ES2274978T3 - Procedimiento para la reparacion de derivados de penam a partir de derivados de cefam. - Google Patents

Procedimiento para la reparacion de derivados de penam a partir de derivados de cefam. Download PDF

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ES2274978T3 ES02735829T ES02735829T ES2274978T3 ES 2274978 T3 ES2274978 T3 ES 2274978T3 ES 02735829 T ES02735829 T ES 02735829T ES 02735829 T ES02735829 T ES 02735829T ES 2274978 T3 ES2274978 T3 ES 2274978T3
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Udayampalayam Palanisamy Senthilkumar
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Abstract

Un procedimiento para la preparación de derivados de 2Beta-heterociclilmetilpenam de la fórmula (I) (Ver fórmula) , en la que R1 representa hidrógeno, grupo protector del ácido carboxílico tal como un éster o una sal farmacéuticamente aceptable; R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y representan independientemente hidrógeno, halógeno, NH2, acilamino, ftalimido con la condición de que R2 y R3 no sean NH2, acilamino, ftalimido; Het representa un grupo NH de 5 ó 6 miembros que contiene un sistema de anillo heterocíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre O, S o N, que comprende: (i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII) (Ver fórmula) en la que L representa un grupo saliente y todos los demás sustituyentes son según se ha definido anteriormente con un compuesto de fórmula (VIII) Het-H (VIII) en la que Het es según se ha definido anteriormente, en presencia de un disolvente y de una base a una temperatura en el intervalo de -10 a 110°C para producir un compuesto de fórmula (IX) (Ver fórmula) en la que todoslos sustituyentes son según se ha definido anteriormente, (ii) oxidar el compuesto de fórmula (IX) usando agentes oxidantes convencionales en presencia de disolvente miscible en agua y un ácido orgánico para producir un compuesto de fórmula (I) y en caso necesario (iii) desesterificar el compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa un grupo protector de carboxi para dar un compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa hidrógeno, usando catalizador metálico en presencia de una base y disolvente inmiscible en agua.

Description

Procedimiento para la preparación de derivados de penam a partir de derivados de cefam.
La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar derivados de metilpenam 2\alpha-metil-2\beta-sustituidos a partir de derivados de cefam. Más en particular, la presente invención proporciona un nuevo procedimiento para preparar derivados de 2\beta-heterociclilmetilpenam de la fórmula (I):
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en la que R_{1} representa hidrógeno, grupo protector del ácido carboxílico como un éster o una sal farmacéuticamente aceptable; R_{2} y R_{3} pueden ser iguales o diferentes y representan independientemente hidrógeno, halógeno, NH_{2}, acilamino, ftalimido con la condición de que R_{2} y R_{3} no sean a la vez NH_{2}, acilamino, ftalimido; Het representa un NH de 5 ó 6 miembros que contiene sistema de anillo de heterociclo que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre O, S o N.
Los derivados de 2\beta-heterociclilmetilpenam de la fórmula (I) se usan como antibiótico \beta-lactámico.
La utilidad de los antibióticos \beta-lactámicos está limitada por la resistencia exhibida por los microorganismos, a través de la acción de la enzima \beta-lactamasa. La enzima actúa como a través de escisión de anillo \beta-lactámico de estos antibióticos, destruyendo así el fármaco, lo que conduce a pérdida de actividad. Por tanto, requiere inhibidores de \beta-lactamasa, los cuales pueden reaccionar con la enzima \beta-lactamasa y eliminar la resistencia al fármaco. Los inhibidores de \beta-lactamasa se usan junto con los antibióticos \beta-lactámicos para promover la actividad antibiótica. Así, se prosigue con la investigación sobre nuevos derivados de penam y nuevos procedimientos para su producción.
Técnica anterior
Varias patentes han desvelado diversos procedimientos de producción de derivados de metilpenam sustituidos en 2\beta. Por ejemplo, las patentes de EE.UU. nº 4.529.592, 4.562.073, y 4.668.514 y la patente EP-97.446 desvelan un procedimiento que implica tratamiento de derivados de 2\beta-azidometilpenam de la fórmula (II):
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en la que R es un grupo protector de carboxi, con derivado de acetileno/acetileno o derivado de vinilo a alta presión en un reactor sellado y a temperaturas elevadas seguido de desprotección con un reactivo adecuado para conseguir el inhibidor de \beta-lactamasa de la fórmula (I).
El derivado de 2\beta-azidometilpenam de la fórmula (II) se preparó a su vez a partir de derivados de metilpenam sustituidos en 2\beta de la fórmula (III):
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en la que R = grupo protector de carboxi; X = cloro o bromo, tratando con azida de sodio en disolventes apróticos polares acuosos, seguido de oxidación.
El procedimiento anterior adolece de la limitación de introducir sólo muy pocos heterociclos como grupo 1,2,3-triazol, pero no una amplia variedad de otros heterociclos. Además, el procedimiento requiere manipulación de gas acetileno a alta presión y elevada temperatura, lo que conlleva un peligro inherente debido a su alta velocidad de detonación, haciéndolo así no industrial y no respetuoso con el medio ambiente. A esto se añade que este procedimiento requiere también la manipulación de azida de sodio en exceso, dejando atrás grandes cantidades de azida para tratamiento ETP lo cual es peligroso debido a la liberación de ácido hidrazoico, ya que es un explosivo potencial y un serio peligro para la salud.
La patente EP-0.273.699 desveló un enfoque diferente, que implica la preparación de derivados de 2\beta-triazolilmetilpenam de la fórmula (IV):
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en la que R = grupo protector de carboxi, n = 0, por el tratamiento de derivado de 2\beta-halometilpenam de la fórmula (III):
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en la que X = cloro o bromo; R es grupo protector de carboxi, con 1H-1,2,3-triazol. El producto obtenido puede oxidarse y desprotegerse para conseguir los derivados de metilpenam sustituidos en 2\beta de la fórmula (I).
La patente EP-306.924 desveló un procedimiento de reducción que empleaba compuestos de plomo como cloruro de plomo o bromuro de plomo para preparar derivado de 2\beta-triazolilmetilpenam de la fórmula (IV) (n = 0 a 2) a partir de derivado de 6,6-dibromo-2\beta-triazolilmetilpenam de la fórmula (V).
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en la que R^{1}, R^{2} pueden ser H, Br; Br, Br; R es un grupo protector de carboxi.
En aún otro procedimiento más desvelado por la patente de EE.UU. 4.895.941, el sulfóxido de penam de la fórmula (VI):
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en la que R representa grupo protector de carboxi, se trata con 2-trimetilsilil-1,2,3-triazol en un tubo sellado a temperaturas elevadas para dar una mezcla, que requiere purificación por cromatografía de columna para aislar el derivado de 2\beta-triazolilmetilpenam de la fórmula (IV) (n = 0).
En la mayoría de los procedimientos implicados se usa 2\beta-halometilpenam de la fórmula (III) como producto intermedio clave. Esto es válido tanto con la ruta de azida como con la ruta de triazol expuestas anteriormente. Sin embargo, el 2-halometilpenam de cinco miembros de la fórmula (III) es en sí un producto intermedio inestable y, por tanto, la fabricación de este producto intermedio en grandes cantidades y su almacenamiento son siempre incómodos de manejar. Se ha descubierto que este producto intermedio se degrada durante el almacenamiento incluso a bajas temperaturas en forma aislada así como en el disolvente a partir del cual se aísla. Así, todas las operaciones relacionadas con la preparación de este producto intermedio han de hacerse rápidamente y el producto intermedio aislado tiene que convertirse en el producto final inmediatamente. Como consecuencia de estas limitaciones, el dimensionado a escala industrial siempre produce menos productividad y baja calidad, lo que conduce en última instancia a bajo nivel de consistencia.
Todos los procedimientos descritos anteriormente se asocian con una o más de las siguientes limitaciones: (i) naturaleza inestable del producto intermedio clave; (ii) uso de reactivos peligrosos y explosivos; (iii) necesidad de altas presiones acopladas con temperaturas elevadas, especialmente con acetileno; (iv) uso de un gran exceso de azida de sodio y sus consiguientes cuestiones ambientales y explosivas; (v) uso de compuestos altamente tóxicos y contaminantes de compuestos de metales pesados como plomo, especialmente en las penúltimas fases de productos farmacéuticos. Estos factores afectan a la consistencia en calidad y productividad de los productos intermedios y el producto final, así como a la seguridad en la escala de fabricación.
Para superar las limitaciones anteriores, los autores de la invención buscaban un nuevo procedimiento, que implicase productos intermedios estables y reactivos/condiciones de reacción seguros para fabricar metilpenams sustituidos en 2\beta. En el laboratorio, los autores de la invención realizaron una amplia búsqueda e investigaron una diversidad de esquemas y metodologías de síntesis para encontrar una nueva solución para fabricar dicho penam.
Objetivo de la invención
El objetivo principal de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la preparación de derivados de 2\beta-heterociclilmetilpenam de la fórmula (I), el cual implica la conversión del resto de cefam de seis miembros.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la preparación de derivados de 2\beta-heterociclilmetilpenam de la fórmula (I), en buenos rendimientos y alta pureza.
Otro objetivo más de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la preparación de derivados de 2\beta-heterociclilmetilpenam de la fórmula (I), en forma pura y no contaminada con los otros isómeros.
Como consecuencia de sus continuados esfuerzos, los autores de la invención pudieron identificar una nueva ruta, que emplea un resto de cefam distinto de los derivados de penam empleados hasta ahora. La ventaja de la aplicación del resto de cefam de seis miembros es que es un producto intermedio estable distinto de los penams empleados hasta ahora, y por tanto el uso de este producto intermedio se reflejaría en la superación de las limitaciones expuestas anteriormente.
Mientras en toda la bibliografía disponible se emplearon 2\beta-clorometilpenams de la fórmula (III) para preparar penams sustituidos en 2\beta-triazolilmetil de la fórmula (IV), la presente invención se basa en el fenómeno de contracción de anillo de conversión de los cefams de 3-halometilo de seis miembros de la fórmula (VII) en 2\beta-heterociclilmetilpenams de la fórmula (I).
Resumen de la invención
En consecuencia, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de derivados de 2\beta-heterociclilmetilpenam de la fórmula (I),
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en la que R_{1} representa hidrógeno, grupo protector del ácido carboxílico como un éster o una sal farmacéuticamente aceptable; R_{2} y R_{3} pueden ser iguales o diferentes y representan independientemente hidrógeno, halógeno, NH_{2}, acilamino, ftalimido con la condición de que R_{2} y R_{3} no sean NH_{2}, acilamino, ftalimido; Het representa un NH de 5 ó 6 miembros que contiene sistema de anillo de heterociclo que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre O, S o N, que comprende:
(i)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII) en la que L representa un grupo saliente con un compuesto de fórmula (VIII) en la que Het es según se ha definido anteriormente en presencia de un disolvente y una base a una temperatura en el intervalo de -10 a 110°C para producir un compuesto de fórmula (IX)
(ii)
oxidar el compuesto de fórmula (IX) usando agentes oxidantes convencionales en presencia de disolvente miscible en agua y un ácido orgánico para producir un compuesto de fórmula (I) y en caso necesario
(iii)
desesterificación del compuesto de fórmula (I) en la que R_{1} representa un grupo protector de carboxi a un compuesto de fórmula (I) en la que R_{1} representa hidrógeno, usando catalizador metálico en presencia de una base y disolvente inmiscible en agua.
El procedimiento es según se muestra en el Esquema 1:
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Descripción detallada de la invención
En una forma de realización de la presente invención, el grupo protector de carboxi tal como éster se selecciona entre p-nitrobencilo, p-metoxifenilo, difenilmetilo y similares.
En otra forma de realización de la presente invención L representa un grupo saliente seleccionado entre halógeno como cloro, bromo, yodo; p-toluensulfoniloxi, metanosulfoniloxi.
En aun otra forma de realización más de la presente invención el grupo representado por Het se selecciona entre pirrolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, imidazolilo, oxazolidinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, etc.
En aun otra forma de realización más de la presente invención el grupo representado por acilamino se selecciona entre fenacetilamino, fenoxiacetilamino o benzoilamino.
En otra forma de realización más de la presente invención, la reacción entre el derivado de cefam sustituido en 3 de la fórmula (VII) y con compuesto de fórmula (VIII) se realiza en un disolvente adecuado en presencia o ausencia de un catalizador de transferencia de fase en presencia o ausencia de una base. La relación molar del compuesto de fórmula (VIII) es de 1 a 30 veces aproximadamente, preferentemente de 1 a 10 veces aproximadamente respecto al compuesto de cefam de la fórmula (VII). La amina heterocíclica usada puede estar en forma libre o como una sal de un ácido mineral o un ácido sulfónico o carboxílico orgánico.
Los disolventes no desempeñan un papel principal y, por tanto, puede usarse una amplia variedad de disolventes tales como disolventes etéricos como THF, dioxano, diglima, monoglima, etc., disolventes apróticos polares como DMF, DMAC, DMSO, acetona, acetato de etilo, sulfolano, acetonitrilo, etc., disolventes próticos como n-butanol, isopropanol, metanol, etanol, ciclohexanol, etc., disolventes aromáticos como tolueno, anisol, etc., disolventes clorados como dicloroetano, diclorometano, tetracloruro de carbono, clorobenceno, etc. Estos disolventes orgánicos pueden usarse como un solo disolvente o una combinación o con cierta cantidad de agua como componente adicional. En el caso de disolventes inmiscibles en agua, la reacción se realiza en medio bifásico usando un catalizador de transferencia de fase en condiciones de agitación vigorosa. El catalizador de transferencia de fase puede ser una sal de amonio cuaternario como bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de benciltributilamonio, bromuro de benciltrioctilamonio, etc., o una sal de fosfonio como bromuro de benciltrifenilfosfonio, etc. La base puede ser inorgánica u orgánica, y preferentemente un óxido inorgánico o un carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo como carbonato de magnesio, carbonato de calcio, carbonato de cesio, carbonato de bario, hidrogenocarbonato de potasio, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, óxido de cobre, carbonato de cobre, carbonato de potasio, etc. La temperatura de la reacción está normalmente entre -10 y 110°C, y preferentemente entre 30 y 65°C.
El producto obtenido a partir de la reacción anterior puede purificarse para eliminar los isómeros no deseados o bien tomarse directamente para la etapa siguiente sin purificación, ya que el producto obtenido en la etapa siguiente se encarga de eliminar impurezas e isómeros, produciendo con ello compuesto puro. El producto así obtenido se aísla en forma de pasta y se oxida con un agente oxidante en medio ácido acuoso. El reactivo oxidante es un oxidante de azufre convencional como permanganato de potasio, ácido peracético, ácido trifluoroperacético, ácido m-cloroperbenzoico, oxona, etc., preferentemente permanganato de potasio. La oxidación puede realizarse en presencia de un ácido orgánico como ácido carboxílico alifático, ácido sulfónico alifático, etc., preferentemente ácido acético, ácido metanosulfónico, etc. La temperatura de reacción puede variar entre -30 y +50°C, y preferentemente entre -10 y +30°C. El tiempo requerido para la reacción puede variar entre 15 min y 8 horas, preferentemente entre 15 min y 2 horas. Al fin de la reacción, se inactiva la mezcla de reacción con un reactivo adecuado para destruir el exceso de reactivo de oxidación y se neutraliza el medio de reacción con una base inorgánica como bicarbonato de sodio. En esta fase, el producto se somete a un procedimiento de purificación en acetato de etilo en el que se solubilizan en este disolvente otros isómeros de la reacción. La selectividad de purificación para eliminar isómeros no deseados del procedimiento es menor en otros disolventes y un disolvente preferido para conseguir el isómero puro requerido es acetato de etilo.
El penam sustituido con 2\beta-triazolilmetilo de la fórmula (IX) así obtenido se convirtió en derivado de 2\beta-triazotilmetilpenam de la fórmula (I) por una metodología de desesterificación adecuada dependiendo del tipo de grupo protector de carboxilo. Por ejemplo, en el caso del grupo protector p-nitrobencilo, la siguiente metodología ilustra la desprotección para obtener el inhibidor de \beta-lactama de la fórmula (I). El penam sustituido con 2\beta-triazolilmetilo de la fórmula (1) (n = 2; R es un grupo protector de carboxi) se convierte en el compuesto de la fórmula (i) (n = 2; R = H) en presencia de un catalizador de metal noble, en presencia de una base inorgánica en un medio bifásico en presencia de una fuente de hidrógeno a presiones elevadas. El catalizador de metal noble puede ser Pd/C al 5-10%, Pt al 5%, catalizador de Adams, etc., y preferentemente Pd al 10%. La reacción se realiza en presencia o ausencia de una base orgánica o inorgánica, y preferentemente en presencia de una base inorgánica. La base inorgánica es un carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo y preferentemente bicarbonato de sodio. Mientras la reacción puede realizarse en un medio monofásico o bifásico, preferentemente se usa un medio bifásico orgánico-acuoso, que comprende disolvente inmiscible en agua tal como tolueno, acetato de etilo, acetato de metilo, etc., y preferentemente acetato de etilo. Después del tratamiento, se aisló el producto por cristalización a partir del medio acuoso.
El procedimiento de producción del derivado de 2\beta-triazolilmetilpenam de la fórmula (I) se describe en detalle en los ejemplos de referencia ofrecidos a continuación que se proporcionan con fines sólo de ilustración y no deben considerarse como limitativos del alcance de la invención.
Es interesante observar que en el derivado de penam de cinco miembros obtenido a partir del derivado de cefam de seis miembros, el curso estereoquímico de la ruta de reacción es favorable para producir el isómero \beta selectivamente. Además, durante la contracción del anillo de los derivados sustituidos en 3 de cefam de la fórmula (VII) en derivados de 2\beta-heterociclilmetilpenam de la fórmula (I), la configuración del grupo carboxilo permanece sin cambios. El grupo carboxilo es trans con el grupo 2\beta-triazotilmetilo. La estereoquímica relativa se ha confirmado inequívocamente mediante experimentos NOE.
Ejemplos
Ejemplo 1
Preparación de 2\beta-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)-2\alpha-metilpenam-3\alpha-carboxilato de 4-nitrobencilo de la fórmula (IX)
A una solución de 3-bromo-3-metilcefam-4-carboxilato de 4-nitrobencilo (50 g) en acetona (250 ml) contenida en un matraz RB de 2 Lit se añadió agua (65 ml) y 1H-1,2,3-triazol (100 ml) a temperatura ambiente. A la solución transparente se añadió carbonato de calcio (25 g) en agitación vigorosa. Se calentó la mezcla de reacción a entre 50 y 60°C durante un periodo de 15 min y se mantuvo en agitación vigorosa a esta temperatura durante un periodo de 9 h. Se vigiló el avance de la reacción por CCF. Después de que terminara la reacción, se filtró la mezcla de reacción para eliminar las sales inorgánicas y el lecho se lavó con acetona (50 ml). Se destiló al vacío la solución transparente para eliminar acetona a menos de 30°C. Se vertió la solución después de la eliminación de acetona en diclorometano (250 ml) y se agitó bien a entre 26 y 28°C. Se separó la capa orgánica y se lavó con agua purificada (200 ml) cuatro veces. Se concentró la capa orgánica al vacío para eliminar diclorometano, inicialmente a < 25°C y finalmente a entre 35 y 40°C. La pasta así obtenida se llevó a la etapa siguiente sin purificación.
Ejemplo 2
Preparación de 2\beta-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)-2\alpha-metilpenam-3\alpha-carboxilato-1,1-dióxido de 4-nitrobencilo de la fórmula (I)
A ácido acético (350 ml) a 20°C en un matraz RB de 2 Lit se añadió 2\beta-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)-2\alpha-metilpenam-3\alpha-carboxilato de 4-nitrobencilo (según se obtuvo del ejemplo anterior) y agua purificada (35 ml). Se enfrió la mezcla de reacción homogénea a entre 5 y 10°C en agitación. A la mezcla de reacción homogénea se añadió permanganato de potasio en polvo (30 g) en 12 lotes durante un periodo de 1,5 a 2,0 h mientras se mantenía la temperatura a entre 5 y 10°C. Se siguió agitando durante otras 0,5 h y se vigiló la reacción por CCF. Después de que la reacción terminó, se cargó la mezcla de reacción en hielo triturado (500 g) en agitación vigorosa durante un periodo de 0,5 a 1,0 h. A la masa se añadió acetato de etilo frío (500 ml) mientras se mantenía la temperatura entre 0 y 5°C. Se añadió lentamente una solución diluida de peróxido de hidrógeno (25%; 40 ml) durante un periodo de 1 h a una velocidad tal que se mantuvo la temperatura a entre 0 y 5°C. Después de que se completó la decoloración, se añadió acetato de etilo (200 ml). A la solución, que era casi incolora, se añadió cloruro de sodio (100 g) y se agitó bien durante 15 min. Se separó la capa de acetato de etilo y se lavó con agua (250 ml) dos veces. A la capa de acetato de etilo, se añadió lentamente solución de bicarbonato de sodio al 8% (\sim400 ml) hasta que el pH de la capa acuosa fue > 7,2. Se agitó la mezcla de reacción durante otros 15 min y se volvió a verificar el pH. Después de estabilizar el pH a > 7,2, se detuvo la agitación y se separaron las capas. Se lavó la capa orgánica con agua (250 ml) dos veces y se ennegreció con carbón activo (10 g). Se concentró la capa orgánica para eliminar el acetato de etilo al vacío hasta 150 ml cuando se separó el producto del medio. Después de mantener en agitación durante 5 h, se filtró el material y se lavó con acetato de etilo (30 ml). El secado al vacío produjo 2\beta-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)-2\alpha-metilpenam-3\alpha-carboxilato de 4-nitrobencilo 1,1-dióxido incoloro en forma pura en un rendimiento del 50 al 75%.
Masa m/e: M+1 máximo a 436,3; datos de RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,29 (3H, s, 2\alpha-Me), 3,53 (1H, dd, J = 1,9 & 16,3 Hz, 7H-trans), 3,61 (1H, dd, J = 4,3 & 16,3 Hz, 7H-cis), 4,63 (1H, s, CH-CO_{2}), 4,66 (1H, dd, J = 1,9 & 4,2 Hz, 6H), 5,07 (2H, Abq, J = 15,1 Hz, 2\beta-CH_{2}), 5,35 (2H, Abq, J = 14 Hz, COO-CH_{2}), 7,61 (2H, d, J = 8,7 Hz, protones orto aromáticos), 8,30 (2H, d, J = 8,7 Hz, protones meta aromáticos) y 7,75 & 7,79 (2H, protones de triazol).
Ejemplo 3
Preparación de ácido 2\beta-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)-2\alpha-metilpenam-3\alpha-carboxílico-1,1-dióxido de la fórmula (I)
En un hidrogenador de 2 Lit de alta presión se añadieron acetato de etilo (500 ml), Pd/C al 10% (2,5 g) y 2\beta-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)-2\alpha-metilpenam-3\alpha-carboxilato de 4-nitrobencilo-1,1-dióxido (25 g). Se enfrió la mezcla de reacción heterogénea a entre 20 y 22°C en agitación. Se añadió una solución de bicarbonato de sodio (24 g en 375 ml de agua purificada) durante 10 a 15 min a entre 20 y 22°C. Se lavó el hidrogenador con nitrógeno y se aplicó presión de hidrógeno de 1.379 kPa (200 psi) durante 10 min a entre 20 y 22°C. Se mantuvo la presión de hidrógeno durante 1,5 a 2,0 h y se vigiló el avance de la reacción. Después de que la reacción se terminara, se liberó la presión de hidrógeno y se lavó con nitrógeno. Se enfrió la masa de reacción a entre 0 y 5°C. Se recuperó el catalizador Pd/C por filtrado y se lavó el lecho con agua purificada enfriada (50 ml). Se separó la capa acuosa y se lavó con acetato de etilo (150 ml) tres veces. Se estableció el pH en 6,4 a 6,6 con HCI 6 N (requeridos \sim37 ml) y se lavó la capa acuosa con acetato de etilo (150 ml). Se ennegreció la capa acuosa con carbón activo (4 g) durante 15 min y se lavó el lecho con agua purificada (50 ml). Se estableció el pH en 3,2 con HCI 6 N (\sim60 ml) y se mantuvo durante 15 min. Tuvo lugar la cristalización. Se continuó con la agitación a este pH durante 30 min. A continuación se estableció el pH en 2,5 a 2,6 con HCI 6 N (\sim15 ml) y se mantuvo durante 2 h. Se filtraron los cristales y se lavó con agua seguido de acetato de etilo (40 ml). Se secó el material al vacío durante 5 h a entre 26 y 30°C. El rendimiento del producto, 2\beta-(1H-1,2,3-tiazol-1-ilmetil)-2\alpha-metilpenam-3\alpha-ácido carboxílico-1,1-dióxido fue del 85 al 90% aproximadamente.
Masa m/e: M-1 máximo a 299,1; datos RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 1,33 (3H, s, 2\alpha-Me), 3,31 (1H, dd, J = 1,4 & 16,5 Hz, 7H-trans), 3,71 (1H, dd, J = 4,5 & 16,5 Hz, 7H-cis), 4,80 (1H, s, CH-CO_{2}), 4,91 (1H, d, J = 15,3 Hz, H' de 2\beta-CH_{2}), 5,19 (1H, dd, J = 1,5 & 4,4 Hz, H6), 5,24 (1H, d, J = 15,3 Hz, H'' de 2\beta-CH_{2}) y 7,8 & 8,1 (2H, protones de triazol). La estereoquímica de los grupos 2\alpha-metilo y 2\beta-metileno se confirmó por experimentos NOE.

Claims (13)

1. Un procedimiento para la preparación de derivados de 2\beta-heterociclilmetilpenam de la fórmula (I),
10
en la que R_{1} representa hidrógeno, grupo protector del ácido carboxílico tal como un éster o una sal farmacéuticamente aceptable; R_{2} y R_{3} pueden ser iguales o diferentes y representan independientemente hidrógeno, halógeno, NH_{2}, acilamino, ftalimido con la condición de que R_{2} y R_{3} no sean NH_{2}, acilamino, ftalimido; Het representa un grupo NH de 5 ó 6 miembros que contiene un sistema de anillo heterocíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre O, S o N, que comprende:
(i)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII)
11
en la que L representa un grupo saliente y todos los demás sustituyentes son según se ha definido anteriormente con un compuesto de fórmula (VIII)
\vskip1.000000\baselineskip
(VIII)Het-H
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Het es según se ha definido anteriormente, en presencia de un disolvente y de una base a una temperatura en el intervalo de -10 a 110°C para producir un compuesto de fórmula (IX)
12
en la que todos los sustituyentes son según se ha definido anteriormente,
(ii)
oxidar el compuesto de fórmula (IX) usando agentes oxidantes convencionales en presencia de disolvente miscible en agua y un ácido orgánico para producir un compuesto de fórmula (I) y en caso necesario
(iii)
desesterificar el compuesto de fórmula (I) en la que R_{1} representa un grupo protector de carboxi para dar un compuesto de fórmula (I) en la que R_{1} representa hidrógeno, usando catalizador metálico en presencia de una base y disolvente inmiscible en agua.
2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el disolvente usado en la etapa (i) se selecciona entre THF, dioxano, diglima, monoglima, DMF, DMAC, DMSO, acetona, acetato de etilo, sulfolano, acetonitrilo, n-butanol, isopropanol, metanol, etanol, ciclohexanol, tolueno, anisol, dicloroetano, diclorometano, tetracloruro de carbono, clorobenceno o mezclas de los mismos.
3. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que la base usada en la etapa (i) se selecciona entre carbonato de magnesio, carbonato de calcio, carbonato de cesio, carbonato de bario, hidrogenocarbonato de potasio, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, óxido de cobre, carbonato de cobre o carbonato de potasio.
\newpage
4. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el agente oxidante usado en la etapa (ii) se selecciona entre permanganato de potasio, ácido peracético, ácido trifluoroperacético, ácido m-cloroperbenzoico u oxona.
5. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el ácido orgánico usado en la etapa (ii) se selecciona entre ácido acético o ácido metanosulfónico.
6. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que la desesterificación de la etapa (ii) se realiza usando Pd/C al 5-10%, Pt al 5% o catalizador de Adams.
7. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que la base usada en la etapa (iii) se selecciona entre carbonato de magnesio, carbonato de calcio, carbonato de cesio, carbonato de bario, hidrogenocarbonato de potasio, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de potasio o bicarbonato de sodio.
8. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el disolvente inmiscible en agua usado en la etapa (iii) se selecciona entre tolueno, acetato de etilo o acetato de metilo.
9. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el grupo protector de carboxi se selecciona entre p-nitrobencilo, p-metoxifenilo o difenilmetilo.
10. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el grupo saliente L se selecciona entre halógenos como cloro, bromo o yodo, p-toluensulfoniloxi o metanosulfoniloxi.
11. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el grupo representado por Het se selecciona entre pirrolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, imidazolilo, oxazolidinilo, 1,2,3-triazolilo o 1,2,4-triazolilo.
12. El procedimiento según la reivindicación 1 en el que el grupo acilamino se selecciona entre fenacetilamino, fenoxiacetilamino o benzoilamino.
13. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) formado es un isómero \beta.
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