyentes
indicados anteriormente para dicho fenilo sustituido y dicho
sustituyentes están unidos a un carbono del anillo mediante el
reemplazamiento del hidrógeno unido a dicho carbono;
(23)
-NHC(O)-(CH_{2})_{k}-fenilo o
-NHC(O)-(CH_{2})_{k}-fenilo
sustituido donde dicha k es tal como se ha definido
anteriormente);
(24) anillo V de piperidina:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{50} representa H,
alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, haloalquilo, o
-C(O)NH(R^{10}) donde R^{10} es H o
alquilo;
(25) -NHC(O)CH_{2}C_{6}H_{5}
o
-NHC(O)CH_{2}-sustituido-C_{6}H_{5},
por ejemplo
-NHC(O)CH_{2}-p-hidroxifenilo,
-NHC(O)CH_{2}-m-hidroxifenilo,
y
-NHC(O)CH_{2}-o-hidroxifenilo:
(26) -NHC(O)OC_{6}H_{5};
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(30) -OC(O)-heteroarilo,
por ejemplo
\vskip1.000000\baselineskip
(31) -O-alquilo (por ejemplo,
-OCH_{3});
(32) -CF_{3};
(33) -CN;
\newpage
(34) un grupo heterocíclico que tiene la
Fórmula
y
(35) un grupo piperidinilo que tiene la
Fórmula
donde R^{85} es H, alquilo o
alquilo sustituido con -OH ó -SCH_{3};
ó
R^{20} y R^{21} tomados conjuntamente forman
un grupo =O y el R^{46} restante es tal como se ha definido
anteriormente; o
dos de R^{20}, R^{21} y R^{46} tomados
conjuntamente forman el anillo de piperidina V
donde el anillo V y R^{50} son
tal como se han definido
anteriormente;
con la condición de que R^{46}, R^{20} y
R^{21} se seleccionan de manera que el átomo de carbono al cual
están unidos no contengan más de un heteroátomo;
R^{44} representa
donde R^{25} representa
heteroarilo, N-metilpiperidinilo o arilo; y R^{48}
representa H o alquilo (por ejemplo
metilo);
R^{54} representa un grupo heterocíclico
N-óxido que tiene la Fórmula (i), (ii), (iii) o (iv)
donde R^{56}, R^{58} y R^{60}
son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente
de H, halo, -CF_{3}, -OR^{10}, -C(O)R^{10},
-SR^{10}, -S(O)_{e}R^{11} (donde e es 1 ó 2),
-N(R^{10})_{2} -NO_{2}, -CO_{2}R^{10},
-OCO_{2}R^{11}, -OCOR^{10}, alquilo, arilo, alquenilo o
alquinilo, pudiendo estar dicho alquilo sustituido con -OR^{10},
-SR^{10} ó -N(R^{10})_{2} y cuyo alquenilo
puede estar sustituido con OR^{10} ó SR^{10};
o
R^{54} representa un grupo N-óxido
heterocícliclo que tiene la Fórmula (ia), (iia), (iiia) o (iva):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde Y representa
N^{+}-O^{-} y E representa N;
o
R^{54} representa un grupo alquilo sustituido
con uno de dichos grupos N-óxido heterocíclicos (i), (ii), (iii),
(iv), (ia), (ha), (iiia) o (iva);
Z representa O ó S;
con la condición de que cuando:
(1) R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se
seleccionan independientemente de H, halo, -CF_{3},
-OR^{10},^{} -COR^{10}, -SR^{10},
-S(O)_{t}R^{11},
-N(R^{10})_{2},
-NO_{2} -OC(O)R^{10}, -CO_{2}R^{10}, -OCO_{2}R^{11}, -CN, -NR^{10}COOR^{11}, -SR^{11}C(O)OR^{11}, -SR^{11}N(R^{75})_{2}, benzotriazol-1-iloxi, tetrazol-5-iltio, tetrazol-5-litio sustituido, alquinilo, alquenilo o alquilo; o R^{1} y R^{2} se seleccionan de H, halo, -CF_{3} -OR^{10}, -COR^{10}, -SR^{10}, -S(O)_{t}R^{11}, -N(R^{10})_{2}, -NO_{2}, -OC(O)R^{10} -CO_{2}R^{10}, -OCO_{2}R^{11}, -CN, -NR^{10}COOR^{11}, -SR^{11}C(O)OR^{11}, -SR^{11}N(R^{75})_{2}, benzotriazol-1-iloxi, tetrazol-5-iltio, tetrazol-5-litio sustituido, alquinilo, alquenilo o alquilo, y R^{3} y R^{4} tomados conjuntamente representan un anillo saturado o insaturado C_{5-}C_{7} fusionado al anillo de benceno (anillo III); y
-NO_{2} -OC(O)R^{10}, -CO_{2}R^{10}, -OCO_{2}R^{11}, -CN, -NR^{10}COOR^{11}, -SR^{11}C(O)OR^{11}, -SR^{11}N(R^{75})_{2}, benzotriazol-1-iloxi, tetrazol-5-iltio, tetrazol-5-litio sustituido, alquinilo, alquenilo o alquilo; o R^{1} y R^{2} se seleccionan de H, halo, -CF_{3} -OR^{10}, -COR^{10}, -SR^{10}, -S(O)_{t}R^{11}, -N(R^{10})_{2}, -NO_{2}, -OC(O)R^{10} -CO_{2}R^{10}, -OCO_{2}R^{11}, -CN, -NR^{10}COOR^{11}, -SR^{11}C(O)OR^{11}, -SR^{11}N(R^{75})_{2}, benzotriazol-1-iloxi, tetrazol-5-iltio, tetrazol-5-litio sustituido, alquinilo, alquenilo o alquilo, y R^{3} y R^{4} tomados conjuntamente representan un anillo saturado o insaturado C_{5-}C_{7} fusionado al anillo de benceno (anillo III); y
(2) la línea de puntos entre los átomos de
carbono 5 y 6 representa un doble enlace opcional de modo que cuando
está presente un doble enlace, A y B independientemente representan
-R^{10}, halo, -OR^{11}, -OCO_{2}R^{11} ó
-OC(O)R^{10}, y cuando no está presente ningún doble
enlace entre los átomos de carbono 5 y 6, A y B representan cada uno
independientemente H_{2}, -(OR^{11})_{2}, H y halo,
dihalo, alquilo y H, (alquilo)_{2}, -H y
-OC(O)R^{10}, H y -OR^{10}, =O, arilo y H,
=NOR^{10} ó -O-(CH_{2})p-O- donde p es 2,
3 ó 4;
entonces R se selecciona de:
(a) R^{42} donde por lo menos uno de
R^{20},R^{21} o R^{46} se selecciona de:
(1) piridilo sustituido o N-óxido de piridilo
sustituido donde los sustituyentes se seleccionan de metilpiridilo,
morfolinilo, imidazolilo, 1-piperidinilo ó
1-(4-metilpiperazinilo)
(2) -CN;
(3) triazolilo;
(4) un grupo heterocicloalquilo que tiene la
Fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(5) un grupo piperidinilo que tiene la
Fórmula
donde R^{85} es H, alquilo o
alquilo sustituido con -OH ó -SCH_{3};
o
(b) R^{44} donde R^{25} es
N-metilpiperidinilo; en donde:
alquilo (incluyendo las porciones alquilo de
alcoxi, alquilamino y dialquilamino) representa cadenas de carbono
lineales y ramificadas y contiene de uno a veinte átomos, de
carbono;
alcanodiilo representa una cadena hidrocarbonada
divalente, lineal o ramificada que tiene de 1 a 20 átomos de
carbono, preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono, estando los dos
enlaces disponibles de sus mismos o diferentes átomos de
carbono.
cicloalquilo representa anillos carbocíclicos
saturados, ramificados o no ramificados de 3 a 20 átomos de
carbono;
heterocicloalquilo representa un anillo
carbocíclico saturado, ramificado o no ramificado que contiene de 3
a 15 átomos de carbono, cuyo anillo carbocíclico está interrumpido
por 1 a 3 hetero grupos seleccionados de -O-, -S- o -NR^{10}-;
alquenilo representa cadenas de carbono lineales
y ramificadas que tienen por lo menos un doble enlace de carbono a
carbono y que contienen de 2 a 12 átomos de carbono;
alquinilo representa cadenas de carbono lineales
o ramificadas que tienen por lo menos un triple enlace de
carbono-carbono y que contienen de 2 a 12 átomos de
carbono;
arilo (incluyendo la porción arilo de ariloxi y
aralquilo) representa un grupo carbocíclico que contiene de 6 a 15
átomos de carbono y que tiene por lo menos un anillo aromático, con
todos los átomos de carbono sustituibles, disponibles del grupo
carbocíclico destinados como posibles puntos de unión, estando dicho
grupo carbocíclico opcionalmente sustituido con uno o más de halo,
alquilo, hidroxi, alcoxi, fenoxi, CF_{3}, amino, alquilamino,
dialquilamino, -COOR^{10} ó -NO_{2};
heteroarilo representa grupos cíclicos,
opcionalmente sustituidos con R^{3} y R^{4}, que tienen por lo
menos un heteroátomo que se selecciona de O, S ó N, interrumpiendo
dicho heteroátomo una estructura de anillo carbocíclico y teniendo
una cantidad suficiente de electrones pi deslocalizados para
proporcionar carácter aromático, y conteniendo de 2 a 14 átomos de
carbono (opcionalmente sustituido con R^{3} y R^{4});
y en donde el término "inferior" en el
contexto de "alquilo inferior", "alcoxi inferior", etc.
representa una cadena carbonada de 1 a 4 átomos de carbono.
2. El uso de la reivindicación 1, donde a es N
y b, c y d son carbono; R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes
y cada uno se selecciona independientemente de H, halo, -CF_{3},
alquilo inferior, o
benzotriazol-1-iloxi, y R^{1} está
en posición C-4 y R^{2} está en posición
C-3; R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y
cada uno se selecciona independientemente de H o halo, y R^{3}
está en posición C-8 y R^{4} está en posición
C-9; cuando está presente el doble enlace entre los
átomos de carbono 5 y 6 A y B representan independientemente H,
alquilo inferior o alquiloxi; y cuando está ausente el doble enlace
entre los átomos de carbono 5 y 6, A y B representan
independientemente H_{2}, (-H y -OH) ó =O; R^{5}, R^{6},
R^{7} y R^{8} son H, Z es O, y R representa R^{42} ó
R^{44}.
3. El uso de la reivindicación 2, donde
R^{20} y R^{21} se seleccionan cada uno independientemente de H
y alquilo, R^{3} es Cl; R^{4} es H; R^{1} y R^{2} se
seleccionan individualmente de H,
benzotriazol-1-iloxi, alquilo
C_{1} a C_{4} o halo; y R^{46} representa triazolilo, un
heterocicloalquilo que tiene la Fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
o un grupo piperidinilo que tiene
la
Fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4. El uso de la reivindicación 3, donde ambos
R^{20} y R^{21} son H, o ambos R^{20} y R^{21} son metilo;
R^{1} y R^{2} se seleccionan individualmente de H, Br, Cl,
metilo o benzotriazol-1-iloxi; y
R^{46} representa triazolilo,
1-N-metilpiperazinilo,
1-piperazinilo, un heterocicloalquilo que tiene la
Fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o un grupo piperidinilo que tiene
la
Fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5. El uso de la reivindicación 1, donde a es N
y b, c y d son carbono; R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes
y cada uno se selecciona independientemente de H, halo, -CF_{3},
alquilo inferior, o
benzotriazol-1-iloxi, y R^{1} está
en posición C-4 y R^{2} está en posición
C-3; R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y
cada uno se selecciona independientemente de H ó halo, y R^{3}
está en posición C-8 y R^{4} está en posición
C-9; cuando está presente el doble enlace entre los
átomos de carbono 5 y 6 A y B representan independientemente H,
alquilo inferior o alquiloxi; y cuando ausente el doble enlace entre
los átomos de carbono 5 y 6 está, A y B representan
independientemente H_{2} (-H y -OH) ó =O; R^{5}, R^{6},
R^{7} y R^{8} son H; Z es O; y R representa R^{44} y R^{25}
representa 3-N-metilpiperidinilo o
4-N-metilpiperidinilo.
6. El uso de la reivindicación 1, donde
R^{25} representa 3-piridilo o fenilo; R^{3} es
Cl; R^{4} es H; R^{48} representa H o metilo; y R^{1} y
R^{2} se seleccionan individualmente de H,
benzotriazol-1-iloxi, metilo, Br ó
Cl.
7. El uso de la reivindicación 1, donde las
células inhibidas son células tumorales que expresan un oncogen ras
activado.
8. El uso de la reivindicación 7, donde las
células inhibidas son células tumorales pancreáticas, células
cancerosas de pulmón, células del tumor de leucemia mieloide,
células de tumor folicular de tiroides, células de tumor
mielodisplástico, células de tumor de carcinoma epidérmico, células
de tumor de carcinoma de vejiga o células de tumor de colon.
9. El uso de la reivindicación 1, donde la
inhibición del crecimiento anormal de células ocurre mediante la
inhibición de la
farnesil-proteína-transferasa.
10. El uso de la reivindicación 1, donde la
inhibición es de células tumorales en donde la proteína Ras está
activada como resultado de la mutación oncogénica en genes distintos
del gen Ras.
\newpage
11. El método de la reivindicación 1, donde el
compuesto se selecciona de las siguientes estructuras:
12. Un compuesto seleccionado de un compuesto
que tiene la Fórmula:
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables, donde todos los sustituyentes son tal
como se definen en la reivindicación
1.
13. El compuesto de la reivindicación 12, donde
a es N y b, c y d son carbono; R^{1} y R^{2} son iguales o
diferentes y cada uno se selecciona independientemente de H, halo,
-CF_{3}, alquilo inferior o
benzotriazol-1-iloxi, y R^{1} está
en posición C-4 y R^{2} está en posición
C-3; R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y
cada uno se selecciona independientemente de H ó halo, y R^{3}
está en posición C-8 y R^{4} está en posición
C-9; cuando está presente el doble enlace entre los
átomos de carbono 5 y 6, A y B representan independientemente H,
alquilo inferior o alquiloxi; y cuando está ausente el doble enlace
entre los átomos de carbono 5 y 6, A y B representan
independientemente H_{2} (-H y -OH) ó =O; R^{5}, R^{6},
R^{7} y R^{8} son H; Z es O; y R^{46} se selecciona de
1-N-metilpiperazinilo,
1-piperazinilo o un heterocicloalquilo de la
Fórmula:
14. El compuesto de la reivindicación 13, donde
R^{20} y R^{21} se seleccionan cada uno independientemente de H
y alquilo; R^{3} es Cl; R^{4} es H; R^{1} y R^{2} se
seleccionan individualmente de H,
benzotriazol-1-iloxi, alquilo
C_{1} a C^{4} o halo; y R^{45} representa
1-N-metilpiperazinilo,
1-piperazinilo o un heterocicloalquilo que tiene la
Fórmula:
15. El compuesto de la reivindicación 14, donde
ambos R^{20} y R^{21} son H o ambos R^{20} y R^{21} son
metilo; y R^{1} y R^{2} se seleccionan individualmente de H, Br,
Cl, metilo o
benzotriazol-1-iloxi.
16. Un compuesto seleccionado de un compuesto
que tiene la Fórmula:
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, donde a, b, c, d, R^{5}, R^{6},
R^{7}, R^{8}, A, B y Z son tal como se han definido en la
reivindicación
1;
cada R^{1} y cada R^{2} se selecciona
independientemente de H, halo, -CF_{3}, -OR^{10}, -COR^{10},
SR^{10}, -S(O)_{t}R^{11} (donde t es 0, 1 ó 2),
-SCN, -N(R^{10})_{2}, -NO_{2},
-OC(O)R^{10}, -CO_{2}R^{10}, -OCO_{2}R^{11},
-CN, -NHC(O)R^{10}, -NHSO_{2}R^{10},
-CONHR^{10}, -CONHCH_{2}CH_{2}OH, -NR^{10}COOR^{11},
-SR^{11}C(O)OR^{11}
-S^{11}N(R^{75}), (donde
cada R^{75} se selecciona independientemente de H y
-C(O)OR^{11}),
benzotriazol-1-iloxi,
tetrazol-5-iltio o
tetrazol-5-iltio sustituido,
alquinilo, alquenilo o alquilo, estando dicho grupo alquilo o
alquenilo opcionalmente sustituido con halo, -OR^{11} o
-CO_{2}R^{10};
R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y
cada uno representa independientemente H, cualquiera de los
sustituyentes R^{1} y R^{2} ó R^{3} y R^{4} tomados
conjuntamente representan un anillo C_{5}-C_{7}
saturado o insaturado fusionado al anillo de benceno;
R^{25} representa heteroarilo,
N-metilpiperidinilo o arilo; y
R^{48} representa H o alquilo; y
con la condición de que:
(1) cuando R^{25} se selecciona de heteroarilo
o arilo entonces por lo menos uno de dichos R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} se selecciona de -SCN, -NR^{10}R^{11},
-NHC(O)R^{10}, -NHSO_{2}R^{10}, -CONHR^{10},
-CONHCH_{2}CH_{2}OH y
(2) cuando R^{25} es
N-metilpiperidinilo seleccionado de
3-N-metilpiperidinilo o
4-N-metilpiperidinilo entonces
R^{1} y R^{2} no son H, halo, -CF_{3},
benzotriazol-1-iloxi o alquilo
inferior cuando: (a) R^{3} y R^{4} se seleccionan de H y halo; y
(b) está presente el doble enlace entre los átomos de carbono 5 y 6
y A y B se seleccionan de H, alquilo inferior o alcoxi inferior, o
está ausente el doble enlace entre los átomos de carbono 5 y 6 y A y
B se seleccionan de H_{2}, (-H y -OH) ó =O; y (c) R^{5},
R^{6}, R^{7} y R^{8} son H; y (d) Z es O.
17. Un compuesto seleccionado de las siguientes
estructuras:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
18. Un compuesto seleccionado de las siguientes
estructuras:
\vskip1.000000\baselineskip
19. Una composición farmacéutica para inhibir
el crecimiento anormal de células, que comprende una cantidad eficaz
de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 12 a 18 en
combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
20. El uso de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 18 para inhibir el crecimiento anormal de
células.
21. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 18 para inhibir el crecimiento anormal de
células.
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