ES2276931T3 - Derivados de compuestos heterociclicos y medicamentos. - Google Patents

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Abstract

Uso de un derivado heterocíclico representado por la siguiente fórmula general (1) o una sal del mismo como un ingrediente activo, (Ver fórmula) en la cual R1 y R2 son iguales o diferentes y representan cada uno un arilo (C6-10) opcionalmente sustituido, y los sustituyentes son 1 a 3 y son iguales o diferentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo(C1-6), halo-alquilo(C1-6), aril(C6-10)-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)-tio, alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)-sulfonilo, hidroxi, amino, monoalquil(C1-6)-amino, dialquil(C1-6)-amino, carboxi, ciano y nitro, Y representa N, N-->O ó CR5, Z representa N ó CR6, y R5, R6 son iguales o diferentes y representan cada uno hidrógeno, alquilo(C1-6) o halógeno, A representa NR7 ó SO, y R7 representa hidrógeno, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6) o cicloalquilo(C3-8).

Description

Derivados de compuestos heterocíclicos y medicamentos.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un nuevo derivado heterocíclico que es útil como medicamento, o a una sal del mismo, y a un agonista de receptor de PGI_{2} que lo contiene como un ingrediente activo.
Técnica anterior
La prostaglandina I_{2} (PGI_{2}) se produce en el organismo a partir del ácido araquidónico a través de la prostaglandina H_{2} (PGH_{2}), y presenta diversos y potentes efectos farmacológicos tales como inhibición de la agregación plaquetaria, vasodilatación, inhibición del depósito de lípidos, e inhibición de la activación leucocitaria. Se considera, por tanto, que la PGI_{2} es eficaz para el tratamiento de trastornos vasculares periféricos (por ejemplo arteriosclerosis obliterante, claudicación intermitente, embolia arterial periférica, síndrome de vibración, y enfermedad de Raynaud), lupus eritematoso sistémico, reoclusión o restenosis tras angioplastia coronaria transluminal percutánea (siglas inglesas
PTCA), arteriosclerosis, trombosis, neuropatía diabética, nefropatía diabética, hipertensión, enfermedades isquémicas (por ejemplo infarto cerebral e infarto de miocardio), ataque isquémico transitorio y glomerulonefritis, o aceleración de la angiogénesis en la técnica de reconstrucción de vasos sanguíneos periféricos o en la terapia de la angiogénesis.
Sin embargo, la PGI_{2} no es adecuada para ser empleada como medicamento porque es químicamente inestable y tiene una semivida biológica muy corta, y además presenta el problema de que es probable que aparezcan efectos secundarios, ya que es difícil separar el efecto deseado de otros efectos. Se han investigado y desarrollado preparaciones de prostaglandinas con efecto prolongado, a fin de conseguir la persistencia de la eficacia del fármaco, el alivio de los efectos secundarios y la mejora de la observancia terapéutica del paciente. Sin embargo, hasta la fecha no se han logrado resultados satisfactorios.
En estas circunstancias, cabe esperar que un agonista de receptor de PGI_{2} que no sea prostanoide, y que posea excelente afinidad hacia receptores de PGI_{2} y estabilidad química, ejerza un efecto terapéutico excelente como medicamento en comparación con preparaciones de PGI_{2} convencionales, por lo que se ha investigado y desarrollado intensamente tal agonista.
Por ejemplo, se sabe que derivados de imidazol (Br. J. Pharmacol., 102, 251 (1991)), derivados de oxazol (J. Med. Chem., 35, 3498 (1992), J. Med. Chem., 36, 3884 (1993)); derivados de pirazol (Folia Pharmacol. Jp., 106, 181, (1995), Bioorg. Med. Chem. Lett., 5, 1071 (1995), Bioorg. Med. Chem. Lett., 5, 1083 (1995)); derivados de pirazinona (Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 2787 (2000)) y derivados de oxima (Folia Pharmacol. Jp., 106, 181, (1995), Bioorg. Med. Chem. Lett., 5, 1071 (1995), Bioorg. Med. Chem. Lett., 5, 1083 (1995)) tienen actividad agonista de receptores de PGI_{2}.
También se sabe que derivados de 2,3-difenilpirazina (publicación de Patente Japonesa no examinada número Hei-7-33752) tienen un efecto herbicida, que derivados de 2,3-difenilpiridina y derivados de 5,6-difenilpirimidina (WO92/01675) presentan un antagonismo hacia leucotrieno B_{4}, y que derivados de 2,3-difenilpiridina (WO96/18616) tienen un efecto inhibidor sobre la síntesis de óxido nítrico.
Sin embargo, no se sabe que estos compuestos presenten una actividad agonista frente a receptores de PGI_{2}.
Descripción de la invención
Es un objeto de la presente invención proporcionar nuevo agonista de receptor de PGI_{2} y un nuevo derivado heterocíclico.
Para conseguir dicho objeto, los presentes inventores han sintetizado diversos compuestos durante el proceso de estudio, y han encontrado que derivados heterocíclicos representados por la siguiente fórmula general (1) (también denominados en lo sucesivo derivados heterocíclicos (1)) poseen una excelente actividad agonista de receptor de PGI_{2}, y de este modo se ha completado la presente invención.
1
en la cual
R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y representan cada uno un arilo opcionalmente sustituido, y los sustituyentes son 1 a 3 y son iguales o diferentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo, haloalquilo, arilalquilo, alcoxi, alquiltio, alcoxialquilo, alquilsulfonilo, hidroxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxi, ciano y nitro,
Y representa N, N\rightarrowO ó CR^{5}, Z representa N ó CR^{6}, y R^{5} y R^{6} son iguales o diferentes y representan cada uno hidrógeno, alquilo o halógeno,
A representa NR^{7} ó SO, y R^{7} representa hidrógeno, alquilo, alquenilo o ciclo-alquilo,
D representa alquileno o alquenileno que están opcionalmente sustituidos con hidroxi, o bien A y D están combinados entre sí para formar un grupo divalente representado por la fórmula (2) siguiente:
2
r representa un número entero de 0 a 2, q representa un número entero de 2 a 3, y t representa un número entero de 0 a 4,
E representa fenileno o enlace sencillo, o bien D y E están combinados entre sí para formar un grupo divalente representado por la fórmula (3) siguiente:
3
u representa un número entero de 0 a 2, y v representa 0 ó 1,
G representa O, S, SO ó SO_{2},
R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y representan cada uno hidrógeno o alquilo,
Q representa carboxi, alcoxicarbonilo, tetrazolilo, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo, dialquilcarbamoílo, o un grupo representado por la fórmula (22) siguiente:
(22)-CONH-SO_{2}-R^{10}
R^{10} representa amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxi, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, o grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, y los sustituyentes de alquilo, arilo, ariloxi o grupo heterocíclico son 1 a 3 y son iguales o diferentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo, haloalquilo, arilalquilo, alcoxi, alquiltio, alcoxialquilo, alquilsulfonilo, hidroxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxi, ciano y nitro.
Entre los derivados heterocíclicos representados por la fórmula (1), son compuestos preferibles los siguientes compuestos en los cuales R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y representan cada uno fenilo opcionalmente sustituido, y los sustituyentes son iguales o diferentes y 1 a 3 sustituyentes están seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo y alcoxi,
Y y Z corresponden a uno cualquiera de los siguientes casos (1) y (2):
(1)
Y es N ó CH, y Z es N ó CH, y
(2)
Y es N\rightarrowO, y Z es CH,
A representa NR^{7}, y R^{7} representa hidrógeno, alquilo o cicloalquilo,
D representa alquileno o alquenileno,
E representa enlace sencillo,
G representa O, S, SO ó SO_{2},
R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y representan cada uno hidrógeno o alquilo, y
Q representa carboxi, alcoxicarbonilo, tetrazolilo, o un grupo representado por la fórmula (22); y R^{10} representa amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxi, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, o grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, y los sustituyentes de alquilo, arilo, ariloxi o grupo heterocíclico son iguales o diferentes y 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo, haloalquilo, arilalquilo, alcoxi, alquiltio, alcoxialquilo,alquilsulfonilo, hidroxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxi, ciano y nitro.
Entre los derivados heterocíclicos representados por la fórmula (1), son compuestos más preferibles los compuestos siguientes en los cuales R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y representan cada uno fenilo opcionalmente sustituido, y los sustituyentes son iguales o diferentes y 1 a 3 sustituyentes están seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo y alcoxi,
Y y Z corresponden a uno cualquiera de los siguientes casos (1) y (2):
(1)
Y es N, y Z es CH, y
(2)
Y es CH, y Z es N ó CH,
A representa NR^{7}, y R^{7} representa hidrógeno o alquilo,
D representa alquileno,
E representa enlace sencillo,
G representa O,
R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y representan cada uno hidrógeno o alquilo,
Q representa carboxi, tetrazolilo, o un grupo representado por la fórmula (22); y R^{10} representa amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxi, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, o grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, y los sustituyentes de alquilo, arilo, ariloxi o grupo heterocíclico son iguales o diferentes y 1 a 3 sustituyentes están seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo, haloalquilo, arilalquilo, alcoxi, alquiltio, alcoxialquilo, alquilsulfonilo, hidroxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxi, ciano y nitro.
Entre los derivados heterocíclicos representados por la fórmula (1), son compuestos particularmente preferibles los compuestos siguientes en los cuales R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y representan cada uno fenilo opcionalmente sustituido, y los sustituyentes son iguales o diferentes y 1 a 3 sustituyentes están seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo y alcoxi,
Y representa N, y Z representa CH,
A representa NR^{7}, y R^{7} representa alquilo,
D representa alquileno,
E representa enlace sencillo,
G representa O,
R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y representan cada uno hidrógeno o alquilo, y
Q representa carboxi o un grupo representado por la fórmula (22); y R^{10} representa amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxi, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, o grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, y los sustituyentes de alquilo, arilo, ariloxi o grupo heterocíclico son iguales o diferentes y 1 a 3 sustituyentes están seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo, haloalquilo, arilalquilo, alcoxi, alquiltio, alcoxialquilo, alquilsulfonilo, hidroxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxi, ciano y nitro.
Ejemplos específicos de compuestos preferibles entre los derivados heterocíclicos representados por la fórmula (1) incluyen los siguientes compuestos (1) a (32):
(1) ácido 2-{4-[N-(5,6-di-p-tolilpirazin-2-il)-N-metilamino]butiloxi}acético,
(2) ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]butiloxi}acético,
(3) ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}acético,
(4) ácido 2-{4-[N-(5,6-di-p-tolilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}acético,
(5) 2,3-difenil-5-{N-[4-(carboximetoxi)butil]-N-metilamino}pirazina 1-óxido,
(6) ácido 2-{4-[N-(4,5-di-p-tolilpirimidin-2-il)-N-metilamino]butiloxi}acético,
(7) ácido 7-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]heptanoico,
(8) ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiltio}acético,
(9) ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]-(Z)-2-buten-1-iloxi}-acético,
(10) ácido 2-{4-[N-(5,6-di-p-tolil-1,2,4-triazin-3-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-acético,
(11) ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-etilamino]butiloxi}acético,
(12) ácido 2-{4-[N-(2,3-difenilpiridin-6-il)-N-metilamino]butiloxi}acético,
(13) ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butilsulfinil}-acético,
(14) ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil-1,2,4-triazin-3-il)-N-metilamino]butiloxi}-acético,
(15) ácido 2-{4-[N-(4,5-difenilpirimidin-2-il)-N-metilamino]butiloxi}acético,
(16) 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(p-toluensulfonil)acetamida,
(17) 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(isopropilsulfonil)acetamida,
(18) 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(trifluorometansulfonil) acetamida,
(19) 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(o-toluensulfonil)acetamida,
(20) N-(bencensulfonil)-2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]-butiloxi}acetamida,
(21) N-(4-clorobencensulfonil)-2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}acetamida,
(22) 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(4-metoxibencensulfonil)acetamida,
(23) 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(4-fluorobencensulfonil)acetamida,
(24) 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(2-tiofensulfonil)acetamida,
(25) N-(aminosulfonil)-2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]-butiloxi}acetamida,
(26) N-(N,N-dimetilaminosulfonil)-2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}acetamida,
(27) 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(morfolin-4-ilsulfonil)acetamida,
(28) 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(pirrolidin-1-ilsulfonil)acetamida,
(29) éster fenílico de ácido N-[2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}acetil]sulfámico,
(30) ácido N-[2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-acetil]sulfámico,
(31) sal sódica de ácido N-[2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]-butiloxi}acetil]sulfámico, y
(32) 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(metilsulfonil)acetamida.
\newpage
Los derivados heterocíclicos representados por la siguiente fórmula general (1z) en la cual los sustituyentes corresponden a uno cualquiera de los casos (I) a (II) siguientes (también denominados en lo sucesivo derivados heterocíclicos (1z)) son compuestos nuevos que no han sido descritos nunca en documentos.
4
(I)
R^{91} y R^{92} son iguales o diferentes y representan cada uno arilo opcionalmente sustituido, y los sustituyentes son iguales o diferentes y 1 a 3 sustituyentes están seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo, haloalquilo, arilalquilo, alcoxi, alquiltio, alcoxialquilo, alquilsulfonilo, hidroxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxi, ciano y nitro,
Y^{9} representa N ó N\rightarrowO, Z^{9} representa N ó CR^{96}, y R^{96} representa hidrógeno, alquilo, o halógeno,
A^{9} representa NR^{97} ó SO, y R^{97} representa hidrógeno, alquilo, alquenilo o ciclo-alquilo,
D^{9} representa alquileno o alquenileno que están opcionalmente sustituidos con hidroxi, o bien A^{9} y D^{9} están combinados entre sí para formar un grupo divalente representado por la fórmula (2z) siguiente:
5
m representa un número entero de 0 a 2, k representa un número entero de 2 a 3, y n representa un número entero de 0 a 4,
E^{9} representa fenileno o enlace sencillo, o bien D^{9} y E^{9} están combinados entre sí para formar un grupo divalente representado por la fórmula (3z) siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
6
w representa un número entero de 0 a 2, y x representa 0 ó 1,
G^{9} representa O, S, SO ó SO_{2},
R^{93} y R^{94} son iguales o diferentes y representan cada uno hidrógeno o alquilo,
Q^{9} representa carboxi, alcoxicarbonilo, tetrazolilo, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo, dialquilcarbamoílo, o un grupo representado por la fórmula (22z) siguiente:
(22z)-CONH-SO_{2}-R^{910}
R^{910} representa amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxi, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, o grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, y los sustituyentes de alquilo, arilo, ariloxi o grupo heterocíclico son iguales o diferentes y 1 a 3 sustituyentes están seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo, haloalquilo, arilalquilo, alcoxi, alquiltio, alcoxialquilo, alquilsulfonilo, hidroxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxi, ciano y nitro;
(II)
R^{91} y R^{92} son iguales o diferentes y representan cada uno fenilo opcionalmente sustituido, y los sustituyentes son iguales o diferentes y 1 a 3 sustituyentes están seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo, haloalquilo, arilalquilo, alcoxi, alquiltio, alcoxialquilo, hidroxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxi, ciano y nitro,
Y^{9} representa CR^{95}, Z^{9} representa N ó CR^{96}, y R^{95} y R^{96} representan cada uno hidrógeno,
A^{9} representa NR^{97}, y R^{97} representa hidrógeno, alquilo, alquenilo o ciclo-alquilo,
D^{9} representa alquileno que está opcionalmente sustituido con hidroxi,
E^{9} representa enlace sencillo,
G^{9} representa O,
R^{93} y R^{94} son iguales o diferentes y representan cada uno hidrógeno o alquilo,
Q^{9} representa carboxi, alcoxicarbonilo, tetrazolilo, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo, dialquilcarbamoílo, o un grupo representado por la fórmula (22z) siguiente:
(22z)-CONH-SO_{2}-R^{910}
y R^{910} representa amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxi, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, o grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, y los sustituyentes de alquilo, arilo, ariloxi o grupo heterocíclico son iguales o diferentes y 1 a 3 sustituyentes están seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo, haloalquilo, arilalquilo, alcoxi, alquiltio, alcoxialquilo, alquilsulfonilo, hidroxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxi, ciano y nitro.
Entre los nuevos derivados heterocíclicos (1z) arriba descritos, son compuestos preferibles los compuestos siguientes en los cuales los sustituyentes corresponden a uno cualquiera de los casos (i) a (iii) siguientes:
(i)
R^{91} y R^{92} son iguales o diferentes y representan cada uno fenilo opcionalmente sustituido, y los sustituyentes son iguales o diferentes y 1 a 3 sustituyentes están seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo y alcoxi,
Y^{9} y Z^{9} corresponden a alguno de los casos (1) y (2) siguientes:
(1)
Y^{9} es N, y Z^{9} es N ó CH, y
(2)
Y^{9} es N\rightarrowO, y Z^{9} es CH,
A^{9} representa NR^{97}, y R^{97} representa hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo,
D^{9} representa alquileno,
E^{9} representa enlace sencillo,
G^{9} representa O, S, SO ó SO_{2},
R^{93} y R^{94} son iguales o diferentes y representan cada uno hidrógeno o alquilo, y
Q^{9} representa carboxi, alcoxicarbonilo, tetrazolilo, o un grupo representado por la fórmula (22z), R^{910} representa amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxi, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, o grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, y los sustituyentes de alquilo, arilo, ariloxi o grupo heterocíclico son iguales o diferentes y 1 a 3 sustituyentes están seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo, haloalquilo, arilalquilo, alcoxi, alquiltio, alcoxialquilo, alquilsulfonilo, hidroxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxi, ciano y nitro;
(ii)
R^{91} y R^{92} son iguales o diferentes y representan cada uno fenilo opcionalmente sustituido, y los sustituyentes son iguales o diferentes y 1 a 3 sustituyentes están seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo y alcoxi,
Y^{9} representa CH, y Z^{9} representa N ó CH,
A^{9} representa NR^{97}, y R^{97} representa hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo,
D^{9} representa alquileno,
E^{9} representa enlace sencillo,
G^{9} representa O,
R^{93} y R^{94} son iguales o diferentes y representan cada uno hidrógeno o alquilo,
Q^{9} representa carboxi, alcoxicarbonilo, tetrazolilo, o un grupo representado por la fórmula (22z), R^{910} representa amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxi, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, o grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, y los sustituyentes de alquilo, arilo, ariloxi o grupo heterocíclico son iguales o diferentes y 1 a 3 sustituyentes están seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo, haloalquilo, arilalquilo, alcoxi, alquiltio, alcoxialquilo, alquilsulfonilo, hidroxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxi, ciano y nitro; y
(iii)
R^{91} y R^{92} son iguales o diferentes y representan cada uno fenilo opcionalmente sustituido, y los sustituyentes son iguales o diferentes y 1 a 3 sustituyentes están seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo y alcoxi,
Y^{9} y Z^{9} corresponden a alguno de los casos (1) y (2) siguientes:
(1)
Y^{9} es N ó CH; y Z^{9} es N ó CH, y
(2)
Y^{9} es N\rightarrowO, y Z^{9} es CH,
A^{9} representa NR^{97}, y R^{97} representa hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo,
D^{9} representa alquileno,
E^{9} representa enlace sencillo,
G^{9} representa O, S, SO ó SO_{2},
R^{93} y R^{94} son iguales o diferentes y representan cada uno hidrógeno o alquilo,
Q^{9} representa carboxi, alcoxicarbonilo, tetrazolilo, o un grupo representado por la fórmula (22z), R^{910} representa amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxi, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, o grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, y los sustituyentes de alquilo, arilo, ariloxi o grupo heterocíclico son iguales o diferentes y 1 a 3 sustituyentes están seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo, haloalquilo, arilalquilo, alcoxi, alquiltio, alcoxialquilo, alquilsulfonilo, hidroxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxi, ciano y nitro.
Entre los nuevos derivados heterocíclicos (1z) arriba descritos, son compuestos más preferibles los compuestos siguientes en los cuales R^{91} y R^{92} son iguales o diferentes y representan cada uno fenilo opcionalmente sustituido, y los sustituyentes son iguales o diferentes y 1 a 3 sustituyentes están seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo y alcoxi,
Y^{9} y Z^{9} corresponden a alguno de los casos (1) y (2) siguientes:
(1)
Y^{9} es N, y Z^{9} es CH,
(2)
Y^{9} es CH, y Z^{9} es N ó CH,
A^{9} representa NR^{97}, y R^{97} representa hidrógeno o alquilo,
D^{9} representa alquileno,
E^{9} representa enlace sencillo,
G^{9} representa O,
R^{93} y R^{94} son iguales o diferentes y representan cada uno hidrógeno o alquilo,
Q^{9} representa carboxi, tetrazolilo, o un grupo representado por la fórmula (22z), R^{910} representa amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxi, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, o grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, y los sustituyentes de alquilo, arilo, ariloxi o grupo heterocíclico son iguales o diferentes y 1 a 3 sustituyentes están seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo, haloalquilo, arilalquilo, alcoxi, alquiltio, alcoxialquilo, alquilsulfonilo, hidroxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxi, ciano y nitro.
Entre los nuevos derivados heterocíclicos (1z) arriba descritos, son compuestos particularmente preferibles los compuestos siguientes en los cuales R^{91} y R^{92} son iguales o diferentes y representan cada uno fenilo opcionalmente sustituido, y los sustituyentes son iguales o diferentes y 1 a 3 sustituyentes están seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo y alcoxi,
Y^{9} representa N, y Z^{9} representa CH,
A^{9} representa NR^{97}, y R^{97} representa alquilo,
D^{9} representa alquileno,
E^{9} representa enlace sencillo,
G^{9} representa O,
R^{93} y R^{94} son iguales o diferentes y representan cada uno hidrógeno o alquilo,
Q^{9} representa carboxi o un grupo representado por la fórmula (22z), R^{910} representa amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxi, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, o grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, y los sustituyentes de alquilo, arilo, ariloxi o grupo heterocíclico son iguales o diferentes y 1 a 3 sustituyentes están seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo, haloalquilo, arilalquilo, alcoxi, alquiltio, alcoxialquilo, alquilsulfonilo, hidroxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxi, ciano y nitro.
Ejemplos específicos de compuestos preferibles entre los nuevos derivados heterocíclicos (1z) arriba descritos incluyen los siguientes compuestos (1) a (32):
(1) ácido 2-{4-[N-(5,6-di-p-tolilpirazin-2-il)-N-metilamino]butiloxi}acético,
(2) ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]butiloxi}acético,
(3) ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}acético,
(4) ácido 2-{4-[N-(5,6-di-p-tolilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}acético,
(5) 2,3-difenil-5-{N-[4-(carboximetoxi)butil]-N-metilamino}pirazina 1-óxido,
(6) ácido 2-{4-[N-(4,5-di-p-tolilpirimidin-2-il)-N-metilamino]butiloxi}acético,
(7) ácido 7-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]heptanoico,
(8) ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiltio}acético,
(9) ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]-(Z)-2-buten-1-iloxi}-acético,
(10) ácido 2-{4-[N-(5,6-di-p-tolil-1,2,4-triazin-3-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-acético,
(11) ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-etilamino]butiloxi}acético,
(12) ácido 2-{4-[N-(2,3-difenilpiridin-6-il)-N-metilamino]butiloxi}acético,
(13) ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butilsulfinil}-acético,
(14) ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil-1,2,4-triazin-3-il)-N-metilamino]butiloxi}-acético,
(15) ácido 2-{4-[N-(4,5-difenilpirimidin-2-il)-N-metilamino]butiloxi}acético,
(16) 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(p-toluensulfonil)acetamida,
(17) 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(isopropilsulfonil)acetamida,
(18) 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(trifluorometansulfonil)acetamida,
(19) 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(o-toluensulfonil)acetamida,
(20) N-(bencensulfonil)-2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]-butiloxi}acetamida,
(21) N-(4-clorobencensulfonil)-2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}acetamida,
(22) 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(4-metoxibencensulfonil)acetamida,
(23) 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(4-fluorobencensulfonil)acetamida,
(24) 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(2-tiofensulfonil)acetamida,
(25) N-(aminosulfonil)-2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]-butiloxi}acetamida,
(26) N-(N,N-dimetilaminosulfonil)-2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}acetamida,
(27) 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(morfolin-4-ilsulfonil)acetamida,
(28) 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(pirrolidin-1-ilsulfonil)acetamida,
(29) éster fenílico de ácido N-[2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}acetil]sulfámico,
(30) ácido N-[2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-acetil]sulfámico,
(31) sal sódica de ácido N-[2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]-butiloxi}acetil]sulfámico, y
(32) 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(metilsulfonil)acetamida.
A continuación se describirá con detalle la presente invención.
"Alquilo" es un alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo e isohexilo. En particular, es preferible alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono.
El resto alquilo de "haloalquilo", "arilalquilo", "alquiltio", "alcoxialquilo", "alquilsulfonilo", "monoalquilamino", "dialquilamino", "monoalquilcarbazoílo" y "dialquilcarbamoílo" es alquilo arriba descrito.
"Alcoxi" es un alcoxi lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, n-pentiloxi, isopentiloxi, n-hexiloxi, e isohexiloxi. En particular, es preferible alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono.
El resto alquilo de "alcoxicarbonilo" y "alcoxialquilo" es alquilo arriba descrito.
"Alquenilo" es un alquenilo lineal o ramificado que tiene 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, y 5-hexenilo. En particular, es preferible alquenilo que tiene 3 a 4 átomos de carbono.
"Cicloalquilo" es un cicloalquilo que tiene 3 a 8 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. En particular, es preferible cicloalquilo que tiene 5 a 7 átomos de carbono.
"Halógeno" es átomos de flúor, cloro, bromo y yodo.
"Arilo" es un arilo que tiene 6 a 10 átomos de carbono, por ejemplo fenilo, 1-naftilo, y 2-naftilo. En particular, es preferible fenilo.
El resto arilo de "arilalquilo" y "ariloxi" es arilo arriba descrito.
"Alquileno" es un alquileno lineal o ramificado que tiene 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo metileno, etileno, 1-metiletileno, 2-metiletileno, trimetileno, tetrameti-leno, pentametileno, hexametileno, heptametileno, y octametileno. En particular, es preferible alquileno que tiene 3 a 6 átomos de carbono, y es más preferible alquileno que tiene 4 átomos de carbono.
"Alquenileno" es un alquenileno lineal o ramificado que tiene 2 a 8 átomos de carbono, por ejemplo etenileno, 1-propenileno, 2-propenileno, 1-butenileno, 2-butenileno, 3-butenileno, 1-pentenileno, 2-pentenileno, 3-pentenileno, 4-pentenileno, 4-metil-3-pentenileno, 1-hexenileno, 2-hexenileno, 3-hexenileno, 4-hexenileno, 5-hexenileno, 1-heptenileno, 2-heptenileno, 3-heptenileno, 4-heptenileno, 5-heptenileno, 6-heptenileno, 1-octenileno, 2-octenileno, 3-octenileno, 4-octenileno, 5-octenileno, 6-octenileno, y 7-octenileno. En particular, es preferible alquenileno que tiene 3 a 6 átomos de carbono, y es más preferible alquenileno que tiene 4 átomos de carbono.
"Grupo heterocíclico" es los siguientes grupos (1) a (2).
(1) El grupo heterocíclico es grupo anillo aromático de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, de oxígeno, y de azufre, o un anillo del mismo condensado a benceno, y átomos de nitrógeno y de azufre pueden formar un óxido cuando un átomo constituyente del anillo es átomo de nitrógeno o átomo de azufre. Los ejemplos del mismo incluyen 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-indolilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 3-benzofuranilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 3-benzotienilo, 1,3-oxazol-2-ilo, 4-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-benzotiazolilo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 2-bencimidazolilo, 1H-1,2,4-triazol-1-ilo, 1H-tetrazol-5-ilo, 2H-tetrazol-5-ilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 3-pirazolilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 2-pirazinilo, y 1,3,5-triazin-2-ilo.
(2) El grupo heterocíclico es grupo anular saturado de 4 a 8 miembros que opcionalmente tiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, de oxígeno o de azufre iguales o diferentes, o un anillo del mismo condensado a benceno, y átomos de nitrógeno y de azufre pueden formar un óxido cuando un átomo constituyente del anillo es átomo de nitrógeno o átomo de azufre. Los ejemplos del mismo incluyen piperidino, piperazinilo, 3-metilpiperazin-1-ilo, homopiperazinilo, morfolino, tiomorfolino, 1-pirrolidinilo, 2-pirroli-dinilo, y 2-tetrahidrofuranilo.
Los compuestos de la presente invención pueden ser producidos, por ejemplo, por el método descrito a continuación.
En el método siguiente, en caso de que el material de partida tenga un sustituyente cuya reacción no se desee (por ejemplo hidroxi, amino, o carboxi), comúnmente el material de partida es empleado en la reacción después de haber sido protegido previamente con un grupo protector (por ejemplo metoximetilo, 2-metoxietoximetilo, bencilo, 4-metoxibencilo, trifenilmetilo, 4,4'-dimetoxitritilo, acetilo, t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, ftaloílo, tetrahidropiranilo, o ter-butildimetilsililo) mediante un método conocido. Una vez completada la reacción, el grupo protector puede ser eliminado mediante un método conocido tal como reducción catalítica, tratamiento con álcali, o tratamiento con ácido.
Método 1
Preparación de un derivado heterocíclico (1a) en el cual A es NR^{7} en el derivado heterocíclico (1)
7
en el cual A^{1} representa NR^{7}, L representa un grupo lábil tal como halógeno, mesiloxi, o tosiloxi, e Y, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, D, E, G y Q son tales como han sido definidos en la fórmula general (1).
Se puede preparar un derivado heterocíclico (1a) haciendo reaccionar un compuesto (4) con un compuesto (5). Esta reacción se lleva usualmente a cabo empleando compuesto (5) en exceso o una base en ausencia de un disolvente o en un disolvente adecuado. La cantidad de compuesto (5) se sitúa en 1 a 20 moles, y preferiblemente de 1 a 10 moles, por mol de compuesto (4). Los ejemplos de la base incluyen amina orgánica (por ejemplo piridina, trietilamina, trietanolamina, N-metil-dietanolamina, N,N-diisopropilamina, ó triisopropanolamina), hidruro metálico (por ejemplo hidruro sódico), y base inorgánica (por ejemplo carbonato potásico, hidrogenocarbonato potásico, hidróxido sódico, o hidróxido potásico). El disolvente no está específicamente limitado en tanto que no intervenga en la reacción, y los ejemplos del mismo incluyen éteres tales como tetrahidrofurano y dietiléter; amidas tales como N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida; nitrilos tales como acetonitrilo y propionitrilo; hidrocarburos tales como benceno y tolueno; y disolventes mezcla de los mismos. La temperatura de reacción varía dependiendo del tipo de material de partida y de la base a emplear y la temperatura de reacción, pero usualmente se sitúa en un valor de 0ºC a 300ºC. El tiempo de reacción varía dependiendo del tipo de material de partida a emplear y de la temperatura de reacción, pero preferiblemente se sitúa en un valor de 30 minutos a 100 horas.
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Método 2
Preparación separada de un derivado heterocíclico (1a)
8
en el cual A^{1} y L son tales como han sido definidos arriba, e Y, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, D, E, G y Q son tales como han sido definidos en la fórmula general (1).
Se puede preparar un derivado heterocíclico (1a) haciendo reaccionar un compuesto (6) (también un tautómero) con un compuesto (7). Esta reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico (por ejemplo éteres tales como tetrahidrofurano y dietiléter; amidas tales como N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida; nitrilos tales como acetonitrilo y propionitrilo; hidrocarburos tales como benceno y tolueno; y disolventes mezcla de los mismos) en presencia de una base. La cantidad de compuesto (7) se sitúa en 1 a 10 moles, y preferiblemente de 1 a 2 moles, por mol de compuesto (6). La temperatura de reacción varía dependiendo del tipo de material de partida y de la base a emplear, pero usualmente se sitúa en un valor de 0ºC a 150ºC. El tiempo de reacción varía dependiendo del tipo de material de partida y de la base, y de la temperatura de reacción, pero preferiblemente se sitúa de 30 minutos a 24 horas.
Método 3
Preparación de un derivado heterocíclico (1b) en el cual A es NR^{7} y G es O en el derivado heterocíclico (1)
9
en el cual A^{1} y L son tales como han sido definidos arriba, e Y, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, D, E y Q son tales como han sido definidos en la fórmula general (1).
Paso 1
Se puede preparar un compuesto (9) haciendo reaccionar un compuesto (4) con un compuesto (8). Esta reacción se puede llevar a cabo de la misma manera que en el Método 1.
Paso 2
Se puede preparar un derivado heterocíclico (1b) haciendo reaccionar un compuesto (9) con un compuesto (10). Esta reacción se puede llevar a cabo de acuerdo con un método conocido, por ejemplo un método de B. P. Czech y otros (Tetrahedron, 41, 5439 (1985)), un método de A. Takahashi y otros (J. Org. Chem., 53, 1227 (1988)), o un método de N. A. Meanwell y otros (J. Med. Chem., 35, 3498 (1992)).
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Método 4
Preparación separada de un derivado heterocíclico (1b) en el cual A es NR^{7} y G es O en el derivado heterocíclico (1)
10
en el cual A^{1} y L son tales como han sido definidos arriba, e Y, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, D, E y Q son tales como han sido definidos en la fórmula general (1).
Paso 1
Se puede preparar un compuesto (9) haciendo reaccionar un compuesto (6) (también un tautómero) con un compuesto (11). Esta reacción se puede llevar a cabo de la misma manera que en el Método 2.
Paso 2
Se puede preparar un derivado heterocíclico (1b) haciendo reaccionar un compuesto (9) con un compuesto (10) de la misma manera que en el Paso 2 del método 3.
Método 5 Preparación de derivado heterocíclico (1c) en el cual E es enlace sencillo y G es O ó S en el derivado heterocíclico (1)
11
en el cual G^{1} representa O ó S, A y L son tales como han sido definidos arriba, e Y, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, D y Q son tales como han sido definidos en la fórmula general (1).
Se puede preparar un derivado heterocíclico (1c) haciendo reaccionar un compuesto (12) con un compuesto (13). Esta reacción se lleva a cabo empleando una base en ausencia de un disolvente o en un disolvente adecuado. La base a emplear es la misma que se ha descrito en el método 1. El disolvente a emplear no está específicamente limitado en tanto que no intervenga en la reacción, y los ejemplos del mismo incluyen éteres tales como tetrahidrofurano y dietiléter; amidas tales como N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida; nitrilos tales como acetonitrilo y propionitrilo; hidrocarburos tales como benceno y tolueno; agua; y disolventes mezcla de los mismos. Cuando se emplean aditivos, por ejemplo catalizadores de transferencia de fase tales como bromuro de hexadeciltributilfosfonio y yoduros tales como yoduro sódico, a veces la reacción transcurre fácilmente. La temperatura de reacción varía dependiendo del tipo de material de partida a emplear, pero usualmente se sitúa en un valor de 0ºC a 100ºC. El tiempo de reacción varía dependiendo del tipo de material de partida a emplear y de la temperatura de reacción, pero preferiblemente se sitúa en un valor de 30 minutos a 24 horas.
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Método 6
Preparación de un derivado heterocíclico (1e) en el cual G es SO o de un derivado heterocíclico (1f) en el cual G es SO_{2} en el derivado heterocíclico (1)
12
en el cual A^{1}, Y, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, D, E y Q son tales como han sido definidos en la fórmula general (1).
Se puede preparar un derivado heterocíclico (1e) oxidando el derivado heterocíclico (1d) [compuesto en el cual G es S en el derivado heterocíclico (1)] obtenido mediante cualquier método descrito arriba o más adelante. Esta reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado (no está específicamente limitado en tanto que no intervenga en la reacción, y los ejemplos del mismo incluyen amidas tales como N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida; hidrocarburos tales como benceno y tolueno; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y diclorometano; alcoholes tales como metanol y etanol; ácidos orgánicos tales como ácido acético y ácido trifluoroacético; agua; y disolventes mezcla de los mismos) a -20ºC hasta 100ºC, en presencia de un agente oxidante (por ejemplo peróxido de hidrógeno, ácido peracético, metaperyodato, ácido m-cloroperoxibenzoico, halógeno, o N-clorosuccinimida). El tiempo de reacción varía dependiendo del tipo de material de partida y del agente oxidante y de la temperatura de reacción, pero preferiblemente se sitúa en un valor de 30 minutos a 24 horas. La cantidad de agente oxidante se sitúa preferiblemente en 1 a 10 moles por mol de derivado heterocíclico (1d).
Se puede preparar un derivado heterocíclico (1f) oxidando el derivado heterocíclico (1d) o el derivado heterocíclico (1e). Esta reacción se puede llevar a cabo en el mismo disolvente que se ha descrito más arriba, en presencia de un agente oxidante. Los ejemplos de agentes oxidantes incluyen peróxido de hidrógeno, ácido peracético, peroxisulfato potásico, permanganatos, y perborato sódico. La temperatura de reacción y el tiempo de reacción son los mismos que se han descrito más arriba.
En caso de obtener como producto una mezcla del derivado heterocíclico (1e) y del derivado heterocíclico (1f), se pueden separar y purificar respectivamente el derivado heterocíclico (1e) y el derivado heterocíclico (1f), de la mezcla, mediante un medio de separación y purificación convencional, por ejemplo extracción, concentración, neutralización, filtración, recristalización, cromatografía en columna, o cromatografía en capa fina.
Método 7
Preparación de un derivado heterocíclico (1h) en el cual A es SO en el derivado heterocíclico (1)
13
en el cual Y, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, D, E, G y Q son tales como han sido definidos en la fórmula general (1).
Se puede preparar un derivado heterocíclico (1h) oxidando un derivado heterocíclico (1g) [compuesto en el cual A es S en el derivado heterocíclico (1)] obtenido mediante cualquier método descrito más arriba. Esta reacción se puede llevar a cabo de la misma manera que en la preparación del derivado heterocíclico (1e) a partir del derivado heterocíclico (1d) en el Método 6.
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En caso de obtener como producto una mezcla del derivado heterocíclico (1h) y del derivado heterocíclico (1i) en el cual A es SO_{2}, se pueden separar y purificar respectivamente el derivado heterocíclico (1h) y el derivado heterocíclico (1i), de la mezcla, mediante un medio de separación y purificación convencional, por ejemplo extracción, concentración, neutralización, filtración, recristalización, cromatografía en columna, o cromatografía en capa fina.
Método 10
Preparación de un derivado heterocíclico (1n) en el cual Q es carboxi en el derivado heterocíclico (1)
14
en el cual R^{13} representa alquilo, y A, Y, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, D, E y G son tales como han sido definidos en la fórmula general (1).
Se puede preparar un derivado heterocíclico (1n) hidrolizando el derivado heterocíclico (1m) obtenido mediante cualquier método descrito más arriba. Esta reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado, en presencia de un ácido o de una base. Los ejemplos de ácido a emplear incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico y ácido sulfúrico, y los ejemplos de la base a emplear incluyen bases inorgánicas tales como hidróxido sódico e hidróxido potásico. Los ejemplos del disolvente a emplear incluyen alcoholes tales como metanol y etanol; éteres tales como tetrahidrofurano y dioxano; agua; y disolventes mezcla de los mismos. La temperatura de reacción varía dependiendo del material de partida y del catalizador, pero usualmente se sitúa en un valor de -10ºC a 100ºC. El tiempo de reacción varía dependiendo del material de partida, del catalizador, y de la temperatura de reacción, pero usualmente se sitúa de 30 minutos a 5 horas.
Método 11 Preparación de un derivado heterocíclico (1p) en el cual Q es carbamoílo, monoalquilcarbamoílo, dialquilcarbamoílo, o un grupo representado por la fórmula (22) en el derivado heterocíclico (1)
15
en el cual R^{11} y R^{12} son iguales o diferentes, y representan cada uno hidrógeno, alquilo, aminosulfonilo, monoalquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, ariloxisulfonilo opcionalmente sustituido, o sulfonilo heterocíclico opcionalmente sustituido, y A, Y, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, D, E y G son tales como han sido definidos en la fórmula general (1).
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Se puede preparar un derivado heterocíclico (1p) haciendo reaccionar un derivado heterocíclico (1n) o un derivado reactivo del mismo con un compuesto (20). Los ejemplos de derivado reactivo del derivado heterocíclico (1n) incluyen los empleados comúnmente en la amidación, por ejemplo haluro de ácido (cloruro de ácido o bromuro de ácido), anhídrido de ácido mixto, imidazolida, y amida activa. Cuando se emplea el ácido carboxílico del derivado heterocíclico (1n), la reacción se lleva a cabo a una temperatura de -20 hasta 100ºC empleando agentes condensantes (por ejemplo 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, diciclohexilcarbodiimida, cianofosfonato de dietilo, y difenilfosforilazida) en presencia o ausencia de una base (por ejemplo base orgánica tal como triletilamina, N,N-dimetilanilina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno). El disolvente a emplear no está específicamente limitado en tanto que no intervenga en la reacción, y los ejemplos del mismo incluyen éteres tales como tetrahidrofurano y dietiléter; amidas tales como N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida; nitrilos tales como acetonitrilo y propionitrilo; hidrocarburos tales como benceno y tolueno; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y diclorometano; y disolventes mezcla de los mismos. En este caso se pueden añadir también aditivos (por ejemplo 1-hidroxibenzotriazol, N-hidroxisuccinimida). El tiempo de reacción varía dependiendo del tipo de agente condensante y de la temperatura de reacción, pero preferiblemente se sitúa en un valor de 30 minutos a 24 horas. La cantidad de compuesto (20) y de agente condensante se sitúa preferiblemente en 1 a 3 moles por mol de derivado heterocíclico (1n). Cuando se emplea el haluro de ácido como derivado reactivo del derivado heterocíclico (1n), la reacción se lleva a cabo a una temperatura de -20 hasta 100ºC empleando la misma base y disolvente que se han descrito más arriba. El tiempo de reacción varía dependiendo del tipo de haluro de ácido y de la temperatura de reacción, pero preferiblemente se sitúa en un valor de 30 minutos a 24 horas. La cantidad de compuesto (20) se sitúa preferiblemente en 1 a 3 moles por mol de haluro de ácido.
Método 12 Preparación de un derivado heterocíclico (1r) en el cual Q es CONHSO_{3}H en el derivado heterocíclico (1)
16
Paso 1
Se puede preparar un compuesto (1q) haciendo reaccionar un compuesto (1n) o un derivado reactivo del mismo, con amoníaco. Esta reacción se puede llevar a cabo de la misma manera que en el Método 11.
Paso 2
Se puede preparar un compuesto (1r) empleando el compuesto (1q) obtenido en el Paso 1, de acuerdo con un método conocido (Tetrahedron, 39, 2577 (1983), Tetrahedron, 56, 5667 (2000), J. Org. Chem., 50, 3462 (1985), J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 649 (1988)), por ejemplo disolviendo 2-picolina en un disolvente halogenado, añadiendo ácido clorosulfónico, y añadiendo un compuesto (1q). La temperatura de reacción y el tiempo de reacción varían dependiendo del material de partida, pero la reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de -50 a 100ºC, durante 30 minutos a 5 horas.
Los compuestos (4) a (20) empleados como material de partida en estas reacciones son compuestos conocidos, o bien se pueden preparar de acuerdo con un método conocido, o bien mediante el método descrito en los Ejemplos de Referencia.
Los compuestos de la presente invención pueden ser separados y purificados a partir de la mezcla de reacción precedente, mediante un medio de separación y purificación convencional, por ejemplo extracción, concentración, neutralización, filtración, recristalización, cromatografía en columna, o cromatografía en capa fina.
Los compuestos de la presente invención pueden ser empleados como medicamentos en forma de una base o ácido libres, pero también se pueden emplear tras haber sido transformados en una sal farmacéuticamente aceptable mediante un método conocido. En caso de que los compuestos de la presente invención sean básicos, los ejemplos de "sal" incluyen sales con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido fluorhídrico y ácido bromhídrico, y sales con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido naftalensulfónico, y ácido canfosulfónico.
En caso de que los compuestos de la presente invención sean ácidos, los ejemplos de "sal" incluyen sales de metal alcalino tales como sal de sodio y sal de potasio, y sales de metal alcalinotérreo tales como sal de calcio.
En los compuestos de la presente invención existen isómeros geométricos (forma Z y forma E), y en la presente invención están incluidos también estos isómeros y una mezcla de los mismos.
En los compuestos de la presente invención también pueden existir los que tienen carbono asimétrico, y en la presente invención están incluidos también estos isómeros ópticos y una forma racémica de los mismos. El isómero óptico puede ser preparado a partir de la forma racémica obtenida tal como se ha descrito más arriba, mediante resolución óptica con un ácido ópticamente activo (por ejemplo ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico o ácido 10-canfosulfónico), aprovechando su basicidad, o bien empleando como material de partida un compuesto ópticamente activo preparado previamente.
Los compuestos de la presente invención son excelentes agonistas de receptor de PGI_{2}, y presentan efecto inhibidor de la agregación plaquetaria, efecto vasodilatador, efecto broncodilatador, efecto inhibidor del depósito lipídico, y efecto inhibidor de la activación leucocitaria tal como se muestra en los Ejemplos Experimentales que se describen más adelante, y también poseen baja toxicidad. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son útiles como agentes preventivos o terapéuticos contra ataque isquémico transitorio (siglas inglesas TIA), neuropatía diabética, gangrena diabética, enfermedad vascular periférica (por ejemplo arteriosclerosis obliterante, claudicación intermitente, embolia arterial periférica, síndrome de vibración y enfermedad de Raynaud), lupus sistémico eritematoso, reoclusión o restenosis tras angioplastia coronaria transluminal percutánea (siglas inglesas PTCA), arteriosclerosis, trombosis (por ejemplo trombosis cerebral aguda), neuropatía diabética, hipertensión, hipertensión pulmonar, enfermedades isquémicas (por ejemplo infarto cerebral e infarto de miocardio), angina de pecho (por ejemplo angina estable y angina inestable), glomerulonefritis, neuropatía diabética, alergia, asma bronquial, úlcera, úlcera de decúbito, restenosis tras una intervención en la arteria coronaria tal como aterectomía e inserción de una endoprótesis vascular o "stent", y trombocitopia causada por diálisis. Además, los compuestos de la presente invención son útiles como agentes para acelerar la terapia génica o la terapia de angiogénesis tal como el transplante autólogo de células de médula ósea.
Cuando los compuestos de la presente invención se administran como medicamento, pueden ser administrados a un mamífero, con inclusión de los seres humanos, tal como son, o bien mezclados con un vehículo inerte no tóxico farmacéuticamente aceptable, por ejemplo en forma de una composición farmacéutica que contenga el compuesto a un nivel de 0,1% a 99,5%, preferiblemente de 0,5% a 90%.
Se pueden emplear como vehículo uno o más agentes auxiliares para formulaciones, por ejemplo diluyentes sólidos, semisólidos y líquidos, cargas y otros agentes auxiliares para formulaciones farmacéuticas. Es deseable administrar una composición farmacéutica como una forma unitaria de dosificación. La composición farmacéutica puede ser administrada a un tejido, o por vía intravenosa, oral, tópica (percutánea) o rectal. Es evidente que se emplea una forma de dosificación adecuada para cada uno de los modos de administración descritos. Por ejemplo, es preferible la administración por vía oral.
Aunque es deseable que se pueda ajustar la dosis dependiendo de las condiciones de los pacientes, entre ellas la edad y el peso corporal, y de la vía de administración, de la naturaleza y del grado de la enfermedad, una dosis diaria de ingrediente activo en un adulto se sitúa usualmente en 0,01 mg a 1000 mg por adulto, preferiblemente de 0,1 mg a 100 mg por adulto.
En algunos casos puede ser suficiente una dosis inferior, o bien puede requerirse una dosis superior. Usualmente, la dosis se administra de una vez o en varias veces, dividida en porciones.
Mejor modo de realizar la invención
A continuación se describirá con más detalle la presente invención, haciendo referencia a Ejemplos de Producción de Ejemplos de Referencia, Ejemplos y Ejemplos Experimentales, pero la presente invención no está limitada a los mismos.
Ejemplo de Referencia 1
4-(isopropilamino)-1-butanol
Se disolvieron 100,40 g de 4-amino-1-butanol en una mezcla de disolventes de 108 ml de acetona y 160 ml de etanol y, tras haber añadido 2,1 g de óxido de platino(IV), se llevó a cabo la hidrogenación bajo una presión de 2 a 3 atmósferas durante 48 horas. Se eliminó el catalizador filtrando la solución de reacción, y se concentró el filtrado para obtener 147,64 g del compuesto deseado en forma de una sustancia oleosa incolora.
Ejemplo de Referencia 2
4-(ciclopentilamino)-1-butanol
De la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 1, salvo por utilizar ciclopentanona en lugar de acetona, se preparó una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
Ejemplo de Referencia 3
4-(ciclohexilamino)-1-butanol
De la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 1, salvo por utilizar ciclohexanona en lugar de acetona, se preparó una sustancia cristalina incolora que tenía un punto de fusión de 48 a 50ºC.
Ejemplo de Referencia 4
4-(aminometil)-1-butanol
Paso 1
4-(formilamino)-1-butanol
Se disolvieron 10 g de 4-amino-1-butanol en 100 ml de etanol, y se añadieron 13,6 ml de formiato de etilo. Tras calentar la mezcla a reflujo durante 18 horas, se evaporó el disolvente bajo presión reducida para obtener 13,29 g del compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
Paso 2
4-(aminometil)-1-butanol
Se suspendieron 6,36 g de hidruro de litio y aluminio en 100 ml de tetrahidrofurano, y se añadió gota a gota una solución de 13,29 g de 4-(formilamino)-1-butanol en 50 ml de tetrahidrofurano, a un ritmo que provocaba un ligero reflujo. Tras haber refluido la mezcla durante 1,5 horas, se enfrió con hielo la solución de reacción y se añadieron gota a gota, en este orden, 6,3 ml de agua, 6,3 ml de una solución acuosa de hidróxido sódico al 15%, y 18,9 ml de agua, seguidos de agitación durante 30 minutos. Se eliminó por filtración la materia insoluble, y se evaporó bajo presión reducida el disolvente del filtrado. Se evaporó el residuo bajo presión reducida para obtener 6,73 g del compuesto deseado en forma de una sustancia oleosa incolora. Punto de ebullición: de 84 a 85ºC/16 mm de Hg.
Ejemplo de Referencia 5
(\pm)-3-(2-pirrolidinil)-1-propanol
Paso 1
Éster metílico de ácido (\pm)-N-(benciloxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico
A una solución de 28,83 g de ácido (\pm)-N-(benciloxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico en 180 ml de N,N-dimetilformamida se añadieron 23,23 g de hidrogenocarbonato potásico y 10,8 ml de yoduro de metilo. Tras agitar a temperatura ambiente durante 15 horas, se diluyó la solución de reacción con agua, y después se extrajo dos veces con dietiléter. Una vez lavado el extracto con una solución acuosa de hidrogenosulfito sódico al 5% y agua, y secado sobre sulfato magnésico anhidro, se evaporó el disolvente bajo presión reducida para obtener 26,52 g del compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa de color amarillento.
Paso 2
(\pm)-N-(benciloxicarbonil)-2-formilpirrolidina
A una solución de 12,00 g de éster metílico de ácido (\pm)-N-(benciloxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico en 50 ml de diclorometano seco se añadieron gota a gota 50 ml de hidruro de diisobutilaluminio (solución 1 M en tolueno), bajo una atmósfera de argón, a una temperatura de -70ºC o inferior, seguidos de agitación durante 2 horas. Se añadieron gota a gota a la solución de reacción 230 ml de ácido clorhídrico 1 N, y después se calentó la mezcla hasta la temperatura ambiente, y se extrajo con dietiléter. Se lavó con agua el extracto, y se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y después se evaporó el disolvente bajo presión reducida. Se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice el residuo, para obtener 4,72 g del compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa incolora.
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Paso 3
Éster etílico de ácido (\pm)-3-(N-benciloxicarbonilpirrolidin-2-il)acrílico
Se lavaron con hexano 376 mg de hidruro sódico al 60%, para eliminar el componente oleoso, se suspendieron en 10 ml de tetrahidrofurano anhidro, y después se añadió gota a gota una solución de 2,11 g de etoxicarbonilmetanfosfonato de dietilo en 2 ml de tetrahidrofurano anhidro, a temperatura ambiente. Tras agitar durante 10 minutos, se añadió gota a gota, en el transcurso de aproximadamente 10 minutos, una solución de 2,00 g de (\pm)-N-(benciloxicarbonil)-2-formilpirrolidina en 5 ml de tetrahidrofurano anhidro, seguida de agitación durante 30 minutos más. Se vertió en agua la solución de reacción, se extrajo con dietiléter y se secó sobre sulfato magnésico, y después se evaporó el disolvente bajo presión reducida. Se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice el residuo, para obtener 1,86 g del compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa incolora.
Paso 4
(\pm)-3-(N-benciloxicarbonilpirrolidin-2-il)-2-propen-1-ol
A una solución de 1,86 g de éster etílico de ácido (\pm)-3-(N-benciloxicarbonil-pirrolidin-2-il)acrílico en 15 ml de diclorometano seco se añadieron gota a gota, bajo una atmósfera de argón y a una temperatura de -70ºC o inferior, 12,9 ml de hidruro de diisobutilaluminio (solución 1M en tolueno), y después se agitó durante una hora. Se añadieron gota a gota a la solución de reacción 60 ml de ácido clorhídrico 1N, y después se calentó la mezcla hasta la temperatura ambiente y se extrajo con dietiléter. Se lavó con agua el extracto y se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y después se evaporó el disolvente bajo presión reducida. Se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice el residuo, para obtener 0,75 g del compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa incolora.
Paso 5
(\pm)-3-(2-pirrolidinil)-1-propanol
Se disolvieron 0,73 g de (\pm)-3-(N-benciloxicarbonilpirrolidin-2-il)-2-propen-1-ol en 7 ml de etanol y, tras añadir 200 mg de paladio al 5% sobre carbono, se calentó la mezcla hasta 35ºC y se hidrogenó a presión atmosférica durante 8 horas. Se eliminó el catalizador filtrando la solución de reacción, y se concentró bajo presión reducida el filtrado, para obtener 0,34 g del compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
Ejemplo de Referencia 6
6-cloro-2,3-difenilpiridina
Paso 1
2,3-difenilpiridina-1-óxido
Se disolvió en cloroformo 1 g de 2,3-difenilpiridina, y se añadieron 1,4 g de ácido m-cloroperoxibenzoico al 70%, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. Después de lavar la solución de reacción con una solución acuosa de carbonato potásico al 5% y con salmuera saturada, y secar sobre sulfato magnésico anhidro, se evaporó el disolvente bajo presión reducida para obtener 1,3 g de una sustancia cristalina bruta. Se lavó con diisopropiléter esta sustancia cristalina bruta, para obtener 922 mg del compuesto deseado en forma de una sustancia cristalina incolora, con un punto de fusión de 167 a 170ºC.
Paso 2
6-cloro-2,3-difenilpiridina
Se añadieron 3 ml de oxicloruro de fósforo a 922 mg de 2,3-difenilpiridina-1-óxido, y a continuación se agitó a 100ºC durante 15 minutos. Se vertió la solución de reacción sobre agua enfriada con hielo, se extrajo con acetato de etilo, y después se lavó con una solución acuosa de carbonato potásico al 5% y con salmuera saturada. Tras secar sobre sulfato magnésico anhidro, se evaporó el disolvente bajo presión reducida. Se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice el residuo, para obtener 428 mg del compuesto deseado, en forma de una sustancia
oleosa.
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Ejemplo de Referencia 7
(\pm)-1-(2-pirrolidinil)-4-(2-tetrahidropiraniloxi)butano
Paso 1
(\pm)-1-(N-benciloxicarbonilpirrolidin-2-il)-4-(2-tetrahidropiraniloxi)-1-buteno
Bajo una atmósfera de argón, se enfrió con hielo una suspensión de 6,76 g de bromuro de 3-(2-tetrahidropiraniloxi)propiltrifenilfosfonio en 30 ml de tetrahidrofurano seco, y se añadieron gota a gota 8,7 ml de n-butil-litio (solución 1,6M en hexano). Tras agitar durante 15 minutos, se retiró el baño de hielo, y se continuó agitando la mezcla durante una hora. Se añadió gota a gota, a temperatura ambiente, una solución de 2,70 g de (\pm)-N-(benciloxicarbonil)-2-formilpirrolidina obtenida en el Paso 2 del Ejemplo de Referencia 5 en 15 ml de tetrahidrofurano seco, seguida de agitación durante 2 horas. Se enfrió con hielo la solución de reacción, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico y, tras extraer con dietiléter, se lavó el extracto con salmuera saturada y se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y después se evaporó el disolvente bajo presión reducida. Se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice el residuo, para obtener 3,40 g del compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa incolora.
Paso 2
(\pm)-1-(2-pirrolidinil)-4-(2-tetrahidropiraniloxi)butano
Se disolvieron 3,40 g de (\pm)-1-(N-benciloxicarbonilpirrolidin-2-il)-4-(2-tetrahidropiraniloxi)-1-buteno en 30 ml de etanol, y se añadieron 600 mg de paladio al 5% sobre carbono. Se calentó la mezcla a una temperatura de 35ºC a 40ºC, y se hidrogenó a presión normal durante 24 horas. Se eliminó el catalizador filtrando la solución de reacción, y se concentró el filtrado bajo presión reducida. Se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice el residuo, para obtener 1,42 g de una mezcla del compuesto deseado y de (\pm)-1-(2-pirrolidinil)-4-(2-tetrahidropiraniloxi)-1-buteno en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido. A una solución de la mezcla resultante en 14 ml de metanol se añadieron 200 mg de paladio al 5% sobre carbono. Se hidrogenó durante 2 horas la mezcla, a una temperatura de 30 a 40ºC y bajo 2 atmósferas. Se realizaron los anteriores pos-tratamiento y purificación, para obtener 1,43 g del compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
Ejemplo de Referencia 8
3-(metoximetoxi)-N-metilbencilamina
Paso 1
3-(metoximetoxi)-benzaldehído
Se enfrió con hielo una solución de 100 g de 3-hidroxibenzaldehído y 214 ml de N-etildiisopropilamina en 800 ml de diclorometano, y se añadió gota a gota una solución de 68,4 ml de clorometilmetiléter en 200 ml de diclorometano. Tras agitar durante una hora, se retiró el baño de hielo, y se continuó agitando la mezcla durante una noche. Se lavó sucesivamente la solución de reacción con una solución acuosa de hidróxido sódico al 10% y con ácido cítrico al 10%, y se secó sobre sulfato magnésico, y después se evaporó el disolvente bajo presión reducida. Se evaporó el residuo bajo presión reducida para obtener 81,3 g del compuesto deseado en forma de una sustancia oleosa incolora. Punto de ebullición: de 125 a 127ºC/10 mm de Hg.
Paso 2
3-(metoximetoxi)-N-metilbencilamina
Se suspendió platino al 5% sobre carbono en 10 ml de metanol, y se añadió una solución de 3,00 g de 3-(metoximetoxi)benzaldehído en 10 ml de metanol y 2,1 ml de metilamina al 40% (solución en metanol). Tras calentar a 30ºC bajo 2 atmósferas, se añadió hidrógeno durante 22 horas. Se eliminó el catalizador filtrando la solución de reacción, y se concentró el filtrado. Se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice el residuo, para obtener 2,51 g del compuesto deseado en forma de una sustancia oleosa amarillenta.
Ejemplo de Referencia 9
1-[3-(benciloxi)fenil]-2-(metilamino)etano
Paso 1
1-[3-(benciloxi)fenil]-2-(formilamino)etano
A una solución de 8,60 g de 2-[3-(benciloxi)fenil]etilamina en 50 ml de etanol se añadieron 4,6 ml de formiato de etilo, y se calentó la mezcla a reflujo durante 18 horas. Se evaporó el disolvente bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice el residuo, para obtener 4,81 g del compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa de color anaranjado pálido.
Paso 2
1-[3-(benciloxi)fenil]-2-(metilamino)etano
Se suspendieron 1,07 g de hidruro de litio y aluminio en 20 ml de tetrahidrofurano, y se añadió gota a gota una solución de 4,78 g de 1-[3-(benciloxi)fenil]-2-(formilamino)etano en 10 ml de tetrahidrofurano, a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos, y después se calentó a reflujo durante 2 horas. Se enfrió con hielo la solución de reacción, y se añadieron gota a gota, en este orden, 1 ml de agua, 1 ml de una solución acuosa de hidróxido sódico al 15%, y 3 ml de agua, seguida de agitación durante 30 minutos. Se eliminó mediante filtración el sólido insoluble, y se evaporó bajo presión reducida el disolvente del filtrado. Se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice el residuo, para obtener 3,46 g del compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
Ejemplo de Referencia 10
1-metilamino-4-(metoximetoxi)indano
Paso 1
4-(metoximetoxi)-1-indanona
A una solución de 4,12 g de 4-hidroxi-1-indanona y 7,3 ml de N-etildiisopropilamina en 30 ml de diclorometano, se añadieron gota a gota, con agitación y enfriando con hielo, 2,3 ml de clorometilmetiléter. Se retiró el baño de hielo, y se continuó agitando la mezcla durante una noche. Se diluyó con dietiléter la solución de reacción, se lavó con agua, con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, y con una solución acuosa al 5% de hidróxido sódico, y después se secó sobre sulfato magnésico anhidro. Se evaporó bajo presión reducida el disolvente, para obtener 4,23 g del compuesto deseado, en forma de una sustancia cristalina de color anaranjado pálido, con un punto de fusión de 51 a 54ºC.
Paso 2
1-metilamino-4-(metoximetoxi)indano
A una solución de 1,00 g de 4-(metoximetoxi)-1-indanona en 10 ml de etanol se añadieron 2,8 ml de metilamina al 40% (solución en metanol) y 367 mg de cianoborohidruro sódico. Mientras se agitaba a temperatura ambiente se añadieron gota a gota 0,55 ml de ácido acético, y se calentó a reflujo la mezcla durante 4 horas. Se enfrió al aire la solución de reacción, se combinó con agua, y después se extrajo con acetato de etilo. Tras secar sobre sulfato magnésico anhidro, se evaporó el disolvente. Se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice el residuo, para obtener 0,61 g del compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa de color verde intenso.
Ejemplo de Referencia 11
Éster t-butílico de ácido 2-(4-bromobutiloxi)acético
Paso 1
4-(2-tetrahidropiraniloxi)-1-butanol
A una solución de 100,0 g de 1,4-butanodiol y 20 ml de 3,4-dihidro-2H-pirano en 80 ml de diclorometano y 140 ml de tetrahidrofurano se añadieron 1,8 g de p-toluensulfonato de piridinio. Tras agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, se evaporó el disolvente bajo presión reducida. Después de añadir salmuera saturada, se extrajo tres veces con dietiléter el residuo. Después de haber lavado el extracto con una pequeña cantidad de agua y haberlo secado sobre sulfato magnésico anhidro, se evaporó el disolvente para obtener 35,98 g del producto bruto deseado, en forma de una sustancia oleosa incolora.
Paso 2
Éster t-butílico de ácido 2-[4-(2-tetrahidropiraniloxi)butiloxi]acético
Se disolvieron 35,98 g de 4-(2-tetrahidropiraniloxi)-1-butanol en 300 ml de benceno, y después se añadieron 33,95 g de hidrogenosulfato de tetra-n-butilamonio y 300 ml de una solución acuosa al 40% de hidróxido potásico. Mientras se agitaba vigorosamente, y enfriando con hielo, se añadieron 10,5 ml de bromoacetato de t-butilo gota a gota, de manera que se mantuvo la temperatura interior en un valor de 5 a 10ºC o inferior. Tras agitar durante 45 minutos, se retiró el baño de hielo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se diluyó con agua la solución de reacción, y después se extrajo con dietiléter. Se lavó el extracto con salmuera saturada y se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y después se evaporó el disolvente bajo presión reducida. Se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice el residuo, para obtener 36,21 g del compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa incolora.
Paso 3
Éster t-butílico de ácido 2-(4-hidroxibutiloxi)acético
A una solución de 36,21 g de éster t-butílico de ácido 2-[4-(2-tetrahidropiraniloxi)butiloxi]acético en 360 ml de metanol se añadieron 47,77 g de ácido p-toluensulfónico monohidrato. Tras agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se neutralizó la solución de reacción con una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida. Se diluyó con agua el residuo, se extrajo con dietiléter, se lavó con agua, y se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y después se evaporó el disolvente bajo presión reducida. Se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice el residuo, para obtener 17,02 g del compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa incolora.
Paso 4
Éster t-butílico de ácido 2-(4-bromobutiloxi)acético
A una solución de 17,02 g de éster t-butílico de ácido 2-(4-hidroxibutiloxi)-acético en 400 ml de diclorometano se añadieron 24,04 g de trifenilfosfina y 31,78 mg de tetrabromuro de carbono. Tras agitar a temperatura ambiente durante una hora, se eliminó el disolvente bajo presión reducida. Se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice el residuo, para obtener 16,95 g del compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa incolora.
Ejemplo de Referencia 12
5,6-difenil-2-(etilamino)pirazina
Se añadieron 1,00 g de 2-cloro-5,6-difenilpirazina a 18,7 ml de etilamina 2 M en metanol, y se hizo reaccionar la mezcla, en un tubo soldado, a 80ºC durante 16 horas. Tras enfriar, se añadieron otros 12 ml de una solución 2M de etilamina en metanol, seguidos de agitación continua en tubo soldado, a 90ºC durante 17,5 horas, y agitación adicional a temperatura ambiente durante 46 horas. Después de haber evaporado el disolvente bajo presión reducida, se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice el residuo, para obtener 531 mg del compuesto deseado, en forma de una sustancia cristalina de color amarillo pálido, con un punto de fusión de 121 a 123ºC.
Ejemplo de Referencia 13
2-alilamino-5,6-difenilpirazina
A una solución de 1,00 g de 2-cloro-5,6-difenilpirazina en 10 ml de metanol se añadieron 2,14 g de alilamina, y se hizo reaccionar la mezcla, en un tubo soldado, a 80ºC durante 41 horas, seguidas de agitación a temperatura ambiente durante 54 horas. Tras evaporar el disolvente bajo presión reducida se combinó con agua la solución de reacción, se extrajo con cloroformo, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y después se evaporó el disolvente bajo presión reducida. Se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice el residuo, para obtener 330 mg del compuesto deseado, en forma de una sustancia cristalina de color amarillo pálido, con un punto de fusión de 97 a 100ºC.
Ejemplo de Referencia 14
Éster t-butílico de ácido 2-[4-cloro-(Z)-2-buten-1-iloxi]acético
Paso 1
(Z)-4-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-buten-1-ol
Se disolvieron 50 g de 1,4-butenodiol en 200 ml de tetrahidrofurano, se añadieron 280 mg de p-toluensulfonato de piridinio, y se añadió gota a gota, enfriando con hielo, una solución preparada disolviendo 10,27 g de 3,4-dihidro-2H-pirano en 50 ml de tetrahidrofurano. Cuando la temperatura hubo retornado a la temperatura ambiente, se agitó la solución de reacción durante 21 horas. Se evaporó el disolvente bajo presión reducida, y se extrajo con dietiléter el residuo, después de haber añadido agua. Se lavó el extracto con salmuera saturada, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y después se evaporó el disolvente bajo presión reducida para obtener 7,05 g de un compuesto deseado bruto, en forma de una sustancia oleosa incolora.
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Paso 2
Éster t-butílico de ácido 2-[4-(2-tetrahidropiraniloxi)-(Z)-2-buten-1-iloxi]acético
Se disolvieron 6,00 g de (Z)-4-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-buten-1-ol en 10 ml de benceno, se añadieron 1,18 g de hidrogenosulfato de tetra-n-butilamonio y 10 ml de una solución acuosa de hidróxido sódico al 50%, y se añadieron gota a gota, con agitación y enfriando con hielo, 6,75 ml de bromoacetato de t-butilo. Al cabo de 10 minutos, la temperatura había vuelto a ser la ambiente, y se agitó la solución de reacción durante una hora. Tras haber añadido agua de hielo, se extrajo con dietiléter la solución. Se lavó el extracto con salmuera saturada, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida. Se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice el residuo, para obtener 1.00 g del compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa incolora.
Paso 3
Éster t-butílico de ácido 2-[4-hidroxi-(Z)-2-buten-1-iloxi]acético
A una solución de 1,00 g de éster t-butílico de ácido 2-[4-(2-tetrahidropiraniloxi)-(Z)-2-buten-1-iloxi]acético en 30 ml de metanol se añadieron 88 mg de p-toluensulfonato de piridinio, y se calentó la mezcla a reflujo durante 3 horas. Se evaporó el disolvente bajo presión reducida y, tras añadir agua, se extrajo con acetato de etilo la solución de reacción. Después de haber secado el extracto sobre sulfato magnésico anhidro, se evaporó el disolvente bajo presión reducida, para obtener 420 mg del compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa.
Paso 4
Éster t-butílico de ácido 2-[4-cloro-(Z)-2-buten-1-iloxi]acético
Se añadieron 1,00 g de 2,4,6-colidina y 350 mg de cloruro de litio a una solución de éster t-butílico de ácido 2-[4-hidroxi-(Z)-2-buten-1-iloxi]acético en 10 ml de N,N-dimetilformamida. Con agitación y enfriando con hielo, se añadieron gota a gota 0,64 ml de cloruro de metansulfonilo, y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Tras haber añadido agua de hielo, se extrajo con acetato de etilo la solución de reacción, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y después se evaporó el disolvente bajo presión reducida. Se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice el residuo, para obtener 350 mg del compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa incolora.
Ejemplo de Referencia 15
Éster metílico de ácido 2-[4-cloro-(E)-2-buten-1-iloxi]acético
Paso 1
Éster metílico de ácido 2-[3-formil-(E)-2-propen-1-iloxi]acético
Se añadieron 7,90 g de Celite y 4,87 g de clorocromato de piridinio a una solución de 1,57 g de éster metílico de ácido 2-[4-hidroxi-(Z)-2-buten-1-iloxi]acético en 157 ml de benceno, y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas. Se eliminó por filtración la materia insoluble, y se evaporó bajo presión reducida el disolvente del filtrado. Tras disolver el residuo en acetato de etilo se eliminó la materia insoluble filtrando a través de Celite, para obtener 311 mg del producto deseado bruto, en forma de una sustancia oleosa de color pardo.
Paso 2
Éster metílico de ácido 2-[4-hidroxi-(E)-2-buten-1-iloxi]acético
Se añadieron 149 mg de borohidruro sódico a una solución de 311 mg de éster metílico de ácido 2-[3-formil-(E)-2-propen-1-iloxi]acético en 10 ml de metanol, y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas. Se evaporó el disolvente bajo presión reducida y, tras haber añadido agua de hielo, se extrajo con acetato de etilo el residuo. Se lavó con salmuera saturada el extracto, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y después se evaporó el disolvente bajo presión reducida para obtener 187 mg del producto deseado bruto, en forma de una sustancia oleosa.
Paso 3
Éster metílico de ácido 2-[4-cloro-(E)-2-buten-1-iloxi]acético
De la misma manera que en el Paso 4 del Ejemplo de Referencia 14, salvo por emplear éster metílico de ácido 2-[4-hidroxi-(E)-2-buten-1-iloxi]acético en lugar de éster t-butílico de ácido 2-[4-hidroxi-(Z)-2-buten-1-iloxi]acético, se preparó la sustancia oleosa incolora deseada.
Ejemplo de Referencia 16
2,3-difenil-5-(metilamino)pirazina 1-óxido
Se añadieron 20 ml de metilamina al 40% en metanol a 1,00 g de 5-cloro-2,3-difenilpirazina 1-óxido, y se hizo reaccionar la mezcla en un tubo soldado, a temperatura ambiente, durante 15 horas. Tras añadir agua, se extrajo con acetato de etilo la solución de reacción. Se secó sobre sulfato magnésico anhidro el extracto, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida. Se lavó con diisopropiléter la sustancia cristalina bruta resultante, para obtener 536 mg del compuesto deseado, en forma de una sustancia cristalina de color amarillo pálido, con un punto de fusión de 145 a 147ºC.
Ejemplo de Referencia 17
4,5-difenil-2-(metilamino)pirimidina
Paso 1
3-(dimetilamino)-1,2-difenil-2-propen-1-ona
Se mezclaron 25,00 g de bencilfenilcetona con 92 ml de dimetilacetal de N,N-dimetilformamida, y después se calentó a reflujo durante una hora. Se evaporó bajo presión reducida la mayor parte el dimetilacetal de N,N-dimetilformamida, y se lavó con dietiléter la sustancia cristalina depositada. Tras secar, se obtuvieron 31,40 g del compuesto deseado, en forma de una sustancia cristalina de color amarillo pálido, con un punto de fusión de 128 a 130ºC.
Paso 2
4,5-difenil-2-(metilamino)pirimidina
Se añadieron 10,00 g de 3-(dimetilamino)-1,2-difenil-2-propen-1-ona, 6,90 g de hidrocloruro de 1-metilguanidina, y 8,70 g de carbonato potásico a 20 ml de xileno, y después se calentó a reflujo durante 13 horas empleando un condensador de reflujo equipado con un separador de agua Dean-Stark. Tras haber añadido agua, se extrajo con acetato de etilo la solución de reacción, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y después se evaporó el disolvente. Se lavó con diisopropiléter la sustancia cristalina bruta, y se secó, para obtener 6,51 g del compuesto deseado, en forma de una sustancia cristalina de color amarillo pálido, con un punto de fusión de 136 a 138ºC.
Ejemplo de Referencia 18
4,5-di-p-tolil-2-(metilamino)pirimidina
Paso 1
N-metoxi-N-metil-p-toluamida
Se añadieron 6,94 g de hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxiamina a una solución de 10,00 g de cloruro de p-toluoílo en 300 ml de diclorometano. Se enfrió con hielo la solución de reacción, y se añadieron gota a gota 11,5 ml de piridina. Una vez terminada la adición gota a gota, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida. Se combinó con agua el residuo, se extrajo con dietiléter, y después se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico al 10%, con agua, y con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. Tras secar sobre sulfato magnésico anhidro, se evaporó el disolvente bajo presión reducida, para obtener 10,40 g del compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa incolora.
Paso 2
1,2-p-toliletan-1-ona
Se enfrió con hielo, bajo una atmósfera de argón, una solución de 10,40 g de N-metoxi-N-metil-p-toluamida en 100 ml de tetrahidrofurano, y se añadió gota a gota cloruro de 4-metilbencilmagnesio (solución preparada disolviendo 10,60 g de \alpha-cloro-p-xileno y 1,94 g magnésico en 85 ml de tetrahidrofurano). Después de agitar durante una hora, se añadieron lentamente 100 ml de ácido clorhídrico al 10%. Se diluyó con agua la solución de reacción, se extrajo con dietiléter, se lavó con agua, y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. Se evaporó el disolvente bajo presión reducida, y se lavó con diisopropiléter la sustancia cristalina bruta y luego se secó bajo presión reducida, para obtener 8,43 g del compuesto deseado, en forma de una sustancia cristalina incolora con un punto de fusión de 93 a 100ºC.
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Paso 3
4,5-di-p-tolil-2-(metilamino)pirimidina
De la misma manera que en los Pasos 1 y 2 del Ejemplo de Referencia 17, salvo por emplear 1,2-di-p-toliletan-1-ona en lugar de bencilfenilcetona, se obtuvo el compuesto deseado, en forma de una sustancia cristalina de color amarillo pálido, con un punto de fusión de 160 a 162ºC.
Ejemplo de Referencia 19
5-(benciloxi)-2-(clorometil)-3,4-dihidronaftaleno
Paso 1
5-(benciloxi)-1-tetralona
Se añadieron 5,13 g de bromuro de bencilo y 6,22 g de carbonato potásico a una solución de 4,86 g de 5-hidroxi-1-tetralona en 50 ml de acetonitrilo, y se calentó la mezcla a reflujo durante 4 horas. Se eliminó por filtración la materia insoluble, y se concentró el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para obtener 6,62 g del compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
Paso 2
5-(benciloxi)-2-(metoxicarbonil)-1-tetralona
Se suspendieron 2,09 g de hidruro sódico al 60% en 30 ml de dioxano anhidro, bajo una atmósfera de argón, y se añadieron 11,51 g de carbonato de dimetilo. Mientras se agitaba y calentaba en un baño de aceite a 80-85ºC, se añadió gota a gota, en el transcurso de aproximadamente una hora, una solución de 6,58 g de 5-(benciloxi)-1-tetralona en 15 ml de dioxano. Tras agitar durante una hora, se enfrió con hielo la solución de reacción, y se añadieron gota a gota 52 ml de una solución acuosa de ácido acético 1N. Se diluyó con agua la solución de reacción, se extrajo con dietiléter, se lavó con agua, y se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y después se evaporó el disolvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para obtener 7,95 g del compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
Paso 3
5-(benciloxi)-1-hidroxi-2-(metoxicarbonil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
Se enfrió con hielo una solución de 7,95 g de 5-(benciloxi)-2-(metoxicarbonil)-1-tetralona en 80 ml de metanol, y se añadieron, en cinco porciones, 0,97 g de borohidruro sódico. Tras agitar durante 30 minutos, se retiró el baño de hielo, y se agitó la mezcla durante 30 minutos más. Se diluyó con agua enfriada con hielo la solución de reacción, se extrajo con dietiléter, se lavó con agua, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y después se evaporó el disolvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para obtener 5,96 g del compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa incolora.
Paso 4
5-(benciloxi)-2-(metoxicarbonil)-3,4-dihidronaftaleno
Se añadieron 4,37 g de cloruro de p-toluensulfonilo a una solución de 5,96 g de 5-(benciloxi)-1-hidroxi-2-(metoxi-
carbonil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno en 23 ml de piridina anhidra. Tras agitar y calentar a 70ºC durante 3 horas, se añadieron 0,72 g más de cloruro de p-toluensulfonilo, seguidos de agitación durante 1,5 horas. Después de haber añadido agua enfriada con hielo, se extrajo con dietiléter la solución de reacción. Se lavó sucesivamente el extracto con agua, con ácido clorhídrico al 10%, con agua, y con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para obtener 2,79 g del compuesto deseado, en forma de una sustancia cristalina incolora con un punto de fusión de 64 a 67ºC.
Paso 5
5-(benciloxi)-2-(hidroximetil)-3,4-dihidronaftaleno
A una solución de 2,79 g de 5-(benciloxi)-2-(metoxicarbonil)-3,4-dihidronaftaleno en 30 ml de diclorometano seco se añadieron gota a gota, bajo una atmósfera de argón y a una temperatura de -70ºC o inferior, 24 ml de hidruro de diisobutilaluminio (solución 1 M en tolueno), y después se agitó durante 20 minutos. Se añadieron gota a gota a la solución de reacción 26 ml de una solución acuosa de hidróxido sódico al 10% y, tras calentar a la temperatura ambiente, se extrajo con dietiléter la mezcla. Se lavó el extracto con salmuera saturada, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y después se eliminó el disolvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para obtener 2,25 g del compuesto deseado, en forma de una sustancia cristalina incolora con un punto de fusión de 59 a 61ºC.
Paso 6
5-(benciloxi)-2-(clorometil)-3,4-dihidronaftaleno
Se añadieron 1,43 g de cloruro de p-toluensulfonilo, bajo atmósfera de argón, a una solución de 1,82 g de 5-(benciloxi)-2-(hidroximetil)-3,4-dihidronaftaleno y 0,55 g de 4-(dimetilamino)piridina en 30 ml de diclorometano. Tras añadir gota a gota 1,2 ml de trietilamina, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se vertió la solución de reacción sobre agua enfriada con hielo, y después se extrajo con dietiléter. Se lavó sucesivamente el extracto con ácido clorhídrico al 5%, con agua, y con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y después se eliminó el disolvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para obtener 1,06 g del compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa incolora.
Ejemplo de Referencia 20
1-bromo-4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butano
Se enfrió con hielo una solución de 1,50 g de 4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]-1-butanol y 1,18 g de trifenilfosfina en 20 ml de diclorometano, y se añadieron 1,49 g de tetrabromuro de carbono. Tras agitar durante una hora, se evaporó el disolvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para obtener 1,18 g del compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa de color amarillo.
Ejemplo de Referencia 21
5,6-bis(4-metoxifenil)-2-cloropirazina
Se preparó el compuesto deseado de la misma manera que en la preparación de 2-cloro-5,6-difenilpirazina descrita en el documento J. Am. Chem. Soc. 74, 1580 (1952). Punto de fusión: 126 a 127ºC.
Los siguientes compuestos se prepararon de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 21:
5,6-bis(4-fluorofenil)-2-cloropirazina (punto de fusión: 91 a 92ºC).
2-cloro-5,6-di-p-tolilpirazina (punto de fusión: 112 a 117ºC).
Ejemplo de Referencia 22
Isopropilsulfonamida
Lentamente se añadieron gota a gota 1,126 ml de cloruro de isopropilsulfonilo a una solución de amoníaco saturado en 40 ml de tetrahidrofurano anhidro, mientras se agitaba y enfriaba con hielo. Tras agitar y enfriar con hielo durante 3 horas, se eliminó por filtración la materia insoluble, y después se evaporó bajo presión reducida el disolvente. Se añadió dietiléter a la sustancia oleosa resultante, se recogió por filtración la sustancia cristalina precipitada, y después se secó bajo presión reducida, para obtener 0,71 g del compuesto deseado, en forma de una sustancia cristalina amarillenta con un punto de fusión de 56 a 59ºC.
Ejemplo de Referencia 23
4-metoxibencensulfonamida
De la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 22, salvo por emplear cloruro de 4-metoxibencensulfonilo en lugar de cloruro de isopropilsulfonilo, se obtuvo el compuesto deseado en forma de una sustancia cristalina incolora con un punto de fusión de 110 a 112ºC.
Ejemplo de Referencia 24
4-fluorobencensulfonamida
De la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 22, salvo por emplear cloruro de 4-fluorobencensulfonilo en lugar de cloruro de isopropilsulfonilo, se obtuvo el compuesto deseado en forma de una sustancia cristalina incolora con un punto de fusión de 123 a 125ºC.
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Ejemplo de Referencia 25
2-tiofensulfonamida
De la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 22, salvo por emplear cloruro de 2-tiofensulfonilo en lugar de cloruro de isopropilsulfonilo, se obtuvo el compuesto deseado en forma de una sustancia cristalina incolora con un punto de fusión de 144 a 145,5ºC.
Ejemplo de Referencia 26
Morfolin-4-ilsulfonamida
Se mezclaron 5,00 g de sulfamida, 4,09 g de morfolina, y 5 ml de 1,2-dietoxietano, y se calentó con agitación en un baño de aceite a 120ºC durante 11 horas. Se enfrió al aire la solución de reacción hasta la temperatura ambiente, y se lavó la sustancia cristalina con dietiléter, se lavó con metanol, y después se secó bajo presión reducida, para obtener 5,98 g del compuesto deseado, en forma de una sustancia cristalina parduzca, con un punto de fusión de 158 a 161ºC.
Ejemplo de Referencia 27
Pirrolidin-1-ilsulfonamida
De la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 26, salvo por emplear pirrolidina en lugar de morfolina, se obtuvo el compuesto deseado en forma de una sustancia cristalina parduzca, con un punto de fusión de 94 a 97ºC.
Ejemplo de Referencia 28
Éster fenílico de ácido sulfámico
A una solución de 4,98 g de fenol en 9 ml de tolueno se añadió gota a gota, a una temperatura interior de 45ºC o inferior, una solución de 7,49 g de isocianato de clorosulfonilo en 5 ml de tolueno. Tras haber completado la adición gota a gota, se calentó la mezcla en un baño de aceite a 110ºC, y se agitó de manera continua durante 12 horas. Se enfrió con hielo la mezcla de reacción, se eliminó por filtración la materia insoluble, y después se calentó el filtrado en un baño de aceite a 40ºC. Mientras se agitaba vigorosamente se añadieron, lentamente y gota a gota, 1,2 ml de agua. Se enfrió con hielo la solución de reacción y se recogió por filtración la sustancia cristalina depositada, se lavó con tolueno, y después se secó bajo presión reducida, para obtener 6,46 g del compuesto deseado, en forma de una sustancia cristalina incolora, con un punto de fusión de 78 a 80ºC.
Ejemplo 1 Éster t-butílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]-butiloxi}acético
Paso 1
4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino-1-butanol
Se mezclaron 30 g de 2-cloro-5,6-difenilpirazina y 131,22 g de 4-(isopropilamino)-1-butanol, y después se calentaron a 190ºC, con agitación, durante 10 horas. Se enfrió al aire la solución de reacción, se vertió en agua, se extrajo con dietiléter, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y después se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para obtener 22,96 g del compuesto deseado, en forma de una sustancia cristalina incolora, con un punto de fusión de 102 a 103ºC.
Paso 2
Éster t-butílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-acético
Se disolvieron 22,84 g de 4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino-1-butanol en 160 ml de benceno, y se añadieron 10,73 g de hidrogenosulfato de tetra-n-butilamonio y 160 ml de una solución acuosa de hidróxido potásico al 40%. Mientras se agitaba vigorosamente, enfriando con hielo, se añadieron gota a gota 10,73 g de bromoacetato de t-butilo, de manera que se controló la temperatura interior dentro de un intervalo de 5 a 10ºC. Tras agitar durante 45 minutos, se retiró el baño de hielo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. Se diluyó con agua la solución de reacción, y después se extrajo con dietiléter. Se lavó con agua el extracto, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y después se evaporó el disolvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para obtener 21,70 g del compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,27 (6H, d), 1,48 (9H, s), 1,55 a 1,90 (4H, m), 3,45 (2H, t), 3,58 (2H, t), 3,95 (2H, s), 4,82 (1H, qn), 7,17 a 7,50 (10H, m), 8,00 (1H, s).
Ejemplo 2 Éster t-butílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-ciclopentilamino]-butiloxi}acético
De la misma manera que en el Ejemplo 1, salvo por emplear 4-(ciclopentilamino)-1-butanol en lugar de 4-(isopropilamino)-1-butanol, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,48 (9H, s), 1,63 a 1,79 (10H, m), 1,98 a 2,00 (2H, m), 3,48 (2H, t), 3,57 (2H, t), 3,95 (2H, s), 4,66 a 4,76 (1H, m), 7,20 a 7,48 (10H, m), 8,02 (1H, s).
Ejemplo 3 Éster t-butílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-ciclohexilamino]-butiloxi}acético
De la misma manera que en el Ejemplo 1, salvo por emplear 4-(ciclohexilamino)-1-butanol en lugar de 4-(isopropi-
lamino)-1-butanol, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,16 a 1,90 (14H, m), 1,48 (9H, m), 3,48 (2H, t), 3,57 (2H, t), 3,95 (2H, s), 4,25 a 4,35 (1H, m), 7,21 a 7,49 (10H, m), 7,99 (1H, s).
Ejemplo 4 Éster t-butílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-di-p-tolilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]-butiloxi}acético
De la misma manera que en el Ejemplo 1, salvo por emplear 2-cloro-5,6-di-p-tolilpirazina en lugar de 2-cloro-5,6-difenilpirazina, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa de color amarillo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,24 a 1,29 (6H, m), 1,48 (9H, s), 1,68 a 1,75 (4H, m), 2,32 (3H, s), 2,33 (3H, s), 3,42 (2H, t), 3,57 (2H, t), 3,95 (2H, s), 4,79 (1H, qn), 7,03 a 7,09 (4H, m), 7,24 a 7,29 (2H, m), 7,34 a 7,38 (2H, m), 7,96 (1H, s).
Ejemplo 5 Éster t-butílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpiridin-2-il)-N-metilamino]-butiloxi}acético
De la misma manera que en el Ejemplo 1, salvo por emplear 2-cloro-5,6-difenilpiridina en lugar de 2-cloro-5,6-difenilpirazina, y 4-(metilamino)-1-butanol en lugar de 4-(isopropilamino)-1-butanol, y con la precaución de controlar la temperatura de reacción del Paso 1 dentro del intervalo de 100 a 150ºC, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa de color amarillo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,47 (9H, s), 1,60 a 1,80 (4H, m), 3,12 (3H, s), 3,56 (2H, t), 3,66 (2H, t), 3,92 (2H, s), 6,52 (1H, dd), 7,10 a 7,53 (11H, m).
Ejemplo 6 Éster t-butílico de ácido 2-{4-[N-(3-cloro-5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]-butiloxi}acético
De la misma manera que en el Ejemplo 1, salvo por emplear 2,3-dicloro-5,6-difenilpirazina en lugar de 2-cloro-5,6-difenilpirazina, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,20 a 1,30 (6H, m), 1,40 a 1,50 (9H, m), 1,50 a 1,80 (4H, m), 3,41 a 3,51 (4H, m), 3,89 (2H, s), 4,37 (1H, qn), 7,20 a 7,50 (10H, m).
Ejemplo 7 Éster t-butílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-di-p-tolil-1,2,4-triazin-3-il)-N-isopropilamino]-butiloxi}acético
De la misma manera que en el Ejemplo 1, salvo por emplear 3-cloro-5,6-di-p-tolil-1,2,4-triazina en lugar de 2-cloro-5,6-difenilpirazina, y con la precaución de controlar en 80ºC la temperatura de reacción del paso 1, y de controlar en 40 minutos el tiempo de reacción, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa de color pardo amarillento.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,31 (6H, d), 1,48 (9H, s), 1,60 a 1,90 (4H, m), 2,35 (6H, s), 3,50 a 3,70 (4H, m), 3,95 (2H, s), 5,10 (1H, m), 7,11 (4H, d), 7,40 (4H, ddd).
\global\parskip0.940000\baselineskip
Ejemplo 8 Éster t-butílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil-1,2,4-triazin-3-il)-N-isopropilamino]-butiloxi}acético
De la misma manera que en el Ejemplo 1, salvo por emplear 3-cloro-5,6-difenil-1,2,4-triazina en lugar de 2-cloro-5,6-difenilpirazina, y con la precaución de controlar en 80ºC la temperatura de reacción del paso 1, y de controlar en 30 minutos el tiempo de reacción, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,32 (6H, d), 1,47 (9H, s), 1,60 a 1,90 (4H, m), 3,50 a 3,70 (4H, m), 3,95 (2H, s), 5,11 (1H, m), 7,25 a 7,55 (10H, m).
Ejemplo 9 Éster t-butílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-di-p-tolilpirazin-2-il)-N-metilamino]-butiloxi}acético
Paso 1
4-[N-(5,6-di-p-tolilpirazin-2-il)-N-metilamino]-1-butanol
Se añadieron 2,26 g de carbonato potásico a una solución de 3,00 g de 2-cloro-5,6-di-p-tolilpirazina y 1,57 g de 4-(metilamino)-1-butanol en 15 ml de N,N-dimetilformamida. Tras calentar a 100ºC durante 26 horas, con agitación, se extrajo con dietiléter la solución de reacción, añadiendo agua de hielo. Se lavó sucesivamente el extracto con agua y con salmuera saturada, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y después se evaporó el disolvente bajo presión reducida. Se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice el residuo, y se lavó con diisopropiléter la suatncia cristalina resultante, para obtener 2,76 g del compuesto deseado, en forma de una sustancia cristalina incolora, con un punto de fusión de 94 a 96ºC.
Paso 2
Éster t-butílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-di-p-tolilpirazin-2-il)-N-metilamino]butiloxi}-acético
De la misma manera que en el Paso 2 del Ejemplo 1, salvo por emplear 4-[N-(5,6-di-p-tolilpirazin-2-il)-N-metilamino]-1-butanol obtenido en el Paso 1, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,47 (9H, s), 1,59 a 1,90 (4H, m), 2,32 (3H, s), 2,33 (3H, s), 3,16 (3H, s), 3,55 (2H, t), 3,66 (2H, t), 3,93 (2H, s), 7,00 a 7,10 (4H, m), 7,20 a 7,40 (4H, m), 7,99 (1H, s).
Ejemplo 10 Éster t-butílico de ácido 2-[4-{N-[5,6-bis(4-metoxifenil)pirazin-2-il]-N-metilamino}-butiloxi]acético
De la misma manera que en el Ejemplo 9, salvo por emplear 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-cloropirazina en lugar de 2-cloro-5,6-di-p-tolilpirazina, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,47 (9H, s), 1,60 a 1,85 (4H, m), 3,16 (3H, s), 3,56 (2H, t), 3,66 (2H, t), 3,80 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,94 (2H, s), 6,75 a 6,85 (4H, m), 7,26 a 7,46 (4H, m), 7,96 (1H, s).
Ejemplo 11 Éster t-butílico de ácido 2-[4-{N-[5,6-bis(4-fluorofenil)pirazin-2-il]-N-metilamino}-butiloxi]acético
De la misma manera que en el Ejemplo 9, salvo por emplear 5,6-bis(4-fluorofenil)-2-cloropirazina en lugar de 2-cloro-5,6-di-p-tolilpirazina, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,47 (9H, s), 1,61 a 1,90 (4H, m), 3,17 (3H, s), 3,56 (2H, t), 3,67 (2H, t), 3,93 (2H, s), 6,91 a 7,03 (4H, m), 7,26 a 7,45 (4H, m), 8,01 (1H, s).
Ejemplo 12 Éster t-butílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil-3-metilpirazin-2-il)-N-metilamino]-butiloxi}acético
De la misma manera que en el Ejemplo 9, salvo por emplear 2-cloro-5,6-difenil-3-metilpirazina en lugar de 2-cloro-5,6-di-p-tolilpirazina, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia cristalina de color amarillo pálido con un punto de fusión de 48 a 51ºC.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13 Éster t-butílico de ácido 2-{2-[1-(5,6-difenilpirazin-2-il)piperidin-4-il]etoxi}acético
De la misma manera que en el Ejemplo 9, salvo por emplear 2-cloro-5,6-difenilpirazina en lugar de 2-cloro-5,6-di-p-tolilpirazina, y 2-(piperidin-4-il)etanol en lugar de 4-(metilamino)-1-butanol, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia cristalina de color amarillo pálido con un punto de fusión de 104 a 106ºC.
Ejemplo 14 Éster t-butílico de ácido (\pm)-2-{3-[1-(5,6-difenilpirazin-2-il)pirrolidin-2-il]propiloxi}acético
De la misma manera que en el Ejemplo 9, salvo por emplear 2-cloro-5,6-difenilpirazina en lugar de 2-cloro-5,6-di-p-tolilpirazina, y (\pm)-3-(2-pirrolidinil)-1-propanol en lugar de 4-(metilamino)-1-butanol, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,47 (9H, s), 1,50 a 2,20 (8H, m), 3,40 a 3,75 (4H, m), 3,93 (2H, s), 4,15 a 4,30 (1H, m), 7,20 a 7,50 (10H, m), 7,90 (1H, s).
Ejemplo 15 Éster t-butílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil-1,2,4-triazin-3-il)-N-metilamino]-butiloxi}acético
De la misma manera que en el Ejemplo 9, salvo por emplear 3-cloro-5,6-difenil-1,2,4-triazina en lugar de 2-cloro-5,6-di-p-tolilpirazina, y con la precaución de controlar en la temperatura ambiente la temperatura de reacción del Paso 1, y de controlar en 3 horas el tiempo de reacción, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,47 (9H, s), 1,60 a 1,90 (4H, m), 3,34 (3H, s), 3,57 (2H, t), 3,86 (2H, t), 3,94 (2H, s), 7,25 a 7,55 (10H, m).
Ejemplo 16 Éster t-butílico de ácido (\pm)-2-{4-[1-(5,6-difenilpirazin-2-il)pirrolidin-2-il]butiloxi}-acético
Paso 1
(\pm)-1-[1-(5,6-difenilpirazin-2-il)pirrolidin-2-il]-4-(2-tetrahidropiraniloxi)butano
De la misma manera que en el Paso 1 del Ejemplo 9, salvo por emplear 2-cloro-5,6-difenilpirazina en lugar de 2-cloro-5,6-di-p-tolilpirazina, y (\pm)-1-(2-pirrolidinil)-4-(2-tetrahidropiraniloxi)butano en lugar de 4-(metilamino)-1-butanol, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia cristalina amarillenta, con un punto de fusión de 94 a 96ºC.
Paso 2
(\pm)-4-[1-(5,6-difenilpirazin-2-il)pirrolidin-2-il]-1-butanol
A una solución de 1,25 g de (\pm)-1-[1-(5,6-difenilpirazin-2-il)pirrolidin-2-il]-4-(2-tetrahidropiraniloxi)butano en 13 ml de metanol se añadieron 0,52 g de ácido p-toluensulfónico monohidrato, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Se alcalinizó la solución de reacción añadiendo una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, y después se extrajo con acetato de etilo. Se secó el extracto sobre sulfato magnésico anhidro, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida, para obtener 1,10 g del compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
Paso 3
Éster t-butílico de ácido (\pm)-2-{4-[1-(5,6-difenilpirazin-2-il)pirrolidin-2-il]butiloxi}-acético
De la misma manera que en el Paso 2 del Ejemplo 9, salvo por emplear (\pm)-4-[1-(5,6-difenilpirazin-2-il)pirrolidin-2-il]-1-butanol, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,30 a 2,20 (10H, m), 1,47 (9H, s), 3,42 a 3,75 (4H, m), 3,92 (2H, s), 4,08 a 4,20 (1H, m), 7,20 a 7,50 (10H, m), 7,89 (1H, s).
\global\parskip0.940000\baselineskip
Ejemplo 17 Éster t-butílico de ácido (\pm)-2-{2-[1-(5,6-difenilpirazin-2-il)piperidin-3-il]etoxi}-acético
Paso 1
(\pm)-3-[2-(t-butildimetilsililoxi)etil]-1-(5,6-difenilpirazin-2-il)piperidina
De la misma manera que en el Paso 1 del Ejemplo 9, salvo por emplear 2-cloro-5,6-difenilpirazina en lugar de 2-cloro-5,6-di-p-tolilpirazina, y (\pm)-3-[2-(t-butildimetilsililoxi)etil]piperidina en lugar de 4-(metilamino)-1-butanol, se preparó el compuesto deseado.
Paso 2
(\pm)-2-[1-(5,6-difenilpirazin-2-il)piperidin-3-il]etanol
A una solución de 1,20 g de 3-[2-(t-butildimetilsililoxi)etil]-1-(5,6-difenilpirazin-2-il)piperidina en 6 ml de tetrahidrofurano, se añadieron 5,0 ml de fluoruro de tetra-n-butilamonio 1 M en tetrahidrofurano. Tras agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se evaporó el disolvente bajo presión reducida. Se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice el residuo, para obtener 0,77 g del compuesto deseado, en forma de una sustancia amorfa de color amarillo pálido.
Paso 3
Éster t-butílico de ácido (\pm)-2-{2-[1-(5,6-difenilpirazin-2-il)piperidin-3-il]etoxi}acético
De la misma manera que en el Paso 2 del Ejemplo 1, salvo por emplear (\pm)-2-[1-(5,6-difenilpirazin-2-il)piperidin-3-il]etanol, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,48 (9H, s), 1,53 a 1,99 (7H, m), 2,80 (1H, dd), 3,05 (1H, td), 3,63 (2H, t), 3,96 (2H, s), 4,28 a 4,38 (2H, m), 7,21 a 7,48 (10H, m), 8,17 (1H, s).
Ejemplo 18 Éster metílico de ácido (R)-2-[3-{2-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]-1-hidroxietil}fenoxi]acético
Paso 1
(R)-3-{2-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]-1-hidroxietil}fenol
De la misma manera que en el Paso 1 del Ejemplo 9, salvo por emplear 2-cloro-5,6-difenilpirazina en lugar de 2-cloro-5,6-di-p-tolilpirazina, y L-fenilefrina en lugar de 4-(metilamino)-1-butanol, se preparó el compuesto deseado, en forma de un amorfo de color pardo claro.
Paso 2
Éster metílico de ácido (R)-2-[3-{2-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]-1-hidroxietil}fenoxi]acético
Se añadieron 2 mg de yoduro potásico y 0,28 g de carbonato potásico a una solución de 0,66 g de (R)-3-{2-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]-1-hidroxietil}-fenol y 0,28 g de bromoacetato de metilo en 10 ml de acetonitrilo, y se calentó la mezcla a reflujo durante 4 horas. Se eliminó por filtración la materia insoluble, y se concentró bajo presión reducida el filtrado. Se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice el residuo, para obtener 0,55 g del compuesto deseado, en forma de una sustancia amorfa de color anaranjado pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 3,04 (3H, s), 3,75 a 4,01 (2H, m), 3,78 (3H, s), 4,63 (2H, s), 5,02 a 5,17 (2H, m), 6,79 a 6,85 (1H, m), 7,00 a 7,05 (2H, m), 7,20 a 7,50 (11H, m), 8,10 (1H, s).
Ejemplo 19 Éster metílico de ácido 2-[3-{[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]metil}-fenoxi]acético
Paso 1
1-{[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]metil}-3-(metoximetoxi)benceno
De la misma manera que en el Paso 1 del Ejemplo 9, salvo por emplear 2-cloro-5,6-difenilpirazina en lugar de 2-cloro-5,6-di-p-tolilpirazina, y 3-(metoximetoxi)-N-metilbencilamina en lugar de 4-(metilamino)-1-butanol, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia cristalina incolora, con un punto de fusión de 109 a 111ºC.
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Paso 2
3-{[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]metil}fenol
A una suspensión de 0,91 g de 1-{[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]-metil}-3-(metoximetoxi)benceno en 10 mol de metanol se añadieron 2 ml de una solución metanólica de cloruro de hidrógeno al 18%. Tras agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió nuevamente 1 ml de una solución metanólica de cloruro de hidrógeno al 18%, y se agitó la mezcla de manera continua durante una hora. Después de evaporar el disolvente bajo presión reducida, se neutralizó la solución de reacción añadiendo una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, y después se extrajo con acetato de etilo. Se lavó con dietiléter la sustancia cristalina bruta, y después se secó, para obtener 0,66 g del compuesto deseado en forma de una sustancia cristalina incolora, con un punto de fusión de 156 a 157ºC.
Paso 3
Éster metílico de ácido 2-[3-{[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]metil}fenoxi]-acético
De la misma manera que en el Paso 2 del Ejemplo 18, salvo por emplear 3-{[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]metil}fenol, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia cristalina incolora, con un punto de fusión de 132 a 134ºC.
Ejemplo 20 Éster metílico de ácido 2-[3-{2-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]etil}-fenoxi]acético
Paso 1
1-(benciloxi)-3-{2-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]etil}benceno
De la misma manera que en el Paso 1 del Ejemplo 9, salvo por emplear 2-cloro-5,6-difenilpirazina en lugar de 2-cloro-5,6-di-p-tolilpirazina, y 1-[3-(benciloxi)fenil]-2-(metilamino)etano en lugar de 4-(metilamino)-1-butanol, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia cristalina de color amarillo pálido, con un punto de fusión de 78 a 78,5ºC.
Paso 2
3-{2-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]etil}fenol
Se añadieron 12 ml de etanol y 6 ml de ácido clorhídrico a 1,17 g de 1-(benciloxi)-3-{2-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]etil}benceno, y después se calentó a 80ºC, con agitación, durante 17 horas. Se enfrió al aire la solución de reacción, hasta la temperatura ambiente, se neutralizó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, y después se extrajo con acetato de etilo. Se lavó con agua el extracto, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y después se evaporó el disolvente bajo presión reducida. Se lavó con diisopropiléter la sustancia cristalina bruta, y después se secó, para obtener 0,87 g del compuesto deseado, en forma de una sustancia cristalina de color amarillo pálido, con un punto de fusión de 158 a 161ºC.
Paso 3
Éster metílico de ácido 2-[3-{2-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]etil}fenoxi]-acético
De la misma manera que en el Paso 2 del Ejemplo 18, salvo por emplear 3-{2-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]etil}fenol, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,94 (2H, t), 3,12 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,85 (2H, t), 4,59 (2H, s), 6,70 a 6,91 (3H, m), 7,18 a 7,50 (11H, m), 8,02 (1H, s).
Ejemplo 21 1-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]-4-(metoxicarbonilmetoxi)indano
Paso 1
1-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]-4-(metoximetoxi)indano
De la misma manera que en el Paso 1 del Ejemplo 9, salvo por emplear 2-cloro-5,6-difenilpirazina en lugar de 2-cloro-5,6-di-p-tolilpirazina, y 1-metilamino-4-(metoximetoxi)indano en lugar de 4-(metilamino)-1-butanol, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
Paso 2
1-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]-4-hidroxiindano
Se disolvieron 220 mg de 1-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]-4-(metoximetoxi)indano en 2 ml de una solución de cloruro de hidrógeno al 25% en acetato de etilo, y después se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Tras añadir agua, se neutralizó la solución de reacción con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, y después se extrajo con acetato de etilo. Después de secar sobre sulfato magnésico anhidro, se evaporó el disolvente bajo presión reducida. Se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice el residuo, para obtener 167 mg del compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
Paso 3
1-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]-4-(metoxicarbonilmetoxi)indano
De la misma manera que en el Paso 2 del Ejemplo 18, salvo por emplear 1-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]-4-hidroxiindano, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
Ejemplo 22 Éster metílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]butiloxi}-acético
A una solución de 763 mg de 5,6-difenil-2-(metilamino)pirazina en 4 ml de N,N-dimetilformamida se añadieron 140 mg de hidruro sódico al 60%, y después se agitó a 80ºC durante 30 minutos. Se enfrió con hielo la mezcla de reacción, y se añadió una solución de 657 mg de éster metílico de ácido 2-(4-bromobutiloxi)acético en 2 ml de N,N-dimetilformamida. Después de retirar el baño de hielo, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 14 horas. Se combinó la solución de reacción con agua de hielo, se extrajo con acetato de etilo y, tras lavar el extracto con salmuera saturada y secarlo sobre sulfato magnésico anhidro, se evaporó el disolvente bajo presión reducida. Se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice el residuo, para obtener 240 mg del compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,65 a 1,85 (4H, m), 3,18 (3H, s), 3,58 (2H, t), 3,68 (2H, t), 3,75 (3H, s), 4,06 (2H, s), 7,20 a 7,50 (10H, m), 8,03 (1H, s).
Ejemplo 23 Éster etílico de ácido 7-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]heptanoico
De la misma manera que en el Ejemplo 22, salvo por emplear éster etílico de ácido 7-bromoheptanoico en lugar de éster metílico de ácido 2-(4-bromobutiloxi)-acético, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,25 (3H, t), 1,30 a 1,80 (8H, m), 2,28 (2H, t), 3,17 (3H, s), 3,61 (2H, t), 4,12 (2H, q), 7,20 a 7,50 (10H, m), 8,02 (1H, s).
Ejemplo 24 Éster metílico de ácido 8-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]octanoico
De la misma manera que en el Ejemplo 22, salvo por emplear éster metílico de ácido 8-bromooctanoico en lugar de éster metílico de ácido 2-(4-bromobutiloxi)acético, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,20 a 1,40 (5H, m), 1,50 a 1,75 (5H, m), 2,29 (2H, t), 3,17 (3H, s), 3,60 (2H, t), 3,66 (3H, s), 7,20 a 7,50 (10H, m), 8,01 (1H, s).
Ejemplo 25 Éster metílico de ácido 9-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]nonanoico
De la misma manera que en el Ejemplo 22, salvo por emplear éster metílico de ácido 9-bromononanoico en lugar de éster metílico de ácido 2-(4-bromobutiloxi)acético, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,20 a 1,40 (8H, m), 1,50 a 1,75 (4H, m), 2,29 (2H, t), 3,17 (3H, s), 3,60 (2H, t), 3,66 (3H, s), 7,20 a 7,50 (10H, m), 8,01 (1H, s)
Ejemplo 26 Éster etílico de ácido 6-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]hexanoico
De la misma manera que en el Ejemplo 22, salvo por emplear éster etílico de ácido 6-bromohexanoico en lugar de éster metílico de ácido 2-(4-bromobutiloxi)acético, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,24 (3H, t), 1,30 a 1,50 (2H, m), 1,60 a 1,80 (4H, m), 2,30 (2H, t), 3,16 (3H, s), 3,62 (2H, t), 4,12 (2H, q), 7,20 a 7,50 (10H, m), 8,01 (1H, s).
Ejemplo 27 Éster t-butílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-etilamino]butiloxi}-acético
De la misma manera que en el Ejemplo 22, salvo por emplear 5,6-difenil-2-(etilamino)pirazina en lugar de 5,6-difenil-2-(metilamino)pirazina, y éster t-butílico de ácido 2-(4-bromobutiloxi)acético en lugar de éster metílico de ácido 2-(4-bromobutiloxi)acético, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,25 (3H, t), 1,47 (9H, s), 1,60 a 1,85 (4H, m), 3,55 a 3,70 (6H, m), 3,93 (2H, s), 7,20 a 7,50 (10H, m), 8,00 (1H, s)
Ejemplo 28 Éster t-butílico de ácido 2-{4-[N-alil-N-(5,6-difenilpirazin-2-il)amino]butiloxi}-acético
De la misma manera que en el Ejemplo 22, salvo por emplear 2-alilamino-5,6-difenilpirazina en lugar de 5,6-difenil-2-(metilamino)pirazina, y éster t-butílico de ácido 2-(4-bromobutiloxi)acético en lugar de éster metílico de ácido 2-(4-bromobutiloxi)-acético, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,47 (9H, s), 1,60 a 1,85 (4H, m), 3,55 a 3,70 (4H, m), 3,93 (2H, s), 4,05 a 4,25 (2H, m), 5,15 a 5,30 (2H, m), 5,80 a 6,15 (1H, m), 7,2 a 7,50 (10H, m), 7,99 (1H, s).
Ejemplo 29 Éster t-butílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-etilamino]-(Z)-2-buten-1-iloxi}acético
De la misma manera que en el Ejemplo 22, salvo por emplear éster t-butílico de ácido 2-(4-cloro-(Z)-2-buten-1-iloxi)acético en lugar de éster metílico de ácido 2-(4-bromobutiloxi)acético, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa de color pardo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,48 (9H, s), 3,16 (3H, s), 3,92 (2H, s), 4,24 (2H, d), 4,37 (2H, d), 5,60 a 5,90 (2H, m), 7,20 a 7,50 (10H, m), 8,05 (1H, s).
Ejemplo 30 Éster t-butílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]-(E)-2-buten-1-iloxi}acético
De la misma manera que en el Ejemplo 22, salvo por emplear éster metílico de ácido 2-(4-cloro-(E)-2-buten-1-iloxi)acético en lugar de éster metílico de ácido 2-(4-bromobutiloxi)acético, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
Ejemplo 31 2,3-difenil-5-{N-[4-(t-butoxicarbonilmetoxi)butil]-N-metilamino}pirazina 1-óxido
De la misma manera que en el Ejemplo 22, salvo por emplear 2,3-difenil-5-(metilamino)pirazina 1-óxido en lugar de 5,6-difenil-2-(metilamino)pirazina, y éster t-butílico de ácido 2-(4-bromobutiloxi)acético en lugar de éster metílico de ácido 2-(4-bromobutiloxi)acético, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,48 (9H, s), 1,60 a 1,80 (4H, m), 3,11 (3H, s), 3,50 a 3,65 (4H, m), 3,94 (2H, s), 7,15 a 7,40 (10H, m), 7,75 (1H, s).
Ejemplo 32 Éster t-butílico de ácido 2-{4-[N-(4,5-difenilpirimidin-2-il)-N-metilamino]butiloxi}-acético
De la misma manera que en el Ejemplo 22, salvo por emplear 4,5-difenil-2-(metilamino)pirimidina en lugar de 5,6-difenil-2-(metilamino)pirazina, y éster t-butílico de ácido 2-(4-bromobutiloxi)acético en lugar de éster metílico de ácido 2-(4-bromobutiloxi)acético, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,47 (9H, s), 1,60 a 1,90 (4H, m), 3,24 (3H, s), 3,57 (2H, t), 3,77 (2H, t), 3,93 (2H, s), 7,10 a 7,45 (10H, m), 8,33 (1H, s)
Ejemplo 33 Éster t-butílico de ácido 2-{4-[N-(4,5-di-p-tolilpirimidin-2-il)-N-metilamino]-butiloxi}acético
De la misma manera que en el Ejemplo 22, salvo por emplear 4,5-di-p-tolil-2-(metilamino)pirimidina en lugar de 5,6-difenil-2-(metilamino)pirazina, y éster t-butílico de ácido 2-(4-bromobutiloxi)acético en lugar de éster metílico de ácido 2-(4-bromobutiloxi)acético, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,47 (9H, s), 1,60 a 1,90 (4H, m), 2,32 (3H, s), 2,34 (3H, s), 3,23 (3H, s), 3,56 (2H, t), 3,72 (2H, t), 3,93 (2H, s), 6,99 a 7,11 (6H, m), 7,34 (2H, d), 8,28 (1H, s).
Ejemplo 34 Éster t-butílico de ácido 2-{4-[(5,6-difenilpirazin-2-il)tio]butiloxi}acético
A una solución de 500 mg de 5,6-difenil-2-pirazintiol en 20 ml de acetona se añadieron 321 mg de carbonato sódico, y se añadió gota a gota, mientras se agitaba y se enfriaba con hielo, una solución de 556 mg de éster t-butílico de ácido 2-(4-bromobutiloxi)acético en 2 ml de acetona, y después se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se evaporó el disolvente bajo presión reducida, y después se combinó con agua el residuo y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera saturada y se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y después se evaporó el disolvente bajo presión reducida. Se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice el residuo, para obtener 701 mg del compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,47 (9H, s), 1,70 a 2,00 (4H, m), 3,31 (2H, t), 3,55 (2H, t), 3,92 (2H, s), 7,20 a 7,50 (10H, m), 8,44 (1H, s).
Ejemplo 35 5-(t-butoxicarbonilmetoxi)-2-{[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]metil}-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
Paso 1
5-(benciloxi)-2-{[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]metil}-3,4-dihidronaftaleno
Bajo una atmósfera de argón se suspendieron en N,N-dimetilformamida anhidra 0,97 g de hidruro sódico al 60%, y se añadieron 0,97 g de 5,6-difenil-2-(metilamino)-pirazina en tres porciones. Tras agitar a 80ºC durante 30 minutos, se enfrió con hielo la solución de reacción, y se añadió gota a gota una solución de 0,97 g de 5-(benciloxi)-2-(clorometil)-3,4-dihidronaftaleno en 5 ml de N,N-dimetilformamida anhidra. Tras agitar durante 30 minutos, se diluyó con agua de hielo la solución de reacción, y después se extrajo con dietiléter. Se lavó el extracto con agua y se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y después se evaporó el disolvente bajo presión reducida. Se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice el residuo, para obtener 1,81 g del compuesto deseado, en forma de una sustancia amorfa de de color amarillo pálido.
Paso 2
2-{[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]metil}-5-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
A 800 mg de 5-(benciloxi)-2-{[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]metil}-3,4-dihidronaftaleno se añadieron 18 ml de etanol, 15 ml de acetato de etilo y 80 mg de paladio al 10% sobre carbono, y, después de hidrogenar la mezcla bajo 3 atmósferas a temperatura ambiente durante 31 horas, se continuó la reacción a 30ºC durante 23 horas. Se eliminó el catalizador por filtración, y se evaporó bajo presión reducida el filtrado. Se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice el residuo, para obtener 443 mg del compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
\newpage
Paso 3
5-(t-butoxicarbonilmetoxi)-2-{[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]metil}-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
A una solución de 413 mg de 2-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metil(aminometil)]-5-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno y 210 mg de bromoacetato de t-butilo en 10 ml de acetonitrilo se añadieron una cantidad catalítica de yoduro potásico y 163 mg de carbonato potásico, y se calentó la mezcla a reflujo durante 4 horas. Se eliminó por filtración la materia insoluble, y se concentró bajo presión reducida el filtrado. Se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice el residuo, para obtener 423 mg del compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa de color anaranjado pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,40 a 1,60 (1H, m), 1,48 (9H, s), 1,95 a 3,15 (6H, m), 3,24 (3H, s), 3,53 a 3,80 (2H, m), 4,51 (2H, s), 6,52 (1H, d), 6,72 (1H, d), 7,04 (1H, t), 7,10 a 7,50 (10H, m), 8,06 (1H, s).
Ejemplo 36 Éster metílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiltio}-acético
Se mezclaron 1,17 g de 1-bromo-4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butano, 0,29 g de tioglicolato de metilo, 0,46 g de carbonato potásico, una cantidad catalítica de yoduro potásico, y 27 ml de acetonitrilo, y se hizo refluir la mezcla durante 4 horas. Se eliminó por filtración la materia insoluble, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida. Se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice el residuo, para obtener 1,19 g del compuesto deseado, en forma de una sustancia cristalina de color amarillo pálido, con un punto de fusión de 64 a 67ºC.
Ejemplo 37 Éster metílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]-butilsulfinil}acético
Se enfrió con hielo una solución de 600 mg de éster metílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiltio}acético, obtenido en el Ejemplo 36, en 10 ml de diclorometano, y se añadieron 329 mg de ácido m-cloroperoxibenzoico al 70%. Tras agitar, enfriando con hielo, durante 2 horas, se diluyó la solución de reacción con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, y después se extrajo con acetato de etilo. Se lavó con agua el extracto, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y después se evaporó el disolvente bajo presión reducida. Se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice el residuo, para obtener 385 mg del compuesto deseado, en forma de una sustancia cristalina amarillenta, con un punto de fusión de 128 a 130ºC.
Ejemplo 38 Éster metílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]-butilsulfonil}acético
Por medio de la cromatografía en columna de gel de sílice del Ejemplo 37, se obtuvieron 163 mg del compuesto deseado, en forma de una sustancia cristalina de color amarillo pálido, con un punto de fusión de 123 a 125ºC.
Ejemplo 39 Éster t-butílico de ácido 2-[4-(5,6-difenilpirazin-2-sulfinil)butiloxi]acético
Con agitación y enfriamiento con hielo, a una solución de 350 mg de éster t-butílico de ácido 2-{4-[(5,6-difenilpirazin-2-il)tio]butiloxi}acético, obtenido en el Ejemplo 34, en 5 ml de cloroformo, se añadieron 191 mg de ácido m-cloroperoxibenzoico al 70%, y después se agitó durante 2 horas. Se combinó la solución de reacción con 20 ml de una solución de hidróxido sódico 0,2 N, se extrajo con cloroformo, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y después se evaporó el disolvente bajo presión reducida. Se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice el residuo, para obtener 145 mg del compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,46 (9H, s), 1,70 a 2,20 (4H, m), 3,05 a 3,40 (2H, m), 3,55 (2H, dd), 3,55 (2H, dd), 3,92 (2H, s), 7,20 a 7,55 (10H, m), 9,16 (1H, s).
Ejemplo 40 Éster t-butílico de ácido 2-[4-(5,6-difenilpirazin-2-sulfonil)butiloxi]acético
A una solución de 350 mg de éster t-butílico de ácido 2-{4-[(5,6-difenilpirazin-2-il)tio]butiloxi}acético, obtenido en el Ejemplo 34, en 5 ml de cloroformo, se añadieron 421 mg de ácido m-cloroperoxibenzoico al 70%, y después se agitó durante 19 horas. Se combinó la solución de reacción con 20 ml de una solución de hidróxido sódico 0,2 N, se extrajo con cloroformo, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y después se evaporó el disolvente bajo presión reducida. Se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice el residuo, para obtener 380 mg del compuesto deseado, en forma de una sustancia cristalina incolora, con un punto de fusión de 88 a 90ºC.
Ejemplo 41 Éster t-butílico de ácido 2-[5-(5,6-difenilpirazin-2-il)pentiloxi]acético
Paso 1
5,6-difenil-2-[5-(2-tetrahidropiraniloxi)-1-pentin-1-il]pirazina
A una solución de 1,58 g de 2-cloro-5,6-difenilpirazina en 10 ml de trietilamina se añadieron 1,20 g de 5-(2-tetrahidropiraniloxi)-1-pentino, 208 mg de diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) y 56 mg de yoduro de cobre (I), y después se agitó bajo una atmósfera de argón a 80ºC durante 8 horas. Se evaporó el disolvente bajo presión reducida, y se disolvió en dietiléter el residuo, y después se eliminó la materia insoluble filtrando a través de Celite. Tras evaporar el disolvente bajo presión reducida, se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice el residuo, para obtener 1,79 g del compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa de color pardo.
Paso 2
5,6-difenil-2-(5-hidroxi-1-pentin-1-il)pirazina
A una solución de 1,79 g de 5,6-difenil-2-[5-(2-tetrahidropiraniloxi)-1-pentin-1-il]pirazina en metanol se añadieron 1,13 g de p-toluensulfonato de piridinio, y se calentó la mezcla a reflujo durante 30 minutos. Con agitación, se vertió la solución de reacción en agua de hielo, se extrajo con acetato de etilo, y después se secó sobre sulfato magnésico anhidro. Tras evaporar el disolvente bajo presión reducida, se recristalizó en diisopropiléter la sustancia cristalina resultante, para obtener 1,00 g del compuesto deseado, en forma de una sustancia cristalina de color amarillo, con un punto de fusión de 88 a 90ºC.
Paso 3
5,6-difenil-2-(5-hidroxipentan-1-il)pirazina
Se añadieron 80 mg de paladio-carbono al 5% a una solución de 400 mg de 5,6-difenil-2-(5-hidroxi-1-pentin-1-il)pirazina en 20 ml de etanol, y se hidrogenó la mezcla a 30ºC durante 5 horas. Después de añadir 40 mg adicionales de paladio-carbono al 5%, se continuó la hidrogenación durante una hora. Se retiró el catalizador filtrando la solución de reacción a través de Celite, se secó el filtrado sobre sulfato magnésico anhidro, y después se evaporó el disolvente bajo presión reducida, para obtener 398 mg del compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa de color
amarillo.
Paso 4
Éster t-butílico de ácido 2-[5-(5,6-difenilpirazin-2-il)pentiloxi]acético
De la misma manera que en el Paso 2 del Ejemplo 1, salvo por utilizar 5,6-difenil-2-(5-hidroxipentan-1-il)pirazina en lugar de 4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]-1-butanol, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,40 a 2,00 (6H, m), 1,48 (9H, s), 2,92 (2H, t), 3,54 (2H, t), 3,95 (2H, s), 7,20 a 7,50 (10H, m), 8,46 (1H, s)
Ejemplo 42 Ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}acético
Se disolvieron 21,07 g de éster t-butílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}acé-
tico en 200 ml de metanol, y se añadieron 60 ml de solución 1 N de hidróxido sódico. Tras calentar la mezcla a reflujo durante 2 horas, se evaporó el disolvente bajo presión reducida, y se disolvió en agua el residuo. Tras lavar con dietiléter, se neutralizó la capa acuosa con 60 ml de ácido clorhídrico 1 N, y después se extrajo con acetato de etilo. Se secó el extracto sobre sulfato magnésico anhidro, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida, y después se lavó con diisopropiléter el residuo, para obtener 15,82 g del compuesto deseado.
Análisis elemental (para C_{25}H_{29}N3O_{3})
Calculado (%): C, 71,58; H, 6,97; N, 10,02
Hallado (%): C, 71,66; H, 7,03; N, 9,92
Ejemplo 43 Ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-ciclopentilamino]butiloxi}acético
De la misma manera que en el Ejemplo 42, salvo por utilizar éster t-butílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-ciclopentilamino]butiloxi}acético, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia cristalina de color de color amarillo pálido, con un punto de fusión de 101 a 103ºC.
Análisis elemental (para C_{27}H_{31}N_{3}O_{3})
Calculado (%): C, 72,78; H, 7,01; N, 9,43
Hallado (%): C, 72,20; H, 7,26; N, 9,17
Ejemplo 44 Ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-ciclohexilamino]butiloxi}acético
De la misma manera que en el Ejemplo 42, salvo por utilizar éster t-butílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-ciclohexilamino]butiloxi}acético, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia cristalina de color de color amarillo pálido, con un punto de fusión de 130 a 131ºC.
Análisis elemental (para C_{28}H_{33}N_{3}O_{3})
Calculado (%): C, 73,18; H, 7,24; N, 9,14
Hallado (%): C, 73,03; H, 7,34; N, 8,97
Ejemplo 45 Ácido 2-{4-[N-(5,6-di-p-tolilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}acético
De la misma manera que en el Ejemplo 42, salvo por utilizar éster t-butílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-di-p-tolilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}acético, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia cristalina de color amarillo pálido, con un punto de fusión de 155 a 156ºC.
Análisis elemental (para C_{27}H_{33}N_{3}O_{3})
Calculado (%): C, 72,62; H, 7,22; N, 9,41
Hallado (%): C, 72,61; H, 7,55; N, 9,12
Ejemplo 46 Sal sódica de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpiridin-2-il)-N-metilamino]butiloxi}acético
Después de hidrolizar éster t-butílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpiridin-2-il)-N-metilamino]butiloxi}acético de la misma manera que en el Ejemplo 42, se trató el ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpiridin-2-il)-N-metilamino]butiloxi}acético resultante con la misma cantidad de solución 1 N de hidróxido sódico, para obtener el compuesto deseado, en forma de una sustancia amorfa de color pardo claro.
Análisis elemental (para C_{24}H_{25}N_{2}O_{3}Na\cdot0,4H_{2}O)
Calculado (%): C, 68,69; H, 6,20; N, 6,68
Hallado (%): C, 68,69; H, 6,36; N, 6,36
Ejemplo 47 Ácido 2-{4-[N-(3-cloro-5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}acético
Se disolvieron 218 mg de éster t-butílico de ácido 2-{4-[N-(3-cloro-5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}acético en 2 ml de 1,4-dioxano, se añadieron 2 ml de ácido clorhídrico 1 N, y después se agitó a 80ºC durante una hora. Se continuó agitando la mezcla a 110ºC durante 4 horas. Se neutralizó la solución de reacción con solución 1 N de hidróxido sódico, y después se extrajo con acetato de etilo. Se secó el extracto sobre sulfato magnésico anhidro, y después se evaporó el disolvente bajo presión reducida. Se lavó la sustancia cristalina bruta resultante con un disolvente mezcla de hexano y acetato de etilo (4:1), para obtener 120 mg del producto deseado, en forma de una sustancia cristalina de color gris, con un punto de fusión de 136 a 138ºC.
Análisis elemental (para C_{25}H_{28}ClN_{3}O_{3})
Calculado (%): C, 66,14; H, 6,22; N, 9,26
Hallado (%): C, 66,10; H, 6,32; N, 9,05
Ejemplo 48 Ácido 2-{4-[N-(5,6-di-p-tolil-1,2,4-triazin-3-il)-N-isopropilamino]butiloxi}acético
De la misma manera que en el Ejemplo 42, salvo por utilizar éster t-butílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-di-p-tolil-1,2,4-triazin-3-il)-N-isopropilamino]butiloxi}acético, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia cristalina de color de color amarillo, con un punto de fusión de 119 a 121ºC.
Análisis elemental (para C_{26}H_{32}N_{4}O_{3})
Calculado (%): C, 69,62; H, 7,19; N, 12,49
Hallado (%): C, 69,44; H, 7,15; N, 12,45
Ejemplo 49 Ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil-1,2,4-triazin-3-il)-N-isopropilamino]butiloxi}acético
De la misma manera que en el Ejemplo 47, salvo por utilizar éster t-butílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil-1,2,4-triazin-3-il)-N-isopropilamino]butiloxi}acético, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia cristalina de color amarillo, con un punto de fusión de 128 a 130ºC.
Análisis elemental (para C_{24}H_{28}N_{4}O_{3})
Calculado (%): C, 68,55; H, 6,71; N, 13,32
Hallado (%): C, 68,44; H, 6,64; N, 13,21
Ejemplo 50 Ácido 2-{4-[N-(5,6-di-p-tolilpirazin-2-il)-N-metilamino]butiloxi}acético
De la misma manera que en el Ejemplo 42, salvo por utilizar éster t-butílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-di-p-tolilpirazin-2-il)-N-metilamino]butiloxi}acético, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia cristalina de color amarillo pálido, con un punto de fusión de 161 a 162ºC.
Análisis elemental (para C_{25}H_{29}N_{3}O_{3})
Calculado (%): C, 71,58; H, 6,97; N, 10,02
Hallado (%): C, 71,46; H, 6,97; N, 9,91
Ejemplo 51 Ácido 2-[4-{N-[5,6-bis(4-metoxifenil)pirazin-2-il]-N-metilamino}butiloxi]acético
De la misma manera que en el Ejemplo 42, salvo por utilizar éster t-butílico de ácido 2-{4-[N-[5,6-bis(4-metoxifenil)pirazin-2-il]-N-metilamino]butiloxi}acético, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia cristalina de color amarillo pálido, con un punto de fusión de 128 a 130ºC.
Análisis elemental (para C_{25}H_{29}N_{3}O_{5})
Calculado (%): C, 66,50; H, 6,47; N, 9,31
Hallado (%): C, 66,42; H, 6,36; N, 9,18
Ejemplo 52 Ácido 2-[4-{N-[5,6-bis(4-fluorofenil)pirazin-2-il]-N-metilamino}butiloxi]acético
De la misma manera que en el Ejemplo 42, salvo por utilizar éster t-butílico de ácido 2-[4-{N-[5,6-bis(4-fluorofenil)pirazin-2-il]-N-metilamino}butiloxi]acético, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia cristalina de color amarillo pálido, con un punto de fusión de 116 a 118ºC.
Análisis elemental (para C_{23}H_{23}F_{2}N_{3}O_{3})
Calculado (%): C, 64,63; H, 5,42; N, 9,83
Hallado (%): C, 64,76; H, 5,45; N, 9,61
Ejemplo 53 Ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil-3-metilpirazin-2-il)-N-metilamino]butiloxi}acético
Después de hidrolizar éster t-butílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil-3'-metilpirazin-2-il)-N-metilamino]butiloxi}acético de la misma manera que en el Ejemplo 42, se trató el ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil-3-metilpirazin-2-il)-N-metilamino]butiloxi}-acético resultante con la misma cantidad de solución 1 N de hidróxido sódico, para obtener el compuesto deseado, en forma de una sustancia amorfa de color parduzco.
Análisis elemental (para C_{24}H_{26}N_{3}O_{3}Na\cdot0,4H_{2}O)
Calculado (%): C, 66,32; H, 6,21; N, 9,67
Hallado (%): C, 66,59; H, 6,67; N, 9,63
Ejemplo 54 Ácido 2-{2-[1-(5,6-difenilpirazin-2-il)piperidin-4-il]etoxi}acético
De la misma manera que en el Ejemplo 42, salvo por utilizar éster t-butílico de ácido 2-{2-[1-(5,6-difenilpirazin-2-il)piperidin-4-il]etoxi}acético, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia cristalina de color amarillo pálido, con un punto de fusión de 173 a 174ºC.
Análisis elemental (para C_{25}H_{27}N_{3}O_{3})
Calculado (%): C, 71,92; H, 6,52; N, 10,06
Hallado (%): C, 71,62; H, 6,53; N, 9,79
Ejemplo 55 Ácido (\pm)-2-{3-[1-(5,6-difenilpirazin-2-il)pirrolidin-2-il]propiloxi}acético
De la misma manera que en el Ejemplo 42, salvo por utilizar éster t-butílico de ácido (\pm)-2-{3-[1-(5,6-difenilpirazin-2-il)pirrolidin-2-il]propiloxi}acético, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia cristalina de color amarillo pálido, con un punto de fusión de 137 a 139ºC.
Análisis elemental (para C_{25}H_{27}N_{3}O_{3})
Calculado (%): C, 71,92; H, 6,52; N, 10,06
Hallado (%): C, 72,01; H, 6,56; N, 9,80
Ejemplo 56 Ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil-1,2,4-triazin-3-il)-N-metilamino]butiloxi}acético
De la misma manera que en el Ejemplo 47, salvo por utilizar éster t-butílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil-1,2,4-triazin-3-il)-N-metilamino]butiloxi}acético, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia cristalina de color amarillo, con un punto de fusión de 108 a 110ºC.
Análisis elemental (para C_{22}H_{24}N_{4}O_{3})
Calculado (%): C, 67,33; H, 6,16; N, 14,28
Hallado (%): C, 67,38; H, 6,22; N, 14,22 
\newpage
Ejemplo 57 Ácido (\pm)-2-{4-[1-(5,6-difenilpirazin-2-il)pirrolidin-2-il]butiloxi}acético
De la misma manera que en el Ejemplo 42, salvo por utilizar éster t-butílico de ácido (\pm)-2-{4-[1-(5,6-difenilpirazin-2-il)pirrolidin-2-il]butiloxi}acético, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia cristalina de color amarillo pálido, con un punto de fusión de 138 a 140ºC.
Análisis elemental (para C_{26}H_{29}N_{3}O_{3})
Calculado (%): C, 72,37; H, 6,77; N, 9,74
Hallado (%): C, 72,35; H, 6,85; N, 9,50
Ejemplo 58 Ácido (\pm)-2-{2-[1-(5,6-difenilpirazin-2-il)piperidin-3-il]etoxi}acético
De la misma manera que en el Ejemplo 42, salvo por utilizar éster t-butílico de ácido (\pm)-2-{2-[1-(5,6-difenilpirazin-2-il)piperidin-3-il]etoxi}acético, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia cristalina de color amarillo pálido, con un punto de fusión de 139 a 140ºC.
Análisis elemental (para C_{25}H_{27}N_{3}O_{3})
Calculado (%): C, 71,92; H, 6,52; N, 10,06
Hallado (%): C, 71,99; H, 6,60; N, 10,00
Ejemplo 59 Ácido (R)-(+)-2-[3-{2-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]-1-hidroxietil}-fenoxi]acético
De la misma manera que en el Ejemplo 42, salvo por utilizar éster metílico de ácido (R)-2-[3-{2-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]-1-hidroxietil}fenoxi]-acético, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia cristalina de color amarillo pálido, con un punto de fusión de 158 a 159ºC.
[\alpha]D20: +40,86 (c = 0,465, metanol)
Análisis elemental (para C_{27}H_{25}N_{3}O_{4})
Calculado (%): C, 71,19; H, 5,53; N, 9,22
Hallado (%): C, 71,21; H, 5,58; N, 9,17
Ejemplo 60 Ácido 2-[3-{[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]metil}fenoxi]acético
De la misma manera que en el Ejemplo 42, salvo por utilizar éster metílico de ácido 2-[3-{[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]metil}fenoxi]acético, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia cristalina amarillenta, con un punto de fusión de 182 a 187ºC.
Análisis elemental (para C_{26}H_{23}N_{3}O_{3})
Calculado (%): C, 73,39; H, 5,45; N, 9,88
Hallado (%): C, 73,26; H, 5,47; N, 9,83
Ejemplo 61 Ácido 2-[3-{2-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]etil}fenoxi]acético
De la misma manera que en el Ejemplo 42, salvo por utilizar éster metílico de ácido 2-[3-{2-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]etil}fenoxi]acético, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia cristalina amarillenta, con un punto de fusión de 174 a 176ºC.
Análisis elemental (para C_{27}H_{25}N_{3}O_{3})
Calculado (%): C, 73,39; H, 5,73; N, 9,56
Hallado (%): C, 73,43; H, 5,79; N, 9,32
Ejemplo 62 4-(carboximetoxi)-1-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]indano
De la misma manera que en el Ejemplo 42, salvo por utilizar 1-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]-4-(metoxicarbonilmetoxi)indano, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia cristalina de color amarillo pálido, con un punto de fusión de 182 a 154ºC.
Análisis elemental (para C_{28}H_{25}N_{3}O_{3})
Calculado (%): C, 74,48; H, 5,58; N, 9,31
Hallado (%): C, 74,06; H, 5,70; N, 9,09
Ejemplo 63 Sal sódica de ácido 2-[4-(5,6-difenilpirazin-2-iloxi)butoxi]acético
Paso 1
1-(5,6-difenilpirazin-2-iloxi)-4-(2-tetrahidropiraniloxi)butano
Se disolvieron 1,57 g de 4-(2-tetrahidropiraniloxi)-1-butanol en 20 ml de tetrahidrofurano y, enfriando con hielo, se añadieron 360 mg de hidruro sódico al 60%, y después se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se hizo refluir la mezcla durante 30 minutos, se enfrió nuevamente con hielo, y se añadieron 2,00 g de 5-cloro-2,3-difenilpirazina. Tras agitar durante 40 minutos, se calentó la mezcla a 80ºC, se agitó a la misma temperatura durante 4,5 horas, y después se agitó a temperatura ambiente durante 88 horas. Se combinó con agua de hielo la solución de reacción, se extrajo con acetato de etilo, y después se lavó con salmuera saturada. Se secó el extracto sobre sulfato magnésico anhidro, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida, para obtener 2,39 g del compuesto deseado, en forma de una sustancia oleosa.
Paso 2
4-(5,6-difenilpirazin-2-iloxi)-1-butanol
Se disolvieron 2,39 g de 1-(5,6-difenilpirazin-2-iloxi)-4-(2-tetrahidropiraniloxi)-butano en metanol, se añadieron 1,53 g de p-toluensulfonato de piridinio, y después se hizo refluir la mezcla durante 30 minutos. Se enfrió la solución de reacción, se vertió sobre agua de hielo, con agitación, y después se extrajo con acetato de etilo. Se secó el extracto sobre sulfato magnésico anhidro, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida, para obtener 1,74 g del compuesto deseado, en forma de una sustancia cristalina incolora, con un punto de fusión de 93 a 95ºC.
Paso 3
Sal sódica de ácido 2-[4-(5,6-difenilpirazin-2-iloxi)butoxi]acético
Se disolvieron 500 mg de 4-(5,6-difenilpirazin-2-iloxi)-1-butanol en 3 ml de t-butanol, se añadieron 420 mg de t-butóxido potásico, y después se añadió, a reflujo, una solución de 222 mg de ácido cloroacético en 1 ml de t-butanol. Tras añadir 3 ml de t-butanol, se hizo refluir la mezcla durante 15 horas. Después de añadir agua de hielo y ajustar el pH a 4, empleando ácido clorhídrico 1N, se extrajo la solución de reacción con acetato de etilo. Se secó el extracto sobre sulfato magnésico anhidro, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida. Se disolvió la sustancia oleosa resultante en un disolvente mezcla de benceno y metanol = 4:1, y se añadió trimetilsilildiazometano 2 M (solución en hexano), para formar un éster metílico. Se evaporó el disolvente bajo presión reducida, y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice el residuo, para obtener 88 mg de un éster, en forma de una sustancia oleosa. Se disolvió el éster en 1 ml de metanol, se añadió 1 ml de solución de hidróxido sódico 1 M, y después se hizo refluir durante una hora. Tras evaporar el disolvente bajo presión reducida, se combinó el residuo con agua, se lavó con acetato de etilo, se neutralizó con 1 ml de ácido clorhídrico 1 N, y después se extrajo con acetato de etilo. Se secó el extracto sobre sulfato magnésico anhidro, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida. Se disolvió en metanol la sustancia oleosa resultante, se añadió la misma cantidad de solución 1 N de hidróxido sódico, y después se evaporó el disolvente bajo presión reducida, para obtener 60 mg del compuesto deseado, en forma de una sustancia amorfa
incolora.
Análisis elemental (para C_{28}H_{25}N_{3}O_{3}\cdot1,1H_{2}O)
Calculado (%): C, 62,88; H, 5,56; N, 6,67
Hallado (%): C, 63,07; H, 5,51; N, 6,28
Ejemplo 64 Ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]butiloxi}acético
De la misma manera que en el Ejemplo 42, salvo por utilizar éster metílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]butiloxi}acético, se preparó el compuesto deseado.
Análisis elemental (para C_{23}H_{25}N_{3}O_{3})
Calculado (%): C, 70,57; H, 6,44; N, 10,73
Hallado (%): C, 70,44; H, 6,42; N, 10,64
Ejemplo 65 Ácido 7-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]heptanoico
De la misma manera que en el Ejemplo 42, salvo por utilizar éster metílico de ácido 7-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]heptanoico, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia cristalina incolora, con un punto de fusión de 114 a 118ºC.
Análisis elemental (para C_{24}H_{27}N_{3}O_{2}\cdot0,2H_{2}O)
Calculado (%): C, 73,33; H, 7,03; N, 10,69
Hallado (%): C, 73,32; H, 7,06; N, 10,41
Ejemplo 66 Ácido 8-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]octanoico
De la misma manera que en el Ejemplo 42, salvo por utilizar éster metílico de ácido 8-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]octanoico, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia cristalina incolora, con un punto de fusión de 116 a 117ºC.
Análisis elemental (para C_{25}H_{29}N_{3}O_{2})
Calculado (%): C, 74,41; H, 7,24; N, 10,41
Hallado (%): C, 74,16; H, 7,25; N, 10,29
Ejemplo 67 Ácido 9-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]nonanoico
De la misma manera que en el Ejemplo 42, salvo por utilizar éster metílico de ácido 9-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]nonanoico, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia cristalina incolora, con un punto de fusión de 103 a 105ºC.
Análisis elemental (para C_{26}H_{31}N_{3}O_{2}\cdot0,3H_{2}O)
Calculado (%): C, 73,83; H, 7,53; N, 9,93
Hallado (%): C, 73,80; H, 7,55; N, 9,65
Ejemplo 68 Ácido 6-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]hexanoico
De la misma manera que en el Ejemplo 42, salvo por utilizar éster metílico de ácido 6-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]hexanoico, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia cristalina incolora, con un punto de fusión de 159 a 160ºC.
Análisis elemental (para C_{23}H_{25}N_{3}O_{2})
Calculado (%): C, 73,58; H, 6,71; N, 11,20
Hallado (%): C, 73,16; H, 6,82; N, 11,01
Ejemplo 69 Sal sódica de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-etilamino]butiloxi}acético
Empleando éster t-butílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-etilamino]butiloxi}acético, se formó el ácido carboxílico de la misma manera que en el Ejemplo 42, y se trató el ácido carboxílico resultante con la misma cantidad de solución 1N de hidróxido sódico, para obtener el compuesto deseado en forma de una sustancia amorfa de color amarillo pálido.
Análisis elemental (para C_{24}H_{26}N_{3}O_{3}Na\cdot1H_{2}O)
Calculado (%): C, 64,71; H, 6,34; N, 9,43
Hallado (%): C, 64,88; H, 6,25; N, 9,16
Ejemplo 70 Sal sódica de ácido 2-{4-[N-alil-N-(5,6-difenilpirazin-2-il)amino]butiloxi}acético
Empleando éster t-butílico de ácido 2-{4-[N-alil-N-(5,6-difenilpirazin-2-il)amino]-butiloxi}acético, se formó el ácido carboxílico de la misma manera que en el Ejemplo 42, y se trató el ácido carboxílico resultante con la misma cantidad de solución 1 N de hidróxido sódico, para obtener el compuesto deseado en forma de una sustancia amorfa incolora.
Análisis elemental (para C_{25}H_{26}N_{3}O_{3}Na\cdot0,7H_{2}O)
Calculado (%): C, 66,42; H, 6,11; N, 9,29
Hallado (%): C, 66,31; H, 5,97; N, 8,98
Ejemplo 71 Ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]-(Z)-2-buten-1-iloxi}acético
De la misma manera que en el Ejemplo 42, salvo por utilizar éster t-butílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]-(Z)-2-buten-1-iloxi}acético, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia cristalina de color amarillo pálido, con un punto de fusión de 148 a 150ºC.
Análisis elemental (para C_{23}H_{23}N_{3}O_{3})
Calculado (%): C, 70,93; H, 5,95; N, 10,79
Hallado (%): C, 70,71; H, 6,00; N, 10,67
Ejemplo 72 Ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]-(E)-2-buten-1-iloxi}acético
De la misma manera que en el Ejemplo 42, salvo por utilizar éster metílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]-(E)-2-buten-1-iloxi}acético, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia cristalina de color amarillo pálido, con un punto de fusión de 128 a 130ºC.
Análisis elemental (para C_{23}H_{23}N_{3}O_{3}\cdot0,2H_{2}O)
Calculado (%): C, 70,28; H, 6,00; N, 10,69
Hallado (%): C, 70,33; H, 5,94; N, 10,46 
\newpage
Ejemplo 73 2,3-difenil-5-{N-[4-(carboximetoxi)butil]-N-metilamino}pirazina 1-óxido
De la misma manera que en el Ejemplo 42, salvo por utilizar 2,3-difenil-5-{N-[4-(t-butoxicarbonilmetoxi)butil]-N-metilamino}pirazina 1-óxido, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia cristalina incolora, con un punto de fusión de 185 a 190ºC.
Análisis elemental (para C_{23}H_{25}N_{3}O_{4})
Calculado (%): C, 67,80; H, 6,18; N, 10,31
Hallado (%): C, 67,54; H, 6,18; N, 10,15
Ejemplo 74 Ácido 2-{4-[N-(4,5-difenilpirimidin-2-il)-N-metilamino]butiloxi}acético
De la misma manera que en el Ejemplo 42, salvo por utilizar éster t-butílico de ácido 2-{4-[N-(4,5-difenilpirimidin-2-il)-N-metilamino]butiloxi}acético, se preparó el compuesto deseado.
Análisis elemental (para C_{23}H_{25}N_{3}O_{3})
Calculado (%): C, 70,57; H, 6,44; N, 10,73
Hallado (%): C, 70,59; H, 6,42; N, 10,80
Ejemplo 75 Ácido 2-{4-[N-(4,5-di-p-tolilpirimidin-2-il)-N-metilamino]butiloxi}acético
De la misma manera que en el Ejemplo 42, salvo por utilizar éster t-butílico de ácido 2-{4-[N-(4,5-di-p-tolilpirimidin-2-il)-N-metilamino]butiloxi}acético, se preparó el compuesto deseado.
Análisis elemental (para C_{25}H_{29}N_{3}O_{3})
Calculado (%): C, 71,58; H, 6,97; N, 10,02
Hallado (%): C, 71,72; H, 6,96; N, 10,13
Ejemplo 76 Ácido 2-{4-[(5,6-difenilpirazin-2-il)tio]butiloxi}acético
De la misma manera que en el Ejemplo 42, salvo por utilizar éster t-butílico de ácido 2-{4-[(5,6-difenilpirazin-2-il)tio]butiloxi}acético en lugar de éster t-butílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}acético, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia cristalina de color amarillo pálido, con un punto de fusión de 86 a 88ºC.
Análisis elemental (para C_{22}H_{22}N_{2}O_{3}S)
Calculado (%): C, 66,98; H, 5,62; N, 7,10
Hallado (%): C, 66,81; H, 5,57; N, 7,47
Ejemplo 77 5-(carboximetoxi)-2-{[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]metil}-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
De la misma manera que en el Ejemplo 42, salvo por utilizar 5-(t-butoxicarbonilmetoxi)-2-{[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]metil}-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia cristalina de color amarillo pálido, con un punto de fusión de 212 a 213ºC.
Análisis elemental (para C_{30}H_{29}N_{3}O_{3}\cdot0,2H_{2}O)
Calculado (%): C, 74,57; H, 6,13; N, 8,70
Hallado (%): C, 74,26; H, 6,19; N, 8,41
Ejemplo 78 Sal sódica de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiltio}-acético
Empleando éster metílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiltio}acético, se formó el ácido carboxílico de la misma manera que en el Ejemplo 42, y se trató el ácido carboxílico resultante con la misma cantidad de solución 1 N de hidróxido sódico, para obtener el compuesto deseado en forma de una sustancia amorfa parduzca.
Análisis elemental (para C_{25}H_{28}N_{3}O_{2}SNa\cdot0,5H_{2}O)
Calculado (%): C, 64,36; H, 6,26; N, 9,01
Hallado (%): C, 64,14; H, 6,05; N, 8,90
Ejemplo 79 Ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butilsulfinil}acético
De la misma manera que en el Ejemplo 42, salvo por utilizar éster metílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butilsulfinil}acético, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia cristalina amarillenta, con un punto de fusión de 117 a 120ºC (con descomposición).
Análisis elemental (para C_{25}H_{29}N_{3}O_{3}S)
Calculado (%): C, 66,49; H, 6,47; N, 9,30
Hallado (%): C, 66,14; H, 6,47; N, 8,97
Ejemplo 80 Ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butilsulfonil}acético
De la misma manera que en el Ejemplo 42, salvo por utilizar éster metílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butilsulfonil}acético, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia cristalina amarillenta, con un punto de fusión de 183 a 185ºC.
Análisis elemental (para C_{25}H_{29}N_{3}O_{4}S\cdot0,2H_{2}O)
Calculado (%): C, 63,73; H, 6,29; N, 8,92
Hallado (%): C, 63,64; H, 6,23; N, 8,66
Ejemplo 81 Sal sódica de ácido 2-[4-(5,6-difenilpirazin-2-sulfinil)butiloxi]acético
De la misma manera que en el Ejemplo 47, salvo por utilizar éster t-butílico de ácido 2-[4-(5,6-difenilpirazin-2-sulfinil)butiloxi]acético, se obtuvo ácido 2-[4-(5,6-difenilpirazin-2-sulfinil)butiloxi]acético, en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido. Se disolvieron en metanol 125 mg de la sustancia oleosa resultante y, tras añadir 0,30 ml de solución 1 N de hidróxido sódico, se evaporó el disolvente bajo presión reducida. Se solidificó el residuo añadiendo isopropanol y dietiléter, se lavó con dietiléter, y después se secó para obtener 73 mg del compuesto deseado, en forma de una sustancia amorfa de color amarillo pálido.
Análisis elemental (para C_{22}H_{21}N_{2}O_{4}SNa\cdot1,5H_{2}O\cdot0,5C_{3}H_{8}O)
Calculado (%): C, 57,66; H, 5,76; N, 5,72
Hallado (%): C, 58,30; H, 5,10; N, 5,45
Ejemplo 82 Ácido 2-[4-(5,6-difenilpirazin-2-sulfonil)butiloxi]acético
De la misma manera que en el Ejemplo 47, salvo por utilizar éster t-butílico de ácido 2-[4-(5,6-difenilpirazin-2-sulfonil)butiloxi]acético, se preparó el compuesto deseado, en forma de una sustancia cristalina de color amarillo pálido, con un punto de fusión de 123 a 125ºC.
Análisis elemental (para C_{22}H_{22}N_{2}O_{5}S)
Calculado (%): C, 61,96; H, 5,20; N, 6,57
Hallado (%): C, 61,95; H, 5,25; N, 6,41
Ejemplo 83 Sal sódica de ácido 2-[5-(5,6-difenilpirazin-2-il)pentiloxi]acético
De la misma manera que en el Ejemplo 42, salvo por utilizar éster t-butílico de ácido 2-[5-(5,6-difenilpirazin-2-il)pentiloxi]acético en lugar de éster t-butílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}acético, se obtuvo ácido 2-[5-(5,6-difenilpirazin-2-il)pentiloxi]acético, en forma de una sustancia oleosa. Se trató la sustancia oleosa resultante con la misma cantidad de solución 1 N de hidróxido sódico, para obtener el compuesto deseado en forma de una sustancia amorfa de color pardo pálido.
Análisis elemental (para C_{23}H_{23}N_{2}O_{3}Na\cdot0,5H_{2}O)
Calculado (%): C, 67,80; H, 5,94; N, 6,88
Hallado (%): C, 68,03; H, 6,22; N, 6,48
Ejemplo 84 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(metilsulfonil)-acetamida
Bajo una atmósfera de argón, se añadieron 128 mg de 1,1'-carbonildiimidazol a una solución de 300 mg de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]-butiloxi}acético, obtenido en el Ejemplo 42, en 5 ml de tetrahidrofurano anhidro, y tras agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se calentó la mezcla a reflujo durante 30 minutos. Tras enfriar al aire hasta la temperatura ambiente, se añadieron 69 mg de metansulfonamida. Después de agitar durante 10 minutos, se añadieron gota a gota 0,11 ml de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno. Tras agitar a temperatura ambiente durante una noche, se diluyó la solución de reacción con agua, y después se extrajo con dietiléter. Se secó sobre sulfato magnésico anhidro el extracto, se evaporó el disolvente bajo presión reducida, y después se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice el residuo, para obtener 272 mg del compuesto deseado.
Análisis elemental (para C_{26}H_{32}N_{4}O_{4}S)
Calculado (%): C, 62,88; H, 6,49; N, 11,28
Hallado (%): C, 63,06; H, 6,47; N, 10,98
Ejemplo 85 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(p-toluensulfonil)-acetamida
A una solución de 500 mg de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}acético, obtenido en el Ejemplo 42, en 5 ml de tetrahidrofurano anhidro, se añadieron 214 mg de 1,1'-carbonildiimidazol y, tras agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se calentó la mezcla a reflujo durante 30 minutos. Después de enfriar al aire hasta la temperatura ambiente, se añadieron 206 mg de p-toluensulfonamida. Después de agitar durante 10 minutos, se añadieron gota a gota 0,18 ml de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. Tras agitar a temperatura ambiente durante una noche, se evaporó casi todo el disolvente bajo presión reducida. Se combinó con agua el residuo, y después se neutralizó con ácido clorhídrico 1 N. Se extrajo la solución de reacción con acetato de etilo, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida. Se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice el residuo, para obtener 460 mg del compuesto deseado.
Análisis elemental (para C_{32}H_{36}N_{4}O_{4}S)
Calculado (%): C, 67,11; H, 6,34; N, 9,78
Hallado (%): C, 67,04; H, 6,37; N, 9,65
Ejemplo 86 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(isopropilsulfonil)-acetamida
De la misma manera que en el Ejemplo 85, salvo por utilizar isopropilsulfonamida en lugar de p-toluensulfonamida, se preparó el compuesto deseado.
Análisis elemental (para C_{28}H_{36}N_{4}O_{4}S)
Calculado (%): C, 64,10; H, 6,92; N, 10,68
Hallado (%): C, 64,19; H, 6,97; N, 10,62
Ejemplo 87 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(trifluorometansulfonil)acetamida
De la misma manera que en el Ejemplo 85, salvo por utilizar trifluorometansulfonamida en lugar de p-toluensulfonamida, se preparó el compuesto deseado.
Análisis elemental (para C_{26}H_{29}F_{3}N_{4}O_{4}S\cdot1,2H_{2}O)
Calculado (%): C, 54,57; H, 5,53; N, 9,79
Hallado (%): C, 54,41; H, 5,22; N, 9,45
Ejemplo 88 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(o-toluensulfonil)-acetamida
De la misma manera que en el Ejemplo 85, salvo por utilizar o-toluensulfonamida en lugar de p-toluensulfonamida, se preparó el compuesto deseado.
Análisis elemental (para C_{32}H_{36}N_{4}O_{4}S)
Calculado (%): C, 67,11; H, 6,34; N, 9,78
Hallado (%): C, 66,95; H, 6,32; N, 9,59
Ejemplo 89 N-(bencensulfonil)-2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-acetamida
De la misma manera que en el Ejemplo 85, salvo por utilizar bencensulfonamida en lugar de p-toluensulfonamida, se preparó el compuesto deseado.
Análisis elemental (para C_{31}H_{34}N_{4}O_{4}S)
Calculado (%): C, 66,64; H, 6,13; N, 10,03
Hallado (%): C, 66,66; H, 6,12; N, 9,99
Ejemplo 90 N-(4-clorobencensulfonil)-2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]-butiloxi}acetamida
De la misma manera que en el Ejemplo 85, salvo por utilizar 4-clorobencensulfonamida en lugar de p-toluensulfonamida, se preparó el compuesto deseado.
Análisis elemental (para C_{31}H_{33}ClN_{4}O_{4}S)
Calculado (%): C, 62,77; H, 5,61; N, 9,45
Hallado (%): C, 62,99; H, 5,58; N, 9,50
Ejemplo 91 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(4-metoxibencensulfonil)acetamida
De la misma manera que en el Ejemplo 85, salvo por utilizar 4-metoxibencensulfonamida en lugar de p-toluensulfonamida, se preparó el compuesto deseado.
Análisis elemental (para C_{32}H_{36}N_{4}O_{5}S\cdot0,6H_{2}O)
Calculado (%): C, 64,11; H, 6,25; N, 9,35
Hallado (%): C, 63,86; H, 5,95; N, 9,39
Ejemplo 92 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(4-fluorobencensulfonil)acetamida
De la misma manera que en el Ejemplo 85, salvo por utilizar 4-fluorobencensulfonamida en lugar de p-toluensulfonamida, se preparó el compuesto deseado.
Análisis elemental (para C_{31}H_{33}FN_{4}O_{4}S)
Calculado (%): C, 64,56; H, 5,77; N, 9,72
Hallado (%): C, 64,36; H, 5,88; N, 9,56
Ejemplo 93 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(2-tiofensulfonil)-acetamida
De la misma manera que en el Ejemplo 85, salvo por utilizar 2-tiofensulfonamida en lugar de p-toluensulfonamida, se preparó el compuesto deseado.
Análisis elemental (para C_{29}H_{32}N_{4}O_{4}S_{2})
Calculado (%): C, 61,68; H, 5,71; N, 9,92
Hallado (%): C, 61,70; H, 5,78; N, 9,76
Ejemplo 94 N-(aminosulfonil)-2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-acetamida
De la misma manera que en el Ejemplo 85, salvo por utilizar sulfamida en lugar de p-toluensulfonamida, se preparó el compuesto deseado.
Análisis elemental (para C_{25}H_{31}N_{5}O_{4}S)
Calculado (%): C, 60,34; H, 6,28; N, 14,07
Hallado (%): C, 60,09; H, 6,27; N, 14,04
Ejemplo 95 N-(N,N-dimetilaminosulfonil)-2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]-butiloxi}acetamida
De la misma manera que en el Ejemplo 85, salvo por utilizar N,N-dimetilsulfamida en lugar de p-toluensulfonamida, se preparó el compuesto deseado.
Análisis elemental (para C_{27}H_{35}N_{5}O_{4}S)
Calculado (%): C, 61,69; H, 6,71; N, 13,32
Hallado (%): C, 61,60; H, 6,64; N, 13,24
Ejemplo 96 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(morfolin-4-ilsulfonil)acetamida
De la misma manera que en el Ejemplo 85, salvo por utilizar morfolin-4-ilsulfonamida en lugar de p-toluensulfonamida, se preparó el compuesto deseado.
Análisis elemental (para C_{29}H_{37}N_{5}O_{5}S)
Calculado (%): C, 61,36; H, 6,57; N, 12,34
Hallado (%): C, 61,11; H, 6,59; N, 12,03
Ejemplo 97 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(pirrolidin-1-ilsulfonil)acetamida
De la misma manera que en el Ejemplo 85, salvo por utilizar pirrolidin-1-ilsulfonamida en lugar de p-toluensulfonamida, se preparó el compuesto deseado.
Análisis elemental (para C_{29}H_{37}N_{5}O_{4}S)
Calculado (%): C, 63,13; H, 6,76; N, 12,69
Hallado (%): C, 63,11; H, 6,78; N, 12,49
Ejemplo 98 Éster fenílico de ácido [2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-acetil]sulfámico
De la misma manera que en el Ejemplo 85, salvo por utilizar éster fenílico de ácido sulfámico en lugar de p-toluensulfonamida, se preparó el compuesto deseado.
Análisis elemental (para C_{31}H_{34}N_{4}O_{5}S)
Calculado (%): C, 64,79; H, 5,96; N, 9,75
Hallado (%): C, 64,93; H, 6,01; N, 9,59
Ejemplo 99 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}acetamida
Se disolvieron 1,50 g de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]-butiloxi}acético en 20 ml de tetrahidrofurano anhidro, se añadieron 0,500 ml de trietilamina, y después se añadieron, con agitación y enfriando con hielo, 0,376 ml de clorocarbonato de etilo. Tras agitar, enfriando con hielo, durante 45 minutos, se añadió una solución de amoníaco saturado en 20 ml de tetrahidrofurano, y después se agitó durante una hora. Después de retirar el baño de hielo y agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, se evaporó la mayor parte del disolvente. Se combinó con agua el residuo y después se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto sucesivamente con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, con solución 1 N de hidróxido sódico, y con agua, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y después se evaporó el disolvente bajo presión reducida. Se lavó con dietiléter el residuo, y después se secó bajo presión reducida, para obtener 1,19 g del producto deseado.
Análisis elemental (para C_{25}H_{30}N_{4}O_{2})
Calculado (%): C, 71,74; H, 7,22; N, 13,39
Hallado (%): C, 71,79; H, 7,30; N, 13,34
Ejemplo 100 Sal sódica de ácido N-[2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-acetil]sulfámico
Bajo una atmósfera de argón, se enfrió a -10ºC una solución de 1,443 g de 2-picolina en 1,7 ml de 1,2-dicloroetano. Se añadió gota a gota, a una temperatura de 0ºC o inferior, una solución de ácido clorosulfónico en 3,5 ml de 1,2-dicloroetano y, tras agitar durante 15 minutos, se añadieron 712 mg de 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}acetamida. Se calentó a 75ºC la solución de reacción y, después de agitar durante 2 horas, se enfrió al aire hasta la temperatura ambiente. Se diluyó con diclorometano la solución de reacción, y después se lavó sucesivamente con una solución acuosa 0,6 M de hidrogenosulfato sódico, y con agua. Se secó la solución de reacción sobre sulfato magnésico anhidro, y se evaporó bajo presión reducida el disolvente. Se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol) el residuo, para obtener 798 mg de ácido N-[2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}acetil]sulfámico.
Análisis elemental (para C_{25}H_{30}N_{4}O_{5}SN\cdot0,5CHCl_{3})
Calculado (%): C, 54,86; H, 5,51; N, 10,04
Hallado (%): C, 54,72; H, 5,51; N, 9,84 
\newpage
Ejemplo 101
Se disolvieron 100 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo 100, en 1 ml de una solución mixta de etanol y agua (1:1), y se añadieron 0,200 ml de una solución 1 N de hidróxido sódico. Tras evaporar el disolvente, se solidificó la mezcla mediante una solución mixta de etanol y metanol, se recogió el sólido mediante filtración, y después se secó bajo presión reducida, para obtener 49 mg del compuesto del título, en forma de un sólido incoloro.
Análisis elemental (para C_{25}H_{29}N_{4}O_{5}SNa\cdot1,5H_{2}O)
Calculado (%): C, 54,83; H, 5,89; N, 10,23
Hallado (%): C, 54,39; H, 5,48; N, 10,07
Ejemplo Experimental 1
Ensayo de inhibición de agregación de plaquetas humanas
Se centrifugó a 200 x g durante 10 minutos sangre extraída de voluntarios humanos sanos, recibida sobre solución acuosa de citrato trisódico, y se separó la capa superior para obtener plasma rico en plaquetas (abreviado PRP). Se volvió a centrifugar la sangre remanente, que contenía citrato trisódico añadido a la misma, a 1500 x g durante 10 minutos, y se separó el sobrenadante como plasma pobre en plaquetas (siglas inglesas PPP). Utilizando el PPP, se ajustó el número de plaquetas en el PRP a un valor de aproximadamente 300.000/\mul. La agregación de las plaquetas se midió en un agregómetro. Se añadieron 180 \mul de PRP a las cubetas y se incubaron a 37ºC durante 1 minuto, después se añadieron 10 \mul de solución de compuesto de prueba (preparada disolviendo un compuesto de prueba con una cantidad 1,5 veces molar de una solución de hidróxido sódico, y diluyendo con agua), y se incubó nuevamente la mezcla durante 2 minutos. A continuación se añadieron 10 \mul de solución acuosa de difosfato de adenosina (ADP), para ajustar la concentración final a un valor de 1 x 10-5 M, y se indujo la agregación plaquetaria, observándola durante 7 minutos. A partir del valor porcentual de agregación observado al añadir compuesto de prueba, con respecto al valor porcentual de agregación observado en el caso de añadir agua en lugar de solución de compuesto de prueba (testigo), se calculó la inhibición porcentual de la agregación. Se añadió el compuesto de prueba ajustado a una concentración final dentro del intervalo de 10-8 a 10-4 M, y a partir del porcentaje de inhibición a cada concentración se determinaron los valores de CI50. En la Tabla 1 se exponen los resultados.
Resulta evidente que los compuestos de la presente invención inhiben notablemente la agregación plaquetaria en PRP humano.
TABLA 1 Inhibición de la agregación plaquetaria humana
18 
\newpage
Ejemplo Experimental 2
Ensayo de inhibición de fijación de ^{3}H-Iloprost a membrana plaquetaria humana
Se suspendió membrana plaquetaria humana, con 100 \mug de proteína, en 200 \mul de tampón de Tris-HCl 50 mM (pH 7,4) que contenía MgCl_{2} 10 mM, EGTA 1 mM y ^{3}H-Iloprost 5 nM, y después se incubó a 37ºC durante 10 minutos, o bien con Iloprost sin marcar 5 \muM, o bien con el compuesto (1 \muM) del Ejemplo 64. Se recogió la membrana plaquetaria sobre un filtro de vidrio, y se midió su radiactividad después de lavada cuatro veces con tampón de Tris-HCl 50 mM. El compuesto (1 \muM) del Ejemplo 64 inhibió la fijación de ^{3}H-Iloprost en un 85%
Ejemplo Experimental 3
Aumento de cAMP en plaquetas humanas
Se incubaron a 37ºC durante 10 minutos 500 \mul de una suspensión (2 x 108/ml) de plaquetas humanas lavadas, que contenía la concentración respectiva de compuesto del Ejemplo 64, y se sometió a ultrasonidos después de haber añadido solución 1 M de ácido perclórico. Tras centrifugar la solución sonicada, se neutralizó el sobrenadante con una solución acuosa 1 M de hidrogenocarbonato potásico, se centrifugó de nuevo, y se separó el sobrenadante. Mediante un método ELISA se determinó la concentración de cAMP en el sobrenadante. Tal como se muestra en la Tabla 2, el compuesto del Ejemplo 64 incrementó la cantidad de c-AMP en las plaquetas de una manera dependiente de la concentración.
TABLA 2 Incremento de cAMP en plaquetas humanas
19
Tal como se desprende de los Ejemplos Experimentales 1 a 3, los compuestos de la presente invención inhiben la agregación plaquetaria a través de su actividad antagonista de receptor de PGI2.
Ejemplo Experimental 4
Ensayo de toxicidad por dosis única en ratones
Se administró por vía oral el compuesto del Ejemplo 42 a ratones (tres ratones por grupo) a una dosis de 10, 30 ó 100 mg/kg. No se produjeron muertes a consecuencia de ello.
Se administró por vía oral el compuesto del Ejemplo 64 a ratones (cinco ratones por grupo) a una dosis de 300 mg/kg. No se produjeron muertes a consecuencia de ello.
Ejemplo Experimental 5
Ensayo de inhibición de la agregación plaquetaria ex vivo en monos Método
Se administró por vía oral el compuesto del Ejemplo 84 a dos monos cinomolgus (Macaca fascicularis, machos, con una edad de 3 a 5 años), a una dosis de 0,3 ó 1 mg/kg. Se extrajo sangre (4,5 ml en cada caso) justo antes de la administración, y transcurridas 2, 4 y 8 horas después de la administración, mediante una jeringa de extracción que contenía solución acuosa de ácido cítrico al 3,8% en una cantidad de 1/10 del volumen de sangre a extraer. Se centrifugó a 200 x g durante 10 minutos la sangre que contenía solución de ácido cítrico, y se recogió en calidad de PRP la capa superior. Además, se centrifugó a 1500 x g durante 10 minutos la sangre residual, y se recogió en calidad de PPP la capa superior. Se añadieron 190 \mul de PRP a una cubeta, y se incubaron a 37ºC durante 1 minuto, y después se añadieron 10 \mul de solución de ADP (de 5 a 30 \muM) para inducir la agregación plaquetaria. Se midió mediante un agregómetro (PM8C, Mebanix, Tokio) el porcentaje de agregación plaquetaria, empleando PPP como blanco, y se determinó el porcentaje de inhibición de la agregación de plaquetas comparando el porcentaje de agregación antes de la administración del compuesto con el porcentaje de agregación tras la administración del compuesto, según la siguiente ecuación. En la Tabla 3 se exponen los resultados.
Porcentaje de inhibición de la agregación plaquetaria (%) = 100 - (el porcentaje de agregación tras la administración del compuesto)/(el porcentaje de agregación antes de la administración del compuesto) x 100
TABLA 3 Porcentaje de inhibición de la agregación plaquetaria en monos (%)
20
Resulta evidente que el compuesto del Ejemplo 84 inhibe persistentemente la agregación plaquetaria, de una manera dependiente de la dosis, tras haber transcurrido de 2 a 8 horas desde la administración, y la eficacia del fármaco persiste durante largo tiempo.
Ejemplo de Formulación 1
Comprimidos (comprimidos para uso interno)
Formulación que pesa 200 mg por comprimido
Compuesto del Ejemplo 40 20 mg
Almidón de maíz 88 mg
Celulosa cristalina 80 mg
Carboximetilcelulosa cálcica 10 mg
Ácido silícico anhidro ligero 1 mg
Estearato magnésico 1 mg
Se comprimieron polvos mixtos, preparados de acuerdo con la formulación arriba indicada, para proporcionar comprimidos para uso interno.
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Ejemplo de Formulación 2
Comprimidos (comprimidos para uso interno)
Formulación que pesa 120 mg por comprimido
Compuesto del Ejemplo 51 1 mg
Lactosa 60 mg
Almidón de maíz 30 mg
Celulosa cristalina 20 mg
Hidroxipropilcelulosa 7 mg
Estearato magnésico 2 mg
Se comprimieron polvos mixtos, preparados de acuerdo con la formulación arriba indicada, para proporcionar comprimidos para uso interno.
Ejemplo de Formulación 3
Comprimidos (comprimidos para uso interno)
Formulación que pesa 180 mg por comprimido
Compuesto del Ejemplo 63 100 mg
Lactosa 45 mg
Almidón de maíz 20 mg
Hidroxipropilcelulosa con baja sustitución 9 mg
Poli(alcohol vinílico) (parcialmente saponificado) 5 mg
Estearato magnésico 1 mg
Se comprimieron polvos mixtos, preparados de acuerdo con la formulación arriba indicada, para proporcionar comprimidos para uso interno.
Aplicabilidad industrial
El compuesto de la presente invención es útil como agente terapéutico, por ejemplo como inhibidor de la coagulación de plaquetas, ya que posee actividad agonista de receptor de PGI_{2} y presenta asimismo baja toxicidad.

Claims (22)

1. Uso de un derivado heterocíclico representado por la siguiente fórmula general (1) o una sal del mismo como un ingrediente activo
21
en la cual
R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y representan cada uno un arilo (C6-10) opcionalmente sustituido, y los sustituyentes son 1 a 3 y son iguales o diferentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo(C1-6), halo-alquilo(C1-6), aril(C6-10)-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)-tio, alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)-sulfonilo, hidroxi, amino, monoalquil(C1-6)-amino, dialquil(C1-6)-amino, carboxi, ciano y nitro,
Y representa N, N\rightarrowO ó CR^{5}, Z representa N ó CR^{6}, y R^{5}, R^{6} son iguales o diferentes y representan cada uno hidrógeno, alquilo(C1-6) o halógeno,
A representa NR^{7} ó SO, y R^{7} representa hidrógeno, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6) o cicloalquilo(C3-8),
D representa alquileno(C1-8) o alquenileno(C2-8) que están opcionalmente sustituidos con hidroxi, o bien A y D están combinados entre sí para formar un grupo divalente representado por la fórmula (2) siguiente:
22
r representa un número entero de 0 a 2, q representa un número entero de 2 a 3, y t representa un número entero de 0 a 4,
E representa fenileno o enlace sencillo, o bien D y E están combinados entre sí para formar un grupo divalente representado por la fórmula (3) siguiente:
23
u representa un número entero de 0 a 2, y v representa 0 ó 1,
G representa O, S, SO ó SO_{2},
R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y representan cada uno hidrógeno o alquilo(C1-6),
Q representa carboxi, alcoxi(C1-6)-carbonilo, tetrazolilo, carbamoílo, monoalquil(C1-6)-carbamoílo, dialquil(C1-6)-carbamoílo, o un grupo representado por la fórmula (22) siguiente:
(22)-CONH-SO_{2}-R^{10}
\newpage
R^{10} representa amino, monoalquil(C1-6)-amino, dialquil(C1-6)-amino, hidroxi, alquilo(C1-6) opcionalmente sustituido, arilo(C6-10) opcionalmente sustituido, ariloxi(C6-10) opcionalmente sustituido, o grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, que representa (1) grupo anillo aromático de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, de oxígeno, y de azufre, o un anillo del mismo condensado a benceno, y átomos de nitrógeno y de azufre pueden formar un óxido cuando un átomo constituyente del anillo es átomo de nitrógeno o átomo de azufre, o bien (2) grupo anillo saturado de 4 a 8 miembros que opcionalmente tiene 1 a 4 átomos, iguales o diferentes, de nitrógeno, de oxígeno, y de azufre, o un anillo del mismo condensado a benceno, y átomos de nitrógeno y de azufre pueden formar un óxido cuando un átomo constituyente del anillo es átomo de nitrógeno o átomo de azufre, y los sustituyentes de dicho alquilo(C1-6), de dicho arilo(C6-10), de dicho ariloxi(C6-10) o de dicho grupo heterocíclico son 1 a 3 y son iguales o diferentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo(C1-6), halo-alquilo(C1-6), aril(C6-10)-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)-tio, alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)-sulfonilo, hidroxi, amino, monoalquil(C1-6)-amino, dialquil(C1-6)-amino, carboxi, ciano y nitro, para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de ataque isquémico transitorio, neuropatía diabética, gangrena diabética, enfermedad vascular periférica, arteriosclerosis obliterante, claudicación intermitente, embolia arterial periférica, síndrome de vibración, enfermedad de Raynaud, lupus sistémico eritematoso, reoclusión o restenosis tras angioplastia coronaria transluminal percutánea, arteriosclerosis, trombosis, trombosis cerebral aguda, nefropatía diabética, hipertensión, hipertensión pulmonar, enfermedades isquémicas, infarto cerebral, infarto de miocardio, angina de pecho, angina estable, angina inestable, glomerulonefritis, nefropatía diabética, alergia, asma bronquial, úlcera, escara de decúbito, úlcera de decúbito, restenosis tras una intervención en la arteria coronaria tal como aterectomía, inserción de una
endoprótesis vascular o "stent", trombocitopia causada por diálisis, o trasplante autólogo de células de médula ósea.
2. El uso según la reivindicación 1, en el cual, en la fórmula (1), R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y representan cada uno fenilo opcionalmente sustituido, y los sustituyentes son 1 a 3 y son iguales o diferentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo(C1-6) y alcoxi(C1-6),
Y y Z corresponden a uno cualquiera de los siguientes casos (1) y (2):
(1)
Y es N ó CH, y Z es N ó CH, y
(2)
Y es N\rightarrowO, y Z es CH,
A representa NR^{7}, y R^{7} representa hidrógeno, alquilo(C1-6) o cicloalquilo(C3-8),
D representa alquileno(C1-8) o alquenileno(C2-8),
E representa enlace sencillo,
G representa O, S, SO ó SO_{2},
R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y representan cada uno hidrógeno o alquilo(C1-6), y
Q representa carboxi, alcoxi(C1-6)-carbonilo, tetrazolilo, o un grupo representado por la fórmula (22); y R^{10} representa amino, monoalquil(C1-6)-amino, dialquil(C1-6)-amino, hidroxi, alquilo(C1-6) opcionalmente sustituido, arilo(C6-10) opcionalmente sustituido, ariloxi(C6-10) opcionalmente sustituido, o grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, y los sustituyentes de alquilo(C1-6), de arilo(C6-10), de ariloxi(C6-10) o de grupo heterocíclico son 1 a 3 y son iguales o diferentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo(C1-6), halo-alquilo(C1-6), aril(C6-10)-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)-tio, alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)-sufonilo, hidroxi, amino, monoalquil(C1-6)-amino, dialquil(C1-6)-amino, carboxi, ciano y nitro,
y el grupo heterocíclico es tal como ha sido definido en la reivindicación 1.
3. El uso según la reivindicación 1, en el cual, en la fórmula (1), R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y representan cada uno fenilo opcionalmente sustituido, y los sustituyentes son 1 a 3 y son iguales o diferentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo(C1-6) y alcoxi(C1-6),
Y y Z corresponden a uno cualquiera de los siguientes casos (1) y (2):
(1)
Y es N, y Z es CH, y
(2)
Y es CH, y Z es N ó CH,
A representa NR^{7}, y R^{7} representa hidrógeno o alquilo(C1-6),
D representa alquileno(C1-8),
E representa enlace sencillo,
G representa O,
R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y representan cada uno hidrógeno o alquilo(C1-6),
Q representa carboxi, tetrazolilo, o un grupo representado por la fórmula (22); y R^{10} representa amino, monoalquil(C1-6)-amino, dialquil(C1-6)-amino, hidroxi, alquilo(C1-6) opcionalmente sustituido, arilo(C6-10) opcionalmente sustituido, ariloxi(C6-10) opcionalmente sustituido, o grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, y los sustituyentes de alquilo(C1-6), de arilo(C6-10), de ariloxi(C6-10) o de grupo heterocíclico son 1 a 3 y son iguales o diferentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo(C1-6), halo-alquilo(C1-6), aril(C6-10)-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)-tio, alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)-sulfonilo, hidroxi, amino, monoalquil(C1-6)-amino, dialquil(C1-6)-amino, carboxi, ciano y nitro,
y el grupo heterocíclico es tal como ha sido definido en la reivindicación 1.
4. El uso según la reivindicación 1, en el cual, en la fórmula (1), R^{1} y R^{2} son son iguales o diferentes y representan cada uno fenilo opcionalmente sustituido, y los sustituyentes son 1 a 3 y son iguales o diferentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo(C1-6) y alcoxi(C1-6),
Y representa N, y Z representa CH,
A representa NR^{7}, y R^{7} representa alquilo(C1-6),
D representa alquileno(C1-8),
E representa enlace sencillo,
G representa O,
R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y representan cada uno hidrógeno o alquilo(C1-6),
Q representa carboxi, alcoxicarbonilo, tetrazolilo, o un grupo representado por la fórmula (22), y R^{10} representa amino, monoalquil(C1-6)-amino, dialquil(C1-6)-amino, hidroxi, alquilo(C1-6) opcionalmente sustituido, arilo(C6-10) opcionalmente sustituido, ariloxi(C6-10) opcionalmente sustituido, o grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, y los sustituyentes de alquilo(C1-6), de arilo(C6-10), de ariloxi(C6-10) o de grupo heterocíclico son 1 a 3 y son son iguales o diferentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo(C1-6), halo-alquilo(C1-6), aril(C6-10)-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)-tio, alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)-sulfonilo, hidroxi, amino, monoalquil(C1-6)-amino, dialquil(C1-6)-amino, carboxi, ciano y nitro,
y el grupo heterocíclico es tal como ha sido definido en la reivindicación 1.
5. El uso según la reivindicación 1, en el cual el derivado heterocíclico es un compuesto seleccionado del grupo consistente en los siguientes compuestos (1) a (32):
(1) ácido 2-{4-[N-(5,6-di-p-tolilpirazin-2-il)-N-metilamino]butiloxi}acético,
(2) ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]butiloxi}acético,
(3) ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}acético,
(4) ácido 2-{4-[N-(5,6-di-p-tolilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}acético,
(5) 2,3-difenil-5-{N-[4-(carboximetoxi)butil]-N-metilamino}pirazina 1-óxido,
(6) ácido 2-{4-[N-(4,5-di-p-tolilpirimidin-2-il)-N-metilamino]butiloxi}acético,
(7) ácido 7-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]heptanoico,
(8) ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiltio}acético,
(9) ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]-(Z)-2-buten-1-iloxi}acético,
(10) ácido 2-{4-[N-(5,6-di-p-tolil-1,2,4-triazin-3-il)-N'-isopropilamino]-butiloxi}acético,
(11) ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-etilamino]butiloxi}acético,
(12) ácido 2-{4-[N-(2,3-difenilpiridin-6-il)-N-metilamino]butiloxi}acético,
(13) ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butilsulfinil}-acético,
(14) ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil-1,2,4-triazin-3-il)-N-metilamino]butiloxi}-acético,
(15) ácido 2-{4-[N-(4,5-difenilpirimidin-2-il)-N-metilamino]butiloxi}acético,
(16) 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(p-toluensulfonil)acetamida,
(17) 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(isopropilsulfonil)acetamida,
(18) 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(trifluorometansulfonil)acetamida,
(19) 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(o-toluensulfonil)acetamida,
(20) N-(bencensulfonil)-2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]-butiloxi}acetamida,
(21) N-(4-clorobencensulfonil)-2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}acetamida,
(22) 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(4-metoxibencensulfonil)acetamida,
(23) 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(4-fluorobencensulfonil)acetamida,
(24) 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(2-tiofensulfonil)acetamida,
(25) N-(aminosulfonil)-2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]-butiloxi}acetamida,
(26) N-(N,N-dimetilaminosulfonil)-2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}acetamida,
(27) 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(morfolin-4-ilsulfonil)acetamida,
(28) 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(pirrolidin-1-ilsulfonil)acetamida,
(29) éster fenílico de ácido N-[2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}acetil]sulfámico,
(30) ácido N-[2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-acetil]sulfámico,
(31) sal sódica de ácido N-[2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]-butiloxi}acetil]sulfámico, y
(32) 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(metilsulfonil)acetamida.
6. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para inhibir la agregación plaquetaria.
7. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para el tratamiento de la arteriosclerosis obliterante.
8. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para el tratamiento de la claudicación intermitente.
9. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para el tratamiento de la embolia arterial periférica.
10. Un derivado heterocíclico, que es un compuesto representado por la siguiente fórmula general (1z) o una sal del mismo
24
en la cual los sustituyentes corresponden a uno cualquiera de los siguientes casos (I) a (II):
(I)
R^{91} y R^{92} son iguales o diferentes y representan cada uno arilo(C6-10) opcionalmente sustituido, y los sustituyentes son 1 a 3 y son iguales o diferentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo(C1-6), halo-alquilo(C1-6), aril(C6-10)-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)-tio, alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)-sulfonilo, hidroxi, amino, monoalquil(C1-6)-amino, dialquil(C1-6)-amino, carboxi, ciano y nitro,
Y^{9} representa N ó N\rightarrowO, Z^{9} representa N ó CR^{96}, y R^{96} representa hidrógeno, alquilo(C1-6), o halógeno,
A^{9} representa NR^{97} ó SO, y R^{97} representa hidrógeno, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6) o cicloalquilo(C3-8),
D^{9} representa alquileno(C1-8) o alquenileno(C2-8) que están opcionalmente sustituidos con hidroxi, o bien A^{9} y D^{9} están combinados entre sí para formar un grupo divalente representado por la fórmula (2z) siguiente:
25
m representa un número entero de 0 a 2, k representa un número entero de 2 a 3, y n representa un número entero de 0 a 4,
E^{9} representa fenileno o enlace sencillo, o bien D^{9} y E^{9} están combinados entre sí para formar un grupo divalente representado por la fórmula (3z) siguiente:
26
w representa un número entero de 0 a 2, y x representa 0 ó 1,
G representa O, S, SO ó SO_{2},
R^{93} y R^{94} son iguales o diferentes y representan cada uno hidrógeno o alquilo(C1-6),
Q^{9} representa carboxi, alcoxi(C1-6)-carbonilo, tetrazolilo, carbamoílo, mono-alquil(C1-6)-carbamoílo, dialquil(C1-6)-carbamoílo, o un grupo representado por la fórmula (22z) siguiente:
(22z)-CONH-SO_{2}-R^{910}
R^{910} representa amino, monoalquil(C1-6)-amino, dialquil(C1-6)-amino, hidroxi, alquilo(C1-6) opcionalmente sustituido, arilo(C6-10) opcionalmente sustituido, ariloxi(C6-10) opcionalmente sustituido, o grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, y los sustituyentes de alquilo(C1-6), de arilo(C6-10), de ariloxi(C6-10) o de grupo heterocíclico son 1 a 3 y son iguales o diferentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo(C1-6), halo-alquilo(C1-6), aril(C6-10)-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)-tio, alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)-sulfonilo, hidroxi, amino, monoalquil(C1-6)-amino, dialquil(C1-6)-amino, carboxi, ciano y nitro;
en donde el grupo heterocíclico es tal como se define más adelante;
(II)
R^{91} y R^{92} son iguales o diferentes y representan cada uno fenilo opcionalmente sustituido, y los sustituyentes son 1 a 3 y son iguales o diferentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo(C1-6), halo-alquilo(C1-6), aril(C6-10)-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)-tio, alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), hidroxi, amino, monoalquil(C1-6)-amino, dialquil(C1-6)-amino, carboxi, ciano y nitro,
Y^{9} representa CR^{95}, Z^{9} representa N ó CR^{96}, y R^{95} y R^{96} representan cada uno hidrógeno,
A^{9} representa NR^{97}, y R^{97} representa hidrógeno, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6) o cicloalquilo(C2-8),
D^{9} representa alquileno(C1-8) que está opcionalmente sustituido con hidroxi,
E^{9} representa enlace sencillo,
G^{9} representa O,
R^{93} y R^{94} son iguales o diferentes y representan cada uno hidrógeno o alquilo(C1-6),
Q^{9} representa carboxi, alcoxi(C1-6)-carbonilo, tetrazolilo, carbamoílo, mono-alquil(C1-6)-carbamoílo, dialquil(C1-6)-carbamoílo, o un grupo representado por la fórmula (22z) siguiente:
(22z)-CONH-SO_{2}-R^{910}
y R^{910} representa amino, monoalquil(C1-6)-amino, dialquil(C1-6)-amino, hidroxi, alquilo(C1-6) opcionalmente sustituido, arilo(C6-10) opcionalmente sustituido, ariloxi(C6-10) opcionalmente sustituido, o grupo heterocíclico opcionalmente sustituido que representa (1) grupo anillo aromático de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, de oxígeno, y de azufre, o un anillo del mismo condensado a benceno, y átomos de nitrógeno y de azufre pueden formar un óxido cuando un átomo constituyente del anillo es átomo de nitrógeno o átomo de azufre, o bien (2) grupo anillo saturado de 4 a 8 miembros que opcionalmente tiene 1 a 4 átomos seleccionados de nitrógeno, de oxígeno, y de azufre, iguales o diferentes, o un anillo del mismo condensado a benceno, y átomos de nitrógeno y de azufre pueden formar un óxido cuando un átomo constituyente del anillo es átomo de nitrógeno o átomo de azufre, y los sustituyentes de dicho alquilo(C1-6), de dicho arilo(C6-10), de dicho ariloxi(C6-10) o de dicho grupo heterocíclico son 1 a 3 y son iguales o diferentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo(C1-6), halo-alquilo(C1-6), aril(C6-10)-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)-tio, alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)-sulfonilo, hidroxi, amino, monoalquil(C1-6)-amino, dialquil(C1-6)-amino, carboxi, ciano y nitro.
11. El derivado heterocíclico según la reivindicación 10 o una sal del mismo, en el cual, en la fórmula (1z), los sustituyentes corresponden al siguiente caso:
R^{91} y R^{92} son iguales o diferentes y representan cada uno fenilo opcionalmente sustituido, y los sustituyentes son 1 a 3 y son iguales o diferentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo(C1-6) y alcoxi(C1-6),
Y^{9} y Z^{9} corresponden a alguno de los casos (1) y (2) siguientes:
(1)
Y^{9} es N, y Z^{9} es N ó CH, y
(2)
Y^{9} es N\rightarrowO, y Z^{9} es CH,
A^{9} representa NR^{97}, y R^{97} representa hidrógeno, alquilo(C1-6), o ciclo-alquilo(C3-8),
D^{9} representa alquileno(C1-8),
E^{9} representa enlace sencillo,
G^{9} representa O, S, SO ó SO_{2},
R^{93} y R^{94} son iguales o diferentes y representan cada uno hidrógeno o alquilo(C1-6), y
Q^{9} representa carboxi, alcoxi(C1-6)-carbonilo, tetrazolilo, o un grupo representado por la fórmula (22z), R^{910} representa amino, monoalquil(C1-6)-amino, dialquil(C1-6)-amino, hidroxi, alquilo(C1-6) opcionalmente sustituido, arilo(C6-10) opcionalmente sustituido, ariloxi(C6-10) opcionalmente sustituido, o grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, y los sustituyentes de alquilo(C1-6), de arilo(C6-10), de ariloxi(C6-10) o de grupo heterocíclico son 1 a 3 y son iguales o diferentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo(C1-6), halo-alquilo(C1-6), aril(C6-10)-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)-tio, alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)-sulfonilo, hidroxi, amino, monoalquil(C1-6)-amino, dialquil(C1-6)-amino, carboxi, ciano y nitro;
en donde el grupo heterocíclico es tal como ha sido definido en la reivindicación 10.
12. El derivado heterocíclico según la reivindicación 10 o una sal del mismo, en el cual, en la fórmula (1z), R^{91} y R^{92} son iguales o diferentes y representan cada uno fenilo opcionalmente sustituido, y los sustituyentes son 1 a 3 y son iguales o diferentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo(C1-6) y alcoxi(C1-6),
Y^{9} representa N,
Z^{9} representa CH,
A^{9} representa NR^{97}, y R^{97} representa hidrógeno o alquilo(C1-6),
D^{9} representa alquileno(C1-8),
E^{9} representa enlace sencillo,
G^{9} representa O,
R^{93} y R^{94} son iguales o diferentes y representan cada uno hidrógeno o alquilo(C1-6),
Q^{9} representa carboxi, tetrazolilo o un grupo representado por la fórmula (22z), R^{910} representa amino, monoalquil(C1-6)-amino, dialquil(C1-6)-amino, hidroxi, alquilo(C1-6) opcionalmente sustituido, arilo(C6-10) opcionalmente sustituido, ariloxi(C6-10) opcionalmente sustituido, o grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, y los sustituyentes de alquilo(C1-6), de arilo(C6-10), de ariloxi(C6-10) o de grupo heterocíclico son 1 a 3 y son iguales o diferentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo(C1-6), halo-alquilo(C1-6), aril(C6-10)-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)-tio, alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)-sulfonilo, hidroxi, amino, monoalquil(C1-6)-amino, dialquil(C1-6)-amino, carboxi, ciano y nitro;
en donde el grupo heterocíclico es tal como ha sido definido en la reivindicación 10.
13. El derivado heterocíclico según la reivindicación 10 o una sal del mismo, en el cual R^{91} y R^{92} son iguales o diferentes y representan cada uno fenilo opcionalmente sustituido, y los sustituyentes son 1 a 3 y son iguales o diferentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo(C1-6) y alcoxi(C1-6),
Y^{9} representa N, y Z^{9} representa CH,
A^{9} representa NR^{97}, y R^{97} representa alquilo,
D^{9} representa alquileno(C1-8),
E^{9} representa enlace sencillo,
G^{9} representa O,
R^{93} y R^{94} son iguales o diferentes y representan cada uno hidrógeno o alquilo(C1-6),
Q^{9} representa carboxi o un grupo representado por la fórmula (22z),
R^{910} representa amino, monoalquil(C1-6)-amino, dialquil(C1-6)-amino, hidroxi, alquilo(C1-6) opcionalmente sustituido, arilo(C6-10) opcionalmente sustituido, ariloxi(C6-10) opcionalmente sustituido, o grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, y los sustituyentes de alquilo(C1-6), de arilo(C6-10), de ariloxi(C6-10) o de grupo heterocíclico son 1 a 3 y son iguales o diferentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo(C1-6), halo-alquilo(C1-6), aril(C6-10)-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)-tio, alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)-sulfonilo, hidroxi, amino, monoalquil(C1-6)-amino, dialquil(C1-6)-amino, carboxi, ciano y nitro;
en donde el grupo heterocíclico es tal como ha sido definido en la reivindicación 10.
14. El derivado heterocíclico según la reivindicación 10 o una sal del mismo, en donde el derivado heterocíclico es un compuesto seleccionado de los siguientes compuestos (1) a (32):
(1) ácido 2-{4-[N-(5,6-di-p-tolilpirazin-2-il)-N-metilamino]butiloxi}acético,
(2) ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]butiloxi}acético,
(3) ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}acético,
(4) ácido 2-{4-[N-(5,6-di-p-tolilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}acético,
(5) 2,3-difenil-5-{N-[4-(carboximetoxi)butil]-N-metilamino}pirazina 1-óxido,
(6) ácido 2-{4-[N-(4,5-di-p-tolilpirimidin-2-il)-N-metilamino]butiloxi}acético,
(7) ácido 7-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]heptanoico,
(8) ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiltio}acético,
(9) ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]-(Z)-2-buten-1-iloxi}-acético,
(10) ácido 2-{4-[N-(5,6-di-p-tolil-1,2,4-triazin-3-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-acético,
(11) ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-etilamino]butiloxi}acético,
(12) ácido 2-{4-[N-(2,3-difenilpiridin-6-il)-N-metilamino]butiloxi}acético,
(13) ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butilsulfinil}-acético,
(14) ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil-1,2,4-triazin-3-il)-N-metilamino]butiloxi}-acético,
(15) ácido 2-{4-[N-(4,5-difenilpirimidin-2-il)-N-metilamino]butiloxi}acético,
(16) 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(p-toluensulfonil)acetamida,
(17) 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(isopropilsulfonil)acetamida,
(18) 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(trifluorometansulfonil) acetamida,
(19) 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(o-toluensulfonil)acetamida,
(20) N-(bencensulfonil)-2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]-butiloxi}acetamida,
(21) N-(4-clorobencensulfonil)-2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}acetamida,
(22) 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(4-metoxibencensulfonil)acetamida,
(23) 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(4-fluorobencensulfonil)acetamida,
(24) 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(2-tiofensulfonil)acetamida,
(25) N-(aminosulfonil)-2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]-butiloxi}acetamida,
(26) N-(N,N-dimetilaminosulfonil)-2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}acetamida,
(27) 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(morfolin-4-ilsulfonil)acetamida,
(28) 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(pirrolidin-1-ilsulfonil)acetamida,
(29) éster fenílico de ácido N-[2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}acetil]sulfámico,
(30) ácido N-[2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-acetil]sulfámico,
(31) sal sódica de ácido N-[2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]-butiloxi}acetil]sulfámico, y
(32) 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(metilsulfonil)acetamida.
15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, para uso como un medicamento.
16. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14 o una sal del mismo, para preparar una composición farmacéutica para tratar ataque isquémico transitorio, neuropatía diabética, gangrena diabética, enfermedad vascular periférica, arteriosclerosis obliterante, claudicación intermitente, embolia arterial periférica, síndrome de vibración, enfermedad de Raynaud, lupus sistémico eritematoso, reoclusión o restenosis tras angioplastia coronaria transluminal percutánea, arteriosclerosis, trombosis, trombosis cerebral aguda, nefropatía diabética, hipertensión, hipertensión pulmonar, enfermedades isquémicas, infarto cerebral, infarto de miocardio, angina de pecho, angina estable, angina inestable, glomerulonefritis, nefropatía diabética, alergia, asma bronquial, úlcera, escara de decúbito, úlcera de decúbito, restenosis tras una intervención en la arteria coronaria tal como aterectomía, inserción de una
endoprótesis vascular o "stent", trombocitopia causada por diálisis, o trasplante autólogo de células de médula ósea.
17. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14 o una sal del mismo, para preparar una composición farmacéutica para inhibir la agregación plaquetaria.
18. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14 o una sal del mismo, para preparar una composición farmacéutica para tratar la arteriosclerosis obliterante.
19. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14 o una sal del mismo, para preparar una composición farmacéutica para tratar la claudicación intermitente.
20. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14 o una sal del mismo, para preparar una composición farmacéutica para tratar la embolia arterial periférica.
21. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14 o una sal del mismo, para preparar una composición farmacéutica para tratar la hipertensión pulmonar.
22. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para tratar la hipertensión pulmonar.
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