ES2273045T3 - Sulfato de 3,5,3, -triyodotironina como agente tiromimetico y formulaciones farmaceuticas. - Google Patents

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Abstract

Un polímero de emulsión conteniendo agua que comprende como unidades copolimerizadas los monómeros siguientes: (A) un monómero etilénicamente insaturado que contiene, por lo menos un grupo amino; (B) un monómero etilénicamente insaturado que no contiene grupo amino; (C) opcionalmente un hidroxi- o alcoxialquil(met)acrilato de la fórmula CH2=CH(R1)-COO-C1H2t-OR2 en donde R1 es hidrógeno o metilo y R2 es hidrógeno o alquilo C1-C6 y t es un número entero de 2, 3, 4, 5 o 6; (D) un (poli)alquilenglicolmono(met)acrilato de la fórmula CH2=CH(R1)-COO-(CmH2mO)n-OR2 en donde R1 es hidrógeno o metilo y R2 es hidrógeno o alquilo C1-C6 y m es un número entero de 2 o 3 y n es un número entero de 2 a 30.

Description

Sulfato de 3,5,3'-triyodotironina como agente tiromimético y formulaciones farmacéuticas del mismo.
Campo de la invención
La presente invención se refiere al uso oral del sulfato de 3,5,3'-triyodotironina, llamado normalmente sulfato de triyodotironina o sulfato de T_{3} o incluso mejor T_{3}S, como principio activo, solo o en combinación con tiroxina, en el tratamiento de patologías debidas a una deficiencia orgánica de 3,5,3'-triyodotironina. Por consiguiente, el mismo puede usarse para la preparación de composiciones farmacéutica tiromiméticas.
Antecedentes de la invención
En la sangre están presentes una serie de yodotironinas, que la glándula tiroidea produce directamente o que son el resultado del metabolismo periférico de otras yodotironinas. Entre ellas, se considera que la 3,5,3'-triyodotironina (acrónimo T_{3}) es la forma biológica activa de la hormona tiroidea (TH), porque ha demostrado gran afinidad por los receptores específicos de la misma y normalmente está presente en el suero a una concentración suficiente para la activación de dichos receptores.
El principal producto de secreción de la glándula tiroidea en el adulto sano es la tiroxina, designada comúnmente con el acrónimo T_{4}. Ésta se convierte periféricamente a su forma biológicamente activa, T_{3} (ref. 1) a través de la eliminación enzimática de un átomo de yodo del anillo aromático externo de la molécula por parte de la 5'-yodotironina monodesyodinasa tanto de tipo I, como de tipo II (MD tipo I y MD tipo II, respectivamente). Esta ruta metabólica es el principal mecanismo de producción endógena de T_{3}; como consecuencia, la T_{4} puede considerarse apropiadamente como una pro-hormona. Por otro lado, una parte menor de T_{3} también se secreta directamente por el tiroides. Como promedio, la cantidad de T_{4} producida cada día en un ser adulto de 70 kg de peso asciende a 100 \mug, mientras que la producción total de T_{3} asciende a aproximadamente 25 \mug. De 4 a 8 \mug de T_{3} de dichos 25 \mug se secretan directamente por el tiroides y los restante derivan de la conversión periférica de T_{4}.
La T_{3} experimenta dos rutas metabólicas diferentes. La principal ruta metabólica consiste en la desyodación parcial del anillo aromático interno por la 5-yodotironina monodesyodinasa de tipo III (MD de tipo III) para dar 3,3'-diyodotironina, que es biológicamente inactiva y se metaboliza adicionalmente mediante desyodación o sulfoconjugación. La otra ruta metabólica contempla al 20% de la cantidad total de T_{3} producido por el organismo y fomenta la sulfoconjugación de T_{3} para dar T_{3}S, que no puede adherirse a las hormonas tiroideas (ref. 2), resultando así biológicamente inactivo (ref. 3).
Al contrario de lo que ocurre con T_{3}, el T_{3}S no experimenta desyodación por parte de la MD de tipo III. En vez de eso, resultó ser un sustrato excelente para la MD de tipo I (ref. 4), que lo convierte rápidamente en sulfato de 3,3'-diyodotironina. Como consecuencia, se ha extendido el conocimiento de que, en un ser adulto sano, la sulfoconjugación de T_{3} para dar T_{3}S representa una manera de acelerar el catabolismo de T_{3}, facilitando así su excreción biliar y urinaria. En realidad, se observó que los niveles séricos de T_{3}S, fisiológicamente bajos en el adulto sano, son más elevados cuando se reduce la actividad de la MD de tipo I.
Sin embargo, también se ha observado inesperadamente que, simplemente en algunos órganos y zonas del organismo, existen sulfatasas que, en condiciones y situaciones fisiológicas particulares, pueden convertir de nuevo el T_{3}S en su forma activa T_{3} (ref. 7-9).
Tales enzimas se han descrito en la microflora intestinal además de en tejidos corporales tales como el hígado, los riñones y el sistema nervioso central (ref. 10).
Recientemente, se ha observado que los niveles endógenos de T_{3}S en suero son bastante elevados durante la vida intrauterina y como tales se mantienen en el organismo, es decir, superiores a los que normalmente se encuentran en el ser adulto, al menos hasta el cuarto mes de vida postnatal (ref. 11). Considerando el papel esencial que juegan las hormonas tiroideas durante el crecimiento, en particular en lo que se refiere a las funciones del sistema nervioso, se han hecho suposiciones sobre la posibilidad de que, en este tejido, posiblemente, el organismo pueda usar también T_{3}S como fuente ocasional de T_{3}, siempre y cuando se necesite, durante el primer periodo de la vida. Estudios llevados a cabo en muestras materiales de tejido cerebral nervioso humano post mórtem mostraron que la cantidad de T_{3} en las mismas está limitada por la MD de tipo III (ref. 12). Aunque esta enzima no ataca al T_{3}S, se ha asumido que el T_{3}S puede representar excepcionalmente una fuente alternativa endógena de hormona T_{3} en los tejidos que contienen sulfatasas que pueden reconvertir el T_{3}S en su forma activa, simplemente en caso de que surja una particular necesidad de hormona en dichos tejidos (ref. 8, 13).
Se han llevado a cabo estudios adicionales para establecer el papel eficaz que juega el T_{3}S durante la producción y el metabolismo de hormonas tiroideas. Dichos estudios han demostrado recientemente que éste muestra efectos tiromiméticos en ratas hipotiroideas (ref. 10) así como en ratas eutiroideas (ref. 14). En ambos casos el T_{3}S ha demostrado una potencia de aproximadamente un quinto la de la T_{3}S. Además, ambos tratamientos con T_{3}S y con T_{3}, dieron lugar a una reducción significativa de los niveles séricos de la tirotropina (TSH) en ratas eutiroideas, mostrando así que poseen una capacidad similar a la hora de inhibir su secreción. Por el contrario, en el caso de ratas hipotiroideas, el T_{3}S mostró poca capacidad para inhibir la secreción de TSH en comparación con la T_{3}. Es bien sabido que la TSH es un indicador muy sensible a la situación funcional de la glándula tiroidea y permite detectar las alteraciones más pequeñas de su secreción hormonal. En realidad, sus niveles son más elevados en estados de funcionalidad tiroidea reducida, incluso en esos estados que se definen como subclínicos, mientras que se reducen cuando existe un exceso de hormonas tiroideas. Por consiguiente, el T_{3}S parece ser, inesperadamente, no comparable a la T_{3} en lo que respecta a su capacidad de inhibición de la formación de TSH.
En conclusión, particularmente a la vista de los estudios más recientes, todavía no se ha alcanzado un conocimiento completo y claro sobre el papel biológico que juega el T_{3}S.
De hecho, su principal característica, bien fundamentada y universalmente aceptada, es su ausencia de actividad biológica, es decir, se trata de un metabolito biológicamente inerte de la T_{3} (ref. 2 y 3), y la ruta de sulfatación se considera como un activador metabólico del catabolismo de la T_{3} (ref. 5).
Por otro lado, sólo en determinados tejidos y en condiciones excepcionalmente críticas debido a la escasez de la hormona tiroidea en esos tejidos, se ha demostrado su potencial como fuente endógena local de T_{3}.
Como resultado, hoy día el técnico experto sigue enfrentándose a una situación compleja y algo conflictiva, que pone de relieve únicamente algunas de las características biológicas del producto y necesita estudios más exhaustivos en profundidad.
En ningún caso, ninguno de los diversos documentos que forman el estado de la técnica describe, muestra o sugiere la posibilidad de usar este metabolito anómalos de la T_{3} en el tratamiento, de acuerdo con la invención reivindicada. Ningún documento próximo de la técnica anterior, ya sea de naturaleza experimental o sustancialmente especulativa, tomado solo o en combinación con otros documentos relacionados, sugiere el uso, o incluso el uso potencial del T_{3}S como un medicamento oral, tomado como tal o preferiblemente en combinación con otras pro-hormonas u hormonas tiroideas, como, por ejemplo, la T_{4}. El hecho de que, sólo en algunos tejidos específicos del organismo y en circunstancias particulares y peculiares, parte del T_{3}S puede reconvertirse en T_{3} no significa, ni implica, ni sugiere que sea posible generalizar esta característica a todo el organismo mediante una administración exógena del producto. En particular, no se sugiere que la administración oral del producto de acuerdo con la invención reivindicada, ni siquiera en forma protegida según los métodos conocidos de la técnica farmacéutica, pueda hacerlo disponible ya que es bien sabido que en esas zonas en las que no existen las sulfatasas adecuadas, el mismo se metaboliza rápidamente y se excreta a través de la bilis y la orina. Hasta este punto, no se detectó absorción de T_{3}S marcada e intacta tras su ingestión oral (ref. 15).
Sumario de la invención
Actualmente se ha observado inesperadamente que, y este es uno de los aspectos de la presente invención, el T_{3}S como tal o en asociación con otras pro-hormonas u hormonas tiroideas, preferiblemente la T_{4}, y formulado apropiadamente según la aplicación deseada, es particularmente útil como un medicamento oral que va a usarse en todas esas patologías ocasionadas por la insuficiente producción por parte del organismo de las cantidades necesarias de las hormonas tiroideas activas, en particular la T_{3}.
Descripción detallada de la invención
De hecho, se ha observado inesperadamente que la administración de T_{3}S de acuerdo con la invención reivindicada, al contrario de los que se sabe sobre su metabolismo normal, permite mantener unos niveles estables de T_{3} en el organismo durante tiempos prolongados (desde 12 hasta 18 horas) y esto resulta particularmente útil en esos casos en los que se necesita suplementar la hormona tiroidea en su forma más activa.
La asociación del T_{3}S con la T_{4} ha resultado preferirse particularmente en el tratamiento del hipotiroidismo, y éste es un aspecto principal de la presente invención. La asociación hormonal que, en teoría, debería imitar de manera más precisa la secreción tiroidea normal viene representada por una combinación de T_{4} con T_{3}. En realidad, las composiciones farmacéuticas que comprenden ambas de dichas yodotironinas, formuladas en proporciones similares a las de la secreción fisiológica normal, ya se han probado y comercializado. Desafortunadamente, la administración oral simultánea de la T_{4} con la T_{3} no fue capaz de reproducir los niveles normales en suero de hormonas tiroideas, debido a la farmacocinética de la T_{3}. De hecho, la T_{3} experimenta una absorción rápida y una eliminación igualmente rápida tras la administración oral; su velocidad de eliminación es unas 20 veces más elevada que la de la T_{4}. Por esta razón la administración de la T_{3} da lugar a un peligroso exceso en los valores máximos de la concentración hormonal, cuando se comparan con los niveles fisiológicos normales, seguido de una caída mucho más rápida hasta niveles sub-fisiológicos. En consecuencia, hoy día la mayoría de los médicos especialistas prefieren usar solo T_{4}, incluso si de esta manera la producción de T_{3} únicamente depende de la desyodación periférica de la T_{4}, debido a que no existe secreción directa de T_{3} por parte del tiroides o a que es gravemente insufi-
ciente.
Por el contrario, la asociación de la invención evita los problemas anteriores, porque se ha observado inesperadamente que, por ejemplo, tras la administración oral, la T_{3}S proporciona unos niveles en suero de T_{3} que aumentan de manera gradual y se mantienen estables durante largos periodos de tiempo, evitando así la formación de picos demasiado elevados.
Otra ventaja inesperada que deriva del uso de la T_{3}S en el tratamiento de patologías debido a la deficiencia orgánica de T_{3} consiste en su recientemente observada actividad tiromimética sistémica ligada a la escasa inhibición de la secreción de TSH. Este efecto es particularmente útil en el caso de pacientes sometidos a tiroidectomía que padecen un carcinoma de tiroides, cuando debe suspenderse la administración de T_{4} con vistas a llevar a cabo una escintigrafía corporal total. En tal caso la administración de T_{3}S en lugar de la T_{4} puede resolver la necesidad del paciente, sin interferir en el examen de diagnóstico.
Otra ventaja adicional del T_{3}S en el tratamiento del hipotiroidismo se refiere a su capacidad de autolimitación. De hecho, experimenta desyodación activa por parte de la MD de tipo I, que, a su vez, se estimula por las hormonas tiroideas. En sujetos hipotiroideos la actividad de la MD de tipo I está reducida; como consecuencia también se retarda la eliminación del T_{3}S. En realidad, su efecto en el organismo resulta ser mayor. Por el contrario, en el caso de una administración excesiva, la actividad de la MD de tipo I aumenta, dando así más eliminación de T_{3}S, es decir, limitando posibles efectos colaterales no deseados.
Por último, aunque no menos importante, una ventaja adicional del T_{3}S lo representa el hecho de que es un metabolito presente normalmente en el organismo, normalmente inactivo, es decir no tóxico. Como consecuencia, no pueden predecirse de manera razonable problemas de hipersensibilidad o intolerancia tras su administración.
Por consiguiente, otro aspecto fundamental de la presente invención se refiere a las formulaciones farmacéuticas reivindicadas que comprenden T_{3}S como principio activo, como tal o en combinación con otras pro-hormonas u hormonas tiroideas. Se prefieren particularmente formulaciones que comprenden T_{3}S en asociación con T_{4}. Según la invención reivindicada, dichas formulaciones difieren en la dosis del principio o principios activos, o en el tipo de forma farmacéutica proporcionada, dependiendo del tipo de administración deseado. Además, también pueden contener aditivos útiles como excipientes, diluyentes, disolventes, solventes, vehículos, colorantes, aromatizantes, edulcorantes usados habitualmente en la tecnología farmacéutica.
La preparación de formulaciones farmacéuticas específicas en respuesta a las necesidades particulares de administración se comprende claramente en el campo técnico general de la presente invención.
Sección experimental
Como ejemplo, de ninguna manera limitante para el técnico experto, puede administrarse T_{3}S para uso oral en dosis que oscilen desde 5 hasta 1000 \mug, preferiblemente desde 10 hasta 500 \mug, más preferiblemente desde 25 hasta 250 \mug.
De manera análoga, cuando está en asociación con la T_{4}, las dosis preferidas oscilan desde 10 hasta 500 \mug para T_{3}S y desde 10 hasta 250 \mug para T_{4}, más preferiblemente desde 25 hasta 250 \mug para T_{3}S y desde 25 hasta 200 \mug para T_{4}.
A continuación en el presente documento se adjuntan, a modo de ejemplo, dos formulaciones representativas para administración oral, seleccionadas de entre las preferidas. Obviamente, dichas formulaciones no tienen un efecto limitante sobre otras posibles variaciones, que también pueden comprender diferentes tipos de administración, diferentes dosis o diferentes componentes dependiendo de la aplicación farmacológica específica o la patología en
particular.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo A)
- Formulación oral que contiene T_{3}S
T_{3}S 50 \mug;
Fosfato de calcio dibásico anhidro 103,5 mg;
Almidón de maíz 17,65 mg;
Celulosa microcristalina 5 mg;
Carboximetilamida de sodio 5 mg;
Talco 5 mg;
Ácido cítrico 2,8 mg;
Estearato de magnesio 1 mg 
\newpage
Ejemplo B)
- Formulación oral que contiene T_{3}S y T_{4}
T_{3}S 50 \mug;
Sal de sodio de T_{4} 125 \mug;
Fosfato de calcio dibásico anhidro 103,5 mg;
Almidón de maíz 17,525 mg;
Celulosa microcristalina 5 mg;
Carboximetilamida de sodio 5 mg;
Talco 5 mg;
Ácido cítrico 2,8 mg;
Estearato de magnesio 1 mg
En particular, cuando se tiene en cuenta la asociación, las formulaciones de la presente invención también comprenderán, posiblemente, dosis formuladas individualmente de T_{3}S y T_{4}, de manera que es posible la administración secuencial. En este caso, se proporciona un kit adecuado, que permite la distinta administración de dichos principios activos de maneras que pueden diferir de un paciente a otro paciente, dependiendo de la aplicación terapéutica que se necesite. De tal manera, el médico especialista tendrá una amplia selección para cambiar la receta según la necesidad real del paciente.
Simplemente mediante un ejemplo en absoluto limitativo, en el caso de la administración oral, puede adecuarse al alcance deseado un envase que contenga dos blister individuales, que tienen diferente forma y/o color y/o diferente contenido y/o dosis. Existen otras posibilidades y están fácilmente disponibles para el experto en el campo.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden usarse en el tratamiento de patologías debido a la deficiencia orgánica de triyodotironina (T_{3}), como, por ejemplo, hipotiroidismo originario de afecciones tiroideas autoinmunitarias, defectos de producción hormonal, tiroidectomía, hipotiroidismo congénito, así como algunos trastornos debido a la actividad reducida de la 5'-yodotironina monodesyodinasa de tipo I (MD de tipo I) que se induce, por ejemplo, por hipotiroidismo, enfermedades sistémicas no tiroideas, ayuno, carencia de selenio y etc.
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Claims (18)

1. Uso de sulfato de triyodotironina en dosis que oscilan desde 5 hasta 1000 \mug en la preparación de un medicamento tiromimético para administración oral.
2. Uso según la reivindicación 1 en dosis de sulfato de triyodotironina que oscilan desde 10 hasta 500 \mug.
3. Uso según la reivindicación 2 en dosis de sulfato de triyodotironina que oscilan desde 25 hasta 250 \mug.
4. Uso de sulfato de triyodotironina en asociación con tiroxina en dosis que oscilan desde 10 hasta 500 \mug y desde 10 hasta 250 \mug, respectivamente, en la preparación de un medicamento tiromimético para administración oral.
5. Uso según la reivindicación 4 a dosis de sulfato de triyodotironina y de tiroxina que oscilan desde 25 hasta 250 \mug y desde 25 hasta 200 \mug, respectivamente.
6. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones desde la 1 hasta la 5 en el tratamiento de patologías debidas a una deficiencia orgánica de triyodotironina.
7. Uso según la reivindicación 6 en el que dichas patologías comprenden hipotiroidismo originario de afecciones tiroideas autoinmunitarias, defectos de producción hormonal, tiroidectomía, hipotiroidismo congénito.
8. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones desde la 1 hasta la 5, en el tratamiento de trastornos debidos a la actividad reducida de la 5'-yodotironina monodesyodinasa de tipo I.
9. Uso según la reivindicación 8 en el que dicha actividad reducida de la 5'-yodotironina monodesyodinasa de tipo I comprende, entre sus orígenes, hipotiroidismo, enfermedad sistémica no tiroidea, ayuno, carencia de selenio.
10. Composiciones sólidas farmacéuticas para uso oral que comprenden sulfato de triyodotironina en dosis de desde 5 hasta 1000 \mug, junto con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como excipientes, diluyentes, disolventes, solventes, vehículos, colorantes, aromatizantes o edulcorantes.
11. Composiciones según la reivindicación 10, que comprenden sulfato de triyodotironina en dosis que oscilan desde 10 hasta 500 \mug.
12. Composiciones según la reivindicación 11, que comprenden desde 10 hasta 250 \mug de tiroxina.
13. Composiciones según la reivindicación 10 que comprenden sulfato de triyodotironina en dosis que oscilan desde 25 hasta 250 \mug.
14. Composiciones según la reivindicación 13 que comprenden además desde 25 hasta 200 \mug de tiroxina.
15. Kit que comprende (i) una composición de sulfato de triyodotironina tal como se definió en la reivindicación 10 y (ii) una composición farmacéutica para uso oral que comprende una cantidad efectiva de tiroxina.
16. Kit según la reivindicación 15 que comprende desde 10 hasta 500 \mug de sulfato de triyodotironina y desde 10 hasta 250 \mug de tiroxina, en composiciones (i) e (ii), respectivamente.
17. Kit según la reivindicación 15 que comprende desde 25 hasta 250 \mug de sulfato de triyodotironina y desde 25 hasta 200 \mug de tiroxina, en composiciones (i) e (ii), respectivamente.
18. Kit según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores desde la 15 hasta la 17 para una administración diferencial o secuencial de (i) e (ii).
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