ES2270192T3 - Procedimiento para la preparacion de aminoalcoholes opticamente activos, mediante desdoblamiento de los racematos. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de aminoalcoholes opticamente activos, mediante desdoblamiento de los racematos. Download PDF

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Abstract

Procedimiento para la preparación de (1S, 4R)- o (1R, 4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno de las fórmulas o bien de sus sales, que comprende el desdoblamiento del racemato de un aminoalcohol racémico de la fórmula mediante un ácido tartárico ópticamente activo.

Description

Procedimiento para la preparación de aminoalcoholes ópticamente activos, mediante desdoblamiento de los racematos.
El presente invento se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de (1R,4S)- o (1S,4R)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno de las fórmulas
1
a sus sales, o a sus D- o L-hidrógeno-tartratos, así como a su reacción ulterior para formar el (1S,4R)- o (1R,4S)-4-(2-(amino-6-cloro-9-H-purin-9-il)-2-ciclopenteno. El (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno de la fórmula IV es un importante producto intermedio para la preparación de nucleósidos carbocíclicos tales como p.ej. Carbovir® (Campbell y colaboradores, J. Org. Chem. 1995, 60, 4602-4616).
Un procedimiento para la preparación de (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno ha sido descrito, por ejemplo, por Campbell y colaboradores (ibid) y por Park K.H. & Rapoport H. (J. Org. Chem. 1994, 59, 394-399). En el caso de este procedimiento sirve como educto (producto de partida) o bien la D-glucono-\delta-lactona o la D-serina, siendo necesarias aproximadamente 15 etapas de síntesis hasta llegar a la formación del (1R,4S)-N-terc.-butoxicarbonil-4-hidroximetil-2-ciclopenteno, que luego se desproporciona para formar el (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno.
Estos dos procedimientos son costosos, complicados y no practicables a gran escala técnica.
El documento de solicitud de patente internacional WO 93/17020 describe un procedimiento para la preparación de (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno, en el que el ácido (1R,4S)-4-amino-2-ciclopenteno-1-carboxílico se reduce con aluminio-hidruro de litio para formar el producto deseado.
En el caso de este procedimiento constituyen desventajas, por una parte, el hecho de que también se reduce el doble enlace del anillo de ciclopenteno, la mala manipulabilidad del aluminio-hidruro de litio, y por otra parte el hecho de que resulta demasiado costoso.
Taylor S.J. y colaboradores (Tetrahedron: Asymmetry Vol. 4, Nº 6, 1993, 1117-1128) describen un procedimiento para la preparación del (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno partiendo de la (\pm)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona como educto. En este caso, el educto se transforma, mediante microorganismos de la especie Pseudomonas solanacearum o Pseudomonas fluorescens, en la (1R,4S)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona, que luego se hace reaccionar con dicarbonato de di-terc.-butilo para dar la (1R,4S)-N-terc.-butoxicarbonil-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona. Esta última se reduce con borohidruro de sodio y ácido trifluoroacético para dar el deseado producto. También este procedimiento es demasiado costoso.
Por otra parte, Martínez y colaboradores (J. Org. Chem. 1996, 61, 7963-7966) describen una síntesis en 10 etapas del (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno, partiendo del éster dietílico de un ácido dialquil-malónico. También este procedimiento tiene la desventaja de que es complicado y no practicable a gran escala técnica.
También es conocido el hecho de que se pueden reducir (\pm)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-onas sustituidas en N, que llevan un sustituyente atrayente de electrones, con un hidruro metálico, para dar los correspondientes aminoalcoholes sustituidos en N (Katagiri y colaboradores, Tetrahedron Letters, 1989, 30, 1645-1648; Taylor y colaboradores, ibid).
En contraposición con esto, es conocido que una (\pm)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona sin sustituir de la fórmula
2
se reduce con aluminio-hidruro de litio para dar el (\pm)-2-azabiciclo[2.2.1]octeno (Malpass & Tweedle J. Org. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1977, 874-884), y que la reducción directa de la (\pm)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona para dar el correspondiente aminoalcohol se consideraba hasta ahora como imposible (Katagiri y colaboradores, ibid; Taylor y colaboradores, ibid).
Es conocido también desdoblar el 1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico mediante el ácido (-)-dibenzoíl-tartárico (documento de patente de los EE.UU. US-A-034.394). Esta reacción tiene, por una parte, la desventaja de que el ácido (-)-dibenzoíl-tartárico es caro, y, por otra parte, el hecho de que la separación debe efectuarse en presencia de una mezcla exactamente definida de acetonitrilo y etanol. Esta mezcla de disolventes no se puede separar y debe ser llevada a su combustión.
Fue misión del presente invento poner a disposición un procedimiento sencillo, económico y barato para la preparación de (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno, que a su vez se pueda utilizar en unas síntesis de múltiples etapas.
El problema planteado por esta misión se resolvió de un modo correspondiente a la reivindicación 1, haciendo reaccionar el aminoalcohol racémico, preferiblemente cis-racémico, de la fórmula I, con un ácido tartárico ópticamente activo según un desdoblamiento químico del racemato, para dar el (1R,4S)- o (1S,4R)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno de la fórmula
3
y respectivamente de sus sales.
El desdoblamiento químico del racemato se lleva a cabo con un ácido tartárico ópticamente activo, tal como con ácido D-(-)-tartárico o ácido L-(+)-tartárico.
El desdoblamiento del racemato con ácido D-(-)-tartárico se lleva a cabo convenientemente haciendo reaccionar el 1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico primeramente con el ácido D-(-)-tartárico en presencia de un alcohol C_{1-6}.
Los alcoholes C_{1-6} apropiados son los mismos que se han descrito con anterioridad. De manera preferida, se emplea metanol.
La reacción, que conduce a la formación de sales, se lleva a cabo usualmente a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente a la temperatura de reflujo.
Cuando se desea, el D-tartrato de 1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno, resultante en este caso, se puede purificar adicionalmente por recristalización a partir de un alcohol C_{1-6} tal como metanol.
El desdoblamiento del racemato con ácido L-(+)-tartárico se lleva a cabo convenientemente de una manera análoga al realizado con ácido D-(-)-tartárico. Es decir, que el desdoblamiento del racemato se puede llevar a cabo con ácido L-(+)-tartárico asimismo en presencia de un alcohol C_{1-6} y a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente a la temperatura de reflujo. Después de haber enfriado, se separa por cristalización el hidrógeno-L-tartrato de (1S,4R)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno.
El hidrógeno-L-tartrato de (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno se presenta en particular disuelto en las aguas madres.
El aislamiento, la purificación (liberación) ulterior, así como la conversión química en la correspondiente sal del (1R,4S)- o (1S,4R)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno, se efectúan con una base y por un subsiguiente tratamiento con un ácido. Bases apropiadas son alcoholatos de metales alcalinos, carbonatos de metales alcalinos o de metales alcalino-térreos e hidróxidos de metales alcalinos o de metales alcalino-térreos. Como alcoholatos de metales alcalinos se pueden emplear alcoholatos de sodio o potasio. Como carbonato de metal alcalino se puede emplear carbonato de potasio o sodio, o hidrógeno-carbonato de potasio o sodio, y como carbonato de metal alcalino-térreo se puede emplear carbonato de magnesio o calcio. Como hidróxido de metal alcalino se puede utilizar hidróxido de sodio o potasio y como hidróxido de metal alcalino-térreo se puede utilizar hidróxido de calcio. La conversión química en la correspondiente sal se efectúa usualmente con un ácido inorgánico, tal como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico o ácido fosfórico, preferiblemente con ácido clorhídrico.
El hidrógeno-D-tartrato de (1R,4S)- o (1S,4R)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno y el hidrógeno-L-tartrato de (1R,4S)- o (1S,4R)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno, como compuestos no conocidos por la bibliografía, son asimismo objeto del invento.
Preferiblemente, el desdoblamiento químico del racemato se lleva a cabo con ácido D-(+)-tartárico a causa del mayor rendimiento, la mayor facilidad técnica y el desdoblamiento más eficiente del racemato.
Análogamente al aminoalcohol racémico, evidentemente también los (1R,4S)- o (1S,4R)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopentenos ópticamente activos se pueden hacer reaccionar con ácido D- o L-(+)-tartárico para dar los correspondientes tartratos.
Sorprendentemente, se encontró, por fin, que cuando la (\pm)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona de la fórmula
4
en forma del racemato o de uno de sus isómeros ópticamente activos, se reduce con un hidruro metálico, se obtiene de manera sencilla el aminoalcohol de la fórmula
5
en forma del racemato o de su isómero ópticamente activo.
Preferiblemente, se obtiene el cis-aminoalcohol racémico de la fórmula I.
Tal como se ha descrito precedentemente, el aminoalcohol racémico de la fórmula I se puede convertir, por un desdoblamiento químico del racemato, en el (1R,4S)- o (1S,4R)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno de la fórmula V o VI, o sus sales.
Otro componente del presente invento es la reacción ulterior, a saber la acilación del (1R,4S)- o (1S,4R)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno para dar los derivados de (1R,4S)- o (1S,4R)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno de las fórmulas generales
6
en las que R significa alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, arilo o ariloxi.
El alquilo C_{1-4} puede estar sustituido o sin sustituir. Por alquilo C_{1-4} sustituido se entiende en lo sucesivo un alquilo C_{1-4} sustituido con uno o varios átomos de halógeno. Como átomo de halógeno se puede utilizar F, Cl, Br ó I. Ejemplos de alquilo C_{1-4} son metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, terc.-butilo, isopropilo, clorometilo, bromometilo, diclorometilo y dibromometilo. Preferiblemente como alquilo C_{1-4} se utiliza metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo o clorometilo.
Como alcoxi C_{1-4} se puede utilizar, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi o butoxi. Como arilo se puede utilizar, por ejemplo, fenilo o bencilo, sustituido o sin sustituir. Como fenilo o bencilo sustituido se entiende en lo sucesivo un fenilo o bencilo sustituido con uno o varios átomos de halógeno, tal como p.ej. clorobencilo, diclorobencilo, bromofenilo o dibromofenilo.
Como ariloxi se puede utilizar, por ejemplo, benciloxi o fenoxi, sustituido con los sustituyentes precedentemente descritos, o sin sustituir.
Tal como es usual para los expertos en la especialidad, el aminoalcohol de la fórmula I se puede transformar con un ácido en la correspondiente sal, tal como por ejemplo en sales hidrohalogenuros. Como sales hidrohalogenuros son apropiados los hidrobromuros e hidrocloruros.
El educto, la (\pm)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona, se puede preparar de acuerdo con el documento de solicitud de patente europea EP-A-0.508.352.
Como hidruros metálicos se pueden emplear hidruros de metales alcalinos o de metales alcalino-térreos, y como hidruros binarios o complejos de metales del grupo de boro o aluminio, se pueden emplear, por ejemplo, borohidruros de metales alcalinos y metales alcalino-térreos y aluminio-hidruros de metales alcalinos y metales alcalino-térreos.
Como hidruros de metales alcalinos o metales alcalino-térreos son apropiados LiH, NaH, KH, BeH_{2}, MgH_{2} o CaH_{2}. Como borohidruros binarios de metales alcalinos o metales alcalino-térreos se pueden utilizar NaBH_{4}, LiBH_{4}, KHBH_{4}, NaAlH_{4}, LiAlH_{4}, KAlH_{4}, Mg(BH_{4})_{2}, Ca(BH_{4})_{2}, Mg(AlH_{4})_{2} o Ca(AlH_{4})_{2}. Los hidruros metálicos complejos del grupo del boro o aluminio pueden tener la fórmula general M^{1}M^{2}H_{n}L_{m}, en la que n es un número entero de 1 a 4 y m es un número entero desde 4 hasta 4 menos el correspondiente número n, M^{1} significa un átomo de metal alcalino, M^{2} significa boro o aluminio y L significa alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CN o una amina, o los hidruros metálicos complejos pueden tener la fórmula general M^{2}H_{O}L_{p} en la que M^{2} tiene el significado mencionado y O es un número entero de 0 a 3 y p es un número entero desde 3 hasta 3 menos el correspondiente número p. Como M^{1}M^{2}H_{n}L_{m} se pueden emplear LiBH(C_{2}H_{5})_{3}, LiBH_{x}(OCH_{3})_{4-x} en que x significa un número entero de 1 a 3, LiAlH(OC(CH_{3})_{3}), NaAlH_{2}(OC_{2}H_{4}OCH_{3})_{2}, NaAlH_{2}(C_{2}H_{5})_{2} o NaBH_{3}CN. Preferiblemente, la reducción se lleva a cabo con un borohidruro metálico.
Tal como es conocido por los expertos en la especialidad, los mencionados hidruros metálicos, tales como p.ej. LiBH_{4}, se pueden producir también "in situ". Métodos corrientes de preparación para el LiBH_{4} son, por ejemplo, la reacción de un borohidruro de metal alcalino con un halogenuro de litio (H. C. Brown y colaboradores, Inorg. Chem. 20, 1981, 4456-4457), la reacción de LiH con B_{2}O_{3} en presencia de hidrógeno y de un catalizador de hidrogenación (documento EP-A-0.512.895), la reacción de LiH con (H_{5}C_{2})OBF_{3} (documento de publicación de solicitud de patente alemana DE-OS 94.77.02) y la reacción de LiH con B(OCH_{3})_{3} (documento US-A-2.534.533).
Convenientemente, los hidruros metálicos se emplean en una relación molar de 1 a 5 por cada mol de (\pm)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona.
Preferiblemente, se utilizan los hidruros metálicos, en particular NaBH_{4}, con aditivos de sales de litio. Como sales de litio se pueden utilizar LiCl, LiBr, LiF, LiI, Li_{2}SO_{4}, LiHSO_{4}, Li_{2}CO_{3}, Li(OCH_{3}) y LiCO_{3}.
Convenientemente, la reducción se lleva a cabo bajo una atmósfera de un gas inerte, por ejemplo bajo una atmósfera de argón o nitrógeno.
La reducción se puede llevar a cabo a una temperatura de -20 a 200ºC, preferiblemente a una temperatura de 60 a 150ºC.
Como disolventes son apropiados disolventes orgánicos apróticos o próticos. Como disolventes orgánicos apróticos se pueden emplear éteres o éteres de glicoles, tales como, por ejemplo, dietil-éter, dibutil-éter, etil-metil-éter, diisopropil-éter, terc.-butil-metil-éter, anisol, dioxano, tetrahidrofurano, mono-glima, diglima y el dimetil-acetal de formaldehído. Como disolventes orgánicos próticos son apropiados alcoholes C_{1-6}, tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, terc.-butanol, pentanol, alcohol terc.-amílico o hexanol, así como mezclas de éstos con agua. Como disolventes orgánicos próticos son asimismo apropiadas ciertas mezclas de uno de los mencionados éteres o éteres de glicoles con agua o con uno de los alcoholes mencionados, tal como una mezcla de un alcohol C_{1-6} con un éter o éter de glicol, en particular una mezcla de metanol, etanol o agua con dietil-éter, tetrahidrofurano, dioxano, glima o diglima. Preferiblemente, se emplea como disolvente un disolvente orgánico prótico, tal como una mezcla de un alcohol C_{1-6} o agua con un éter o éter de glicol.
En una forma preferida de realización, la reducción se lleva a cabo en presencia de un aditivo, por ejemplo en presencia de agua o de un alcohol C_{1-6} uni- o pluri-valente. Como alcohol C_{1-6} univalente se pueden utilizar metanol, etanol, metoxietanol, n-propanol, isopropanol, isobutanol, terc.-butanol y n-butanol. Como alcoholes plurivalentes se pueden utilizar p.ej. dioles tales como butanodiol y trioles tales como glicerol. En particular, como alcohol C_{1-6} se utiliza metanol o etanol. Convenientemente, en este contexto, el alcohol C_{1-6} se emplea en una relación molar de 2 a 15 por cada mol de (\pm)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona.
Si la reacción se lleva a cabo en presencia de los alcoholes mencionados, se puede formar in situ (de modo intermedio) el correspondiente éster de aminoácido. Es decir, si como educto se utiliza la (+)-2-azabiciclo-[2.2.1]hept-5-en-3-ona, se puede formar conforme al invento el correspondiente (+)-éster de aminoácido.
Si como educto se utiliza la (-)-2-azabiciclo-[2.2.1]hept-5-en-3-ona, se puede formar de modo intermedio conforme al invento, correspondientemente, el (-)-éster de aminoácido.
La acilación se puede llevar a cabo con un halogenuro de ácido carboxílico de la fórmula general
XVIR --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- X
en la que X significa un átomo de halógeno y R tiene el significado mencionado, o con un anhídrido de ácido carboxílico de la fórmula general
7
en la que R tiene el significado mencionado.
Como átomo de halógeno X se pueden utilizar F, Cl, Br ó I. Preferiblemente se utiliza Cl ó F.
Ejemplos de halogenuros de ácidos carboxílicos son: cloruro de acetilo, cloruro de cloroacetilo, cloruro de ácido butírico, cloruro de ácido isobutírico, cloruro de ácido fenilacético, éster bencílico de ácido clorofórmico (Cbz-Cl), cloruro de ácido propiónico, cloruro de benzoílo, un éster alquílico de ácido clorofórmico o fluoruro de terc.-butiloxi-carbonilo.
Ejemplos de anhídridos de ácidos carboxílicos son anhídrido de terc.-butoxi-carbonilo, anhídrido de ácido butírico, anhídrido de ácido acético o anhídrido de ácido propiónico. Preferiblemente, la acilación se lleva a cabo con un anhídrido de ácido carboxílico, en particular con el anhídrido de terc.-butoxi-carbonilo.
La acilación se puede llevar a cabo sin ningún disolvente o con un disolvente orgánico aprótico. Convenientemente, la acilación se lleva a cabo en el seno de un disolvente orgánico aprótico. Como disolvente orgánico aprótico se adecuan por ejemplo piridina, acetonitrilo, dimetil-formamida, diisopropil-éter, tetrahidrofurano, tolueno, cloruro de metileno, N-metil-pirrolidona, trietil-amina, cloroformo, éster etílico de ácido acético y anhídrido de ácido acético, o bien mezclas de éstos.
Convenientemente, la acilación se lleva a cabo a una temperatura de -20 a 100ºC, preferiblemente de 0 a 80ºC.
La reacción ulterior conforme al invento del hidrógeno-D- o L-tartrato de (1R,4S)- o (1S,4R)-1-amino-4-(hidroxi-
metil)-2-ciclopenteno para dar el (1S,4R)- o (1R,4S)-4-(2-amino-6-cloro-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-1-metanol o de sus sales, de las fórmulas
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se lleva a cabo transformando el hidrógeno-D- o L-tartrato de (1R,4S)- o (1S,4R)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno con la N-(2-amino-4,6-dicloropirimidin)-5-il)-formamida de la fórmula
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en el (1S,4R)- o (1R,4S)-4-[(2-amino-6-cloro-5-formamido-4-pirimidinil)-amino]-2-ciclopenteno-1-metanol de las fórmulas
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y ciclizando este último luego, de una manera conocida, para dar los compuestos según las fórmulas XI y XII.
La N-(2-amino-4,6-dicloropirimidín)-5-il)formamida se puede preparar de acuerdo con el documento de solicitud de patente internacional WO 95/21 161.
Convenientemente, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base. Como bases son apropiadas las mismas que se emplean, tal como se ha descrito con anterioridad, para la liberación de los (1R,4S)- o (1S,4R)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopentenos a partir del correspondiente tartrato.
Convenientemente, la reacción se lleva a cabo en el seno de un disolvente prótico. Como disolvente prótico se pueden utilizar alcoholes C_{1-6} tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol o isobutanol.
Luego, el (1S,4R)- o (1R,4S)-4-[(2-amino-6-cloro-5-formamido-4-pirimidinil)-amino]-2-ciclopenteno-1-metanol de la fórmula XIV ó XV se cicliza de una manera conocida según el documento WO 95/21 161 para dar el producto final según la fórmula XI o XII.
Usualmente, la ciclización se lleva a cabo en estado disuelto en ortoformiatos de trialquilo en presencia de un ácido acuoso concentrado. Como ortoformiatos de trialquilo puede encontrar utilización, por ejemplo, el ortoformiato de trimetilo o trietilo.
Como ácido acuoso se puede utilizar, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido metano-sulfónico.
Ejemplos Ejemplo 1 Reducción de una -azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona 1.1 Preparación de cis-(\pm)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno
Una suspensión de (\pm)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona (10,00 g, 91,6 mmol) y de borohidruro de litio (4,00 g, 183,7 mmol) en dioxano seco (100 ml) se calentó a 110ºC durante 4 h bajo la temperatura de reflujo y bajo una atmósfera inerte (de argón). Después de este período de tiempo se había convertido químicamente en el producto aproximadamente un 20-25% del educto (análisis según GC (cromatografía de gases) con un patrón interno de benzofenona, después del tratamiento de la mezcla de reacción; tratamiento: 0,05 ml de la mezcla de reacción se enfriaron bruscamente con 0,1 ml de HCl 1 M y directamente a continuación se ajustaron a carácter básico con 0,2 ml de NaOH 1 M).
La comprobación de la estructura del producto se efectuó mediante H-RMN (resonancia magnética nuclear de hidrógeno), GC (cromatografía de gases) y GC-MS (cromatografía de gases – espectrometría de masas).
1.2 Preparación de cis-(+)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno
En un matraz de fondo redondo con una capacidad de 25 ml se dispusieron previamente en 10 ml de dioxano 1,0 g (9,2 mmol) de (+)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona y 0,4 g (18,4 mmol) de borohidruro de litio bajo una atmósfera de gas inerte, y se llevaron a reflujo a 110ºC durante 3 h. El agente de reducción en exceso se destruyó por adición de aproximadamente 5 ml de HCl semiconcentrado (ajustado a un pH de 3). Inmediatamente a continuación de esto, se taponó a un pH de 8 por adición de aproximadamente 1 ml de una solución saturada de NaHCO_{3}. El análisis por GC mostró aquí la formación del producto. Toda la mezcla de reacción se concentró seguidamente por evaporación hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía en columna (con un gradiente: desde una mezcla de hexano, acetato de etilo y MeOH = 1:1:1 \rightarrow MeOH). De esta manera se volvió a aislar la cis-(+)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona y se obtuvo el correspondiente (+)-aminoalcohol.
1.3 Preparación de cis-(-)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno
En un matraz de fondo redondo con una capacidad de 25 ml se dispusieron previamente en 10 ml de dioxano 1,0 g (9,2 mmol) de (-)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona y 0,4 g (18,4 mmol) de borohidruro de litio bajo una atmósfera de gas inerte, y se llevaron a reflujo a 110ºC durante 3 h. El agente de reducción en exceso se destruyó por adición de aproximadamente 5 ml de HCl semiconcentrado (ajustado a un pH de 3). Inmediatamente a continuación de esto, se taponó a un pH de 8 por adición de aproximadamente 1 ml de una solución saturada de NaHCO_{3}. El análisis por GC mostró aquí la formación del producto con un rendimiento de 18%. (El patrón para GC es benzofenona). Toda la mezcla de reacción se concentró seguidamente por evaporación hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía en columna (con un gradiente: desde una mezcla de hexano, acetato de etilo y MeOH = 1:1:1 \rightarrow MeOH). De esta manera se volvieron a aislar 0,43 g (43%) de cis-(-)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona y se obtuvieron 0,04 g (4%) del correspondiente (-)-aminoalcohol. Mediante HPLC (cromatografía en fase líquida de alto rendimiento) se podía detectar solamente el enantiómero (-) del aminoalcohol. El ee (exceso enantiomérico) del producto es por consiguiente > 98%.
1.4 Preparación de cis-(\pm)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno en el seno de un alcohol
En un matraz de fondo redondo con una capacidad de 100 ml, provisto de agitación magnética, se dispusieron previamente 3,0 g (27,5 mmol) de (\pm)-2-azabiciclo-[2.2.1]hept-5-en-3-ona y 1,2 g (28,3 mmol) de borohidruro de litio, bajo una atmósfera de gas inerte, en 35 g de 2-butanol, y se agitó a 60ºC durante 3 h. El análisis por GC de una muestra (tratamiento: 0,1 g de la muestra se acidificaron con 0,2 ml de HCl 1 M, luego se ajustaron a carácter básico rápidamente con 0,1 ml de NaHCO_{3} saturado) mostró después de este período de tiempo la formación del producto en un rendimiento de 12% (el patrón para GC es benzofenona).
1.5 Preparación de cis-(\pm)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno en el seno de una mezcla de un alcohol y un éter
En un matraz de fondo redondo con una capacidad de 10 ml se dispusieron previamente bajo una atmósfera de gas inerte 0,5 g (4,6 mmol) de (\pm)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona y 0,59 g (18,4 mmol) de metanol en 7,5 ml de dioxano (absoluto). A esto se añadieron 0,21 g (9,2 mmol) de borohidruro de litio y se calentó a 60ºC durante 4 h. Luego se enfrió a 5ºC con un baño de hielo y agua y se añadieron a la mezcla de reacción cuidadosamente alrededor de 10 ml de HCl semiconcentrado (reacción enérgica, desprendimiento de gases), con lo que resultó una solución transparente de color amarillento. Esta solución se analizó directamente mediante un procedimiento cuantitativo de cromatografía de iones. Ella contenía 0,60 mmol (13,1%) de cis-(\pm)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona (determinado como sal de HCl del correspondiente aminoácido, que es el producto de hidrólisis de carácter ácido de la (\pm)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona) y 3,06 mmol de un producto, correspondiente a un rendimiento de 66,8%, de aminoalcohol.
1.6 Preparación de cis-(\pm)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno en presencia de aditivos tales como de agua o diferentes alcoholes
En un matraz de fondo redondo con una capacidad de 10 ml se dispusieron previamente 0,50 g (4,6 mmol) de (\pm)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona y 0,30 g (13,7 mmol) de borohidruro de litio en 7,5 ml de dioxano absoluto, y se calentaron a 60ºC. A esta temperatura se añadieron gota a gota durante 30 min, mediante una jeringa, X mmol del aditivo Y (alcohol o agua). Seguidamente, se agitó durante 2 h a 60ºC, se enfrió a aproximadamente 20ºC y se añadió a aproximadamente 10 ml de HCl semiconcentrado. El contenido se determinó luego directamente mediante un procedimiento cuantitativo de cromatografía de iones (compárese la Tabla 1).
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1.7 Preparación de cis-(\pm)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno con diferentes cantidades de metanol
La reacción se llevó a cabo en las mismas condiciones que en el Ejemplo 1.6, pero con la excepción de que, en vez del aditivo Y, la reacción se llevó a cabo en diferentes concentraciones de metanol. Los resultados están recopilados en la Tabla 2.
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1.8 Preparación de cis-(\pm)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno con diferentes disolventes
La reacción se llevó a cabo en las mismas condiciones que en el Ejemplo 1.6, pero con la excepción de que en vez del aditivo Y se añadieron gota a gota 1,1 g de metanol, y en vez de dioxano como disolvente la reacción se llevó a cabo en diferentes disolventes (7,5 ml) y se determinó el contenido. Los resultados están recopilados en la Tabla 3.
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1.9 Preparación de cis-(\pm)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno con diferentes adiciones de LiBH_{4}
La reacción se llevó a cabo en las mismas condiciones que en el Ejemplo 1.6, pero con la excepción de que en vez del aditivo Y se emplearon 2,5 moles de metanol y la reacción se llevó a cabo con diferentes concentraciones de LiBH_{4}, y se determinó el contenido. Los resultados están recopilados en la Tabla 4.
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1.11 Preparación de cis-(+)- o (-)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno en presencia de diferentes alcoholes y respectivamente en presencia de agua en diferentes disolventes
En un matraz de fondo redondo con una capacidad de 10 ml, provisto de agitación magnética, se dispusieron previamente 0,50 g (4,6 mmol) de (+)- o (-)-3-azabiciclo-[2.2.1]hept-5-en-3-ona y 0,30 g (13,7 mmol) de borohidruro de sodio en 6 ml de diferentes disolventes, y se calentaron a 60ºC. A esta temperatura se añaden gota a gota durante 30 min., mediante una jeringa, 34,3 mmol del aditivo Y. Seguidamente se agitó durante 2 h a 60ºC, se enfrió a aproximadamente 20ºC y se añadieron aproximadamente 10 ml de HCl semiconcentrado.
Luego el contenido se determinó directamente mediante un procedimiento cuantitativo de cromatografía de iones (CI)(compárese la Tabla 5). El valor del ee del producto se determinó mediante HPLC.
Los resultados están recopilados en la Tabla 5.
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1.12 Preparación de cis-(\pm)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno mediante borohidruro de sodio en diferentes alcoholes
De un modo correspondiente al Ejemplo 1.6, la reacción se llevó a cabo en el seno de diferentes aditivos (alcoholes o agua). A diferencia del Ejemplo 1.6, se empleó, sin embargo, borohidruro de sodio (0,51 g; 13,7 mmol) como agente de reducción. Los resultados se recopilan en la Tabla 6.
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1.13 Preparación de cis-(\pm)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno con NaBH_{3}CN
En un matraz de sulfonación con una capacidad de 100 ml, provisto de agitación mecánica, se llevaron a reflujo durante la noche 60 ml de dioxano y 8,6 g (137 mmol) de cianoborohidruro de sodio así como 11,9 g (137 mmol) de bromuro de litio durante 15 h a 110ºC. Luego se enfrió a 60ºC y se añadió gota a gota una solución de 5,0 g (45,8 mmol) de (\pm)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona con 15 ml de metanol durante 30 min. La suspensión de color blanco se agitó durante 3 h a 60ºC, se enfrió a aproximadamente 5ºC y se añadió a aproximadamente 100 ml de HCl semiconcentrado. Luego el contenido se determinó directamente mediante un procedimiento cuantitativo de cromatografía de iones. El rendimiento de aminoalcohol fue de aproximadamente 4%.
Ejemplo 2 Preparación de (1R,4S)- o (1S,4R)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno 2.1 Desdoblamiento del racemato con ácido D-(-)-tartárico
2.1.1 Una mezcla de 8 g (70,6 mmol) de 1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico y de 10,6 g (70,6 mmol) de ácido D-(-)-tartárico en 186 g de metanol se disolvió a la temperatura de reflujo. A continuación, se enfrió a 20ºC en 2 h. A 43ºC se añadieron cristales de inoculación del hidrógeno-D-tartrato de (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno puro. El producto cristalizado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 8,49 g (45,6% referido al educto racémico) de hidrógeno-D-tartrato de (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno, valor del ee: 91,1%. Para la purificación se suspendieron 8,49 g (32,25 mmol) del hidrógeno-tartrato en 30 de metanol y se añadieron 2 equivalentes de metilato de sodio al 30%. El tartrato de sodio se separó por filtración y el metanol se separó por destilación.
El residuo se recogió en 35 ml de pentanol. Después de esto se introdujeron a 55ºC 1,5 g de HCl, y la solución se enfrió lentamente. A 40ºC, la solución se inoculó con el hidrocloruro de (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno. A continuación se añadieron dosificadamente 45 ml de acetona, la suspensión se enfrió lentamente a 0ºC, se filtró y el residuo se secó.
Se obtuvieron 3,91 g del hidrocloruro de (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno con un valor del ee de > 98%, correspondientemente a un rendimiento, referido al (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico empleado, de 37%.
2.1.2 Una mezcla de 64 g de 1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico (0,5 moles) y 75,2 g de ácido
D-(-)-tartárico en 1.330 g de metanol se disolvió a la temperatura de reflujo y a continuación se enfrió a 20ºC en 2 h. A 43ºC se añadieron cristales de inoculación del enantiómero 1R,4S puro. El producto cristalizado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 63,2 g (48,0%, referido al 1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico) del hidrógeno-tartrato de 1R,4S-(1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno, valor del ee: 91,1%. El valor del ee en las aguas madres fue de 76,0%.
2.1.3 Recristalización del D-hidrógeno-tartrato de 1R,4S-(4-amino-2-ciclopenten-1-il)-metanol
61,84 g del D-hidrógeno-tartrato de 1R,4S-(4-amino-2-ciclopenten-1-il)-metanol (0,235 moles, valor del ee 91,1%) se disolvieron en 752 g de metanol a reflujo. La solución se enfrió a 20ºC en el transcurso de 90 min, a continuación el producto se separó por filtración y se lavó posteriormente con 64 g de metanol frío. Después de haber secado se obtuvieron 54,56 g del D-hidrógeno-tartrato de 1R,4S-(4-amino-2-ciclopenten-1-il)metanol, valor del ee 99,4% (rendimiento 88,2%, 42,3% referido al 1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico). Éste se empleó tal como estaba en la síntesis de cloropurina.
2.1.4 De una manera análoga a la del Ejemplo 2.1.2, pero con 223 g de metanol y con inoculación a 50ºC, se llevó a cabo la separación del racemato. El rendimiento fue de 7,98 g (42,9% referido al (11R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico empleado).
2.2 Separación del racemato con ácido L-(+)-tartárico
2.2.1 Una mezcla de 8 g (70,6 mmol) de 1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico y 10,6 g (70,6 mmol) de ácido L-(+)-tartárico en 186 g de metanol se disolvió a la temperatura de reflujo. A continuación, se enfrió a 20ºC en 2 h. A 43ºC se añadieron cristales de inoculación del hidrógeno-L-tartrato de (1S,4R)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno puro. El hidrógeno-L-tartrato de (1S,4R)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno cristalizado se separó por filtración y se secó (valor del ee: 91,1%). A las aguas madres se les añadieron 14 g de metilato de sodio metanólico al 30%, después de esto se concentró el metanol por evaporación. El residuo se recogió en 35 ml de isobutanol y el tartrato de sodio insoluble se separó por filtración. En el material filtrado se introdujeron a 55ºC 2 g de HCl gaseoso. Se añadieron a esto luego 38 ml de acetona y se dejó enfriar a 10ºC en el transcurso de 1 h. Después de 1 h, el hidrocloruro de (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno se filtró con succión y se lavó posteriormente con 8 ml de acetona. Después de haber secado en vacío, se obtuvo el hidrocloruro de (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno en un rendimiento de 34 g, 31,6% referido al 1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico con un valor del ee de > 98%.
Ejemplo 3 Preparación del hidrocloruro de (1R,4S)-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno 3.1 Reducción de (-)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
En un autoclave(de V4A) con una capacidad de 2 l, inertizado con N_{2}, se introdujeron 61,4 g de borohidruro de sodio al 97,5% (1,623 moles), 70,2 g de cloruro de litio al 98,5% (1,656 moles), 13,2 g de Celite así como 1.410 g de tetrahidrofurano. El autoclave se cerró, se calentó a una temperatura interna de 130ºC y se agitó durante 4,5 horas a esta temperatura (como máximo a 8,0 bar). Después de haber enfriado a aproximadamente 60ºC, las sales de sodio (NaCl, NaBH_{4}) insolubles en tetrahidrofurano, se separaron por filtración. Éstas se lavaron con 353 g de tetrahidrofurano y los materiales filtrados reunidos se concentraron hasta aproximadamente la mitad de volumen por destilación a la presión normal en un dispositivo de agitación de vidrio con una capacidad de 1 l (material destilado 1: aproximadamente 710 g de tetrahidrofurano). A continuación, se completó el cambio de disolventes mediante destilación adicional, en alternancia con una adición en porciones de 936 g de dioxano en total (material destilado 2: aproximadamente 1.289 g de una mezcla de tetrahidrofurano y dioxano).
A la suspensión de LiBH_{4}, enfriada a aproximadamente 60ºC, se le añadieron 56,7 g de (-)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona (97,5%).
Comenzando a aproximadamente 60ºC, se añadieron de modo dosificado, exactamente en una hora, 132,5 g de metanol, de manera tal que se respetó un intervalo de temperaturas de 58-62ºC. Se dejó reaccionar ulteriormente durante una hora adicional a 60ºC. A continuación se añadieron otros 397,0 g de metanol (la muestra contiene un rendimiento analítico de 70,5%) y el contenido del dispositivo agitador se enfrió a 0ºC. A esta temperatura se introdujeron 90,0 g de HCl en la mezcla de reacción (ligeramente exotérmica) y se agitó durante una hora adicional a aproximadamente 0ºC. Por destilación a la presión normal (hasta llegar a una temperatura de cabezas (en la parte superior de la columna) de 75ºC) se eliminaron los compuestos de bajo punto de ebullición (metanol y ésteres de boro) y aproximadamente un 70% del dioxano (material destilado 3: aproximadamente 1.093 g).
A continuación se completó el intercambio de disolventes mediante destilación en vacío (aproximadamente 30 mbar), en alternancia con una adición en porciones en total de 282 g de 1-pentanol (material destilado 4: aproximadamente 240 g de una mezcla de dioxano y pentanol). Después de haber añadido otros 302 g de 1-pentanol, se agitó durante 1 hora a 50ºC y las sales precipitadas, aproximadamente 39 g de peso en húmedo, se separaron por filtración y se lavaron con 200 g de 1-pentanol. Los materiales filtrados reunidos se concentraron por destilación renovada en vacío (a aproximadamente 20 mbar) (material destilado 5: aproximadamente 235 g de 1-pentanol). Luego se añadieron de modo dosificado a aproximadamente 50ºC 236 g de acetona y la mezcla de reacción se inoculó con algunos cristales de (1R,4S)-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno, en el transcurso de una hora se enfrió a 5ºC, y con el fin de completar la cristalización se agitó durante 6 h a 5ºC.
El material cristalizado se separó por filtración, se lavó con 63 g de acetona y se secó a como máximo 50ºC en una estufa de desecación en vacío (10 mbar). Se obtuvieron 83,5 g de un producto bruto * (contenido: 56,5 %).
Esto correspondía a un rendimiento de 61,4% referido a la (-)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona empleada.
3.2 Reducción de (\pm)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
En un autoclave (de V4A) con una capacidad de 2 l, inertizado con N_{2}, se introdujeron 41,56 g de borohidruro de sodio al 97,5% (1,071 moles), 51,48 g de cloruro de litio al 98,5% (1,196 moles), 9,30 g de Celite así como 955,0 g de tetrahidrofurano. El autoclave se cerró, se calentó a una temperatura interna de 130ºC y se agitó a esta temperatura durante 6 horas (como máximo a 6,3 bar).
Después de haber enfriado a aproximadamente 60ºC, se separaron por filtración las sales de sodio (NaCl, NaBH_{4}) insolubles en tetrahidrofurano. Éstas se lavaron con 239,0 g de tetrahidrofurano y los materiales filtrados reunidos se concentraron hasta aproximadamente la mitad de volumen en un dispositivo agitador de vidrio con una capacidad de 1 l mediante destilación a la presión normal (material destilado 1: aproximadamente 590 g de THF). A continuación se completó el intercambio de disolventes mediante destilación adicional, en alternancia con una adición en porciones de 661,0 g en total de dioxano (material destilado 2: aproximadamente 685 g de una mezcla de tetrahidrofurano y dioxano). A la suspensión de LiBH_{4}, enfriada a aproximadamente 60ºC, se le añadieron 36,0 g de 2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona (97,5%). Comenzando a aproximadamente 60ºC, se añadieron dosificadamente 77,6 g de metanol exactamente en una hora, de tal manera que se respetó un intervalo de temperaturas de 58-62ºC. Se dejó reaccionar ulteriormente durante una hora adicional a 60ºC. A continuación, se añadieron 233,0 g adicionales de metanol y el contenido del dispositivo agitador se enfrió a 0ºC. A esta temperatura se introdujeron 52,9 g de HCl en la mezcla de reacción (ligeramente exotérmica) y se agitó durante a aproximadamente 0ºC durante una hora adicional.
Por destilación a la presión normal (hasta una temperatura de cabezas de 75ºC) se eliminaron los compuestos de bajo punto de ebullición (metanol, ésteres de boro) y aproximadamente un 70% del dioxano (material destilado 3: aproximadamente 700 g).
A continuación se completó el intercambio de disolventes mediante destilación en vacío (aproximadamente 30 mbar), en alternancia con una adición en porciones de 169,4 g en total de 1-pentanol (material destilado 4: aproximadamente 183 g de una mezcla de dioxano y pentanol). Después de la adición de otros 127,1 g adicionales de 1-pentanol, se agitó a 50ºC durante 1 hora y las sales precipitadas, aproximadamente 41 g de peso en húmedo, se separaron por filtración y se lavaron con 63,5 g de 1-pentanol. Los materiales filtrados reunidos se concentraron por evaporación mediante destilación renovada en vacío (aproximadamente 20 mbar) (material destilado 5: aproximadamente 235 g de 1-pentanol). Luego se añadieron dosificadamente 238,0 g de acetona a aproximadamente 50ºC y la mezcla de reacción se inoculó con algunos cristales de la sal hidrocloruro del aminoalcohol. En el transcurso de una hora se enfrió a 5ºC y, con el fin de completar la cristalización, se agitó a 5ºC durante 6 horas adicionales.
El material cristalizado se separó por filtración, se lavó con 61,0 g de acetona y se secó a como máximo 50ºC en una estufa de desecación en vacío (10 mbar). Se obtuvieron 50,0 g de un producto bruto (contenido: aproximadamente 50% de la sal hidrocloruro del aminoalcohol). Esto correspondía a un rendimiento de 52,0% referido a la 2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona empleada.
Ejemplo 4 Preparación de aminoalcoholes acilados 4.1 Preparación de (1R,4S)-N-BOC-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno (BOC = terc.-butoxicarbonilo)
75 g de una solución de (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno se ajustaron a un pH de 8 con NaOH al 30% y se mezclaron con 6 g de NaHCO_{3}. La mezcla se calentó a 52ºC. Mediando buena agitación, se añadieron a esto 60 ml de diisopropil-éter y luego durante 2 h se añadió dosificadamente una solución de 11,12 g de BOC-anhídrido en 18,2 ml de diisopropil-éter. La mezcla se filtró a través de Celite y las fases se separaron. La fase de agua se extrajo con 65 ml de diisopropil-éter. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con 45 ml de agua, luego se concentraron por evaporación hasta dejar 37,5 g y se calentaron a 50ºC. A la solución se le añadieron gota a gota 31 ml de n-hexano.
Después de haber enfriado lentamente a 0ºC (durante 2 h), el compuesto del título se filtró, se lavó con 12 ml de una mezcla de n-hexano y diisopropil-éter 1/1 y se secó.
Se obtuvieron 6,75 g de un producto. El rendimiento fue de 71%.
4.2 Preparación de (1R,4S)-N-acetil-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno
25 g de hidrocloruro de (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno se disolvieron en 182 ml de anhídrido de ácido acético y se mezclaron a 0ºC con una solución de 18,25 g de trietil-amina en 60 ml de anhídrido de ácido acético. La mezcla se agitó durante 3 h a 80ºC, luego se enfrió a la temperatura ambiente. El hidrocloruro de trietil-amina se separó por filtración y se lavó con 120 ml de n-hexano. El material filtrado se concentró por evaporación. El residuo se mezcló con 300 ml de tolueno y se agitó durante 20 min a la temperatura ambiente en presencia de 5,2 g de carbón activo y 13 g de Celite. Después de haber filtrado y lavado la torta de filtración (con 3 veces 40 ml de tolueno), el disolvente se concentró totalmente por evaporación. El residuo se mezcló con 180 ml de metanol y 15,5 g de K_{2}O_{3}, y se agitó a la temperatura ambiente durante 10 h. La suspensión se separó por filtración y el material filtrado se concentró por evaporación. El residuo se suspendió en 750 ml de acetato de isopropilo y, en presencia de 0,5 g de carbón activo, se hirvió a reflujo durante 1,5 h. Después de la filtración en carbón activo (a 70-80ºC) el material filtrado se enfrió a 0ºC durante una noche. El compuesto del título se filtró, se lavó con 80 ml de acetato de isopropilo frío y se secó en vacío. Se obtuvieron 17,2 g de un producto. El rendimiento fue de 66%.
4.3 Preparación de (1R,4S)-N-butiril-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno
34,7 g de hidrocloruro de (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno y 2 g de N,N-4-dimetilamino-piridina se disolvieron en 600 ml de cloruro de metileno. La solución se enfrió a 0ºC. Luego se añadieron gota a gota 52 g de trietil-amina (durante 5 min). La mezcla se siguió agitando todavía durante 30 min. A la mezcla se le añadió dosificadamente a 0ºC una solución de 35,2 g de cloruro de butirilo en 60 ml de cloruro de metileno durante 1 h. La mezcla se siguió agitando todavía durante 1,5 h a unas temperaturas entre 0 y 20ºC, luego se mezcló con 600 ml de agua.
Después de la separación de fases, la fase de agua se extrajo con 600 ml de cloruro de metileno. Las fases orgánicas reunidas se lavaron 3 veces, cada vez con 500 ml de NaOH al 10%, y luego se concentraron totalmente por evaporación. El material sólido secado se disolvió en 120 ml de metanol. La solución se mezcló con 5 g de K_{2}CO_{3} y se siguió agitando durante 2 h a la temperatura ambiente. Las sales inorgánicas se separaron por filtración y se enjuagaron con 20 ml de metanol. El material filtrado se neutralizó con HCl 2 N. La suspensión se separó por filtración, y la torta del filtro se lavó con 20 ml de metanol. El material filtrado se concentró totalmente por evaporación. El residuo sólido se secó y se cristalizó en 150 ml de tolueno. Se obtuvieron 28,5 g del compuesto del título. El rendimiento fue de 67%.
Ejemplo 5 Preparación de [4(R)-(2-amino-6-cloropurin-9-il)-ciclopent-2-en-1-(S)-il]metanol 5.1 Preparación de [4(R)-(2-amino-6-cloropurin-9-il)-ciclopent-2-en-1-(S)-il]metanol partiendo del D-hidrógeno-tartrato de 1R,4S-(4-amino-2-ciclopenten-1-il)metanol
Se dispusieron previamente 47,4 g del D-hidrógeno-tartrato de 1R,4S-(4-amino-2-ciclopenten-1-il)metanol (0,18 moles, ee > 98%) en 200 ml de etanol. A la temperatura ambiente se añadieron 54,6 g de NaHCO_{3} (0,65 moles) y 37,3 g (0,18 moles) de N-(2-amino-4,6-dicloro-4-pirimidil)-formamida, se hirvieron a reflujo durante 9 h y luego se enfriaron a la temperatura ambiente. Las sales se separaron por filtración y se lavaron posteriormente con 50 ml de etanol. El material filtrado se concentró en un evaporador rotatorio hasta dejar 280 g. En la solución obtenida se introdujeron 18,4 g de HCl gaseoso a T < 25ºC, luego se añadieron 95,5 g (0,9 moles) de ortoformiato de trimetilo, y el conjunto se calentó a 40ºC (durante 10 min). A esta temperatura se inoculó con hidrocloruro de cloropurina. Después de 2 h a 42ºC, el producto se separó por cristalización. La suspensión se enfrió a 15ºC. El producto se filtró y se lavó posteriormente 3 veces con 50 ml de etanol, a continuación se secó en vacío a 50ºC. El rendimiento fue de 41,9 g (75,8%).Polvo de color beige, contenido (según HPLC): 95,0%.
5.2 Preparación de [4(R)-(2-amino-6-cloropurin-9-il)ciclopent-2-en-1-(S)-il]metanol partiendo de (-)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
En un autoclave (de V4A) con una capacidad de 2 l inertizado con N_{2}, se cargaron 61,4 g de borohidruro de sodio al 97,5% (1,623 moles), 70,2 g de cloruro de litio al 98,5% (1,656 moles), 13,2 g de Celite así como 1.410 g de tetrahidrofurano. El autoclave se cerró, se calentó a una temperatura interna de 130ºC y se agitó durante 4,5 horas a esta temperatura (como máximo a 8,0 bar). Después de haber enfriado a aproximadamente 60ºC, se separaron por filtración las sales de sodio (NaCl, NaBH_{4}) insolubles en tetrahidrofurano. Éstas se lavaron con 353 g de tetra-hidrofurano y los materiales filtrados reunidos se concentraron por evaporación en un dispositivo de agitación de vidrio con una capacidad de 1 l, por destilación a la presión normal hasta dejar aproximadamente la mitad del volumen (material destilado 1: aproximadamente 710 g de tetrahidrofurano). A continuación, se completó el intercambio de disolventes mediante destilación adicional, en alternancia con una adición en porciones de 936 g de dioxano en total (material destilado 2: aproximadamente 1.289 g de una mezcla de tetrahidrofurano y dioxano).
A la suspensión de LiBH_{4} enfriada a aproximadamente 60ºC, se le añadieron 56,7 g de (-)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona (97,5%/0,507 moles). Comenzando a aproximadamente 60ºC se añadieron de modo dosificado, exactamente en una hora, 132,5 g de metanol, de manera tal que se respetó un intervalo de temperaturas de 58-62ºC. Se dejó reaccionar posteriormente a 60ºC durante una hora adicional. A continuación se añadieron otros 397,0 g adicionales de metanol (la muestra contiene un rendimiento analítico de 70,5%) y el contenido del dispositivo agitador se enfrió a 0ºC. A esta temperatura se introdujeron 90,0 g de HCl en la mezcla de reacción (ligeramente exotérmica) y se agitó a aproximadamente 0ºC durante una hora adicional. La solución se concentró por evaporación en vacío a 50ºC en un dispositivo evaporador rotatorio, se añadieron 200 ml de metanol y el metanol se eliminó de nuevo (por filtración con succión del borato de metilo). El proceso se repitió con otros 200 ml adicionales de metanol. El aceite obtenido (253,4 g contienen 3,16% del aminoalcohol, esto correspondía a 0,360 moles) se mezcló con 250 ml de etanol y se vertió en un recipiente de doble envoltura con sistema de agitación que tenía una capacidad de 1 l. A la temperatura ambiente se añadieron 72,6 g de NaHCO_{3} (0,86 moles) y 74,6 g (0,360 moles) de N-(2-amino-4,6-dicloro-4-pirimidil)formamida, se llevó a reflujo durante 9 h y se enfrió a la temperatura ambiente, las sales se separaron por filtración y se lavaron posteriormente con 100 ml de etanol.
El material filtrado existente en el evaporador rotatorio se concentró hasta dejar 560 g. En la solución obtenida se introdujeron 63,4 g de HCl gaseoso a una T < 25ºC, luego se añadieron 191,0 g (1,80 moles) de ortoformiato de trimetilo, y se calentó a 40ºC (durante 10 min). A esta temperatura se inoculó con hidrocloruro de cloropurina, y se dejó cristalizar durante 2 h a 42ºC. La suspensión se enfrió a 15ºC. El producto se filtró y se lavó posteriormente con 3 veces 50 ml de etanol, a continuación se secó en vacío a 50ºC.
El rendimiento fue de 66,0 g (59,7%). Polvo de color beige, contenido (según HPLC): 89,3%.
Esto correspondía a un rendimiento de 42,4% referido a la lactama de Vince empleada.

Claims (6)

1. Procedimiento para la preparación de (1S,4R)- o (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno de las fórmulas
19
o bien de sus sales, que comprende el desdoblamiento del racemato de un aminoalcohol racémico de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
20
mediante un ácido tartárico ópticamente activo.
2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el desdoblamiento del racemato se lleva a cabo con ácido D-(-)- o L-(+)-tartárico.
3. Procedimiento para la preparación de derivados de (1R,4S)- o (1S,4R)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno de las fórmulas generales
21
en las que R significa alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, arilo o ariloxi, caracterizado porque en una primera etapa se reduce la (\pm)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
22
en forma del racemato o de uno de sus isómeros ópticamente activos, con un hidruro metálico, para dar un aminoalcohol racémico de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
23
éste, en una segunda etapa, se convierte químicamente con un ácido tartárico ópticamente activo en el (1S,4R)- o (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno de la fórmula V ó VI, y éste se acila para dar los productos de las fórmulas IX ó X.
4. Procedimiento para la preparación de (1S,4R)- o (1R,4S)-4-(2-amino-6-cloro-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-1-metanol o de sus sales, de las fórmulas
24
caracterizado porque se transforma el hidrógeno-D- o L-tartrato de (1R,4S)- o (1S,4R)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno con la N-(2-amino-4,6-dicloropirimidin)-5-il)-formamida de la fórmula
25
en el (1S,4R)- o (1R,4S)-4-[(2-amino-6-cloro-5-formamido-4-pirimidinil)amino]-2-ciclopenteno-1-metanol de las fórmulas
26
y este último se cicliza de una manera conocida para dar los compuestos según las fórmulas XI ó XII.
5. Hidrógeno-D- o L-tartrato de (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno.
6. Hidrógeno-D- o L-tartrato de (1S,4R)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno.
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