ES2275233T3 - Procedimiento para la obtencion de n-aril-morfolinonas. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la obtención de compuestos de la fórmula I (Ver fórmula) en la que X significa (ver fórmula) R 1 significa NO2, CN, COOR 3 , CON(R 3 )2, COR 3 , SO2R 4 , SO2N(R 3 )2, CF3, F o Cl, R 2 significa H, Hal, A, OR 3 , N(R 3 )2, NO2, CN, COOR 3 , CON(R 3 )2, NR 3 COA, NR 3 CON(R 3 )2, NR 3 COOR 3 , NR 3 SO2A, -[C(R 5 )2]n-Ar, -[C(R 5 )2]n-Het, -[C(R 5 )2]n-cicloalquilo, COR 3 , SO2N(R 3 )2 o SO2R 4 , R 3 significa H, A, -[C(R 5 )2]n-Ar o -[C(R 5 )2]n-Het, R 4 significa A, -[C(R 5 )2]n-Ar o -[C(R 5 )2]n-Het, R 5 significa H o A¿, Ar significa fenilo insubstituido o substituido una, dos o tres veces por Hal, por A, por OR 5 , por N(R 5 )2, por NO2, por CN, por COOR 5 , por CON(R 5 )2, por NR 5 COA, por NR 5 SO2A, por COR 5 , por SO2N(R 5 )2 o por S(O)nA, Het significa un heterociclo con 1 hasta 4 átomos de N, de O y/o de S, con uno o con dos núcleos, saturado, insaturado o aromático, insubstituido o substituido una o dos veces por Hal, por A, por OR 5 , por N(R 5 )2, por NO2, porCN, por COOR 5 , por CON(R 5 )2, por NR 5 COA, por NR 5 SO2A, por COR 5 , por SO2N(R 5 )2, por S(O)nA y/o por oxígeno de carbonilo (=O), A¿ significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono no ramificado o ramificado, A significa alquilo con 1 a 12 átomos de carbono no ramificado, ramificado o cíclico, en el que pueden estar reemplazados uno o dos grupos CH2 por átomos de O o de S y/o por grupos -CH=CH y/o pudiendo estar reemplazados, también, de 1 a 7 átomos de H por F, Hal significa F, Cl, Br o I, n significa 0, 1 o 2, m significa 0, 1, 2, 3 o 4, así como sus sales, caracterizado porque a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II X - NH2 II en la que X tiene el significado anteriormente indicado.
Description
Procedimiento para la obtención de
N-aril-morfolinonas.
El objeto de la invención es un procedimiento
para la obtención de compuestos de la fórmula I
en la
que
X
\hskip0.5cmsignifica
- R^{1}
- significa NO_{2}, CN, COOR^{3}, CON(R^{3})_{2}, COR^{3}, SO_{2}R^{4}, SO_{2}N(R^{3})_{2}, CF_{3}, F o Cl,
- R^{2}
- significa H, Hal, A, OR^{3}, N(R^{3})_{2}, NO_{2}, CN, COOR^{3}, CON(R^{3})_{2}, NR^{3}COA, NR^{3}CON(R^{3})_{2}, NR^{3}COOR^{3}, NR^{3} SO_{2}A, -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Ar, -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Het, -[C(R^{5})_{2}]_{n}-cicloalquilo, COR^{3}, SO_{2}N(R^{3})_{2} o SO_{2}R^{4},
- R^{3}
- significa H, A, -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Ar o -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Het,
- R^{4}
- significa A, -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Ar o -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Het,
- R^{5}
- significa H o A',
- Ar
- significa fenilo insubstituido o substituido una, dos o tres veces por Hal, por A, por OR^{5}, por N(R^{5})_{2}, por NO_{2}, por CN, por COOR^{5}, por CON(R^{5})_{2}, por NR^{5}COA, por NR^{5}SO_{2}A, por COR^{5}, por SO_{2}N(R^{5})_{2} o por S(O)_{n}A,
- Het
- significa un heterociclo con 1 hasta 4 átomos de N, de O y/o de S, con uno o con dos núcleos, saturado, insaturado o aromático, insubstituido o substituido una o dos veces por Hal, por A, por OR^{5}, por N(R^{5})_{2}, por NO_{2}, por CN, por COOR^{5}, por CON(R^{5})_{2}, por NR^{5}COA, por NR^{5}SO_{2}A, por COR^{5}, por SO_{2}N(R^{5})_{2}, por S(O)_{n}A y/o por oxígeno de carbonilo (=O),
- A'
- significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono no ramificado o ramificado,
- A
- significa alquilo con 1 a 12 átomos de carbono no ramificado, ramificado o cíclico, en el que pueden estar reemplazados uno o dos grupos CH_{2} por átomos de O o de S y/o por grupos -CH=CH y/o pudiendo estar reemplazados, también, de 1 a 7 átomos de H por F,
- Hal
- significa F, Cl, Br o I,
- n
- significa 0, 1 o 2,
- m
- significa 0, 1, 2, 3 o 4,
así como sus sales, caracterizado
porque
- a)
- se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II
IIX-NH_{2}
- \quad
- en la que
- X
- tiene el significado anteriormente indicado,
- \quad
- con 5-cloro-2,3-dihidro-[1,4]dioxina
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- para dar un compuesto de la fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que
- X
- tiene el significado anteriormente indicado,
- b)
- a continuación, se cicla un compuesto de la fórmula III para dar un compuesto de la fórmula I,
- \quad
- y
- c)
- éste se transforma, en caso dado, en su sal,
convirtiéndose una base o un ácido de la fórmula
I en una de sus sales.
La invención tenía como cometido, encontrar
nuevos procedimientos, mejorados, para la obtención precursores
para inhibidores del factor Xa.
En comparación con los procedimientos conocidos
por el estado de la técnica, el procedimiento según la invención es
más corto y eficaz.
Los inhibidores del factor Xa pueden emplearse
para la lucha contra, y para la profilaxis de las enfermedades
tromboembólicas tales como trombosis, infarto de miocardio,
arterosclerosis, inflamaciones, apoplejía, Angina pectoris,
restenosis tras angioplastia y Claudicatio intermittens.
El factor Xa es una de las proteasas, que está
involucrado en el complejo proceso de la coagulación de la sangre.
El factor Xa cataliza la transformación de la protrombina en
trombina. La trombina disocia fibrinógeno en monómeros de fibrina,
que contribuyen, tras reticulación, de manera elemental a la
formación de trombos. Una activación de la trombina puede conducir
a la aparición de enfermedades tromboembólicas. Sin embargo, una
inhibición de la trombina puede inhibir la formación de fibrina
involucrada en la formación de trombos.
La medida de la inhibición de la trombina puede
llevarse a cabo, por ejemplo, según el método de G. F. Cousins
et al. en Circulation 1996, 94,
1705-1712.
Así pues, una inhibición del factor Xa, puede
impedir que se forme trombina.
La inhibición del factor Xa y la medida de la
actividad anticoagulante y antitrombótica puede determinarse según
métodos usuales in vitro o in vivo. Se ha descrito un
procedimiento adecuado, por ejemplo, por J. Hauptmann et al.
en Thrombosis and Haemostasis 1990, 63,
220-223.
La medida de la inhibición del factor Xa puede
llevarse a cabo, por ejemplo, según el método de T. Hara et
al. en Thromb. Haemostas. 1994, 71,
314-319.
El factor de coagulación VIIa inicia, tras el
enlace con el factor de tejido fino, la parte extrínseca de la
cascada de coagulación y contribuye a la activación del factor X
para dar el factor Xa. Así pues, una inhibición del factor VIIa
impide la formación del factor Xa y, por lo tanto, una formación,
subsiguiente, de trombina.
La inhibición del factor VIIa y la medida de la
actividad anticoagulante y antitrombótica puede determinarse según
los métodos usuales in vitro o in vivo. Un
procedimiento usual para la medida de la inhibición del factor VIIa
se ha descrito por H. F. Ronning et al. en Thrombosis
Research 1996, 84, 73-81.
El factor de coagulación IXa se genera en la
cascada intrínseca de la coagulación y participa, igualmente, en la
activación del factor X para dar el factor Xa. Así pues, una
inhibición del factor IXa puede impedir, de otra manera, la
formación del factor Xa.
La inhibición del factor IXa y la medida de la
actividad anticoagulante y antitrombótica puede determinarse según
los métodos usuales in vitro o in vivo. Un
procedimiento adecuado se ha descrito, por ejemplo, por J. Chang
et al. en Journal of Biological Chemistry 1998,
273, 12089-12094.
Se ha demostrado una relación entre el factor de
tejido fino/factor VIIa y el desarrollo de diversos tipos de cáncer
por T. Taniguchi y N. R. Lemoine en Biomed. Health Res. (2000), 41
(Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer),
57-59. Las publicaciones, indicadas a continuación,
describen un efecto antitumoral de los inhibidores del
TF-VII y del factor Xa en diversos tipos de
tumores:
- K.M. Donnelly et al. en Thromb. Haemost. 1998; 79: 1041-1047;
- E.G. Fischer et al. en J. Clin. Invest. 104: 1213-1221 (1999);
- B.M. Mueller et al. en J. Clin. Invest. 101: 1372-1378 (1998);
- M.E. Bromberg et al. en Thromb. Haemost. 1999; 82: 88-92.
En la publicación WO 02/057236 han sido
descritos otros procedimientos y otros precursores de la
morfolinona.
Se conocen por la literatura los métodos
siguientes para la obtención de las
2-(2-cloroetoxi)-acetamidas:
Este método ha sido descrito, por ejemplo, en
las publicaciones US 3 074 939, BE 776767 y DE 1922613.
Este método ha sido descrito, por ejemplo, en la
publicación G. May, D. Peteri, Arzneim.-Forsch. (Drug Res.) 23, 718
(1973).
Este método ha sido descrito, por ejemplo, en la
publicación DE 2150075.
Sin embargo, estos métodos tienen
inconvenientes. De este modo, se requiere un gran número de etapas
de reacción o los materiales de partida son caros.
Se conoce por la publicación de M. J. Astle, J.
D. Welks, J. Org. Chem. 26, 4325 (1961) la reacción siguiente:
Sorprendentemente, hemos encontrado que las
arilaminas reaccionan también, en tanto en cuanto tengan un pK_{a}
menos o igual que 3, con 2-clorodioxeno para dar
2-(2-cloroetoxi)-acetamidas.
Este es inesperado si se tiene en consideración
de la publicación de M. J. Astle, J. D. Welks, J. Org. Chem. 26,
4325 (1961), puesto que las aminas no reaccionan, o únicamente lo
hacen de una manera muy mala, igual que el amoníaco, la
bencilamina, la 8-aminoquinolina o la
4-metoxianilina.
Comparación de los valores pK_{a}:
8-aminoquinolina 0,7 (grupo
NH_{2}) y 4,0 (nitrógeno de la quinolina). El nitrógeno básico de
la quinolina impide la reacción.
Durante la reacción es ventajosa la adición de
un ácido, por ejemplo, de un ácido de Brönsted tal como el ácido
clorhídrico o de un ácido de Lewis o bien una adición de
2,2-diclorodioxeno, un compuesto que, como se
conoce por la literatura (R. K. Summerbell, H. E. Lunk, J. Am. Chem.
Soc. 79, página 4802, 1957) se disocia fácilmente para dar cloruro
de hidrógeno y 2-clorodioxeno. La reacción puede
llevarse a cabo en muchos disolventes, por ejemplo, el tolueno, el
acetonitrilo, el dioxano, así como también en substancia, es decir
sin disolvente. Las temperaturas típicas para la reacción son desde
0 hasta 150ºC, por regla general alrededor de 80ºC, por ejemplo,
entre 70 y 90ºC.
La ventaja de este procedimiento reside en la
fácil accesibilidad del 2-clorodioxeno o bien del
2,2-diclorodioxano.
La obtención del
2,3-diclorodioxano ha sido descrita, por ejemplo, en
M. Iyoda et al, Heterocycles, 54, página 833, 2001. La
determinación térmica del cloruro de hidrógeno ha sido descrita en
la publicación US 2 756 240. Con este método se obtiene el
2-clorodioxeno, que está impurificado, en una cierta
proporción, por 2,2-diclorodioxano (de manera
típica desde un 5 hasta un 50%).
Se han descrito métodos por N. V. Kuznetsov, I.
I. Krasavtsev, Sov. Prog. Chem. (Engl. Transl.) 44, página 77, 1987
para la obtención de 2-clorodioxeno a partir de
2,3-diclorodioxano con hidróxido de sodio.
La ciclación de las cloroetoxiacetamidas para
dar morfolinonas ha sido descrita, hasta ahora, únicamente en dos
publicaciones, en la publicación DE 922613 y en la publicación L.
Fumagalli et al. Pharmazie 30, 78 (1975).
En ambos casos se trata de derivados del ácido
triyodobenzoico y de los ácidos triyodofenilalcanoicos.
Sin embargo, este procedimiento es adecuado,
únicamente, para substratos, que sean solubles en agua, como en los
documentos indicados más arriba, en los que R contiene, siempre, un
grupo de ácido carboxílico libre.
Hemos encontrado, que pueden ciclarse las
cloroetoxiacetamidas preferentemente con bases débiles tales como,
por ejemplo, el carbonato de cesio o el carbonato de potasio en un
disolvente adecuado tal como, por ejemplo, el acetonitrilo, para
dar morfolinonas.
En lo que antecede, y a continuación, A
significa alquilo, no ramificado (lineal) o ramificado, y tiene 1,
2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono. A significa,
preferentemente, metilo, además etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, sec.-butilo o terc.-butilo, además, también, pentilo, 1-,
2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o
2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo,
hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-,
1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o
2-etilbutilo,
1-etil-1-metilpropilo,
1-etil-2-metilpropilo,
1,1,2- o 1,2,2-trimetilpropilo, de una manera más
preferente, por ejemplo, triflúormetilo.
A significa, de forma muy especialmente
preferente, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono,
preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, sec.-butilo, terc.-butilo, pentilo, hexilo o
triflúormetilo.
A' significa, preferentemente, alquilo con 1, 2,
3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, preferentemente metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo, terc.-butilo,
pentilo, hexilo o triflúormetilo.
Cicloalquilo tiene de 3 a 7 átomos de carbono y
significa, preferentemente, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo
o ciclohexilo.
Hal significa, preferentemente, F, Cl o Br, pero
también I.
- R^{1}
- significa, preferentemente, NO_{2}, CN, COOH, COOR^{3} COR^{3} o Cl.
- R^{2}
- significa, preferentemente, H, Hal o A.
- R^{3}
- significa, preferentemente, H, A' o -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Ar.
- R^{4}
- significa, preferentemente, A.
Ar significa, por ejemplo, fenilo, o-, m- o
p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-,
m- o p-propilfenilo, o-, m- o
p-isopropilfenilo, o-, m- o
p-terc.-butilfenilo, o-, m- o
p-hidroxifenilo, o-, m- o
p-nitrofenilo, o-, m- o
p-aminofenilo, o-, m- o
p-(N-metilamino)-fenilo, o-, m- o
p-(N-metilaminocarbonil)-fenilo, o-,
m- o p-acetamidofenilo, o-, m- o
p-metoxifenilo, o-, m- o
p-etoxifenilo, o-, m- o
p-etoxicarbonilfenilo, o-, m- o
p-(N,N-dimetilamino)-fenilo, o-, m-
o
p-(N,N-dimetilaminocarbonil)-fenilo,
o-, m- o p-(N-etilamino)-fenilo, o-,
m- o p-(N,N-dietilamino)-fenilo,
o-, m- o p-flúorfenilo, o-, m- o
p-bromofenilo, o-, m- o p- clorofenilo, o-, m- o
p-(metilsulfonamido)-fenilo, o-, m- o
p-(metilsulfonil)-fenilo, preferentemente, además,
2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-diflúorfenilo,
2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-diclorofenilo,
2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dibromofenilo,
2,4- o 2,5-dinitrofenilo, 2,5- o
3,4-dimetoxifenilo,
3-nitro-4-clorofenilo,
3-amino-4-cloro-,
2-amino-3-cloro-,
2-amino-4-cloro-,
2-amino-5-cloro- o
2-amino-6-clorofenilo,
2-nitro-4-N,N-dimetilamino-
o
3-nitro-4-N,N-dimetilaminofenilo,
2,3-diaminofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o
3,4,5-triclorofenilo,
2,4,6-trimetoxifenilo,
2-hidroxi-3,5-diclorofenilo,
p-yodofenilo,
3,6-dicloro-4-aminofenilo,
4-flúor-3-clorofenilo,
2-flúor-4-bromofenilo,
2,5-diflúor-4-bromofenilo,
3-bromo-6-metoxifenilo,
3-cloro-6-metoxifenilo,
3-cloro-4-acetamidofenilo,
3-flúor-4-metoxifenilo,
3-amino-6-metilfenilo,
3-cloro-4-acetamidofenilo
o
2,5-dimetil-4-clorofenilo.
Ar significa, preferentemente, por ejemplo,
fenilo insubstituido o substituido una, dos o tres veces por Hal,
por A, por OR^{5}, por SO_{2}A, por COOR^{5} o por CN. Ar
significa, de forma especialmente preferente, por ejemplo, fenilo
insubstituido o substituido una o dos veces por Hal, por A, por OA,
por SO_{2}A, por SO_{2}NH_{2}, por COOR^{5} o por CN, tal
como, por ejemplo, fenilo, 2-metilsulfonilfenilo,
2-aminosulfonilfenilo, 2-, 3- o
4-clorofenilo, 4-metilfenilo,
4-bromofenilo,
3-flúor-4-metoxifenilo,
4-triflúormetoxifenilo,
4-etoxifenilo, 2-metoxifenilo,
3-cianofenilo o
4-etoxicarbonilfenilo.
De forma muy especialmente preferente, Ar
significa fenilo insubstituido.
Het está insubstituido o substituido una o dos
veces por Hal, por A, por OR^{5}, por
N(R^{5})_{2}, por NO_{2}, por CN, por
COOR^{5}, por CON(R^{5})_{2}, por NR^{5}COA,
por NR^{5}SO_{2}A, por COR^{5}, por
SO_{2}N(R^{5})_{2}, por
S(O)_{n}A y/o por oxígeno de carbonilo (=O) y
significa, por ejemplo, 2- o 3-furilo, 2- o
3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-,
2, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o
5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo,
3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o
5-tiazolilo, 3-, 4- o
5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo,
2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, preferentemente,
además, 1,2,3-triazol-1-, -4- o
-5-ilo,
1,2,4-triazol-1-, -3- o
5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo,
1,2,3-oxadiazol-4- o
-5-ilo,
1,2,4-oxadiazol-3- o
-5-ilo,
1,3,4-tiadiazol-2- o
-5-ilo,
1,2,4-tiadiazol-3- o
-5-ilo,
1,2,3-tiadiazol-4- o
-5-ilo, 3- o 4-piridazinilo,
pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4-
o 5- isoindolilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo,
1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-,
5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o
7-benzoisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o
7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o
7-benzoisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o
7-benz-2,1,3-oxadiazolilo,
2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-,
5-, 6-, 7- o 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o
8-quinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- o
8-quinazolinilo, 5- o
6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- o
8-2H-benzo[1,4]oxazinilo,
preferentemente, además,
1,3-benzodioxol-5-ilo,
1,4-benzodioxan-6-ilo,
2,1,3-benzotiadiazol-4- o
-5-ilo o
2,1,3-benzoxadiazol-5-ilo.
Los restos heterocíclicos pueden estar
hidrogenados, también, de forma parcial o forma completa.
Así pues, Het puede significar, por ejemplo,
también 2,3-dihidro-2-, -3-, -4- o
-5-furilo,
2,5-dihidro-2-, -3-, -4- o
5-furilo, tetrahidro-2- o
-3-furilo,
1,3-dioxolan-4-ilo,
tetrahidro-2- o -3-tienilo,
2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o
-5-pirrolilo,
2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o
-5-pirrolilo, 1-, 2- o
3-pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2-
o -4-imidazolilo,
2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o
-5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- o
-4-pirazolilo,
1,4-dihidro-1-, -2-, -3- o
-4-piridilo,
1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-,
-4-, -5- o -6-piridilo, 1-, 2-, 3- o
4-piperidinilo, 2-, 3- o
4-morfolinilo, tetrahidro-2-, -3- o
- 4-piranilo, 1,4-dioxanilo,
1,3-dioxan-2-, -4- o
-5-ilo, hexahidro-1-, -3- o
-4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-,
-4- o -5-pirimidinilo, 1-, 2- o
3-piperazinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-,
-4-, -5-, -6-, -7- o -8-quinolilo,
1,2,3,4-tetrahidro-1-,-2-,-3-, -4-,
-5-, -6-, -7- o -8-isoquinolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-
o 8-
3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo,
preferentemente, además, 2,3-metilendioxifenilo,
3,4-metilendioxifenilo,
2,3-etilendioxifenilo,
3,4-etilendioxifenilo,
3,4-(diflúormetilendioxi)fenilo,
2,3-dihidrobenzofuran-5- o
6-ilo,
2,3-(2-oxo-metilendioxi)-fenilo
o, también,
3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-6-
o -7-ilo, preferentemente, además,
2,3-dihidrobenzofuranilo o
2,3-dihidro-2-oxo-furanilo.
- n
- significa, preferentemente, 0 o 1
- m
- significa, preferentemente, 0, 1 o 2.
El objeto de la invención es, preferentemente,
un procedimiento según la reivindicación 1, para la obtención de
compuestos de la fórmula I, en la que
- R^{1}
- significa NO_{2}, CN, COOR^{3}, COR^{3} o Cl,
- R^{2}
- significa H, Hal o A.
Es preferente, además, un procedimiento según
las reivindicaciones 1 o 2, para la obtención de compuestos de la
fórmula I, en la que
- R^{1}
- significa NO_{2}, CN, COOR^{3}, CON(R^{3})_{2}, COR^{3}, SO_{2}R^{4}, SO_{2}N(R^{3})_{2}, CF_{3}, F o Cl,
- R^{2}
- significa H, Hal o A,
- R^{3}
- significa H, A, -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Ar o -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Het.
Además, es preferente un procedimiento según la
reivindicación 1 para la obtención de compuestos de la fórmula I,
en la que Ar significa fenilo.
Además, es preferente un procedimiento para la
obtención de compuestos de la fórmula I, en la que R^{4}
significa A.
Además, es preferente un procedimiento para la
obtención de compuestos de la fórmula I, en la que
- R^{1}
- significa NO_{2}, CN, COOR^{3}, CON(R^{3})_{2}, COR^{3}, CF_{3}, F o Cl,
- R^{2}
- significa H, Hal o A',
- R^{3}
- significa H, A' o -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Ar,
- Ar
- significa fenilo,
- R^{5}
- significa H o A',
- A'
- significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, no ramificado o ramificado,
- Hal
- significa F, Cl, Br o I,
- n
- significa 0, 1 o 2.
Es muy especialmente preferente un procedimiento
según la reivindicación 1 para la obtención de compuestos elegidos
del grupo formado por
la
4-(4-nitrofenil)-3-oxo-morfolina,
la
4-(3-nitrofenil)-3-oxo-morfolina,
la
4-(2-nitrofenil)-3-oxo-morfolina,
la
2-metil-4-(4-nitrofenil)-3-oxo-morfolina,
la
4-(4-metoxicarbonilfenil)-3-oxo-morfolina,
la
4-(4-benzoilfenil)-3-oxo-morfolina.
Además, es preferente un procedimiento según una
o varias de las reivindicaciones 1 a 6, para la obtención de
compuestos de la fórmula I, en la que la amina de la fórmula II
presenta un valor de pK_{a} \leq 3.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse,
preferentemente, haciéndose reaccionar en una primera etapa a), los
compuestos de la fórmula II con
5-cloro-2,3-dihidro-[1,4]dioxina
para dar un compuesto de la fórmula III. La reacción se verifica
por regla general en un disolvente inerte, sin embargo puede
llevarse a cabo también sin disolvente, en substancia. Es ventajosa
la adición de un ácido, por ejemplo de un ácido de Brönsted tal
como el ácido clorhídrico o de un ácido de Lewis o bien una adición
de 2,2-diclorodioxeno, un compuesto que, como se
sabe por la literatura (R. K. Summerbell, H. E. Lunk, J. Am. Chem.
Soc. 79, página 4802, 1957) se disocia fácilmente en cloruro de
hidrógeno y el 2-clorodioxeno.
El tiempo de la reacción se encuentra
comprendido, según las condiciones empleadas, entre algunos minutos
y 14 días, preferentemente entre una y diez horas, la temperatura de
la reacción está comprendida aproximadamente entre 0° y 150°,
normalmente está comprendida entre 20° y 130°, preferentemente está
comprendida entre 60° y 110°, de forma muy especialmente preferente
entre 70° y 90ºC.
Como disolventes inertes son adecuados por
ejemplo el agua; los hidrocarburos tales como el hexano, el éter de
petróleo, el benceno, el tolueno o el xileno, los hidrocarburos
clorados tales como el tricloroetileno, el
1,2-dicloroetano, el tetracloruro de carbono, el
cloroformo o el diclorometano; los alcoholes tales como el metanol,
el etanol, el isopropanol, el n-propanol, el
n-butanol o el terc.-butanol; los éteres tales como
el dietiléter, el diisopropiléter, el tetrahidrofurano (THF) o el
dioxano; los glicoléteres tales como el etilenglicolmonometiléter o
el etilenglicolmonoetiléter (metilglicol o etilglicol), el
etilenglicoldimetiléter (diglimo); las cetonas tales como la
acetona o la butanona; las amidas tales como la acetamida, la
dimetilacetamida o la dimetilformamida (DMF); los nitrilos tales
como el acetonitrilo; los sulfóxidos tales como el dimetilsulfóxido
(DMSO); el sulfuro de carbono; los ácidos carboxílicos tales como el
ácido fórmico o el ácido acético; los nitrocompuestos tales como el
nitrometano o el nitrobenceno; los ésteres tales como el acetato de
etilo o mezclas de los disolventes citados.
El acetonitrilo es especialmente preferente.
En una segunda etapa b) se ciclan los compuestos
de la fórmula III para dar los compuestos de la fórmula I.
La reacción se verifica, por regla general, en
un disolvente inerte preferentemente en presencia de un hidróxido,
de un carbonato o de un bicarbonato de metal alcalino o de metal
alcalinotérreo. Son muy especialmente preferentes las bases débiles
tal como el carbonato de cesio o el carbonato de potasio.
El tiempo de la reacción se encuentra
comprendido, según las condiciones empleadas, entre algunos minutos
y 14 días, preferentemente entre una y veinte horas, la temperatura
de la reacción está comprendida entre aproximadamente 0º y 150º,
normalmente entre 0° y 90°, preferentemente entre 10° y 70°, de
forma especialmente preferente entre 20° y 50ºC.
Como disolventes inertes son adecuados, por
ejemplo, los hidrocarburos tales como el hexano, el éter de
petróleo, el benceno, el tolueno o el xileno; los hidrocarburos
clorados tales como el tricloroetileno, el
1,2-dicloroetano, el tetracloruro de carbono, el
cloroformo o el diclorometano; los alcoholes tales como el metanol,
el etanol, el isopropanol, el n-propanol, el
n-butanol o el terc.-butanol; los éteres tales como
el dietiléter, el diisopropiléter, el tetrahidrofurano (THF) o el
dioxano; los glicoléteres tales como el etilenglicolmonometiléter o
el etilenglicolmonoetiléter (metilglicol o etilglicol), el
etilenglicoldimetiléter (diglimo); las cetonas tales como la acetona
o la butanona; las amidas tales como la acetamida, la
dimetilacetamida o la dimetilformamida (DMF); los nitrilos tales
como el acetonitrilo; los sulfóxidos tal como el dimetilsulfóxido
(DMSO); el sulfuro de carbono, los ácidos carboxilícos tales como
el ácido fórmico o el ácido acético; los nitrocompuestos tales como
el nitrometano o el nitrobenceno; los ésteres tales como el acetato
de etilo o mezclas de los disolventes citados, siendo especialmente
preferente el acetonitrilo.
Las etapas a) y b) pueden llevarse a cabo
también como reacción en un solo recipiente.
Una vez que hayan reaccionado por completo la
amina y el 2-clorodioxeno se reduce la temperatura
de la solución y se añade un exceso de carbonato alcalino (de
manera típica desde 1,5 hasta 4 equivalentes) y se agita la mezcla
de la reacción hasta la conversión completa.
Una base de la fórmula I puede transformarse en
la correspondiente sal de adición de ácido con un ácido, por
ejemplo, mediante reacción de cantidades equivalentes de la base y
del ácido en un disolvente inerte tal como etanol y a continuación
concentración por evaporación. Para la reacción entran en
consideración especialmente ácidos que proporcionen sales
fisiológicamente aceptables. De este modo se emplearán ácidos
inorgánicos, por ejemplo, el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, los
ácidos hidrácidos halogenados tales como el ácido clorhídrico o el
ácido bromhídrico, los ácidos fosfóricos tales como el ácido
ortofosfórico, el ácido sulfamínico, además los ácidos orgánicos,
especialmente los ácidos carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos
alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos,
mono o polibásicos, por ejemplo el ácido fórmico, el ácido acético,
el ácido propiónico, el ácido piválico, el ácido dietilacético, el
ácido malónico, el ácido succínico, el ácido pimélico, el ácido
fumárico, el ácido maleico, el ácido láctico, el ácido tartárico, el
ácido málico, el ácido cítrico, el ácido glucónico, el ácido
ascórbico, el ácido nicotínico, el ácido isonicotínico, el ácido
metanosulfónico o etanosulfónico, el ácido etanodisulfónico, el
ácido 2-hidroxietanosulfónico, el ácido
bencenosulfónico, el ácido p-toluenosulfónico, los
ácidos naftalin-monosulfónico y
naftalin-disulfónico, el ácido laurilsulfúrico.
Pueden emplearse sales con ácidos que no sean fisiológicamente
inocuos, por ejemplo los picratos para el aislamiento y/o la
purificación de los compuestos de la fórmula I.
Por otro lado pueden transformarse los
compuestos de la fórmula I con bases (por ejemplo con hidróxido o
carbonato de sodio o de potasio) en las correspondientes sales
metálicas, especialmente sales de metales alcalinos o de metales
alcalinotérreos o en las correspondientes sales de amonio.
Del mismo modo pueden emplearse bases orgánicas
fisiológicamente aceptables, tales como por ejemplo la
etanolamina.
El objeto de la invención está constituido,
también, por los compuestos intermedios de la fórmula III
\newpage
en la que
X
\hskip0.5cmsignifica
- R^{1}
- significa NO_{2} o CN,
- R^{2}
- significa H, Hal, A, OR^{3}, N(R^{3})_{2}, NO_{2}, CN, COOR^{3}, CON(R^{3})_{2}, NR^{3}COA, NR^{3}CON(R^{3})_{2}, NR^{3}COOR^{3}, NR^{3} SO_{2}A, -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Ar, -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Het, -[C(R^{5})_{2}]_{n}-cicloalquilo, COR^{3}, SO_{2}N(R^{3})_{2} o SO_{2}R^{4},
- R^{3}
- significa H, A, -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Ar o -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Het,
- R^{4}
- significa A, -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Ar o -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Het,
- R^{5}
- significa H o A',
- Ar
- significa fenilo insubstituido o substituido una, dos o tres veces por Hal, por A, por OR^{5}, por N(R^{5})_{2}, por NO_{2}, por CN, por COOR^{5}, por CON(R^{5})_{2}, por NR^{5}COA, por NR^{5}SO_{2}A, por COR^{5}, por SO_{2}N(R^{5})_{2} o por S(O)_{n}A,
- Het
- significa un heterociclo con 1 hasta 4 átomos de N, de O y/o de S, con uno o con dos núcleos, saturado, insaturado o aromático, insubstituido o substituido una o dos veces por Hal, por A, por OR^{5}, por N(R^{5})_{2}, por NO_{2}, por CN, por COOR^{5}, por CON(R^{5})_{2}, por NR^{5}COA, por NR^{5}SO_{2}A, por COR^{5}, por SO_{2}N(R^{5})_{2}, por S(O)_{n}A y/o por oxígeno de carbonilo (=O),
- A'
- significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono no ramificado o ramificado,
- A
- significa alquilo con 1 a 12 átomos de carbono no ramificado, ramificado o cíclico, en el que pueden estar reemplazados uno o dos grupos CH_{2} por átomos de O o de S y/o por grupos -CH=CH y/o en el que pueden estar reemplazados, también, de 1 a 7 átomos de H por F,
- Hal
- significa F, Cl, Br o I,
- n
- significa 0, 1 o 2,
- m
- significa 0, 1, 2, 3 o 4,
así como sus
sales.
Los compuestos intermedios son importantes para
la obtención de los compuestos de la fórmula I.
Los significados preferentes de los restos
corresponden a los que se han indicado más arriba, en tanto en
cuanto no se diga expresamente otra cosa.
El objeto de la invención está constituido,
también, por los compuestos intermedios según la reivindicación 15,
en los que
- R^{1}
- significa NO_{2} o CN,
- R^{2}
- significa H, Hal o A,
así como sus
sales.
Son preferentes, además, los compuestos
intermedios según la reivindicación 15, en los que
- R^{1}
- significa NO_{2} o CN,
- R^{2}
- significa H, Hal o A,
- R^{3}
- significa H, A, -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Ar o -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Het,
así como sus
sales.
Además, son preferentes los compuestos
intermedios según las reivindicaciones 15, 16 o 17, en los que
- Ar
- significa fenilo,
así como sus
sales.
Son preferentes, además, los compuestos
intermedios según una o varias de las reivindicaciones 15 a 18, en
los que
- R^{4}
- significa A,
así como sus
sales.
Son especialmente preferentes los compuestos
intermedios según una o varias de las reivindicaciones 15 a 19, en
los que
- R^{1}
- significa NO_{2} o CN,
- R^{2}
- significa H, Hal o A',
- R^{3}
- significa H, A' o -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Ar,
- Ar
- significa fenilo,
- R^{5}
- significa H o A',
- A'
- significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, no ramificado o ramificado,
- Hal
- significa F, Cl, Br o I,
- n
- significa 0, 1 o 2,
- m
- significa 0, 1 o 2,
así como sus
sales.
Son especialmente preferentes los compuestos
intermedios según la reivindicación 20, en los que
- R^{1}
- significa NO_{2},
- R^{2}
- significa H, Hal o A',
- R^{3}
- significa H, A' o -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Ar,
- Ar
- significa fenilo,
- R^{5}
- significa H o A',
- A'
- significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, no ramificado o ramificado,
- Hal
- significa F, Cl, Br o I,
- n
- significa 0, 1 o 2,
- m
- significa 0, 1 o 2,
así como sus
sales.
El objeto de la invención está constituido,
también, por un procedimiento para la obtención de los compuestos
intermedios de la fórmula III,
en la
que
X
\hskip0.5cmsignifica
- R^{1}
- significa NO_{2}, CN, COOR^{3}, CON(R^{3})_{2}, COR^{3}, SO_{2}R^{4}, SO_{2}N(R^{3})_{2}, CF_{3}, F o Cl,
- R^{2}
- significa H, Hal, A, OR^{3}, N(R^{3})_{2}, NO_{2}, CN, COOR^{3}, CON(R^{3})_{2}, NR^{3}COA, NR^{3}CON(R^{3})_{2}, NR^{3}COOR^{3}, NR^{3} SO_{2}A, -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Ar, -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Het, -[C(R^{5})_{2}]_{n}-cicloalquilo, COR^{3}, SO_{2}N(R^{3})_{2} o SO_{2}R^{4},
- R^{3}
- significa H, A, -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Ar o -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Het,
- R^{4}
- significa A, -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Ar o -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Het,
- R^{5}
- significa H o A',
- Ar
- significa fenilo insubstituido o substituido una, dos o tres veces por Hal, por A, por OR^{5}, por N(R^{5})_{2}, por NO_{2}, por CN, por COOR^{5}, por CON(R^{5})_{2}, por NR^{5}COA, por NR^{5}SO_{2}A, por COR^{5}, por SO_{2}N(R^{5})_{2} o por S(O)_{n}A,
- Het
- significa un heterociclo con 1 hasta 4 átomos de N, de O y/o de S, con uno o con dos núcleos, saturado, insaturado o aromático, insubstituido o substituido una o dos veces por Hal, por A, por OR^{5}, por N(R^{5})_{2}, por NO_{2}, por CN, por COOR^{5}, por CON(R^{5})_{2}, por NR^{5}COA, por NR^{5}SO_{2}A, por COR^{5}, por SO_{2}N(R^{5})_{2}, por S(O)_{n}A y/o por oxígeno de carbonilo (=O),
- A'
- significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono no ramificado o ramificado,
- A
- significa alquilo con 1 a 12 átomos de carbono no ramificado, ramificado o cíclico, en el que pueden estar reemplazados uno o dos grupos CH_{2} por átomos de O o de S y/o por grupos -CH=CH- y/o en el pueden estar reemplazados, también, de 1 a 7 átomos de H por F,
- Hal
- significa F, Cl, Br o I,
- n
- significa 0, 1 o 2,
- m
- significa 0, 1, 2, 3 o 4,
así como sus sales, caracterizado
porque
- a)
- se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II
IIX-NH_{2}
- \quad
- en la que
- X
- tiene el significado anteriormente indicado,
- \quad
- con 5-cloro-2,3-dihidro-[1,4]dioxina
- \quad
- y
- \quad
- en caso dado, se transforma el compuesto de la fórmula III en su sal.
\newpage
Las condiciones del procedimiento, especialmente
las preferentes, son iguales que las que han sido dadas en el caso
del procedimiento para la obtención del compuesto de la fórmula
I.
Los significados preferentes de los restos
corresponden a los que han sido dados más arriba, en tanto en cuanto
no se diga expresamente otra cosa.
Es preferente un procedimiento según la
reivindicación 22 para la obtención de los compuestos intermedios
de la fórmula III,
en la
que
- R^{1}
- significa NO_{2} o CN,
- R^{2}
- significa H, Hal, A, OR^{3}, N(R^{3})_{2}, NO_{2}, CN, COOR^{3}, CON(R^{3})_{2}, NR^{3}COA, NR^{3}CON(R^{3})_{2}, NR^{3}COOR^{3}, NR^{3} SO_{2}A, -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Ar, -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Het, -[C(R^{5})_{2}]_{n}-cicloalquilo, COR^{3}, SO_{2}N(R^{3})_{2} o SO_{2}R^{4},
- R^{3}
- significa H, A, -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Ar o -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Het,
- R^{4}
- significa A, -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Ar o -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Het,
- R^{5}
- significa H o A',
- Ar
- significa fenilo insubstituido o substituido una, dos o tres veces por Hal, por A, por OR^{5}, por N(R^{5})_{2}, por NO_{2}, por CN, por COOR^{5}, por CON(R^{5})_{2}, por NR^{5}COA, por NR^{5}SO_{2}A, por COR^{5}, por SO_{2}N(R^{5})_{2} o por S(O)_{n}A,
- Het
- significa un heterociclo con 1 hasta 4 átomos de N, de O y/o de S, con uno o con dos núcleos, saturado, insaturado o aromático, insubstituido o substituido una o dos veces por Hal, por A, por OR^{5}, por N(R^{5})_{2}, por NO_{2}, por CN, por COOR^{5}, por CON(R^{5})_{2}, por NR^{5}COA, por NR^{5}SO_{2}A, por COR^{5}, por SO_{2}N(R^{5})_{2}, por S(O)_{n}A y/o por oxígeno de carbonilo (=O),
- A'
- significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono no ramificado o ramificado,
- A
- significa alquilo con 1 a 12 átomos de carbono no ramificado, ramificado o cíclico, en el que pueden estar reemplazados uno o dos grupos CH_{2} por átomos de O o de S y/o por grupos -CH=CH y/o en el que pueden estar reemplazados, también, de 1 a 7 átomos de H por F,
- Hal
- significa F, Cl, Br o I,
- n
- significa 0, 1 o 2,
- m
- significa 0, 1, 2, 3 o 4.
Además, es preferente un procedimiento según la
reivindicación 23 para la obtención de los compuestos intermedios
de la fórmula III,
en la
que
- R^{1}
- significa NO_{2} o CN,
- R^{2}
- significa H, Hal o A.
Además, es preferente un procedimiento según la
reivindicación 23 para la obtención de los compuestos intermedios
de la fórmula III,
en la
que
- R^{1}
- significa NO_{2} o CN,
- R^{2}
- significa H, Hal o A,
- R^{3}
- significa H, A, -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Ar o -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Het.
Además, es preferente un procedimiento según la
reivindicación 23 para la obtención de los compuestos intermedios
de la fórmula III,
en la
que
- Ar
- significa fenilo.
Es preferente, también, un procedimiento según
la reivindicación 23 para la obtención de los compuestos intermedios
de la fórmula III,
en la
que
- R^{4}
- significa A.
Es especialmente preferente un procedimiento
según la reivindicación 23 para la obtención de los compuestos
intermedios de la fórmula III,
en la
que
- R^{1}
- significa NO_{2} o CN,
- R^{2}
- significa H, Hal o A',
- R^{3}
- significa H, A' o -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Ar,
- Ar
- significa fenilo,
- R^{5}
- significa H o A',
- A'
- significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, no ramificado o ramificado,
- Hal
- significa F, Cl, Br o I,
- n
- significa 0, 1 o 2,
- m
- significa 0, 1 o 2.
En lo que antecede, y a continuación, todas las
temperaturas están dadas en ºC. Espectrometría de masas (MS): El
(ionización por choque electrónico) M^{+};
ESI (ionización por aerosol iónico)
(M+H)^{+};
FAB (bombardeo con átomos acelerados)
(M+H)^{+}.
Ejemplo
1
La obtención se lleva a cabo de manera análoga a
la del esquema siguiente:
Se combina 1,00 g (7,24 mmoles) de
4-nitroanilina con 1,53 g de una mezcla de
2-clorodioxeno y de
2,2-diclorodioxano (proporción molar 1 : 1) y la
mezcla se calienta bajo agitación hasta 80ºC. Se forma una masa
parda, sólida, en el transcurso de una hora, que se vuelve líquida
de nuevo y que cristaliza en el transcurso de las 12 horas
subsiguientes. El producto en bruto se recristaliza en etanol con
adición de agua. Se obtienen 1,80 g de la
2-(2-cloroetoxi)-N-(4-nitro-fenil)-acetamida
("A1") en forma de cristales amarillentos, F.
101-102ºC. ^{1}H-NMR
(d^{6}-DMSO): \delta = 3,82 (m; 4H), 4,23 (s;
2H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,23 (d, J = 9 Hz, 2H), 10,34 (s, 1
H).
Se combina una solución de 276 mg (2,00 mmoles)
de 4-nitroanilina en 2 ml de acetonitrilo con 310 mg
de una mezcla de 2-clorodioxeno y de
2,2-diclorodioxano (proporción molar 1 : 1) y la
solución se calienta, bajo agitación, durante 18 horas hasta 80ºC.
La mezcla de la reacción se concentra por evaporación y el residuo
se recristaliza en etanol/agua: 360 mg de "A1" en forma de
cristales amarillentos.
1.3 Se disuelve 1 kg de "A1" a temperatura
ambiente en 5 litros de acetonitrilo, se combina con 835 g de
carbonato de potasio y se agita durante 18 horas a esta temperatura.
Se calienta hasta 50°, se elabora de manera análoga a la del
ejemplo 6 y se obtiene la
4-(4-nitrofenil)-3-oxo-morfolina
("A2"), F. 150-152°.
Ejemplo
2
Se combina una solución de 1,10 g (7,24 mmoles)
de
2-metil-4-nitroanilina
en 20 ml de THF con 1,05 g de una mezcla del
2-clorodioxeno y del
2,2-diclorodioxano (proporción molar 1 : 1) y se
calienta hasta ebullición. El disolvente se elimina por destilación
y el residuo, un líquido viscoso pardo, se calienta durante 18 horas
hasta 80ºC. Tras refrigeración se recristaliza el residuo en
tolueno/terc.-butilmetiléter: 1,50 g de la
2-(2-cloroetoxi)-N-(2-metil-4-nitrofenil)-acetamida
en forma de cristales amarillentos, F. 113-114ºC.
^{1}H-NMR (d^{6}-OMSO): \delta
= 2,35 (s; 3H), 3,82 (m; 4H), 4,23 (s; 2H), 8,05 (d, J = 8Hz, 1 H)
8,09 (dd, J = 9 Hz, J = 1 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 1 Hz, 1 H), 9,33
(s, 1H).
La ciclación se lleva a cabo de manera análoga a
la de 1.3.
Se obtiene la
4-(4-nitro-2-metil-fenil)-3-oxo-morfolina,
ESI 237.
Ejemplo
3
Se combinan 1,12 g (8,12 mmoles) de
2-nitroanilina con 1,12 g de una mezcla del
2-clorodioxeno y del
2,2-diclorodioxano (proporción molar 89 : 11) y la
mezcla se calienta, bajo agitación hasta 80ºC. Se forma un líquido
viscoso, que se agita durante 3 horas. El producto se cristaliza
por enfriamiento hasta la temperatura ambiente: 2,1 g de la
2-(2-cloroetoxi-N-(2-nitrofenil)-acetamida
en forma de cristales amarillentos. ^{1}H-NMR
(d^{6}-DMSO): \delta = 3,84 (m; 4H), 4,25 (s;
2H), 7,35 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,77 (t, J = 8 Hz, 1 H), 8,14 (d, J =
8 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 8 Hz, 1 H), 10,74 (s, 1 H).
La ciclación se lleva a cabo de manera análoga a
la de 1.3.
Se obtiene la
4-(2-nitrofenil)-3-oxo-morfolina,
ESI 223.
Ejemplo
4
Se combina una mezcla de 959 mg (8,12 mmoles)
del 4-aminobenzonitrilo y 1,12 g de una mezcla de
2-clorodioxeno y de
2,2-diclorodioxano (proporción molar 89 : 11) bajo
agitación durante 18 horas hasta 80ºC. El producto se cristaliza
por enfriamiento hasta la temperatura ambiente: 1,9 g de la
2-(2-cloroetoxi)-N-(4-cianofenil)-acetamida
en forma de cristales amarillentos. ^{1}H-NMR
(d^{6}-DMSO): \delta = 3.82 (m; 4H), 4,19 (s;
2H), 7,78 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8 Hz, 2H), 10,22 (s,
1H).
La ciclación se lleva a cabo de manera análoga a
la de 1.3.
Se obtiene la
4-(4-cianofenil)-3-oxo-morfolina,
ESI 203.
Ejemplo
5
Se calienta una mezcla de 1,23 mg (8,12 mmoles)
de 4-aminobenzoato de metilo y 1,12 g de una mezcla
de 2-clorodioxeno y de
2,2-diclorodioxano (proporción molar 89 : 11) bajo
agitación durante 18 horas hasta 80ºC. El producto se cristaliza
por enfriamiento hasta la temperatura ambiente: 2,2 g del
4-[2-(2-cloroetoxi)-acetilamino]-benzoato
de metilo en forma de cristales amarillentos.
^{1}H-NMR (d^{6}-OMSO): \delta
= 3,82 (m; 7H), 4,20 (s; 2H), 7,82 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,93 (d, J =
8 Hz, 2H), 10.15 (s, 1H).
La ciclación se lleva a cabo de manera análoga a
la de 1.3.
Se obtiene la
4-(4-metoxicarbonil-fenil)-3-oxo-morfolina,
ESI 236.
Ejemplo
6
Se combina una solución de 6,00 g (24,9 mmoles)
de 4-nitroanilina en 40 ml de acetonitrilo con 6,40
g de 2-clorodioxeno (que contiene un 6% de
2,2-diclorodioxano) y se agita durante 18 horas a
80ºC. La solución de la reacción se refrigera hasta 40ºC, se
combina con 18,0 g (130 mmoles) de carbonato de potasio y se agita
durante 14 horas a esta temperatura. La mezcla de la reacción se
filtra, el residuo se lava perfectamente con acetonitrilo y el
filtrado se concentra por evaporación. Es residuo se recristaliza en
acetonitrilo: 8.2 g de cristales parduscos ("A2"), F.
150-152ºC. ^{1}H-NMR
(d^{6}-DMSO): \delta = 3,86 (t, J = 5 Hz; 2H),
4,02 (t, J = 5 Hz; 2H), 4,28 (s; 2H), 7,77 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,28
(d, J = 9 Hz, 2H).
Ejemplo
7
Se calienta una mezcla de 1,12 g (8,12 mmoles)
de 3-nitroanilina y 1,11 g de
2-clorodioxeno (que contienen un 6% de
2,2-diclorodioxano) bajo agitación, durante 24
horas, hasta 80ºC. Se obtienen 2,1 g de la
2-(2-cloroetoxi)-N-(3-nitrofenil)-acetamida
en forma de aceite pardo. ESI 259.
La ciclación se lleva a cabo de manera análoga a
la de 1.3.
Se obtiene la
4-(3-nitrofenil)-3-oxo-morfolina,
ESI 223.
Ejemplo
8
Se calienta una mezcla de 1,60 g (8,12 mmoles)
de 4-aminobenzofenona y de 1,11 g de
2-clorodioxeno (que contiene un 6% de
2,2-diclorodioxano) bajo agitación durante 24 horas
hasta 80ºC. Se obtienen 2,6 g
N-(4-benzoilfenil)-2-(2-cloroetoxi)-acetamida
en forma de aceite pardo. ESI 318.
La ciclación se lleva a cabo de manera análoga a
la de 1.3.
Se obtiene la
4-(4-benzoil-fenil)-3-oxo-morfolina,
ESI 282.
Ejemplo
9
Se calienta una mezcla de 12,0 g (108 mmoles) de
3-flúoranilina y de 16 g de
2-clorodioxeno (que contiene un 6% de
2,2-diclorodioxano) durante 24 horas hasta 100ºC. Se
deja enfriar y se elimina el exceso de
2-clorodioxeno en vacío. Se obtienen 25 g de
2-(2-cloroetoxi)-N-(3-flúorfenil)-acetamida
en forma de aceite pardo; ESI 232. Este aceite se disuelve en 400
ml de acetonitrilo y se combina con 84,7 g (260 mmoles) de carbonato
de cesio. La suspensión formada se agita durante 18 horas a
temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se filtra y el
filtrado se concentra por evaporación. Se obtienen 21,0 g de la
4-(3-flúorfenil)-morfolin-3-ona
en forma de aceite pardo; ESI 196. ^{1}H-NMR
(d^{6-}DMSO): \delta = 3,77 (t, J = 5 Hz; 2H), 3,97 (t, J = 5
Hz; 2H), 4,23 (s; 2H), 7,11 (dddd, J_{1} = 8 Hz, J_{2} = 8 Hz,
J_{3} = 2 Hz, J_{4} = 0,5 Hz, 1 H), 7.26 (ddd, J_{1} = 8 Hz,
J_{2} = 2 Hz, J_{3} = 0,5 Hz, 1 H), 7.34 (ddd, J_{1} = 10 Hz,
J_{2} = 2 Hz, J_{3} = 2 Hz, 1 H), 7,45 (ddd, J_{1} = 8 Hz,
J_{2} = 8 Hz, J_{3} = 7 Hz, 1 H).
\newpage
Ejemplo
10
Se combina una solución de 10,0 g (65,7 mmoles)
de
3-metil-4-nitroanilina
en 250 ml de acetonitrilo con 12,8 g de
2-clorodioxeno (que contiene un 6% de
2,2-diclorodioxano) y se agita durante 66 horas a
80ºC. La solución de la reacción se refrigera hasta la temperatura
ambiente, se combina con 42,8 g (131 mmoles) de carbonato de cesio
y se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de la
reacción se filtra, el residuo se lava con acetonitrilo y el
filtrado se concentra por evaporación. El residuo se recristaliza en
un poco de acetonitrilo. Se obtienen 12,8 g (83%) de la
4-(3-metil-4-nitrofenil)-morfolin-3-ona
en forma de un producto sólido amarillento. ESI 236.
^{1}H-NMR (d^{6}-DMSO): \delta
= 2,54 (s; 2H), \delta = 3,82 (t, J = 5 Hz; 2H), 4,00 (t, J = 5
Hz; 2H), 4.25 (s; 2H), 7,57 (m; 2H), 8,04 (d, J.= 8 Hz; 1 H).
De manera análoga se obtiene la
4-(2-cloro-5-flúor-4-nitro-fenil)-3-oxo-morfolina
Ejemplo
11
De manera análoga a la del ejemplo 7 se obtiene
la
4-(2-bromo-5-nitro-fenil)-3-oxo-morfolina.
\newpage
De manera análoga a la del ejemplo 7 se obtiene
la
4-(2-metoxicarbonil-5-nitro-fenil)-3-oxomorfolina
Claims (28)
1. Procedimiento para la obtención de compuestos
de la fórmula I
en la
que
X 102
\hskip0.5cmsignifica
- R^{1}
- significa NO_{2}, CN, COOR^{3}, CON(R^{3})_{2}, COR^{3}, SO_{2}R^{4}, SO_{2}N(R^{3})_{2}, CF_{3}, F o Cl,
- R^{2}
- significa H, Hal, A, OR^{3}, N(R^{3})_{2}, NO_{2}, CN, COOR^{3}, CON(R^{3})_{2}, NR^{3}COA, NR^{3}CON(R^{3})_{2}, NR^{3}COOR^{3}, NR^{3} SO_{2}A, -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Ar, -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Het, -[C(R^{5})_{2}]_{n}-cicloalquilo, COR^{3}, SO_{2}N(R^{3})_{2} o SO_{2}R^{4},
- R^{3}
- significa H, A, -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Ar o -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Het,
- R^{4}
- significa A, -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Ar o -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Het,
- R^{5}
- significa H o A',
- Ar
- significa fenilo insubstituido o substituido una, dos o tres veces por Hal, por A, por OR^{5}, por N(R^{5})_{2}, por NO_{2}, por CN, por COOR^{5}, por CON(R^{5})_{2}, por NR^{5}COA, por NR^{5}SO_{2}A, por COR^{5}, por SO_{2}N(R^{5})_{2} o por S(O)_{n}A,
- Het
- significa un heterociclo con 1 hasta 4 átomos de N, de O y/o de S, con uno o con dos núcleos, saturado, insaturado o aromático, insubstituido o substituido una o dos veces por Hal, por A, por OR^{5}, por N(R^{5})_{2}, por NO_{2}, por CN, por COOR^{5}, por CON(R^{5})_{2}, por NR^{5}COA, por NR^{5}SO_{2}A, por COR^{5}, por SO_{2}N(R^{5})_{2}, por S(O)_{n}A y/o por oxígeno de carbonilo (=O),
- A'
- significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono no ramificado o ramificado,
- A
- significa alquilo con 1 a 12 átomos de carbono no ramificado, ramificado o cíclico, en el que pueden estar reemplazados uno o dos grupos CH_{2} por átomos de O o de S y/o por grupos -CH=CH y/o pudiendo estar reemplazados, también, de 1 a 7 átomos de H por F,
- Hal
- significa F, Cl, Br o I,
- n
- significa 0, 1 o 2,
- m
- significa 0, 1, 2, 3 o 4,
así como sus sales,
caracterizado
porque
- a)
- se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II
IIX-NH_{2}
- \quad
- en la que
- X
- tiene el significado anteriormente indicado,
- \quad
- con 5-cloro-2,3-dihidro-[1,4]dioxina
- \quad
- para dar un compuesto de la fórmula III
- \quad
- en la que
- X
- tiene el significado anteriormente indicado,
- b)
- a continuación, se cicla un compuesto de la fórmula III para dar un compuesto de la fórmula I,
- \quad
- y
- c)
- éste se transforma, en caso dado, en su sal,
convirtiéndose una base o un ácido de la fórmula
I en una de sus sales.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, para
la obtención de compuestos de la fórmula I, en los que
- R^{1}
- significa NO_{2}, CN, COOR^{3}, COR^{3} o Cl,
- R^{2}
- significa H, Hal o A,
así como sus
sales
3. Procedimiento según la reivindicación 1, para
la obtención de compuestos de la fórmula I, en los que
- R^{1}
- significa NO_{2}, CN, COOR^{3}, CON(R^{3})_{2}, COR^{3}, SO_{2}R^{4}, SO_{2}N(R^{3})_{2}, CF_{3}, F o Cl,
- R^{2}
- significa H, Hal o A,
- R^{3}
- significa H, A, -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Ar o -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Het,
así como sus
sales.
4. Procedimiento según las reivindicaciones 1, 2
o 3, para la obtención de compuestos de la fórmula I, en los
que
- Ar
- significa fenilo,
así como sus
sales.
5. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 4, para la obtención de compuestos de la
fórmula I, en los que
- R^{4}
- significa A,
así como sus
sales.
6. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 5, para la obtención de compuestos de la
fórmula I, en los que
- R^{1}
- significa NO_{2}, CN, COOR^{3}, CON(R^{3})_{2}, COR^{3}, CF_{3}, F o Cl,
- R^{2}
- significa H, Hal o A',
- R^{3}
- significa H, A' o -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Ar,
- Ar
- significa fenilo,
- R^{5}
- significa H o A',
- A'
- alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, no ramificado o ramificado,
- Hal
- significa F, Cl, Br o I,
- n
- significa 0, 1 o 2,
así como sus
sales.
7. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 6, para la obtención de compuestos de la
fórmula I, en los que la amina de la fórmula II presenta un valor de
pK_{a} \leq 3.
8. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que se llevan a cabo las etapas a) y
b) del procedimiento en forma de reacción en un solo recipiente.
9. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que se lleva a cabo la etapa a) del
procedimiento a una temperatura comprendida entre 0 y 150ºC.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, en
el que se lleva a cabo la etapa a) del procedimiento a una
temperatura comprendida entre 70 y 90ºC.
11. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 10, en el que la ciclación se verifica en un
disolvente o mezclas de disolventes inertes, en presencia de un
hidróxido, de un carbonato o de un bicarbonato de metal alcalino o
de metal alcalinotérreo.
12. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 11, en el que la ciclación se verifica en
presencia de carbonato de cesio o carbonato de potasio.
13. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 12, en el que el procedimiento se verifica en
forma de una reacción en un solo recipiente en acetonitrilo.
14. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 13, para la obtención de compuestos elegidos
del grupo formado por
la
4-(4-nitrofenil)-3-oxo-morfolina,
la
4-(3-nitrofenil)-3-oxo-morfolina,
la
4-(2-nitrofenil)-3-oxo-morfolina,
la
2-metil-4-(4-nitrofenil)-3-oxo-morfolina,
la
4-(4-metoxicarbonilfenil)-3-oxo-morfolina,
la
4-(4-benzoilfenil)-3-oxo-morfolina,
así como sus
sales.
15. Compuestos de la fórmula III
en la
que
X 29
\hskip0.5cmsignifica
- R^{1}
- significa NO_{2} o CN,
- R^{2}
- significa H, Hal, A, OR^{3}, N(R^{3})_{2}, NO_{2}, CN, COOR^{3}, CON(R^{3})_{2}, NR^{3}COA, NR^{3}CON(R^{3})_{2}, NR^{3}COOR^{3}, NR^{3} SO_{2}A, -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Ar, -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Het, -[C(R^{5})_{2}]_{n}-cicloalquilo, COR^{3}, SO_{2}N(R^{3})_{2} o SO_{2}R^{4},
- R^{3}
- significa H, A, -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Ar o -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Het,
- R^{4}
- significa A, -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Ar o -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Het,
- R^{5}
- significa H o A',
- Ar
- significa fenilo insubstituido o substituido una, dos o tres veces por Hal, por A, por OR^{5}, por N(R^{5})_{2}, por NO_{2}, por CN, por COOR^{5}, por CON(R^{5})_{2}, por NR^{5}COA, por NR^{5}SO_{2}A, por COR^{5}, por SO_{2}N(R^{5})_{2} o por S(O)_{n}A,
- Het
- significa un heterociclo con 1 hasta 4 átomos de N, de O y/o de S, con uno o con dos núcleos, saturado, insaturado o aromático, insubstituido o substituido una o dos veces por Hal, por A, por OR^{5}, por N(R^{5})_{2}, por NO_{2}, por CN, por COOR^{5}, por CON(R^{5})_{2}, por NR^{5}COA, por NR^{5}SO_{2}A, por COR^{5}, por SO_{2}N(R^{5})_{2}, por S(O)_{n}A y/o por oxígeno de carbonilo (=O),
- A'
- significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono no ramificado o ramificado,
- A
- significa alquilo con 1 a 12 átomos de carbono no ramificado, ramificado o cíclico, en el que pueden estar reemplazados uno o dos grupos CH_{2} por átomos de O o de S y/o por grupos -CH=CH y/o pudiendo estar substituidos, también, de 1 a 7 átomos de H por F,
- Hal
- significa F, Cl, Br o I,
- n
- significa 0, 1 o 2,
- m
- significa 0, 1, 2, 3 o 4,
así como sus
sales.
16. Compuestos según la reivindicación 15, en
los que
- R^{1}
- significa NO_{2} o CN,
- R^{2}
- significa H, Hal o A,
así como sus
sales.
17. Compuestos según la reivindicación 15, en
los que
- R^{1}
- significa NO_{2} o CN,
- R^{2}
- significa H, Hal o A,
- R^{3}
- significa H, A, -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Ar o -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Het,
así como sus
sales.
18. Compuestos según la reivindicación 15, 16 o
17, en los que
- Ar
- significa fenilo,
así como sus
sales.
\newpage
19. Compuestos según una o varias de las
reivindicaciones 15 a 18, en los que R^{4} significa A,
así como sus
sales.
20. Compuestos según una o varias de las
reivindicaciones 15 a 19, en los que
- R^{1}
- significa NO_{2} o CN,
- R^{2}
- significa H, Hal o A',
- R^{3}
- significa H, A' o -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Ar,
- Ar
- significa fenilo,
- R^{5}
- significa H o A',
- A'
- significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, no ramificado o ramificado,
- Hal
- significa F, Cl, Br o I,
- n
- significa 0, 1 o 2,
- m
- significa 0, 1 o 2,
así como sus
sales.
21. Compuestos según la reivindicación 20, en
los que
- R^{1}
- significa NO_{2},
- R^{2}
- significa H, Hal o A',
- R^{3}
- significa H, A' o -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Ar,
- Ar
- significa fenilo,
- R^{5}
- significa H o A',
- A'
- significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, no ramificado o ramificado,
- Hal
- significa F, Cl, Br o I,
- n
- significa 0, 1 o 2,
- m
- significa 0, 1 o 2,
así como sus
sales.
22. Procedimiento para la obtención de
compuestos de la fórmula III,
en la
que
X 31
\hskip0.5cmsignifica
- R^{1}
- significa NO_{2}, CN, COOR^{3}, CON(R^{3})_{2}, COR^{3}, SO_{2}R^{4}, SO_{2}N(R^{3})_{2}, CF_{3}, F o Cl,
- R^{2}
- significa H, Hal, A, OR^{3}, N(R^{3})_{2}, NO_{2}, CN, COOR^{3}, CON(R^{3})_{2}, NR^{3}COA, NR^{3}CON(R^{3})_{2}, NR^{3}COOR^{3}, NR^{3} SO_{2}A, -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Ar, -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Het, -[C(R^{5})_{2}]_{n}-cicloalquilo, COR^{3}, SO_{2}N(R^{3})_{2} o SO_{2}R^{4},
- R^{3}
- significa H, A, -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Ar o -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Het,
- R^{4}
- significa A, -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Ar o -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Het,
- R^{5}
- significa H o A',
- Ar
- significa fenilo insubstituido o substituido una, dos o tres veces por Hal, por A, por OR^{5}, por N(R^{5})_{2}, por NO_{2}, por CN, por COOR^{5}, por CON(R^{5})_{2}, por NR^{5}COA, por NR^{5}SO_{2}A, por COR^{5}, por SO_{2}N(R^{5})_{2} o por S(O)_{n}A,
- Het
- significa un heterociclo con 1 hasta 4 átomos de N, de O y/o de S, con uno o con dos núcleos, saturado, insaturado o aromático, insubstituido o substituido una o dos veces por Hal, por A, por OR^{5}, por N(R^{5})_{2}, por NO_{2}, por CN, por COOR^{5}, por CON(R^{5})_{2}, por NR^{5}COA, por NR^{5}SO_{2}A, por COR^{5}, por SO_{2}N(R^{5})_{2}, por S(O)_{n}A y/o por oxígeno de carbonilo (=O),
- A'
- significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono no ramificado o ramificado,
- A
- significa alquilo con 1 a 12 átomos de carbono no ramificado, ramificado o cíclico, en el que pueden estar reemplazados uno o dos grupos CH_{2} por átomos de O o de S y/o por grupos -CH=CH y/o pudiendo estar reemplazados, también, de 1 a 7 átomos de H por F,
- Hal
- significa F, Cl, Br o I,
- n
- significa 0, 1 o 2,
- m
- significa 0, 1, 2, 3 o 4,
así como sus sales,
caracterizado
porque
- a)
- se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II
IIX-NH_{2}
- \quad
- en la que
- X
- tiene el significado anteriormente indicado,
- \quad
- con 5-cloro-2,3-dihidro-[1,4]dioxina
- \quad
- y
en caso dado, se transforma el compuesto de la
fórmula III en su sal.
23. Procedimiento según la reivindicación 22
para la obtención de compuestos de la fórmula III, en los que
\newpage
- R^{1}
- significa NO_{2} o CN,
- R^{2}
- significa H, Hal, A, OR^{3}, N(R^{3})_{2}, NO_{2}, CN, COOR^{3}, CON(R^{3})_{2}, NR^{3}COA, NR^{3}CON(R^{3})_{2}, NR^{3}COOR^{3}, NR^{3} SO_{2}A, -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Ar, -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Het, -[C(R^{5})_{2}]_{n}-cicloalquilo, COR^{3}, SO_{2}N(R^{3})_{2} o SO_{2}R^{4},
- R^{3}
- significa H, A, -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Ar o -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Het,
- R^{4}
- significa A, -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Ar o -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Het,
- R^{5}
- significa H o A',
- Ar
- significa fenilo insubstituido o substituido una, dos o tres veces por Hal, por A, por OR^{5}, por N(R^{5})_{2}, por NO_{2}, por CN, por COOR^{5}, por CON(R^{5})_{2}, por NR^{5}COA, por NR^{5}SO_{2}A, por COR^{5}, por SO_{2}N(R^{5})_{2} o por S(O)_{n}A,
- Het
- significa un heterociclo con 1 hasta 4 átomos de N, de O y/o de S, con uno o con dos núcleos, saturado, insaturado o aromático, insubstituido o substituido una o dos veces por Hal, por A, por OR^{5}, por N(R^{5})_{2}, por NO_{2}, por CN, por COOR^{5}, por CON(R^{5})_{2}, por NR^{5}COA, por NR^{5}SO_{2}A, por COR^{5}, por SO_{2}N(R^{5})_{2}, por S(O)_{n}A y/o por oxígeno de carbonilo (=O),
- A'
- significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono no ramificado o ramificado,
- A
- significa alquilo con 1 a 12 átomos de carbono no ramificado, ramificado o cíclico, en el que pueden estar reemplazados uno o dos grupos CH_{2} por átomos de O o de S y/o por grupos -CH=CH y/o pudiendo estar reemplazados, también, de 1 a 7 átomos de H por F,
- Hal
- significa F, Cl, Br o I,
- n
- significa 0, 1 o 2,
- m
- significa 0, 1, 2, 3 o 4.
24. Procedimiento según la reivindicación 23
para la obtención de compuestos de la fórmula III, en los que
- R^{1}
- significa NO_{2} o CN, R^{2} H, Hal o A,
- R^{1}
- significa NO_{2} o CN,
- R^{2}
- significa H, Hal o A.
25. Procedimiento según la reivindicación 23
para la obtención de compuestos de la fórmula III, en los que
- R^{1}
- significa NO_{2} o CN,
- R^{2}
- significa H, Hal o A,
- R^{3}
- significa H, A, -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Ar o -[C(R^{5})_{2}]_{n}-Het.
26. Procedimiento según la reivindicación 23
para la obtención de compuestos de la fórmula III, en los que
- Ar
- significa fenilo.
27. Procedimiento según la reivindicación 23
para la obtención de compuestos de la fórmula III,
en los
que
- R^{4}
- significa A.
28. Procedimiento según la reivindicación 23
para la obtención de compuestos de la fórmula III, en los que
- R^{1}
- significa NO_{2} o CN,
- R^{2}
- significa H, Hal o A',
- R^{3}
- significa H, A' o -(C(R^{5})_{2}]_{n}Ar,
- Ar
- significa fenilo,
- R^{5}
- significa H o A',
- A'
- significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, no ramificado o ramificado,
- Hal
- significa F, Cl, Br o I,
- n
- significa 0, 1 o 2,
- m
- significa 0, 1 o 2.
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