ES2273020T3 - Formulaciones en suspension de hfa que contienen un anticolinergico. - Google Patents

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Abstract

Suspensiones del monohidrato cristalino de bromuro de tiotropio en los ga- ses propulsores HFA 227 y/o HFA 134a, eventualmente mezclados con uno o varios gases propulsores adicionales seleccionados del grupo compuesto por propano, butano, pentano, dimetiléter, CHClF2, CH2F2, CF3CH3, isobutano, isopentano y neopentano, en donde el bromuro de tiotropio está contenido como única sustancia activa.

Description

Formulaciones en suspensión de HFA que contienen un anticolinérgico.
La invención se refiere a preparaciones con gas comprimido para aerosoles dosificadores, con formulaciones en suspensión del monohidrato cristalino de bromuro de (1\alpha,2\beta,4\beta,5\alpha,7\beta)-7-[(hidroxidi-2-tienilacetil)oxi]-9,9-dimetil-3-oxa-9-azonia-triciclo[3.3.1.0^{2,4}]nonato, a procedimientos para su preparación, y a su empleo para preparar un medicamento, en especial para preparar un medicamento con acción anticolinérgica.
Antecedentes de la invención
El compuesto bromuro de (1\alpha,2\beta,4\beta,5\alpha,7\beta)-7-[(hidroxidi-2-tienilacetil)oxi]-9,9-dimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo
[3.3.1.0^{2,4}]nonano es conocido a partir de la solicitud de patente europea EP 418 716 A1, y tiene la siguiente estructura química:
1
El compuesto posee valiosas propiedades farmacológicas, y es conocido por el nombre de bromuro de tiotropio (BA679). El bromuro de tiotropio constituye un anticolinérgico muy eficaz, y puede desarrollar por tanto su utilidad terapéutica en la terapia del asma o de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (siglas inglesas COPD = chronic obstructive pulmonary disease). La administración del bromuro de tiotropio se realiza preferentemente por inhalación. El documento WO 00/07567 da a conocer formulaciones en suspensión del HFA para inhalación las cuales, junto a sales de nedocromilo, pueden contener, por ejemplo, bromuro de tiotropio.
Es misión de la presente invención el poner a disposición aerosoles dosificadores con HFA, que contienen como única sustancia activa bromuro de tiotropio en forma suspendida.
Descripción detallada de la invención
Se ha hallado que, dependiendo de la elección de las condiciones que se pueden aplicar en la purificación del producto bruto obtenido tras la preparación técnica, el bromuro de tiotropio puede presentarse en distintas modificaciones cristalinas.
Se ha hallado que se pueden conseguir a voluntad estas distintas modificaciones eligiendo los disolventes empleados en la cristalización y eligiendo las condiciones de procedimiento durante el proceso de cristalización. El monohidrato cristalino del bromuro de tiotropio ha demostrado ser especialmente apropiado para preparar las formulaciones de acuerdo con la invención.
Por consiguiente, la presente invención se refiere a suspensiones de este monohidrato cristalino de bromuro de tiotropio en los gases propulsores HFA 227 y/o HFA 134a, eventualmente mezclados con uno o varios gases propulsores adicionales, preferentemente seleccionados del grupo compuesto por propano, butano, pentano, dimetiléter, CHClF_{2}, CH_{2}F_{2}, CF_{3}CH_{3}, isobutano, isopentano y neopentano.
De acuerdo con la invención, se prefieren las suspensiones que contienen como gas portador sólo HFA 227, una mezcla de HFA 227 y HFA 134a, o bien sólo HFA 134a. Si en las formulaciones en suspensión de acuerdo con la invención se emplea una mezcla de los gases propulsores HFA 227 y HFA 134a, las proporciones en peso en las cuales pueden llegar a emplearse ambos componentes del gas portador, son libremente variables.
Si en las formulaciones en suspensión de acuerdo con la invención se emplean, además de los gases propulsores HFA 227 y/o HFA 134a, uno o varios gases propulsores adicionales seleccionados del grupo de propano, butano, pentano, dimetiléter, CHClF_{2}, CH_{2}F_{2}, CF_{3}CH_{3}, isobutano, isopentano y neopentano, la proporción de estos componentes adicionales del gas portador se sitúa preferentemente por debajo de 50%, más preferentemente por debajo de 40%, y de manera especialmente preferente por debajo de 30%.
Las suspensiones de acuerdo con la invención contienen preferentemente entre 0,001 y 0,8% de tiotropio. Son más preferidas, de acuerdo con la invención, suspensiones que contienen de 0,08 a 0,5%, de manera especialmente preferente 0,2 a 0,4% de tiotropio.
Se ha de entender por tiotropio el catión amonio libre. Las suspensiones en gas portador de acuerdo con la invención están caracterizadas porque contienen tiotropio en forma de su monohidrato cristalino de bromuro de tiotropio, extraordinariamente adecuado para esta administración. Por tanto, la presente invención se refiere preferentemente a suspensiones que contienen entre 0,0012 y 1% de monohidrato cristalino de bromuro de tiotropio. Tienen un interés especial, de acuerdo con la invención, suspensiones que contienen 0,1 a 0,62% de monohidrato cristalino de bromuro de tiotropio, de manera especialmente preferente 0,25 a 0,5% de monohidrato cristalino de bromuro de tiotropio.
Cuando, en el marco de la presente invención, se mencionan datos porcentuales, se trata siempre de porcentajes en masa. Si las proporciones en masa de tiotropio se expresan como porcentajes en masa, los valores correspondientes para el monohidrato cristalino de bromuro de tiotropio, que se emplea preferentemente en el marco de la presente invención, se pueden obtener multiplicando por el factor de cálculo 1,2495.
Eventualmente, en el marco de la presente invención, en lugar del término "suspensión", se emplea también la expresión "formulación en suspensión". Se debe considerar que ambos términos tienen en el marco de la presente invención el mismo significado.
Los aerosoles para inhalación o las formulaciones en suspensión que contienen gas portador, de acuerdo con la invención, pueden contener además otros componentes tales como agentes tensioactivos, coadyuvantes, antioxidantes o agentes saborizantes.
Los agentes tensioactivos eventualmente contenidos en las suspensiones de acuerdo con la invención están seleccionados preferentemente del grupo compuesto por Polysorbat 20, Polysorbat 80, Myvacet 9-45, Myvacet 9-08, miristato de isopropilo, ácido oleico, propilenglicol, polietilenglicol, Brij, oleato de etilo, trioleato de glicerilo, monolaurato de glicerilo, mono-oleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, monorricinoleato de glicerilo, alcohol cetílico, alcohol estearílico, cloruro de cetilpiridinio, polímeros de bloques, aceite natural, etanol e isopropanol. De las sustancias auxiliares para suspensiones antes mencionadas se emplean preferentemente Polysorbat 20, Polysorbat 80, Myvacet 9-45, Myvacet 9-08 o miristato de isopropilo. De manera especialmente preferente se emplean Myvacet 9-45 o miristato de isopropilo. Si las suspensiones de acuerdo con la invención contienen agentes tensioactivos, éstos se emplean preferentemente en una proporción de 0,0005-1%, de manera especialmente preferente 0,005-0,5%.
Los coadyuvantes eventualmente contenidos en las suspensiones de acuerdo con la invención están seleccionados preferentemente del grupo compuesto por alanina, albúmina, ácido ascórbico, aspartamo, betaína, cisteína, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido cítrico. De ellos se emplean de manera especialmente preferente el ácido ascórbico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico o ácido cítrico, de manera especialmente preferente ácido clorhídrico o ácido cítrico. Si las suspensiones de acuerdo con la invención contienen coadyuvantes, éstos se emplean preferentemente en una proporción de 0,0001-1,0%, preferentemente 0,0005-0,1%, de manera especialmente prefe-
rente 0,001-0,01%, teniendo una especial importancia de acuerdo con la invención una proporción de 0,001-0,005%.
Los antioxidantes eventualmente contenidos en las suspensiones de acuerdo con la invención están seleccionados preferentemente del grupo compuesto por ácido ascórbico, ácido cítrico, edetato sódico, ácido edético, tocoferoles, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol y palmitato de ascorbilo, empleándose preferentemente tocoferoles, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol o palmitato de ascorbilo.
Los agentes saborizantes eventualmente contenidos en las suspensiones de acuerdo con la invención están seleccionados preferentemente del grupo compuesto por menta, sacarina, Dentomint, aspartamo y aceites esenciales (por ejemplo de canela, de anís, mentol, alcanfor), siendo especialmente preferidos, por ejemplo, menta o Dentomint®.
Con vistas a la administración por inhalación es necesario preparar la sustancia activa en forma finamente dividida. Para ello, o bien se muele (se microniza) el monohidrato cristalino de bromuro de tiotropio que se puede obtener tal como se explica con detalle en la parte experimental, o bien se obtiene en forma finamente dividida por medio de otros procedimientos técnicos (por ejemplo precipitación, secado por pulverización) conocidos en principio en el estado de la técnica.
En el estado de la técnica son conocidos procedimientos para micronizar sustancias activas. Tras la micronización, la sustancia activa tiene preferentemente un tamaño medio de partícula de 0,5 a 10 \mum, más preferentemente de 1 a 6 \mum, de manera especialmente preferente 1,5 a 5 \mum. Preferentemente al menos 50% de las partículas de sustancia activa, más preferentemente al menos 60% de las partículas de sustancia activa, y de manera especialmente preferente al menos 70% de las partículas de sustancia activa, tienen un tamaño de partícula que se sitúa dentro del intervalo de tamaños antes mencionado. De manera especialmente preferente al menos 80%, y muy preferentemente al menos 90% de las partículas de sustancia activa tienen su tamaño de partícula dentro de los intervalos antes mencionados.
Sorprendentemente, se ha hallado que también se pueden preparar suspensiones que contengan exclusivamente, aparte de los gases propulsores mencionados, la sustancia activa y ningún otro aditivo. Por consiguiente, un aspecto adicional de la presente invención se refiere a suspensiones que contienen exclusivamente la sustancia activa, sin otros aditivos.
Para preparar las suspensiones de acuerdo con la invención se puede proceder según procedimientos conocidos en el estado de la técnica. Para ello se mezclan los componentes de la formulación con el gas portador o los gases propulsores (eventualmente a bajas temperaturas) y se envasan en recipientes apropiados.
Las suspensiones que contienen gas portador, de acuerdo con la invención, antes mencionadas, pueden ser administradas mediante inhaladores conocidos en el estado de la técnica (inhaladores dosificadores a presión, siglas inglesas pMDIs = pressurized metered dose inhalers). Por tanto, un aspecto adicional de la presente invención se refiere a medicamentos en forma de suspensiones como las antes descritas, junto con uno o varios inhaladores adecuados para administrar estas suspensiones. La presente invención se refiere, además, a inhaladores caracterizados porque contienen suspensiones que contienen gas portador, de acuerdo con la invención, descritas en lo que antecede.
La presente invención se refiere además a recipientes (cartuchos) que, provistos de una válvula apropiada, pueden ser empleados en un inhalador adecuado, y que contienen una de las suspensiones que contienen gas portador, de acuerdo con la invención, descritas en lo que antecede. En el estado de la técnica se conocen recipientes (cartuchos) adecuados, y procedimientos para llenar estos cartuchos con las suspensiones que contienen gas portador, de acuerdo con la invención.
En virtud de la actividad farmacéutica del tiotropio, la presente invención se refiere, además, al empleo de las suspensiones de acuerdo con la invención para preparar un medicamento administrable por inhalación o por vía nasal, preferentemente para preparar un medicamento destinado al tratamiento por inhalación o por vía nasal de enfermedades en las cuales los anticolinérgicos puedan desarrollar una utilidad terapéutica.
De manera especialmente preferente, la presente invención se refiere además al empleo de las suspensiones de acuerdo con la invención para preparar un medicamento destinado al tratamiento por inhalación de enfermedades de las vías respiratorias, preferentemente asma ó COPD.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar de manera amplia y ejemplar la presente invención.
Materiales de partida Monohidrato cristalino de bromuro de tiotropio
Para preparar el monohidrato cristalino de bromuro de tiotropio se puede utilizar el bromuro de tiotropio que se puede obtener según el documento EP 418 716 A1. Después se puede hacer reaccionar éste de la manera que se describe a continuación.
En un recipiente de reacción adecuado se añaden 15,0 kg de bromuro de tiotropio a 25,7 kg de agua. Se calienta la mezcla hasta 80-90ºC y se agita, manteniendo la temperatura, hasta que se obtiene una solución transparente. Se suspende carbón activo (0,8 kg), húmedo de agua, en 4,4 kg de agua, se incorpora esta mezcla a la solución que contiene tiotropio, y se enjuaga con 4,3 kg de agua. Se agita durante al menos 15 minutos a 80-90ºC la mezcla así obtenida, y a continuación se filtra, a través de un filtro calentado, hacia un aparato previamente calentado a una temperatura de camisa de 70ºC. Se lava el filtro con 8,6 kg de agua. Se enfría el contenido del aparato hasta una temperatura de 20-25ºC, a un ritmo de 3-5ºC cada 20 minutos. Después se continúa enfriando el aparato hasta 10-15ºC mediante enfriamiento con agua fría, y se completa la cristalización agitando durante al menos una hora más. Se aísla el cristalizado por medio de un embudo Nutsche, se lava la torta cristalina aislada con 9 litros de agua fría (a 10-15ºC) y con acetona fría (a 10-15ºC). Se secan a 25ºC los cristales obtenidos, durante 2 horas, en corriente de nitrógeno.
Rendimiento: 13,4 kg de monohidrato de bromuro de tiotropio (86% del teórico)
Se sometió el monohidrato cristalino de bromuro de tiotropio, que se puede obtener según el modo de procedimiento antes descrito, a un análisis por DSC (calorimetría diferencial de barrido, siglas inglesas de Differential Scanning Calorimetry). El diagrama DSC presenta dos señales características. La primera señal endotérmica, relativamente amplia, entre 50 y 120ºC, es atribuible a la deshidratación del monohidrato de bromuro de tiotropio para dar la forma anhidra. El segundo máximo endotérmico a 230 \pm 5ºC, relativamente agudo, se ha de asignar a la fusión de la sustancia. Estos datos fueron obtenidos con un aparato Mettler DSC 821, y se evaluaron con el paquete de programas STAR de Mettler. Los datos fueron registrados a un ritmo de calentamiento de 10 K/minuto.
El monohidrato cristalino de bromuro de tiotropio fue caracterizado mediante espectroscopía IR. Los datos fueron obtenidos mediante un espectrofotómetro FTIR Nicolet, y se evaluaron mediante el paquete de programas OMNIC, versión 3.1, de Nicolet. La medida se llevó a cabo con 2,5 \mumol de monohidrato de bromuro de tiotropio en 300 mg de KBr.
La Tabla siguiente resume algunas de las bandas esenciales del espectro IR.
Número de onda (cm^{-1}) Asignación Tipo de vibración
3570, 3410 O-H vibración de tensión
3105 C-H arílico vibración de tensión
1730 C=O vibración de tensión
1260 C-O de epóxido vibración de tensión
1035 C-OC de éster vibración de tensión
720 tiofeno vibración de anillo
El monohidrato cristalino de bromuro de tiotropio que se puede obtener según el procedimiento antes descrito, presenta en el análisis de monocristal por rayos X una celda monoclínica sencilla con las siguientes dimensiones: a = 18,0774 \ring{A}, b = 11,9711 \ring{A}, c = 9,9321 \ring{A}, \beta = 102,691º, V = 2096,96 \ring{A}^{3}. Estos datos han sido obtenidos mediante un difractómetro de cuatro círculos AFC7R (Rigaku), utilizando la radiación K\alpha del cobre monocromatizada. La resolución estructural y el refinamiento de la estructura cristalina fueron realizados por métodos directos (programa SHELXS86) y refinamiento FMLQ (programaTeXsan).
Para preparar las suspensiones de acuerdo con la invención se microniza por métodos en sí conocidos en el estado de la técnica, con exclusión de la humedad, el monohidrato cristalino de bromuro de tiotropio que se puede obtener según el procedimiento precedente, con el fin de obtener la sustancia activa en una forma con tamaño medio de partícula que corresponda a las especificaciones de acuerdo con la invención.
A continuación se describe cómo se puede efectuar la determinación del tamaño medio de partícula de la sustancia activa.
Determinación del tamaño de partícula del monohidrato de bromuro de tiotropio, micronizado Aparato de medida y ajustes
Se utilizó el aparato de acuerdo con las instrucciones de empleo del fabricante.
Aparato de medida:
espectrómetro de difracción láser (HELOS), Sympatec
Unidad dispersora:
dispersor en seco RODOS con embudo de aspiración, Sympatec
Cantidad de muestra:
50 mg - 400 mg
Aportación de producto:
canal vibratorio Vibri, firma Sympatec
Frecuencia del canal vibratorio:
creciente de 40 a 100%
Duración del aporte de muestra:
15 a 25 s (en el caso de 200 mg)
Distancia focal:
100 mm (intervalo de medida: 0,9-175 \mum)
Tiempo de medida:
aprox. 15 segundos (en el caso de 200 mg)
Duración del ciclo:
20 milisegundos
Arranque/parada a:
1% en el canal 28
Gas dispersante:
aire comprimido
Presión:
3 bares
Depresión:
máxima
Modo de cálculo:
HRLD
Preparación de la muestra/aportación del producto
Se pesan aproximadamente 200 mg de producto en una tarjeta de cartulina. Con otra tarjeta de cartulina se desmenuzan todos los aglomerados grandes. Después se esparce el polvo, distribuido finamente, sobre la mitad anterior del canal vibratorio (a partir de aproximadamente 1 cm del borde anterior).
Una vez iniciada la medición se hace variar la frecuencia del canal vibrador desde aproximadamente 40% hasta 100% (hacia el final de la medición). La aportación de muestra debe ser lo más continua posible. No obstante, tampoco debe ser demasiado grande la cantidad de producto, para conseguir una dispersión suficiente. El tiempo durante el cual es aportada la muestra entera asciende, en el caso de 200 mg, por ejemplo, a 15 hasta 25 s.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de formulación
Suspensiones que contienen, además de sustancia activa y gas portador, otros componentes:
a)
0,02% de tiotropio*
\quad
0,20% de Polysorbat 20
\quad
99,78% de HFA 227
\vskip1.000000\baselineskip
b)
0,02% de tiotropio*
\quad
1,00% de miristato de isopropilo
\quad
98,98% de HFA 227
\vskip1.000000\baselineskip
c)
0,02% de tiotropio*
\quad
0,3% de Myvacet 9-45
\quad
99,68% de HFA 227
\vskip1.000000\baselineskip
d)
0,04% de tiotropio*
\quad
1,00% de Myvacet 9-08
\quad
98,96% de HFA 227
\vskip1.000000\baselineskip
e)
0,04% de tiotropio*
\quad
0,04% de Polysorbat 80
\quad
99,92% de HFA 227
\vskip1.000000\baselineskip
f)
0,04% de tiotropio*
\quad
0,005% de ácido oleico
\quad
99,955% de HFA 227
\vskip1.000000\baselineskip
g)
0,02% de tiotropio*
\quad
0,1% de Myvacet 9-45
\quad
60,00% de HFA 227
\quad
39,88% de HFA 134a
\vskip1.000000\baselineskip
h)
0,02% de tiotropio*
\quad
0,30% de miristato de isopropilo
\quad
20,00% de HFA 227
\quad
79,68% de HFA 134a
\vskip1.000000\baselineskip
i)
0,02% de tiotropio*
\quad
0,01% de ácido oleico
\quad
60,00% de HFA 227
\quad
39,97% de HFA 134a
*utilizado en forma de monohidrato de bromuro de tiotropio (factor de conversión 1,2495)
\vskip1.000000\baselineskip
Suspensiones que contienen exclusivamente sustancia activa y gas portador:
j)
0,02% de tiotropio*
\quad
99,98% de HFA 227
\vskip1.000000\baselineskip
k)
0,02% de tiotropio*
\quad
99,98% de HFA 134a
\vskip1.000000\baselineskip
l)
0,04% de tiotropio*
\quad
99,96% de HFA 227
\vskip1.000000\baselineskip
m)
0,04% de tiotropio*
\quad
99,96% de HFA 134a
\vskip1.000000\baselineskip
n)
0,02% de tiotropio*
\quad
20,00% de HFA 227
\quad
79,98% de HFA 134a
\vskip1.000000\baselineskip
o)
0,02% de tiotropio*
\quad
60,00% de HFA 227
\quad
39,98% de HFA 134a
\vskip1.000000\baselineskip
p)
0,04% de tiotropio*
\quad
40,00% de HFA 227
\quad
59,96% de HFA 134a
\vskip1.000000\baselineskip
q)
0,04% de tiotropio*
\quad
80,00% de HFA 227
\quad
19,96% de HFA 134a
*utilizado en forma de monohidrato de bromuro de tiotropio (factor de conversión 1,2495)

Claims (9)

1. Suspensiones del monohidrato cristalino de bromuro de tiotropio en los gases propulsores HFA 227 y/o HFA 134a, eventualmente mezclados con uno o varios gases propulsores adicionales seleccionados del grupo compuesto por propano, butano, pentano, dimetiléter, CHClF_{2}, CH_{2}F_{2}, CF_{3}CH_{3}, isobutano, isopentano y neopentano, en donde el bromuro de tiotropio está contenido como única sustancia activa.
2. Suspensiones según la reivindicación 1, caracterizadas porque contienen entre 0,001 y 0,8% de tiotropio.
3. Suspensiones según la reivindicación 1 ó 2, caracterizadas porque contienen como componentes adicionales agentes tensioactivos (surfactantes), coadyuvantes, antioxidantes y/o agentes saborizantes.
4. Suspensiones según la reivindicación 3, caracterizadas porque contienen como agentes tensioactivos (surfactantes) uno o varios compuestos seleccionados del grupo constituido por Polysorbat 20, Polysorbat 80, Myvacet 9-45, Myvacet 9-08, miristato de isopropilo, ácido oleico, propilenglicol, polietilenglicol, Brij, oleato de etilo, trioleato de glicerilo, monolaurato de glicerilo, mono-oleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, monorricinoleato de glicerilo, alcohol cetílico, alcohol estearílico, cloruro de cetilpiridinio, polímeros de bloques, aceite natural, etanol e isopropanol.
5. Suspensiones según la reivindicación 3, caracterizadas porque contienen como coadyuvantes uno o varios compuestos seleccionados del grupo constituido por alanina, albúmina, ácido ascórbico, aspartamo, betaína, cisteína, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido cítrico.
6. Suspensiones según la reivindicación 3, caracterizadas porque contienen como antioxidantes uno o varios compuestos seleccionados del grupo constituido por ácido ascórbico, ácido cítrico, edetato sódico, ácido edético, tocoferoles, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol y palmitato de ascorbilo.
7. Suspensiones según la reivindicación 1 ó 2, caracterizadas porque, aparte de la sustancia activa y el o los gases propulsores, no contienen ningún otro componente.
8. Uso de una suspensión según una de las reivindicaciones 1 a 7 para preparar un medicamento, preferentemente para preparar un medicamento destinado al tratamiento por inhalación o por vía nasal de enfermedades en las cuales los anticolinérgicos puedan desarrollar una utilidad terapéutica.
9. Uso según la reivindicación 8, caracterizado porque las enfermedades son enfermedades de las vías respiratorias, preferentemente asma o COPD.
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