ES2273433T3 - Complejo por neutralizacion de cargas con arginilo de eprosartan y procedimiento para su produccion y formulacion. - Google Patents
Complejo por neutralizacion de cargas con arginilo de eprosartan y procedimiento para su produccion y formulacion. Download PDFInfo
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Abstract
El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la fabrica- ción de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades en las que está indi- cado el bloqueo del receptor II de angiotensina.
Description
Complejo por neutralización de cargas con
arginilo de eprosartan y procedimiento para su producción y
formulación.
Este invento se refiere a un compuesto
farmacéuticamente activo, a un procedimiento para su producción, a
composiciones que contienen el compuesto y a métodos para utilizar
el compuesto en el tratamiento de ciertos estados de enfermedad en
mamíferos, en particular seres humanos. Más específicamente, el
presente invento se refiere a un complejo por neutralización de
cargas de ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)-metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenopropiónico
o su forma de sal, particularmente la sal metanosulfonato, y de
L-arginina. De un modo sumamente particular, este
invento se refiere a un complejo por neutralización de cargas desde
1:1 hasta 1:3 molar de ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenopropiónico
o su sal monometanosulfonato y de L-arginina (aquí
denominado complejo por neutralización de cargas con arginilo de
ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenopropiónico
o complejo por neutralización de cargas con arginilo de
eprosartan), a un procedimiento de granulación en húmedo para
preparar dicho complejo por neutralización de cargas, a
composiciones que contienen este complejo por neutralización de
cargas, y a métodos de utilizar el complejo por neutralización de
cargas con arginilo de ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenopropiónico
para bloquear receptores de angiotensina II (AII) y para tratar
hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva e insuficiencia
renal.
El compuesto ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenopropiónico
es conocido por el nombre de eprosartan, y su sal metanosulfonato
es conocida como mesilato de eprosartan. El eprosartan y el
mesilato de eprosartan son objeto de la Patente de los EE.UU. Nº
5.185.351 (la Patente `351) expedida el 9 de Febrero de 1993. Esta
Patente describe en su Ejemplo 41 un procedimiento para preparar la
forma anhidra de monometanosulfonato de ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenopropiónico.
Adicionalmente, la Patente `351 describe técnicas convencionales
para formular el monometanosulfonato de ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofeno-propiónico,
y los Ejemplos 108-111 detallan específicamente la
preparación de ciertas formulaciones. Se reivindica que este
compuesto tiene utilidad para bloquear receptores de angiotensina
II y es útil en el tratamiento de hipertensión, insuficiencia
cardiaca congestiva e insuficiencia renal.
Los estudios clínicos en seres humanos indican
que el monometanosulfonato de ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofeno-propiónico
es seguro y bien tolerado, incluso hasta en dosis de 800 mg por
día. El tiempo hasta alcanzar la concentración máxima está entre 1
y 2,5 horas en estado en ayunas y de 2,5-4 horas en
estado alimentado. El monometanosulfonato de ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenopropiónico
exhibe una biodisponibilidad absoluta media de aproximadamente
13%.
Sorprendentemente, se ha descubierto que el
complejo por neutralización de cargas con arginina del ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenopropiónico
o su sal monometano-sulfonato, tiene una lipofilia
aumentada, un mejor perfil de disolución y una permeabilidad in
vitro aumentada a través del colon de un conejo, si se compara
con la sal monometanosulfonato. Esto es particularmente importante
cuando se formulan para uso terapéutico el ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenopropiónico
o su sal monometanosulfonato.
El presente invento crea un nuevo complejo por
neutralización de cargas de L-arginina y de ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenopropiónico
o su sal monometanosulfonato en composiciones farmacéuticas para el
tratamiento de enfermedades, en las cuales está indicado el bloqueo
de receptores de angiotensina II, por ejemplo en el tratamiento de
hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva e
insuficiencia
renal.
renal.
El presente invento crea también un
procedimiento para preparar un complejo por neutralización de cargas
con arginilo de ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)-metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenopropiónico
durante la granulación en húmedo de la forma anhidra del
monometanosulfonato de ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenopropiónico
con agua en presencia de L-arginina.
Las Figuras 1 y 2 muestran, respectivamente, el
termograma calorimétrico de barrido diferencial (DSC, de
differential scanning calorimetry) y el diagrama de difracción de
rayos X en polvo (XRD, de X-ray difraction) de la
forma anhidra del ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenopropiónico,
su sal monometanosulfonato y L-arginina. La forma
anhidra de ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenopropiónico
[referida como ion híbrido de eprosartan] exhibe un único suceso
térmico, una endotermia con fusión a aproximadamente 269ºC, seguida
por una descomposición de la sustancia del fármaco [Figura
1(a)]. La forma anhidra del monometanosulfonato de ácido (E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenopropiónico [referida como mesilato de eprosartan o su sal metanosulfonato] exhibe un único suceso térmico, una endotermia con fusión a aproximadamente 251ºC, seguida por una descomposición de la sustancia del fármaco [Figura 1(b)]. No se observan en su análisis termogravimétrico pérdidas importantes de peso antes de la fusión, sugiriendo que estos compuestos no contienen cantidades importantes de agua adsorbida a la superficie y/o de disolventes residuales. Se manifiesta que la L-arginina (la muestra no es en 100% el isómero L) funde a 246ºC, seguida por una severa degradación de la sal. Se observa también [Figura 1(c)] una pequeña endotermia a aproximadamente 223ºC, que representa la fusión del isómero de arginina. Los diagramas de difracción de rayos X en polvo [Figura 2] exhiben líneas de difracción características que corresponden a unos valores de 2\theta de 6,5, 7,25, 16,6, 21,8, 22,7 y 27 grados para el ion híbrido [Figura 2(a)] y de 7, 14, 18, 9, 22,2 y 29 grados para la sal mesilato [Figura 2(b)]. La L-arginina exhibe picos de difracción de rayos X característicos a unos valores de 2\theta de 18, 18,7, 19,2, 22,8 y 27,2º [Figura 2(c)].
1(a)]. La forma anhidra del monometanosulfonato de ácido (E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenopropiónico [referida como mesilato de eprosartan o su sal metanosulfonato] exhibe un único suceso térmico, una endotermia con fusión a aproximadamente 251ºC, seguida por una descomposición de la sustancia del fármaco [Figura 1(b)]. No se observan en su análisis termogravimétrico pérdidas importantes de peso antes de la fusión, sugiriendo que estos compuestos no contienen cantidades importantes de agua adsorbida a la superficie y/o de disolventes residuales. Se manifiesta que la L-arginina (la muestra no es en 100% el isómero L) funde a 246ºC, seguida por una severa degradación de la sal. Se observa también [Figura 1(c)] una pequeña endotermia a aproximadamente 223ºC, que representa la fusión del isómero de arginina. Los diagramas de difracción de rayos X en polvo [Figura 2] exhiben líneas de difracción características que corresponden a unos valores de 2\theta de 6,5, 7,25, 16,6, 21,8, 22,7 y 27 grados para el ion híbrido [Figura 2(a)] y de 7, 14, 18, 9, 22,2 y 29 grados para la sal mesilato [Figura 2(b)]. La L-arginina exhibe picos de difracción de rayos X característicos a unos valores de 2\theta de 18, 18,7, 19,2, 22,8 y 27,2º [Figura 2(c)].
Los termogramas en DSC de complejos por
neutralización de cargas 1:1 molar y 1:2 molar del ion híbrido de
arginina y de complejos por neutralización de cargas 1:1 y 1:3
molares de una sal mesilato de arginina se presentan en la Figura
3. Los complejos por neutralización de cargas 1:1 y 1:2 molares del
ion híbrido de L-arginina manifiestan pequeñas
endotermias a aproximadamente 213ºC. Los complejos por
neutralización de cargas 1:1 y 1:3 molares de una sal
metanosulfonato de arginina exhiben dos endotermias a
aproximadamente 213 y 252ºC. Los diagramas de XRD de complejos por
neutralización de cargas con arginina, mostrados en la Figura 4, son
significativamente diferentes de los de sus mezclas físicas 1:1
molares [Figura 5].
La Figura 6 ilustra la representación en
perspectiva del modelo molecular del complejo por neutralización de
cargas con arginina de eprosartan, generado por minimización de la
energía.
La Figura 7 es una ilustración del perfil de
disolución para el eprosartan y para su complejo por neutralización
de cargas con arginilo.
La Figura 8 ilustra los datos comparativos de
disolución comparativa de 200 mg de gránulos de eprosartan y
arginina en entornos que están a pH 4 y pH 5.
Se sabe que el monometanosulfonato de ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]-metilen-2-tiofenopropiónico
existe en una forma anhidra. Este compuesto tiene la siguiente
estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El monometanosulfonato de ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenopropiónico,
mesilato de eprosartan, es reivindicado en la Patente de los EE.UU.
Nº 5.185.351. Deberá hacerse referencia a dicha Patente para su
plena divulgación, inclusive los métodos para preparar y utilizar
este compuesto.
Los estudios clínicos en seres humanos indican
que el monometanosulfonato de ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofeno-propiónico
resulta seguro y bien tolerado incluso hasta unas dosis de 800 mg
por día. El monometanosulfonato de ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenopropiónico
exhibe una biodisponibilidad baja y variable junto con una
biodisponibilidad absoluta media de aproximadamente 13%. Se percibe
que la biodisponibilidad baja y variable es debida probablemente a
una ventana de absorción entre el duodeno y el yeyuno.
El eprosartan es una molécula anfífila que
contiene dos grupos funcionales de carácter ácido (el ácido
carboxílico alílico, AH; y el ácido carboxílico fenílico, PH) y un
grupo funcional de carácter básico (el imidazol, I). El
comportamiento de ionización del fármaco puede ser ilustrado de la
siguiente manera:
A un valor menor del pH (por debajo de 2) el
nitrógeno del imidazol será protonado (i). Según vaya aumentando el
pH, el grupo carboxílico alílico será desprotonado (iii). El
pK_{a} estimado del grupo carboxílico alílico es de 2,9. Según
vaya aumentando adicionalmente el pH, el grupo carboxílico fenílico
será desprotonado (iv) seguido por la desprotonación del grupo
imidazol protonado (v). El pK_{a} estimado del grupo carboxílico
fenílico es de 5,9 y el del grupo de imidazol es de 6,8. De acuerdo
con la teoría de reparto del pH por absorción, solamente la especie
sin ionizar (ii) o la neutra iónicamente (iii) serán absorbidas por
difusión pasiva. Por lo tanto, por emparejamiento de iones o por
complejación por neutralización de cargas con agentes anfífilos que
tengan características iónicas opuestas a las del fármaco, puede ser
maximizada la concentración de la especie sin ionizar o neutra
iónicamente, y, por lo tanto, se mejora la absorción. Los
aminoácidos de carácter básico tales como arginina, lisina y
ornitina poseen dichas características deseables. La arginina fue
seleccionada para la evaluación como un biointensificador, puesto
que es una sustancia anfótera con caracteres iónicos opuestos a los
del fármaco con la mayor parte de los pH biológicamente relevantes,
aumentando con ello la posibilidad de una fuerte asociación o bien
como un par de iones o como un complejo por neutralización de
cargas.
De acuerdo con el presente invento, se ha
encontrado que un complejo estable por neutralización de cargas del
ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenopropiónico
es producido in situ durante el tratamiento por granulación
en húmedo de la forma anhidra de dicho compuesto con agua en
presencia de L-arginina. El complejo por
neutralización de cargas con arginina del eprosartan se utiliza
entonces en la preparación de formas sólidas de dosificación (p.ej.
cápsulas y tabletas) del fármaco. Los gránulos que contienen el
complejo por neutralización de cargas con arginilo de ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenopropiónico
se pueden producir mezclando la forma anhidra del compuesto con
arginina o cualquiera de dichas sustancias anfífilas similares y
uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, seguido por
granulación con agua.
El complejo por neutralización de cargas con
arginina del ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxi-fenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofeno-propiónico
o de su monometanosulfonato formado in situ durante el
proceso de granulación en húmedo, se prepara utilizando un
granulador planetario/de alta cizalladura para preparar formas
sólidas de dosificación de la forma anhidra de dicho compuesto con
agua en presencia de arginina. Cuando una prensa formadora de
comprimidos discoidales o un compactador de rodillos se usa para
preparar gránulos secos, o se utiliza un granulador de lecho
fluidizado para la preparación de los gránulos que se han de
incorporar en formas sólidas de dosificación, el complejo por
neutralización de cargas de arginina y eprosartan se forma solamente
al contacto con agua o con un fluido corporal, y el complejo por
neutralización de cargas se disuelve en el medio.
La relación molar del ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenopropiónico,
o su sal metanosulfonato, a la arginina varía entre 1:1 y 1:5, con
la máxima preferencia la relación molar varía entre 1:1 y 1:3.
La naturaleza del complejo de arginina y de
eprosartan o mesilato de eprosartan (un verdadero complejo o una
verdadera sal) no está bien comprendida. Por ejemplo, se puede
concebir que se forma una sal verdadera o un complejo verdadero
entre arginina y metanosulfonato de eprosartan, y la arginina
adicional, si está presente, que se encuentra libre, ayuda a
disolver rápidamente el complejo por neutralización de cargas
formado con anterioridad o formado in situ al contacto con
agua o con un fluido corporal, y a mantenerlo en la solución
durante la dilución. La arginina adicional presente en cualquier
forma de dosificación, puede aumentar adicionalmente la estabilidad
de la solución en el entorno de pH variable del tracto
gastrointestinal y, por lo tanto, puede intensificar la
biodisponibilidad del material bioactivo.
Los complejos por neutralización de cargas con
arginilo de ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenopropiónico
de este invento, preparados mezclando el ion híbrido de eprosartan
o el mesilato de eprosartan y la L-arginina en
diferentes relaciones molares, son caracterizados por los datos
mostrados en las Figuras 3 y 4.
Además, la formación del complejo por
neutralización de cargas es caracterizada además por modelación
molecular y espectroscopia de ultravioletas. La Figura 6 ilustra la
representación en perspectiva del modelo molecular (complejo de ion
híbrido con arginina 1:1 molar) generado por minimización de la
energía. El modelo indica una fuerte asociación del ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenopropiónico
y la L-arginina mediante unión con hidrógeno entre
dos grupos carboxílicos del fármaco con el grupo guanidino de la
arginina y una fuerte interacción electrostática entre el nitrógeno
de imidazol del fármaco y el grupo carboxílico de la arginina. Se
observa un desplazamiento espectral en los espectros de
ultravioletas del complejo por neutralización de cargas con
arginina del fármaco en comparación con el fármaco a solas desde una
\lambda_{max} de 274 a 306. Se encuentra que el complejo por
neutralización de cargas es más lipófilo que la sustancia anhidra
del fármaco, tal como se evidencia por la solubilidad aumentada en
octanol; 1,023 mg/ml, para el complejo por neutralización de cargas
en comparación con 0,494 mg/ml para la sustancia anhidra del
fármaco.
La evaluación de los gránulos del complejo de
neutralización de cargas con arginilo de ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenopropiónico,
producidos por los métodos del presente invento, ha puesto de
manifiesto un perfil mejorado de disolución in vitro
comparado con el caso de los gránulos del monometanosulfonato de
ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenopropiónico.
Se utilizaron un aparato de disolución en flujo pasante, con un
caudal de 8 ml/min, 37ºC, y el siguiente gradiente de pH
| pH | Tiempo | Composición |
| 1,2 | 45 min | SGF |
| 3,0 | 45 min | tampón fosfato 0,05 M |
| 4,0 | 30 min | tampón fosfato 0,05 M |
| 5,0 | 30 min | tampón fosfato 0,05 M |
| 6,0 | 30 min | tampón fosfato 0,05 M |
| 7,5 | 45 min | tampón fosfato 0,05 M |
para dar los resultados del estudio
de disolución de flujo pasante que se resumen en la siguiente
Tabla.
\vskip1.000000\baselineskip
| Tiempo (min) | Tanto por ciento de eprosartan disuelto a partir de los gránulos | |
| Gránulos de eprosartan | Complejo por neutralización | |
| de cargas con arginilo | ||
| 0 | 0,00 | 0,00 |
| 45 | 17,77 | 32,81 |
| 90 | 19,43 | 35,82 |
| 120 | 19,64 | 36,24 |
| 150 | 20,16 | 37,44 |
| 180 | 24,05 | 46,70 |
| 225 | 58,52 | 100,63 |
La Figura 7 es una ilustración del perfil de
disolución para el mesilato de eprosartan y su complejo por
neutralización de cargas con arginilo.
La permeabilidad mucosal a serosal del
monometanosulfonato de ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenopropiónico
a través del colon de un conejo aumentó en un 50% en presencia de
L-arginina en forma de una solución, en comparación
con el monometanosulfonato de ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenopropiónico
a solas, indicando una lipofilia aumentada y una difusión pasiva
del complejo por neutralización de cargas con arginilo y ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenopropiónico
o el par de iones en la solución.
De acuerdo con el presente invento, la formación
del complejo por neutralización de cargas está completa usualmente
en alrededor de 2-10 minutos utilizando un proceso
de granulación en húmedo con alta cizalladura en la preparación de
formas de dosificación sólidas del anhidrato de monometanosulfonato
de ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenopropiónico.
El granulado así preparado, que contiene la sustancia del fármaco
en la forma del complejo por neutralización de cargas con arginilo,
puede ser secado, mientras que se mantiene a la sustancia del
fármaco en la forma del complejo por neutralización de cargas.
El procedimiento para preparar la forma sólida
de dosificación que contiene el compuesto comprende: (i) producir
gránulos que contienen ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenopropiónico
en su forma de complejo por neutralización de cargas con arginina,
en presencia de agua, arginina y/o uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables, y (ii) mezclar dichos gránulos con
otros vehículos farmacéuticamente aceptables que se han de llenar
dentro de cápsulas o comprimirlos para formar tabletas que exhiban
unos perfiles de liberación inmediata (liberación del 100% en un
corto periodo de tiempo en el seno de un apropiado medio de
disolución) o de liberación modificada (liberación mantenida o
liberación retardada). Este procedimiento para la preparación de
formas sólidas de dosificación que contienen el complejo por
neutralización de cargas con arginilo de ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenopropiónico,
comprende la formación in situ de un complejo estable por
neutralización de cargas durante la granulación en húmedo, siendo
dicha formación opcionalmente facilitada y estabilizada mediante un
excipiente. La completa complejación por neutralización de cargas
tiene lugar en un período de tiempo desde aproximadamente 2 minutos
hasta 1 hora, preferiblemente en alrededor de 2-10
minutos.
Con el fin de producir gránulos que contengan
ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenopropiónico
en su forma de complejo por neutralización de cargas con arginina,
la forma anhidra del compuesto y la L-arginina se
mezclan bien con o sin vehículos farmacéuticamente aceptables, tales
como materiales de carga, diluyentes, desintegrantes y
aglutinantes, se granulan con agua y se secan hasta llegar un
contenido predeterminado de agua (pérdida al secar). De acuerdo con
el presente invento, la arginina deberá estar presente en una
cantidad desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente dos veces
el peso de eprosartan. Se puede utilizar de acuerdo con el
procedimiento de granulación en húmedo del presente invento
cualquier combinación de vehículos farmacéuticamente aceptables,
p.ej. diluyentes, materiales de carga, aglutinantes y
desintegrantes, en las proporciones deseadas. Los vehículos
corrientemente utilizados en la industria farmacéutica están bien
descritos en la bibliografía [hágase referencia al manual Handbook
of Pharmaceutical Carrier, A. Wade y P.J. Weller (compiladores),
American Pharmaceutical Association (1994)]. Los materiales de
carga y diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no
se limitan a, los siguientes lactosa (hidratada así como anhidra),
almidón [sin modificar (almidón de maíz) o modificado (por ejemplo,
el Starch 1500 disponible de Colorcon)], manitol, sorbitol,
celulosa, sulfatos y fosfatos inorgánicos. Los desintegrantes
incluyen, pero no se limitan a, los siguientes:
almidón-glicolato de sodio, carmelosa sódica y
poli(vinil-pirrolidona) reticulada, y los
agentes aglutinantes incluyen, pero no se limitan a, los
siguientes: gelatina, almidón de maíz, almidón modificado (Starch
1551, almidón previamente gelatinizado), hidroxipropilmetilcelulosa
(HPMC) e hidroxipropilcelulosa (HPC), carboximetilcelulosa sólida.
Ejemplos de vehículos apropiados para aplicaciones con liberación
modificada incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: HPMC's
de alto peso molecular, polímeros de polimetacrilatos conocidos como
Eudragits, poli (óxido de etileno), Polyox® (Union Carbide
Corporation), etilcelulosa modificada, Surelease® (Colorcon),
polímeros reticulados de ácido acrílico, Carbopol® (BF Goodrich
Speciality Chemicals) y materiales céreos, tales como behenato de
glicerilo (Compritol®, palmito-estearato de
glicerilo (Precirol®, y Gelucires® [todos ellos procedentes de
Gattefosse S.a., Francia] y cera
carnauba.
carnauba.
Preferiblemente, los vehículos farmacéuticamente
aceptables, utilizados como agentes aglutinantes, diluyentes y
materiales de carga durante el proceso de granulación en húmedo de
este invento, son lactosa, manitol, sorbitol, almidón (almidón de
maíz, almidón soluble, o Starch 1551), gelatina, goma de xantano,
alginato de sodio, Povidona (PVP), y celulosa microcristalina o
pulverulenta, cada uno de los cuales puede actuar como un agente
facilitador en la formación de un complejo estable por
neutralización de cargas con arginilo de eprosartan. Más
preferiblemente, los vehículos son lactosa, Starch 1551, celulosa y
Povidona (PVP). Con la máxima preferencia, los vehículos son
lactosa, celulosa y Starch 1551.
Preferiblemente, los vehículos utilizados en el
proceso de granulación en húmedo están presentes en una proporción
de 0 a 70% sobre una base de peso por peso, dependiendo de la
concentración de eprosartan en la dosis unitaria, que se requiera.
Lo más preferiblemente, los vehículos pueden estar presentes en una
cantidad tan baja como de 0-7% sobre una base de
peso por peso con el fin de producir granulados que tengan una
elevada carga con fárma-
co.
co.
El procedimiento para preparar las formas de
dosificación sólidas de acuerdo con el presente invento se puede
llevar a cabo utilizando un mezclador planetario, un mezclador en V,
un granulador con elevada cizalladura, un granulador de lecho
fluidizado o una máquina compresora de tabletas. Opcionalmente, la
forma anhidra del complejo por neutralización de cargas con
arginilo de ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofeno-propiónico
puede ser granulada primeramente con un excipiente apropiado
utilizando un equipo convencional para granulación, estabilizando
dicho excipiente al complejo por neutralización de cargas que se
forma en aproximadamente 2-10 minutos (duración de
tiempo para una granulación con alta cizalladura). Opcionalmente,
puede evitarse la desecación del granulado utilizando menos
cantidad de agua en la etapa de granulación, y el granulado así
producido es apropiado para la preparación de formas de
dosificación con liberación inmediata o modificada por compresión
directa. Los granulados en húmedo y en seco pueden ser cargados
dentro de cápsulas de gelatina dura o comprimidos a la forma de
tabletas. Opcionalmente, los núcleos de tabletas con liberación
inmediata se pueden revestir con una membrana de un polímero que
confiere propiedades de liberación retardada o mantenida. Por
ejemplo, las cápsulas o tabletas se pueden revestir con una batería
de polímeros de liberación mantenida/modificada o entéricos, a fin
de producir formas de dosificación con liberación
deliberadamente
ajustada.
ajustada.
De este modo, el presente invento crea una
composición farmacéutica que comprende un complejo por
neutralización de cargas con arginilo de ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenopropiónico
y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición
farmacéutica está destinada a la administración por vía oral. La
composición se presenta como una composición farmacéutica de dosis
unitaria que contiene de aproximadamente 50 mg a aproximadamente
1,0 g del complejo por neutralización de cargas con arginilo de
ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenopropiónico,
preferiblemente de alrededor de 200 a alrededor de 400 mg. Dicha
composición es tomada normalmente de 1 a 4 veces por día,
preferiblemente de 1 a 2 veces por día. Las formas preferidas de
dosificación unitaria incluyen tabletas o cápsulas. Las
composiciones de este invento se pueden formular por métodos
convencionales de añadir y mezclar tales corno los de mezcladura,
llenado y compresión. Los apropiados vehículos farmacéuticamente
aceptables, destinados a utilizarse en este invento, incluyen
diluyentes, materiales de carga, aglutinantes y desintegrantes.
Un complejo por neutralización de cargas con
arginilo de ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenopropiónico
puede ser administrado conjuntamente con otros compuestos
farmacéuticamente activos, por ejemplo en combinación física o por
administración consecutiva. Convenientemente, el compuesto de este
invento y el otro compuesto activo se formulan en una composición
farmacéutica. Por lo tanto, este invento se refiere también a
composiciones farmacéuticas que comprenden un complejo por
neutralización de cargas con arginilo de ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenopropiónico,
un vehículo farmacéuticamente aceptable, y un segundo compuesto
farmacéuticamente activo seleccionado entre el grupo que consiste
en un diurético, un bloqueador de canales de calcio, un bloqueador
de \beta-adrenoceptores, un inhibidor de renina y
un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina. Ejemplos de
compuestos que se pueden incluir en composiciones farmacéuticas en
combinación con el complejo por neutralización de cargas con
arginilo de ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenopropiónico,
son los diuréticos, particularmente un diurético de tiazida, tal
como hidroclorotiazida, o un diurético de asa de Henle, tal como
furosemida, bloqueadores de canales de calcio, particularmente
antagonistas de dihidropiridina, tales como nifedipina,
bloqueadores de \beta-adrenoceptores, tales como
propranolol, inhibidores de renina, tales como enalkinen, e
inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, tales como
captopril o enalapril. Preferiblemente, la composición farmacéutica
contiene 200-400 mg del complejo por neutralización
de cargas con arginilo de ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofeno-propiónico,
en combinación con 6,25-25 mg de hidrocloro-
tiazida.
tiazida.
No se esperan efectos toxicológicos inaceptables
cuando el complejo por neutralización de cargas con arginilo de
ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenopropiónico
se administre de acuerdo con el presente invento.
El complejo por neutralización de cargas con
arginilo de ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenopropiónico
es útil para tratar enfermedades en las que sería beneficioso un
bloqueo del receptor de angiotensina II. Preferiblemente, este
compuesto se utiliza a solas o en combinación con dichos segundos
compuestos farmacéuticamente activos en el tratamiento de
hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva e insuficiencia
renal. Adicionalmente, el complejo por neutralización de cargas con
arginilo de ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenopropiónico
tiene valor para el tratamiento de la regresión de la hipertrofia
del ventrículo izquierdo, la nefropatía diabética, la retinopatía
diabética, la degeneración mascular, el ataque fulminante
hemorrágico, la prevención primaria y secundaria de la infarción,
la prevención de la progresión de ateromas y de la regresión de
ateromas, la prevención de una reestenosis después de una
angioplastia o una operación quirúrgica de derivación (bypass),
para el mejoramiento de la función cognitiva, angina, glaucoma y
trastornos del sistema nervioso central, tales como ansiedad.
Los siguientes Ejemplos son ilustrativos del
presente invento.
En los Ejemplos 1-13 siguientes,
el término "internos" significa los ingredientes que son
granulados, y el término "externos" significa los ingredientes
que son mezclados junto con el granulado.
\newpage
Ejemplos
1-2
\vskip1.000000\baselineskip
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
* \+ Monometanosulfonato de ácido
(E)- \alpha -[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-\cr
\+ 2-tiofenopropiónico, forma anhídra\cr ** \+
Ácido
(E)- \alpha -[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofeno-propiónico
(ion\cr \+ híbrido)\cr *** \+ La composición no tiene en cuenta
la formación del complejo por neutralización de cargas durante la\cr
\+
granulación\cr}
\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla II, anterior, resume las cantidades del
Compuesto A y de los vehículos sobre una base de peso por peso,
utilizada en las formulaciones detalladas en los Ejemplos
1-2 siguientes.
Ejemplo
1
Un granulador de alta cizalladura Collette es
cargado con la forma anhidra del monometanosulfonato de ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]-metilen-2-tiofenopropiónico
y con L-arginina, y se granula durante 10 min
añadiendo agua (añadida en partes) a una baja velocidad y con un
bajo ajuste del triturador, seguido por mezcladura durante 2
minutos a alta velocidad y con un elevado ajuste del triturador. El
granulado es luego molido a través de un tamiz apropiado y secado
hasta un valor de LOD de 1,5 hasta 3,0%. El granulado secado es
molido o tamizado. Se ha mostrado que los gránulos tamizados
contienen el complejo por neutralización de cargas con arginilo.
Los gránulos tamizados o bien se cargan dentro de cápsulas de
gelatina dura, con o sin mezcladura de los externos mezclados, o se
comprimen a la forma de tabletas. Se ha mostrado que las tabletas y
el contenido de las cápsulas contienen la sustancia del fármaco en
forma del complejo por neutralización de cargas con arginilo.
Ejemplo
2
La forma anhidra de ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenopropiónico
(ion híbrido) y la L-arginina, se mezclan y
granulan en un mortero con mano de almirez añadiendo agua (añadida
en partes) y mezclando constantemente hasta que se obtenga una masa
húmeda apropiada. El granulado se muele luego a través de un tamiz
apropiado y se seca hasta un valor de LOD de 1,5 a 3,0%. El
granulado seco es molido o tamizado. Se ha mostrado que los
gránulos tamizados contienen el complejo por neutralización de
cargas con arginilo.
\newpage
Ejemplos
3-7
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
* \+ Monometanosulfonato de ácido
(E)- \alpha -(2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-\cr
\+ tiofenopropiónico, forma anhidra\cr ** \+ La composición no
tiene en cuenta la formación del complejo por neutralización de
cargas durante la\cr \+
granulación\cr}
La relación 1:1 (peso/peso = p/p) de eprosartan
a arginina corresponde aproximadamente a una relación de 1:3 sobre
una base molar.
La Tabla III, anterior, recopila las cantidades
del Compuesto A y de los vehículos sobre una base de peso por peso,
que se utilizaron en las formulaciones detalladas en los Ejemplos
3-8 siguientes.
Ejemplo
3
La forma anhidra de la sal con ácido
monometanosulfónico de ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenopropiónico
y la L-arginina se mezclan y granulan en un mortero
con mano de almirez, añadiendo agua (añadida en partes) y mezclando
constantemente hasta que se obtenga una apropiada masa húmeda. Luego
el granulado se muele a través de un tamiz apropiado y se seca
hasta un valor de LOD de 1,5 a 3,0%. El granulado seco es molido o
tamizado. Los gránulos tamizados han sido cargados dentro de
cápsulas de gelatina dura para contener una dosis equivalente a 200
mg de eprosartan por cápsula. La disolución in vitro se
realizó utilizando o bien un aparato de paletas USP a 100 rpm o un
aparato de disolución con flujo pasante a 8 ml/min de caudal
utilizando un tampón de fosfato 0,05 M o bien de pH 4 o de pH 5.
Los resultados de disolución se recopilan en la Figura 8. Un estudio
comparativo de la biodisponibilidad en perros indicó una
biodisponibilidad aumentada de la formulación de eprosartan y
triarginilo cuando se administra intraduodenalmente en comparación
con la administración intraduodenal o peroral de la sal
mesilato.
Ejemplos
4-6
Se utilizaron o bien un secador de lecho
fluidizado Strea-1 Niro-aeromatic o
un granulador de lecho fluidizado Glatt 5/9. Las condiciones de
tratamiento son:
| Parámetros del proceso | Strea-1 | Glatt 5/9 |
| Diámetro de la boquilla de proyección | 1,2 mm | 18 mm |
| Régimen de proyección | 8 ml/min | 50 ml/min |
| Temperatura del aire de entrada | 60ºC | 60ºC |
| Temperatura del aire de salida | 45ºC | 45ºC |
| Presión de atomización | 1,2 bar | 2 bar |
\vskip1.000000\baselineskip
Se tamizan el fármaco y la arginina a través de
un tamiz de malla 20. Se carga el recipiente del secador/granulador
de lecho fluidizado con el fármaco, la arginina y otros vehículos de
granulación interna. Se proyecta el agua, controlando
apropiadamente el régimen de fluidización. Después de haberse
completado la adición del agua, se secan los gránulos hasta un
contenido final de humedad de 1,5 a 3%. Se muelen los gránulos a
través de un tamiz apropiado, se mezclan los ingredientes externos
y se comprimen en una prensa rotatoria para tabletas utilizando
troqueles apropiados. Las tabletas se revistieron utilizando un
revestidor Vector mini-hi. Las condiciones de
tratamiento fueron:
| Velocidad de la bandeja | 20 rpm |
| Presión de atomización | 1,1 bar |
| Régimen de proyección | 3 ml/min |
| Temperatura del aire de entrada | 70ºC |
| Temperatura del aire de salida | 40ºC |
| Solución de proyección | Opadry Clear al 10% p/v o |
| Sureteric al 20% p/v o | |
| Eudragit L30D al 20% p/v | |
| Número de pistolas | 1 |
\vskip1.000000\baselineskip
La bandeja de revestimiento fue cargada con
núcleos para tabletas, el lecho fue precalentado durante 10 minutos
y revestido por proyección de la solución de revestimiento. Las
tabletas revestidas fueron secadas oscilantemente durante 2 minutos
después de haberse completado el revestimiento. Los típicos perfiles
de disolución han indicado una adecuada protección entérica en
fluidos gástricos simulados (pH 1,2 y pH 2,0) durante dos horas y
liberación completa en tampón fosfato 0,05 M de pH 5,0 en el
transcurso de 30 minutos.
Ejemplo
7
Un granulador de alta cizalladura Collette se
carga con la forma anhidra del monometanosulfonato de ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenopropiónico
y con L-arginina, así como con Avicel PH102, y se
granula añadiendo agua lentamente con un ajuste de alta velocidad de
las paletas impulsoras y trituradoras, hasta que se forma una masa
granulada intermedia. El granulado es luego molido a través de un
tamiz apropiado y secado hasta un valor de LOD de 0,5 a 3,0%. El
granulado secado es molido o tamizado. Se ha demostrado que los
gránulos tamizados contienen la sustancia del fármaco en forma del
complejo por neutralización de cargas con arginilo de eprosartan.
Los gránulos tamizados son comprimidos a la forma de tabletas. Los
núcleos de tabletas son luego revestidos con sellado con Opadry
clear y revestidos entéricamente con Sureteric. El ensayo de
disolución se realizó utilizando un sistema de ensayo de disolución
USP (farmacopea de los EE.UU.) para tabletas revestidas
entéricamente. El típico perfil de disolución ha indicado una
adecuada protección entérica en fluidos gástricos simulados durante
dos horas y una liberación completa en un fluido intestinal
simulado en 30 minutos.
\newpage
Ejemplos
8-13
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
* \+ Ácido
(E)- \alpha -(2-n-butil-1-((4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]-metilen-2-tiofenopropiónico,
(ion\cr \+ híbrido), forma anhidra\cr ** \+ La composición no
tiene en cuenta la formación del complejo por neutralización de
cargas durante la\cr \+
granulación\cr}
Una relación de (53,55/43,95 p/p) de eprosartan
(ion híbrido) a arginina corresponde a una relación molar de
1:3.
La Tabla IV, anterior, recopila las cantidades
de Compuesto A y vehículo sobre una base de peso por peso que se
utilizaron en las formulaciones detalladas en los Ejemplos
8-13 siguientes.
Un granulador clave de alta cizalladura es
cargado con la forma anhidra de ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenopropionico
(ion híbrido) y con L-arginina, y con Avicel PH102
(en los Ejemplos 12 y 13), y se granula añadiendo agua lentamente
con un elevado ajuste de velocidad en las paletas impulsoras y
trituradoras hasta que se forma una masa granulada de magnitud
intermedia. Luego el granulado es molido a través de un tamiz
apropiado y secado hasta un valor de LOD de 0,5 a 3,0%. El
granulado secado es molido o tamizado. Se ha demostrado que los
gránulos tamizados contienen el complejo por neutralización de
cargas con arginilo. Los gránulos tamizados son comprimidos a la
forma de tabletas.
Claims (18)
1. Un compuesto que es un complejo por
neutralización de cargas con arginilo del ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenopropiónico.
2. Un procedimiento para la preparación del
compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende mezclar
el ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)-metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenopropiónico
o su sal metanosulfonato con L-arginina en
presencia de agua.
3. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que el ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenopropiónico
o su sal metanosulfonato y la L-arginina se mezclan
en una relación molar de 1:1 a 1:5.
4. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 3, en el que el ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenopropiónico
o su sal metanosulfonato y la L-arginina se mezclan
en una relación molar de 1:1 a l:3.
5. Una composición farmacéutica que comprende el
compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y vehículos
farmacéuticamente aceptables.
6. Un procedimiento para la preparación de la
composición de acuerdo con la reivindicación 5, que comprende:
(i) mezclar el ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenopropiónico
o su sal metanosulfonato y la L-arginina con uno o
más vehículos farmacéuticamente aceptables;
(ii) granular la mezcla con agua; y
(iii) secar el granulado hasta un contenido
predeterminado de agua.
7. Un procedimiento para la preparación de una
forma sólida de dosificación que contiene el compuesto de acuerdo
con la reivindicación 1, que comprende:
(i) producir gránulos que contienen el complejo
por neutralización de cargas con arginilo de ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenopropiónico;
y
(ii) mezclar dichos gránulos con otros vehículos
farmacéuticamente aceptables para cargarlos en una cápsula o
comprimirlos a la forma de una tableta.
8. Una composición farmacéutica que comprende el
compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, un vehículo
farmacéuticamente aceptable y un segundo compuesto farmacéuticamente
activo seleccionado entre el grupo que consiste en un diurético, un
bloqueador de canales de calcio, un bloqueador de
\beta-adrenoceptores, un inhibidor de renina y un
inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina.
9. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 8, en la que el diurético es hidroclorotiazida, el
diurético de asa de Henle es furosemida, el bloqueador de canales de
calcio es nifedipina, el bloqueador de
\beta-adrenoceptores es propranolol, el inhibidor
de la enzima convertidora de angiontensina es captopril o
enalapril, y el inhibidor de renina es enalkinen.
10. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 para su uso como medicamento.
11. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento destinado al
tratamiento de enfermedades en las que está indicado el bloqueo del
receptor II de angiotensina.
12. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento destinado al
tratamiento de la hipertensión.
13. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento destinado al
tratamiento de una insuficiencia cardíaca congestiva.
14. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de una insuficiencia renal.
15. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 y de un segundo compuesto farmacéuticamente activo
en la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la
hipertensión.
\newpage
16. Una composición farmacéutica que comprende
ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenopropiónico
o su sal metanosulfonato, un agente complejador por neutralización
de cargas que es arginina, lisina u ornitina, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
17. La composición farmacéutica de la
reivindicación 16, en la que el ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenopropiónico
o su sal metanosulfonato y la L-arginina están
presentes en una relación molar de 1:1 a 1:5.
18. La composición farmacéutica de la
reivindicación 16, en la que el ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenopropiónico
o su sal metanosulfonato y la L-arginina están
presentes en una relación molar de 1:1 a 1.
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