ES2271365T3 - Derivados de 1,4-dihidro-1,4-difenilpiridina. - Google Patents

Derivados de 1,4-dihidro-1,4-difenilpiridina. Download PDF

Info

Publication number
ES2271365T3
ES2271365T3 ES02796589T ES02796589T ES2271365T3 ES 2271365 T3 ES2271365 T3 ES 2271365T3 ES 02796589 T ES02796589 T ES 02796589T ES 02796589 T ES02796589 T ES 02796589T ES 2271365 T3 ES2271365 T3 ES 2271365T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compounds
general formula
amino
alkyl
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES02796589T
Other languages
English (en)
Inventor
Heike Gielen
Volkhart Min-Jian Li
Ulrich Rosentreter
Karl-Heinz Schlemmer
Swen Allerheiligen
Kevin Nash
Mary Fitzgerald
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0130553A external-priority patent/GB2383326A/en
Priority claimed from GB0216664A external-priority patent/GB2390849A/en
Application filed by Bayer Healthcare AG filed Critical Bayer Healthcare AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2271365T3 publication Critical patent/ES2271365T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Compuestos de fórmula general (I) (I), en la que R1, R2, R3, R8, R9 y R10 representan, independientemente uno de otro, hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, trifluorometil, alquilo C1-C6, alcanoilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, trifluorometoxi, amino, mono- o di-alquilamino C1-C6, acilamino C1-C6, alcoxicarbonilamino C1- C6, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-C6 o fenilo, en los que alquilo C1- C6, alcanoilo C1-C6, alcoxi C1-C6, mono- o di-alquilamino C1-C6 y acilamino C1-C6 se pueden sustituir adicionalmente con de uno a tres radicales idénticos o diferentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, alcoxi C1-C4, amino, mono- y di-alquilamino C1-C4, R4 representa alquilo C1-C6, trifluorometilo o fenilo, R5 representa alquilo C1-C4, que se puede sustituir con de uno a tres radicales idénticos o diferentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, alcoxi C1-C4, amino, mono- y di-alquilamino C1-C4, R6 representa ciano, aminocarbonilo, mono- y di-C1-C4- alquilaminocarbonilo, carboxilo o C1-C6-alcoxicarbonilo, en el que el resto alcoxi se puede sustituir adicionalmente con un radical seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-C4, amino, mono- y di-alquilamino C1-C4, o R6 representa un grupo de la fórmula o en la que RA se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6, R7 representa hidrógeno, alquilo C1-C4 o amino, X1, X2, X3 y X4 representan, independientemente uno de otro, CH o N, en los que el anillo A contiene 0, 1 ó 2 átomos de nitrógeno, e Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 representan, independientemente uno de otro, CH o N, en los que el anillo B contiene 0, 1 ó 2 átomos de nitrógeno y sus sales, hidratos y/o solvatos.

Description

Derivados de 1,4-dihidro-1,4-difenilpiridina.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de 1,4-dihidro-1,4-difenilpiridina, a los procedimientos para su preparación, y a su utilización como medicamentos, especialmente para el tratamiento de enfermedades pulmonares obstructivas crónicas.
La proteína fibrosa elastina, que incluye un porcentaje apreciable del contenido total de proteínas en algunos tejidos, tales como las arterias, algunos ligamentos y los pulmones, se puede hidrolizar o destruir de otra forma mediante un grupo exclusivo de enzimas clasificadas como elastasas. La elastasa de leucocitos humanos (ELH, EC 3.4.21.37), también conocida como elastasa de neutrófilos humanos (ENH) es una serinproteasa glicosilada fuertemente básica y se encuentra en los gránulos azurófilos de los leucocitos polimorfonucleares humanos (PMN). ENH se libera de PMN activados y se la ha implicado como causante de la patogénesis de enfermedades inflamatorias agudas y crónicas. ENH es capaz de degradar una amplia variedad de proteínas de matriz que incluyen la elastina, y además de estas acciones en el tejido conectivo, ENH tiene una amplia gama de acciones inflamatorias que incluyen la regulación positiva de la expresión del gen de IL-8, la formación de edema, la hiperplasia de las glándulas de mucus e hipersecrección de mucus. Las enfermedades pulmonares en las que se cree que HNE juega un papel incluyen fibrosis pulmonar, neumonía, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), enfisema pulmonar, que incluye enfisema inducido por fumar, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC) y fibrosis cística. También se ha implicado a ENH como un causante de artritis reumatoide, arterioesclerosis, traumatismo cerebral, cáncer y afecciones relacionadas en las cuales está implicada la participación de los neutrófilos. Así, los inhibidores de la actividad ELH pueden ser potencialmente útiles en el tratamiento de numerosas enfermedades inflamatorias, especialmente las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas [R.A. Stockley, Neutrophils and protease/antiprotease imbalance, Am. J. Respir. Crit. Care 160, S49-S52 (1999)].
En el documento WO-A1-01/62946 se han revelado ciertos derivados catiónicos anfifílicos de 1,4-dihidropiridina útiles para la liberación de compuestos que contienen nucleótidos. Se ha sintetizado etil 6-amino-1,4-bis(4-clorofenil)-5-ciano-2-metil-1,4-dihidro-3-piridinacarboxilato y se ha analizado su actividad potencialmente antimicrobiana como se describe en A.W. Erian et al., Pharmazie 53 (11), 748-751 (1998).
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I)
1
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{8}, R^{9} y R^{10} representan, independientemente uno de otro, hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, trifluorometil, {}\hskip1cm alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, trifluorometoxi, amino, mono- o di-alquilamino C_{1}-C_{6}, {}\hskip1cm acilamino C_{1}-C_{6}, alcoxicarbonilamino C_{1}-C_{6}, carboxilo, alcoxi C_{1}-C_{6-}carbonilo o fenilo, en los que alquilo {}\hskip1cm C_{1}-C_{6}, alcanoilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, mono- o di-alquilamino C_{1}-C_{6} y acilamino C_{1}-C_{6} se pueden sustituir {}\hskip1cm adicionalmente con de uno a tres radicales idénticos o diferentes seleccionados entre el grupo constituido por {}\hskip1cm en hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, mono- y di-alquilamino C_{1}-C_{4},
R^{4}
representa alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo o fenilo,
R^{5}
representa alquilo C_{1}-C_{4}, que se puede sustituir con de uno a tres radicales idénticos o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, mono- y di-alquilamino C_{1}-C_{4},
R^{6}
representa ciano, aminocarbonilo, mono- y di-alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{4}, carboxilo o alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, en el que el grupo alcoxi se puede sustituir adicionalmente con un radical seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, mono- y di-alquilamino C_{1}-C_{4},
o
R^{6}
representa un resto de la fórmula
2
o
\quad
en la que R^{A} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6},
R^{7}
representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o amino,
X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4} representan, independientemente uno de otro, CH o N, en los que el anillo A contiene 0, 1 ó 2 átomos de nitrógeno,
e
Y^{1}, Y^{2}, Y^{3}, Y^{4} e Y^{5} representan, independientemente uno de otro, CH o N, en los que el anillo B contiene 0, 1 ó 2 átomos de nitrógeno.
En otra realización, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula general (I), en la que
R^{1}
representa hidrógeno,
R^{2}, R^{3}, R^{9} y R^{10} representan, independientemente uno de otro, hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, trifluorometil, alquilo C_{1}-C_{4}, alcanoilo C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, trifluorometoxi, amino, dialquilamino C_{1}-C_{4}, acilamino C_{1}-C_{4}, metoxicarbonilamino, tert.-butoxicarbonilamino, carboxilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, en los que alquilo C_{1}-C_{4}, alcanoilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{1}-C_{4} y acilamino C_{1}-C_{4} se pueden sustituir adicionalmente con uno o dos radicales idénticos o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, metoxi, etoxi, amino, dimetilamino y dietilamino,
R^{4}
representa metilo, etilo, trifluorometilo o fenilo,
R^{5}
representa metilo o etilo,
R^{6}
representa ciano, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, carboxilo o alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, en el que el grupo alcoxi se puede sustituir adicionalmente con un radical seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, metoxi, etoxi, amino, mono- y di-alquilamino C_{1}-C_{4},
R^{7}
representa hidrógeno, metilo, etilo o amino,
R^{8}
representa hidrógeno,
X^{1}, X^{2} y X^{3} representan CH,
X^{4}
representa CH o N,
e
Y^{1}, Y^{2}, Y^{3}, Y^{4} e Y^{5} representan CH.
En otra realización, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula general (I), en los que
R^{1} y R^{2} representan hidrógeno,
R^{3}
representa fluoro, cloro, bromo, nitro, ciano, trifluorometilo, metilo, metoxi o hidroxi,
R^{4}
representa metilo o trifluorometilo,
R^{5}
representa metilo,
R^{6}
representa ciano, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, carboxilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo,
R^{7}
representa hidrógeno, metilo o amino,
R^{8} y R^{9} representan hidrógeno,
R^{10}
representan fluoro, cloro, bromo, nitro, ciano, trifluorometilo o metilo,
X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4} representan CH
e
Y^{1}, Y^{2}, Y^{3}, Y^{4} e Y^{5} representan CH.
En otra realización, la presente invención se relaciona con compuestos de acuerdo con la fórmula general (I), que tienen la siguiente estructura:
3
y en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{8}, R^{9} y R^{10} representan, independientemente uno de otro, hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, trifuorometoxi, amino, mono- o di-alquilamino C_{1}-C_{6}, acilamino C_{1}-C_{6}, alcoxicarbonilamino C_{1}-C_{6}, carboxilo, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6} o fenilo, en los que alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, mono- o di-alquilamino C_{1}-C_{6} y acilamino C_{1}-C_{6} se pueden sustituir adicionalmente con de uno a tres radicales idénticos o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, mono- y di-alquilamino C_{1}-C_{4},
R^{4}
representa alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo o fenilo,
R^{5}
representa alquilo C_{1}-C_{4},
R^{6}
representa ciano, carboxilo o alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, en el que el grupo alcoxi se puede sustituir adicionalmente con un radical seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, mono- y di- alquilamino C_{1}-C_{4},
y
R^{7}
representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o amino.
En otra realización, la presente invención se relaciona con compuestos de acuerdo con la fórmula general (I), en la que R^{3} es ciano, que se localiza en posición para respecto del anillo 1,4-dihidropiridina.
En otra realización, la presente invención se relaciona con compuestos de acuerdo con la fórmula general (I), en la que R^{4} es metilo.
En otra realización, la presente invención se relaciona con compuestos de acuerdo con la fórmula general (I), en la que R^{5} es metilo.
En otra realización, la presente invención se relaciona con compuestos de acuerdo con la fórmula general (I), en la que R^{6} es metoxicarbonilo o etoxicarbonilo.
En otra realización, la presente invención se relaciona con compuestos de acuerdo con la fórmula general (I), en la que R^{7} es hidrógeno, metilo o amino.
En otra realización, la presente invención se relaciona con compuestos de acuerdo con la fórmula general (I), en la que R^{10} es trifluorometilo, que está unido a Y^{2}.
Los compuestos de acuerdo con esta invención se pueden presentar también en la forma de sus sales, hidratos y/o solvatos.
En el contexto de la presente invención, se prefieren las sales fisiológicamente aceptables.
Sales fisiológicamente aceptables de acuerdo con la invención son sales no tóxicas que en general son accesibles mediante reacción de los compuestos (I) con una base o un ácido inorgánico u orgánico utilizado convencionalmente para este propósito. Ejemplos no limitantes de sales farmacéuticamente aceptables de compuestos (I) comprenden sales de metales alcalinos, por ej., sales de litio, potasio y sodio, sales de metales alcalino-térreos como las sales de magnesio y calcio, sales de amonio cuaternario tales como, por ejemplo, sales de trietilamonio, acetatos, sufonatos de benceno, benzoatos, dicarbonatos, disulfatos, ditartratos, boratos, bromuros, carbonatos, cloruros, citratos, dihidrocloruros, fumaratos, gluconatos, glutamatos, hexilresorcinatos, hidrobromuros, hidrocloruros, hidroxinaftoatos, ioduros, isotionatos, lactatos, lauratos, malatos, maleatos, mandelatos, mesilatos, metilbromuros, metilnitratos, metilsulfatos, nitratos, oleatos, oxalatos, palmitatos, pantotenatos, fosfatos, difosfatos, poligalacturonatos, salicilatos, estearatos, sulfatos, succinatos, tartratos, tosilatos, valeratos, y otras sales utilizadas para propósitos
medicinales.
Hidratos de los compuestos de la invención o de sus sales son composiciones estequiométricas de los compuestos con agua, tales como por ejemplo hemi-, mono-, o dihidratos.
Solvatos de los compuestos de la invención o de sus sales son composiciones estequiométricas de los compuestos con solventes.
La presente invención incluye tanto enantiómeros individuales o diastereómeros como los correspondientes racematos o mezclas diastereoméricas de los compuestos de acuerdo con la invención y de sus respectivas sales. Además, de acuerdo con la presente invención están incluidas todas las formas tautoméricas posibles de los compuestos descritos anteriormente. Las mezclas diastereoméricas se pueden separan en los isómeros individuales mediante procesos cromatográficos. Los racematos se pueden resolver en sus respectivos enantiómeros mediante procesos cromatográficos en fases quirales o por resolución.
En el contexto de la presente invención, los sustituyentes, si no se indica de otra forma, tienen en general el siguiente significado:
Alquilo representa, en general, una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos no limitantes incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec.-butilo, tert.-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo. Lo mismo se aplica a radicales tales como alcoxi, alquilamino, alcoxicarbonilo y alcoxicarbonilamino.
Acilo o Alcanoilo representan, en general, una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono que tienen una función carbonilo en la posición de unión. Ejemplos no limitantes incluyen formilo, acetilo, n-propionilo, n-butirilo, isobutirilo, pivaloilo, n-hexanoilo. Lo mismo se aplica a radicales tales como acilamino.
Alquilamino representa un radical alquilamino que tiene uno o dos sustituyentes alquilo (seleccionados independientemente), representado ilustrativa y preferiblemente por metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, tert-butilamino, n-pentilamino, n-hexilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-isopropil-N-n-propilamino, N-t-butil-N-metilamino, N-etil-N-n-pentilamino y N-n-hexil-N-metilamino.
Alquilaminocarbonilo representa un radical alquilaminocarbonilo que tiene uno o dos sustituyentes alquilo (seleccionados independientemente), representado ilustrativa y preferiblemente por metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, n-propilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, tert-butilaminocarbonilo, n-pentilaminocarbonilo, n-hexilaminocarbonilo, N,N-dimetilaminocarbonilo, N,N-dietilaminocarbonilo, N-etil-N-metilaminocarbonilo, N-metil-N-n-propilaminocarbonilo, N-isopropil-N-n-propilaminocarbonilo, N-t-butil-N-metilaminocarbonilo, N-etil-N-n-pentilamino-carbonilo y N-n-hexil-N-metilaminocarbonilo.
Cuando se indique, que X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4} así como Y^{1}, Y^{2}, Y^{3}, Y^{4} e Y^{5} representan CH o N, CH indicará también un átomo de carbono del anillo, que se sustituye con un sustituyente R^{1}, R^{2}, R^{3} o R^{8}, R^{9} y R^{10}, respectivamente.
Un símbolo * próximo a un enlace denota el punto de unión a la molécula.
Las letras A y B se utilizan para designar los distintos anillos y, por propósitos de claridad, no se muestran en todas las estructuras.
En otra forma de realización, la presente invención está relacionada con procesos para la síntesis de compuestos de fórmula genera (I), caracterizados en que bien
[A]
compuestos de la fórmula general (II)
4
en la que R^{4}, R^{5}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y de Y^{1} a Y^{5} tienen el significado descrito anteriormente,
están condensados en presencia de una base, en una reacción de tres componentes, con compuestos de las fórmulas generales (III) y (IV)
5
en las R^{1}, R^{2}, R^{3} y de X^{1} a X^{4} tienen el significado descrito anteriormente,
y
R^{11} representa ciano o alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6},
para dar compuestos de fórmula general (Ia)
6
o bien
[B]
compuestos de las fórmulas generales (II) y (III) están condensados en presencia de un ácido, en una reacción de tres componentes, con compuestos de la fórmula general (V)
7
en la que R^{12} representa alquilo C_{1}-C_{7},
para dar compuestos de la fórmula general (Ib)
8
o bien
[C]
compuestos de la fórmula general (VI)
9
en la que R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{12} y de Y^{1}a Y^{5} tienen el significado descrito anteriormente,
y
R^{13} representa alquilo C_{1}-C_{4},
están condensados en la presencia de un ácido o una base, en una reacción de tres componentes, con compuestos de las fórmulas generales (III) y (VII)
10
en la que R^{4} y R^{5} tienen el significado descrito anteriormente,
\newpage
para dar compuestos de la fórmula general (Ic)
11
El proceso se puede ilustrar por los siguientes esquemas [A] a [C]:
Esquema [A] a [C]
12
Los solventes apropiados para los procesos [A] a [C] son generalmente los solventes orgánicos habituales que no cambian bajo las condiciones de reacción. Estos incluyen éteres tales como dietil éter, diisopropil éter, 1,2-dimetoxietano, dioxano o tetrahidrofurano, etilacetato, acetona, acetonitrilo, dimetilsulfoxido, dimetilformamida, o alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o t-butanol, o hidrocarburos tales como pentano, hexano, ciclohexano, benceno, tolueno o xileno, o hidrocarburos de halógenos tales como diclorometano, dicloroetano, triclorometano o clorobenceno. Para los procesos [B] o [C] se puede emplear también como solvente ácido acético. También es posible utilizar mezclas de los solventes mencionados anteriormente. Para el proceso [A] se prefiere etanol o una mezcla de n-propanol y dimetilsulfoxido. Para los procesos [B] y [C] se prefiere ácido ácetico o diisopropil éter.
Las bases inorgánicas u orgánicas son generalmente bases apropiadas para los procesos [A] y [C]. Estas incluyen preferiblemente aminas cíclicas, tales como, por ejemplo, piperidina, morfolina, N-metilmorfolina, piridina o 4-N,N-dimetilaminopiridina, o trialquilaminas (C_{1-}C_{4}), tales como, por ejemplo, trietilamina o diisopropiletilamina. Se da preferencia a piperidina. La cantidad de base empleada es de 0,1 a 10 moles, preferiblemente de 1 a 3 moles, respecto a 1 mol de compuesto de fórmula general (II).
Los ácidos inorgánicos u orgánicos son generalmente ácidos apropiados para los procesos [B] y [C]. Estos incluyen preferiblemente ácidos carboxílicos, tales como, por ejemplo, ácido acético o trifluoroacético, o ácidos sulfonicos, tales como, por ejemplo, ácido metanosulfonico o ácido p-toluenosulfonico. Se da preferencia a los ácidos ácetico o trifluoroacético para los procesos [B] y [C]. La cantidad de ácido empleada es de 0,25 a 100 moles, respecto a 1 mol de compuestos de fórmula general (V) y (VII), respectivamente.
Los procesos [A] a [C] se llevan a cabo generalmente en un intervalo de temperatura de +20ºC a +150ºC, preferiblemente de +60ºC a +130ºC.
Los procesos [A] a [C] se llevan a cabo generalmente a presión normal. Sin embargo, también es posible realizarlos a presión elevada o a presión reducida (por ejemplo en el intervalo de 0,5 a 5 bares).
Los compuestos de fórmula general (II) se pueden sintetizar por reacción de compuestos de fórmula general (VII) con compuestos de la general (VIII).
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{8}, R^{9}, R^{10} y de Y1 a Y^{5} tienen el mismo significado descrito anteriormente,
en presencia de un ácido, tal como los ácidos acético o p-toluenosulfonico, bajo condiciones de eliminación de agua.
Los compuestos de fórmula general (VI) se pueden sintetizar análogamente.
Los compuestos de las fórmulas generales (III), (IV), (V), (VII) y (VIII) se conocen por sí mismos, o se pueden preparar por métodos habituales.
Sorprendentemente, los compuestos de la presente invención muestran actividad inhibitoria de la elastasa de neutrófilos humanos (ENH) y son por tanto apropiados para la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad ENH. Ellos pueden proporcionar así un tratamiento efectivo para los procesos inflamatorios agudos y crónicos, tales como artritis reumatoide, arterioesclerosis, y especialmente enfermedades pulmonares agudas y crónicas, tales como fibrosis de pulmón, fibrosis cística, neumonía, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), en particular enfisema pulmonar, que incluye el enfisema inducido por fumar, y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC). Ellos pueden proporcionar un tratamiento efectivo de trauma cerebral, cáncer y otras afecciones en las que está involucrada la participación de los neutrófilos.
Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención se pueden utilizar por tanto como componentes del compuesto activo para la producción de medicamentos. Para esto, se pueden transformar en formulaciones habituales tales como comprimidos, comprimidos recubiertos, aerosoles, píldoras, gránulos, jarabes, emulsiones y soluciones de un modo conocido utilizando excipientes o solventes inertes, no tóxicos, apropiados farmacéuticamente. Preferiblemente, los compuestos de acuerdo con la invención se utilizan aquí en una cantidad tal que su concentración en la mezcla total es de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 90% en peso, siendo dependiente la concentración, entre otros, de la correspondiente indicación del medicamento.
Las formulaciones mencionadas anteriormente se producen, por ejemplo, por extensión de los compuestos activos con solventes y/o excipientes que tengan las propiedades anteriores, a los que se tienen que añadir adicionalmente, si es apropiado, emulsionantes o dispersantes y alternativamente un solvente orgánico en el caso de que el solvente sea agua.
La administración se lleva a cabo de una forma habitual, preferiblemente de forma oral, trasdermal o parenteral, por ejemplo perlingual, bucal, intravenosa, nasal o rectalmente o por inhalación.
Para uso humano, en el caso de administración oral, es recomendable administrar dosis de entre 0,001 a 50 mg/kg, preferiblemente de 0,01 mg/kg a 20 mg/kg. En el caso de administración parenteral, tal como, por ejemplo, intravenosa o vía membranas mucosas nasales, bucales o por inhalación, es recomendable utilizar dosis de 0,001 mg/kg a 0,5 mg/kg.
A pesar de esto, si es apropiado, puede ser necesario desviarse de las cantidades mencionadas anteriormente, dependiendo a saber del peso corporal o del tipo de ruta de administración, de la respuesta individual hacia el medicamento, o de la forma de su formulación y del tiempo o intervalo en el que la administración tiene lugar. Así, en algunos casos puede ser suficiente administrar menos de la cantidad mínima mencionada anteriormente, mientras que en otros casos se debe exceder el límite superior mencionado. En el caso de la administración de una cantidad relativamente grande, es recomendable dividir ésta en varias dosis individuales a lo largo del día.
\vskip1.000000\baselineskip
A. Evaluación de la actividad fisiológica
Se puede demostrar el potencial de los compuestos de la invención para inhibir la actividad elastasa de neutrófilos, utilizando, por ejemplo, los siguientes ensayos:
\vskip1.000000\baselineskip
I. Ensayos in vitro de la elastasa de neutrófilos humanos (ENH) Contenido de los ensayos
tampón de ensayo: tampón 0,1 M Hepes-NaOH pH 7,4, 0,5 M NaCl, 0.1% (w/v) albumina de suero bovino;
concentración apropiada (ver a continuación) de ENH (18 U/mg liofilizada, #20927.01, SERVA Electrophoresis GmbH, Heidelberg, Alemania) en tampón de ensayo;
concentración apropiada (ver a continuación) de sustrato en tampón de ensayo;
concentración apropiada de compuestos bajo análisis diluidos con tampón de ensayo a partir de una solución madre 10 mM en DMSO.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo A Inhibición in vitro de ENH utilizando un péptido fluorogénico como sustrato (detección continua de la señal, formato de análisis 384 MTP)
En este protocolo, se utiliza el sustrato de la elastasa MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC (#324740, Calbiochem-Novabiochem Corporation, Merck KgaA, Darmstadt, Alemania). La solución bajo análisis se prepara mezclando 10 \mul de una dilución de compuesto bajo análisis, 20 \mul de una dilución de enzima ENH (concentración final 8-0,4 \muU/ml, normalmente 2,1 \muU/ml) y 20 \mul de una dilución de sustrato (concentración final 1 \muM-1ml, normalmente 20 \muM), respectivamente. La solución se incuba durante 0-2 horas a 37ºC (normalmente una hora). La fluorescencia del AMC liberado debido a la reacción enzimática se mide a 37ºC (lector de placas TECAN spectra fluor plus). La tasa de incremento de la fluorescencia (ex. 395 nm, em. 460 nm) es proporcional a la actividad elastasa. Los valores IC_{50} se determinan mediante gráficos RFU-versus-[I]. Los valores de K_{m} y K_{m(app.)} se determinan por gráficos Lineweaver-Burk y se convierten a valores K_{i} por gráficos de Dixon.
En este ensayo, los ejemplos de la preparación tienen valores IC_{50} en el intervalo de 20 nM-20\muM. Se muestran datos representativos en la tabla 1:
TABLA 1
Ejemplo No. IC_{50} [nM]
3 200
4 40
5 20
8 330
10 230
12 180
13 30
14 20
15 120
17 9000
18 30
Ejemplo B Inhibición in vitro de ENH utilizando elastina insoluble fluorogénica como sustrato (detección discontinua de la señal, formato de ensayo 96 MTP)
En este protocolo se utiliza elastina fluoresceinada como sustrato de la elastasa (#100620, ICN Biomedicals GmbH, Eschwege, Alemania). La solución bajo análisis se prepara mezclando 3 \mul de una dilución del compuesto bajo análisis, 77 \mul de una dilución de enzima ENH (concentración final 0,22 U/ml-2,2 mU/ml, normalmente 21,7 \muU/ml) y 80 \mul de la suspensión de sustrato (concentración final 2 mg/ml). La suspensión se incuba durante 0-16 horas a 37ºC (normalment cuatro horas) en condiciones de agitación suave. Para parar la reacción enzimática se añaden 160 \mul de 0,1 M de ácido acético a la solución bajo análisis (concentración final 50 mM). La elastina polimérica fluoresceinada se precipita por centrifugación (3,000 rpm, 10 min en una centrífuga Eppendorf 5804). El sobrenadante se transfiere a un nuevo MTP y se mide la fluorescencia del péptido fluoresceinado liberado debido a la reacción enzimática (lector de placas BMG Fluostar). La tasa de fluorescencia (ex. 490 nM, em. 520 nm) es proporcional a la actividad elastasa. Los valores IC_{50} se determinan por gráficos RFU versus [I].
II. Ensayo in vitro de elastolisis de PMN
Este ensayo se utiliza para determinar el potencial elastolítico de las células polimorfonucleares humanas (PMNs) y determinar la proporción de degradación debida a la elastasa de neutrófilos [cf. Z.W. She et al., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 9, 386-392 (1993)].
Se recubren placas de 96 pocillos con 10 mg por pocillo de elastina tritiada en suspensión. Los compuestos bajo análisis y de referencia [ZD-0892 (J. Med. Chem. 40, 1876-1885, 3173-3181 (1997), WO 95/21855) y el inhibidor de la \alpha1 proteasa (\alpha1PI) se añaden a los pocillos a las concentraciones apropiadas. Los PMNs humanos se aíslan de sangre venosa periférica de donantes sanos y se resuspenden en medio de cultivo. Los neutrófilos se añaden a los pocillos recubiertos a concentraciones en un intervalo de 1 x 10^{6} a 1 x 10^{5} células por pocillo. Como control positivo del ensayo se utiliza elastasa pancreatica porcina (1,3 \muM), y se utiliza \alpha1PI (1,2 \muM) como inhibidor positivo de la elastasa de neutrófilos. El control celular son PMNs sin compuesto a cada una de las densidades celulares apropiadas. Las células más compuesto se incuban en un incubador humidificado a 37ºC durante 4 horas. Las placas se centrifugan para permitir la recogida del sobrenadante únicamente. El sobrenadante se transfiere en volúmenes de 75 \mul a los pocillos correspondientes de una Lumaplate™ de 96 pocillos (placas que contienen sólido de centelleo). Las placas se secan hasta que no queda líquido visible en los pocillos y se lee durante 3 minutos por pocillo en un contador beta.
La elastolisis de ^{3}H-elastina causa un incremento en cuentas en el sobrenadante. Una inhibición de esta elastolisis muestra un descenso, respecto del control celular, de tritio en el sobrenadante. \alpha1PI dio una inhibición de 83,46 \pm 3,97% (media \pm s.e.m.) a 1,2 \muM (n = 3 donantes diferentes a 3,6 x 10^{5} células por pocillo). Los valores IC_{50} se obtienen mediante el compuesto de referencia ZD-0892 de 45,50 \pm 7,75 nM (media \pm s.e.m.) (n = 2 donantes diferentes a 3,6 x 10^{5} células por pocillo).
Dado que ZD-0892 es un inhibidor selectivo de la elastasa de PMN junto con los datos de la inhibición de \alpha1PI, estos resultados indican que la mayoría de la degradación de elastina por PMNs se debe a la liberación de elastasa de neutrófilos, y no a otras enzimas elastolíticas tales como las metaloproteasas de matriz (MMPs). Los compuestos de esta invención se evalúan por su actividad inhibitoria en este modelo dependiente de ENH de elastolisis de neutrófilos.
III. Módelo in vivo de lesión aguda de pulmón en rata
La instilación de elastasa de neutrófilos humana (ENH) en pulmón de rata provoca un daño agudo en el pulmón. La extensión de esta lesión se puede establecer midiendo la hemorragia en el pulmón.
Las ratas se anestesian con Hypnorm/Hypnovel/agua y se instilan con ENH o solución salina mediante liberación en el pulmón por un micropulverizador. Los compuestos bajo análisis se administran por inyección intravenosa, por sonda gástrica o por inhalación a tiempos establecidos anteriores a la administración de ENH. Los animales se sacrifican por sobredosis de anestésico (pentobarbital sódico) sesenta minutos después de la administración de elastasa y los pulmones se lavaron con 2 ml de solución salina tamponada con fosfato (PBS) heparinizada. Se registra el volumen del lavado broncoalveolar (LBA) y las muestras se mantienen en hielo. Cada muestra LBA se centrifuga a 900 rpm durante 10 min a 4-10ºC. Se descarta el sobrenadante y el precipitado celular se resuspende en PBS y se centrifuga otra vez. El sobrenadante se descarta de nuevo y el precipitado celular se resuspende en 1 ml de 0,1% bromuro de cetiltrimetilamonio (CTAB)/PBS para lisar las células. Las muestran se congelan hasta que se analice el contenido de sangre. Las muestras se descongelan y se mezclan antes del ensayo de hemorragia. Se distribuyen 100 \mul de cada muestra en un pocillo separado de una placa de 96 pocillos de fondo plano. Todas las muestras se analizan por duplicado. Como blanco se incluyen 100 \mul de 0,1% CTAB/PBS. La absorbancia del contenido de los pocillos se mide a 415 nm utilizando un espectrofotómetro. Se construye una curva patrón mediante la medida de la OD a 415 nm de diferentes concentraciones de sangre en 0,1% CTAB/PBS. Los valores del contenido de sangre se calculan por comparación con la curva patrón (incluida en cada placa) y se normaliza respecto del volumen de líquido LAB
recogido.
En este modelo de hemorragia inducida por ENH en rata, la actividad inhibidora de los compuestos de esta invención se evalúa intravenosa u oralmente o por inhalación.
B. Ejemplos Abreviaturas
c
= {}\hskip1cm concentración
DMSO
= {}\hskip1cm dimetilsulfóxido
HPLC
= {}\hskip1cm cromatrografía líquida de alta presión
LC-MS
= {}\hskip1cm cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas
RMN
= {}\hskip1cm espectroscopía de resonancia magnética nuclear
tlc
= {}\hskip1cm cromatografía en capa fina
\vskip1.000000\baselineskip
Método LC-MS
solvente A:
acetonitrilo
solvente B:
0,3 g 30% de HCl/l de agua
horno de la columna: 50ºC
columna:
Symmetry C18 2,1 x 150 mm
gradiente: tiempo (min) %A %B flujo (ml/min)
0 10 90 0,9
3 90 10 1,2
6 90 10 1,2 
\newpage
Materiales de partida
Ejemplo 1A
4-[(3-Nitrofenil)amino]-3-penteno-2-ona
14
Se disuelven 36,24 g (362 mmoles) de Acetilacetona, 10,00 g (72 mmoles) de 3-nitroanilina y 1,25 g (7,2 mmoles) de ácido 4-toluenosulfónico en 100 ml de tolueno. La mezcla de reacción se somete a reflujo durante toda la noche con una trampa Dean-Stark para eliminar el agua. Después de su enfriamiento hasta temperatura ambiente, el solvente se elimina mediante vacío y el residuo se purifica mediante cromatrografía en columna sobre sílice utilizando como eluyente diclorometano.
Rendimiento: 12,0 g (75%)
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO): \delta = 2,0 (s, 3H); 2,1 (s, 3H); 5,4 (s, 1H); 7,7 (m, 2H); 8,0 (m, 2H); 12,5 (s, 1H) ppm.
Ejemplo 2A
4-{[3-(Trifluorometil)fenil]amino}-3-penten-2-ona
15
Se disuelven 15,53 g (155 mmoles) de Acetilacetona, 5,00 g (31 mmoles) de 3-trifluorometilanilina, y 0,53 g (3,1 mmoles) de ácido 4-toluenosulfónico en 50 ml de tolueno. La mezcla de reacción se somete a reflujo durante toda la noche con una trampa Dean-Stark para eliminar el agua. Después de su enfriamiento hasta temperatura ambiente, el solvente se elimina mediante vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna sobre sílice con mezclas ciclohexano/etilacetato como eluyentes.
Rendimiento: 5,46 g (72%)
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO): \delta = 2,0 (s, 3H); 2,1 (s, 3H); 5,3 (s, 1H); 7,5 (m, 2H); 12,5 (s, 1H) ppm.
Ejemplo 3A
Etil (2E)-3-{[3-(trifluorometil)fenil]amino}-2-butenoato
16
Se disuelven 4,0 g (31 mmoles) Etil 3-oxobutanoato, 5,0 g (31 mmoles) 3-trifluorometilanilina, y 1,86 g (31 mmoles) de ácido acético en 50 ml de tolueno. La mezcla de reacción se somete a reflujo durante toda la noche con una trampa Dean-Stark para eliminar el agua. Después de su enfriamiento hasta temperatura ambiente, el solvente se elimina mediante vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna sobre sílice con mezclas ciclohexano/etilacetato como eluyentes.
Rendimiento: 2,28 g (27%)
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO): \delta = 1,2 (t, 3H); 2,0 (s, 3H); 4,1 (q, 2H); 4,8 (s, 1H); 7,5 (m, 4H); 10,4 (s, 1H) ppm.
\newpage
Ejemplo 4A
4-{[3-(Metil)fenil]amino}-3-penten-2-ona
17
Se disuelven 23,36 g (233 mmoles) de Acetilacetona, 5,00 g (47 mmoles) de 3-metilanilina, y 0,8 g (4,7 mmoles) de ácido 4-toluenosulfónico en 50 ml de tolueno. La mezcla de reacción se somete a reflujo durante toda la noche con una trampa Dean-Stark para eliminar el agua. Después de su enfriamiento hasta temperatura ambiente, el solvente se elimina mediante vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice con mezclas ciclohexano/etilacetato como eluyentes.
Rendimiento: 7,7 g (87%)
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO): \delta = 2,0 (2 s, 6H); 2,3 (s, 3H); 5,2 (s, 1H); 7,0 (m, 3H); 7,2 (m, 1H) ppm.
Ejemplo 5A
4-{[3-Iodo-5-(trifluormetil)fenil]amino}-3-penten-2-ona
18
Se disuelven 1,38 g (13,8 mmoles) de Acetilacetona, 3,95 g (13,8 mmoles) de 3-iodo-5-trifluorometil-anilina, y 0,1 g (1,6 mmoles) de ácido 4-toluenosulfónico en 150 ml de tolueno. La mezcla de reacción se somete a reflujo durante 7 h con una trampa Dean-Stark para eliminar el agua. Después de su enfriamiento hasta temperatura ambiente, la suspensión se filtra. El sólido se purifica por recristalización de etanol.
Rendimiento: 1,8 g (34%)
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO): \delta = 2,0 (s, 3H); 2,1 (s, 3H); 5,3 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 12,4 (s, 1H) ppm.
Ejemplo 6A
4-({3-[(Dietilamino)metil]fenil}-amino)-3-penten-2-ona
19
Se disuelven 1,00 g (9,99 mmoles) de Acetilacetona, 1,78 g (9,99 mmoles) de 3-[(dietilamino)metil]-anilina, y 0,15 g (2,5 mmoles) de ácido 4-toluenosulfónico en 100 ml de tolueno. La mezcla de reacción se somete a reflujo durante toda la noche con una trampa Dean-Stark para eliminar el agua. Se añaden de nuevo 0,05 g (0,83 mmoles) de ácido toluenosulfónico y la mezcla se somete a reflujo durante toda la noche. Como el control de tlc mostró que queda parte de la 3-[(dietilamino)metil]-anilina, se añaden 0,2 g (2 mmoles) de acetilacetona y el reflujo continua durante 4 h. Para hacer que se complete la reacción, se añaden 0. 6 ml (9,98 mmoles) de ácido acético y 0,2 g (2 mmoles) de acetilacetona y la mezcla se somete a reflujo durante toda la noche con una trampa Dean-Stark. Después de su enfriamiento hasta temperatura ambiente, el solvente se elimina mediante vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice con mezclas diclorometano/metanol como eluyentes.
Rendimiento: 1,97 g (76%)
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,0 (t, 6H); 2,0 (s, 3H); 2,1 (s, 3H); 2,5 (q, 4H); 3,5 (s, 2H); 5,2 (s, 1H); 7,0 (m, 1H); 7,1-7,3 (m, 3H); 12,5 (s, 1H) ppm.
Ejemplo 7A
4-{[3-Metoxi-5-(trifluormetil)fenil]amino}-3-penten-2-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 1,57 g (15,7 mmoles) de Acetilacetona, 3,00 g (15,7 mmoles) de 3-metoxi-5-trifluorometil)anilina, y 0,1 g (1,6 mmoles) de ácido 4-toluenosulfónico en 150 ml de tolueno. La mezcla de reacción se somete a reflujo durante 7 h con una trampa Dean-Stark para eliminar el agua. Después de su enfriamiento hasta temperatura ambiente, la suspensión se filtra. El sólido se purifica por recristalización de etanol.
Rendimiento: 2,8 g (60%)
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO): \delta = 2,0 (s, 3H); 2,1 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 5,3 (s, 1H); 7,1 (m, 3H); 12,4 (s, 1H) ppm.
Ejemplo 8A
4-[(3-Amino-5-trifluorometilfenil)amino]-3-penten-2-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 1,71 g (17,0 mmoles) de Acetilacetona, 3,00 g (17,0 mmoles) de 3-amino-5-(trifluorometil)-fenilamina, y 0,1 g (1,6 mmoles) de ácido 4-toluenosulfónico en 150 ml de tolueno. La mezcla de reacción se somete a reflujo durante toda la noche con una trampa Dean-Stark para eliminar el agua. Después de su enfriamiento hasta temperatura ambiente, el solvente se elimina mediante vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice con mezclas ciclohexano/etilacetato como eluyentes.
Rendimiento: 0,35 g (8%)
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO): \delta = 2,0 (s, 3H); 2,1 (s, 3H); 5,2 (s, 1H); 5,7 (s, 2 h); 6,5 (m, 2H); 6,6 (s, 1H); 12,4 (s,1H) ppm.
\newpage
Ejemplos de preparación
Ejemplo 1 (\pm)-Etil 5-acetil-2-amino-4-(4-bromofenil)-6-metil-1-(3-nitrofenil)-1,4-dihidro-3-piridinacarboxilato
22
Se disuelven 4,8 g (21,8 mmoles) del compuesto del Ejemplo 1A en 30 ml de etanol y se añaden 4,0, g (21,8 mmoles) de 4-bromobenzaldehido, 2,47 g (21,8 mmoles) de etil cianoacetato, y 3,71 g (43,6 mmoles) de piperidina. La mezcla de reacción se agita bajo reflujo durante toda la noche. Después de su enfriamiento hasta temperatura ambiente, el solvente se elimina mediante vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna sobre sílice con diclorometano como eluyente.
Rendimiento: 1,8 g (17%)
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO): \delta = 1,2 (t, 3H); 1,9 (s, 3H); 2,2 (s, 3H); 4,0 (m, 2H); 4,9 (s, 1H); 6,8 (br.s, 2H); 7,3 (m, 2H), 7,5 (m, 2H); 7,8 (m, 2H); 8,2 (m,1H); 8,4 (m, 1H) ppm.
Ejemplo 2 (-)-Etil 5-acetil-2-amino-4-(4-bromofenil)-6-metil-1-(3-nitrofenil)-1,4-di-hidro-3-piridinacarboxilato
Los enantiomeros del Ejemplo 1 se separan por HPLC quiral [poli(N-metacriloil-L-leucina-1-mentilamida) modificado con silano fijado sobre sílice; columna 250 x 20 mm] con iso-hexano/etilacetato 4:1 como eluyente (20 ml/min).
[\alpha]^{20} = -97,6º (\lambda = 589 nm, metanol, c = 456,5 mg/100 ml)
^{1}H-RMN idéntica al Ejemplo 1.
Ejemplo 3
(\pm)Etil 5-acetil-2-amino-4-(4-bromofenil)-6-metil-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,4-dihidro-3-piridinacarboxilato
23
Se disuelven 150 mg (0,62 mmoles) del compuesto del Ejemplo 2A en 2 ml de etanol y se añaden 114 mg (0,62 mmoles) de 4-bromobenzaldehido, 70 mg (0,62 mmoles) de etil cianoacetato, y 105 mg (1,23 mmoles) de piperidina. La mezcla de reacción se agita bajo reflujo durante toda la noche. Después de su enfriamiento hasta temperatura ambiente, el solvente se elimina mediante vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna con diclorometano como eluyente.
Rendimiento: 43 mg (13%)
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO): \delta = 1,2 (t, 3H); 1,8 (s, 3H); 2,2 (s, 3H); 4,0 (m, 2H); 4,9 (s, 1H); 6,9 (br.s, 2H); 7,3 (m, 2H), 7,5 (m, 2H); 7,7 (m, 2H); 7,8 (m,1H); 7,8 (m, 1H); 7,9 (m, 1H) ppm.
Ejemplo 4 (\pm)-Etil 5-acetil-2-amino-4-(4-cianofenil)-6-metil-1-[3-(trifluormetil)-fenil]-1,4,dihidro-3-piridinacarboxilato
24
Se disuelven 100 mg de (0,41 mmoles) del compuesto del Ejemplo 2A en 2 ml de etanol y se añaden 54 mg (0,41 mmoles) de 4-cianobenzaldehido, 47 mg (0,41 mmoles) de etil cianoacetato, y 70 mg (0,82 mmoles) de piperidina. La mezcla de reacción se agita bajo reflujo durante toda la noche. Después de su enfriamiento hasta temperatura ambiente, el solvente se elimina mediante vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice con diclorometano como eluyente.
Rendimiento: 26 mg (14%)
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO): \delta = 1,2 (t, 3H); 1,8 (s, 3H); 2,2 (s, 3H); 4,0 (m, 2H); 5,0 (s, 1H); 6,7 (br.s, 2H); 7,5 (m, 2H), 7,7 (m, 1H); 7,8 (m, 4H); 7,9 (m,1H) ppm.
Ejemplo 5 y Ejemplo 6
(+) y (-)-Etil 5-acetil-2-amino-4-(4-cianofenil)-6-metil-1-[3-(trifluoro-metil)fenil]-1,4-dihidro-3-piridinacarboxilato
Los enantiomeros del Ejemplo 4 se separan por HPLC quiral (poli(N-metacriloyl-L-leucina-l-mentilamida) modificado con silano fijado sobre sílice; columna 250 x 20 mm] con iso-hexano/etilacetato 4:1 como eluyente (20 ml/min).
(+)-Enantiomero (ejemplo 5)
[\alpha]^{20} = +88,4º (\lambda = 589 nm, metanol, c = 453,5 mg/100 ml)
(-)-Enantiomero (Ejemplo 6):
[\alpha]^{20} = -91,2º (\lambda = 589 nm, metanol, c = 471,5 mg/100 ml)
^{1}H-RMNs para Ejemplos 5 y 6 es idéntica al Ejemplo 4.
Ejemplo 7 (\pm)-Etil 5-acetil-4-(4-bromofenil)-6-metil-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4-dihidro-3-piridinacarboxilato
25
Se disuelven 150 mg (0,62 mmoles) del compuesto del Ejemplo 2A en 2 ml de ácido acético y se añaden 114 mg (0,62 mmoles) de 4-bromobenzaldehido, y 60 mg (0,62 mmoles) de etilpropiolato. La mezcla de reacción se agita bajo reflujo durante toda la noche. Después de su enfriamiento hasta temperatura ambiente, el solvente se elimina mediante vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice con diclorometano como eluyente.
Rendimiento: 56 mg (18%)
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO): \delta = 1,1 (t, 3H); 1,9 (s, 3H); 2,2 (s, 3H); 4,1 (m, 2H); 5,0 (s, 1H); 7,3 (m, 3H); 7,5 (m, 2H), 7,7 (m, 2H); 7,8 (m, 1H); 7,9 (s,1H) ppm.
Ejemplo 8 (\pm)-Etil 5-acetil-4-(4-cianofenil)-6-metil-1-[trifluorometil)fenil]-1,4-dihidro-3-piridinacarboxilato
26
Se disuelven 100 mg (0,41 mmoles) del compuesto Ejemplo 2A en 2 ml de ácido acético y se añaden 54 mg (0,41 mmoles) de 4-cianobenzaldehido, y 40 mg (0,41 mmoles) de propiolato de etilo. La mezcla de reacción se agita bajo reflujo durante toda la noche. Después de su enfriamiento hasta temperatura ambiente, el solvente se elimina mediante vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice con diclorometano como eluyente.
Rendimiento: 20 mg (11%)
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO): \delta = 1,1 (t, 3H); 2,0 (s, 3H); 2,2 (s, 3H); 4,1 (m, 2H); 5,1 (s, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,6 (m, 2H), 7,8 (m, 4H); 7,8 (m, 1H); 8,0 (s,1H) ppm.
Ejemplo 9 (\pm)-Etil 5-acetil-4-(4-cianofenil)-2,6-dimetil-1-(3-metilfenil)-1,4-dihidro-3-piridinacarboxilato
27
Se disuelven 100 mg (0,46 mmoles) de Etil (2E)-3-{[3-(metil)fenil]amino}-2-butenoato, 75 mg (0,57 mmoles) de 4-cianobenzaldehido, 38 mg (0,38 mmoles) de 2,4-pentanodiona,y 87 mg (0,76 mmoles) de ácido trifluoroacético en 2 ml de diisopropil éter. La mezcla de reacción se agita bajo reflujo durante toda la noche. Después de su enfriamiento hasta temperatura ambiente, el solvente se elimina mediante vacío y el residuo se purifica por HPLC preparativo.
Rendimiento: 11 mg (7%)
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO): \delta = 1,2 (t, 3H); 2,0 (s, 3H); 2,0 (s, 3H); 2,2 (m, 3H); 2,4 (s, 3H); 4,1 (q, 2H); 5,1 (s, 1H), 7,0 (m, 2H); 7,3 (m, 1H); 7,4 (m,1H); 7,5 (m, 2H); 7,8 (m, 2H) ppm.
Ejemplo 10 (\pm)-Etil 5-acetil-4-(4-cianofenil)-2,6-dimetil-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4-dihidro-3-piridinacarboxilato
28
Se disuelven 100 mg (0,37 mmoles) del compuesto del Ejemplo 3A, 60 mg (0,46 mmoles) de 4-cianobenzaldehido, 31 mg (0,31 mmoles) de 2,4,-pentanodiona, y 70 mg (0,61 mmoles) de ácido trifluoroacético en 2 ml de diisopropíl éter. La mezcla de reacción se agita bajo reflujo durante toda la noche. Después de su enfriamiento hasta temperatura ambiente, el solvente se elimina mediante vacío y el residuo se purifica por HPLC preparativo.
Rendimiento: 7 mg (5%)
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO): \delta = 1,2 (t, 3H); 1,9 (s, 3H); 2,0 (s, 3H); 2,3 (s, 3H); 4,1 (q, 2H); 5,1 (s, 1H); 7,5 (m, 2H), 7,6 (m, 1H); 7,7 (m, 1H); 7,8 (m, 3H), 7,9 (m, 1H) ppm.
Ejemplo 11 Etil 5-acetil-2-amino-4-(4-(trifluorometil)fenil)-6-metil-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4-dihidro-3-piridinacarboxilato
29
Se disuelven 100 mg (0,41 mmoles) del compuesto del Ejemplo 2A en 2 ml de etanol y se añaden 72 mg (0,41 mmoles) de 4-(trifluorometil)benzaldehido, 47 mg (0,41 mmoles) de cianoacetato de etilo y 70 mg (0,82 mmoles) de piperidina. La mezcla de reacción se agita bajo reflujo durante toda la noche. Después de su enfriamiento hasta temperatura ambiente, el solvente se elimina mediante vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice con diclorometano como eluyente.
Rendimiento: 46 mg (22%)
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO): \delta = 1,2 (t, 3H); 1,9 (s, 3H); 2,2 (s, 3H); 4,0 (m, 2H); 5,0 (s, 1H); 6,8 (br.s, 2H); 7,5 (m, 2H), 7,7 (m, 3H); 7,7 (m, 1H); 7,8 (m,1H); 7,9 (m, 1 H) ppm.
Ejemplo 12 Etil 5-acetil-2-amino-4-(4-cianofenil)-6-metil-1-[3-metilfenil]-1,4-dihidro-3-piridinacarboxilato
30
Se disuelven 100 mg (0,53 mmoles) del compuesto del Ejemplo 4A en 2 ml de etanol y se añaden 69 mg (0,53 mmoles) de 4-cianobenzaldehido, 60 mg (0,53 mmoles) de etil cianoacetato y 90 mg (1,06 mmoles) de piperidina. La mezcla de reacción se agita bajo reflujo durante toda la noche. Después de su enfriamiento hasta temperatura ambiente, el solvente se elimina mediante vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice con diclorometano como eluyente.
Rendimiento: 21 mg (10%)
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO): \delta = 1,2 (t, 3H); 1,9 (s, 3H); 2,2 (s, 3H); 4,0 (m, 2H); 5,0 (s, 1H); 6,7 (br.s, 2H); 7,2 (m, 2H), 7,3 (m, 1H); 7,5 (m, 3H); 7,8 (m,2H) ppm.
Ejemplo 13 5-Acetil-2-amino-4-(4-cianofenil)-6-metil-1-[3-(trifluormetil)fenil]-1,4-dihidro-3-piridinacarboxamida
31
Se disuelven 750 mg (3,08 mmoles) del compuesto del Ejemplo 2A en 5 ml de etanol y se añaden 404 mg (3,08 mmoles) de 4-cianobenzaldehido, 260 mg (3,08 mmoles) de cianoacetamida y 26 mg (0,31 mmoles) de piperidina. La mezcla de reacción se agita bajo reflujo durante toda la noche. Después de su enfriamiento hasta temperatura ambiente, el solvente se elimina mediante vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice con diclorometano como eluyente.
Rendimiento: 160 mg (12%)
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO): \delta = 1,8 (s, 3H); 2,2 (s, 3H); 4,9 (s, 1H); 6,7 (br. s, 2H); 6,9 (br. s, 2H); 7,5 (m, 3H); 7,8 (m, 2H), 7,9 (m, 1H); 8,0 (m, 2H) ppm.
Ejemplo 14 5-Acetil-4-(4-cianofenil)-2-imino-N,N,6-trimetil-1-[3-(triflurometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-piridinacarboxamida
32
Se disuelven 750 mg (3,08 mmoles) del compuesto del Ejemplo 2A en 5 ml de etanol y se añaden 404 mg (3,08 mmoles) de 4-cianobenzaldehido, 260 mg (3,08 mmoles) de 2-ciano-N,N-dimetilacetamida y 26 mg (0,31 mmoles) de piperidina. La mezcla de reacción se agita bajo reflujo durante toda la noche. Después de su enfriamiento hasta temperatura ambiente, el solvente se elimina mediante vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice con diclorometano como eluyente.
Rendimiento: 88 mg (6%)
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO): \delta = 2,0 (s, 3H); 2,1 (s, 3H); 2,5 (s, 3H); 2,9 (s, 3H); 4,1 (d, 1H); 4,5 (d, 1H); 7,6 (m, 3H), 7,7 (m, 1H); 7,8 (m, 3H); 8,2 (s,1H) ppm.
Ejemplo 15 5-Acetil-2-amino-4-(4-cianofenil)-6-metil-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4-dihidro-3-piridinacarbonitrilo
33
Se disuelven 750 mg (3,08 mmoles) del compuesto del Ejemplo 2A en 5 ml de etanol y se añaden 404 mg (3,08 mmoles) de 4-cianobenzaldehido, 204 mg (3,08 mmoles) de malononitrilo y 26 mg (0,31 moles) de piperidina. La mezcla de reacción se agita bajo reflujo durante toda la noche. Después de su enfriamiento hasta temperatura ambiente, el solvente se elimina mediante vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice con ciclohexano/acetato de etilo como eluyente.
Rendimiento: 43 mg (3%)
LC-MS: tiempo de retención 3,17 min., m/z = 423 [M+H]^{+}.
Ejemplo 16 Etil 5-acetil-2-amino-4-(4-cianofenil)-1-[3-iodo-5-(trifluorometil)fenil]-6-metil-1,4-dihidro-3-piridinacarboxilato
34
Se disuelven 200 mg (0,54 mmoles) del compuesto del Ejemplo 5A en 2,5 ml de etanol y se añaden 71,1 mg (0,54 mmoles) de 4-cianobenzaldehido, 61,3 mg (0,54 mmoles) de cianoacetato de etilo y 4,6, mg (0,05 mmoles) de piperidina. La mezcla de reacción se agita bajo reflujo durante 30 h. Después de su enfriamiento hasta temperatura ambiente, el solvente se elimina mediante vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice con cilclohexano/acetato de etilo como eluyente. El sólido obtenido por cromatografía se disuelve en etanol. Se añade agua hasta que precipita un sólido. La solución se filtra y el solvente del filtrado se elimina mediante vacío.
Rendimiento: 18 mg (5%)
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO): \delta = 1,1 (t, 3H); 1,8 (s, 3H); 2,2 (s, 3H); 4,0 (q, 2H); 4,9 (s, 1H); 6,9 (s, 2H); 7,5 (d, 2H), 7,7 (m, 2H); 7,8 (s, 1H); 8,1 (s,1H); 8,2 (s,1H) ppm.
Ejemplo 17 Etil 5-acetil-2-amino-4-(4-cianofenil)-1-{3[(dietilamino)metil]fenil}-6-metil-1,4-dihidro-3-piridinacarboxilato
35
Se disuelven 500 mg (1,92 mmoles) del compuesto del Ejemplo 6A en 3,0 ml de etanol y se añaden 265 mg (1,92 mmoles) de 4-cianobenzaldehido, 217 mg (1,92 mmoles) de cianoacetato de etilo y 49 mg (0,58 mmoles) de piperidina. La mezcla de reacción se agita bajo reflujo durante 48 h, se añaden 115 mg (1,34 mmoles) de piperidina y la mezcla se agita bajo reflujo durante 6h más. Después de su enfriamiento hasta temperatura ambiente, el solvente se elimina mediante vacío y el residuo se purifica por HPLC preparativo con acetonitrilo/agua como eluyente.
Rendimiento: 57 mg (5%)
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO): \delta = 1,0 (t, 6H); 1,2 (t, 3H); 1,9 (s, 3H); 2,2 (s, 3H); 2,5 (m, 4H); 3,6 (s, 2H); 4,0 (q, 2H), 5,0 (s, 1H); 6,7 (br. s, 2H); 7,2 (m, 2H), 7,5 (m, 4H); 7,8 (d, 2H) ppm.
Ejemplo 18 Etil 5-acetil-2-amino-4-(4-cianofenil)-1-[3-metoxi-5-(trifluormetil)fenil]-6-metil-1,4-dihidro-3-piridinacarboxilato
36
Se disuelven 200 mg (0,73 mmoles) del compuesto del Ejemplo 7A en 2,5 ml de etanol y se añaden 95,9 mg (0,73 mmoles) de 4-cianobenzaldehido, 82,8 mg (0,73 mmoles) de cianoacetato de etilo, y 6,2 mg (0,07 mmoles) de piperidina. La mezcla de reacción se agita bajo reflujo durante toda la noche. Después de su enfriamiento hasta temperatura ambiente, el solvente se elimina mediante vacío y el residuo se purifica por HPLC preparativo con acetonitrilo/agua como eluyente.
Rendimiento: 59 mg (15%)
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO): \delta = 1,2 (t, 3H); 1,9 (s, 3H); 2,2 (s, 3H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (q, 2H); 5,0 (s, 1H); 6,8 (br. s, 2H), 7,3 (m, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,5 (d, 2H), 7,8 (d, 2H) ppm.
Ejemplo 19 Etil 5-acetil-2-amino-1-[3-amino-5-(trifluorometil)fenil]-4-(4-cianofenil)-6-metil-1,4-dihidro-3-piridinacarboxilato
37
Se disuelven 200 mg (0,77 mmoles) del compuesto del Ejemplo 8A en 2,5 ml de etanol y se añaden 107 mg (0,77 mmoles) de 4-cianobenzaldehido, 87,6 mg (0,77 mmoles) de cianoacetato de etilo, y 20 mg (0,23 mmoles) de piperidina. La mezcla de reacción se agita bajo reflujo durante toda la noche. Después de su enfriamiento hasta temperatura ambiente, el solvente se elimina mediante vacío y el residuo se purifica por HPLC preparativo con acetonitrilo/agua como eluyente.
Rendimiento: 50,5 mg (12%)
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO): \delta = 1,2 (t, 3H); 2,0 (s, 3H); 2,3 (s, 3H); 4,1 (q, 2H); 5,0 (s, 1H); 6,0 (s, 2H); 6,7 (s, 2H), 6,8 (s, 2H); 7,1 (s, 1H); 7,4 (d,2H), 7,7 (d, 2H) ppm.
Ejemplo 20 Etil 5'-acetil-2'-amino-6'metil-1'-[3-(trifluorometil)fenil]-1',4'-dihidro-3,4'-bipiridina-3'-carboxilato
38
Se disuelven 100 mg (0,41 mmoles) del compuesto del Ejemplo 2A en 5 ml de etanol y se añaden 44 mg (0,41 mmoles) de nicotinaldehido, 47 mg (0,41 mmoles) de cianoacetato de etilo y 70 mg (0,82 mmoles) de piperidina. La mezcla de reacción se agita bajo reflujo durante toda la noche. Después de su enfriamiento hasta temperatura ambiente, el solvente se elimina mediante vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice con diclorometano como eluyente.
Rendimiento: 19 mg (10%)
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO): \delta = 2,0 (s, 3H); 1,8 (s, 3H); 2,2 (s, 3H); 4,0 (m, 2H); 4,9 (s, 1H); 6,7 (m, 2H); 7,3 (m, 1H), 7,7 (m, 2H); 7,8 (m, 2H); 7,9 (m, 1H), 8,4 (m, 1H); 8,5 (m, 1H) ppm.
\newpage
C. Ejemplos operativos relacionados con las composiciones farmacéuticas
Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden convertir en preparaciones farmacéuticas como sigue:
Comprimido Composición
100 mg del compuesto del Ejemplo 1, 50 mg de lactosa (monohidrato), 50 mg de almidón de maíz (nativo), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (de BASF, Ludwigshafen, Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio.
Peso del comprimido 212 mg, diámetro 8 mm, radio de curvatura 12 mm.
Preparación
La mezcla del componente activo, lactosa y almidón se granulan con una solución al 5% (m/m) de PVP en agua. Después del secado, los gránulos se mezclan con estearato de magnesio durante 5 min. La mezcla se moldea utilizando una prensa de comprimidos habitual (formato del comprimido, ver a continuación). La fuerza moldeadora aplicada es normalmente 15 kN.
Suspensión administrada oralmente Composición
1000 mg de compuesto del Ejemplo 1, 1000 mg de etanol (96%), 400 mg de Rhodigel (goma de xantano de FMC, Pennsylvania, USA) y 99 g de agua. 10 ml de suspensión oral proporcionan una dosis simple de 100 mg de compuesto de acuerdo a la invención.
Preparación
El Rhodigel se suspende en etanol y el componente activo se añade a la suspensión. El agua se añade con agitación. La agitación continua durante aproximadamente 6 h hasta que se completa el hinchado del Rhodigel.

Claims (16)

1. Compuestos de fórmula general (I)
39
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{8}, R^{9} y R^{10} representan, independientemente uno de otro, hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, trifluorometil, {}\hskip1cm alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, trifluorometoxi, amino, mono- o di-alquilamino C_{1}-C_{6}, {}\hskip1cm acilamino C_{1}-C_{6}, alcoxicarbonilamino C_{1}-C_{6}, carboxilo, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6} o fenilo, en los que alquilo {}\hskip1cm C_{1}-C_{6}, alcanoilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, mono- o di-alquilamino C_{1}-C_{6} y acilamino C_{1}-C_{6} se pueden sustituir {}\hskip1cm adicionalmente con de uno a tres radicales idénticos o diferentes seleccionados entre el grupo constituido por {}\hskip1cm hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, mono- y di-alquilamino C_{1}-C_{4},
R^{4}
representa alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo o fenilo,
R^{5}
representa alquilo C_{1}-C_{4}, que se puede sustituir con de uno a tres radicales idénticos o diferentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, mono- y di-alquilamino C_{1}-C_{4},
R^{6}
representa ciano, aminocarbonilo, mono- y di-C_{1}-C_{4}-alquilaminocarbonilo, carboxilo o C_{1}-C_{6}-alcoxicarbonilo, en el que el resto alcoxi se puede sustituir adicionalmente con un radical seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, mono- y di-alquilamino C_{1}-C_{4},
o
R^{6}
representa un grupo de la fórmula
40
o
\quad
en la que R^{A} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6},
R^{7}
representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o amino,
X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4} representan, independientemente uno de otro, CH o N, en los que el anillo A contiene 0, 1 ó 2 átomos de nitrógeno,
e
Y^{1}, Y^{2}, Y^{3}, Y^{4} e Y^{5} representan, independientemente uno de otro, CH o N, en los que el anillo B contiene 0, 1 ó 2 átomos de nitrógeno
y sus sales, hidratos y/o solvatos.
2. Compuestos de fórmula general (I) de acuerdo a la reivindicación 1, en la que
R^{1}
representa hidrógeno,
R^{2}, R^{3}, R^{9} y R^{10} representan, independientemente uno de otro, hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, trifluorometil, alquilo C_{1}-C_{4}, alcanoilo C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, trifluorometoxi, amino, dialquilamino C_{1}-C_{4}, acilamino C_{1}-C_{4}, metoxicarbonilamino, tert.-butoxicarbonilamino, carboxilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, en los que alquilo C_{1}-C_{4}, alcanoilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{1}-C_{4} y acilamino C_{1}-C_{4} se pueden sustituir adicionalmente con uno o dos radicales idénticos o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, metoxi, etoxi, amino, dimetilamino y dietilamino,
R^{4}
representa metilo, etilo, trifluorometilo o fenilo,
R^{5}
representa metilo o etilo,
R^{6}
representa ciano, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, carboxilo o alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, en el que el resto alcoxi se puede sustituir adicionalmente con un radical seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, metoxi, etoxi, amino, mono- y di-alquilamino C_{1}-C_{4},
R^{7}
representa hidrógeno, metilo, etilo o amino,
R^{8}
representa hidrógeno,
X^{1}, X^{2} y X^{3} representan CH,
X^{4}
representa CH o N,
e
Y^{2}, Y^{3}, Y^{4} e Y^{5} representan CH.
3. Compuestos de fórmula general (I) de acuerdo a las reivindicaciones 1 ó 2, en la que
R^{1} y R^{2} representan hidrógeno,
R^{3}
representa fluoro, cloro, bromo, nitro, ciano, trifluorometilo, metilo, metoxi o hidroxi,
R^{4}
representa metilo o trifluorometilo,
R^{5}
representa metilo,
R^{6}
representa ciano, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, carboxilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo,
R^{7}
representa hidrógeno, metilo o amino,
R^{8} y R^{9} representan hidrógeno,
R^{10}
representa fluoro, cloro, bromo, nitro, ciano, trifluorometilo o metilo,
X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4} representan CH
e
Y^{1}, Y^{2}, Y^{3}, Y^{4} e Y^{5} representan CH.
4. Compuestos de fórmula general (I) de acuerdo a las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en la que R^{3} es ciano, que está localizado en posición para respecto del anillo 1,4-dihidropiridina.
5. Compuestos de fórmula general (I) de acuerdo a al menos una de las reivindicaciones 1 a 4, en la que R^{4} es metilo.
6. Compuestos de fórmula general (I) de acuerdo a al menos una de las reivindicaciones 1 a 5, en la que R^{5} es metilo.
7. Compuestos de fórmula general (I) de acuerdo a al menos una de las reivindicaciones 1 a 6, en la que R^{6} es metoxicarbonilo o etoxicarbonilo.
8. Compuestos de fórmula general (I) de acuerdo a al menos una de las reivindicaciones 1 a 7, en la que R^{7} es hidrógeno, metilo o amino.
9. Compuestos de fórmula general (I) de acuerdo a al menos una de las reivindicaciones 1 a 8, en la que R^{10} es trifluorometilo, que está unido a Y^{2}.
10. Procedimientos de síntesis de compuestos de fórmula general (I) como los definidos en las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados en que bien
[A]
compuestos de la fórmula general (II)
41
en la que R^{4}, R^{5}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y de Y^{1} a Y^{5} tienen el significado descrito en la reivindicación 1,
están condensados en presencia de una base con compuestos de las fórmulas generales (III) y (IV)
42
en la R^{1}, R^{2}, R^{3} y de X^{1} a X^{4} tienen el significado descrito anteriormente,
y
R^{11} representa ciano o alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6},
para dar compuestos de fórmula general (Ia)
43
o bien
[B]
compuestos de las fórmulas generales (II) y (III) están condensados en la presencia de un ácido con compuestos de la fórmula general (V)
44
en la que R^{12} representa alquilo C_{1}-C_{6},
para dar compuestos de la fórmula general (Ib)
45
o bien
[C]
compuestos de la fórmula general (VI)
46
en la que R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{12} y de Y^{1}a Y^{5} tienen el significado descrito en la reivindicación 1,
y
R^{13} representa alquilo C_{1}-C_{4},
están condensados en la presencia de un ácido o una base con compuestos de las fórmulas generales (III) y (VII)
47
en la que R^{4} y R^{5} tienen el significado descrito en la reivindicación 1,
\newpage
para dar compuestos de la fórmula general (Ic)
48
11. La composición que contiene al menos un compuesto de fórmula general (I) como se definió en las reivindicaciones 1 a 9 y un diluyente aceptable farmacológicamente.
12. Una composición de acuerdo a la reivindicación 11 para el tratamiento de los procesos inflamatorios agudos y crónicos.
13. El procedimiento para la preparación de composiciones de acuerdo a las reivindicaciones 11 y 12 caracterizado en que los compuestos de fórmula general (I) como se definió en las reivindicaciones 1 a 9 junto con los auxiliares acostumbrados se llevan a una forma de aplicación apropiada.
14. Uso de compuestos de fórmula general (I) como se definió en las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de medicamentos.
15. Uso de acuerdo a la reivindicación 14 para la preparación de medicamentos para el tratamiento de procesos inflamatorios crónicos.
16. Uso de acuerdo a la reivindicación 15, en el que el proceso es una enfermedad pulmonar obstructiva.
ES02796589T 2001-12-20 2002-12-09 Derivados de 1,4-dihidro-1,4-difenilpiridina. Expired - Lifetime ES2271365T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0130553 2001-12-20
GB0130553A GB2383326A (en) 2001-12-20 2001-12-20 Antiinflammatory dihydropyridines
GB0216664 2002-07-17
GB0216664A GB2390849A (en) 2002-07-17 2002-07-17 3-Acyl-1,4-dihydro-1,4-di(phenyl/azinyl/diazinyl)pyridine derivatives for use as human neutrophil elastase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2271365T3 true ES2271365T3 (es) 2007-04-16

Family

ID=26246892

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES02796589T Expired - Lifetime ES2271365T3 (es) 2001-12-20 2002-12-09 Derivados de 1,4-dihidro-1,4-difenilpiridina.

Country Status (8)

Country Link
US (1) US7199136B2 (es)
EP (1) EP1458682B1 (es)
JP (1) JP4486817B2 (es)
AU (1) AU2002361992A1 (es)
CA (1) CA2470813A1 (es)
DE (1) DE60214428T2 (es)
ES (1) ES2271365T3 (es)
WO (1) WO2003053930A1 (es)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0219896D0 (en) 2002-08-27 2002-10-02 Bayer Ag Dihydropyridine derivatives
US7566723B2 (en) * 2002-09-10 2009-07-28 Bayer Healthcare Ag 1-phenyl1-3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one derivatives and their use
SE0302487D0 (sv) * 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP5134248B2 (ja) * 2004-02-19 2013-01-30 バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト ジヒドロピリジノン誘導体
CA2557271C (en) 2004-02-26 2012-08-21 Bayer Healthcare Ag 1,4-diaryl-dihydropyrimidin-2-ones and their use as human neutrophil elastase inhibitors
ES2428503T3 (es) 2004-02-26 2013-11-08 Bayer Intellectual Property Gmbh 1,4-Diaril-dihidropirimidin-2-onas y su uso como inhibidores de elastasa de neutrófilos humanos
BRPI0614290A2 (pt) 2005-08-08 2011-03-22 Argenta Discovery Ltd derivados de biciclo [ 2.2.1 ] hept-7-ilamina e seus usos
GB0516313D0 (en) 2005-08-08 2005-09-14 Argenta Discovery Ltd Azole derivatives and their uses
DE102007019691A1 (de) 2007-04-26 2008-10-30 Bayer Healthcare Ag Verwendung von acyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
DE102007019690A1 (de) 2007-04-26 2008-10-30 Bayer Healthcare Ag Verwendung von cyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
DE102007027800A1 (de) 2007-06-16 2008-12-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte bicyclische Heteroaryl-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102007027799A1 (de) 2007-06-16 2008-12-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung
DE102007051762A1 (de) 2007-10-30 2009-05-07 Bayer Healthcare Ag Substituierte Pyrrolotriazine und ihre Verwendung
DE102007054786A1 (de) 2007-11-16 2009-05-20 Bayer Healthcare Ag Trisubstituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung
PT2229358E (pt) 2007-12-14 2011-06-29 Pulmagen Therapeutics Asthma Ltd Indoles e sua utilização terapêutica
DE102008007400A1 (de) 2008-02-04 2009-08-06 Bayer Healthcare Ag Substituierte Furane und ihre Verwendung
DE102009004197A1 (de) * 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclisch anellierte Diaryldihydropyrimidin-Derivate und ihre Verwendung
GB0902648D0 (en) 2009-02-17 2009-04-01 Argenta Discovery Ltd Pharmaceutical compounds and compositions
SG174134A1 (en) 2009-02-17 2011-10-28 Chiesi Farma Spa Triazolopyridine derivatives as p38 map kinase inhibitors
GB0918924D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Azaindole derivatives
GB0918922D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminopyridine derivatives
GB0918923D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminothiazole derivatives
GB201009731D0 (en) 2010-06-10 2010-07-21 Pulmagen Therapeutics Inflamma Kinase inhibitors
DK2788349T3 (en) 2011-12-09 2017-01-30 Chiesi Farm Spa kinase inhibitors
KR20140105459A (ko) 2011-12-09 2014-09-01 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 키나아제 억제제
BR112014013178A2 (pt) 2011-12-09 2017-06-13 Chiesi Farm Spa composto, composição farmacêutica e uso de um composto
US20140221335A1 (en) 2013-02-06 2014-08-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
US9115093B2 (en) 2013-03-04 2015-08-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
RU2015151886A (ru) 2013-06-06 2017-06-08 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Ингибиторы киназ
US9440930B2 (en) 2014-07-31 2016-09-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
US9475779B2 (en) 2014-07-31 2016-10-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
US9290457B2 (en) * 2014-07-31 2016-03-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
US9657015B2 (en) 2014-07-31 2017-05-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
US9458113B2 (en) 2014-07-31 2016-10-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
US9958484B2 (en) * 2015-07-08 2018-05-01 Qualcomm Incorporated Apparatus and method for measuring load current by applying compensated gain to voltage derived from drain-to-source voltage of power gating device
TW201720828A (zh) 2015-11-23 2017-06-16 赫孚孟拉羅股份公司 治療性化合物及組合物以及其使用方法
EP3394059B1 (en) 2015-12-23 2020-11-25 Chiesi Farmaceutici S.p.A. 1-(3-tert-butyl-phenyl)-3-(4-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydro- naphthalen-1-yl)-urea derivatives and their use as p38 mapk inhibitors
AR107164A1 (es) 2015-12-23 2018-03-28 Chiesi Farm Spa INHIBIDORES DE QUINASA p38
EP3394058B1 (en) 2015-12-23 2020-10-14 Chiesi Farmaceutici S.p.A. N-[3-(3-{4-[[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yloxy]-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-1-yl} -ureido)-phenyl]-methanesulfonamide derivatives and their use as p38 mapk inhibitors
JP7034942B2 (ja) 2016-05-05 2022-03-14 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー ピラゾール誘導体、その組成物及び治療的使用
CN109890817B (zh) 2016-09-06 2022-06-17 豪夫迈·罗氏有限公司 8-(氮杂环丁烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基化合物、其组合物和应用方法
EP3562809B1 (en) 2016-12-29 2021-06-09 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrazolopyrimidine compounds and methods of use thereof
CN110494434B (zh) 2017-03-14 2022-05-24 豪夫迈·罗氏有限公司 吡唑并氯苯基化合物、其组合物及其使用方法
CN110678467B (zh) 2017-05-22 2023-06-13 豪夫迈·罗氏有限公司 治疗化合物和组合物及其使用方法
WO2018215389A1 (en) 2017-05-22 2018-11-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Therapeutic compounds and compositions, and methods of use thereof
US10364245B2 (en) 2017-06-07 2019-07-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Kinase inhibitors
EP3740488A1 (en) 2018-01-15 2020-11-25 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrazolopyrimidine compounds as jak inhibitors
JP2020015705A (ja) * 2018-07-27 2020-01-30 住友化学株式会社 アニリン化合物の製造方法
US20200399274A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Genentech, Inc. Tetrazole-substituted pyrazolopyrimidine inhibitors of jak kinases and uses thereof
WO2020257143A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine aryl ether inhibitors of jak kinases and uses thereof
CA3140024A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Mark Edward Zak Pyrazolopyrimidine sulfone inhibitors of jak kinases and uses thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2753946A1 (de) * 1977-12-03 1979-06-13 Bayer Ag 1-n-aryl-1,4-dihydropyridine und ihre verwendung als arzneimittel
DE3222367A1 (de) * 1982-06-15 1983-12-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verwendung von 1,4-dihydropyridinen in antiarteriosklerotika und deren herstellung
DE4011695A1 (de) * 1990-04-11 1991-10-17 Bayer Ag Verwendung von n-alkylierten 1,4-dihydropyridindicarbonsaeureestern als arzneimittel, neue verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
DE4328884A1 (de) * 1993-08-27 1995-03-02 Bayer Ag Verwendung von N-alkylierten 1,4-Dihydropyridincarbonsäureestern als Arzneimittel
JP3337829B2 (ja) * 1994-07-29 2002-10-28 日研化学株式会社 １，４−ジヒドロピリジン化合物

Also Published As

Publication number Publication date
CA2470813A1 (en) 2003-07-03
US7199136B2 (en) 2007-04-03
JP4486817B2 (ja) 2010-06-23
US20050165014A1 (en) 2005-07-28
DE60214428T2 (de) 2007-09-20
DE60214428D1 (de) 2006-10-12
WO2003053930A1 (en) 2003-07-03
EP1458682B1 (en) 2006-08-30
EP1458682A1 (en) 2004-09-22
JP2005517666A (ja) 2005-06-16
AU2002361992A1 (en) 2003-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2271365T3 (es) Derivados de 1,4-dihidro-1,4-difenilpiridina.
US5444062A (en) Quinazolines derivatives for enhancing antitumor activity
ES2314276T3 (es) Derivados de dihidropiridina para usar como inhibidores de elastasa de neutrofilos humanos.
CA2649822C (en) Inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US8097629B2 (en) Dihydropyridinone derivatives
ES2345792T3 (es) Inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1.
ES2391597T3 (es) Tiazolil dihidropirimidinas sustituidas con bromo-fenilo
ES2414865T3 (es) Derivados de pirimidinona como agentes terapéuticos contra procesos inflamatorios agudos y crónicos, isquémicos y de remodelación
US7687510B2 (en) Pyrimidinone derivatives as therapeutic agents against acute and chronic inflammatory, ischaemic and remodelling processes
US8173665B2 (en) I-pheny 1-3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one derivatives and their use
ES2359467T3 (es) Compuestos útiles como inhibidores de proteína quinasas.
ES2401908T3 (es) Derivado de oxindol sustituido y su uso como ligando del receptor de vasopresina
US7981892B2 (en) Disubstituted phthalazine hedgehog pathway antagonists
CS413791A3 (en) Pyrrole-amidine antitumor preparations
PT2029529E (pt) Pirrolidinonas substituídas como inibidores de 11 betahidroxiesteróide desidrogenase
ES2232131T3 (es) Derivados heterociclicos que inhiben el factor xa.
WO1999033805A1 (en) Aromatic compounds having cyclic amino or salts thereof
BR112019021049A2 (pt) Macrociclos de peptídeos antibacterianos e uso dos mesmos
BRPI0706412A2 (pt) composto, uso de um composto, produto, composição farmacêutica, uso de um interferon ou um derivado de interferon, e, método de tratamento de um paciente sofrendo ou susceptìvel a infecção por flaviviridae
TWI718197B (zh) 4H-吡唑並[1,5-α]苯並咪唑類化合物晶型及其製備方法和中間體
GB2383326A (en) Antiinflammatory dihydropyridines
ES2372306T3 (es) 4-cromenonil-1,4-dihidropiridincarbonitrilos y su uso.
ES2352711T3 (es) Derivados heterocíclicos.
CN115073467B (zh) 一种嘧啶并咪唑类化合物及其药用组合物和应用
GB2390849A (en) 3-Acyl-1,4-dihydro-1,4-di(phenyl/azinyl/diazinyl)pyridine derivatives for use as human neutrophil elastase inhibitors