ES2265188T3 - Comprimido disgregable por via oral que forma una suspension viscosa. - Google Patents

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Rajendra K. Khankari
Unchalee Kositprapa
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Abstract

Una forma de dosificación que se disgrega en la boca de un paciente que comprende: al menos un ingrediente activo en forma de un polvo o microcápsula y en una cantidad que es suficiente para provocar una respuesta terapéutica; una carga; y al menos un material potenciador de la viscosidad en la boca en una cantidad que es eficaz para proporcionar una suspensión viscosa organolépticamente aceptable después de la disgregación de la forma de dosificación en la boca de un paciente, en la que la viscosidad de dicha suspensión varía entre 25 y 500 Pascales Segundo (25.000 y 500.000 CPS), y en la que dicha forma de dosificación comprende adicionalmente al menos un par efervescente.

Description

Comprimido disgregable por vía oral que forma una suspensión viscosa.
Campo técnico
La invención se refiere a los campos de farmacia y medicina, y a formas de dosificación disgregables por vía oral para el suministro de microcápsulas de liberación sostenida o prolongada y/o de partículas de fármaco de liberación rápida recubiertas o no recubiertas.
Antecedentes de la técnica
Se conocen muchas formulaciones para administrar formas de liberación prolongada o sostenida de diversas medicinas. Un método común implica la administración de microencapsulados o sustancias farmacéuticas recubiertas de otra manera. El recubrimiento puede ser erosionable, o disgregable o puede ser selectivamente poroso, controlando eficazmente la liberación o difusión del fármaco contenido en su interior. La administración de dichas partículas no está exenta de complejidad. La formación de comprimidos puede triturar las partículas impidiendo su, de otro manera, pre-planeada tasa de administración del fármaco. Vehículos líquidos o en suspensión pueden ser deseables, pero el potencial de filtración del fármaco aumenta. Cápsulas que contienen gránulos o perlas pueden ser una alternativa. Sin embargo, cada nueva etapa de recubrimiento añade complejidad adicional y puede modificar el perfil global de liberación del fármaco.
De hecho, este último problema es común también para comprimidos. Puesto que se puede poner mucha atención para asegurar que el fármaco microencapsulado se liberará a una cierta velocidad, colocar suficiente material en un comprimido duro para ingestión, puede cambiar el perfil de liberación. Tomará algún tiempo al cuerpo digerir suficientemente el comprimido y permitirle descomponerse o disgregarse en sus partes componentes liberando de este modo las microcápsulas o micropartículas. Esto añade una variable adicional al perfil de liberación y complica la formulación de forma significativa.
Un método para abordar estas complicaciones es el suministro de comprimidos rápidamente disgregables en la boca. Estos comprimidos se disgregarán en la boca y liberarán las microcápsulas o micropartículas que pueden después tragarse. En esencia, el comprimido es útil para transportar los materiales microencapsulados al cuerpo. Sin embargo, se disgrega suficientemente rápido para no volverse un impedimento o un factor significativo en el perfil global de liberación. Mediante el uso de está tecnología, idealmente la velocidad y el perfil de liberación del fármaco podrían ser idénticos a los del comprimido convencional que se ingiere o a los de una cantidad equivalente de partículas que se tragan. El documento WO-A-96/29993 describe un comprimido que se disgrega en la boca que comprende aspirina recubierta, lactosa, carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona y un par efervescente. La viscosidad del comprimido disgregado está entre 20 y 4000 mPa.s.
Aún así, esto se puede mejorar considerablemente. Las microcápsulas y micropartículas de liberación sostenida o liberación prolongada tienden a ser relativamente grandes y a menudo son relativamente duras. Si se usa un sistema de suministro en la boca, estas partículas se liberan dentro de la boca y producen una sensación arenosa o granulosa. Está sensación se exacerba por grandes cantidades de materiales microencapsulados y/o la inclusión de partículas relativamente más grandes, más significativas al tacto. Es un objetivo de la invención abordar este problema.
En la formulación de comprimidos de liberación rápida disgregables por vía oral, se encuentran otros problemas, especialmente los que contienen sustancias farmacéuticas de sabor enmascarado. Estos problemas incluyen "acumulación local". Después de la disgregación en la boca, pueden producirse acumulaciones locales de polvo que no se tragan inmediatamente. El polvo puede adherirse a diversas partes de la cavidad bucal tales como la lengua, membranas mucosas y entre los dientes. Estas acumulaciones locales de polvo pueden tener una sensación desagradable a la boca. Es más, si la forma de dosificación contiene partículas de fármaco de sabor desagradable, que enmascaran su sabor por medio de recubrimiento, la adherencia en la cavidad bucal permite mayor oportunidad de disolución del recubrimiento y, por lo tanto, de liberar el fármaco en la cavidad bucal. El fármaco disuelto se difunde a través de la saliva hasta alcanzar las papilas gustativas, dando como resultado que el paciente experimenta un sabor desagradable.
Sumario de la invención
La presente invención resuelve estos problemas proporcionando un comprimido disgregable por vía oral adecuado para uso en el suministro de formulaciones de gránulos recubiertos, partículas recubiertas o microcápsulas de liberación sostenida o prolongada. La invención se define en la reivindicaciones adjuntas 1 y 2. Las características adicionales se definen en las sub-reivindicaciones 1-20.
Los solicitantes han descubierto que un método para abordar la sensación desagradable que puede acompañar el uso de formulaciones recubiertas de liberación prolongada o sostenida, es proporcionando un material que se descompondrá o disgregará en la boca para formar una suspensión relativamente viscosa con saliva. Esta suspensión viscosa con saliva ayudara a contener las partícula en forma de masa poco compacta pero cohesiva evitando de este modo que las partículas se distribuyan por toda la boca, es decir, bajo la lengua, entre las encías y labios, etc. Esto proporciona por lo tanto, una sensación organoléptica potenciada enormemente. Esto se consigue proporcionando una formulación disgregable en la boca (comprimidos, cápsulas disgregables por vía oral, etc.) que incluye un potenciador de la viscosidad en la boca que proporciona una sensación bucal agradable y ayuda a provocar que las partículas individuales se asocien entre sí y con la saliva para de este modo incorporar las partículas de liberación prolongada en una masa salivar de viscosidad aumentada. Esto, a su vez, permite a las partículas permanecer juntas y deslizarse suavemente y tragarse fácilmente. Este material potenciador de la viscosidad en la boca puede ser, por ejemplo, un gel formado in situ o un material tal como gomas o diversos polímeros. Las mezclas también se contemplan.
El comprimido preferiblemente comprende entre el 10 y el 80% del peso del comprimido de un material recubierto de liberación prolongada. Por conveniencia, este documento se refiere a estos materiales recubiertos como "microcápsulas". Sin embargo, debe comprenderse que esta expresión contempla el uso de cualquier vehículo de liberación prolongada, entérica o sostenida, incluyendo microgránulos, gránulos, microcápsulas, partículas, micropartículas, adsorbatos y similares conocidos en la industria. De hecho, estos materiales particulados, denominados colectivamente en este documento como "microcápsulas", no necesitan en absoluto estar necesariamente recubiertos; siempre que puedan conseguir una liberación prolongada. Estas microcápsulas generalmente tienen un tamaño de partícula que varía entre 0,05 y 3 milímetros e incluyen entre el 5 y el 70% de recubrimiento en base al peso de las microcápsulas. El recubrimiento es un recubrimiento de liberación prolongada o entérica.
El comprimido también incluye generalmente entre aproximadamente el 5 y aproximadamente el 60% de una carga de azúcar o alcohol de azúcar rápidamente soluble. La carga de azúcar o alcohol de azúcar rápidamente soluble, tiene un tamaño de partícula seleccionado para ser complementario del tamaño de partícula de las microcápsulas y generalmente varía entre 0,3 y 1,5 milímetros. El comprimido también incluye entre el 0 y el 35% de un aglutinante, incluyendo aglutinantes de carga insolubles, entre el 1 y el 40% de un agente disgregante; y entre el 0 y el 50% de un par efervescente. El azúcar o alcohol de azúcar, aglutinante, agente disgregante y, si está presente, el par efervescente se proporcionan todos en cantidades basadas en el peso del comprimido terminado.
Mediante el uso de la presente invención se pueden desarrollar comprimidos disgregables en la boca que se pueden disgregar en la boca en menos de un minuto, preferiblemente menos de 30 segundos. El comprimido disgregado de este modo, libera las microcápsulas de liberación sostenida o prolongada dentro de la boca. El uso del potenciador de la viscosidad ayuda a mantener la saliva disponible, excipientes y micropartículas en forma de masa integral. Sin embargo, la suspensión resultante resulta tanto fácil como agradable de tragar.
La presente invención resuelve por lo tanto los problemas que afrontaba la técnica anterior. Incluso con microcápsulas relativamente grandes, es posible obtener una forma de dosificación que pueda disgregarse rápidamente en la boca y aún así de cómo resultado una sensación bucal organoléptica agradable. Las microcápsulas relativamente grandes pueden liberarse dentro de la boca sin una cantidad significativa de mascado, que podría romper las microcápsulas y/o alterar su perfil de liberación. Las microcápsulas se unen conjuntamente, en una confederación poco compacta, que reduce está tendencia a disiparse por toda la boca del paciente causando irritación, molestias, y una sensación organoléptica adversa. Idealmente, el funcionamiento farmacocinético del fármaco administrado a través de está forma de dosificación no se alterará de ninguna manera mediante una comparación de la administración directa de iguales cantidades de microcápsulas de liberación prolongada no en comprimidos. De nuevo, estas propiedades organolépticas aumentadas, asociadas con la conveniencia de disgregación rápida y en la boca, ayudan enormemente a asegurar la conformidad.
En otro aspecto de la presente invención, relacionado estrechamente con lo recién descrito, la presente invención proporciona una suspensión generada en la boca de un paciente después de la colocación de una forma de dosificación en la boca del paciente para servir como medio de unión para mantener juntos a ciertos ingredientes activos recubiertos no entéricos/de liberación no prolongada, en forma de masa que puede tragarse fácilmente. Esto disminuye la oportunidad para las partículas o polvos de pegarse a membranas o entre los dientes, dejando una sensación bucal desagradable y/o un sabor desagradable. Es más, en el caso de que cualquier fármaco recubierto o encapsulado penetrara el recubrimiento, se encontraría una mezcla salival viscosa a través de la cual el fármaco disuelto debe difundirse para alcanzar las papilas gustativas. Puesto que la difusión a través del medio viscoso es lenta, poco, si algo, del fármaco se saborea antes de tragarse. Estos diversos mecanismos mejoran las propiedades organolépticas de la medicación. Por supuesto, el uso de tanto las microcápsulas de liberación prolongada como los polvos en una única forma de dosificación tam-
bién se contempla. Esto podría proporcionar una liberación inmediata del fármaco así como liberación prolongada.
Se entenderá que el término "polvo" como se usa en este documento contempla tanto un auténtico polvo, así como materiales auténticamente cristalinos, materiales microgranulados y granulados, aglomerados, adsorbatos y similares. Además, cuando estos polvos se revisten, el recubrimiento contemplado es un recubrimiento de liberación rápida, uno que puede ayudar a proporcionar eficaz enmascaramiento del sabor aunque proporcionando interferencia mínima con perfil de disolución normal del ingrediente activo. Idealmente estos recubrimientos se disolverán, disgregarán o se volverán suficientemente porosos para permitir la completa liberación y disolución del fármaco recubierto de manera uniforme con la administración del mismo fármaco de forma totalmente no recubierta. Ciertamente, el uso de estos "polvos recubiertos" no debe alterar las velocidades de disolución del fármaco en el tracto digestivo en más de una hora y preferiblemente en menos de media hora.
De está manera, estos materiales en polvo se distinguen de "microcápsulas" que tienen recubrimientos prolongados, sostenidos, o entéricos como se describen en este documento. Por conveniencia, estas especies recubiertas y no recubiertas se abarcarán dentro del término "polvo".
Además, aunque los diversos aspectos de la presente invención se describirán principalmente en términos del uso de microcápsulas, es decir, especies de liberación prolongada, entérica, o sostenida, las formulaciones descritas son aplicables tanto a microcápsulas como a polvos, a menos que se indique otra cosa. Por lo tanto, por ejemplo, en una formulación particular, una cantidad equivalente de un polvo puede sustituirse por una cantidad equivalente de microcápsulas. Por supuesto, pueden ser necesarios algunos ajustes para acabar con las diferencias relativas en el peso de los recubrimientos usados. Sin embargo, la cantidad de fármaco no recubierto debe ser equivalente en cada caso.
Otro aspecto de la presente invención es el descubrimiento de una sinergia interesante que existe por el uso de materiales efervescentes en combinación con las formas de dosificación descritas en este documento. Además del papel normal de la efervescencia estimulando la producción de saliva en la boca, acelerando la disgregación, ayudando a enmascarar el sabor, la presencia de efervescencia en las formas de dosificación de la presente invención, potencia verdaderamente el funcionamiento global de estas formas de dosificación. Se cree que esta efervescencia ayuda a proporcionar una fuerza impulsora y una acción mezcladora que aumenta la velocidad con que se forma la viscosidad de la suspensión resultante. También se cree que la efervescencia ayuda a alejar la suspensión de la superficie en disolución y disgregación del comprimido de modo que la suspensión viscosa no encapsule completamente al mismo y retarde la disgregación adicional. No se requiere una gran aportación de efervescencia para obtener estos resultados aunque las propiedades organolépticas de las formas de dosificación pueden alterarse significativamente en base a la cantidad de material efervescente presente.
Mejor manera de realizar la invención
De acuerdo con la presente invención, "disgregable por vía oral" significa que el comprimido se disgregará sustancialmente en sus partes componentes (por ejemplo, el polvo, microcápsulas y excipientes insolubles, etc.) en tres minutos, preferiblemente en dos minutos o menos y más preferiblemente en aproximadamente un minuto o menos. Para comprimidos muy grandes, es decir, 2.500 mg o más, pueden requerirse más de tres. Sin embargo, dicho tiempo de disgregación prolongada se contempla en la frase "sustancialmente disgregado". "Soluble" o "disolución", de acuerdo con la presente invención, se refiere a ciertos componentes del comprimido de la presente invención que son sustancialmente solubles en agua y saliva. Al menos el 50% en peso de dichos ingredientes se disolverá y preferiblemente en 90 segundos de un comprimido colocado en la boca de un paciente.
Las microcápsulas de acuerdo con la presente invención, incluyen ingredientes activos que están en forma de partículas recubiertas, micropartículas, microcápsulas, gránulos, microgránulos, adsorbatos, etc. Y se proporcionan en una cantidad entre el 10 y el 80% en base al peso del comprimido. Esto significa que entre el 10 y el 80% del peso del comprimido terminado se compone de microcápsulas. Más preferiblemente, la cantidad de microcápsulas varía entre el 20-70% en peso.
Estas microcápsulas deben tener un tamaño de partícula que varía entre 0,05 y 3 milímetros, y más preferiblemente entre 0,3 y 2 milímetros.
De estas microcápsulas, entre el 5 y el 70% en peso de las propias microcápsulas se compone del recubrimiento de liberación entérica, sostenida o liberación prolongada. Preferiblemente, la cantidad de recubrimiento, en peso de las microcápsulas, varía entre el 10 y el 40% y más preferiblemente entre el 10 y el 20%.
El recubrimiento de acuerdo con la presente invención es un recubrimiento de liberación prolongada o entérica. Por liberación prolongada o entérica, se entiende que aunque las microcápsulas se dispersan rápidamente en la boca, los ingredientes activos o el propio fármaco se libera de las microcápsulas lentamente o de manera que altera el, de otra manera, perfil normal de liberación. Mediante el uso de estos recubrimientos, el tiempo necesario entre dosis de fármaco puede prolongarse en relación al uso de la misma cantidad de partículas o microcápsulas no recubiertas. Preferiblemente los recubrimientos de liberación prolongada de acuerdo con la presente invención proporcionaran una liberación de fármaco, con una velocidad tan uniforme como sea posible, en un periodo de tiempo variando entre 4 y 48 horas y más preferiblemente entre 4 y 24 horas.
Los recubrimientos de liberación prolongada preferidos de acuerdo con la presente invención incluyen, por ejemplo, éteres de celulosa, ésteres de celulosa, polimetacrilatos y copolímeros, copolímeros de polivinilacetato. Los éteres de celulosa incluyen hidroxipropilmetil celulosa, etil celulosa, hidroxipropil celulosa, y carboximetil celulosa sódica. Los ésteres de celulosa incluyen hidroxipropilmetil celulosa ftalato, celulosa acetato ftalato, e hidroixipropilmetil celulosa acetato succinato. Los polimetacrilatos incluyen copolímeros de ácido metacrílico/metacrilato de metilo, copolímeros de ácido metacrílico-acrilato de metilo y copolímeros de dimetil amino-metacrilato de metilo. Los copolímeros de polivinilacetato incluyen copolímeros de vinilacetato/vinilpirrolidona, polivinilacetato ftalato y polivinilpirrolidona. Los recubrimientos entéricos incluyen, sin limitación, celulosa acetato ftalato, goma laca, hidroxipropilmetil celulosa ftalato, polivinilacetato ftalato, y una familia de polímeros comercializados con la marca comercial EUDRAGIT®.
El ingrediente activo puede incluir ingredientes farmacéuticos, vitaminas, minerales y suplementos dietéticos. Los ingredientes farmacéuticos pueden incluir, sin limitación, antiácidos, analgésicos, antiinflamatorios, antipiréticos, antibióticos, agentes antimicrobianos, laxantes, agentes anoréxicos, antihistaminas, antidiuréticos, antiflatulentos, agentes antimigraña, agentes biológicos (proteínas, péptidos, oligonucleótidos, etc.) antiespasmódicos, sedantes, antihiperactivos, antihipertensivos, tranquilizantes, descongestivos, bloqueadores beta y combinaciones de los mismos. También abarcados por las expresiones "ingrediente(s) activo(s)", "ingrediente(s) farmacéuticos(s)" y "agentes activos" están los fármacos e ingredientes farmacéuticamente activos descritos en Mantelle, Patente de Estados Unidos Nº 5.234.957 en las columnas 18 a 21.
Como se usa en esta descripción, el término "vitamina" se refiere sustancias traza orgánicas, que se requieren en la dieta. Para los propósitos de la presente invención, el término "vitamina(s)" incluye, sin limitación, tiamina, riboflavina, ácido nicotínico, ácido pantoténico, piridoxina, biotina, ácido fólico, vitamina B_{12}, ácido lipoico, ácido ascórbico, vitamina A, vitamina D, vitamina E y vitamina K. también se incluyen en el término "vitamina" las coenzimas de los mismos. Las coenzimas son formas químicas específicas de las vitaminas. Las coenzimas incluyen pirofosfatos de tiamina (TPP), Flavin mononucleótido (FMN), Flavin adenin dinucleótido (FAD), Nicotinamida adenin dinucleótido (NAD), Fosfato de nicotinamida adenin dinucleótido (NADP), Coenzima A (CoA), piridoxal fosfato, biocitina, ácido tetrahidrofólico, coenzima B_{12}, lipolisina, 11-cis-retinal, y 1,25-dihidroxicolecalciferol. El término "vitamina(s)" también incluye colina, carnitina, y alfa, beta, gamma carotenos.
El término "mineral" se refiere a sustancias inorgánicas, metales, y similares requeridos en la dieta humana. Por tanto, el término "mineral" como se usa en este documento, incluye, sin limitación, calcio, (carbonato cálcico), hierro, cinc, selenio, cobre, yodo, magnesio, fósforo, cromo y similares, y mezclas de los mismos. La expresión "suplemento dietético" como se usa en este documento, significa una sustancia que tiene un efecto nutricional apreciable cuando se administra en pequeñas cantidades. Los suplementos dietéticos incluyen, sin limitación, ingredientes tales como polen de abeja, salvado, germen de trigo, quelpo, aceite de hígado de bacalao, ginseng, y aceites de pescado, aminoácidos, proteínas y mezclas de los mismos. Como se entenderá, los suplementos dietéticos pueden incorporar vitaminas y minerales.
En general, la cantidad de ingrediente activo incorporado en cada comprimido o forma de dosificación, puede seleccionarse de acuerdo con los principios conocidos en farmacia. Se contempla específicamente una cantidad eficaz de ingrediente farmacéutico. Por la expresión "cantidad eficaz", se entiende que, con respecto a por ejemplo, compuestos farmacéuticos, se contempla una "cantidad farmacéuticamente eficaz". Una "cantidad farmacéuticamente eficaz", es la cantidad o el total de un fármaco o sustancia farmacéuticamente activa que es suficiente para provocar la respuesta terapéutica requerida o deseada, o en otras palabras, la cantidad que es suficiente para provocar una respuesta biológica apreciable cuando se administra a un paciente. Como se usa en referencia a una vitamina o mineral, la expresión "cantidad eficaz" significa una cantidad de al menos el 10% de la Asignación Diaria Recomendada en los Estados Unidos ("RDA") de este ingrediente particular para un paciente. Por ejemplo, si un ingrediente pretendido es la vitamina C, entonces una cantidad eficaz de vitamina C incluiría una cantidad de vitamina C suficiente para proporcionar un 10% o más de la RDA. Típicamente, donde el comprimido incluye un mineral o vitamina, incorporará cantidades más altas, preferiblemente el 100% o más de la RDA aplicable.
La cantidad de ingrediente activo usado puede variar enormemente. Por supuesto, el tamaño de la forma de dosificación, los requisitos de otros ingredientes, y el número de, por ejemplo, comprimidos que constituyen una única dosis influirán todos en el límite superior de la cantidad de ingrediente farmacológicamente activo que puede usarse. Sin embargo, generalmente, el ingrediente activo se proporciona en una cantidad entre mayor que cero y aproximadamente el 80% en peso del comprimido terminado y, más preferiblemente, en un intervalo entre mayor que cero y aproximadamente el 60% en peso del mismo. En otros términos, el ingrediente activo puede incluirse en una cantidad entre 1 microgramo y 2 gramos, y más preferiblemente, entre 0,01 y 1000 miligramos por forma de dosificación, es decir, por comprimido.
Las formas de dosificación de acuerdo con la presente invención también incluyen entre el 5 y el 60% de una carga de azúcar o alcohol de azúcar soluble rápidamente. Esta cantidad se basa en el peso del comprimido aislado. Más preferiblemente, la cantidad de dicha carga variará entre el 10 y el 35% en peso en base al comprimido.
Azúcar o alcohol de azúcar solubles rápidamente, de acuerdo con la presente invención incluyen, por ejemplo, manitol, lactosa, sacarosa, maltosa, dextrosa, sorbitol, xilitol, maltitol, lactitol, y maltodextrinas. El manitol y otros compuestos similares que tienen una temperatura de disolución negativa, se prefieren porque proporcionan una sensación particularmente agradable potenciando la experiencia organoléptica de tomar el comprimido de la presente invención. Más preferiblemente, la carga es sacarosa, manitol, xilitol, lactosa y maltosa. Cuando se usan, se deben usar preferiblemente sólo materiales de carga rápidamente solubles en agua.
Donde sea necesario, se usan materiales granulados tales que el tamaño de partícula de la carga sea complementario al tamaño de partícula de las microcápsulas. "Complementario" no significa que los tamaños de partícula sean necesariamente los mismos. Sin embargo, cuanto mayor sea el grado de similitud, mayor será la homogeneidad del material. La mayor homogeneidad, a su vez, da como resultado una uniformidad mucho mayor de disgregación y disolución. El tamaño de partícula de la carga debe por lo tanto, variar entre 0,1 y 2,8 y más preferiblemente entre 0,5 y 1,5 milímetros.
Para propósitos de formación de comprimidos, se prefiere un aglutinante. El aglutinante debe presentarse en una cantidad entre el 0 y el 35% en peso en base al peso del comprimido. Preferiblemente, el aglutinante se presentará en una cantidad que es mayor que cero y de hecho, en una cantidad entre el 3 y el 15%. Se prefieren aglutinantes solubles en agua. Pero generalmente, dichos aglutinantes son insolubles en agua. Por lo tanto, el esfuerzo debe hacerse para minimizar el contenido de dichos aglutinantes como el más alto del contenido global de materiales insolubles, tales como el activo recubierto, el más bajo de la calidad organoléptica global de la formulación. Ciertos aglutinantes tales como varias cargas-aglutinantes insolubles incluyendo celulosa microcristalina comercializada con el nombre comercial "AVICEL" tienen propiedades ventajosas adicionales que, pese a su insolubilidad, les hacen aun así más deseables que otros aglutinantes similares. Varias formulaciones de AVICEL tales como, por ejemplo, tipo PH113 disponible de FMC Corporation, Princeton, New Jersey, pueden actuar como un aglutinante seco. Sin embargo, cuando se colocan en un entorno acuoso tal como, en la boca de un paciente, el aglutinante puede ayudar verdaderamente en la disgregación del comprimido. Además, la celulosa microcristalina da una sensación bucal casi cremosa que ayuda a compensar el impacto negativo de su insolubilidad. El uso de dichos aglutinantes por lo tanto, ayuda a reducir la cantidad global de agente disgregante que se necesita usar. Otros aglutinantes incluyen ácido algínico, alginato sódico, almidón, almidones modificados y otros aglutinantes tragables en agua. También se prefiere metil celulosa. Nótese que ciertos aglutinantes también pueden usarse y clasificarse como agentes disgregantes como se sabe en la
industria.
Otros agentes disgregantes también son a menudo deseables. Los agentes disgregantes, tales como crospovidona (polivinilpirrolidona reticulada ("PVP" reticulada)) son generalmente insolubles en agua. Aunque se añadan para la disgregación rápida de la formulación, su inclusión también puede añadirse al contenido total de ingredientes insolubles haciendo más difícil, encontrar el equilibrio entre la velocidad de disgregación/disolución, y la sensación organoléptica resultante. Preferiblemente, la cantidad de agente disgregante variará entre mayor que cero, es decir, del 1 al 40% en peso en base al peso del comprimido, preferiblemente entre mayor que cero y el 35% y más preferiblemente entre el 3 y el 20%. Otros agentes disgregantes útiles incluyen glicolato sódico de almidón, croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina y almidón.
También se prefiere un par efervescente para uso de acuerdo con la presente invención. Cuando está presente, se puede proporcionar en una cantidad relativamente pequeña. El par efervescente proporciona varias ventajas en el contexto global de la presente formulación. Primero, ayuda en la disgregación del comprimido haciendo más fácil para los constituyentes solubles disolverse y crear rápidamente una suspensión. La presencia de efervescencia puede también ayudar a estimular de nuevo la generación de saliva facilitando la disgregación, disolución y la formación de una suspensión en la boca. Finalmente, se puede descubrir que la sensación de una pequeña cantidad de efervescencia es placentera y esto ayuda a facilitar la conformidad potenciando las propiedades organolépticas del compri-
mido.
La expresión par(es) efervescente(s), incluye compuestos que desprenden gas. Los pares efervescentes desprenden gas por medio de reacciones químicas que tienen lugar después de la exposición del par efervescente a agua y/o saliva en la boca. La reacción que genera burbujas o gas, es más a menudo el resultado de la reacción de una fuente soluble de ácido y un carbonato de metal alcalino o una fuente de carbonatos. La reacción de estas dos clases generales de compuestos produce gas dióxido de carbono después del contacto con el agua incluida en la saliva.
Dichos materiales activados por agua deben mantenerse en un estado generalmente anhidro, con poca o ninguna humedad absorbida o en una forma hidratada estable, puesto que la exposición al agua disgregará prematuramente el comprimido. Las fuentes de ácido o los ácidos pueden generalmente incluir ácidos de los alimentos, anhídridos de ácido y sales ácidas. Los ácidos de los alimentos incluyen ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido fumárico, ácido adípico y ácido succínico, etc. Puesto que estos ácidos se ingieren directamente, su solubilidad global en agua es menos importante de lo que sería si las formulaciones de comprimidos efervescentes de la presente invención pretendieran disolverse en un vaso de agua. Pueden usarse ácidos, anhídridos y sales. Las sales pueden incluir sodio, dihidrógeno fosfato, disodio dihidrógeno pirofosfato, sales ácidas de citrato y sulfito ácido sódico.
Las fuentes de carbonato incluyen carbonato sódico seco y sales de bicarbonato tales como bicarbonato sódico, carbonato sódico, bicarbonato potásico y carbonato potásico, carbonato de magnesio y sesquicarbonato sódico, carbonato sódico de glicina, carbonato de L-lisina, carbonato de arginina y carbonato cálcico amorfo.
El par efervescente de la presente invención no siempre se basa en una reacción que forma dióxido de carbono. Reactivos que desprenden oxígeno u otros gases que son seguros, también se consideran dentro del alcance. Donde el par efervescente incluye dos componentes mutuamente reactivos, tales como una fuente de ácido y una fuente de carbonato, se prefiere que ambos componentes reaccionen completamente. Por lo tanto, se prefiere una proporción equivalente de componentes que proporcionan igualdad de equivalentes. Por ejemplo, si el ácido usado es ácido diprótico, entonces debe usarse dos veces la cantidad de base mono-reactiva de carbonato, o una cantidad igual de una base di-reactiva para realizar la neutralización completa. Sin embargo, en otras realizaciones de la presente invención, la cantidad de la fuente de ácido o la fuente de carbonato puede superar la cantidad del otro componente. Esto puede ser útil para potenciar el sabor y/o el funcionamiento de un comprimido que contiene un excedente de cualquiera de los componentes. En este caso, es aceptable que la cantidad adicional de cualquiera de los componentes pueda permanecer sin reaccionar. Puede ser deseable añadir un exceso de un componente para que el exceso pueda reaccionar con una sustancia formadora de gel in situ. Un ejemplo de esto es un exceso de bicarbonato sódico para reaccionar con el ácido algínico para formar un gel.
En general, el par efervescente puede proporcionarse en una cantidad entre mayor que cero a aproximadamente el 50% en peso del comprimido. Más preferiblemente, se proporcionará en una cantidad de mayor que cero a aproximadamente el 35%. Se prefiere, sin embargo, que el par efervescente se proporcione en una cantidad que sea mayor que cero. De hecho, puesto que ni un aglutinante ni un par efervescente se requiere para proporcionar funcionamiento aceptable, se prefiere el uso de al menos uno de, un aglutinante y/o un par efervescente. Más preferiblemente, se proporciona alguna cantidad de ambos. Un par efervescente puede no necesitarse cuando se usan ciertos potenciadores de viscosidad en la boca. En otros casos, el gas liberado junto con el potenciador de la viscosidad da como resultado una suspensión de la viscosidad requerida.
El potenciador de la viscosidad en la boca o los modificadores de viscosidad de acuerdo con la presente invención pueden incluir geles, formadores de gel in situ, gomas y materiales poliméricos. El material potenciador de la viscosidad en la boca puede incluir, por ejemplo, formadores de gel in situ tales como ácido algínico y un carbonato metálico soluble complementario, una goma tal como goma arábiga, goma de xantano, goma guar, etc. y carbopolímeros tales como carbopoles disponibles de Croda Inc., hidroximetil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, etc. Los más preferidos son metil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, hidroxietil celulosa, carbopol y dióxido de silicio. Estos materiales se proporcionan en una cantidad que es suficiente para aumentar la viscosidad de la suspensión que resulta de la disgregación y disolución de los diversos componentes diferentes del comprimido en la boca del paciente. Sin embargo, la cantidad de tales ingredientes potenciadores de la viscosidad en la boca debe controlarse para asegurar que resulta una suspensión organolépticamente aceptable y que la viscosidad aumentada no afecta de forma demasiado adversa al tiempo de disgregación en la boca o a las propiedades organolépticas de la
formulación.
La cantidad de estos potenciadores de viscosidad usados para proporcionar cohesión suficiente y formar una suspensión organolépticamente aceptable (es decir, una que es apetitosa y preferiblemente agradable) variará enormemente dependiendo de varios factores, incluyendo el volumen de medicina a suministrar, el tipo de paciente (la viscosidad puede no necesitar diferenciarse para niños o para adultos), el tiempo de disgregación y el tipo específico de potenciador de la viscosidad usado. La cantidad usada será la que proporciona una cantidad eficaz de viscosidad a la suspensión resultante de la disgregación de la forma de dosificación, la disolución de las especies solubles en saliva y la liberación de las especies insolubles. Generalmente, la cantidad de potenciador de la viscosidad variará entre aproximadamente el 1 y aproximadamente el 36% en peso. Y más preferiblemente, entre aproximadamente el 2 y aproximadamente el 20%. En cualquier caso, deben usarse suficientes potenciadores de viscosidad para proporcionar una potenciación de la viscosidad eficaz. Esto significa que la viscosidad resultante de la suspensión debe variar entre 25 y 500 Pascales Segundo y más preferiblemente entre aproximadamente 25 y aproximadamente 300 Pascales
Segundo.
Puede ser necesaria, por ejemplo, una cantidad de una goma menor que la cantidad de componentes necesarios para la formación de un gel in situ. También puede ser necesario incluir las distintas proporciones de modificadores de viscosidad. Por tanto, por ejemplo, si es deseable un gel basado en ácido algínico, puede ser necesaria una proporción mayor de un carbonato metálico soluble, en comparación con la cantidad de ácido algínico proporcionado. Puede ser deseable entre aproximadamente el 1 y aproximadamente el 35% en peso del comprimido puede ser ácido algínico y una cantidad estequiométrica, o un exceso, de un precursor de un radical carbonato.
El carbonato metálico es, preferiblemente, un carbonato o bicarbonato de un álcali o metal alcalinotérreo, tal como el sodio metálico, potasio, calcio, magnesio o manganeso. Aunque se menciona específicamente el ácido algínico, pueden usarse también otros ácidos formadores de geles in situ, siempre que la formación del gel pueda ser rápida, pueda conseguirse la suficiente viscosidad y, tanto el precursor como el gel resultante, sean farmacéuticamente aceptables. Véase la Patente de Estados Unidos Nº 4.414.198. La suspensión que resulta de la disgregación de la forma de dosificación y de la exposición del potenciador de la viscosidad en la boca a la saliva debe empezar a proporcionar viscosidad suficiente para dar como resultado cohesión y una sensación organoléptica aceptable dentro de aproximadamente 1 minuto o menos después de colocar la forma de dosificación en la boca de un paciente.
Se entenderá que la disgregación de la forma de dosificación, disolución de los excipientes seleccionados y formación de una suspensión viscosa no ocurren necesariamente a la vez. Cuando se coloca un comprimido en la boca, su capa externa se expone a la saliva. A medida que los materiales solubles se disuelven y el comprimido empieza a disgregarse, las microcápsulas y/o polvos se liberan y el potenciador de la viscosidad empieza a ejercer su influencia ayudando a mitigar la propagación del fármaco liberado y de los ingredientes insolubles por toda la boca. Si un paciente tragase mientras mantiene los restos del comprimido que se disuelve en su boca, se tragaría una masa de material más cohesivo mientras que el comprimido continúa su progresión hacia la disgregación total. Por supuesto, el material comprimido puede mantenerse totalmente en la boca sin tragar, en cuyo caso puede tragarse al final, una masa integral más completa. A medida que cada parte sucesiva de la superficie del comprimido se expone a la saliva, la reserva disponible de material viscoso aumenta a menos que se transporte a otra parte de la boca o se
trague.
Este proceso puede ayudarse enormemente por la presencia de un material efervescente. El gas liberado ayuda a "agitar las cosas", ayudando en la estimulación de la saliva necesaria para que los potenciadores de viscosidad sean eficaces. También ayudan a asegurar el mezclado apropiado del potenciador de la viscosidad con la saliva y otros ingredientes acortando el tiempo necesario para que el material potenciador de la viscosidad ejerza su influencia.
Pueden también incluirse otros excipientes comunes tales como lubricantes comprimidos, colorantes, edulcorantes, aromatizantes y similares. Los lubricantes, tales como estearato de magnesio deben también incluirse en una cantidad de menos del 5% en peso del comprimido terminado, preferiblemente menos del 2% y mucho más preferiblemente el 0,5% en peso. Lo mismo es cierto para otros excipientes.
Como se ha indicado previamente, una cantidad equivalente de polvo puede usarse en lugar de microcápsulas. Si el polvo usado no está recubierto, entonces la cantidad de polvo utilizada es igual a la cantidad de ingrediente activo en la forma encapsulada usada en la formulación como se ha descrito previamente. Por lo tanto, si un comprimido contenía el 70% de acetaminofeno recubierto y el acetaminofeno se recubrió con un recubrimiento de liberación prolongada que componía el 20% en peso del peso total de la microcápsula, entonces, la cantidad de acetaminofeno en polvo usado sería igual a la cantidad de acetaminofeno exclusivo del recubrimiento. En este ejemplo, la cantidad resultante de polvo compondrá un porcentaje más pequeño en peso de la formulación total, aunque la cantidad total de acetaminofeno administrado en cada caso es aproximadamente la misma.
Si el acetaminofeno en polvo se recubrió para propósitos de enmascaramiento del sabor, entonces la cantidad de polvo sustituido por microcápsulas en la formulación caería también dentro de los intervalos previamente descritos con un cierto porcentaje del polvo siendo material de recubrimiento como se ha descrito en este documento.
Puede usarse cualquier recubrimiento útil para enmascarar el sabor, sin afectar significativamente a las propiedades de disolución del fármaco. Los recubrimientos preferidos incluyen Opadry (Colorcon), Surelease (Colorcon), Aquacoat (FMC) y Eudragit (Rohm). También se contemplan combinaciones y capas múltiples tales como un recubrimiento de Eudragit E100 usado en una capa, y Surelease y Opadry mezclados para formar una segunda capa.
Los comprimidos de acuerdo con la presente invención pueden fabricarse mediante procedimientos de fabricación de comprimidos bien conocidos. En procesos comunes de formación de comprimidos, el material que formará comprimidos se deposita en una cavidad, y uno o más punzones se avanzan hacia la cavidad y se ponen en estrecho contacto con el material a comprimir, sobre el que se aplica la fuerza compresora. De este modo, se fuerza al material en conformidad con la forma de los punzones y la cavidad. Pueden producirse cientos, e incluso miles de comprimidos por minuto de esta manera. Diversos métodos de formación de comprimidos, bien conocidos para los especialistas en la técnica se describen exhaustivamente a lo largo de Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Segunda Edición, editado por Herbert A. Lieberman et al., Copyrigth 1989 por Marcel Dekker, Inc., así como otros textos bien conocidos. Los comprimidos deben comprimirse hasta una dureza entre 10 y 50 Newtons, y preferiblemente entre 15 y 40
Newtons.
Aunque la invención de este documento se ha descrito en referencia a realizaciones particulares, debe entenderse que estas realizaciones son meramente ilustrativas de los principios y aplicaciones de la presente invención. Se entenderá por tanto que se pueden hacer numerosas modificaciones a las realizaciones ilustrativas y que se pueden inventar otros dispositivos sin alejarse del alcance de la presente invención según se define por las reivindicaciones adjun-
tas.
Ejemplo 1
Una formulación de Famotidina en polvo recubierta puede prepararse de la siguiente forma:
\vskip1.000000\baselineskip
Ingredientes Cantidad (g)
Famotidina 500
Surelease (Etil celulosa) 1600
Agua 1633,33
Opadry (Hidroxipropilmetil celulosa) 100 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de recubrimiento se prepara agitando inicialmente Opadry en agua durante aproximadamente 30 minutos. Después, se añade Surelease a la solución y se agita adicionalmente. El recubrimiento de la Famotidina se realiza después de la siguiente manera. La Famotidina, seleccionada a través de una malla 20, se toma para recubrir. El flujo de aire durante el recubrimiento se mantiene a 55 CMH (metros cúbicos/hr) y la velocidad de pulverización es de 21 g/min. A medida que el recubrimiento continúa, el volumen del estrato aumenta y por tanto, el flujo de aire también aumenta a aproximadamente 80 CMH. La temperatura del aire entrante se mantiene a aproximadamente 80ºC para obtener una temperatura del estrato de 39-41ºC.
\newpage
Los comprimidos pueden prepararse a partir de la siguiente formulación (Tamaño del Comprimido-0,95 cm (3/8'') Peso del Comprimido 300 mg):
Ingredientes mg/300 mg de %p/p por
comprimido comprimido
Famotidina recubierta 40,00 13,3
Manitol 151,10 50,4
Aspartamo 15,00 5,0
Bicarbonato sódico 9,00 3,0
Ácido Cítrico 6,00 2,0
Hidroxipropilmetil celulosa (K15M) 30,00 10,0
Celulosa Microcristalina (Avicel) 30,00 10,0
Dióxido de silicio 0,90 0,3
Crospovidona, USP 15,00 5,0
Estearato de magnesio, NF 3,00 1,0
Total 300,00 100,0 
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento: Se pesan y se seleccionan todos los materiales excepto el Estearato de Magnesio y se mezclan durante 30 minutos en un mezclador. Después, se pesa y se selecciona el Estearato de Magnesio y se añade a la mezcla anterior y se mezcla durante 5 minutos adicionales. El polvo se descarga y se comprime a aproximadamente a 15-20 Newtons.
Ejemplo 2
Una forma de dosificación que incluye microencapsulados de Clorhidrato de Pseudoefedrina puede prepararse de la siguiente manera:
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula de solución en capas
Ingredientes Cantidad (g)
Clorhidrato de Pseudoefedrina 600
Hidroxipropilmetil celulosa (E3 Prem LV11) 11,86
Polietilenglicol 3350 1,19
Agua purificada 375,02 
\vskip1.000000\baselineskip
Formula de solución de recubrimiento
Ingredientes Cantidad (g)
Hidroxipropilmetil celulosa ftalato (HP-50) 232,5
Citrato de trietilo 17,5
Etanol 1125
Acetona 1125
La solución en capas se pulveriza sobre perlas inertes de azúcar (perlas blancas Nu-core) a una velocidad de 36 g/min para obtener un aumento de peso del 200%. El flujo de aire durante el proceso se mantiene entre 60 y 48 CMH y la temperatura de aire entrante se mantiene a 65ºC. Después de la formación de capas, las perlas se seleccionan a través de un tamiz de malla 30.
La solución de recubrimiento se pulveriza sobre las perlas con capas donde el flujo de aire se mantiene a 60 CMH, y la velocidad de pulverización es de 21 g/min. La temperatura del aire entrante se mantiene a 85ºC. El recubrimiento se realiza para obtener un aumento del peso del 26%. Estas perlas recubiertas pueden comprimirse como se ha descrito anteriormente en el procedimiento de formación de comprimidos.
\newpage
Las microcápsulas se forman en comprimidos después de la siguiente manera (Tamaño del Comprimido 1,59 cm (5/8'') Peso del Comprimido 700 mg):
Ingredientes mg/700 mg de %p/p por
comprimido comprimido
Perlas recubiertas 161,00 23,0
Manitol 159,60 22,8
Prosolv 90 (celulosa microcristalina silicificada) 20,30 2,9
Bicarbonato Sódico 84,00 12,0
Ácido Cítrico 56,00 8,0
Hidroxipropilmetil celulosa (K15M) 175,00 25,0
Dióxido de silicio 2,10 0,3
Crospovidona, USP 35,00 5,0
Estearato de Magnesio, NF 7,00 1,0
Total 700,00 100,0
Procedimiento: Se pesa y se seleccionan todos los materiales excepto el Estearato de Magnesio y se mezclan durante 30 minutos en un mezclador. Después, se pesa y se selecciona el Estearato de Magnesio y se añade a la mezcla anterior y se mezcla durante 5 minutos adicionales. Los comprimidos se comprimen después con esta mezcla a aproximadamente 15-20 Newtons. Sin embargo, los comprimidos pueden comprimirse a entre 15-50 Newtons
Aplicabilidad industrial
La invención es pertinente para la industria médica y farmacéutica y proporciona nuevas y útiles formas de dosificación y métodos para fabricar las mismas.

Claims (20)

1. Una forma de dosificación que se disgrega en la boca de un paciente que comprende: al menos un ingrediente activo en forma de un polvo o microcápsula y en una cantidad que es suficiente para provocar una respuesta terapéutica; una carga; y al menos un material potenciador de la viscosidad en la boca en una cantidad que es eficaz para proporcionar una suspensión viscosa organolépticamente aceptable después de la disgregación de la forma de dosificación en la boca de un paciente, en la que la viscosidad de dicha suspensión varía entre 25 y 500 Pascales Segundo (25.000 y 500.000 CPS), y en la que dicha forma de dosificación comprende adicionalmente al menos un par eferves-
cente.
2. Una forma de dosificación que se disgrega en la boca de un paciente que comprende: al menos un ingrediente activo en forma de un polvo o microcápsula y en una cantidad que es suficiente para provocar una respuesta terapéutica; una carga; y al menos un material potenciador de la viscosidad en la boca en una cantidad que es eficaz para proporcionar una suspensión viscosa organolépticamente aceptable después de la disgregación de la forma de dosificación en la boca de un paciente, en la que la viscosidad de dicha suspensión varía entre 25 y 500 Pascales Segundo (25.000 y 500.000 CPS), y donde dicha forma de dosificación no comprende par efervescente.
3. La forma de dosificación de la reivindicación 1 ó 2, en la que la viscosidad de dicha suspensión organolépticamente aceptable varía entre 25 y 300 Pascales Segundo (25.000 y 300.000 CPS).
4. La forma de dosificación de cualquiera de las reivindicaciones previas 1-3, en la que dicho material potenciador de la viscosidad en la boca se proporciona en una cantidad del 1 al 36% en peso en base al peso de la forma de dosificación terminada.
5. La forma de dosificación de la reivindicación 4, en la que dicho material potenciador de la viscosidad en la boca se proporciona en una cantidad del 2 al 20% en peso en base al peso de la forma de dosificación terminada.
6. La forma de dosificación de cualquiera de las reivindicaciones previas 1-5, en la que dicho ingrediente activo se proporciona en una cantidad entre 1 microgramo y 2 gramos en base al peso del fármaco no recubierto.
7. La forma de dosificación de la reivindicación 6, en la que dicho ingrediente activo se proporciona en una cantidad entre 0,01 y 1000 miligramos en base al peso del fármaco no recubierto.
8. Las formas de dosificación de cualquiera de las reivindicaciones previas 1-7, en la que dicha carga es un azúcar o alcohol de azúcar rápidamente soluble.
9. La forma de dosificación de la reivindicación 8, en la que dicha carga se proporciona en una cantidad entre el 5 y el 60% en peso en base al peso de la forma de dosificación terminada.
10. La forma de dosificación de la reivindicación 9, en la que dicha carga se proporciona en una cantidad entre el 10 y el 35% en peso en base al peso de la forma de dosificación terminada.
11. La forma de dosificación de cualquiera de las reivindicaciones previas 1-10, que comprende además al menos un aglutinante.
12. La forma de dosificación de la reivindicación 11, en la que dicho aglutinante se presenta en una cantidad entre cero y el 35% en peso en base al peso de la forma de dosificación terminada.
13. La forma de dosificación de de la reivindicación 12, en la que dicho aglutinante se presenta en una cantidad entre el 3 y el 15% en peso en base al peso de la forma de dosificación terminada.
14. La forma de dosificación de cualquiera de las reivindicaciones previas 11-13, en la que dicho aglutinante es soluble en agua.
15. La forma de dosificación de cualquiera de las reivindicaciones previas 1-14, que comprende además un agente disgregante.
16. La forma de dosificación de la reivindicación 15, en la que dicho agente disgregante se presenta en una cantidad entre mayor que cero y el 40% en peso en base al peso de la forma de dosificación terminada.
17. La forma de dosificación de la reivindicación 16, en la que dicho agente disgregante se presenta en una cantidad entre el 3 y el 20% en peso en base al peso de la forma de dosificación terminada.
18. La forma de dosificación de cualquiera de las reivindicaciones previas 15-17, en la que dicho agente disgregante es soluble en agua.
\newpage
19. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en la que dicho par efervescente se presenta en una cantidad entre mayor que cero y el 50% en peso en base al peso de la forma de dosificación terminada.
20. La forma de dosificación de la reivindicación 16, en la que dicho agente disgregante se presenta en una cantidad entre mayor que cero y el 35% en peso en base al peso de la forma de dosificación terminada.
ES99941105T 1998-08-12 1999-08-12 Comprimido disgregable por via oral que forma una suspension viscosa. Expired - Lifetime ES2265188T3 (es)

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