ES2274424T3

ES2274424T3 - Sistema terapeutico transdermico, apropiado para la aplicacion de calor con el fin de acelerar la permeacion de sustancias activas, y su utilizacion.

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Publication number: ES2274424T3
Application number: ES04707525T
Authority: ES
Inventors: Walter Muller
Original assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Current assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority date: 2003-02-07
Filing date: 2004-02-03
Publication date: 2007-05-16
Anticipated expiration: 2024-02-03
Also published as: AU2004210406B2; ATE344024T1; RU2348397C2; CA2513402A1; DK1589955T3; WO2004069286A2; PL378076A1; NZ541576A; RU2005127809A; EP1589955B1; DE502004001897D1; AU2004210406A1; EP1589955A2; WO2004069286A3; JP2006517124A; US20060078600A1; MXPA05008366A; BRPI0407323A; KR20050099537A

Abstract

Sistema terapéutico transdérmico (TTS) para una velocidad de entrega provisionalmente aumentada de por lo menos una sustancia activa farmacológica mediante el recurso de que se calienta el TTS a una temperatura situada entre la temperatura de la piel y 50ºC inclusive, y se deja enfriar el TTS, después de un determinado período de tiempo, hasta la temperatura de la piel, que comprende por lo menos una capa trasera impermeable para la sustancia activa, por lo menos una capa de matriz sobre la base de por lo menos un polisiloxano, que contiene la o las sustancias activas farmacológicas arriba mencionadas, una capa protectora retirable, así como un elemento cedente de calor interno y/o externo, realizándose (a) que la capa de matriz que contiene una o varias sustancias activas, sin tomar en consideración a la sustancia activa, se compone en por lo menos un 80 % en peso de por lo menos un polisiloxano, (b) la sustancia activa se presenta en forma disuelta en a lo sumo un 20 % en peso, y (c) la sustancia activa posee en este polisiloxano una solubilidad de saturación de a lo sumo un 5 % en peso, caracterizado porque después de haberse terminado el calentamiento del TTS, la actividad termodinámica de la sustancia activa en la capa de matriz retrocede rápidamente hasta el nivel de partida.

Description

Sistema terapéutico transdérmico, apropiado para la aplicación de calor con el fin de acelerar la permeación de sustancias activas, y su utilización.

Los sistemas terapéuticos transdérmicos (TTS) (de Transdermale Therapeutische Systeme) se han convertido entretanto en una forma medicamentosa bien introducida que, a causa de sus ventajas terapéuticas, es asimismo bien aceptada por los pacientes. A causa del efecto de barrera de la piel humana, no obstante, la administración por vía transdérmica de sustancias activas con efecto tópico y sistémico está limitada a unas sustancias que, como consecuencia de su actividad, en el caso de unas dosis ya pequeñas y de sus propiedades físicas y químicas, pueden permearse en una superficie aceptable en una cantidad suficiente farmacológicamente a través de la piel.

Hubo y hay, por lo tanto, numerosos esfuerzos para influir sobre el efecto de barrera de la piel y por consiguiente ampliar el espectro de las sustancias activas que son apropiadas para la terapia transdérmica. Un primer enfoque para alcanzar esta meta fue la utilización de sustancias especiales, los denominados agentes acrecentadores de la permeación, que asimismo se difunden dentro de la piel e influyen sobre la estructura del estrato córneo, que es la barrera principal contra la difusión. A modo de ejemplo, se han de mencionar alcoholes grasos, ácidos grasos y ésteres de ácidos grasos, dimetil-sulfóxido, derivados de glicerol, alcoholes grasos poli(oxietilados) y ácidos grasos.

Junto a esta denominada intensificación química se emplearon con éxito también procedimientos físicos tales como el empleo de la corriente eléctrica en el caso de la denominada iontoforesis, ultrasonidos en el caso de la denominada sonoforesis, y calor.

El medio físico más sencillo, con el fin de aumentar la permeabilidad de la piel para sustancias químicas, es la acción del calor.

Un sistema transdérmico, que se aprovecha de este efecto, se describe en el documento de patente de los EE.UU. 4.898.592. El sistema transdérmico, que allí se describe, contiene opcionalmente una capa conductora del calor, a fin de aprovechar el calor corporal para la elevación de la temperatura junto al sitio de aplicación del TTS.

Mientras que este sistema trabaja de una manera puramente pasiva, en el documento de patente de los EE.UU. 4.230.105 se describe un sistema que, después de una activación con agua, desarrolla activamente calor y de esta manera aumenta la velocidad de permeación para sustancias activas.

En el documento de patente de los EE.UU 5.919.479 se describe un principio que divulga la aplicación de calor controlado en combinación con la aplicación de anestésicos locales. El calor es generado en tal caso mediante la reacción del oxígeno del aire con hierro piróforo que se encuentra sobre carbón activo, en presencia de agua.

En el documento de patente de los EE.UU 6.261.595 se describe cómo unos dispositivos generadores de calor se pueden combinar ventajosamente con convencionales sistemas transdérmicos. Se señala el hecho de que es especialmente ventajoso que el sistema transdérmico esté constituido de tal manera que el elemento generador o respectivamente cedente de calor se pueda colocar, retirar o respectivamente intercambiar en cualquier momento, sin dañar al sistema transdérmico. La posibilidad de fácil intercambio o respectivamente retirada es especialmente importante cuando la entrega de una sustancia activa debe ser adaptada a las respectivas necesidades del paciente. Esto es p.ej. especialmente deseable cuando en el caso de la sustancia activa se trata de un agente analgésico. Especialmente, en el caso de agentes analgésicos ricos en efectos colaterales, tales como los opiáceos, el fentanilo y sustancias análogas al fentanilo, el paciente debería recibir aportada, por una parte, en cada caso una cantidad suficiente como para estar exento de molestias y trastornos y, por otra parte, a causa de los efectos colaterales, tampoco debería administrarse más que la cantidad conveniente para la respectiva situación. Mediante la aplicación de calor se puede aumentar provisionalmente la entrega de una sustancia activa por el sistema en el caso de aparezcan dolores, y de esta manera se puede adaptar a la necesidad acrecentada.

En el documento de solicitud de patente internacional WO 89/10108 A se describe un TTS, que tiene una capa trasera, una capa de matriz sobre la base de un polisiloxano y una capa protectora.

En ninguno de los anteriores documentos de patentes se abordan los requisitos especiales acerca de las propiedades de la matriz, la parte de sistemas transdérmicos que contiene una o varias sustancias activas, en el caso de la aplicación de calor para la elevación de la velocidad de permeación.

Es misión de este invento, por lo tanto, desarrollar formulaciones para la parte que contiene una o varias sustancias activas de un sistema de matriz, que sean especialmente bien apropiadas para elevar la entrega de la sustancia activa, durante la totalidad o una parte del período de tiempo de aplicación, mediante la aplicación de calor.

Los sistemas de matriz se componen, en el caso más sencillo, solamente de una capa trasera impermeable para la sustancia activa, de una capa de matriz que contiene una o varias sustancias activas y que idealmente es autoadhesiva, y de una capa protectora que se ha de retirar antes del uso. La capa que contiene una o varias sustancias activas se compone usualmente, además de la sustancia activa, en su mayor parte, de polímeros sobre la base de poliacrilatos, poliisobutileno, poliisopreno, copolímeros de bloques de estireno-polibutileno-estireno, polisiloxanos, poliuretanos o hidrogeles. Especialmente, las matrices sobre la base de un poliisobutileno y de polímeros de bloques contienen adicionalmente agentes conferidores de pegajosidad sobre la base de resinas hidrocarbonadas y/o derivados de colofonia. Todas las matrices pueden contener sustancias coadyuvantes adicionales, que influyen sobre la solubilidad de la sustancia activa, o respectivamente agentes acrecentadores de la permeación, que aumentan la velocidad de absorción a partir del sistema.

En el caso de sistemas de matriz, la regulación de la recogida y absorción de sustancia activa se efectúa usualmente menos por medio del sistema, sino en una gran parte por medio de la piel propiamente dicha. No obstante, existe la posibilidad de proveer a la matriz por el lado de la piel de una membrana de regulación y proveer a la membrana eventualmente de una capa de adhesivo para el anclaje del sistema sobre la piel, a fin de conseguir de esta manera un mejor control del sistema.

La capa de adhesivo situada por el lado de la piel, para el anclaje sobre la piel puede también ser cargada con una sustancia activa. Esta porción es entregada luego sin control por la membrana con el fin, p.ej., de saturar con la mayor rapidez que sea posible un posible depósito en la piel para la sustancia activa.

Para la entrega in vivo de una sustancia activa en el caso de sencillos sistemas monolíticos de matriz, junto a las propiedades físicas y químicas de la sustancia activa y a la presencia y a la actividad de agentes intensificadores químicos de la permeación, la actividad termodinámica de la sustancia activa es el parámetro decisivo que determina la velocidad de entrega. En un sistema estable se ha alcanzado la máxima actividad termodinámica cuando la concentración de la sustancia corresponde a la concentración de saturación de la sustancia activa en la formulación de matriz. Una elevación adicional de la concentración de sustancia activa no conduce a ningún aumento adicional de la actividad termodinámica, cuando la porción que sobrepasa la solubilidad de saturación de la sustancia activa se presenta en la matriz como una sustancia activa pura, es decir en forma de cristales, o respectivamente, en el caso de sustancias activas que funden a una baja temperatura, como una fase líquida. Si la sustancia activa está disuelta en el sistema en una cantidad que sobrepasa la concentración de saturación, entonces se habla de sistemas sobresaturados. Puesto que la sustancia activa tiene en tales sistemas una tendencia a recristalizarse durante el período de tiempo de almacenamiento o respectivamente a formar una fase propia, tales sistemas deben ser considerados como metastables o respectivamente inestables.

Las circunstancias arriba explicadas muestran que hay una compleja interacción entra la concentración actual de sustancia activa y las propiedades de disolución de la respectiva formulación de matriz. Estas interacciones deben ser tomadas en consideración especialmente en caso de sistemas transdérmicos, en los cuales la entrega de sustancia activa durante el período de tiempo de aplicación, o por lo menos durante una parte del período de tiempo de aplicación, es aumentada mediante la aplicación de calor.

Para un sistema de este tipo hay que establecer los siguientes requisitos:

1.: La actividad termodinámica de la sustancia activa debería estar inalterada después de la aplicación de calor externo.

2.: La actividad termodinámica de la sustancia activa debe retroceder rápidamente hasta el nivel inicial después de la aplicación de calor.

3.: El sistema debe estar estructurado de tal manera que incluso en el caso de aplicación de calor y de la velocidad de entrega aumentada provisionalmente, que está vinculada con esto, se garantiza la entrega de sustancia activa durante todo el período de tiempo de aplicación en el nivel deseado, y el sistema no se agota prematuramente.

El problema planteado por esta misión se resuelve, conforme al invento, mediante un sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la reivindicación 1 de la presente solicitud.

Es objeto de la solicitud, por lo tanto, un sistema terapéutico transdérmico (TTS), apropiado para la administración de por lo menos una sustancia activa farmacológica en un intervalo de temperaturas situado por encima de la temperatura de la piel, el cual sistema comprende una capa trasera impermeable para la sustancia activa, por lo menos una capa de matriz que contiene una o varias sustancias activas, sobre la base de por lo menos un polisiloxano, una capa protectora retirable, así como un elemento cedente de calor interno y/o externo, caracterizado porque

a): la capa que contiene una o varias sustancias activas se compone por lo menos en 80% en peso de un polisiloxano, sin tomar en consideración a la sustancia activa,

b): la sustancia activa se presenta en forma disuelta en a lo sumo un 20% en peso,

c): la sustancia activa posee en el polisiloxano una solubilidad de saturación de a lo sumo un 5% en peso.

En una forma de realización, el TTS conforme al invento contiene un elemento cedente de calor interno, p.ej. en forma de una capa de matriz.

Una forma preferida de realización del presente invento es un TTS, que está unido con un elemento cedente de calor externo, un denominado paquete de calor, que puede ser retirado o respectivamente intercambiado, sin dañar al sistema transdérmico. Este elemento puede presentarse, de acuerdo con una forma de realización adicional, también por separado con respecto del TTS, pero en una unidad de envasado común.

Es objeto del presente invento, además, la utilización del TTS arriba definido para la administración por vía transdérmica de sustancias activas a unas temperaturas más altas que la temperatura de la piel, caracterizada porque, después de haber retirado la capa protectora, la capa de matriz cubierta por la capa trasera es aplicada sobre la piel, y ya sea mediante un elemento cedente de calor interno o mediante unión del TTS con un elemento cedente de calor externo (un denominado paquete de calor) la capa de matriz es calentada, durante un período de tiempo determinado, a una temperatura, que es más alta que la temperatura de la piel. En una forma preferida de realización de la utilización, la matriz es calentada a una temperatura hasta de 50ºC inclusive.

Es objeto del presente invento, además, una unidad de envasado, en la que el TTS así como el elemento cedente de calor externo (paquete de calor) están envasados por separado uno de otro.

Elementos cedentes de calor, internos o externos, conformes al invento, pueden ser aquellos que se han descrito p.ej. en los documentos de patente de los EE. UU 5.919.479 o respectivamente 6.261.595.

Los polisiloxanos (dicho con mayor exactitud: poliórganosiloxanos) son obtenibles en la forma de soluciones o como sistemas de dos componentes, exentos de disolventes. Mediante la variación de la parte orgánica de los polisiloxanos, hay un gran número de diferentes polisiloxanos, empleándose sin embargo para sistemas transdérmicos hasta ahora solamente poli(dimetilsiloxanos).

En el caso de sistemas de dos componentes, el polisiloxano tiene un peso molecular relativamente pequeño y es desde líquido hasta viscoso a la temperatura ambiente. Tan solo al reunir los dos componentes se efectúa una reticulación, que conduce a un producto apto para el uso.

Para la producción de sistemas transdérmicos se emplean preferentemente poli(dimetilsiloxanos) disueltos según la siguiente fórmula estructural.

1

Mediante la utilización adicional del monometilsiloxano como monómero se consigue en este caso una cierta reticulación tridimensional, que mejora la cohesión.

En otros polisiloxanos conformes al invento, los grupos metilo pueden ser reemplazados total o parcialmente por otros radicales alquilo o respectivamente fenilo.

El peso molecular y el grado de la reticulación son importantes parámetros, que determinan la cohesión y la pegajosidad del polímero después de haber eliminado el disolvente.

A causa de los grupos OH libres, los polisiloxanos según la anterior fórmula estructural tienen tendencia, en presencia de sustancias de carácter básico, p.ej. de aminas, a reacciones de condensación, que en el transcurso del tiempo reducen la pegajosidad. En una especial forma resistente a las aminas, de estos polímeros, por lo tanto, todos los grupos Si-OH libres se han transformado en grupos Si-O-C(CH_{3})_{3}.

Por lo general, los polisiloxanos se distinguen por una buena compatibilidad con la piel, por una pequeña capacidad de disolución para la mayor parte de las sustancias activas y por un coeficiente de difusión extremadamente alto para la porción disuelta de la sustancia activa. En el sentido de este invento son de importancia especial, en particular, la pequeña capacidad de disolución y el alto coeficiente de difusión.

A causa de la pequeña capacidad de disolución, incluso en el caso de una pequeña carga con sustancia activa, la mayor parte de la sustancia activa está sin disolver. Mediante una elección apropiada de la relación de la sustancia activa al polisiloxano se puede procurar en cualquier caso que, al darse una solubilidad de la sustancia activa de no más que 5% en peso en la matriz, se presente sin disolver por lo menos un 80% de la sustancia activa. Puesto que, por lo tanto, se presenta en la matriz en forma disuelta solamente una pequeña parte de la cantidad de sustancia activa que se ha de entregar durante el período de tiempo de aplicación, es importante la disolución posterior de la sustancia activa y su rápida difusión hacia la superficie de entrega, con el fin de mantener la concentración de la sustancia activa disuelta en la matriz en la proximidad de la concentración de saturación, y con ello garantizar una alta actividad termodinámica constante de la sustancia activa a lo largo del período de tiempo de aplicación. Los polisiloxanos cumplen también esta condición de un modo ideal a causa de su alta difusibilidad.

En el caso de la aplicación externa de calor, el TTS, y por consiguiente la matriz, se calienta a unas temperaturas hasta de 50ºC. En este caso hay que partir, sin excepciones, del hecho que a partir de la elevación de la temperatura resultan una elevación de la solubilidad de saturación de la sustancia activa y una elevación de la concentración de la sustancia activa disuelta. Puesto que de esta manera se aumentan la actividad termodinámica de la sustancia activa en la matriz y el coeficiente de difusión de la sustancia en el estrato córneo, aumenta la velocidad de entrega de la sustancia activa desde el TTS al organismo.

Puesto que al retornar a las condiciones normales (es decir: la temperatura de la piel) la cantidad de sustancia activa disuelta permanece en primer lugar inalterada, la matriz, a causa de la solubilidad de saturación que ahora se ha disminuido de nuevo, está sobresaturada. Puesto que este efecto conduce a una actividad termodinámica entonces asimismo elevada a la temperatura de la piel, y por consiguiente a un flujo elevado de sustancia activa a través de la piel, es importante que la sobresaturación sea descompuesta con rapidez. Los polisiloxanos como polímero de base para matrices cumplen esta condición de un modo ideal, por razón de su mala solubilidad para sustancias activas, puesto que, a causa de la baja solubilidad de saturación de las sustancias activas en tales matrices, se alcanza en el transcurso de un corto período de tiempo el retorno de la concentración de la sustancia activa disuelta a la concentración de saturación mediante la entrega de sustancia activa al organismo. Un retorno a la solubilidad de saturación por medio de una recristalización de la porción de la sustancia activa que está disuelta por encima de la solubilidad de saturación, es posible sólo de una manera teórica, puesto que en polímeros las sustancias activas o respectivamente otras sustancias disueltas se separan por cristalización sólo con dificultades o respectivamente con mucha lentitud.

El estado de cosas arriba expuesto se puede explicar mediante un cálculo de modelo con 2 TTS típicos. En este contexto, un TTS, que constituye el caso más desfavorable de un TTS sobre la base de un adhesivo de silicona en el sentido de este invento, es comparado con un TTS absolutamente típico sobre la base de adhesivos de poliacrilatos.

Supuestos

Área del TTS	10 cm^{2}
Carga con sustancia activa	20 mg/TTS
Solubilidad de saturación en el sistema de silicona	5% (p/p)
Peso del revestimiento de sistema de silicona:	80 g/m^{2}
Solubilidad de saturación en el sistema de poliacrilato:	20%
Peso del revestimiento del sistema de poliacrilato:	50 g/m^{2}
Entrega de sustancia activa:	50 \mug/h
Elevación de la temperatura:	32ºC \rightarrow 40ºC
Elevación de la solubilidad de saturación a 40ºC:	10%

	TTS con silicona	TTS con poliacrilato
Peso de la matriz	16 mg	10 mg
Carga con sustancia activa	4 mg	4 mg
de éstos, disueltos a 32ºC	0,8 mg ^{1)}	2 mg ^{2)}
de éstos, disueltos a 40ºC	0,88 mg	2,2 mg
Período de tiempo hasta el retorno a	1,6 horas	4,0 horas
la solubilidad de saturación a 32ºC ^{3)}
1) Solubilidad de saturación 5% en peso; corresponde a un 20% de la cantidad total de sustancia activa
2) Solubilidad de saturación 20% en peso, corresponde a un 50% de la cantidad total de sustancia activa
3) Cálculo:
\hskip2cm \frac{(mg \ de \ sustancia \ activa \ disuelta \ a \ 40^{o}C-mg \ de sustancia \ activa \ disuelta \ a \ 32^{o}C)}{Velocidad \ de \ entrega \ [\mu g/ h]} * 1000

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De manera algo simplificada se supuso para esto que la entrega de sustancia activa, inmediatamente después del final de la aplicación de calor, es nuevamente de 50 \mug/h (por hora).

Cualitativamente, se explican las diferencias en el comportamiento de ambos TTS en la siguiente figura.

Figura 1

Comportamiento de un TTS con silicona y de un TTS con poliacrilato después de una aplicación de calor para aumentar la velocidad de permeación

En el caso de un TTS, que ya inicialmente contiene la sustancia activa por debajo de la concentración de saturación, no puede disolverse posteriormente nada de sustancia activa, cuando, como consecuencia de la elevación de la temperatura, sube la solubilidad de saturación y se hace mayor la diferencia entre la concentración real y la concentración de saturación. De esta manera, la elevación de la velocidad de permeación resulta más débil en comparación con sistemas saturados, prestando la contribución esencial la elevación del coeficiente de difusión en el estrato córneo. Cuando en tales sistemas se aumenta por calentamiento la velocidad de permeación, mediante la entrega acrecentada de sustancia activa durante la aplicación de calor se disminuye con mayor rapidez la concentración de sustancia activa. En el caso de un retorno a las condiciones normales, esto significa que la entrega de sustancia activa es disminuida en dependencia de la cantidad de sustancia activa adicionalmente entregada. Por consiguiente, tales sistemas subsaturados son ampliamente inútiles en vinculación con aplicaciones de calor destinadas a aumentar las velocidades de permeación, cuando se exige una entrega constante de sustancia activa a lo largo del período de tiempo de aplicación entre las fases de aplicación de calor. Solamente son apropiados bajo esta condición unos sistemas con una alta carga con sustancia activa y una pequeña entrega de sustancia activa, puesto que, en estas condiciones, la concentración de sustancia activa y por consiguiente la velocidad de entrega durante el período de tiempo de aplicación o respectivamente mediante la entrega acrecentada de sustancia activa durante una aplicación de calor, se modifican relativamente poco.

Esto se consigue no obstante entonces con un menor aprovechamiento de la sustancia activa, y en el caso de unas sustancias activas caras tales sistemas son antieconómicos.

Se pueden producir TTS en el sentido de este invento suspendiendo la sustancia activa en la solución del polisiloxano, añadiendo todas las demás sustancias coadyuvantes y homogeneizando la masa mediante agitación. Después de la aplicación como revestimiento sobre una apropiada lámina, el disolvente se separa por evaporación del adhesivo y la película secada se forra con la capa trasera del TTS. A partir de este estratificado, se troquelan luego los TTS acabados. El proceso total es representado ilustrativamente en el Ejemplo 1 con fentanilo en forma de la base. En el Ejemplo 2 se describe la producción de un TTS con una membrana de regulación adicional.

Como sustancias activas, que entran en cuestión para el sistema terapéutico transdérmico conforme al invento, se han de mencionar las siguientes:

: Analgésicos, tales como p.ej. fentanilo o una sustancia análoga al fentanilo, butorfanol, oxicodona, ketorolaco, buprenorfina, morfina, tetracaína, lidocaína, bupivacaína, prilocaína y benzocaína;

: Medicamentos contra la enfermedad de Parkinson (antiparkinson) tales como p.ej. biperideno, selegilina, pramipexol

: Broncolíticos tales como p.ej. salbutamol, tulobuterol

: Antiepilépticos tales como p.ej. clonazepam, tiagabina.

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Ejemplo 1 TTS con fentanilo como sustancia activa sin membrana de regulación

3 g de la base de fentanilo se añaden a 138 g de una solución al 70 por ciento de un adhesivo de silicona en n-heptano (BIO-PSA 4301, de Dow Corning) y se suspenden mediante agitación en esta solución. La suspensión es aplicada luego como revestimiento sobre una apropiada lamina protectora retirable de nuevo (Scotchpak 1022, de 3M) en un grosor tal que después de la eliminación del disolvente resulta un peso de revestimiento de 100 g/m^{2}. La película secada es forrada seguidamente con una lámina de poliéster que tiene un grosor de 23 \mum, es decir la capa trasera del TTS, y a partir de este estratificado se troquelan los TTS. Los TTS individuales se envasan en una bolsa a base de un estratificado de material de envasado sellable por calor.

Ejemplo 2 TTS con fentanilo como sustancia activa con membrana de regulación a. Producción de la capa de reservorio (depósito)

3 g de la base de fentanilo se añaden a 138 g de una solución al 70 por ciento de un adhesivo de silicona en n-heptano (BIO-PSA 4301, de Dow Corning) y se suspenden mediante agitación en esta solución. La suspensión es aplicada luego como revestimiento sobre una apropiada lamina protectora retirable de nuevo (Scotchpak 1022, de 3M) en un grosor tal que, después de la eliminación del disolvente, resulta un peso del revestimiento de 100 g/m^{2}. La película secada es forrada luego con una lámina de poliéster que tiene un grosor de 23 \mum, es decir la capa trasera del TTS,

b. Producción de la capa de adhesivo para la piel

La solución de un adhesivo de silicona con un contenido de materiales sólidos de 70% en n-heptano (BIO-PSA 4301, de Dow Corning) es aplicada como revestimiento sobre una apropiada lámina protectora retirable de nuevo (Scotchpak 1022, de 3M) en un grosor tal que, después de la eliminación del disolvente, resulta un peso del revestimiento de 30 g/m^{2}. Sobre la película secada se aplica luego por forrado una membrana de regulación (película de EVA (polímero de etileno y acetato de vinilo) con un grosor de 50 \mum, que tiene un contenido de acetato de vinilo de 19%).

c. Producción del estratificado total

Desde la capa de reservorio, producida en el apartado a, se retira la lámina protectora retirable de nuevo y se aplica por forrado sobre la membrana de la capa de adhesivo para la piel, producida en el apartado b. A partir del estratificado total se troquelan los TTS individuales y se envasan en una bolsa a base de un estratificado de material de envasado sellable por calor.

Claims

1. Sistema terapéutico transdérmico (TTS) para una velocidad de entrega provisionalmente aumentada de por lo menos una sustancia activa farmacológica mediante el recurso de que se calienta el TTS a una temperatura situada entre la temperatura de la piel y 50ºC inclusive, y se deja enfriar el TTS, después de un determinado período de tiempo, hasta la temperatura de la piel, que comprende por lo menos una capa trasera impermeable para la sustancia activa, por lo menos una capa de matriz sobre la base de por lo menos un polisiloxano, que contiene la o las sustancias activas farmacológicas arriba mencionadas, una capa protectora retirable, así como un elemento cedente de calor interno y/o externo, realizándose (a) que la capa de matriz que contiene una o varias sustancias activas, sin tomar en consideración a la sustancia activa, se compone en por lo menos un 80% en peso de por lo menos un polisiloxano,

(b) la sustancia activa se presenta en forma disuelta en a lo sumo un 20% en peso, y

(c) la sustancia activa posee en este polisiloxano una solubilidad de saturación de a lo sumo un 5% en peso,

caracterizado porque después de haberse terminado el calentamiento del TTS, la actividad termodinámica de la sustancia activa en la capa de matriz retrocede rápidamente hasta el nivel de partida.

2. TTS de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el polisiloxano es un poli(dialquilsiloxano), en el que uno o varios grupos alquilo pueden estar reemplazados por radicales fenilo.

3. TTS de acuerdo con una o varias de las precedentes reivindicaciones, caracterizado porque el siloxano es resistente a las aminas.

4. TTS de acuerdo con una o varias de las precedentes reivindicaciones, caracterizado porque el polisiloxano tiene propiedades autoadhesivas.

5. TTS de acuerdo con una o varias de las precedentes reivindicaciones, caracterizado porque el polisiloxano es un poli(dimetilsiloxano).

6. TTS de acuerdo con una o varias de las precedentes reivindicaciones, caracterizado porque la capa que contiene una o varias sustancias activas está provista por el lado de la piel de una membrana de regulación, y ésta está provista opcionalmente de una capa de adhesivo para el anclaje sobre la piel.

7. TTS de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque la capa de adhesivo, para el anclaje sobre la piel, está cargada también con la sustancia activa.

8. TTS de acuerdo con una o varias de las precedentes reivindicaciones, caracterizado porque la capa con un contenido de una o varias sustancias activas, contiene una sustancia coadyuvante que reduce las propiedades de barrera de la piel.

9. TTS de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque la sustancia coadyuvante que reduce las propiedades de barrera de la piel es el ácido oleico.

10. TTS de acuerdo con una o varias de las precedentes reivindicaciones, caracterizado porque la sustancia activa es un analgésico eficaz por vía tópica o sistémica.

11. TTS de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque la sustancia activa es fentanilo o una sustancia análoga al fentanilo, butorfanol, oxicodona, ketorolaco, buprenorfina, morfina, tetracaína, lidocaína, bupivacaína, prilocaína o benzocaína.

12. TTS de acuerdo con una o varias de las precedentes reivindicaciones, caracterizada porque la sustancia activa es un agente contra la enfermedad de Parkinson, un suero de vacunación, un broncolitico, un antiepiléptico o un agente de deshabituación de una adicción.

13. TTS de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizado porque la sustancia activa es fentanilo y/o una sustancia análoga al fentanilo.

14. Unidad de envasado, caracterizada porque contiene, envasados individualmente

a): un TTS de acuerdo con la reivindicación 1, pero sin el elemento cedente de calor interno y sin el elemento cedente de calor externo, y

b): uno o varios elementos cedentes de calor externos.