PT1400518E - Derivados de compostos heterocíclicos e medicamentos que os contêm - Google Patents

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PT1400518E
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alkyl
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butyloxy
diphenylpyrazin
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PT02722772T
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Tetsuo Asaki
Taisuke Hamamoto
Keiichi Kuwano
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Nippon Shinyaku Co Ltd
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Description

DESCRIÇÃO
DERIVADOS DE COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS E MEDICAMENTOS
QUE OS CONTEM
DOMÍNIO TÉCNICO A presente invenção tem por objecto um novo derivado heterocíclico que é útil como medicamento ou um seu sal e um agonista do receptor de PGI2 contendo, como ingrediente activo, o mesmo derivado.
TÉCNICA ANTERIOR A prostaglandina, I? (PGI2) é produzida a partir do ácido araquídónico por via de H2 (PGH2) em seres vivos.........e........tem vários e potentes efeitos farmacológicos tais como a inibição da agregação de plaquetas, a vasodilatação, a inibição da deposição de lipidos e a inibição da activação de leucócitos. Considera-se portanto que a PG12 é eficaz para o tratamento de doenças vasculares periféricas (por exemplo, arterio-esclerose obliterante, claudicação intermitente, embolia arterial periférica, doenças de vibração e doença de
Raynaud), lúpus eritematoso sistémico, re-oclusão ou resteno-se após angioplastia coronária transluminal percutânea (ACTP), arterioesclerose, trombose, neuropatia diabética, nefropatia diabética, hipertensão, doenças isquémicas (por exemplo, enfarte cerebral e enfarte do miocárdic), ataque isquémicc transiente e glomerulonefrite ou aceleração de angiogénese, em técnicas de reconstrução de vasos sanguíneos periféricos ou terapia da angiogénese.
Contudo, a PG12 não é apropriada para ser utilizada como medicamento porque é quimicamente instável e tem um semi- período de vida biológica muito curto e também tem que ver com o problema de aparecerem efeitos colaterais que provávelmente tornam difícil de separar o efeito desejado de outro efeito colateral. Com o fim de fazer persiscir a eficácia do fármaco, a eliminação dos efeitos secundários e o aumento da tendência das preparações de prostaglandinas para terem uma acção de longo prazo, têm-se feito investigações e desenvolvimentos. Contudo, nunca se atingiram resultados satisfatórios .
Nestas circunstâncias, é expectável que um agonista do receptor de PG12, que não é prostanóide e tem uma excelente afinidade com o receptor de PG12 e estabilidade química, exerça um excelente efeito terapêutico como medicamento, quando comparado com as preparações convencionais de PG12 e assim tem sido intensivamente investigado e desenvolvido.
Por exemplo, sabe-se que derivados de imidazole (Br. J. Pharmcol., 102, 251 (1991)), derivados de oxazole (J. Med. Chem., 35, 3498 (1992); J. Med. Chem., 36, 3884 (1993)), derivados de pirazole (Folia Pharmacol. Jp., 106, 181 (1995), Bioorg. Med. Chem. Lett.; 5, 1071 (1995), Bioorg. Med. Chem. Lett., 5, 1083 (1995)), derivados de pirazinona (Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 2787 (2000)) e derivados de oxima (Folia Pharmacol. Jp., 106, 181 (1995), Bioorg. Med. Chem. Lett., 5, 1071 (1995), Bioorg. Med. Chem. Lett., 5, 1083 (1995)) têm actividade agonística do receptor de PGl2.
Também se sabe que os derivados de 2,3-difenilpirazina (publicação da patente de invenção japonesa não examinada No. Hei.-7-33 /52 ,ι têm um efeito herbicida, os derivados de 2,3-difeníIpíridina e os derivados de 5,6-difenilpirimidina (patente de invenção WO92/01675) têm um antagonismo em relação ao leucotrieno B4 e os derivados de 2,3-difenil- 2 piridina (patente de invenção W096/18616) têrn um efeito inibidor da síntese do óxido nítrico.
Contudo, sabe-se que estes compostos têm uma actividade agonística do receptor de PG1?.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Um dos objectos da presente invenção é providenciar um novo agonista do receptor de PGI2 e um novo derivado heterocíclico.
Para atingir 0 objectivo anterior, os requerentes da presente invenção sintetizaram vários compostos durante o processo de estudo e verificaram que os derivados heterocí-clicos representados pela fórmula geral (1) seguinte (aqui também referidos como..........derivados heterocí c l i.ccs (1) } têm uma excelente actividade agonística do receptor de PG12 e assim se completou a presente invenção. R1·R2 Λ {
J r3r4N- C-Q (1) em que os símbolos R1 e R~ são iguais ou diferentes e representam, cada um, um grupo arilo eventualmente substituído e os substituint.es são de 1 a 3 e são iguais ou diferentes e seleccionam-se no grupo que consiste em átomos de halogéneo, grupos alquilo, halogenoalquilo, arilalquilo, alcoxi, alquiltío, alcoxialquilo, alquilsulfonilc, hidroxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxi, ciano e nitro, 3 o símbolo γ representa um fórmula geral CR2, o símbolo grupo de fórmula geral CR°; átomo de N, N-+0 ou um grupo de Z representa um átomo de N ou um e os símbolos R2 e R° são iguais ou diferentes e representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou um átomo Ge halogéneo, o símbolo A representa um grupo de fórmula geral NR7 ou SO e o símbolo R7 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, alcenilo ou cicloalquilo, o símbolo D representa um grupo alquileno ou alcenileno que está eventualmente substituído com um grupo hidroxi ou A e D estão combinados um com o outro para formar um grupo bivaJente representado pela seguinte fórmula geral (2): ~(CH2)tr~ (CH2>r /
~N \ (2) em que o símbolo r representa um número inteiro de 0 a 2, o símbolo q representa um número inteiro de 2 a 3 e o símbolo t representa um número inteiro de 0 a 4, o símbolo E representa um grupo fenileno ou uma ligação simples ou os símbolos D e E combinam-se um com o outro para formar um grupo bivalente representado pela seguinte fórmula geral (3) :
- representa uma ligação simples ou uma ligação dupla). o símbolo u representa um número inteiro de 0 a 2 e o símbolo v representa 0 ou 1, o símbolo G representa um átomo de 0 ou S ou um grupo SO ou S02, os símbolos R3 e R4 são iguais ou diferentes e representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, o símbolo Q representa um grupo carboxi, alcoxicarbonilo, tetrazclílo, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo, dialquilcar-bamoílo ou um grupo representado pela fórmula geral (22) que se segue: -CONH-SOa-R10 (22) em que o símbo] o R° representa um grupo árniríb , mõnòaT-quilamino, dialquilamino, hidroxi, alquilo eventualmente substituído, arilo eventualmente substituído, ariloxi eventualmente substituído ou um grupo heterocíclico eventualmente substituído e os substituintes de alquilo, arilo, ariloxi ou do grupo heterocíclico, de 1 a 3, são iguais ou diferentes e seleccionam-se no grupo que consiste em átomos de halogéneo, grupos alquilo, halogenoalquilo, arílalquílo, alcoxi, alquiltic, alcoxialquilo, alquílsulfo-nilo, hidroxi, amino, monoalquílaminc, dialquilamino, carboxi, cíano e nitro.
Entre os derivados heterocíclicos representados pela fórmula geral (1), os compostos preferidos são os compostos que se seguem em que os símbolos R1 e R1' são iguais ou diferentes e representam, cada um, um grupo fenilo eventualmente substituído e os substituintes são iguais ou diferentes e 1 a 3 substituintes são seleccionados no grupo que consiste em átomos de halogéneo, grupos alquilo e alcoxi, e cs símbolos Y e Z correspondem a um qualquer dos casos (1) e (2) : (1) o símbolo Y representa um átomo de N ou um grupo CH e o símbolo Z representa um átomo de N ou um grupo CH e (2) o símbolo Y representa um átomo de N, N-*0 e o grupo Z representa um grupo CH, símbolo R7 alquilo ou o símbolo A representa um grupo NR7 e o representa um átomo de hidrogénio, um grupo cicloalquilo, o símbolo D representa um grupo alquileno ou alcenileno, o símbolo E representa uma ligação simples, o símbolo G representa um átomo de 0 ou S ou um grupo SO ou S02, os símbolos R3 e R4 são iguais ou diferentes e representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, o símbolo Q representa um grupo carboxi, alcoxicarbonilo, tetrazolilo ou ou um grupo representado pela fórmula geral (22); e o símbolo R1:J representa um grupo amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxi, alquilo eventualmente substituído, arilo eventualmente substituído, ariloxi eventualmente substituído ou um grupo heterocíclico eventualmente substituído e os substituintes de alquilo, arído, aríloxi ou do grupo heterocíclico, de 1 a 3, são iguais ou diferentes e seleccionam-se no grupo que consiste em átomos de haiogéneo, grupos alquilo, halogenoalquilo, arilalquilo, alcoxi, alquiltio, alcoxialquilo, alquilsulfonilo, hidroxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxi, ciano e nitro.
Entre os derivados heterocíclicos representados pela fórmula geral (1), os compostos mais preferidos são os compostos que se seguem nos quais os simbolos R1 e R2 são iguais ou diferentes e representam, cada um, um grupo fenilo eventualmente substituído e os substituintes, de 1 a 3,. são iguais ou diferentes e seleccionam-se no grupo que consiste em átomos de haiogéneo, grupos alquilo e alcoxi, e os símbolos Y e Z correspondem a um qualquer dos casos (1) e (2) que se seguem: (1) o símbolo Y representa um átomo de N e o símbolo Z representa um grupo CH e (2) o símbolo Y representa um grupo CH e o símbolo Z representa um átomo de N ou um grupo CH, o símbolo A representa um grupo de fórmula geral NR7 e o símbolo R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, o símbolo D representa um grupo alquileno, o símbolo E representa uma ligação simples, 7 o símbolo G representa um átcmo de 0, os símbolos R3 e R4 são iguais ou diferentes e representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, o símbolo Q representa um grupo carboxi, alcoxicarbonilo, tetrazoliio ou ou um grupo representado pela fórmula geral (22); e o símbolo Ri0 representa um grupo aminc, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxi, alquilo eventualmente substituído, ariio eventualmente substituído, ariloxi eventualmente substituído ou um grupo heterocíclico eventualmente substituído e os substi-tuintes de alquilo, arilo, ariloxi ou do grupo heterocíclíco, de 1 a 3, são iguais ou diferentes e seleccionam-se no grupo que consiste em átomos de halogéneo, grupos alquilo, halogenoalquilo, arilalquilo, alcoxí, alquiltio,aicoxíalquilo,alquilsulfonilo, hidroxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxi, ciano e nitro.
Entre os derivados heterocíclicos representados pela fórmula geral (1), os compostos particularmente preferidos são os compostos que se seguem nos quais os símbolos R1 e R2 são iguais ou diferentes e representam, cada um, um grupo fenilo eventualmente substituído e os substituintes, de 1 a 3, são iguais ou diferentes e seleccionam-se no grupo que consiste em átomos de halogéneo, grupos alquilo e alcoxi, o símbolo Y representa um átomo de N e o símbolo Z representa um grupo CH, o símbolo A representa um grupo de fórmula geral NR7 e o símbolo R' representa um grupo alquilo, 8 o símbolo D representa um grupo alquileno, o símbolo E representa uma ligação simples, o símbolo G representa um átomo de 0, os símbolos R1 2 3 e R4 são iguais ou diferentes e representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, o símbolo Q representa um grupo carboxi, alcoxicarbonilo, tetrazo.lilo ou ou um grupo representado pela fórmula geral (22); e o símbolo R10 representa um grupo amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxi, alquilo eventualmente substituído, arilo eventualmente substituído, ariloxi eventualmente substituído ou um grupo heterocícirco eventualmente substituído e ............os substituintes de alquilo, arilo, ariloxi ou do grupo heterocíclico, de 1 a 3, são iguais ou diferentes e seleccionam-se no grupo que consiste em átomos de halogéneo, grupos alquilo, halogenoalquilo, arilalquilo, alcoxi, alquiltio, alcoxialquilo, alquilsulfonilo, hidroxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxi, cíano e nitro.
Exemplos específicos dos compostos preferidos, entre os derivados heterocíclicos representados pela fórmula geral (1), incluem os compostos (1) a (32) que se seguem: 9 1 ácido 2-{4-[N-(5,6-di-p-tolilpírazin-2-il)-N-metil-amino]butiloxi}acético, 2 ácido 2-{4-[N-(5,6-difenílpirazin-2-íi)-N-metil-amino]butiloxi}acético, 3 ácido 2~(4-ÍN-(5,6-difenilpírazin-2-il)-N-isopro- pilamino]butiloxi}acético, (4) ácido 2-{4-[N-(5, 6-di~p-tolilpirazin-2-il)-N-isopro-pílamino]butiloxi}acético, (5) 1-óxido de 2,3-difenil-5-(N-[4-(carboximetoxi)butil]-N-metilamino}pirazína, í 6) ácido 2-{4-[N-(4,5-di-p-tolilpirimidin-2-il)-N-metil- amino]butiloxi}acético, (7) ácido Ί-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]- heptanóico (8) ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropil-arnino]butiitio}acético, (9) ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-ί1)-N-metiiami-no]-í Z)-2-buten-l-iloxi}acético, (10) ácido 2-{ 4-[N- (5, 6-di-p-tolil-l, 2,4-triazin-3-ii) -N- isopropilamino]butiloxi}acético, (11) ácido 2”{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-etilami- no]butiloxí }aeéti-eo, ~ (12) ácido 2-{4-[N-(2,3-difenilpiridin-6-il}-N-metilami-no]-butiloxi}acético, (13) ácido 2—{4—(N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropil-amino]butílsulfinil}acético, (14) ácido 2-{4-[N-(5, 6-difenil-l,2,4-triazin-3-il)-N-metilamino]butiloxi}acético, (15) ácido 2-( 4-[N- (4,5-dif eniipirimidin-2-il) -N-met.il-amino]butiloxi}acético, (16; 2 — {4—[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]-butiloxi}-N-(p-tolueno-sulfonii)acetamida, (17) 2-{4 - [N- (5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]-butiloxi}-N- (isopropilsulfonil)acetamida, (18) 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]-butiloxi}-N-(trifluorometano-sulfonil)acetamida, (19) 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]-butiloxi}-N- (o-toluenesulfoni1)acetamida, (20) N-(benzeno-sulfonii)-2-(4-[N-(5,6-difenilpirazin-2- 10 ί1)-N-isopropilaminojbutiloxi}acetamida, (21) N-(4-clorobenzeno-sulfonil)—2—{4 —[N-(5,6-difenilpi-razin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}acetamida, (22) 2-{4-[N-(5,6-difeniipirazin-2-il)-N-isopropilamino]-butiloxi}-N-(4-metoxíbenzeno-3ulfonil)acetamida, (23) 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]-buuiloxi}-N-(4-fluorobenzeno-sulfonil)acetamida, (24) 2-í 4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]-butiloxi}-N-(2-tiofeno-sulfonil)acetamida, (25) N-(aminosulfonil)-2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il) -N-isopropilamino]-butiloxi}scetamida, (26) N~(N,N-dimetilamino-sulfonil)-2-{4-[N-(5,6-difenil-pirazin-2-il)-N-isopropilaminc]butiloxi}acetamida, (27) 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]-butiloxi)-N-(morfolin-4-ilsulfonil)acetamida, (28) 2-{4-[N-(5,β-difenilpirazίη-2-il)-N-isopropilamino]-butrloxi}-Ν-(pirroTidin-l-ilsulfonil)acetamida, (29) éster fenílico do ácido N-[2-{4-[N-(5,6-difenilpira-zin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi)acetil]-sulfâmico, (30) ácido N-[2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isop.ro-pilamino]butiloxi}acetil]-sulfâmico, (31) sal de sódio do ácido N-[2-{4-[N-(5,6-difenilpi-razin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}acetil] sulfâmico e (32) 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]-butiloxi}-N-(metilsulfonil)acetamida.
Os derivados heterocíclicos representados pela fórmula geral (lz) que se segue em que os substituintes correspondem a um qualquer dos casos (I) a (II) (aqui a seguir também referidos como derivados heterocíclicos (lz) são compostos novos que nunca foram descritos em documencos 11 (I) D91. ff a K b&3b94
e92AnÃa9_d9_eS_gOcV CU) em que Rjl e R92 são iguais ou diferentes e representam, cada um, urri grupo arilo eventualmente substituído e os substituintes, de 1 a 3, são iguais ou diferentes e seleccionam-se no grupo que consiste em átomos de halogéneo, grupes alquilo, halogenoalquilo, arilalquilo, alcoxi, alquiltio, aicoxialquilo, alquilsulfonilo, hidroxi, arcino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxi e nitro, o símbolo Y9 representa um átomo de N ou N-A), o símbolo Z representa um átomo de N ou um grupo CR96 e o símbolos R96 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou um átomo de halogéneo, o símbolo As representa urri grupo de fórmula geral NR9/ ou SO e o símbolo R9' representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, alcenilo ou cicloalquilo, o símbolo D9 representa um grupo alquileno ou alcenileno que está eventualmente substituído com um grupo hidroxi ou A9 e D9 estão combinados um com o outro para formar um grupo bívaiente representado pela seguinte fórmula geral <2z) : 12 o símbolo m representa um número inteiro de 0 a 2, o símbolo k representa um número inteiro de 2 a 3 e o símbolo n representa um número inteiro de 0 a 4, o símbolo E9 representa um grupo fenileno ou uma ligação simples ou D9 e E9 combinam-se um com o outro para formar um grupo divalente representado pela seguinte fórmula geral (3z) :
(32) (----- representa uma ligação simples ou uma ligação dupla) , 0 símbolo w representa um número inteiro de 0 a 2 e o símbolo x representa 0 ou 1, o símbolo G9 representa um átomo de 0 ou S ou um grupo SO ou S02, os símbolos R9j e R94 são iguais cu diferentes e representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, o símbolo Q9 representa um grupo carboxí, alcoxicarbonilo, tetrazolilo, carbamoíio, monoalquil- carbamoílo, dialquiicarbaraoilo ou um grupo representado pela fórmula geral (22z) que se segue: -C0NH-S02-R91c (22 z) em que o símbolo R910 representa um grupo amíno, mcnoalquilamino, dialquilamino, hidroxi, alquilo eventualmente substituído, arilo eventualmente substituído, ariloxi eventualmente substituído ou um grupo hetero-cíclico eventualmente substituído e os substítuintes de alquilo, arilo, ariloxi ou dc grupo heterocíclico, de 1 a 3, são iguais ou diferentes e seleccionam-se no grupo que consiste em átomos de halogéneo, grupos alquilo, haloge-noalquilo, arilalquilo, alcoxi, alquíltio, alcoxialquilo, alquílsulfonilo, hidroxi, amíno, monoalquilamino, dial-quilamino, carboxi, ciano e nitro; (II) em que R91 e R92 são iguais ou diferentes e representam, cada um, um grupo fenilo eventualmente substituído e os substítuintes, de 1 a 3, são iguais ou diferentes e seleccionam-se no grupo que consiste em átomos de halogéneo, grupes alquilo, halogenoalquilo, arilalquilo, alcoxi, alquíltio, alcoxialquilo, hidroxi, amíno, monoalquilamino, díalquilamino, carboxi e nitro, o símbolo Y9 representa um grupo de fórmula geral CR95, o símbolo Zs representa um átomo de N ou um grupo CRSb; e os símbolos os símbolos R93 e R56 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, 14 o símbolo A9 representa um grupo de fórmula geral NR9Í e o símbolo R9í representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, alcenílo ou cicloalquilo, o símbolo D9 representa um grupo alquileno que está eventualmente substituído com um grupo hidroxi, o símbolo E9 representa uma ligação simples, o símbolo G9 representa um átomo de 0, os símbolos R93 e R94 são iguais ou diferentes e representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, o símbolo Q9 representa um grupo carboxi, alcoxi-earboni 1 o, tetrazoli 1 o, carbamoí 1 o, monoa 1 qui 1 carbamoí 1 o, dialquilcarbamoílo ou um grupo representado pela fórmula geral (22z) que se segue: -CONH-SOo-R910 (22z) em que o símbolo R910 representa um grupo amino, monoal-quilamino, dialquilamino, hidroxi, alquilo eventualmente substituído, arilo eventualmente substituído, ariloxi eventualmente substituído ou um grupo heterocíclico eventualmente substituído e os substituintes de alquilo, arilo, ariloxi ou do grupo heterocíclico, de 1 a 3, são iguais ou diferentes e seleccionam-se no grupo que consiste em átomos de halogénec·, grupos alquilo, haloge-noalquilo, arílalquilo, alcoxi, alquiltio, alcoxialquiio, alcuilsulfonilo, hidroxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxi, cíano e nitro. 15
Entre os derivados heterocíclicos (lz) descritos antes, os compostos preferidos são os compostos que se seguem em que os substituintes correspondem a um qualquer dos casos (i) a (iíi) que se seguem.: (i) R91 e R92 são iguais ou diferentes e representam, cada um, um grupo fenilo eventualmente substituído e os substituintes, de 1 a 3, são iguais ou diferentes e seleccionam-se no grupo que consiste em átomos de halogéneo, grupos alquilo e alcoxi, os símbolos Y9 e Z9 correspondem a um qualquer dos casos (1) e (2) que se seguem: (1) o sifflbdlo.............Y® representa um átomo de N e o símbolo Z9 representa um átomo de N ou um grupo CH e (2) o símbolo Y9 representa um átomo de N cu N->0 e o símbolo Z9 representa um átomo de N ou um. grupo CH, o símbolo A9 representa um grupo de fórmula geral NR97 e o símbolo R representa um atomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou cicloalquilo, o símbolo D9 representa um grupo alqu j]_en0(, o símbolo E9 representa uma ligação simoles o símbolo G9 representa um átomo de 0 ou S ou um grupo SO ou SOo, 16 os símbolos e R94 são iguais ou diferentes e representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo e o símbolo Qs representa um grupo carboxi, alcoxi-carbonilo, tetrazolilo ou um grupo representado pela fórmula geral (22z) , o símbolo R910 representa um grupo aminc, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxi, alquilo eventualmente substituído, arilo eventualmente substituído, aríloxi eventualmente substituído ou um grupo heterocíclico eventualmente substituído e os substituintes de alquilo, arilo, aríloxi ou do grupo heterocíclico, de 1 a 3, são iguais ou diferentes e seleccionam-se no grupo que consiste em átomos de halcgéneo, grupos alquilo, halogenoalquilo, arilalquilo, alcoxi, alquiltio, alcoxialquilc, alquilsulfonilo, hl droxí;'..........ãminó',monoalquilãmíno, dialquilamino, carboxi, ciano e nitro; (ii) R91 e R9íí são iguais ou diferentes e representam, cada um, um grupo fenilo eventualmente substituído e os substituintes, de 1 a 3, são iguais ou diferentes e seleccionam-se no grupo que consiste em átomos de halogéneo, grupos alquilo e alcoxi, o símbolo Ys representa um grupo CH e o símbolo Z9 representa um átomo de N ou um grupo CH, o símbolo A9 representa um grupo de fórmula geral NR97 e o símbolo RS; representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, alcenilo ou cicloalquilo, 17 o símbolo D9 representa um grupo alquileno, o símbolo E9 representa uma ligação simples, o símbolo G9 representa um átomo de 0, os símbolos R'° e R9,< são iguais ou diferentes e representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, o símbolo Q9 representa um grupo carboxi, alcoxi-carbonilo, tetrazolilo, ou um grupo representado pela fórmula geral (22z), o símbolo R910 representa um grupo amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxi, alquilo eventualmente substituído, arilo eventualmente substituído, arilcxi evenr.uaImente substituído ou um grupo hetero-c í c11co ev entoaImente subs111ui do e o s subs t itui nt e s de alquilo, arilo, ariloxí ou do grupo heterocíclíco, de 1 a 3, são iguais ou diferentes e seleccionam-se no grupo que consiste em átomos de halogéneo, grupos alquilo, haloge-noalquilo, arilalquilo, alcoxi, alquiltio, alcoxialquilo, alquilsulfonilo, hidroxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxi, ciano e nitro; e (iii) RSi e RS2 são iguais ou diferentes e representam, cada um, um grupo fenilo eventualmente substituído e os substituintes, de 1 a 3, são iguais ou diferentes e seleccionam-se no grupo que consiste em átomos de halogéneo, grupos alquilo e alcoxi, os símbolos Y9 e Z9 correspondem a um qualquer dos casos (1) e (2) que se seguem: (1) o símbolo Ys representa um átomo de N ou um grupo CH; e o símbolo Z9 representa um átomo de N ou um grupo CH e (2) c símbolo Ys representa N->0 e o símbolo Z9 representa um grupo CH, c símbolo A9 representa um grupo de fórmula geral NR97 e o símbolo R9/ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou cicioalquilo, o símbolo D9 representa um grupo alquileno, o símbolo E9 representa uma ligação simples,
o símbolo G9 representa um átomo de 0 ou S ou um grupo SO OU S02, ' \ ί r\G ^ 94 os simboios e R são iguais ou diferentes e representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, o símbolo Q9 representa um grupo carboxi, alcoxi-carbonilo, tetrazolílo ou um grupo representado pela fórmula geral (22z), o símbolo R910 representa um grupo amino, monoalquilamíno, dialquilamino, hidroxi, alquile eventualmente substituído, arílo eventualmente substituído, aríloxi eventualmente substituído ou um grupo heterocíclico eventualmente substituído e os substituin-tes de alquilo, arilo, ariloxi ou do grupo heterocíclico, de 1 a 3, são iguais ou diferentes e seleccionam-se no grupo que consiste em átomos de halogéneo, grupos alquilo, halogenoalquilo, arilalquilo, alcoxi, alquiltio, 19 alcoxialquilo, alquilsulfonilo, hidroxi, amíno, monoalquiiamino, dialquilamino, carboxi, ciano e nitro.
Entre cs novos derivados heterocíclicos {1 z) descritos antes, os compostos mais preferidos são os compostos seguintes em que os símbolos R91 e R92 são iguais ou diferentes e representam, cada um, um grupo fenilo eventual-mente substituído e os substituintes, de 1 a 3, são iguais ou diferentes e seleccionam-se no grupo que consiste em átomos de halogéneo, grupos alquilo e alcoxi, os símbolos Yá e Z9 correspondem a um qualquer dos casos (1) e (2) que se seguem: (3) o símbolo Y9 representa um átomo de N e o símbolo Z9 representa um grupo CH e (4) o símbolo Y9 representa um grupo CH e o símbolo Z9 representa um átomo de N ou um grupo CH, o símbolo A9 representa um grupo de fórmula geral NR97 e o símbolo R97 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, o símbolo D9 representa um grupo alquileno, c símbolo E9 representa uma ligação simples, o símbolo G9 representa um átomo de 0, os símbolos R93 e R94 são iguais ou diferentes e representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo,
O o símbolo Q5 representa um grupo carboxi, tetrazoliio, ou um grupo representado pela fórmula geral (22z), o símbolo R910 representa um grupo amíno, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxi, alquilo eventualmente substituído, arilo eventualmente substituído, ariloxí eventualmente substituído ou um grupo heterocíclico eventualmente substituído e os substituintes de alquilo, arilo, ariloxí ou do grupo heterocí clico, de 1 a 3, são iguais ou diferentes e seleccionam-se no grupo que consiste em átomos de halogéneo, grupos alquilo, halogenoalquilo, arilalquilo, alcoxi, alquiltio, alcoxialquilo, alquilsul-fonilo, hidroxi, amíno, monoalquilamino, dialquilamino, carboxi, ciano e nitro.
Entre os novos derivados heterocíclicos (lz) descritos antes, os compostos mais preferidos são os compostos seguintes........em que os símbolos R91 e R92 são iguais ou diferen tes e representam, cada um, um grupo fenilo eventualmente substituído e os substituintes, de 1 a 3, são iguais ou diferentes e seleccionam-se no grupo que consiste em átomos de halogéneo, grupos alquilo e alcoxi, o símbolo Y9 representa um átomo de N e o símbolo Z9 representa um átomo um grupo CH, o símbolo RR representa um grupo de fórmula geral NR97 e o símbolo R9' representa um grupo alquilo, o símbolo D9 representa um grupo alquileno, o símbolo E" representa uma ligação simples, o símbolo G9 representa um átomo de 0, 21 os símbolos R93 e Rs4 são iguais ou diferentes e representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, o símbolo Q9 representa um grupo carboxi, ou um grupo representado pela fórmula geral (22z) , o símbolo Rylu representa um grupo amíno, monoalquílamino, dialquil-amino, hídroxi, alquilo eventualmente substituído, arilo eventualmente substituído, ariloxi eventualmente substituído ou um grupo heterocíclico eventualmente substituído e os substituintes de alquilo, arilo, ariloxi ou do grupo heterocíclico, de 1 a 3, são iguais ou diferentes e seleccionam-se no grupo que consiste em átomos de halogéneo, grupos alquilo, halogenoalquilo, arilalquiio, alcoxi, alquiltio, alcoxialquilo, alquilsulfonilo, hidroxi, amíno, monoalquiíamino, dialquilamino, carboxi, ciano e nitro.
Exemplos específicos de compostos preferidos entre os novos derivados heterocíclicos (Iz) descritos antes e incluem os compostos (1) a (32) seguintes (1) ácido 2-{4- [N-(5,6~di-p-tolilpirazin-2-il)-N-metil- aminc]-butiloxí(acético, (2) ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilami- no]-butiloxí(acético, (3) ácido 2 - { 4 - N-· (5, 6-difenilpirazin-2-il) -N-isopropilamino] -butiloxí(acético, (4) ácido 2-{4-[N-(5,6~di-p-tolilpirazin-2-il)-N-isopro- pilamino]-butiloxí(acético, (5) 1-óxido de 2,3-difeníl-5-{N-[4-(carbcximetoxi)butil]-N-metilamino}pirazina, (6) ácido 2~{4-(N-(4,5-di-p-tolilpirimidin-2-il)-N-metil-amino]butiloxí(acético, 22 (7) ácido 7-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino] heptanoicc, (8) ácido 2 —{4 —[N—(5,6-difenilpirazin-2-íl)-N-isopropila mino]-butiltío}acético, (9) ácido 2-{4-[N~(5,6-difenilpirazín-2-il)-N-metilami no]- (Z)-2-buten-l-iloxi}-acético, (10) ácido 2-í 4-[N-(5,6-di-p-tolil-l,2,4-triazin-3-il)-N isopropilamino]butiloxi}-acético, (11) ácido 2-14-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-etilami no]-butiloxi}acético, (12) ácido 2-(4-[N-(2,3-difenilpiridin-6-il)-N-metilami no]-butiloxi}-acético, (13) ácido 2-{4- [N- (5,6-difeniipirazin-2-il)-N-isopropil amino]-butilsulfinil}acético, (14) ácido 2—{4 —[N-(5,6-difehil-l,2,4-triazin-3-íl)-N metilamino]butiloxi}acético, (15) ácido 2- { 4-[R-"("4,S-difeníIpírÍmidÍn-2-il) -N-metilá mino]-butiloxi}acético, (16) 2-{4-LN-'5, 6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino] butiloxi}-N-(p-tolueno-sulfonil)acetamida, (17) 2—{4—[N—(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino] butiloxi}-N- (isopropilsulfonil)acetamida, (18) 2—{4—[N—(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino] butiloxi}-N-(trifluorometano-sulfonil)acetamida, (19) 2—{4— IN-(5,6-difenilpirazin-2~il)-N-isopropilamino] butiloxi}~N-(o-tclueno-sulfonil)acetamida, (20) N- (benzeno-sulfonil)—2—{4—[N—(5, 6-difenilpirazin-2 il)-N-isopropilamino]-butiloxi}acetamida, (21) N- (4-clorobenzeno-sulfonil)—2—{4—[N-(5,6-difenilpi razin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi)acetamida, (22) 2— {4 — [N- (5, 6-difenilpirazir.-2-il) -N-isopropilamino] butiloxi}-N-(4-metoxibenzeno-sulfonil)acetamida, (23) 2—{4—[N—(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino] butiloxi}-N-(4-fluorobenzeno-sulfonil)acetamida, ¢24) 2-{4-[Ν-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]-butiloxi } ~N- (2-tiofeno-sulfor.il) acetamida, (25) N-(aminosulfonil)-2-{4-[N-(5,6-difeniipirazin-2-i1)-N-isopropilamino]-butiloxi}acetamida, (26) N- (N,N-dimetilamíno-sul foni.l) —2— {4— [N- ¢5,6-difenil-pira-zin-2-il)-N-sopropilamino]butiloxi Jacetamida, (27) 2—{4—[N-(5,b-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]-butiloxi}-N-(morfolin-4-ilsulfcnil)acetamida, (28) 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]-butiloxi}-N-(pirrolidin-l-ilsulfonil)acetamida, (29) éster feniiico do ácido N-[2-{4-[N-(5,6~difenilpira-zin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}acetil]-sulfâmico, (30) ácido N-[2-(4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino] -butiloxi}acetil]-sulfâmic, (31) sal de sódio do ácido N-[2-{4-[N- (5,6-difenilpi-razin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxijacetil] sulfâmico e (32) 2“{4-[N-(5,6-difenilpirazÍn-2-il)-N-isopropilamino]-butiloxi}-N-(metilsulfonil)acetamida. A presente invenção será descrita a seguir com detalhe. "Alquilo" é um alquilo de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, um grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butílo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo e isso-hexílo. Farticularmente preferido é o alquilo comportando 1 a 4 átomos de carbono. A parte alquilo dos grupos "halogenoalquilo", "arílalquilo", "alquiltio", "alcoxialquilo", "alquilsulfonilo", "monoalquilaminc", "dial-quilamino", "moncalquilcarbazoílo" e "dialquilocarbamoílo" é o grupo alquilo descrito antes. "Alcoxi" é um grupo alcoxi de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, um grupo metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi; isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, n-pentiloxi, isopentiloxi, n-hexiloxi e iso-hexiloxí. Particu- larmenle preferido é o alcoxi comportando 1 a 4 átomos de carbono. A parte alquilo dos grupos "alcoxicarbonilo" e "alcoxi-alquílo" é o grupo alquilo descrito antes. "Alcenilo" é um alcenilo de cadeia .linear ou ramificada comportando 2 a 6 átomos de carbono, por exemplo, um grupo vinilo, 1-propenilo, 2-propeniia, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-penteni.lo, ?.-penreni lo, 3-penterxilo, 4-pentenilo, 4-metilo-3-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo e 5-hexenilc. Particularmente preferido é o alcenilo comportando 3 a 4 átomos de carbono. "Cicloalquilo" é um cicloalquilc comportando 3 a 8 átomos de carbono, por exemplo, um grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilõé ciclo-octilc. Particularmente preferido é o cicloalquilo comportando 5 a 7 átomos de carbono. "Halogéneo" significa um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. "Arilo" é um arilo comportando 6 a 10 átomos de carbono, por exemplo, um grupo fenilo, 1-naftilo e 2-naftilo, Partícularmente preferido é o grupo fenilo. A parte arilo dos grupos "arilaalquilo" e "ariloxi" é o arilo descrito antes. "Alquileno" é um alquíleno de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a. 8 átomos de carbono, por exemplo, um grupo methylene, ethylene, 1-metiletileno, 2-metiletileno, trime-tileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, heptame- 25 tilenc e octametileno. Particularmente preferido é o alquile-no comportando 3 a 6 átomos de carbono e mais preferível é o alquileno comportando 4 átomos de carbono. "Alcenileno" é um alcenileno de cadeia linear ou ramificada comportando 2 a 8 átomos de carbono, por exemplo, um grupo etenileno, 1-propenileno, 2-propenileno, 1- butenileno, 2-butenileno, 3-butenileno, 1-pentenileno, 2- pentenileno , 3-pentenileno, 4-pentenileno, 4-metil· -3- pentenileno , 1-hexenileno, 2-hexenileno, 3-hexenileno, 4- hexenileno, 5-hexenileno, 1-heptenileno, 2-heptenileno, 3- heptenileno , 4-heptenileno, 5-heptenileno, 6-heptenileno, 1- octenileno, 2-octenileno, 3-octenileno, 4-octeniJeno, 5~ octeníleno, 6-octenileno e 7-octenileno Particularmente preferido é o alcenileno comportando 3 a 6 átomos de carbono e mais preferível é o alcenileno comportando 4 átomos de carbono. "Grupo heterocíclico" i 5 um dos grupos (1) a (2) que se seguem. (1) o grupo heterocíc lico é um grupo aromático em anel com 5 a 6 átomos no núcleo, comportando 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre átomos de azoto, oxigénio e enxofre ou um seu anel de benzeno condensado e os átomos de azoto e enxofre podem formar um óxido quando um átomo constituinte do anel é um átomo de azoto ou de enxofre. Exemplos desses grupos incluem 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrcliio, 3-indoliio, 2-furanílo, 3-fura-nilo, 3-benzofuranilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 3-benzoti-enilo, 1,3-oxazcl-2-iIo, 4-iso-oxazolilo, 2-tiazolílo, 5-tiazolílo, 2-benzotíazolilo, 1-imidazolilo, 2-ímidazo-lilo, 4-ímídazolílo, 2-benzimidazolilo; 1H-1,2,4-triazol-1-ilo, lH-tetrazol-5-ilo, 2H-tetrazol-5-ilo, 2-píridílo, 26 3-piridilo, 4-piridilo, 3-pirazolilo, 2-pírimidinilo, 4-pirimidinilo, 2-pirazinílo e 1,3,5-triazin~2-ilo. (2) o grupo heterocíciico é um grupo em anel saturado, com 4 a 8 átomos no núcleo, que eventualmente tem 1 a 4 átomos, iguais ou diferentes, de azoto, oxigénio ou enxofre ou um seu anel de benzeno condensado e os átomos de azoto e enxofre podem formar um óxido quando um átomo constituinte do anel é um átomo de azoto ou de enxofre. Exemplos desses grupos incluem piperazinilo, 3-metilopiperazin-l-ilo, homopiperazinilo, morfolino, tio morfolino, 1-pirrolidinilo, 2-pirroiidinilo e 2-tetra-hidrofuranilo.
Os compostos da presente invenção podem ser produzidos, por exemplo, pelo processo descrito a seguir.
No processo que se segue no caso do material inicial ter um substituinte que não reage (por exemplo, hidroxi, amíno ou carboxi), o material inicial é normalmente utilizado na reacção depois de ter sido previamente protegido com um grupo de protecção (por exemplo, metoximetilo, 2-metoxietoximetilo, benzilo, 4-metoxibenzilo, trifenilometilo, 4,4'-dimetoxi-tritílo, acetilo, terc-butoxícarbcnilo, benziloxicarbonilo, ftaloílo, tetra-hidropiranilo ou terc-butildimetilsililo) por meio de um processo conhecido. Depois da reacção estar completa, o grupo de protecção pode ser eliminado por um processo conhecido tal como redução catalítica, tratamento com metal alcalino ou tratamento com um ácido.
Processo 1 (Preparação de um derivado heterocíciico (la) em que o símbolo Ά representa um grupos de fórmula geral NR7 no derivado heterocíciico (1)). 27 R ύ^2;(4) R3R4 H-A^D-K-G-C-q b\ (5) X*,, li r3r4 % / ft^A^D-E-G-C-Q(la) em que o símbolo A1 representa um grupos de fórmula geral NR', L representa um grupo de eliminação tal como um átomo de halogéneo, um grupo mesilcxi ou tosíloxi e os símbolos Y, Z, R1, R2, R3, R4, D, E, G e Q têm os significados definidos na fórmu]a geral (]) .
Pode-se preparar um derivado heterocíclico (la) fazendo reagir um composto (4) com um composto (5) . Esta reacção realiza-se normalmente utilizando um composto (5) em excesso ou uma base na ausência de um dissolvente ou no seio de um dissolvente apropriado. A quantidade do composto (5) é de 1 a 20 moles e, preferencialmente, de 1 a 10 moles, por mole do composto (4). Exemplos de bases incluem aminas orgânicas (por exemplo, píridina, trietilamina, trietanolamina, N-metil-dietanolamina, N, N-di-isopropiletanolairn na ou tri-isopro-panolamina), hídreto de metal (por exemplo hidreto de sódio) e uma base inorgânica (por exemplo, carbonato de potássio, carbonato de hidrogénio e sódio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio).0 dissolvente não está especificamente limitado dado que não entra na reacção e os exemplos de dissolventes incluem éteres tais como tetra-hidrofurano e éter de dietilo; amidas tais como N,N-dimetilformamida e N,N-dimetilacetamida; nitrilos tais como acetonitríio e propionitrilo; hidrocarbonetos tais como benzeno e toluenc; e misturas desses dissolventes. A temperatura, de reacção varia consoante o tipo de material inicial e a base que for utilizada e a temperatura de reacção, mas é normalmente de 0 °C a 300 °C. O tempo de reacção varia consoante o tipo de 28 material inicial a ser utilizado e a temperatura de reacção, mas preferencialmente é de 30 minutos a 100 horas.
Processo 2 (Preparação separada de um derivado heterocíclíco (la))
(6) (la) em que o símbolo A1 e L têm os significados definidos antes e os símbolos Y, Z, R1, R2, R3, R4, D, E, G e Q têm os significados definidos na fórmula geral (1).
Pode-se preparar um derivado heterociclico (la) fazendo reagir um composto (6) (incluindo também um tautómero) com um composto (7) ,Esta reacção realiza-se normalmente no seio de um dissolvente orgânico (por exemplo, éteres como tetra-hidrofurano e éter de dietilo; amidas tais como N,N-dimetilformamida e N,N-dimetilacetamida; nitrilos tais como acetonitrilo e propionitrilo; hídrocarbonetos tais como benzeno e tolueno; e misturas desses dissolventes) na presença de um base. A base a ser utilizada é a mesma que foi descrita no processo 1. A quantidade do composto (7) é de 1 a 10 moles e, preferencialmente, de 1 a 2 moles, por mole do composto (6). A temperatura de reacção varia consoante o tipo de material inicial e a base que for utilizada e a temperatura de reacção, mas é normalmente de 0 °C a 150 °C. O tempo de reacção varia consoante o tipo de material inicial a ser utilizado e a temperatura de reacção, mas preferencialmente é de 30 minutos a 24 horas.
Processo 3 (Preparação de um derivado heterociclico (lb) em que o símbolo A representa um grupos de fórmula geral NR7 e o 29 símbolo G representa um átomo de 0 no derivado heterocíclico (1) )
(4) m
m em que o símbolo A1 e L têm os significados definidos antes e os símbolos Y, Z, R1, R% R3, R*, D, E, G e Q têm os significados definidos na fórmula geral (1).
Etapa 1
Pode-se preparar um composto (9) fazendo reagir um composto (4) com um composto (8). Esta reacção pode ser realizada da mesma maneira que no processo 1.
Etapa 2
Pode-se preparar um derivado heterocíclico (1b) fazendo reagir um composto (9) com um composto (10). Esta reacção pode realizar-se de acordo com um processo conhecido, por exemplo; um processo de B. P. Czech et al. (Tetrahedron, 41, 5439 (1985)), um processo de A. Takahashi et al. (J. Org.
Chem., 53, 1227 (1988)), ou um processo de N. A. Meanwell et al. (J. Med. Chem., 35, 3498 (1992)).
Processo 4 (Preparação separada de um derivado heterocíclico (lb) ) em que o símbolo A representa um grupo de fórmula geral NR7 e o símbolo G representa um átomo de 0 no derivado heterocíclíco (1)}
R3!4 L-C-q pi (10)
i4 Q (Xb> em que o símbolo A1 e L têm os significados definidos antes e os símbolos Y, Z, R1, R% R3, R4, D, E, G e Q têm os significados definidos na fórmula geral (1). Etapa 1 R- Μ A E: \ t -Ô-C-
Pode-se preparar um composto (9) fazendo reagir um composto (6) (também incluindo um tautómero) com um composto (118). Esta reacção pode ser realizada da mesma maneira que no processo 2.
Etapa 2
Pode-se preparar um derivado heterocíclico (1b) fazendo reagir um composto (9) com um composto (10) da mesma maneira que na etapa 2 do processe 5.
Processo 5 (Preparação separada de um derivado heterocíclico (1 c) ) em que o símbolo E representa uma ligação simples e o símbolo G representa um átomo de 0 no derivado heterocíclíco (1) ) 31
Ά-DHL <12> r3r4h-g^c-q (13)
em que o símbolo G1 representa um átomo de 0 ou S, em que o símbolo A e L têm os significados definidos antes e os símbolos Y, Z, R1, R2, R3, R4, D, E, G e Q têm os significados definidos na fórmula geral (1).
Pode-se preparar um derivado heterocíclico (lc) fazendo reagir um composto (12) com um composto (13) . Esta reacção realiza-se normalmente utilizando uma base na ausência de um dissolvente ou no seio de um dissolvente apropriado. A base a ser utilizada é a mesma que foi descrita no processo 1. 0 dissolvente não está especificamente limitado dadoque não entra na reacção e os exemplos de dissolventes incluem éteres tais como tetra-hidrofurano e éter de dietilo; amidas tais como N,N-dimetilformamida e N,N-dimetilacetamida; nitrilos tais como acetonitrilo e propionitrílo; hidrocarbonetos tais como benzeno e tolueno; e misturas desses dissolventes. Quando se utilizam aditivos, por exemplo, catalisadores de transferência de fase tais como brometos e iodetos de hexadeciltributílo e fosfónio, a reacção prossegue fácil-mente, algumas vezes. A temperatura de reacção varia consoante o tipo de material inicial e a base que for utilizada e a temperatura de reacção, mas é normalmente de 0 °C a 100 °C. 0 tempo de reacção varia consoante c tipo de material inicial a ser utilizado e a temperatura de reacção, mas preferencialmente é de 30 minutos a 24 horas.
Processo 6 (Preparação separada, de um derivado heterocíclico (1e)) em que o símbolo G representa um átomo de O ou S ou de 32 um derivado heterocíclico (1f)) em que o símbolo G representa um grupo SC2 no derivado heterocíclico (1)) R3R \ > 4 Oxidação ——-i*»
S-C-Q R! rr
I r3r4 'N^AHDHB~S(0)-C-Q (le)
(W
Oxidação ^
R
R3R4 V * &—u G'-Q (lí) em que os símbolos A, Y, Z, R", Rz, R3, R% D, E, e Q têm os significados definidos na fórmula geral (1).
Pode-se preparar um derivado heterocíclico (le) oxidando um derivado heterocíclico (ld) [compostos em que o símbolo G representa um átomo de S no derivado heterocíclico (1)] obtido por qualquer processo descrito antes ou a seguir. Esta reacção pode ser realizada no seio de um dissolvente apropriado (não está especificamente limitado dado que não entra na reacção e os exemplos de dissolventes incluem amidas tais como N,N-dimetilformamida e N,N-dimetilacetamida; hidro-carbonetos tais como benzeno e tolueno; hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio e diclorometano; álcoois tais como metanol e etanol; ácidos orgânicos tais como ácido acético e ácido trifluoroacético; água; e misturas desses dissolventes) a -20 a 100 °C na presença de um agente de oxidação (por exemplo, peróxido de hidrogénio, ácido peracético, metaperiodato, ácido m-cloroperoxíbenzoico, átomos de halogéneo ou N-cloro-succinimida). 0 tempo de reacção varia consoante o tipo de material inicial a ser utilizado e o agente de oxidação e a temperatura de reacção, mas preferencialmente é de 30 minutos a 24 horas. A quantidade dc agente de oxidação é, preferencialmente, de 1 a 10 moles per mole do derivado heterocíclico (ld). 33
Pode-se preparar um derivado heterocíclico (If) oxidando um derivado heterocíclico (1 d) ou um derivado heterocíclico (le). Esta reacção pode ser realizada no seio do mesmo dissolvente que se descreveu antes, na presença de um agente de oxidação. Exemplos de agentes de oxidação incluem peróxido de hidrogénio, ácido peracético, peroxi-suifato de potássio, permanqanatos e perborato de sódio. A temperatura de reacção e o tempo de reacção são os mesmos que se descreveram antes.
No caso de se obter uma mistura de derivados heterocíclicos (le) e derivados heterocíclicos (If) como produto, os derivados heterocíclicos (le) e os derivados heterocíclicos (lf) podem ser respectivamente separados e purificados a partir da mistura, por meio de meios de separação e de purificação convencionais, por exemplo, extracção, concentração, neutralização, filtração, recrista- lizaçao, cromatografiaem coluna e crõmàtografia em camada fina. Processo 7 (Preparação de um derivado heterocíclico (lh) em que o símbolo A representa um grupo SO no derivado heterocíclico (1)) R1n \r Ύ l rV r3r4 R2^N<5*v'S-D~S-G-C'*Q B2" Ν' S(0)~D~£~G *C-Q <1φ (lh) em que os símbolos Y, Z, R1, Rz, R3, R4, D, E; G e Q têm os significados definidos na fórmula ger ai (1) . Pode-se preparar um derivado heterocíclico (lh) oxidando um derivado heterocíclico (Ig) [compostos em que o símbolo G representa um átomo de S no derivado heterocíclico (1)] obtido por qualquer processo descrito antes. Esta reacção pode ser realizada da mesma maneira que na preparação do derivado heterocíclico (le) a partir do derivado heterociclíco (ld) no processo 6.
Nc caso de se obter uma mistura de derivados heterociclicos (Ih) e derivados heterocíclicos (li) como produto, em que o símbolo A representa um grupo S02, o derivado heterociclíco (1h) e o derivados heterociclíco (li) podem ser respectivamente separados e purificados a partir da mistura, por meio de meios de separação e de purificação convencionais, por exemplo, extracção, concentração, neutralização, filtração, recristalização, cromatografia em coluna e cromatografia em camada fina.
Processo 10 (Preparação separada de um derivado heterociclíco (In) em que c símbolo Q representa um grupo carboxi no derivado heterociclíco (1)).
Kl p3 -G-c-eo#1
Hidrólise ........................ e2^n^a-d-: (lm)
R1· gR JL· . N' AHD”(la)
E3 Jtvr-C-C02H em que o símbolo R3 representa um grupo alquilo e cs símbolos A, Y, Z, R1, R2, R3, R4, D, E e G têm os significados definidos na fórmula geral (1). tais como
Pode-se preparar um derivado heterociclíco (ln) por hídrolísação de um derivado heterociclíco (lm) obtido por qualquer processo descrito antes. Esta reacçao pode ser realizada no seio cie um dissolvente apropriado na presença de um ácido ou de uma base. Exemplos dos ácidos que podem ser utilizados incluem ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico e ácido sulfúrico e exemplos de base que podem ser utilizadas incluem bases inorgânicas tais como hidróxido de sódio e hidróxido de potássio. Exemplos de dissolventes que podem s e r utíxizadas incluem álcoois tais como metanol e etanol; éteres tais como tetra-hidrofurano e dioxano; água e misturas desses dissolventes. A temperatura de reacçâo varia consoante o material inicial e o catalisador, mas é normalmente de -10 a 100 °C. 0 tempo de reacção varia consoante o material inicial, o catalisador e a temperatura de reacção, mas é normalmente de 30 minutos a 5 horas.
Processo 11 (Preparação de um derivado heterocíclico (lp) em que o símbolo Q representa um grupo carbamoílo, monoalquílcarbamoílo, dialquilcarbamoílo ou um grupo representado pela fórmula (22) no derivado heterocíclico (1))
II
E RI * γ 1 r3r4‘N ^-D-E-gAÍ-COjíH(In)
H-N ,12 (20)
Rys, JLa ΧΙ
R Ε*" 'N' Ά-DHE-G-C-CO-N (lp) em que os símbolos RJi e R12 são iguais ou diferentes e representam, cada um, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, amino-sulfonilo, monoalquilamino-sulfonilo, dialquilamino-sulfonilo, alquilsulfonilo eventualmente substituído, arilsuifonilo eventualmente substituído, ariloxisulfonilo eventualmente substituído ou sulfonilo heterocíclico eventualmente substituído, e os símbolos A, Y, Z, R1, R2, Pó, R"', D, E e G têm os significados definidos na fórmula geral (1) .
Pode-se preparar um derivado heterociclico (Ip) fazendo reagir um derivado heterociclico (In) ou um seu derivado reactivo com um composto (20) . Exemplos de derivados reactivos do derivado heterociclico (In) incluem os utilizados normalmente na amidaçãc, por exemplo, halogeneto de ácido (ácido clorídrico ou ácido bromídrico), anidrido misto de ácido, imidazolido e amiaa activa. Quando se utiliza ácido carboxílico do derivado heterociclico (In), a reacção realiza-se a -20 a 100 CC utilizando agentes de condensação (per exemplo, l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida, diciclo-hexil carbodi-imida, dietil cianofosfonata e azida difenilfosforilo) na presença ou na ausência de uma base (por exemplo, uma base orgânica tal como trietilamina, N,N-dimetilanilina, piridina, 4-dimetilaminopiridina ou 1,8 diazabicicJ.o [ 5.4.0] undec-7-eno) . O dissolvente a ser utilizado não está especificamente limitado dado que nâo entra na reacção e os exemplos" de di sscivent.es incluem éteres tais como tetra-hidrofurano e éter de dietilo; amidas tais como N, N-dimetilformamida e N,N-dimetílacetamida; nitrilos tais como acetonitrilo e propionitrilo; hidrocarbonetos tais como benzeno e tolueno; hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio e diclorometano; e misturas desses dissolventes. Neste caso, podem adicionar-se aditivos, por exemplo, 1-hidrxibenzotriazole, N-hidroxisuccinimida). 0 tempo de reacção varia consoante o tipo de agente de condensação a ser utilizado e a temperatura de reacção, mas preferencialmente é de 30 minutos a 24 horas. A quantidade do composto (20) e o agente de condensação é preferencialmente de 1 a 3 moles por mole do derivado heterociclico (In). Quando se utiliza halogeneto de ácido como o derivado reactivo do derivado heterociclico (ln), a reacção realiza-se a 20 a 100 °C utilizando a mesma base e o mesmo dissolvente tai como se descreveu antes. Q tempo de reacção varia consoante o halogeneto de ácido a ser utilizado e a temperatura de 37 reacção, mas preferencialmente é de 30 minutos a 24 horas, A quantidade do composto (20) é preferencíalmente de 1 a 3 moles por mole de halogeneto de ácido.
Processo 12 (Preparação de um derivado heterocíclico (Ir) em que o símbolo Q representa um grupo CONHSO3 no derivado heterocíclico (1)) ) Βγ Λ N^A.....D-EH If> j| 1 Jt% SN^A-D-E-G-A3"CONHi ε*Λ 3-C-COaH R2^ a») (lq) I t s3b4
R2 ^N^A-!)-l”G-“fc'-CONHSOsH (Ir)
Etapa 1
Pode-se preparar um composto (1q) fazendo reagir um composto (In) ou um seu derivado reactivo com amónia.
Esta reacção pode ser realizada da mesma maneira que no processo 11.
Etapa 2
Pode-se preparar um composto (Ir) utilizando o composto {1 q) obtido na etapa 1 de acorde com um processo conhecido (Tetrahedron, 39, 2577 (1983), Tetrahedron, 56, 5667 (2000), J. Org. Chem., 50, 3462 (1985), J. Chem. Soc,, Perkin Trans. 1, 649 (1986)), por exemplo, dissolvendo 2-picoiíona num dissolvente halogenado, adicionando ácido cloro-sulfónico e adicionando um composto (1q). A temperatura de reacção e o tempo de reacção variam consoante o material inicial, mas a 38 reacção realiza-se preferencialmente a 50 a 100 °C durante 30 minutos a 5 horas.
Os compostos (4) a (20) utilizados como o material inicial nestas reacções são compostos conhecidos ou pedem ser preparados de acordo com um processo conhecido ou pelo processo descrito nos exemplos de referência.
Os compostos da presente invenção podem ser separados e purificados a partir da mistura reaccional anterior por meio de uma separação convencionai e meios de purificação, por exemplo, extraeção, concentração, neutralização, filtração, recristalização, cromatografia em coluna e cromatografia em camada fina.
Os eompcstos da presente invenção podem ser utilizados como um medicamento sob a forma de uma base ou de um ácido livres, mas podem também ser utilizados depois da formação sob a forma de um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico por meio de um processo conhecido. No caso dos compostos da presente invenção serem básicos, os exemplos de "sais" incluem sais de ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido hidrofluórico e ácido hidrobrómico e sais de ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maieico, ácido succínico, ácido metano-sulfónico, ácido etano-sulfónico, ácido benzeno-sulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido nafta]eno-su]fónico e ácido canforsulfónico.
No caso des compostos da presente invenção exemplos de sais de ácidos incluem saís de metais alcalinos tal como sal de sódio e sal de potássio e sais de metais alcalino-terrosos tal como sal de cálcio.
Nos compostos da presente invenção, existem ísómeros geométricos (forma Z e forma E) e estes isómeros e as suas misturas estão também incluídos na presente invenção.
Nos compostos da presente invenção, os que têm um carbono assimétrico também existem e estes isómeros ópticos e uma sua forma racémica estão também incluídos na presente invenção. 0 ísómero óptico pode ser preparado a partir da forma racémica obtida como se descreveu antes por meio de resolução óptica com um ácido activo sob o ponto de vista óptico (por exemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoíltar-tárico, ácido mandélico ou ácido 10-canforsulfónico) utilizando a sua basicidade ou utilizando um composto activo sob o ponto de vista óptico, preparado préviamente como.......o material inicial.
Os compostos da presente invenção são excelentes agonistas do receptcr de PGI2 e exercem um efeito inibidor da agregação de plaquetas, efeito de vasodilatação, efeito de broncodilataçâo, efeito inibidor da deposição de lípidos e efeito inibidor da activação de leucócitos, como se mostra nos exemplos de ensaio descritos a seguir e também tem baixa toxicidade. Por isso, os compostos da presente invenção são úteis como um agente de prevenção ou terapêutico para o ataque isquémico transiente (AIT); neuropatia diabética, gangrena diabética, doença vascular periférica (por exemplo, obliterantes de aetenoesclerose, claudicação intermitente, embolia arterial periférica, doença de vibração e doença de Raynaud), lupus eritematoso sistémico, re-oclusão ou restenose após angiolastía coronária transluminal percutânea (AGTP), artericesclerose, trombose ípor exemplo, trombose 40 cerebrai aguda), nefropatia diabética, hipertensão, hipertensão pulmonar, doenças isquémicas (por exemplo, enfarte cerebral e enfarte do miocárdio), angina pectoris (por exemplo, angina estável e angina instável), çlomerulonefri te, alergia, asma brônquica, úlcera, escaras (de decúbito), restenose após intervanção de artérias coronárias tal como aterectomia e intriduçáo de um stent e trombocitopénia causada por diálise. Os compostos da presente invenção também são úteis como um agente para a aceleração da terapia de genes ou terapia da angiogénese, tal como transplantação das células autólogas de medula óssea.
Quando os compostos da presente invenção são administrados como um medicamento, podem ser administrados a um mamífero incluindo seres humanos tal qual ou numa mistura com um veículo inerte, não tóxico, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, por exemplo, como uma...........composição farmacêutica contendo o composto a um nível de 0,1 % a 99,5 %, preferencialmente 0,5 % a 90 %.
Como veículo, pode-se utilizar, um ou mais agentes auxiliares para formulações tal como diluentes sólidos, semi-sólidos e líquidos, cargas e outros agentes auxiliares para formulações de fármacos. É desejável que uma composição farmacêutica é administrada como uma forma de dosagem unitária. A composição farmacêutica pode ser administrada no tecido ou intravenosamente, oralmente, topicamente (percuta-neamente) ou rectalmente. E óbvio que se utiliza a forma de dosagem apropriada para qualquer um dos modos de administração descritos antes. Por exemplo, é preferível a administração por via oral.
Embora seg a desejável que a dose possa ser ajustada consoante as condições dos pacientes incluindo a idade e o 41 peso do corpo, a via de administração, a natureza e o grau da doença assim, como a dose diária como um ingrediente activo no adulto é normalmente de 0,01 mg a 1000 mg por adulto, preferencialmente 0,1 mg a 100 mg por adulto.
Nalguns casos., uma dose ma is baixa pode ser suficiente ou uma dose mais elevada pode ser necessária. Normalmente, a dose é dada urna vez ou várias vezes dividida em várias porções.
MELHOR PRÁTICA PARA A REALIZAÇÃO DA PRESENTE INVENÇÃO A presente invenção será agora descrita com mais detalhe com referência aos exemplos de produção dos exemplos de referência, exemplos e exemplos de ensaio, mas a presente invenção não se limita a eles.
Exemplo de referência 1 4-(isopropilamino)-1-butanol
Dissolveu-se 100,40 g de 4-amino-l-butanol num dissolvente misto de 108 mL de acetona e 160 mL de etanol e, após a adição de 2,1 g de óxido de platina (IV), realizou-se a hidrogenação sob uma pressão de 2 a 3 atms durante 48 heras. El.i.minou-se o catalisador filtrando a solução da reacção e concentrou-se o filtrado para se obter 147,64 g do composto desejado, sob a forma de uma substância oleosa incolor.
Exemplo de referência 2 4- (ciclopentilamino) -1-butanol 42
Da mesma maneira que no exemplo de referência 1, excepto no facto de se ter utilizado ciclopentanona em lugar de acetona, preparou-se uma substância oleosa amarela clara.
Exemplo de referência 3 4- (clclo-hexilamino)-1-butanoi
Da mesma maneira que no exemplo de referência 1, excepto no facto de se ter utilizado ciciohexanona em lugar de acetona, preparou-se um cristal incolor com um ponto de fusão de 48 a 50 °C.
Exemplo de referência 4 4-(aminometil)-1-butanol
Etapa 1 4- (formilamíno)-1-butanol
Dissolveu-se 10 g de 4-amino-l-butanol em 100 mL de etano.1. e adicionou-se 13,6 mL de formato de etilo. Depois de se aquecer a mistura à temperatura de refluxo durante 18 horas, evaporou-se o dissolvente a pressão resudiza para se obter 13,29 g do composto desejado, sob a forma de uma substância cleosa amarela clara.
Etapa 2 4- (aminometil)-1-butanol
Fez-se uma suspensão de 6,36 g de hídreto de alumínio e lítío no seio de 100 mL de tetra-hidrofurano e adicionou-se, 4 gota a gota, uma solução de 13,29 g de 4-(formilamino)-1-butanol em 50 ml de tetrs-hidrofurano a urna velocidade que permita diminuir o fluxo. Depois de se fazer o refluxo da mistura durante 1,5 horas, arrefeceu-se a solução reaccional
em gelo e adicionou-se, gota a g ota, 6,3 mL de a gua f 6 / 3 mL de uma solução auuosa a 15 cie 1 lidróxido de sódio e CO v-a 9 mL de água, por esta ordem, seguido de agitação durante 30 minutos. Eliminou-se a matéria insolúvel por filtração e evaporou-se o dissolvente no filtrado a pressão reduzida. Evaporou-se o resíduo a pressão reduzida para se obter 6,73 g do composto desejado sob a forma de uma substância oleosa amarela clara.
Ponto de ebulição: 84 a 85 °C/16 mmHg.
Exemplos de referência 5 (±)-3-(2-pirrolidinil)-1-propanol
Etapa 1 Éster metílico do ácido (±)-N-benzíloxicarboní1-2-pirroli-dina-carboxílico A uma solução de 28,83 g de ácido (+)-N-benzil-oxicarbonil-2-pirrolidina-carboxílico no seio de 180 mL de N,N-dimetilformamida, adicionou-se 23,23 g de carbonato de hidrogénio e potássio e 10,8 mL de iodeto de metilo. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 15 horas, diluiu-se a solução reaccional com água e depois extraiu-se duas vezes no seio de éter de díetilo. Depois de se lavar o extracto com uma solução aquosa a 5 1 de sulfureto de hidrogénio e sódio e água e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, evaporou-se o dissolvente a pressão reduzida para se obter 26-52 g do composto desejado sob a forma de uma substância oleosa amarelada.
Etapa 2 (±)-N-benziloxicarbonil-2-formilpirrolidina A uma solução de 12,00 g de éster metálico do ácido (±5 -N-benzíloxicarbonil-2-ρίrrolidina-carboxílico no seio de 50 mL de diclorometano anidro, adicionou-se, gota a gota, 50 mL de hídreto de di-isobutil-alumínio (solução 1M de tolueno), em atmosfera de árgon, a -7 0 °C ou a uma temperatura mais baixa, seguida de agitação durante 2 horas. Adicionou-se, gota a gota, à solução reaccional 230 mL de ácido clorídrico IN e depois aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente e extraiu-se no seio de éter de dietilo. Depois de se lavar o -extracto com água e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro; evaporou-se então o dissolvente a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para se obter 4,72 g do composto desejado sob a forma de uma substância oleosa incolor.
Etapa 3 Éster etílico do ácido (±)-3-(N-benziloxicarbonilpirrolidin-2-il)-acrílico
Lavou-se 37 6 mg de hídreto de sódio a 60 %com hexano para eliminar uma componente oleosa e fez-se ums suspensão no seio de 10 mL de tetra-hidrofurano anidro e depois adicionou-se, gcta a gota, uma solução de 2,11 g de etoxicarbonil-metanofosfato de dietilo no seio de 2 mL de tetra-hidrofurano anidro, à temperatura ambiente. Depois de se agitar durante 10 minutos, adieicnou-se, gota a gota, uma solução de 2,00 g 45 de (±)-(N-benziloxicarbonil2-formilpirrolidina no seio de 5 mL de tetra-hidrofurano anidro, durante cerca de 10 minutos, seguido da agitação durante ma is 30 minutos. Verteu-se a solução da reacção em água, extraiu-se no seio de éter de dieteilo e secou-se sobre sulfato de magnésio e depois evaporou-se o dissolvente a pressâc reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para se obter 1,8 6 g do composto desejado sob a forma de uma substancia oleosa incolor.
Etapa 4 (1)-3-(N-benziloxicarbonilpirrolidin-2-il)-2-propen-l-ol A uma solução de 1,86 g de éster etílico do ácido (±)-3-(N-benziloxicarbonilpirrolidin-2-il)acrílico no seio de 15 mL de díclorometano anidro, adiclonou-se,gota a gota, 1,29 mL' de hidreto de dí-ísobutil-alumínio (solução 1M no seio de tolueno), em atmosfera de árgon, a -70 °C ou a uma temperatura mais baixa, seguida de agitação durante uma hora. Adicionou-se, gota a gota, à solução reaccional 60 mL de ácido clorídrico IN e depois aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e extraiu-se no seio de éter de dietílo. Depois de se lavar o extracto com água e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois evaporou-se c-ntão c dissolvente a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para se obter 0,75 g do composto desejado sob a forma de uma substância oleosa incolor.
Etapa 5 (±)- o-(2-pirrolidinil)-1-propanol 46
Dissolveu-se 0,73 g de (±)-3-(N-benziloxicarbonil-pirrolidin-2-il)-2-propen-l-ol no seio de 7 rnL de etanol e depois de se adicionar 200 mg de paládio em carvão a 5 I, aqueceu-se a mistura a 35 °C e hidrogenou-se, à pressão atmosférica, durante 8 horas. Eliminou-se um catalisador por filtração da solução reaccional e ccncentrou-se o filtrado a pressão reduzida para se obter 0,34 g do composto desejado sob a forma de uma substância oleosa amarela clara.
Exemplo de referência 6 6-cloro-2,3-difenilpiridina
Etapa 1 1-óxido de 2,3-difenilpiridina
Dissolveu-se 1 g de 2,3-difenilpiridina no seio de clorofórmio e adicionou-se 1,4 g de ácido m-cloroperoxibenzcico, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 15 horas. Depois de se lavar a mistura reaccional com uma solução aquosa a 5 % de carbonato de potássio e uma solução salina saturada e seca com sulfato de magnésio anidro, evaporou-se o dissolvente a pressão reduzida para se obter 1,3 g de um cristal impuro. Lavou-se o cristal impuro com éter de di-isopropilo para se obter 922 mg do composto desejado scb a forma de um cristal incolor com um ponto de fusão de 167 a 170 °C.
Etapa 2 A 922 mg de 2,3-difenilpirídina-l-óxido, adicionou-se 3 mL de oxiciorato fosforoso, seguido de agitação a 100 °C durante 15 minutos. Verteu-se a solução reaccional em água gelada, extraiu-se no seio de acetato de etilo e depois lavou-se com uma solução aquosa a 5 % de carbonato de potássio e salmoura saturada. Depois de se secar com sulfato de magnésio anidro, evaporou-se o dissolvente a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica para se obter 426 mg do composto desejado sob a forma de uma substancia oleosa.
Exemplo de referência 7 (+/-)-1-(2-pirrciidinil)-4-(2-tetra-hidropiraniloxi)butano Etapa 1 ¢+/-)-1-{N-benziloxicarbonilpirrolidin-2-il)-4-(2-tetra-hidropiraniloxi ) -1-buteno
Em atmosfera de árgon, arrefeceu-se ccm gelo uma suspensão de 6,76 g de brometo de 3- (2-tetra-hidropiraniloxi)-propiltrifenilfosfónio no seio de 30 mL de tetra-hidrofurano anidro e adicionou-se, gota a gota, 8,7 mL de n-butil-litio (solução 1,6 M no seio de hexano) . Depois de se agitar durante 15 minutos, retirou-se o banho de gelo e continuou-se a agitação da mistura durante uma hora. Adicionou-se, gota a gota, à temperatura ambiente, uma solução de 2,70 g de (+/-)-N-benziloxicarbon.i 1-2-formilpirrclidina obtida na etapa 2 do exemplo de referência 5, no seio de 15 mL de tetra-hidrofurano anidro, seguido de agitação durante 2 horas. A solução da reacção foi arrefecida com gelo e adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e, depois da extracção no seio de éter de dietilo, lavou-se o extracto ccm salmoura saturada e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, evaporou-se então o dissolvente a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica para se obter 3,40 g do composto desejado sob a forma de uma substância cleosa incolor.
Etapa 2 ( + /-)-1-(2-pirrolidinil)-4-(2-tetra-hidropiraniloxi)butano
Dissolveu-se 3,40 g de ( + /'-)-l-(N-benziloxicarboníl-pirrolídin-2-il)-4-(2-tetra-hidropiraniloxi)-l~buteno no seio de 30 ml de etanol e adicionou-se 600 mg de carbono em paládio a 5 %. Aqueceu-se a misturaa 35 °C até 40 °C e hidrogenou-se à pressão normal durante 24 horas. Eliminou-se o catalisador filtrando a solução reaccional e concentrou-se o filtrado a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica para se obter 1,42 g de uma mistura do composto desejado e (+/-)-1-(2-pírroiidinil) -4- ; i-tei ca-hidropiran.iloxi Ί buteno sob a forma de uma substância oleosa amarela clara. A uma solução da mistura resultante, no seio de 14 mL de metanol, adicionou-se 200 mg de carvão em paládio a 5 %. Hidrogenou-se a mistura a 2 atms a 30 até 40 °C durante 2 horas. 0 tratamento posterior anterior e a purificação foram realizados para se obter 1,43 g do composto desejado sob a forma de uma substância oleosa amarela clara.
Exemplo de referência 8 3-(metoximetoxi)-N-metilbenzilamina
Etapa 1 3-(metoximetoxi)benzaldeído 49
Arrefeceu-se com gelo uma solução de 100 g de 3-hidroxíbenzaldeído e 214 mL de N-etiIdi-isopropilamina no seio de 800 mL de diclorometano e adicionou-se, gota a gota, uma solução de 68,4 mL de éter de clorometilo e etilo no seio de 200 mL de diclorometano. Depois de se agitar durante uma hora, retirou-se o banho de gelo e continuou-se a agitação da mistura à temperatura ambiente, durante a noite. Lavou-se a solução da reacção, à vez com uma solução aquosa a 10 % de hidróxido de sódio e ácido cítrico a 10 % e secou-se com sulfato de magnésio e depois evaporou-se o dissolvente a pressão reduzida. O resíduo evaporou-se a pressão reduzida para se obter 81,3 g do composto desejado sob a forma de uma substância oleosa incolor.
Ponto de ebulição: 125 a 127 °C/10 mm Hg
Etapa 2 ......... 3-(metoximetoxi)-N-metilbenzilamina
Fez-se uma suspensão de carvão em platina a 5 % no seio de 10 mL de metanol e adicionou-se uma solição de 3,00 g de 3-(metoximetoxi)benzaideido no seio de 10 mL de metanol e 2,1 mL de metilamina a 40% (solução de metanol) . Depois de se aquecer até 30 °C a 2 atm, adicionou-se hidrogénio durante 22 horas. Eliminou-se o catalisador per filtração da solução da reacção e concentrou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica para se obter 2,51 g dc composto desejado sob a forma de uma substância oleosa amarelada.
Exemplo de referência 9 1- [3-(benzilcxí)fenil]-2-(metilamino)etano Etapa 1 1- [3- (benzíloxi)fenil]-2 í formilamino)etano A uma solução de 8,60 g de 2 - [3- (benzi loxi)- fenil]etilamina no seio de 5,0 mL de etanol, adicionou-se 4,6 mL de formate de etilo e aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo durante 18 horas. 0 dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por meio de cromatoçrafia em coluna de gel de sílica para se obter 4,81 g do composto desejado sob a forma de uma substância oleosa cor de laranja.
Etapa 2 1- [3- (benzíloxi)fenil]-2-(metilamino)etano
Fez-se uma suspensão de 1,07 g de hidreto de alumínio e lítio no seio de 20 mL de tetra-hidrofursno e adicionou-se, gota a gota, à temperatura ambiente, uma solução de 4,78 g de 1-[3-(benzíloxi)fenil]-2-(formilamino)etano no seio de 10 mL de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutes e depois aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 2 horas. Arrefeceu-se a solução reaccional com gelo e adicionou-se, gota a gota, por esta ordem, 1 mL de água, 1 mL de uma solução aquosa a 15 % de hidróxido de sódio e 3 mL de água, seguido de agitação durante 30 minutos. Eliminou-se o sólido insolúvel por filtração e evaporou-se o dissolvente no filtrado a pressão reduzida. Purifícou-se o resíduo por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica para se obter 3,46 mg do composto desejado sob a forma de uma substância oleosa amarela clara.
Exemplo de referência 10 l-metilamino-4-(metoximetoxi}índano
Etapa 1 4- (metoximetoxi;-1-indanona A uma solução de 4,12 g de 4-hidroxi-l-índanona e 7,3 mL de N-etildi-isopropilamina no seio de 30 mL de diciorometano, adicionou-se, gota a gota, 2,3 mL de éter metálico de clorometilo enquanto se agitava sob arrefecimento com gelo. Retirou-se o banho de gelo e agitou-se continuamente a mistura durante a noite. Diluíu-se a solução reaccional com éter de díetilo, lavcu-se com água, uma solução aquosa, a 10 %, de ácido cítrico e uma solução aquosa a 5 % de hidróxido de sódio e depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Evaporou-se o dissolvente a pressão reduzida para se obter 4,23 g do composto desejado sob a forma de um cristal cor de larama claro com um ponto de fusão de 51 a 54 °C.
Etapa 2 l-metilamino-4-(metoximetoxi)indano A uma solução de 1,00 g de 4-(metoximetoxi)-1-indancna no seio de 10 mL de etanolo, adicionou-se 2,8 mL de metílamina (solução em metanol) e 367 mg de cíanoboro-hidreto de sódio. Enquanto se agitava à temperatura ambiente, adicionou-se, gota a gota 0,55 mL de ácido acético e aqueceu- se a mistura à temperatura de r« af lux :o dura nte 4 horas. Arrefet Γ. Θ U“S6 â s o l u ç a o r θ a c c i c n a 1 com a X? / C Lu mbi m jU- -se com á g u a e depois extriu-se no seio de acet ato de Ptí ]_ O . Depois de se secar sobre sulfato de magnésio anidro, evaporou-se o 52 dissolvente. Purificou-se o resíduo por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica para se obter 0,61 g do composto desejado sob a forma de uma substância oleosa verde escura.
Exemplo de referência 11 Éster terc-butílíco do ácido 2-{4-bromobutíloxi)acético
Etapa 1 4- (2-tetra-hídropiraniloxi)-1-butanol A uma sclução de 100,0 g de 1,4-butanodíol e 20 mL de 3,4-di-hidro-2H-pirano no seio de 80 mL of diciorometano e 140 mL de tetra-hidrofurano, adicionou-se 1,8 g de p-tclueno-sulfonato de piridínio. Depois de se agitar à temperatura áffibl e nt e ""dllr atíte.............18..............^σΓ3g -...............Q..............dt"S"S"õ' 1 vê" nte..............evap o r o u - s e a pressão reduzida. Extraiu-se o resíduo três vezes no seio de éter de díetilo depois de se adicionar salmoura saturada. Depois do extracto ter sido lavado com uma pequena quantidade de água e secou-se sobre o sulfato de magnésio anidro, evaporou-se para se obter 35,98 g do produto desejado, impuro, sob a forma de uma substância oleosa incolor.
Etapa 2 Éster terc-butílico do ácido 2-[4-(2-tetra-hidropiranil-oxi}butiloxi]acético
Dissolveu-se 35,98 g de 4-(2-tetra-hidropiraniloxi}-1- butanol no seio de 300 mL de benzeno e depois adicíonou-se 33,95 g de sulfato de hidrogénio e tetra-n-butilamónio e 300 mL de uma solução aquosa a 40 % de hidróxido de potássio. Enquanto se agitava vigorosamente sob arrefecimento com gelo, adicionou-se, gota a gota, 10,5 mL de bromoacetato de terc-butilo de modo a controlar a temperatura interior para 5 a 10 °C ou uma temperatura mais baixa. Depois de se agitar durante 45 minutos, retirou-se o banho do ç p ] r-\ Oi ta -L -_· agrlou-se a mistura â temperatura ambiente durante uma hora . Ciluiu-se a solução reaccional com água e depois extra i u-se no seio de éter de dietJJo. Lavou-se o extracto com salmoura saturada e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por meio de cromatograf ia em coluna de gel de sílica para se obter 36,21 g do composto desejado sob a forma de uma substância oleosa incolor.
Etapa 3 Éster terc-butílico do ácido 2-(4-hidroxibutiloxi)acético A uma solução de 36,21 g de éster terc-butílico do ácido 2-[4-(2-tetra-bidropiraniloxi)butiloxi]acético no seio de 360 mL de metanol, adicionou-se 47,77 g de monc-hidrato ácido. Depois de se agitar à temperatura ambiente, durante 30 minutos, a solução reaccional foi neutralizada com uma solução aquosa de carbonato de hidrogénio e sódio e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Diluiu-se o resíduo com água, extraiu-se no seio de éter de dietilo, lavou-se com água e secou-se sobre sulfate de magnésio anidro e depois o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica para se obter 17,02 g dc composto desejado sob a forma de uma substância oleosa incolor.
Etapa 4 Éster terc-butílico do ácido 2-(4-bromobutilcxí)acético 54 A uma solução de 17,02 g de éster terc-butílico do ácido 2-í4-hidroxibutiloxi)acético no seio de 400 mL de diclorometano, adicionc-u-se 24,04 g de Lrí fenilf osfina e 31,7 8 g de tetrabrometo cie carbono. Depois de se agitar à temperatura ambiente, durante uma ho.^a, o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Furificou-se o resíduo por meio de cromatograf ia em coluna de gel de sílica para se obter 16,95 g do composto desejado sob a forma de uma substância oleosa incolor.
Exemplo de referência 12 5,6~difenil-2-(etilamino)pírazina
Adicionou-se 1,00 g de 2-cloro-5,6-difenilpirazina a 18,7 ml de etílamina 2M no seio de metanol e fez-se reagir a mistura num ""tubo selado a 80 °C durante 16 horas.Depois de se arrefecer, adicionou-se mais 12 mL de uma solução 2M de etilamina em metanol, seguido da agitação contínua no tubo selado a 90 °C durante 17,5 horas e agitou-se ainda à temperatura ambiente durante 46 horas. Depois de o dissolvente se evaporar a pressão reduzida, purificou-se o resíduo por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica para se obter 531 mg do composto desejado sob a forma de um cristal amarelo claro com um ponto de fusão de 121 a 123 °C.
Exemplo de referência 13 2-alilamíno-5,6-difenilpírazina A uma solução Ce 1,00 g de 2-cloro-5,6-difenilpirazina no seio de 10 mL de methanol, adiei, onou-se 2,14 g de alílamina e fez-se reagir a mistura num tubo selado a 80 °C durante 41 horas, seguida da agitação à temperatura ambiente 55 durante 54 horas. Depois de o dissolvente se evaporar a pressão reduzida, combinou-se a solução da rsacção com água, extraiu-se no seio de clorofórmio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Purífícou-se o resíduo por meio de cromatoarafia em coluna de gel de sílica para se obter 330 mg do composto desejado sob a forma de um cristal amarelo claro com um ponto de fusão de 97 a 100 °C.
Exemplo de referência 14 Éster terc-butíiico do ácido 2-[4-cloro-(Z)-2-buten-l-iloxi]- acético
Etapa 1 'Zj-4-í 2-1 et ra“h i dr op irani1o x i}-2-buten-l-ol
Dissolveu-se 50 g de 1,4-butenodicl no seio de 200 mL de tetra-hidrofurano e adicionou-se 280 mg de p-toluenc-sulfonato de piridínio e adicionou-se, gcta a gota, uma solução preparada pela dissolução de 10,27 de 3,4-di-hidrc-2H-pirano no seio de 50 mL de tetra-hidrofurano, com arrefecimento com gelo. Depois da temperatura ter voltado à temperatura ambiente, agitou-se a solução reaccional durante 21 horas. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e extraiu-se o resíduo no seio de éter de dietílo depois de se adicionar áqua. Lavou-se o extracto com salmoura saturada e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida para se obter 7,05 g de um produto impuro desejado sob a forma de uma substância oleosa incolor.
Etapí 56 Éster terc-butílico do ácido 2 - [ 4-í2-tetra-hidropiranilcxi) -(Z)-2-bJten-l-íloxi]acético Díssoiveu-se 6,00 g de (Z)-4-(2-tetra-hidropíraníloxi)-2-buten-l-ol no seio de 10 mL de benzeno e 1,18 g de sulfato de hidrogénio e tetra-n-buti lamónio e 10 mL de uma solução aquosa a 50 % de hidróxido de sódio e adicionou-se, gota a gota 6,75 mL cie bromoacetato de terc-butilo enquanto se agitava com arrefecimento comi gelo. Passados 10 minutes, a temperatura voltou para a temperatura ambiente e agitou-se a solução reaccional durante uma hora. A solução extraiu-se no seio de éter de dietilo depois de se adicionar água com gelo. Lavou-se o ext.racto com uma solução salina saturada e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica para se obter 1,00 g do composto desejado sob a forma de uma substância oleosa incolor. .....................................................................
Etapa 3 Éster terc-butílico do ácido 2-[ 1-hidroxi-(Z)-2-buten-l-iloxi]-acético A uma solução de 1,00 g de éster terc-butílico do ácido 2-[4-(2-tetra-hidropiraníloxi)-(Z)-2-buten-l-iloxi]acético no seio de 30 mL de metanol, adicionou-se 88 mg de p-tolueno-sulfonato ae piridmio e aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo durante 3 horas. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e extraiu-se a solução da reacçâo no seio de acetato de etilo depois de se ad icionar água. Depois de se secar o extracto com sulfato de magnésio anidro, 0 dissolvente evaporou-se < 5 prGSSau reduzida para se obter 420 mg do composto desejado sob a forma de uma substância oleosa. 57 Éster terc-butiiico do ácico 2-[4-cloro-(Z)-2-buten-l-iioxi]-acético A uma solução de 420 mg de éster terc-butílico do ácido 2- [4-hidroxí- [7,) -2-buten-l-iloxiJ acético no seio de 10 mL de N, N-dimetilf crmarnida e adícionou-se 1,00 g de 2, 4, 6-colidina e 350 mg de cloreto de litio. Enquanto se agitava simultaneamente com o arrefecimento com gelo, adicionou-se, gota a gota, 0,64 mL de cloreto de metano-sulfonilo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. Extraiu-se a solução da reaeção no seio de acetato de etilo de pois de se adicionar água gelada e secou-se com sulfato de magnésio anidro e então o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por meio de cromatografia em coluna de gel......de sílica........para se obter 350 mg do composto desejado sob a forma de uma subscância oleosa incolor.
Exemplo de referência 15 Éster metálico do ácido 2- [4-cloro-(E)-2-buten-l-iloxi]- acético
Etapa 1 Éster metiiico do ácido 2-[3-formil-(E)-2-propen-l-iloxi]- acético A uma solução de 1,57 g de éster metiiico do ácido 2-[4-hidroxi-(Z)-2-buten-l-iloxi]acético no seio de 157 mL de benzeno, aaicionou-se 7,90 g de celite e 4,87 g de clorocromato de pir.idínio, seguido de agitação à temperatura de refruxo durante 23 horas. Eliminou-se a matéria insolúvel 58 por filtração e o dissolvente no filtrado evaporcu-se a pressão reduzida. Depois de se dissolver no seio de acetato de etiio, eliminou-se a matéria insolúvel, removeu-se por filtração através de celite para se obter 311,1 mg do produto desejado, impuro, sob a forma de uma substância oleosa castanha .
Etapa 2 Éster metálico do ácido 2-[4-hidroxi-(E)-2-buten-l-iloxi]-acético A uma solução de 311 mg de éster metilico do ácido 2—[3— formil-(Z)-2-propen-l-iloxi]acético no seio de 10 mL de metanol, adicionou-se 149 mg de boro-hidreto de sódio, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 4,5 horas. 0dissolvente no frPtTaao evaporou-se apressãoreduzidaé extraiu-se o resíduo no seio de acetato de etiio depois de se adicionar água com gelo. Lavou-se o extracto com uma solução salina saturada e secou-se com sulfato de magnésio anidro; e evaporou-se o dissolvente a pressão reduzida para se obter 187 mg do produto desejado, impuro, sob a forma de uma substância oleosa.
Etapa 3 Éster metíiico do ácido 2-[ 4-cloro-(E)-2-buten-l-iloxi]- acético
Da mesma maneira que na etapa 4 do exemplo de referência 14, excepto no facto de se ter utilizado éster metilico do ácido 2-t4-hidroxí-(E)-2-buten-l-iloxi]acético em lugar do éster terc-butilíco do ácido 2.....[4-hidroxi-(Z)-2-buten-l- ilcxijacético, preparou-se a substância oleosa incolor desei ada.
Exemplo de referência 16 l~óxido de 2,3-difenil-5-(metilamino)pírazina A 1,00 g de 1-óxido de 5-clc-ro-2,3-difenilpirazina, adicionou-se 20 mL de metilamina no seio de metanol a 40 % e fez-se reagir a mistura num tubo selado à temperatura ambiente, durante 15 horas. Extraiu-se a solução reaccional com acetato de etilo depois de se adicionar água. Secou-se o extracto com sulfato de magnésio anidro e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Lavou-se o cristal impuro resultante com éter de di-isopropilo para se obter 536 mg do composto desejado sob a forma de um cristal amareli claro com um ponto de.......fusão de 14 5 a 147 °C.
Exemplo de referência 17 4,5-difenil-2-(metilamine)pirimidina Etapa 1 3-(dimetilamino)-1,2-difenil-2-propen-l-ona Místurou-se 25,00 g de benzil-fenil-cetona com 92 mL de acetal dimetílico de N,N-dimetilformamida e depois aqueceu-se à temperatura de refluxo durante uma hora. Praticamente todo o acetal dimetílico de N,N-dimetilformamida evaporou-se a pressão reduzida e lavou-se o cristal depositado com éter de díetilo. Depois da secagem, obteve-se 31,40 g do composto desejado sob a forma de um cristal amarelo claro com um ponto de fusão de 128 a 130 °C.
Etapa 2 4,5-d.ifenil-2- (rnetilamino) pirímidina
Adicionou-se 10,00 g de 3-(dimetilamino)-1,2-difenil- 2-propen-l-ona, 6,90 g de cloridrato de 1-rrietilguanidina e 8.70 g de carbonato de potássio a 20 mL de xileno e depois aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 13 horas utilizando um condensador de refluxo equipado com um separador de água de Dean-Stark. Extraiu-se a solução da reacção no seio de acetato de etilo depois da adição de água, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois evaporou-se o dissolvente. Lavou-se o cristal impuro com éter de di-isopropílo e secou-se para se obter 6,51 g do composto desejado sob a forma de um cristal amarelo claro com um ponto de.....fusão de 136 a 138 °C.
Exemplo de referência 18 4,5-di-p-tolil-2-(rnetilamino)pirímidina
Etapa 1 N-metoxi-N-metil-p-toluamida A uma sol ução de 10,00 g de cloreto de p-toluoílo no seio de 300 mL de diclorometano, adicionou-se 6, 94 g de cloridrato de í 4,0- d i me t i 1 f o rmam 1 d a . A solução reaccional foi arrefecida com gelo e adicionou-se, gota a gota, 11 , 5 mL de piridina. Depo is de se completar a adição, gota a gota, agitcu-se a mis mura , à temperatura an ibiente durante uma hor a e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Combinou-se o resíduo com água, extraiu-se com éter de dietilo e depois 6 lavou-se, à vez, com ácido clorídrico a 10 %, água e uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sódio. Depois de se secar sulfato de magnésio anidro e depois de o dissolvente se evaporar a pressão reduzida, obteve-se 10,40 g do composto desejado sob a forma de uma substância oleosa incolor.
Etapa 2 1,2-di-p-tolilstan-l-ona
Em atmosfera de árgon, arrefeceu-se com gelo uma solução de 10,40 g de N-metoxi-N-metii-p-toluamida no seio de 100 mL de tetra-hidrofurano e adicionou-se, gota a gota, cloreto de 4-metilbenzilmagnésio (solução preparada pela dissolução de 10,60 g de α-cloro-p-xileno e 1,94 g de magnésio no seio de 85mL·detetra-hidrcfurano}. Depois de seagitar duranteuma hora, adicionou-se, lentamente 100 mL de ácido clorídrico a 10 %. Diluiu-se a solução reaccional com água, extraiu-se no seio de éter de dietilo, lavou-se com água e depois secou-se com sulfato de magnésio anidro. 0 dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e lavou-se o cristal impuro com éter de di-isopropilo e depois secou-se a pressão resuzida para se obter 8,43 g do composto desejado sob a forma de um cristal incolor com um ponto de fusão de 93 a 100 °C.
Etapa 3 4,5-di-p-tolil-2-(metilamino)pírimidína
Da mesma maneira que nas etapas 1 e 2 do exemplo de referência 17, excepro no facto de se ter utilizado 1,2-di-p-toliietan-l-ona em lugar de benzil-fenil-cetona, obteve-se o 62 composto desejado sob a forma de um cristal amarelo claro com um ponto de fusão de 160 a 162 °C.
Exemplo cie referência 19 5- (benziloxi) -2- (clorornetil) -3, 4-di-hidronaftaleno
Etapa 1 5-(benziloxi)-1-tetralona A uma solução de 4,86 g de 5-hidroxi-l-tetralona no seio de 50 inL· de acetonitrilo, adicionou-se 5,13 g de brometo de benzilo e 6,22 g de carbonato de potássio e aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo durante 4 horas. Retirou-se a matéria insolúvel por filtração e ccncentrou-se o filtrado.
Puríficou-se o resíduo......por meio docrõmatografiaemcolunade gel de sílica para se obter 6,62 g dc composto desejado sob a forma de uma substância oleosa amarela clara.
Etapa 2 5-(benziloxi)-2-(metoxicarboni1)-1-tetralona
Em atmosfera de árgon, fez-se uma suspensão de 2,09 g de hidreto de sódio a 60 % no seio de 30 mL de dioxano anidro e adicíonou-se 11,51 g de carbonato de dímetilo. Enquanto se agitava, com aquecimento num banho de óleo a 60 a 85 °C, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 6,58 g de 5-(benziloxi)-1-tetralona no seio de 15 mL de dioxano, durante cerca de uma hora. Depois de se agitar du rante uma hora, arrefeceu-se a solução reaccional com gelo e adicionou-se, gota a gota, urna solução aquosa IN de ácido acético. Díluiu- se a solução reaccional com água, =xtraiu-se no seio de éter 63 de díetilo, lavou-se com água e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica para se obter 7S5 c do composto desejado sob a forma de uma substância oleosa amarela clara.
Etapa 3 5-(benziloxi)-l-hidroxi-2-(metoxícarboní1)-l,2,3,4-tetra- hidronaftalenc
Arrefeceu-se com gelo uma solução de 7,95 g de 5-(benziloxi)-2-(metoxicarbonil)-1-tetralona em 80 mL de metancl e adicionou-se, em cinco porções, 0,97 g de boro-hidreto de sódio. Depois de se agitar durante 30 minutos, retircu-se o banho de gelo e agitou-se a mistura durante mais 30 minutos:........Diluiu-se" a solução......reaccíorial" "com'' água gelada, extraiu-se no seio de éter de dietílo, lavou-se com água e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois evaporou-se o dissolvente a pressão resuzida. Purificou-se o resíduo por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica para se obter 5,96 g do composto desejado sob a forma de uma substância oleosa incolor.
Etapa 4 5-(benziloxi (metoxicarbonil)-3,4-di-hidronaftaleno A uma solução de 5,96 g de 5-(benziloxi)-l-hidroxi-2-(metoxicarbonil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalenc no seio de 23 mL de piridina anidra, adicionou-se 4,37 g de cloreto de p~ tolueno-sulfonílo. Depois de se agitar cora aquecimento a 70 °C durante 3 horas, adícionou-se mais 0,72 g de cloreto de p- tolueno-sulfonilo, seguido de aaitação durante t horas, 64
Extraiu-se a solução reaccional no seio de éter de dietilo depois de se adicionar água gelada. Lavou-se o extracto, à vez, com água, ácido clorídrico a 10 %, água e uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, o dissolvente evaporcu-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica para se obter 2,79 g do composto desejado sob a forma de um cristal incolor com um ponto de fusão de 64 a 67 °C.
Etapa 5 5- (benziloxi ) -2- (hidroximetí 1) -3, 4-d.i-hidronaftaleno
Em atmosfera de árgon, adícíonou-se, gota a gota, a uma solução de 2,79 g de 5-(benziloxi)-2-(metoxicarbonil)-3,4-di- hidronaf·taleno no seio de......30 mL de diciorometânõ '"anidro, 2 4 mL de hidreto de di-isobutíialumínío (solução 1M no seio de tolueno) , a -70 °C ou a uma temperatura mais baixa, seguida de agitação durante 20 minutos. Adicicnou-se, gota a gota, à solução de reacçãc, 26 mL de uma solução aquosa a 10 % de hidróxido de sódio e, depois de se aquecer à temperatura ambiente, extraiu-se a mistura no seio de éter de dietilo. Lavou-se o extracto com uma solução salina saturada e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por melo de cromatografia em coluna de gel de sílica para se obter 2,25 g do composto desejado sob a forma de um cristal incolor com um ponto de fusão de 59 a 61 °C.
Etapa 6 5-(benziloxi)-2- (c rometil)-3,4-dí-hídronaftaleno 65
Em atmosfera de árgon, adicionou-se a uma solução de 1,82 g de 5-(benziloxi)-2-(hisroximetil)-3,4-di-hidronaftale- no e 0,55 g de 4- (dímetilami no)-pi ridina no seio de 30 mL de diclorometano, 1,43 g de cloreto de p-tolueno-sulfonilo. Adicionou-se depois, gota a gota, 1,2 mL de trietilamina, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Verteu-se a solução reaccional em água com gelo e depois extraiu-se no seio de éter de dietilo. Lavou-se o extracto, por ordem, con ácido clorídrico a 5 %, água e uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e secou-se sobre s u i £ α to de magnésio anidro e depois o dissolvente evaporou-se a pressão reduz ida. Purificou-se o resíduo por meio de croma tografia em c< oluna de gei de si 1 íca para se obter 1, 06 y do composto desejado sob a forma de uma substância oleosa incolor.
Exemplo""de""referência 20 l-bromo-4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]-butano
Arrefeceu-se com gelo uma solução de 1,50 g de 4 — fN— (5,6-dífenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]-1-butanol e 1,18 g de trif enilf osf ina no seio de 20 mL de diclorometano e adicionou-se 1,49 g de tetrabrometo de carbono. Depois de se agitar durante uma hora, o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica para se obter 1,18 g do composto desejado sob a forma de uma substância oleosa amarela.
Exemplo de referência 21 5,6-bís(4-metoxifení1)-2-cloropirazina 66
Da mesma maneira que na preparação de 2 -cloro-5 ,6- dlfeni1 pirazina descrita no documento (J. Am Cem Soc., 74, 1580 ( 1952)), areparou- se o compostos de st i j a do Ponto de fusão: 126 a 1270 0 C. Da mesma maneira que no exemplo de referência 21, preparam-se os seguintes compostos: 5,6-bis(4-fluorofenil)-2-cloropirazina (ponto de fusêc: 91 a 92 ° C) 2-cloro-5,b-di-p-toliipirazina (ponto de fusão: 112 a 117 °C) Exemplo de referência 22
Isopropilsulfonamida
Adicionou-se, gota a gota, lentamente 1,126 mL de cloreto de isopropilsulfonilo a uma solução saturada de amónia no seio de 40 mL de tetra-hidrofurano anidro, enquanto se agitava e se arrefecia com gelo. Depois de se agitar em simultâneo com o arrefecimento com gele, durante 3 horas, retirou-se a matéria insolúvel por filtração e depois o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Adicionou-se éter de dietilo à substância oleosa resultante e recolheu-se por filtração o cristal que se depositou e depois secou-se a pressão reduzida para se obter 0,71 g do composto desejado sob a forma de um cristal amarelado com um ponto de fusão de 56 a 59 °C.
Exemplo de referência 23 4-metoxíbenzeno-sulfonamida 67
Da mesma maneira que nc exemplo de referência 22, excepto no facto de se ter utilizado cloreto de 4-metoxibenzeno-sulfonilo em vez de cloreto de isopropí1 sulfonilo, obteve-se o composto desejado sob a forma de um cristal incolor com um ponto de fusão de 110 a 112 °C.
Exemplo de referência 24 4-fluorobenzeno-sulfonamida
Da mesma maneira que no exemplo de referência 22, excepto no facto de se ter utiliza do cloreto de 4- fluorobenzeno-sulfonilo em vez de cloreto de isopropil- sulfonilo, obteve~se o composto desejado sob a forma de um cristal incolor com um ponto de fusão de 123 a 125 °C.
Exemplo de referência 25.................. 2-tiofeno-sulfonamida
Da mesma maneira que no exemplo de referência 22, excepto no facto de se ter utilizado cloreto de 2-tiofeno-sulfonilo em vez de cloreto de isopropilsulfonilo, obteve-se o composto desejado sob a forma de um cristal incolor com um ponto de fusão de 144 a 145,5 °C.
Exemplo de referência 26
Morfolin-4-ilsulfonamida
Misturou-se 5,00 g de suifamída, 4,09 g de morfolina e 5 mL de 1,2-dietoxietano e aqueceu-se com agitação num banho de ólec a 120 °C durante 11 horas. A soluçãc reaocíonal for arrefecida com ar até à temepratura ambiente e lavou-se o o, lavou-se com. metanol e depois para se obter 5,98 g do composto cristal acastanhado com um ponto cristal com éter de díetil secou-se a pressão reduzida desejado sob a forma de um de fusão de 158 a 161 °C.
Exemple de referência 27
Pirrolidin-l-ilsulfonamída
Da mesma maneira que no exemplo de referência 26, excepto no facto de se ter utilizado pírrolidina em vez de cloreto de morfolina, obteve-se o composto desejado sob a forma de ura cristal acastanhado corn um ponto de fusão de 94 a 97 °C.
Exemplo de referência 28 Éster fenílico do ácido sulfâmico A uma solução de 4,98 g de fenol no seio de 9 mL de tolueno, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 7,49 g de isocianato de clorosulfonilo no seio de 5 mL de tolueno, a uma temperatura mterioe de 45 °C ou a uma temperatura maís baixa. Depois da adição gcta a gota estar completa, aqueceu-se a mistura num banho de óleo a 110 °C e agitou-se contínuamente durante 12 horas. Arrefeceu-se a solução reaccional com gelo e retiou-se a matéria insolúvel por filtração e depois aqueceu-se o filtrado num banho de óleo a 40 °C. Adicionou-se, gota a gota, lentamente, 1,2 mL de água, enquanto se agitava vígorosamente. A solução reaccional foi arrefeci da com gelo e recolheu-se, por f i 11 r a ç a o, o cristal deposita do, lai ?ou-se cc >m tolueno e depois secou—se a pressão reduzida para se obte: c 6,4 6 g go compos to desejado sob a 69 forma de um cristal incolor com um ponto de fusão de 78 a 80 c p
Exemplo 1 Éster terc-butílico do ácido 2-{4-[N-(5, 6-difenilpírazín-2-il)-N-isopropilamino]butiloxí}-acético
Etapa 1 4- [N- (5,6-difen.ilpirazin-2-il) -N-isopropilamino] -1-butanol
Misturou-se 30 g de 2-cloro-5,6~difenilpirazina e 131,22 g de 4-(ísopropílamino)-1-butanol e depois aqueceu-se com agitação a 190 °C durante 10 horas. A solução reaccional foi arrefecida com ar, verteu-se em água, extaríu-se no seio de éterde dietiio, secou-se sobresulfato de magnésioanidro e depois concentrou-se. Purificou-se o resíduo por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica para se obter 22,96 g do composto desejado sob a forma de um cristal incolor com um ponto de fusão de 102 a 103 °C.
Etapa 2 Éster terc-butílico dc ácido 2-{ 4-[N- (5,6-d.if enilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxí}-acético Díssolveu-se 22,84 g de 4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)~ N-isopropilamino]-1-butanol em 160 mL de benzeno e 10,73 g de sulfato de hidrogénio e tetra-n-butílamónio e adicionou-se 160 mL de uma solução aquosa a 40 % de hidróxido de potássio, Adicionou-se, gota a gota, 10,73 g de bromoacetato de tere-butilo, enquanto se agitava vigorcsamente ao mesmo tempo que se arrefecia com gelo, de modo a controlar a tempeatura 70 interna dentro de um intervalo de 5 a 10 °C. Depois de se agitar durante 45 minutos, retirou-se o banho de gelo e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante uma hora. Diluiu-se a solução reaccional com água e depois extraiu-se no seio de éter de dietilo. Lavou-se o extracto com água e secou-se com sulfato de magnésio anidro e depois o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica para se obter 21,70 g do composto desejado sob a forma de uma substância oleosa amarela clara. RMN do DH (CDClj) delta: l,27(6H,d), 1,48 (9H,s), 1,55 a 1,90 (4H,m), 3,45 (2H,t) , 3,58 (2H,t), 3,95 (2H,s), 4,82 (lH,qn), 7,17 a 7,50 (10H,m), 8,00 (lH,s)
Exemplo 2 Éster terc-butílico do ácido 2-{4-[N-(5,6-difenílpirazín-2-il)-N-ciclopentilamino]butiloxi}-acético
Da mesma maneira que no exemplo 1, excepto pelo facto de se ter utilizado 4-(ciclopentilamino)-1-butanol em vez de 4-(iso-propilamíno)-1-butanol, preparou-se o composto desejado sob a forma de uma substância oleosa amarela clara. RMN do aH (CDC13) δ: 1,48 (9H,s), 1,63 a 1,79 (10H,m), 1,98 a 2,00 (2H,m), 3,48 (2H,t), 3,57 (2H,t), 3,95 (2H,s), 4,66 a 4,76 7,20 â 7,48 (10H,m), 8,02 (lH,sj
Exemplo 3 Éster terc-butílico do ácido 2-{4-[N-(5,6-difeniipírazin-2-il)-N-ci cio-hexilamino]butiloxi}-acético
Da mesma maneira que no exemplo 1, excepto pelo facto de se ter utilizado 4-(ciclo-hexilamino)-1-butanol em vez de 4-(íso-propilamino)-1-butanol, preparou-se o composto desejado sob a forma de uma substância oleosa amarela clara. 3,18 (14H,m), 1,48 (9H,s) 4,25 a 4,35 (lH,m), RMN do (CDClj) δ: 1,16 a 1,90 (2H,t), 3,57 (2 H,t), 3,95 (2H,s), 7,49 (10 H,m), 7,99 (lH,s)
Exemplo 4 Éster terc-butílico do ácido 2—{4—[N—(5,β-di-p-tolilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-acético
Da mesma maneira que no exemplo 1, excepto pelo facto de se ter utilizado 2-cloro-5,6-di-p-tolilpirazina em vez de 2-clO'rõ-5", 6-difenilpírazíná, preparou-se o composto desejado sob a forma de uma substância oleosa amarela. RMN do lH (CDC13) Õ: 1,24 a 1,29 (6H, m) , 1,48 {9H, s) , 1,68 a 1,75 (4H, m) , 2,32 (3 H, s), 2,33 (3H, s) , 3,42 (2H, t) , 3,57 (2 H, t), 3,95 (2H, s) , 4,79 (1H, qn) , 7,03 a 7,09 (4H, m), 7,24 a 7,29 (2H, m), 7,34 a 7,38 (2H, m), 7,96 (1H, s)
Exemplo 5 Éster terc-butílico do ácido 2-{4- [N- (5,6-difeniipi.ridin-2- íl)-N-metilamino]butiloxi}~acético
Da mesma maneira que no exemplo 1, excepto pelo facto de se ter utilizado 2-cloro-5,6-difenilpiridina em vez de 4-(iso-propilamino)-1-butanol, desde que a temperatura de reacção da etapa 1 seja controlada dentro do intervalo de 100 a 150 °C, preparou-se o composto desejado sob a forma de um produto oleoso castanho claro. (4H, m), 3,12 s), 6,52 (1H, RMN do iH {CDC13) δ: 1,47 (9H, s), 1,60 a 1,80 (3H, s), 3,56 (2H, t), 3,66 (2H, t), 3,92 (2H, dd), 7,10 a 7,53 (11H, m)
Exemplo 6 Éster terc-butilico do ácido 2-{4-[N-(3-clcro-5,6-difenil-pírazin-2-il} -N-i.soprop.i.....lamino] butiloxi } -acético
Da mesma maneira que no exemplo 1, excepto pelo facto de se ter utilizado 2,3-dicloro-5,6-difenílpirazina em vez de 2-cloro-5,6-difenílpirazina, preparou-se o composto desejado sob a forma de uma substância oleosa amarela clara. RMN do dH (CDC13) δ: 1,20 a 1,30 (6H, m) , 1,40 a 1,50 (9H, m) , 1,50 a 1,80 (4H, rn) , 3,41 a 3,51 (4H, m) , 3,89 (2H,s), 4,37 (1H, qn), 7,20 a 7,50
Exemplo 7 Éster terc-butílico do ácido 2-{4-[N-(5,6-di-p-tolil-l,2,4-triazin-3-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-acético
Da mesma maneira que no exemplo 1, excepto pelo facto de se ter utilizado 3—cloro-5, 6—di—p—tolil-1,2,4-tnazina em vez ce 2-cIoro-5,6-difentlpitazina, desde que a temperatura da reaccão da etapa 1 seja controlada a 80 °C e o tempo de reacção seja controlado até 40 minutos, preparou-se o composto desejado sob a forma cie uma substância oleosa castanha amarelada. RMN do XH (CDC13) δ: 1,31 (6H,d) , 1,48 (9H,s), 1,60 a 1,90 (4 H, m) , 2,35 (6H,S) , 3,50 a 3,70 (4H,m) , 3,95 (2H,s), 5,10 (lH,m), 7,11 í4H,d), 7,40 (4H, ddd)
Exemplo 8 Éster terc-butílico do ácido 2-{4-[N-(5,6~difenil-l,2,4-triazin-3-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-acético
Da mesma maneira que no exemplo 1, excepto pelo facto de se ter utilizado 3-cloro-5,6-difenil-1,2,4-triazína em vez de 2-cloro-5,6-difenilpirazina, desde que a temperatura da reacção da etapa 1 seja controlada a 80 °C e o tempo de reacção seja controlado até 30 minutos, preparou-se o composto........desejado sob a forma de uma substancia oleosa amarela clara. (9H,s), 1,60 a 1,90 5,11 (1H,m), 7,25 a RMN do (CDCI3) δ: 1,32 (6H,d), 1,47 (4 H, m),3,50 a 3,70 (4H,m), 3,95 (2H,s), 7,55 (10H,m)
Exemplo 9 Éster terc-butílico do ácido 2-{4-[N-(5,6-di-p-tolilpirazin-2-.il) -N-metilamino] butiloxi } -acético
Etapa _l 4-[N-(5,6-di-p-tolilpirazin-2-il)-N-metilamino]-1-butanol A uma solução de 3,00 g de 2-cloro-5,6-di-p-tolil- pirazina e 1,57 g de 4-(metilamino)-1-butanol no seio de 15 ifiL Ν,Ν-dimetilformamida, adicionou-se 2,26 g de carbonato de potássio. Depois de se aquecer com agitação a 100 CC durante 26 horas, extraiu-se a solução reaccional no seio de éter de dietilo depois da adição de de água com gelo. Lavou-se o extracto por ordem com água e uma solução salina saturada e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Puríficou-se o resíduo por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica e lavou-se o cristal resultante com éter de di-isopropiio para se obter 2,7 6 g do composto desejado sob a forma de um cristal incolor com um ponto de fusão de 94 a 96 °C.
Etapa 2 Éster terc-butílico do ácido 2-{4-[N-(5,6-di-p-tolilpirazin-2 — í1)-N-metilamino]butiloxi}-acético
Da mesma maneira que na etapa 2 do exemplo 1, excepto pelo facto de se ter utilizado o 4-[N-(5,6-di-p-tolilpirazin-2—i1)-N-metilamino]-1-butanol obtido na etapa 1, preparcu-se o composto desejado sob a forma de uma substância oleosa amarela clara. RMN do (CDC13; delta: 1 ,47(9H,s) , 1,59 a 1,90 (4H,m), 2,32 (3 H, s) , 2,33 (3H,s), 3,16 (3 H, s) , 3,55 (2H,t), 3,66 (2,0,t), 3,93 (2 H,s), 7,00 a 7,10 (4H,m) , 7,20 a 7,40 (4H,m), 7,99 r i h , s; Exemplo 10 Éster terc-butílico A A·' ácido 2-{4-[N-(5,6-bis (4-metoxi- fenii) pirazin-2-il)-N-metilamino]butiloxi}-acético
Da mesma maneira que no exemplo 9, excepto pelo facto de se ter utilizado 5, 6-bis (4-metoxif enil) -2-cioropirazm em vez ce 2-clorc-5, 6-d.i-p-toli ]pirazina, preparou-se o composto desejado sob a forma de uma substância oleosa amarela clara. RMN do XH (CE »C13) δ: 1 Λ *7 X f 4 / (9H,s), 1,60 a 1,85 (4H,m, , 3,16 Í3H,s), 3,56 (2 H, t) , O £ £ S) f U -j (2 H, t} , 3,80 í 3H,s), 3,81 (3H,s}, 3,94 (2 b s) , 6, / o a f PS \J / KJ -J (4H,m) , 7,26 a 7,46 í4H,m) , 7,96 UH,s)
Exemplo 11 Éster terc-butílico do ácido 2-{4-[N-(5,6-bis(4-fluoro- fenil)pirazin-2-il)-N-metilamino]butiloxi}-acético
Da mesma maneira que no exemplo 9, excepto pelo facto de se ter utilizado 5, 6-..... bis (1-fluorofenil)-2-cIõropirazin em vez de 2-cloro-5,6-di-p-tolilpirazina, preparou-se o composto desejado sob a forma de uma substância oleosa amarela clara. RMN do XH (C DC13) δ: 1,47 (9H, - s) , 1,61 a 1,90 (4H, m) , 3, 17 ( 3 rl t S ) f 3, 56 (211, t), 3, 67 (2 H, t) , 3,93 (2H, s ) , 6,91 a 7, 03 (4H,m), 7,26 a 7,45 (4H,m), 8,01 (lH,s)
Exemplo 12 Éster terc-bulílico do ácido 2-{4- [N- (5,6-difenil-3-metilpirazin-2-il]-N-metilaminc}butiloxi}-acético
Da mesma maneira que no exemplo 9, excepto pelo facto de se ter utilizado Z-cloro-5,6-di-p-tolilpirazina em vez de 2- cloro~5,6-di-p-tolilpirazina, preparou-se o composto desejado sob a forana de um cristal amarelo claro com um ponto de fusão de 48 a 51 "C. 76
Exemplo 13 Éster terc-butílico do ácido 2-{2 - [1- (5,6-difenilpirazín-2-íl}-piperidina-4-ilj-etoxi}-acético
Da mesma maneira que no exemplo 9, excepto pelo facto de se ter utilizado 2-cloro-5,6-di-fenlilpirazina em vez de 2-cloro-5, 6-di-p-tolilpirazina e 2-(piperídín.a-4-il) etanoi em lugar de 4-(metilamino-l-butanol, preparou-se o composto desejado sob a forma de um cristal amarelado com um ponto de fusão de 104 a 106 °C.
Exemplo 14 Éster terc-butílico do ácido (í)-2-{3-[1-(5,6-difenilpirazin- 2-il)-pirrolídin-2-il]-propiToxl}-acético..............................
Da mesma maneira que no exemplo 9, excepto pelo facto de se ter utilizado 2-cloro-5,6-di-fenlilpirazina em vez de 2-cloro-5,6-di-p-tolilpirazina e (±)— 3 —(2-pirrolidínil)-1-pro- panol em lugar de 4-(metiJ arnino-l-butanol, preparou-se o composto desejado sob a forma de uma substância oleosa amarela clara. RMN do XH (CDC13) δ: 1,47 (9H,s), 1,50 a 2,20 (8H,m), 3,40 a 3,75 ( 4 H,m), 3,93 (2 H,s), 4,15 a 4,30 (1H,m), 7,20 a 7,50 (10H,m), 7,90 (lH,s)
Exemplo 15
Ester terc-butílico do ácido 2- {4- [N.....(5, 6-d.ifenil-1,2,4- tríazin-3-il)-N-metilamino]-butiloxi}-acético 77
Da mesma maneira que no exemplo 5, excepto pelo facto de se ter utilizado 3-cloro-5,6-di-fenlil-1,2,4-triazina em vez de 2-cloro-5,6-di-p-tolilpirazina, desde que a temperatura da reacção da etapa 1 seja controlada até à temperatura ambiente e o tempo de reacçãc seja controlado até 3 horas, preparou-se o composto desejado sob a forma de substâncias oleosas amarelaa claras. 1,47 (9H,s), 1,60 a 1,90 (4H,m), 3,34 3,86 (2 H,t}, 3,94 (2H,s), 7,25 a 7,55 RMN do *H (CDCI3) δ: (3H,s), 3,57 (2H,t), (10H,m)
Exemplo 16 Éster terc-butílico do ácido (±)-2-{4-[1-(5,6-difenilpirazin-2 — i1)-pirrolidin-2-il]-butiloxi}-acético
Etaoa 1 (+ /-)-1-Γ1-(5,6-difenilpirazin-2-il)pirrolidin-2-il]-4-(2- tetra-hidropiraniloxí)butano
Da mesma maneira que na etapa 1 dc exemplo 9, excepto pelo facto de se ter utilizado 2-cloro-5,6-di-fenlilpirazina em vez de 2-cloro-5,6-di-p-tolilpirazina e (1)1-(2-pirrolidinil) -4-(2-tetra-hidropiraniloxi)ebutano em lugar de 4-(metilamino-l-butanol, preparou-se o composto desejado sob a forma de um cristal amarelado com um ponto de fusão de 94 a 96 °C.
Etapa 2 /-)-4- -direni ip: zin-2-il)pi butanol A uma solução de 1,25 g de (+/-)-l-[l-(5,6-difenilpirazín-2-il;pirrolidin-2-íl]-4-(2-tetra-hidropirani-loxij-butano no seio de 13 inL de metanol, adicionou-se 0,52 g de mono-hidrato de ácido p-tolueno-sulfonico, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. Alcaiinizou-se a solução da reacção por meio da adição de uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e depois extraiu-se no seio de acetato de etilo. Secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio anidro e depois o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida para se obter 1,10 g do composto desejado sob a forma de uma substância oleosa amarela clara.
Etapa 3 Éster terc-butílico do ácido (±)-2-{4-[1-(5,6-difenilpirazin-2-li)-prrrolidin-2-il]-buciloxl}-acético......................................
Da mesma maneira que na etapa 2 do exemplo 1, excepto pelo facto de se ter utilizado (+/-)-4-[1-(5,6-difenilpírazin-2-ί1)pirrolidín-2-il]-1-butanol, preparou-se o composto desejado sob a forma de uma substância oleosa amarela clara. 1,47 (9H,s), 3,42 a (1H,m), 7,20 a 7,50 RMN do 2H (CDC13) δ: 1,30 a 2,20 (10H,m) 3,75 í 4 H,m), 3,92 (2H,s), 4,08 a 4,20 (10 H,m), 7,89 (lH,s)
Exemplo 17 Éster terc buLÍlico do gCIGo i±)— 2 —{2 — [1-(5,6-difeníipírazín 2-il)-piperidin-3-il]-etoxi}-acético
Etapa 1 79 (+/-)-3-[2-(terc-butildimetilsililoxi)etil]-1-(5,6-difeniIpi-razin-2-il)piperidina
Da mesma maneira que na etapa 1 do exemplo 9, excepto pelo facto de se ter utilizado 2-cioro-5,6-di-fenIiipirazina em vez de 2-cloro-5,6-di-p-tol:ipirazina e (+/-)-3-[2-(terc-butildimetilsililoxi) etil] - piperidina em lugar de 4-(metilamino-1.-butanol, preparou-se o composto desejado.
Etapa 2 (+/—)—2—[1—(5,6-difenilpirazin-2-ii)piperidin-3-il]-etanol A uma solução de 1,20 g de 3-[2-(terc-butildimetilsililoxi) -etii]-1-(5,6-difenilpirazin-2-il)piperidina no seio de 6 mL de tetra-hidrofurano, adicionou-se 5,0 mL fluoreto de tetra-n-buti1amónio no seio de tetra-hidrofurâno. Depois de se agitar à temperatura durante 2 horas, o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica para se obter 0,77 g do composto desejado sob uma forma amorfa amarela clara.
Etapa 3 Éster terc-butílico do ácido (±)-2-{2-[1-(5,6-difenilpirazin-2-íi)-piperidin-3-il]-etcxi}-acético
Da mesma maneira que na etapa 2 do exemplo 1, excepto pelo facto de se ter utilizado (+/-}-2-[1-(5,6-difenilpí-razín-2-íl)piperidín-3-íl]-etanol, preparou-se o composto desejado sob a forma de uma substância oleosa amarela clara. 80 a 1,99 (2H,s) (7 H,m}, 2,8 0 4,23 a 4,38 RMN do XH (CDC13) δ: 1,48 (9H,s), 1,53 {1H,dd), 3,05 (1H,td), 3,63 3,9 (2H,m}, 7,21 a 7,48 (10H,m), 8,17 (lH,s)
Exemplo 18 Éster metálico do ácido (R)-2-[3-{2-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]-1-hidroxietil}fenoxij acético
Etapa 1 (R)-3-{2 - [N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metílamino]-1-h.í droxietil} -fenol
Da mesma maneira que na etapa 1 do exemplo 9, excepto pelo facto de se ter utilizado 2-cloro-5,6-di-fenlilpirazina em vez de 2-cíoto-5',"6-di-p-tOÍilpirazina e L-fenilefrína em lugar de 4-(metilamino-l-butanol, preparou-se o composto desejado sob uma forma amorfa castanha clara.
Etapa 2 Éster metálico do ácido (R)-2-[3-{2-[N-(5,6-difenilpirazin-2-íl)-N-metílamino]-1-hidroxietil}fenoxi]-acético A uma solução de 0,66 g de (R)-3-{2-[N-(5,6-difenil-pírazin-2-il)-N-metilamino]-1-hidroxietil}fenol e 0,28 g de bromoacctato de metilo no seio de 10 mL de acetonitrilo, adicionou-se 2 mg de iodeto de potássio e 0,28 g de carbonato de potássio e aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo durante 4 horas. Retirou-se a matéria insolúvel por filtração e concenrrou-se o filtrado a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica para se obter 0,55 g do composto desejado sob uma forma a rriorfa cor cie laranja clara . RMN do O (CDCl 3) δ: 3,04 (3 H,s), 3,75 a 4,01 (2H,m), 3,78 (3H,s!, 4,63 (2H,s), 5,02 a 5,17 (2H,m), 6 ,79 a 6,85 (1H '/nn) f 7,00 a 7,05 (2H,m), 7,20 a ',50 (llH,m), 8, 10 í1H,s) Exemplo 19 Éster metílico do ácido 2-[3-{[N-(b,6-difenilpirazín-2-il)-N- metílamino]metil}fenoxi] -acético
Etapa 1 l-{ [N- (5, 6-dif enilpirazin-2-il) -N-rnetilamino]metil}-3-(metoximetoxi)benzeno
Da mesma maneira que na etapa 1 do exemplo 9, excepto pelo facto de se ter utilizado 2-cloro-5, 6-di-fenlilpirazina em vez de 2-cloro-5, 6-di-p-tolilpirazina e .3- (metoximetoxi) -N-metilbenzilamína era lugar de 4- (meti lamino-l-butanoi, preparou-se o composto desejado sob a forma de um cristal incolor com um ponto de fusão de 1.09 a 111 °C.
Etapa 2 3-{[N-(5,6-difenilpirazin-2- N-metílamíno]metil}fenol A uma suspensão de 0,91 g de l-{[N-(b,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamíno]metil}-3-(metoximetoxi)benzeno no seio de 10 mL cie metanol, aaicionou-se ainda 2,0 mL de uma solução de ácido ciorídrico a 18 % no seio de metanol. Depois de se agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, adicionou-se mais mL de uma solução de ácido cloridr: 18 s no seio 82 de metanol e concentrou-se a mistura durante uma hora. Depois de o dissolvente se evaporar a pressão reduzida, neutralizou-se a solução reaccional adicionando uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e depois extraiu-se no seio de acetato de etilo. Lavou-se o cristal impuro com éter de dietilo e depois secou-se para se obter 0,66 g do composto desejado sob a forma de um cristal incolor com um ponto de fusão de 156 a 157 °C.
Etapa 3 Éster metílico do ácido 2-[3-{[N-(5,β-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]metil}fenoxi]-acético
Da mesma maneira que na etapa 2 do exemplo 18, excepto pelo facto de se ter utilizado 3-1[N-(5,6-difenilpirazín-2-í 1) -R-mètilámihò] mie tí I} fériol, preparou-se õ.....composto.....dese j a do sob a forma de um cristal incolor com um ponto de fusão de 132 a 134 °C.
Exemplo 20 Éster metílico do ácido 2-[3-{2-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]etil}fenoxi]-acético
Etapa 1 1-(benzíloxi)—3—{2—[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilami-no:-etil}-benzeno
Da mesma maneira que na etapa 1 do exemplo 9, excepto pelo facto cc se ter utilizado 2-cloro-5,6-di-fenlilpirazina em vez de 2-clcro-5,6-di-p-toliIpirazina e 1-[3-(benziloxi)-fenilj-2-(metilamino)etan em lugar de 4 - {metilamino-l-buta- 83 nol, preparou-se o composto desejado sob a forma de um cristal amarelo claro com um ponto de fusão de 78 a 78,5 °C. E t a p a 2 3-{2-[N-(5,6-difenilpirazín-2-il)-N-metilamino]etil}fenol A 1,17 g de 1- (benziloxi)-3-{2-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]etil}benzeno, adicionou-se 12,0 mL de etanol e 6 mL de ácido clorídrico, seguido de aquecimento com agitação a 80 °C durante 17 horas. Arrefeceu-se a solução reaccional com ar até à temperatura ambiente, neutralizou-se com uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e depois extraiu-se no seio de acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Lavou- se o cristal impuro.....com"éter de di-isópropilc e depois secou- se para se obter 0,87 g do composto desejado sob uma forma de um cristal amarelo claro com um ponto de fusão de 158 a 161
Etapa 3 Éster metálico do ácido 2-[3-(2-[N-(5,6-difenílpirazin-2-il}-N-metilamino]etil}fenoxí]-acético
Da mesma maneira que na etapa 2 do exemplo 18, excepto pelo facto de se ter utilizado 3 —{2 — [N-(5,β-dífenilpirazín-2-íl)-N-metilamino]etil}fenol, preparou-se o composto desejado sob a forma de uma substância oleosa amarela clara. RMN do lH (CDC13) δ: 2,94 (2H,t) , 3,85 (2H, t) , 4,59 (2H,s), 6,70 a 7, 91 gmi 7,18 (11H,m), 8,02 (1H,s) 84
Exemplo 21 1-[N-15,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]-4-(metoxicarbo- nilmetoxi)-indano
Etapa 1 1-[N-(5,6-difenilpirazin-2-i1)-N-metilamino]-4-(metoxime-toxi}-indano
Da mesma maneira que na etapa 1 do exemplo 9, excepto pelo facto de se ter utilizado 2-cloro-5,6-di-fenlilpirazina em vez de 2-cloro-5,6-di-p-tolilpirazina e l-metilamino-4-(metoximetoxi)indano em lugar de 4-(metilamino-l-butanol, preparou-se o composto desejado sob a forma de uma substância oleosa amarela clara. 1-[N-(5, 6-difeniJ pirazin-2-il)-N-metilamino]-4-hidroxi-indano
Dissolveu-se 220 mg de 1-[N-(5,6-difenilpirazin-2-ii)-N-metilamino]-4-(metoxicarbonilmetoxi]indano, no seio de 2 mL de uma solução a 25 % de ácido clorídrico - acetato de etilo, seguido da agitação à temperatura ambiente, durante 3 horas. Depois de se adicionar água, neutralizou-se a solução reaccional com uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e depois extraiu-se no seio de acetato de etile. Depois de se secar sobre sulfato de magnésio anidro, o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica para se obter 167 mg do composto desejado sob a forma de uma substância oleosa amarela clara. 85
Etapa 3 1_ 'N-(5,6-difenilpirazin-2-iI)-N-metilamino]-4-(metoxicarbo-nílmetoxi/ mdano
Da mesma maneira que na etapa 2 do exemplo 18, excepto pelo facto de se ter utilizado 1- [N- (5,6-difenilpirazin-2- il)-p-petilamíno]4-hidroxi-indano, preparou-se o composto desejado sob a forma de urna substância oleosa amarela clara.
Exemplo 2a Éster metíiíco do ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazín-2-il)-N-met ilamino]butiloxi j-acético
Em atmosfera de árgon, adicionou-se a uma solução de 763 mg de" 5,6-dífénil-2-(mètílamíno) pirazina no seio 'de 4 mL de N, N-dimetilfcrmamída, 140 mg de hidrato de sódio a 60 %, seauido de agitaçao a 80 0 O O durante 30 minutos. Ã solução da reacção foi arrefecida c ora gelo e adicionou- -se, lentamente, uma solução de 557 mg de éster metilicc do ácido 2- (4- bromobutiloxi)-acético no seio de 2 mL de N, N~ dimetilformamida. Depois de se retirar o banho de gelo, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 14 horas. Combinou-se a solução reaccional com água gelada e extraiu-se no seio de acetato de etilo e, depois de se lavar o extracto com salmoura saturada e de se secar sobre sulfato de magnésio anidro, evaporou-se então o dissolvente a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica para se obter 240 mg do composto desejado sob a forma de nma substância oleosa amarela clara.
RMN do 1H (C OU i 3 j 1,65 a 1,8! 4 H, m) 3H, s; 58 86 (2Η,t) , 3,68 (2Η,t), 3,75 (ΙΟΗ,πι), 8,03 (1Η, s) f 50
Exemplo 23 Éster etílico do ácido 7-[N-(5,6-difenilpírazin-2-il)-N-met í1amimo]-heptanóico
Da mesma maneira que no exemplo 22, excepto pelo facto de se ter utilizado éster etílico do ácido 7-bromo-heptanoíco em vez de éster metilico do ácido 2-(4-bromobutiloxi}acético, preparou-se o composto desejado sob a forma de uma substância oleosa amarela clara. RMN do ~H (CDCI3) δ: 1,25 (3H,t), 1,30 a 1,80 ( 8H,m), 2,28 (2 Η, t) , 3,17 (3 Η,s), 3,61 (2 Η, t) , 4,12 (2H,q) , 7,20 a 7,50 (lOHymj", 8,02 |1H,S)
Exemplo 24 Éster metílico do ácido 8-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metílamino]octanóico
Da mesma maneira que no exemplo 22, excepto pelo facto de se ter utilizado éster metílico do ácido 8-bromo-octanoico em vez de éster metílico do ácido 2-(4-bromobutiloxi)acético, preparou-se o composto desejado sob a forma de uma substância oleosa amarela clara. 1,75 (5H,rít) , Η,s}, 7,20 a RMN do XH (CDCla) δ: 1,20 a 1,40 (5H,m) , 1,50 2,29 (2H,t), 3,17 (3H,s), 3,60 (2H,t), 3,66 7,50 (10H,m), 8,01 (lH,s) 8 7
Exemplo 25 Éster metílíco dc ácido 9-[N-(5, 6-difenilpirazin-2-il)-N-metilanino] η o n a n ó .1 c o
Da mesma maneira que no exemplo 22, excepto pelo facto de se ter utilizado éster metílíco do ácido 9-bromo-noranoico em vez de éster metilico do ácido 2-(4-bromobutiloxi)acético, preparou-se o composto desejado sob a forma de uma substância oleosa amarela clara. RMN do dl ÍCDC13j δ: 1,20 a 1,40 (8H,m), 1,50 a 1,75 (4H,m), 2,29 (2H,t), 3,17 :3b,s), 3,60 (2H,t), 3,66 (3H,s), 7,20 a 7,50 {10H,m), 8,Q1 ílH,s)
Exemplo 26 Éster etílico do ácido 6-[N-(5,6-difenilplraziη-2-il)-N-me- tílamino]-hexanóico
Da mesma maneira que no exemplo 22, excepto pelo facto de se ter utilizado éster etílico do ácido 6-bromo-hexanoico em vez de éster metilico do ácido 2-(4-bromobutiloxi)acético, preparou-se o composto desejaao sob a forma de uma substância oleosa amarela clara. 1,30 a 1,50 (2 H,m>, 1,60 a (3H,s), 3,62 {2 H,t) , 4,12 (1H,s) RMN do ]-H (CDCI3) δ: 1,24 (3H,t), 1,80 (4 H,m), 2,30 (2H,t), 3,16 (2H,q), 7,20 a 7,50 (10H,m), 8,01
Exemplo 27 Éster terc-butílico do ácido 2-{4~[N-(5,6-difeniipirazin-2- il)-N-etilamíno]butiloxí}-acético
Da mesma maneira que no exemplo 22, excepto pelo facto de se ter utilizado 5,6-difenil-2-(etilamino)pirazina em vez de 5,6-dlfeníi~2-(metilamino)pirazina e éster terc-butílico do ácido 2-(4-bromobutiloxi)acético em vez de éster metálico do ácido 2- (4-bromobutiloxi)acético, preparou-se o composto desejado sob a forma de uma substância oleosa amarela clara. RMN do 1H (CDC13) δ: 1,25 (3H,t), 1,47 (9H,s), 1,60 a 1,85 (4H,m), 3,55 a 3,70 (6H,m), 3,93 (2H,s), 7,20 a 7,50 (10H,m), 8,00 (1H,s)
Exemplo 28 Éster terc-butilico do ácido 2-{4-[N-alil-N-(5,6-difenil- pira zin-2- i .1 ) amí no] butiloxi } -acético
Da mesma maneira' que no· · exemplo 22, èxceptõ pelo facto de se ter utilizado 2-alilamino-5,6-difenilpirazina em vez de 5,6-difenil-2-(metilamino)pirazina e éster terc-butilíco do ácido 2-(4-bromobutiloxi)acético em lugar em lugar de éster metilico do ácido 2-(4-bromobutiloxi)acético, preparou-se o composto desejado sob a forma de uma substância oleosa amarela clara. RMN do ΧΗ (CDC13) δ: 1,47 (9H,s), 1,60 a 1,85 (4H,m), 3,55 a 3,70 (4 H, m) , 3,93 (2H,s), 4,05 a 4,25 (2H,m), 5,15 a 5,30 (2H,m), 5,80 a 6,15 (lH,m), 7,2 a 7,50 (10H,m), 7,99 (lH,s)
Exemplo 29 Éster etílico do ácido 2- {4- (N- (5, 6-difern.3pí razín-2-íl) -N-metílaminoj-(Z)-2-buten-l-iloxi}acético 89
Da mesma maneira que no exemplo 22, excepto pelo facto de se ter utilizado éster terc-butílíco do ácido 2- [ 4-cioro-(Z)-2-buten-l-iloxi]acético em vez de éster metálico do ácido 2-(4-brornobutiloxi) acético, preparou-se o composto desejado sob a forma de um produto oleoso castanho. 3,92 (2H, s) , 7,20 a 7,50 RMN do :H (CDCljj δ: 1,48 (9H,s), 3,16 (3H,s), 4,24 (2H,d), 4,37 (2H,d), 5,60 a 5, 90 (2H,m), (10H,m), 8,05 (1H,s)
Exemplo 30 Éster metilico do ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpírazin-2-il)-N- metilamino]-(E)-2-buten-l-iloxi}-acético
Da mesma maneira que no exemplo 22, excepto pelo facto de se ter utilizado éster'mêtílicõdõ acido2-[4-cloro-(E)-2-buten-l-iloxi]acético em vez de éster metílico dc ácido 2-(4-bromobutiloxi)acético, preparou-se o composto desejado sob a forma de uma substância oleosa amarela clara.
Exemplo 31 1-Óxi do de 2,3-difenil-5-(N-[4-(terc-butoxicarbonilmetoxi)-butil]-N-metilamino}pirazina
Da mesma maneira que no exemplo 22, excepto pelo facto de se ter utilizado 1-óxído de 2,3-difenil-5-(metilamino)- pirazina em vez de éster metílico do ácido 2- (4-bromobutiloxi}acético, preparou-se o composto desejado sob a forma de uma substância oleosa amarela clara. ;9H,S), 1,60 a 1,80 (4H,m), 3,11 3,94 (2H, s) , 7,15 a '/,40 (10H,m) , RMN do XH (CDC13; δ: 1,48 í3H,s), 3,50 a 3,65 í4H,m), 7,75 {1H,s)
Exemplo 32 Éster terc-butílico do ácido 2-{4-[N-(4,5-difenilpirimidin-2- il) -N-met 11 ami no] buti.loxi } - acético
Da mesma maneira que no exemplo 22, excepto pelo facto de se ter utilizado 4,5-difenil-2-(metilamino)pirimidina em vez de 5,6-difcnil-2-(metilamino)pirazina e éster terc-butílico do ácido 2-(4-bromobutiloxi)acético em vez de éster terc-butilico do ácido 2-(4-bromobutiloxi)acético, preparou-se o composto desejado sob a forma de uma subsrância oleosa amarela clara. RMN do Ή (C DC13) δ: 1,47 (SH, s) , 1,60 a 1,90 (4H,m), 3,24 (3H,s) , 3,57 (2 H,t), 3,77 (2H, t) , 3,53 !2H,s), 7,10 a 7,45 (10H,m), 8,33 (lH,s)
Exemplo 33 Éster terc-butílico do ácido 2-{4-[N-(4,5-di-p-tolil-pirímidin-2-il)-N-metilamino]butiloxi}-acético
Da mesma maneira que no exemplo 22, excepto pelo facto de se ter utilizado 4,5-di-p-tolil-2-{metilamino}pirimidina em vez de 5,6-difenil-2-(metilamino)pirazina e éster terc-butílico do ácido 2-(4-bromobutiloxi)acético em vez de éster metálico do ácido 2- (4-bromobutiloxi)acético, preparou-se o composto desejado sob a forma de uma substância oleosa amarela clara. 91 RMN do ÍCDCÍ3} δ J. f 4 / \ t H, s) , |__> Ob 0 Cu 1—1 , 90 (4H,m), 2 ,32 (3H,s), 2,34 (3 H, ' s j f δ j 210 (3 H, s) , 3,56 (2 H, t) , 3,72 (2H, t) , 3,93 (21 ϊ, s; , 6,99 a 7,11 ( 6H,m), 7, 34 (2H,d), • 8, 28 Exemplo 26
Exemplo 34 Éster terc-butílico do ácido 2-{4-[(5,6-difeniipirazin-2-il)-tio]butiloxí}-acético A uma solução de 500 mg de 5,6-diíenil-2-pirazinotiol em 20 mL de acetona, adicionou-se, gota a gota, 321 mg de carbonato de sódio e urna solução de 556 mg de éster terc-butílico do ácido 2-(4-bromcbutiloxi)acético no seio de 2 mL de acetona, enquanto se agitava sob arrefecimento com gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 24 horas. 0 dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e depois combinou-se.......o resíduo.......com água e extraiu-se no seio de acetato de etilo. Lavou-se o extracto com uma solução salina saturada e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica para se obter 701 mg do composto desejado, sob a forma de uma substância oleosa amarela clara. RMN do *H (CDC13) δ: 1,47 (9H,s), 1,70 a 2,00 (4H,m), 3,31 (2H,t), 3,55 (2H,t), 3,92 (2H,s), 7,20 a 7,50 (10H,m), 8,44 (1H,s)
Exemplo 35 5-(terc-butoxícarbonilmetcxi)-2-{[N-(5,6-dipenilpirazin-2-il)-N-metilamino]metil}-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno
Etaoa 1 92 5- (benziioxi) -2-{ [N- (5, 6-di.feníipírazin-2-í1) -N-metilamíno] -metil }-3,4-d.í-hídronaftaleno
Em atmosfera de árgon, fez-se uma suspensão de 0,97 g de hídreto de sódio a 60 % no seio de N, N-dimetilf ormamida anidra e adicionou-se, em três porções, 0,97 g de 5,6-dífenil-2-(metilamino)-pírazína. Depois de se agitar a 80 °C durante 30 minutos, arrefeceu-se com gelo a solução reaccional e adicionou-se, gota a gota, uma solução de 0,97 g de 5-(benziioxi)-2-(clorometil)-3,4-dí-hidro-naftaleno no seio de 5 mL de N,N-dimetilformamida anidra. Depois de se agitar durante 30 minutos, diluiu-se a solução reaccional com água gelada e depois extraiu-se no seio de éter de dietilo. Lavou-se o extracto com água e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica para se obter 1,81 g do composto desejado sob uma forma amorfa amarela clara.
Etapa 2 2-{[N-(o,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]metil}-5-hidroxi-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno A 800 mg de 5-(benziioxi)-2-{[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]metil}3,4-di-hidronaftaleno adicionou-se 18 mL de etanol, 15 mL de acetato de etilo e 80 mg de carvão em paládio a 10 % e depois hidrogenou-se a mistura a 3 atm à temperatura ambiente durante 31 horas, a reacção continuou a 30 °C durante 23 horas. Eliminou-se o catalisador por filtração e o filtrado evaporou a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica para se obter 443 mg dc composto desejado sob a forma de uma substância oleosa amarela clara.
Etapa 5- (terc-butoxícarbonilrrietoxi) -2-{ [N- (5, 6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]metil}-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno Ά uma solução de 413 mg de 2-{[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]metil}-5-hidroxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno e 210 mg de bromoacetato de terc-butilo no seio de 10 mL de acetonitrilo, adicionou-se uma quantidade catalítica de iodeto de potássio e 163 mg de carbonato de potássio e aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo durante 4 horas. Retirou-se o material insolúvel por filtração e concentrou-se o filtrado a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica para se obter 423 mg do composto desejado sob a forma de uma substância oleosa cor de laranja clara. RMN do (CDC13) δ: 1,40 a 1,60 (lH,m), 1,48 (9H,s), 1,95 a 3,15 (6H,m) , 3,24 (3H,s), 3,53 a 3,80 (2H,m) , 4,51 (2H,s), 6,52 (1H,d), 6,72 (lH,d), 7,04 (lH,t), 7,10 a 7,50 (10H,m), 8,06 (1H,s)
Exemplo 36 Éster metílico do ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiltio)-acético
Misturou-se 1,17 g de l-bromo-4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il) -N-isopropilamin.o]butano, 0,29 g de tioglicolato de metilo, 0,46 g de carbonato de potássio, uma quantidade catalítica de iodeto de potássio e 27 mL de acetonitrilo e fez-se 0 refluxo da mistura durante 4 heras. Retirou-se o material insolúvel por filtração e concentrou-se o filtrado a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por meio de 94 eromatografia em coluna de gel de sílica para se obter 423 mg do composto desejado sob a forma de um cristal amarelo claro com um ponto de fusão de 64 a 67 °C.
Exemplo 37 Éster metálico do ácido 2-{4-[N-(5,6**difenilpirazin-2-il)-N-ísopropilamino]butíIsulfinil]-acético
Arrefeceu-se com gelo uma solução de 600 mg de éster metílico do ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopro-pilamino]butiltio}acético obtido no exemplo 36 no seio de i0 mL de dicloroinetano e adicionou-se 329 mg de ácido m— cloroperoxibenzoico a 70 %. Depois de se agitar sob arrefecimento com gelo, durante 2 horas, diluiu-se a solução reaccional com uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e depois extriu-se no seio de acetato de etilo. Lavou-se o extracto ccm água e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por meio de eromatografia em coluna de gel de sílica para se obter 385 mg do composto desejado sob a forma de um cristal amarelado com um ponto de fusão de 128 a 130 °C.
Exemplo 38 Éster metílico do ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-ii)-N-isopropílamino]butilsulfonil] -acético
De acordo com a eromatografia em coluna de gel de sílica no exemplo 37, obteve-se 163 mg do composto desejado sob a forma de um cristal amarele claro com um ponto de fusão de 123 a 125 °C. 9
Exemplo 39 Éster metílico do ácidc 2-[4 butiloxí]-acético 5,6~difenilpirazin-2-sulfinil)-
Enquanto se agitava, símuli-anemanete com o arrefecimento com gelo, adicionou-se, 19i mg de acido m-cloroperoxibenzoico a 7 0 %, a uma solução de 350 mg de éster terc-butílico do ácido 2-{4-[ (5,6-difenilpirazin-2-il)-t:o]butiloxi}acético obtido no exemplo 34 no seio de 5 mL de clorofórmio, seguido da agitação durante 2 horas. Combinou-se a solução reaccional com 20 mL de uma solução de hidróxido de sódio 0,2 N, extraíu-se com clorofórmio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica para se obter 385 mg do composto desejado sob a forma de uma substância oleosa amarela clara. RMN do XH ÍCDCla) δ: 1,46 (9H,s), 1,70 a 2,20 (4H,m), 3,05 a 3,40 (2H,m), 3,55 (2H,dd), 3,S2 (2H,s), 7,20 a 7,55 (10H,m), 9,16 (1H,s)
Exemplo 40 Éster terc-butílico do ácido 2-[4-(5,6-difenilpirazin-2-sulfonil)-butiloxi]-acético A uma solução de 350 mg de éster terc-butílico do ácido 2-{4—[(5,6-difenilpirazin-2-íl)-tio]butiloxi]acético obtido no exemplo 4 no seio de 5 mL de clorofórmio, adicionou-se 421 mg de ácido m-cloroperoxibenzoico a 70 %, seguido da agitação à temperatura ambiente durante 19 horas. Combinou-se a solução reaccional com 20 mL de uma solução 0,2 N de hidróxido de sódio, extraiu-se no seio de clorofórmio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Puriricou-se o resíduo por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica para se obter 380 mg do composto desejado sob a forma de um cristal incolor com um ponto de fusão de 88 a 90 °C.
Exemplo 41 Éster ter-butílico do ácido 2- [5- (5, 6-difenilpi.raz.ín-2-il) - pentiloxi]-acético
Etapa 1 5.6- difenil~2-[5- (2-tetra-hidropiraniloxí)-1-pentin-l-il]-pi-razina A uma solução de 1,58 g de 2-cloro~5,β-dífenílpirazina no seio de 10 mL de trietilamina, adicionou-se 1,20 g de 5-(2-tetra-hídropiraniloxi)-1-pentino, 208 mg de diclorobis-(trífenilfosfina) paládio (II) e 56 mg de íodeto de cobre (I), seguido de agitação em atmosfera de árgon, a 80 CC, durante 8 horas. 0 dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo no seio de éter de dietilo e depois retirou-se a matéria insolúvel por filtração através de celite. Depois o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida, purificou-se o resíduo por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica para se obter 1,79 g do composto desejado sob a forma de uma substância oleosa castanha.
Etapa 2 5.6- difenil-2-(5-hidroxi-l-pentin-l-il)pirazina 97 A uma solução de 1,79 g de 5,6-difenil-2-[5-(2-tetra-hidropiranilcxi)-1-pentin-l-il]pirazina no seio de metanol, adicionou-se 1,13 g de p-tolueno-sulfonato de piridínio e aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo durante 30 minutos. Verteu-se a solução reaccional em água com gelo enquanto se agitava, extraiu-se com acetato de etílo e depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Depois o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida, recristalizou-se o cristal resultante no seio de éter de di-isopropilc para se obter 1,00 g do composto desejado sob a forma de um cristal amarelo com um ponto de fusão de 88 a 90 °C.
Etapa 3 5,6-difenil-2-(5-hidroxipentan-l-il)pirazina A uma solução de 400 mg de 2-cloro-5,6-difeni-2-(5-hidroxi-l-pentin-l-il)pirazina no seio de 20 mL de etanol, adícionou-se 80 mg de paládio em carbono a 5 % e hidrogenou-se a mistura a 30 °C durante 5 horas. Depois de se adicionar maís 4 0 mg de paládio em carvão a 5 %, continucu-se a hodrogenação durante uma hora. Retirou-se o catalisador por filtração da solução reaccional através de celite e secou-se o filtrado sobre sulfato de magnésio anidro e depois o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida, para se obter 398 mg do composto desejado sob a forna de uma substância oleosa amarela.
Etapa 4 Éster cerc-butílico do ácido 2-[5-(5,6-difenilpirazin~2-il)-pentiloxi]-acético 98
Da mesma maneira que na etapa 2 do exemplo 1, excepto no facto de se ter utilizado 5,6-difenil-2-(5-hídroxioentan-l-il)pirazina em lugar de 4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropílamino]-1-butanol, preparou-se o composto desejado sob a forma de uma substância oleosa amarela clara. RMN dc AH ÍCDCla) δ: (2H,t) , 3,54 (2H, t) , (lH,s) 1,40 a 2,00 3,95 (2H,s), (6H,m), 1,48 (SH,s), 7,20 a 7,5 0(10H,m), 2,92 8,46
Exemplo 42 Ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazín-2-il)-N-isopropilamino]-bu-tiloxi}-acético
Dissolveu-se 21,07 g de éster terc-butílico do ácido 2-{4 - [N- (5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropi1amino]butiloxi}-acético no seio de 200 mL de metanol e adicionou-se 60 mL de hidróxido de sódio IN. Depois de se ter aquecido a mistura à temperatura de refluxo durante 2 heras, o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e dissolveu-se 0 resíduo em água. Depois da lavagem com éter de dietilo, neutralizou-se a camada aquosa com 60 mL de ácido clorídrico IN e depois extraiu-se no seio de acetato de etilo. Secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio anidro e depois o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e depois lavou-se o resíduo nc seio de éter de di-isopropilo para se obter 15,82 g do composto desejado,
Análise elementar (para C25H29N3O3) Calcd. ( %> : C, 71,58; H, 6, 97 N Encontra do (%): C, 71,66 H, 7,03 N 99
Exemplo 43 Ácido 2-{ 4- [N- (5,6-difenilpirazin-2-.il) -N-ciclopentilamino] - butiloxí}-acético
Da mesma maneira que no exemplo 42, excepto pelo facto de se ter utilizado o éster terc-butílico do ácido 2 — {4 —[N— (5,6-difenilpirazin-2-il)-N-ciclopentilamino]butiloxí}-acético, preparou-se o composto desejado sob a forma de um cristal amarelo claro com um ponto de fusão de 101 a 103 °C.
Análise elementar (para C27H31N3O3)
Calcd. (%): C, 72,76; H, 7,01 N, 9,43 Encontrado (%); : C, 72,20 H, 7,26 N, 9,17
Exemplo 44 Ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-ciclo-hexilamino]-butiloxí}-acético
Da mesma maneira que no exemplo 42, excepto pelo facto de se ter utilizado o éster terc-butílico do ácido 2 — {4 —[N— (5, 6-difenilpirazin-2-il)-N-ciclo-hexilamino]butiloxí}-acético, preparou-se o composto desejado sob a forma de um cristal amarelo claro com um ponto de fusão de 130 a 131 CC.
Análise elementar (para C28H; 53N3O3) Calcd. (%): ^ Ί Ί. 1 p . W ‘ -J f ±.XJ f H, 7,24 N, 9,14 Encontrado (%): C, 73r 03 H, 7,34 N, 8,97
Exemplo 45 Ácido 2-{4 -[N-(5,6-di-p-toliipirazin-2-il}-N-isopropiiamino]-butíloxí}-acético
Da mesma maneira que no exemplo 42, excepto pelo facto de se ter utilizado o éster terc-butílico do ácido 2 — {4 —[N— (5,6-difenilpirazin-2-il}-N-isopropílamino]butíloxí}acérico, preparou-se o composto desejado sob a forma de um cristal amarelo claro com um ponto de fusão de 155 a 156 °C.
Análise elementar (para C27H31N3O3)
Calcd. (%): n ^ r 72,62; H, 7,22 N, 9, 41 Encontrado (%): n W 72, 61 H, 7,55 N, 9,12
Exemplo 46
Sal de sódio do ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpiridin-2-il)-N- metilamino]butiloxi}acético
Depois de se ter hidrolisado o éster terc-butílico do ácido 2 —{4 —[N-(5,6-difenilpirazín-2-il)-N-metilamino]-butiloxi J-acéríco da mesma maneira que no exemplo 42, tratou-se o ácido 2-{4-[N-(5,6-dífenilpiridín-2-il)-N-metilamino]-butiloxi} -acético com a mesma quantidade de uma solução IN de hidróxido de sódio para se obter o composto desejado sob uma forma amorfa castanha clara.
Análise elementar (para CaaHas^ChNa· 0, 4H2< 0) Calcd. (%): C, 68,69; H, 6,20 N, 00 hO Encontrado (%): C, 68,69 H, 6,36 N, 6,36 101 exemplo 4 7 Ácido 2-{4-[N-(3-cloro-5,6-dífenílpirazin-2-il)-N-isopropil- arrtino] -butiloxi} -acético
Dissolveu-se 218 mg de éster terc-butílícc do ácido 2-{ 4-[N-(3-cloro-5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilaminoj-butiloxi }-acético no seio de 2 mL de 1,4-dioxano e adicionou-se 2 mL de ácido clorídrico IN, seguido de agitação a 80 °C durante uma hora. Agitou-se ainda a mistura a 110 °C durante 4 horas. A solução reaccional foi neutralizada com uma solução de hidróxido de sódio IN e depois extraiu-se no seio de acetato de etílo. Secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio anidro e depois evaporou-se o dissolvente a pressão reduzida. Lavou-se o cristal impuro resultante com um dissolvente de hexano - acetato de erílo (4:1) para se obter 120 mg do produto desejado sob a forma de um cristal cinzento com um ponto de fusão de 136 a 138 °C.
Análise elementar (para C25H28 CIN3O3)
Calcd. (%): c, 66,14; H, 6, 22 N, 9,26 Encontrado (%): c, 66,10 H, 6,32 N, 9,05
Exemplo 48 Ácido 2-{ 4- [N- (5, 6-di-p-tolil-l, 2,4-triazin-3-il) -N-isopropilamino] -butiloxi}-acético
Da mesma maneira que no exemplo 42, excepto pelo facto de se ter utilizado o éster terc-butílíco do ácido 2 —{4 — [N— (5, 6-di-p-tolil-l,2,4-triazin-3-il)-N-isopropílamino]-butiloxi}-acético, preparou-se 0 composto desejado sob a forma ce um cristal amarelo com um ponto de fusão de 119 a 121 °C. 102
Análise elementar (para C26H32N4O3)
Calcd. (%) : C, 69, 62; H, 7,19 N, uL 2 f ^ ^ Encont rado (%): C, 69,44 H, 7,15 N, 12,4 5
Exemplo 49 Ácido 2-{4-[N-(5, 6-difenil-1,2,4-triazin-3-il)-N-isopropil-amiric] -butiloxi} -acético
Da mesma maneira que no exemplo 47, excepto pelo facto de se ter utilizado o éster terc-butílico do ácido 2 — {4 —[N— (5,6-difenil-l,2, 4-triazin-3-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-acético, preparou-se o composto desejado sob a forma de um cristal amarelo com um ponto de fusão de 128 a 130 °C.
Análise elementar (para C24H28N4O3)
Calcd. (%): c, 68,55; H, 6,71 N, 13, 32 Encontrado (%): c, 68,44 H, 6, 64 N, 13, 21
Exemplo 50 Ácido 2-{4 - [N- (5,6-dí-p-tolilpirazin-2-il)-N-metililamino]-butiloxi}-acético
Da mesma maneira que no exemplo 42, excepto pelo facto de se ter utilizado o éster terc-butílico do ácido 2—{4—[N— (5,6- di-p-tolílpirazin-2-il)-N-metilamino]butiloxi(acético, preparou-se 0 composto desejado sob a forma de um cristal amarelo claro com um ponto de fusão de 161 a 162 °C.
Análise elementar (para C250 Í29N3O3) Calcd. (%): C, 71,58; H, 6,97 nzj l·-1 O O Encontrado (%}: C, 71,46 H, 6, 97 N, 9,91 103
Exemplo 51 Ácido 2 —{4 —[N-í 5,6-bis(4-metoxifeníl)-pírazin-2-il)-N-meti amíno]-butiioxi}-acético
Da mesma maneira que no exemplo 42, excepto pelo facto de se ter utilizado o éster terc-butíiicc do ácido 2-{4-LN-(5, 6-bis(4-metoxifenil)-pirazin-2-il)-N-metilamino]butiioxi}- acético, preparou-se o composto desejado sob a forma de um cristal amarelo claro com um ponto de fusão de 128 a 130 °C.
Análise elementar (para C25H29N3O5)
Calcd. (%): c, 66,50; H, 6, 47 N, 9, 31 Encontrado (%) : c, 66, 42 H, 6,3 6 N, 9,18
Exemplo 52 Ácido 2-{4-[N-(5,6-bis(4-fluorofenil)-pirazin-2-il)-N-metilamino] -butiioxi}-acético
Da mesma maneira que no exemplo 42, excepto pelo facto de se ter utilizado o éster terc-butílico do ácido 2—{4 — [N— (5,6-bis(4-fluorofenil)-pirazin-2-il)-N-metilamino]butiioxi}-acético, preparou-se o composto desejado sob a forma de um cristal amarelo claro com um ponto de fusão de 116 a 118 °C.
Análise elementar (para C23H23F2N3O3) Calcd. (%): C, 64,63; H, 5,42 N, 9,83 Encontrado (%): C, 64,76; H, 5,45; N, 9, 61
Exemplo 53
Sal de sódio do ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil-3-metilpirazin-2- í1)-N-metílamino]butiioxi}acético 104
Depois de o éster terc-butílico do ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil-3-metilpírazin-2-il)-N-metilamíno]butiloxi}acético ter sido hidrolisado da mesma maneira que no exemplo 42, tratou.se o ácido 2 —{4—[N-(5,6-difenil-3-metilpirazin-2-il)- N-metilamíno]butiloxi}acético com a mesma quantidade de solução de hidróxido de sódio IN para se obter o composto desejado sob uma forma amorfa acastanhada.
Análise elementar (para C24H26N303Na · 0,4H2O)
Cslcd. (%): c, 66,32; H, 6,21; N, 9, 67 Encontrado (%) : c, 66,59; H, 6, 67 N, 9, 63
Exemplo 54 Ácido 2-{2 - [1- (5,6-difenil-pirazin-2-il)-piperidin-4-il]-etoxi}-acético
Da mesma maneira que no exemplo 42, excepto pelo facto de se ter utilizado o éster terc-butílico do ácido 2—{2—[1— (5,6-difenil-pirazin-2-il)-piperidin-4-il]etoxi}acético, preparou-se o composto desejado sob a forma de um cristal amarelo com um ponto de fusão de 137 a 174 °C.
Análise elementar (para C25H27N3O3)
Calcd. (%) : C, 71,92; H, 6,52 N, 10 ,06 Encont rado (%) : C, 71,62 H, 6,53 N, 9f 79
Exemplo 55 Ácido (±)-2-{3-[l-(5,6-difenii-pirazin-2-il)-pirrolidin-2-il]-propiloxi}-acético
Da mesma maneira que no exemplo 42, excepto pele facto de se ter utilizado o éster terc-butílico do ácido (±)-2-{3- 105 [1- (5,D-difenil-pírazín-2-il)-pirrolidin-2-il]propiloxi}-acético, preparou-se o composto desejado sob a forma de um cristal amarelo claro com um ponto de fusão de 137 a 139 °C. Ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil-l, 2,4-triazin-3-il)-N-metilamino]- butiloxi}-acético
Da mesma maneira que no exemplo 47, excepto pelo facto de se ter utilizado o éster terc-butílico do ácido 2—{4—[N— (5,6-difenil-l, 2,4-triazin~3-il)-N-metilamino]butiloxi}-acético, preparou-se o composto desejado sob a forma de um cristal amarelo com um ponto de fusão de 108 a 110 °C.
Análise elementar (para C22H24N4O3)
Calcd. (!): c, 67,33; H, 6,16 N, 14,28 Encontrado (%): c, 67,38; H, 6,22; N, 14,22
Exemplo 57 Ácido (±)-2-{4- [1-(5,6-difenil-pirazin-2-il)-pirrolidin-2-il]-butiloxi}-acético
Da mesma maneira que no exemplo 42, excepto pelo facto de se ter utilizado o éster terc-butílico do ácido (1)-2-(4-[ 1 - (5, 6-d.ifení l-pirazin-2-il) -pirroiidín-2-il] butiloxi } -acético, preparou-se o composto desejado sob a forma de um cristal amarelo claro com um ponto de fusão de 138 a 140 °C,
Análise elementar (para C26H29N3O3)
Calcd. (%); c ΊΟ 37. ^ f l f O ( f H, 6,77 N, 9, 74 Encontrado (%}: C f H, 6,8b N, 9, 50 106
Exemplo 58 Ácido (±)—2—{2—[1-{5,6-difenil-pirazin-2-il)-piperidin-3-il]-etoxi}-acético
Da mesma maneira que no exemplo 42, excepto pelo facto de se ter utilizado o éster terc-butílíco do ácido (+)-2-(2-[1-(5, 6-difenil-pirazín-2-il)-piperidin-3-il]etoxi}acético, preparou-se o composto desejado sob a forma de um cristal amarelo claro com um ponto de fusão de 139 a 140 °C.
Análise elementar (para C25H27N3O3) Calcd. (%) : C, 71,92; H, 6,52 N, 10,06 Encontrado (%): C, 71,99 H, 6, 60 N, 10,00
Exemplo 59 Ácido (R)—(+)—2—[3—(2—[N—(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metil-amino]-1-hidroxietil}fenoxi]-acético
Da mesma maneira que no exemplo 42, excepto pelo facto de se ter utilizado o éster metílico do ácido (R) - ( + )-2-[3-(2-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]-1-hidroxietil}-fenoxi]acético, preparou-se o composto desejado sob a forma de um cristal amarelo claro com um ponto de fusão de 158 a 159 °C.
Análise elementar (para C27H25N3O4)
Calcd. (%): C, 71,19; H, 5,53 N, 9,22 Encontrado (%): C, 71,21 H, 5, 58 N, 9, 17 107
Exemplo 60 Ácido 2 - [3-{ [N-{5,6-difeniIpirazin-2-il}-N-metilamino]metil}-fenoxi]-acético
Da mesma maneira que no exemplo 42, excepto pelo facto de se ter utilizado o éster metilico do ácido 2— [3—{[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]meti1jfenoxi]acético, preparou-se o composto desejado sob a forma de um cristal amarelado com um ponto de fusão de 182 a 187 °C.
Análise elementar (para C26H23N3O3)
Calcd. (%): C, 73,39; H, 5,45 N, 9,88 Encontrado (%): C, 73,26 H, 5,47 N, 9,83
Exemplo 61
Acido 2- [3—{2—[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]-etil}-fenoxi]-acético
Da mesma maneira que no exemplo 42, excepto pelo facto de se ter utilizado o éster metílico do ácido 2 — [3-{2 —[N— (5,6-difenilpirazin-2~il)-N-metilamino]etil}fenoxi]acético, preparou-se o composto desejado sob a forma de um cristal amarelado com um ponto de fusão de 174 a 176 °C.
Análise elementar (para C27H25N3O3)
Calcd. (I): C, 73,79; H, 5,73; N, 9, 56 Encontrado (%): C, 73,43 H, 5,79 N, 9, 32
Exemplo 62 ilpirazin-2-il)-N-metil 4-(carboximetoxi)-1-[N-(5,6-dife amino] -indano 108
Da mesma maneira que no exemplo 42, excepto Pel° facto de se ter utilizado o 1-[N- (5,6-difenilpxrazin-2 il) N metilamino:-N-(metoxicarbonilmetoxi)indano, preparou-se o composto desejado sob a forma de um cristal amarelo claro com um ponto de fusão de 182 a 184 °C.
Análise elementar (para C28H25N3O3)
Calco. (%): c, 74,48; H, 5,58; N, 9,31 Encontrado (%) : c, 74,06; H, 5,70; N, 9,09
Exemplo 63
Sal de sódio do ácido 2-[4-(5,6-difenílpírazin-2-iloxi)-butoxi]-acético
Etapa 1 1-(5,6-difenilpirazin-2-íloxi)-4-(2-tetra-hidropiraniloxi)- butano
Dissolveu-se 1,57 g de 4-(2-tetra-hidropiraniloxi)-1-butanol no seio de 20 mL de tetra-hidrofurano e adicionou-se 360 mg de hidreto de sódio a 60 %, sob arrefecimento com gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Fez-se o refluxo da mistura durante 30 minutos e arrefeceu-se com gelo novamente e adicionou-se 2,00 g de 5-cloro-2,3-difeníipírazina. Depois de se agitar durante 40 minutos, aqueceu-se a mistura até 80 °C, agitou-se à mesma temperatura durante 4,5 horas e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 88 horas. Combinou-se a solução reaccíonal com água gelada, extriu-se no seio de acetato de etilo e depois lavou-se com uma solução salina saturada. Secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio anidro e o 109 dissolvente evaporou-se a pressão reduzida para se obter 2,39 g do composto desejado sob a forma de uma substância oleosa.
Etapa 2 4-(5, 6-difenilpirazin-2-iloxi)-1-butanol
Dissolveu-se 2,39 g de 1-(5,6-difenilpirazin-2-iloxi)-4-(2-tetra-hidropiraniloxi;butano no seio de metanol e adicionou-se 1,53 g de p-tolueno-sulfonato de piridínio e depois fez-se o refluxo da mistura durante 30 minutos. Arrefeceu-se a solução reaccional, verteu-se em água com gelo enquanto se agitava e depois extraiu-se no seio de acetato de etilo. Secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio anidro e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida para se obter 1,74 g do composto desejado sob a forma de um cristal incolor com um ponto de fusão de 93 a 95 °C.
Etapa 3
Sal de sódio do ácido 2-[4-(5,6-difenilpirazin-2-iloxi)-butcxi]-acético
Dissolveu-se 500 mg de 4-'5,6-difenilpirazin-2-iloxi)-butanol no seio de 3 mL de terc-butanol e adicionou-se 420 mg de terc-butóxido de potássio e depois uma solução de 222 mg de ácido ccloroacético no seio de 1 mL de terc-butanol, à temperatura de refluxo. Depis de se adicionar 3 mL de terc-butanol, fez-se o refluxo da mistura durante 15 horas. Depois adicionou-se água com gelo e ajustou-se o pH para 4 utilizando ácido clorídrico, extraiu-se a solução reaccional no seio de acetato de etilo. Secou-se o exzracto sobre sulfato de magnésio anidro e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Dissolveu-se a substância oleosa resultante 110 no seio de um dissolvente de benzeno : metanol = 4 : 1 e adicionou-se um excesso de trimetílsílildiazometano 2M (solução no seio de hexano), para formar um éster de metilo. 0 dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica para se obter 88 mg de um éster sob a forma de uma substância oleosa. Dissolveu-se o éster no seio de 1 mL de metanol e adicionou-se 1 mL deuma solução de hidróxido de sódio IN, seguido do refluxo durante uma hora. Depois do dissolvente se evaporar a pressão reduzida, combinou-se o resíduo cora água; lavou-se com acetato de etilo, neutralizou-se com 1 mL de uma solução de hidróxido de sódio IN e depois extraiu-se no seio de acetato de etilo. Secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio anidro e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Dissolveu-se a substância oleosa resultante no seio de metanol e adícíonou-se a mesma quantidade de hidróxido de sódio IN e depois o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida reduzida para se obter 60 mg do composto desejado sob uma forma amorfa incolor.
Análise elementar (para C28H 25N3O3 • 1,1H20) Calcd. (%): C, 62,88; H, 5,56; N, 6,67 Encontrado (%) : C, 63,07; H, 5,51; N, 6,28
Exemplo 64 Ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-i1)-N-metilamino]-butil-oxi}-acético
Da rnesma maneira que no exemplo 42, excepto pelo facto de se ter utilizado o éster metílico do ácido 2-{4-[N- (5,6-diíenílpirazin-2-il)-N-metilaminc]butiloxi}acético, preparou- se o composto desejado. 111
Análise elementar (para C23H25N3O3) / ç. \ « odiCu. ^ ό / . ^ t 70,57; H, 6,44; N, 10,73 Encontrado (1): c, 70,44; H f 6,42; N, 10,64
Exemp.o 65 Ácido 7-[N-(5,6-difeniipirazin-2-ii;-N-metilamino]heptanoico
Da mesma maneira que no exemplo 42, excepto pelo facto de se ter utilizado o éster metílico do ácido 7 —[N—(5,6— difenílpirazin-2-il)-N-metilamino]heptanoico, preparou-se o composto desejado sob a forma de um cristal incolor com um ponto de fusão de 114 a 118 °C.
Análise elementar (para C24H27N3O2 · 0,2^0)
Calcd. (%): c, 73,33; H, 7,0o; N, 10, 69 Encontrado (%): c, 73,32; H, 7,06; N, 10, 41
Exemplo 66 Ácido 8-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]octanoico
Da mesma maneira que no exemplo 42, excepto pelo facto de se ter utilizado 0 éster metílico do ácido 8-[N-(5,6-difenilpirazin-2-íl)-N-metilamino]octanoico, preparou-se o composto desejado sob a forma de um cristal incolor com um ponto de fusão de 116 a 117 °C.
Análise elementar (para C25H29N3O2)
Calcd. (1): c, 74,41; H, 7,24; N, 10,41 EíiCOílt X Hd-O ( "o ) . C, 74,16; H, 7,25; N, 10,29 112
Exemplo 67 Ácido 9-[N-(5,6-difenílpirazin-2-il)-N-metilamino]nonanoico
Da mesma maneira que no exemplo 42, excepto pelo facto de se ter utilizado o éster metílico do ácido 9— fN—(5,6— difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]nonanoico, preparou-se o composto desejado sob a forma de um cristal incolor com um ponto de fusão de 103 a 105 °C.
Análise elementar (para C26H31N3O2 · 0,3H2O)
Calcd. (%): c, 73,83; H, 7,53; N, 9,93 Encontrado (%): c, 73,80; H, 7,55; N, 9, 65
Exemplo 68 Ácido 6-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]hexanoico
Da mesma maneira que no exemplo 42, excepto pelo facto de se ter utilizado o éster etilico do ácido 6—[N—(5,6— difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]hexanoico, preparou-se o composto desejado sob a forma de um cristal incolor com um ponto de fusão de 159 a 160 °C.
Análise elementar (para C23íi Í25N3O2} Calcd. (%): C, 73,58; H, 6,71; N, 11,20 Encontrado (%): C, 73,16; H, 6,82; N, 11,01
Exemplo 69
Sal de sódio do ácido 2- { 4~ [N- (5, 6-dífertílpirazin-2-il} -N-metilamino]butilcxi}acético 113
Utilizando éster terc-butilico do ácido 2-{4-[N-(5,6-difenílpirazin-2-il)-N-metilamino]butiloxi}acético, formou-se um ácido carboxílico da mesma maneira que no exemplo 42 e tratou-se o ácido carboxílico resultante com a mesma quantidade de solução de hidróxido de sódio IN para se obter o composto desejado sob uma forma amorfa amarela clara .
Análise elementar (pc ira C24H26N303Na · 1H20) Calcd. (%): C, 64,71; H, 6,34; N, 9,43 Encontrado (%): c, 64,88; H, 6,25; N, 9,16 exemplo 70
Sal de sódio do ácido 2-{4-[N-alil-N-(5,6-difenílpírazin-2-11)-amino]butiloxi}-acético
Utilizando éster terc-butilico do ácido 2-{4-[N-alil-N-(5,6-difenilpirazin-2-ii]-amino]butiloxi}acético, formou-se um ácido carboxílico da mesma maneira que no exemplo 42 e tratou-se o ácido carboxílico resultante ccm a mesma quantidade de solução de hidróxido de sódio IN para se obter o composto desejado sob uma forma amorfa incolor .
Análise elementar (para C25H26N302Na G,7H20)
Calcd. (%): C, 66,42; H 6 11· π, ^- J-, N, 9,29 Encontrado (%): C, 66,31; H, 5,97; N, 8,98
Exemplo 71 Ácido 2-{4-[N-(5,6-difhenilpirazín-2-il)-N-metílaminoj-(Z)-2-buten-l-iicxi]-acético 114
Da mesma maneira que no exemplo 42, excepto pelo facto de se ter utilizado o éster terc-butílico do ácido 2 —{4 — [N— (5,6-difhenílpirazin-2-il)-N-metilamino]-(Z)-2-buten-l-íloxi]acético, preparou-se o composto desejado sob a forma de um cristal amarelo claro com um ponto de fusão de 148 a 150 O r*
Análise elementar ípa ra C23H2 3N3O3) Calcd. (%): C, 70,93; H, 5, 9b; N, 10, 79 Encontrado (%): c, 70,71; H, 6,00; O \—1 67
Exemplo 72 Ácido 2 — {4-[N- (5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]-(E)-2-buten-l-iloxi]-acético
Da mesma maneira que no exemplo 42, excepto pelo facto de se ter utilizado o éster metilico do ácido 2—{4—[N-(5,6-dífhenílpirazin-2-il)-N-metilamino]-(E)-2-buten-l-iloxi]acético, preparou-se o composto desejado sob a forma de um cristal amarelo claro com um ponto de fusão de 128 a 130 °C.
Análise elementar (para C23H23N3O3· ’0,2H2O) Calcd. (%): C, 70,28; H, O O N, 10,69 Encontrado (%): C, 70,33; H, 5,94; N, 10,46
Exemplo 73 1-Óxido de 2,3-diíenii-5-{N-[4-ícarboximetoxi)butii]-N-metilamino }-pirazina 115
Da mesma maneira que no exemplo 42, excepto pelo de se ter utilizado o 1-óxido de 2,3-difenil-5-{N-[4- facto b u toxica 1: b 0 n i m e 10 x i) b u t i 1]—N-metiiamin 0}p i ra z í na, prepa 0 composto desejado sob a forma de um cristã: inc olor ponto de fusão de 185 a Y-* k.O O O O Aná1ise e1ementar (para C23H25N3O4) Calcd. (%): C, 67,80; H, 6,18; N, 10,31 Encontrado (%): C, 67,54; H, 6,18; N, 10,15 (terc-rou-se com um
Exemplo 74 Ácido 2-{ 4- [N- (4,5-difenilpirirriidin-2-il) -N-metilamino] - butiloxi}-acético
Da mesma maneira que no exemplo 42, excepto pelo facto de se ter utilizado o éster terc-butílico do ácido 2—{4—[N— (4,5-difenilpirimidin-2-il)-N-metilamino]-butiloxi}acético, preparou-se o composto desejado.
Análise elementar (para C23H25N3O3)
Calcd. (%): C, 70,57; H, 6,44; N, 10,73 Encontrado (%): C, 70,59; H, 6,42; N, 10,80
Exemplo 75
Acido 2—{4—[N-(4,5-di-p-tolilpirimidin-2-il)-N-metilamino]- butiloxi]-acético
Da mesma maneira que no exemplo 42, excepto pelo facto de se ter utilizado o éster terc-butiiico do ácido 2-{4-[N-(4,5-di-p-tolilpirimidin-2-il)-N-metilamino]-butiloxi]-acético, preparou-se o composto desejado. 116
Análise elementar (para C25H29N3O3) Calcd. (%): C, 71, 58; H, 6,97; N, 10,02 Encontrado (%): C 71 72; H, 6,96; N, 10,13
Exemplo /6 Ácido 2-{4 - [ (5,6-dífenilpirazín-2-íl)tio]butiloxi}-acético
Da mesma maneira que no exemplo 42, excepto pelo facto de se ter utilizado o éster terc-butílico do ácido 2 — {4 — [ (5,6-difenilpirazin-2-ii)tio]butiloxi}acético, preparou-se o composto desejado sob a forma de um cristal amarelo claro com um ponto de fusão de 86 a 88 °C.
Análise elementar (para C22H22N2Q3S)
Calcd. (1): C, 66, 98; H, 5,62; N, 7, 10 Encontrado (%): C, 66,81; H, 5,57; N, 7, 47
Exemplo 77 5-(carboximetoxi)-2-{[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metil-amino]-metil}-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno
Da mesma maneira que no exemplo 42, excepro pelo facto de se ter utilizado o 5- (terc-butoxicarboximetoxi)-2-{[N-(5,6-difeniipirazin-2-il)-N-metilamino]metil}-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno, preparou-se o composto desejado sob a forma de um cristal amarelo claro com um ponto de fusão de 212 a 213 °C. 117
Análise elementar (para C30H29N3O3· Ο, 2H2O)
Calcd. (%): C, 74,57; H, 6,13; 22 CQ -2 O Encontrado (%): C, 74,26; H, 6,19; N, 8,41
Exemplo 18
Sal de sódio do ácido 2—{4—[N—(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]-butiltio]-acético
Utilizando o éster metílíco do ácido 2~{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il}-N-isopropilamino]-butiltio}acético, formou-se um ácido carboxílico da mesma maneira que no exemplo 42 e tratou-se o ácido carboxílico resultante com a mesma quantidade de solução de hidróxido de sódio IN para se obter o composto desejado sob uma forma amorfa acastanhada.
Análise elementar (para C25H28N302SNa· 0,5H20) Calcd. (!): c, 64,36; H, 6,26; N, Q t 01 Encontrado (%): C, 64,14; H, 6,05; N, 8, 90
Exemplo 79 Ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-ii)-N-isopropilamino]-bu-tilsulfinil}-acético
Da mesma maneira que no exemplo 42, excepto pelo facto de se ter utilizado o éster rnetiiico do ácido 2-{ 4- [N- (5,6-difenilpírazín-2-íl)-N-isopropilamino]-butilsulfinil}acético, preparou-se o composto desejado sob a forma de um cristal amarelado com um ponto de fusão de 117 a 120 °C.
Análise elementar (para Calcd. (%): Encontrado {%): r-H 2 C, 66,49; C, 66,14; H, 6,4/; H, 6,47; N, 9,30 N, 3,97 118
Exemplo 80 Ácido 2- { 4- [N- (5, 6-difenilpirazi:i-2-il) -N-isopropilamino] -bu-tilsulfonil}-acético
Da mesma maneira que no exemplo 42, excepto pelo facto de se ter utilizado o éster metílico do ácido 2—{4—[N—(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]-butil-sulfonil]-acético, preparou-se o composto desejado sob a forma de um cristal amarelado com um ponto de fusão de 183 a 185 °C.
Análise elementar (para C25H29N3O4S · 0,2H2O)
Calcd. (%): c, 63,73; H, 6,29; N, 8,92 Encontrado (%): C, 63,64; H, 6,23; 00
Exemplo 81
Sal de sódio do ácido 2-[4-(5,6-difenilpirazin-2-sulfinil)-butiloxi]-acético
Da mesma maneira que no exemplo 47, excepto pelo facto de se ter utilizado 0 éster terc-butílico do ácido 2—[4—(5,6— difenilpirazín-2-sulfinil)butiloxi]acético, obteve-se o ácido 2-[4-(5,6-difenilpirazín-2-sulfinil)butiloxi]acético sob a forma de uma substância oleosa resultante. Dissolveu-se 125 mg da substância oleosa resultante no seio de metanol e, depois de se adicionar 0,30 mL de uma solução IN de hidróxido de sódio, o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. O resíduo solidificou por meio da adição de isopropanol e de éter de díetilo, lavou-se com éter de dietilo e depois secou-se para se obter 73 mg do composto desejado sob uma forma amorfa amarela clara.
Análise elementar (para Cp^KzitbCuSNa * 1,5H?0* 0, bC3H80)
Calcd. (%): C, 57,66; H, 5,76; N, 50,72 Encontrado (%): C, 58,30; H, 5,10; N, 5,45
Exemplo 82 Ácido 2-[4-(5,6-difenilpirazin-2-sulfonil)-butiloxi]-acético
Da mesma maneira que no exemplo 47, excepto pelo facto de se ter utilizado o éster terc-butílico do ácido 2-(4-(5,6-difenilpirazin-2-sulfonil)-butiloxi]acético, preparou-se o composto desejado sob a forma de um cristal amarelo claro com um ponto de fusão de 123 a 125 °C.
Análise elementar (para C22H22N2O53)
Calcd. (%): c, 61,96; H, 5,20; N, 6, 57 Encontrado (%): c, 61,95; H, 5,25; N, 6, 41
Exemplo 83
Sal de sódio do ácido 2-[5- (5,6-difenilpirazin-2-il)-fenil-pentíloxi]-acético
Da mesma maneira que no exemplo 42, excepto pelo facto de se ter utilizado 0 éster terc-butílico do ácido 2-(5-(5,6-difenilpirazin-2-íl)-fenilpentoxi]acético em vez de éster terc-butílico do ácido 2-{4-[N-(5,6-difeniipirazin-2-il}-N-isopropilamíno]butiloxi]acético; obteve-se c ácido 2-(5-(5,6-difenilpirazin-2-il)-fenilpentoxi]acético sob a forma de uma substância oleosa. Tratou-se a substância oleosa resulrante com a mesma quantidade de solução IN de hidróxido de sódio para se obter 0 composto desejado sob uma forma amorfa castanha clara. 120
Análise elementar (para C23H23N203Na · 0,5H20)
Calcd. (%): C, 67,80; H, 5,94; N, 6,88
Encontrado (%): C, 68,03; H, 6,22; N, 6,48
Exemplo 84 2—{4 —[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(metilsulfonil)acetamida
Em atmosfera de árgon, adícionou-se 128 mg de 1,1'-carbonil-di-imidazole a uma solução de 300 mg de ácido 2— {4— [N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-acético obrido no exemplo 42 no seio de 5 mL de tetra-hidrofurano anidro e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos, aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo durante 30 minutos. Depois de se arrefecer com ar até à temperatura ambiente, adicionou-se 69 mg de metano-sul fonamida . Depois de se agitar durante 10 minutos, adicionou-se, gota a gota, 0,11 mL de 1,8-diaza- biciclo[5.4.0]-7-undeceno. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante a noite, diluiu-se a solução reaccional com água e depois extraiu-se no seio de éter de dietilo. Secou-se o extracto sobre sufato de magnésio anidro e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica para se obter 272 mg do composto desejado.
Análise elementar (para C26H3 2N4O4S ) Calcd. (%) : C / o 21 ,88; B, 6,49; N, 11,28 Encontrado (%}: C / 6 j ,06; H, 6,47; N, 10,98 121
Exemplo 85 2-{4 —[N-(5,6-difenilpirazin-2-ii)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(tolueno-sulfonil)acetamida
Adicionou-se 214 mg de 1,1'-carbonil-di-imidazole a uma solução de 500 mg do ácido 2-{4-[N-(5,6-dífenílpirazin-2-il)-N-isopropílamino]butiloxi}-acético obtido no exemplo 42 no seio de 5 mL de tetra-hidrofurano anidro e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos, aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo durante 30 minutos. Depois de se arrefecer com ar até à temperatura ambiente, adicionou-se 206 mg de p-rolueno-sulfonamida. Depois de se agitar durante 10 minutos, adicicnou-se, gota a gota, 0,18 mL de 1,8-diazabiciclo[5.4.3]-7-undeceno. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante a noite, quase todo o dissolvente se evaporou a pressão reduzida. Combinou-se o resíduo com água e neutralizou-se com ácido clorídrico IN. Extraiu-se a solução reaccional no seio de acetato de etilo e secou-se o extracto sobre sufato de magnésio anidro e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica para se obter 460 mg do composto desejado.
Análise elementar (para C32H36N204S)
Calcd. (%) : c, 67,11; H, 6,34; OO Γ" Od Encontrado (%]: c, 67,04; H, 6,37; N, 9,65
Exemplo 86 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-i1)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(isopropilsulfonil)acetamida 122
Da mesma maneira que no exempl° 8o, excepto pelo facto de se ter utilizado ísopropíIsuifonamxda em vez de p-tolueno-suifonamida, preparou-se o composto ceseiado.
Análise elementar (para C2si Í36N4O4S) Calcd. (%): C, 64,10; H, 6,92; N, 10,68 Encontrado (%): C, 64,19; H, 6,97; N, 10,62
Exemplo 37 2-{4-[N- (5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropílamino]butiloxi}-N-(trifluorometano-sulfonil)acetamida
Da mesma maneira que no exemplo 85, excepto pelo facto de se ter utilizado trifluorometano-lsulfonamida em vez de p-tolueno-sulfonamida, preparou-se o composto desejado.
Análise elementar (para C^sFaN^S · 1,2H20)
Calcd. (%): c, 54,57; II, 5,53 ; N, 9, 79 Encontrado (%): c, 54,41; H, 5,22; N, 9, 45
Exemplo 88 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(o-tolueno-sulfonil)acetamida
Da mesma maneira que no exemplo 85, excepto pelo facto de se ter utilizado o-tolueno -sulfonamída em vez de p-tclueno-sulfonamida, preparou-se o composto desejado.
Análise elementar (para C32H36N4Q4S)
Calcd. (%): c, 67,11; H, 6,34; N, y, 7 8 Encontrado (%): C, 66,95; H, 6,327; N, 9,59 123
Exemplo 89 N~ (benzeno-sulfoníl)-2-{4~[N-(5,6-dífenilpirazin-2~il)-N-isopropílamino]butiloxí}-acetamida
Da mesma maneira que no exemplo 85, excepto pelo facto de se ter utilizado benzeno-sulfonamida em vez de p-tolueno-sulfonamída, preparou-se o composto desejado.
Análise elementar (para C31H34N4O4S)
Calcd. (%): c, 66,64; H, 6,13; N, 10, 03 Encontrado (%): C, 66,66; H, 6,12; N, 9, 99
Exemplo 90 N- (4-clorobenzeno-sulfonil)— 2 — {4 —[N-(5, 6-difenilpírazin-2~ il)-N-isopropilamino]butiloxí}-acetamida
Da mesma maneira que no exemplo 85, excepto pelo facto de se ter utilizado 4-clorobenzeno-sulfonamida em vez de p-tolueno-sulfonamida, preparou-se o composto desejado.
Análise elementar (para C31H33CIN4O4S)
Calcd. (%): c, 62,77; H, 5,61; N, 9,45 Encontrado (%): C, 62,99; H, 5,58; N, 9,50
Exemplo 91 2-{4- [N-(5,6-dífenilpírazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxí}-N-(4-metoxibenzeno-sulfoni1}acetamida
Da mesma maneira que no exemplo 85, excepto pelo facto de se ter utilizado 4-metoxibenzeno-sulfonamida em vez de p- tolueno-suifonamída, preparou-se 0 composto desejado. 124
Análise elementar (para C32H36N4O3S)
Caicd. {%): C, 64,11; H, 6,25; N, 9,35 Encontrado (%) : C, 63,86; H, 5,95; N, 9, 39
Exemple 92 2-{4-[N- (5,6-difenilpírazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(4-fluorobenzeno-sulfoníl)acetamída
Da mesma maneira que no exemplo 85, excepto pelo facto de se ter utilizado 4-fluorobenzeno-sulfonamida em vez de p-tolueno-sulfonamída, preparou-se o composto desejado.
Análise elementar (para C31H33FN4O4S)
Caicd. (%): C, 64,56; H, 5,77; N, 9,72 Encontrado (%): c, 64,36; H, 5,88; N, 9,56
Exemplo 93 2-{4-[N-,( 5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(2-tiofeno-sulfonil)acetamída
Da mesma maneira que no exemplo 85, excepto pelo facto de se ter urilízado 2-tiofeno-sulfonamida em vez de p-tolueno-sulfonamida, preparou-se o composto desejado.
Análise elementar (para C29H32N4O4S2) Caicd. (%): C, 61,68; H, 5,71; N, 9,92 Encontrado (%): C, 61,70; H, 5,78; N, 9,7 6 125
Exemplo 94 N-(amino-sulfonil)-2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-iso-propílamino]fcutiloxi}-N-acetamida
Da mesma maneira que no exemplo 85, excepto pelo facto de se ter utilizado sulfamida em vez de p-tol sulfonamída, preparou-se 0 composto dese j d.CIO . Análise elementar (para C25H31N OT 0 GO Calcd. (%) : C, 60,34; H, 6, 28; N, 14,07 Encontrado (%); C, 60,09; H, 6, 2 i r N, 14,04
Exemplo 95 N-(N, N-dimetilamino-sulfoni1)-2-{4 - [N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-acetamida
Da mesma maneira que no exemplo 85, excepto pelo facto de se ter utilizado N,N-dimetilsulfamida em vez de p-tolueno-sulfonamida, preparou-se o composto desejado.
Análise elementar (para C27H35N5O4S)
Calcd. (%): c, 61, ó 4 [ H, 6,71; N, 13, 32 Encontrado (%): c, 61,80; H, 6,64; N, 13, 24
Exemplo 96 2 — {4 —[N-(5,6-dííenílpirazin-2-il)-N-ísopropílamino]butiloxi}-N-(morfolin-4-ilsulfonil)acetamida
Da mesma maneira que no exemplo 85, excepto pelo facto de se ter utilizado morfolin-4-ilsulfonamida em vez de p-tolueno-sulfonamída, preparou-se o composto desejado. 126
Análise elementar (para C29H37N5O5S)
Calcd. (%): c, 61, 36; H, 6,57; N, 12,34 Encontrado (%): c, 61, 11; H, 6,59; N, 12,03
Exemplo 97 2—{4—[N- (5,6-difenilpirazin-2-il}-N-isopropílamino]butiloxí}-N-(pirrolidin-1-sulfonil)-acetamida
Da mesma maneira que no exemplo 85, excepto pelo facto de se ter utilizado pirrolidin-l-sulfonamida em vez de p-tolueno-sulfonamida, preparou-se o composto desejado.
Análise elementar (para C2SH37N5O4S)
Calcd. (%): C, 63,13; H, 6,76; N, 12, 69 Encontrado (%): C, 63,11; H, 6,78; N, 12,49
Exemplo 98 Éster fenílicc do ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-acetil]-sulfâmico
Da mesma maneira que no exemplo 85, excepto pelo facto de se ter utilizado éster fenilico em vez de p-tolueno-sulfonanida, preparou-se o composto desejado.
Análise elementar (para C31H34N4O5S)
Ca i CCÍ. ( % ) 1 C, 64,79; H, 5,96; N, 9,75 Encontrado (%): C, 64,93; H, 6,017; N, 9,59 127
LxerrtpXo 99 2-{4-[N-í 5,6-difenilpirazín-2-il)-N-isopropiiamino]butíloxi}-acetamida
Adicionou-se 0,500 mL de trietilamina a uma solução de 1,50 g do ácido 2 — {4-[N-(5, 6-difenilpirazin-2-il)-N-isopro-pílamino] butiloxi} -acético no seio de 20 mL de tetra-hidrofurano anidro e depois adicionou-se 0.376 mL de cloro-carbonato de etilo enquanto se agitava com arrefecimento com gelo. Depois de se agitar com arrefecimento com gelo durante 45 minutos, adicionou-se uma solução de amónia saturada no seio de 20 mL de tetra-hidrofurano, seguido de agitação durante uma hora. Depois de se retirar o bnaho de gelo e de se agitar à temperatura ambiente durante 18 horas, quase todo o dissolvente se evaporou. Combinou-se o resíduo com água e depois extraiu-se no seio de acetato de etilo. Lavou-se o extracto com uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sódiom, uma solução IN de hidróxido de sódio e água e secou-se o extracto sobre sufato de magnésio anidro e depois o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Lavou-se o resíduo com éter de dietilo e depois secou-se a pressão reduzida para se obter 1,19 g do produto desejado.
Análise elementar (para C25H30N2O2)
Calcd. (%): c, 71,74; H, 7,22; N, 13,39 Encontrado (%) : c, 71,79; H, 7,30; N, 13,34
Exemplo 100
Sal de sódio do ácido N-[2-{4-[N-(5,6-difenílpirazín-2-íl)-N-ísopropiiamino]butiloxi}acetil]-sulfâmico 128 10 °C uma
Em atmosfera de árgon, arrefeceu-se para -solução de 1, 443 g de 2-picolína no seio de 1,7 mL de 1,2-dicloroetano. Adícionou-se, gota a gota, uma solução de ácido cloro-surfónico no seio de 3,5 mi de 1,2dicloroetano a 0 °C ou a uma temperatura inferior e, depois de se agitar durante adicionou-se 712 mg de N-[2-{4-[N-(5,6-difenilpirazín-2-íl)-N-isopropilamino]butíloxí}acetamida. Aqueceu-se a solução reaccional até 75 °C e arrefeceu-se com ar até à temperatura ambiente depois de se agitar durante 2 horas. Diluiu-se a solução da reacção com diclorometano e depois lavou-se sucessivamente com uma solução aquosa 0,6 M de sulfato de hidrogénio e sódio e água. Secou-se a solução da reacção sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se então o dissolvente a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica(clorofórmio - metanol) para se obter 798 mg do ácido N-[2-(4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropílamino]butíloxi}acetil]-sulf-âmico
Análise elementar (para C25H30N4O5SN· 0,5HC13)
Calcd. {%): C, 54 OO H, 5,51; N, 10,04 Encontrado (%): c, 5/ i, 72; H, 5,51; N, 9,84
Exemplo 101
Dissolveu-se 100 mg do composto obtido no exemplo 100 no seio de 1 mL de uma solução mista de etanol e água (1:1) e adiciona-se uma solução IN de hidróxido de sódio. Depois de 0 dissolvente se ter evaporado, a mistura solidificou com uma solução mista de etanol e metanol e recolheu-se o sólido por filtração e depois secou-se a pressão reduzida para se obter 49 mg do composto do título sob a forma de um sólido incolor.
Análise elementar (para c25h :29N405SNa· 1, 5H20) Calcd. ($- \ * { 0 / . C, 71, 74; H, 7,22; N, 13,39 Encontrado (%): C, 71, 7 Q * / r H, 7,30; N, 13,34
Exemplo de ensaio 1
Ensaio de inibição da agregação de plaquetas humanas
Centrifugou-se sangue colhido de voluntários humanes saudáveis, no seio de uma solução aquosa de citrato tri-sódico, a 200 x g durante 10 minutos a recuperou-se a camada superior para se obter plasma rico em plaquetas (PRP). Centrifugou-se o sangue residual contendo o citrato tri-sódico que tinha side adicionado e centrifugou-se a 1500 x g durante 10 minutos e recolheu-se o sobrenadante sob a forma de plasma pobre em plaquetas (PPP). Ajustou-se o número de plaquetas no PRP para cerca de 300.000/ pL por meio do PPP. Mediu-se a agregação de plaquetas por meio de um aparelho para a aregação. Adicionou-se 180 pL de PR? a cuvetes e incubou-se a 37 °C durante um minuto e depois adicionou-se 10 pL de uma solução do composto do ensaio (preparado por dissolução de um composto de ensaio com 1,5 vezes o número de moles de uma solução de hidróxido de sódio e diluindo com água) e voltou-se a incubar a mistura durante 2 minutos. Depois, adicionou-se 10 pL de uma solução aquosa de difosfato de adenosina (DFA) para ajustar a concentração final para 1 x 10~5 M e a agregação das plaquetas foi induzida e observada durante 7 minutos. Calculou-se a percentagem de inibição da agregação de plaquetas a partir da percentagem de agregação após a adição do composto de ensaio em relação à percentagem de agregação após a adição de água em lugar do composto de ensaio (controlo). Adicionou-se o composto de ensaio para ajustar a concentração final para o intervalo de 10'8 M a 10~4 M e determinaram-se os valores de Ciso por meio da percentagem de inibição da agregação para cada concentração. Os resultados estão indicados nc quadro 1. É evidente que os compostos da presente invenção inibem significativamente a agregação de plaquetas no PRP humano.
Quadro 1. Inibição da agregação de plaquetas humanas
Compostos de ensaioCI50 (μΜ)
Exampie 42 0,2 Exemplo 43 0,8 Exemplo 46 0,5 Exemplo 48 0,4 Exemplo 64 0,2 Exemplo 65 0,3 Exemplo 73 0,2 Exemplo 74 0,8 Exemplo 75 0,2 Exemplo 78 0,3
Exemplo de ensaio 2
Ensaio de inibição da ligação de 3H-Iloprost à membrana das plaquetas humanas
Fez-se uma suspensão de 100 pg de proteína da membrana de plaquetas humanas no seio de 200 uL de tampão de Tris-HCl 50 mH (pH 7,4) contendo MgCl2 10 mM, SGTA 1 mM e JH-Iloprost 5 μΜ e depois incubou-se s 37 °C durante 10 minutos com
Iloprost 5 μΜ não marcado ou o composto (1 μΜ) do exemplo 64. Recclheu-se a membrana das plaquetas num filtro de vidro e mediu-se a sua radioactivídade depois de se lavar quatro vezes com tampão de Tris-KCl 50 mM. O composto (1 μΜ) do exemplo 64 inibição 85 % da ligação de ^H-Iloprost.
Exemplo de ensaio 3
Aumento de cAMP em plaquetas humanas
Fez-se a incubação, a 37 °C, durante 10 minutos, de 500 pL de uma suspensão lavada de plaquetas humanas (2 x 108/mL5 contendo cada uma das concentrações do composto do exemplo 64 e tratou-se com ultra-sons depois de se adicionar uma solução aquosa 1 M de ácido perclórico. Depois centrifugou-se a solução tratada com ultra-sonse neutralizou-se o sobrenadante com uma solução aquosa 1 M de carbonato de hidrogénio e potássio, centrifugou-se novamente e recuperou-se o sobrenadante . Determinou-se a concentração de cAMP dp sobrenadante por meio do processo ELISA. Como se pode ver no quadro 2, a quantidade de cAMP nas plaquetas aumentou em relação ao composto do exemplo 64 de um modo dependente da concentração.
Quadro 2. Aumento de cAMP em plaquetas humanas
Concentração do cAMP
Exemplo 64 (η M ) _ (pmo)/108 plaquetas) 10 3,7 30 6, 4 100 20,7 300 28,5 1000 39,4 3000 35,3
Como é evidente a partir dos exemplos dos ensaios 1 a 3, os compostos da presente invenção inibem a inibição da agregação das plaquetas com base na sua actividade antagonís-tica do receptor de PGI2. 132
Exemplo de ensaio 4
Ensaio da toxicidade de uma dose única em ratos
Adminístou-se oralmente a ratos (incluindo crês ratos em cada grupo) o composto do exemplo 42, numa dose de 10,30 ou 100 mg/kg. Como resultado, não houve mortes.
Administou-se oralmente a ratos (incluindo cinco ratos em cada grupo) o composto do exemplo 64, numa dose de 300 mg/kg. Como resultado, não houve mortes.
Exemplo de ensaio 5
Ensaio de inibição da agregação de plaquetas ex vivo no processo de macacos
Administou-se oralmente a dois macacos cynomolgus (Macaca fascicularis, machos, com idades de 3 a 5) o composto do exemplo 84, numa dose de 0,3 ou 1 mg/kg. Antes da admonistração ou 2, 4 e 8 noras depois da administração, colheu-se sangue (4,5 mL de cada) utilizando um cilindro de injecção contedo uma solução aquosa a 3,8 % de ácido cítrico na quantidade de 1/10 do volume de sangue a ser colhido. Centrifugou-se o sangue contedo a solução de ácido cítrico a 200 x g durante 10 minutos e recolheu-se a camada superior como PRP. Além disso, centrífugou-se o sangue residual a 1500 x g durante 10 minutos e recolheu-se o sobrenadante como PPP. Adicionou-se a uma cuvete 190 pL de PRP e incubou-se a 37 °C durante um minuto e depois adicionou-se 10 pL de uma solução de DFA (5 ao 30 pM) para induzir a agregação de plaquetas. Mediu-se a percentagem de agregação das plaquetas por meio de um aparelho medidor da agregação (PM8C, Mebanix, Tóquio) utilizando PPP como a amostra em branco e determinou-se a 133 percentagem de agregação das plaquetas comparando a percentagem de agregação antes da administração dc composto com a percentagem de agregação depois da administração do composto de acordo com a equação que se segue. Os resultados estão indicados no quadro 3.
Percentagem de inibição da agregação de plaquetas (%) = 100 - (A percentagem de agregação depois da administração do composto)/(A percentagem de agregação depois da administração do composto) x 100
Quadro 3. Percentagem de inibição da agregação de plaquetas em. macacos (I)
Tempo depois da administração (h) Dose do exemplo 84 (mg/kg) Õy3..............................................1 2 28 63 4 34 40 8 19 52 É evidente que o composto do exemplo 84 inibe persistentemente a agregação das plaquetas de uma forma dependente da dose depois de terem passado 2 a 8 horas desde a administração e a efi'cacia do fármaco persiste durante um período longo de tempo.
Exemplo de formulação 1
Comprimidos (comprimidos para utilização interna) 134
Formulação pesando 200 mg por comprim. udo Composto do exemplo 4 0 20 mg Amido de milho 88 mg Celulose cristalina 8 0 mg Carboxime tilcelulose de carc ίο 10 mg Ácido sil icico anidro le ve 1 mg Estearato de magnésio 1 mg
Preparou-se uma mistura de pós de acordo com a formulação anterior e comprimiram-se para se obterem comprimidos para utilização interna.
Exemplo de formulação 2
Comprimidos (comprimidos para utilização interna)
Formulação pesando 120 mg por comprimido
Composto do exemplo 51 1 mg Lactose 60 mg Amido de milho 30 mg Celulose cristalina 20 mg Hidroxípropilcelulose n i mg Estearato de magnésio 2 mg Preparou-se uma mistura de pós formulação anterior e comprimiram-se de acordo com para se obte comprimidos para utilização interna
Exemplo de formulação 3
Comprimidos (comprimidos para utilização interna) 135
Formulação pesando 180 mg por comprimido
Composto do exemplo 63 Lactose
Amido de milho
Hidroxipropilcelulose pouco substituída Álcool polívínílico (parcíalmente saponificado) Estearato de magnésio
Preparou-se uma mistura de pós formulação anterior e comprimiram-se comprimidos para utilização interna.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL O composto da presente invenção é útil terapêutico tal como inibidor da coagulação porque tem actividade agonístíca do receptor de tem uma baixa toxicidade.
Lisboa, 8 de Março de 2007 100 mg 45 mg 20 mg 9 mg 5 mg Ί mg de acorde com a para se obterem como agente de plaquetas PG12 e também 136

Claims (19)

  1. REIVINDICAÇÕES Utilização de um derivado heterocíclico representado pela fórmula geral (1) que se segue ou de um seu sal como ingrediente activo: 1 I
    »3 ri4 I E R (1) em que os símbolos R1 e R2 são iguais ou diferentes e representam, cada um, um grupo arilo (Cg-Cfo) eventualmente substituído e os substituintes são de 1 a 3 e são iguais ou diferentes e seleccionam-se no grupo que consiste em átomos de halogéneo, grupos alquilo (Ci-C6), halogenoalquilo (Ci-Cg), aril (Cê-Cio) alquilo (Ci-Ce), al-coxí(Cx-C6), alquil (Ci-Cô) tio, alcoxi (Ci-Cg) alquilo (Cx-Cg) , alquil(Cx-Cg)sulfonilo, hidroxi, amino, monoalquil(Ci-Cg) amino, dialquil (Cx-C6) amino, carboxi e nitro, o símbolo Y representa um átomo de N, N->0 ou um grupo de fórmula geral CR5, o símbolo Z representa um átomo de N ou um grupo CR6; e os símbolos cs símbolos R5 e R6 são iguais ou diferentes e representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-Cg) ou um átomo de halogéneo, o símbolo A representa um grupo de fórmula geral NR' ou SO e o símbolo R7 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (Ci—Ce) / alcenilo (C2-Ce) ou cicloalquilo (C3- 1 o símbolo D representa um grupo alqurleno(Ci-Ce) ou alcenileno (C2“Ce) que está eventualmente substituído com um grupo hidroxi ou A e D estão combinados um com o outro para formar um grupo bivalente representado pera seguinte-fórmula geral (2): <CHj!)r
    (¾ em que o símbolo r representa um número inteiro de 0 a 2, o símbolo q representa um número inteire de 2 a 3 e o símbolo t representa um número inteiro de 0 a 4, o símbolo E representa um grupo fenileno ou uma ligação simples ou os símbolos D -e E combinam-se um com o outro para formar um grupo bivalente representado pela seguinte fórmula geral (3):
    <CHaL (3) (----- representa uma ligação simples ou uma ligação dupla). o símbolo u representa um número inteiro de 0 a 2 e o símbolo v representa 0 ou 1, o símbolo G representa um átomo de 0 ou S ou um grupo SO ou S02, os símbolos RJ e R4 são iguais ou diferentes e representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo
    2 o símbolo Q representa um grupo carboxi, alcoxí(Ci~ Cê) carbon.ilo, tetrazolilo, carbamoílo, mcnoalquil (Οχ— C6) carbamoílo, díalquil (Ci-C6) carbamoílo ou um grupo representado pela fórmula geral (22) que se segue: -CONH-SO2-R10 (22) em que 0 símbolo R10 representa um grupo amino, mono-alquil (Cx-C6)amino, díalquil (Ci-Ce) amino, hidrcxi, alquilo (Ci-Cê) eventualmente substituído, arilo (Cg-Cio) eventualmente substituído, ariloxí(C6-Cio) eventualmente substi-tuído ou um grupo heterocíclico que representa (1) um grupo com um anel aromático com 5 a 6 átomos no núcleo comportando 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre átomos de azoto, oxigénio ou enxofre ou um seu anel condensado de benzeno e os átomos de azoto e enxofre podem formar um óxido quando o átomo constituinte do anel é um átomo de azoto ou de enxofre ou (2) um grupo com um anel saturado com 4 a 8 átomos no núcleo comportando eventualmente 1 a 4 átomos, iguais ou diferentes, de azoto ou de enxofre ou um seu anel condensado de benzeno e os átomos de azoto e de enxofre podem formar um óxido quando o átomo constituinte do anel é um átomo de azoto ou de enxofre e os substituintes do referido alquilo (Ci-Cg) , do referido arilo (Cfe-Cio), do referido ariloxi (C6-Ci0) ou do referido grupo heterocíclico, de 1 a 3, são iguais ou diferentes e seleccionam-se no grupo que consiste em átomos de halogéneo, grupos alquilo (Cχ—Cg) , halogenoalquilo(Cx-Cg), aril (Cg-Cio) alquilo (Ci~C<s) , alcoxi (Ci-C6) , alquil (Ci-Cg) tio, alcoxi (Cg-Cs) alquilo (Ci~C6), alquil (Ci—Cs) sulfonilo, hidroxi, amino, monoalquil (Ci~C6) amino, díalquil (Cq-C5)amino, carboxi, ciano e nitro, caracterizado pelo facto de se destinar à preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de ataque ísquémico tran- 3 siente (ΑΙΤ); neuropatía diabética, gangrena diabética, doença vascular periférica, arteríoesclerose oblíterante, claudicação intermitente, embolia arterial periférica, doença de vibração, doença de Raynautí), lúpus eritematoso sistémico, re-oclusão ou restenose após angiolastia coronária transluminal percutânea (AGTP), arterioesclerc-se, trombose, trombose cerebral aguda, nefropatia diabética, hipertensão, hipertensão pulmonar, doenças isquémi-cas, enfarte cerebral, enfarte do mi ocá.rdio, angina pectoris, angina estável, angina instável, gl.om.eru-lonefrite, alergia, asma brônquica, úlcera, escaras (de decúbito), restenose após intervenção de artérias coronárias tal como aterectomia, introdução de um sterit, trombocitopénia causada por diálise ou transplantação das células autólogas de medula óssea.
  2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação i, caracterizada pelo facto de, na fórmula geral (1), os símbolos R1 e R1 serem iguais ou diferentes e representarem, cada um, um grupo fenilo eventualmente substituído e os substituin-tes, de 1 a 3, serem iguais ou diferentes e serem selec-cionados no grupo que consiste em átomos de halogéneo, grupos alquilo (Ch-Ce) e alcoxi (Ci-C6) , e os símbolos Y e Z corresponderem a um qualquer dos seguintes casos (1) e (2): (1) o símbolo Y representa um átomo de N ou um grupo CH e o símbolo Z representa um átomo de N ou um grupo CH e 4 1 c símbolo Y representa um átomo de N, N-*0 e o símbolo Z representa um grupo CH, o símbolo A representar um grupo de fórmula geral NR7 e o símbolo R/ representar um átomo de hidrogénio, um grupo alquile (Ci-C6) ou cicioalquilc (C3-C8) , o símbolo D representar um grupo alquileno (Có-Ce) ou alcenileno (C3-Cei , o símbolo E representar uma ligação simples, o símbolo G representar um átomo de 0 ou S ou um grupo SO ou SO2, os símbolos R3 e R4 serem iguais ou diferentes e representarem, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Cx-C6) e o símbolo Q representar um grupo carboxi, alcoxi (Ci-Cg)carbonilo, tetrazolilo ou um grupo representado pela fórmula geral (22) e o símbolo R10 representar um grupo amino, monoalquíl (Ci~C6) amino, dialquil {Ci~C6) amino, hidroxi, alquilo(Ci-Cè) eventualmente substituído, arilo (Cg-Cio) eventualmente substituído, ariloxi (C6-Cio) eventualmente substituído ou um grupo heterocíclico eventualmente substituído e os substituintes de alquilo (Ci-C6) , arilo (Ce-CiQ) , ariloxi (Ce-C10) ou do grupo heterocíclico, de 1 a 3, serem iguais ou diferentes e seleccíonarem-se no grupo que consiste em átomos de haio-géneo, grupos alquil (Ci-Cô) halogenoalquilo (Cx-Cg), aril-(CÉ-Cio) alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) , alquil (Ci~C6) tio, alcoxi (Ci-C6) alquilo (Ci-C6) , alquil (Ci~Cs) sulfonilo, hidroxi, amino-monoalquil (C1-C0) amino, dialquil {C1—C6) amino, carboxi, ciano e nitro e o grupo heterocíclico é tal como definido na reivindicação 1. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada 1 o pelo facto de, na fórmula geral (1), os símbolos R e R serem iguais ou diferentes e representarem, cada um, um grupo fenilo eventualmente substituído e os substituin-tes, de 1 a 3, serem iguais ou diferentes e seleccío-narem-se no grupo que consiste em átomos de halogéneo, grupos alquilo{Cχ—Ce) e alcoxi(Ci-Cg) ; e os símbolos Y e Z corresponderem a um qualquer dos casos (1) e (2) que se seguem: (1) o símbolo Y representar um átomo de N e o símbolo Z representar um grupo CH e (2) o símbolo Y representar um grupo CH e o símbolo Z representar um átomo de N ou um grupo CH, o símbolo A representar um grupo de fórmula geral NR' e o símbolo R7 representar um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci~Cg) , o símbolo D representar um. grupo alquileno (Ci-Cs) , o símbolo E representar urna ligação simples, o símbolo G representar um átomo de 0, os símbolos PÓ e R4 serem iguais ou diferentes e representarem, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(Ci—C&) / 6 o snnbo 1 o Q representar em grupo carboxj f tstTrezolilo ou um grupo representado pela fórmula geral (22); e o símbolo R10 representar um grupo amino, mcnoaiquil(Ci-C6)amino, dialquil (Ci-ugj amino, hidroxi, alquilo (Ci-Ce) eventualmen-te substituído, arilo (C6-C1D) eventualmente substituído, aríloxi(Cg-Cio) eventualmente substituído ou um grupo heterocíclico eventualmente substituído e os substituin-tes de alquile (Ci-Cs) , arilo (C6~C10) , arilexí (C6-Ci0) ou do grupo neterociclíco, de 1 a 3, serem iguais ou diferentes e seleccionarem-se no grupo que consiste em átomos de halogéneo, grupos alquilo (Ci-C6) , halogenoalquilo (Ci-C6) , aril (C5-Cio) alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) , alquil (Ci-C6) tio, alcoxi (Cj-Ce) alquilo (Ci-CG) , alquil (Ci-C6) sulfonilo, hidroxi, amino, monoalquil(Cx-C6)amino, dialquil(C i - C6)amino, carboxi, ciano e nitro e o grupo heterocíclico é tal como definido na reivindicação 1.
  3. 4. Utilização, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de, na fórmula geral (1), os símbolos R1 e serem iguais ou diferentes e representarem, cada um, um grupo feniio eventualmente substituído e os substituin-tes, de 1 a 3, serem iguais ou diferentes e seleccio-narem-se no grupo que consiste em átomos de halogéneo, grupos alquilo (Ci-C6) e alcoxi (Ci-Ce) , e o símbolo Y representa um átomo de N e o símbolo Z representar um grupo CH, o símbolo A representar um grupo de fórmula geral NR' e o símbolo R7 representar um grupo alquilo(Ci-Cg) , o símbolo D representar um grupo alquíleno{Ci—C8) , 7 o símbolo Ε representar uma ligação simples, o símbolo G representar um átomo de 0, os símbolos Po e R4 serem iguais ou diferentes e representarem, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci—Ce) e o símbolo Q representar um grupo carboxi ou um grupo representado pela fórmula geral (22) e o símbolo R10 representar um grupo amino, monoalquil(C r—C e)amino, dialquil (Ci-Cg) amino, hidroxi; alquilo (Ci-Cê) eventual-mente substituído, aríio (C6-Cio) eventualmente substituído, ariloxi(Cê-Cio) eventualmente substituído ou um grupo heterocíclico eventualmente substituído e os substituintes dos grupos alquilo (Cx-Cg), arilo (C6-Cio) , ariloxi(Cê-Cio) ou do grupo heterocíclico, de 1 a 3, serem iguais ou diferentes e seleccionarem-se no grupo que consiste em átomos de halogéneo, grupos alquilo (C^Cg.) , halogenoalquilo (Ci-C6), aril (C:-C6) alquilo (Ci-C6) , alcoxi-(Ci-C6) , ' alquil (Ci-Cg) tio, alcoxi (Ci~Ce) alquilo (Ci~C6) , alquil(Ci-Ce)sulfonilo, hidroxi, amino, monoalquil(Ci-Cg)amino, díalquil(Ci —Ce)amino, carboxi, ciano e nitro e o grupo heterocíclico é tal como definido na reivindicação 1. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de o derivado heterocíclico ser um composto seleccionado no grupo que consiste nos seguintes compostos (1) a (32). (1) ácido 2-{4-[N-(5,6-di-p-tolilpirazin-2-il)-N-metil-arr.ino] butiloxi} acético, (2) ácido 2-{4-[N-(5,6-difenílpirazín-2-í1)-N-metilamí-no]butíloxi}acético, (3) ácido 2-í4-[N- (5,6-difeníipirazín-2-il)-N-isopropil-amino]butíloxi}acético, (4) ácido 2-{4 - [N- (5,6-di-p-tolilpirazín-2-il)-N-ísopro- pilamino]butíloxi}acético, (5) 1-óxido de 2,3-difenil-5-{N-[4-(carboximetoxi)butil]-N-metilamino}pirazina, (6) ácido 2 — {4— [N—(4,5-di~p-tolilpirimidin-2-il)-N-metii-amino]butíloxi}acético, (7) ácido 7-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamino]-heptanóico (8) ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropil-amino]butiltio}acético, (9) ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilami-no]-(Z)-2-buten-l-iloxi}-acético, (10) ácido 2-{4-[N- (5,6-di-p-tolil-l,2,4-triazin-3-il)-N-isopropilamino]butíloxi}-acético, (11) ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-etilami-no]-butíloxi}acético, (12) ácido 2-{4-[N-(2,3-difenilpiridin-6-il)-N-metilamino] -butíloxi}acético, (13) ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropil-amino]-butilsulfinil}acético, (14) ácido 2-(4-[N-(5,6-difenil-l,2,4-triazin-3-iI)-N-metilamino] butíloxi }acético, (15) ácido 2-{4-[N-(4,5-difenilpirimidin-2-il)-N-metil- arriíno] -butíloxi} acético, (16) 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]-butíloxi}-N- (p-tolueno-sulfonil)acetamida, (17) 2 — {4 —[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]-butiloxi}-N-(isopropíisuifonil)acetamida, (18) 2-{4 - [N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]-butíloxi}-N-(trífluorometano-sulfonil)acetamida, 9 (19) 2- { 4- [Ν- (5, 6-difenilpirazin-2-íl) -N-isopropilair.ino] -butiloxi}-N-(o-tolueno-sulfonil)acetamida, (20) N-(benzeno-sulfonil)-2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-M-isopropilamine]butiloxi}acetamida, (21) N- (4-clorcbenzeno-sulfonil)-2-{4-[N-(5,6-difenilpi-razin-2-il) -N-isoprcpílamino] butiloxi } acetamida, (22) 2- { 4- [N- ( 5, 6-difenilpirazin-2-il) -N-isopropilamino] -butiloxi}-N-(4-metoxibenzeno-sulfonil)acetamida, (23) 2-{4- [N- (5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]-butiloxi}-N-(4-fluorobenzeno-sulfonil)acetamida, (24) 2 —{4— [N- (5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]-butíloxi}-N-(2-tiofeno-sulfonil)acetamida, (25) N-(aminosulfonil)-2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]-butiloxi}acetamida, (26) N-(N,N-dimetilamino-sulfonil)-2-{4-[N-(5,6-difenil-pirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi Jacetamida, (27) 2 —{4 —[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]-butiloxi}-N-(morfolin-4-ilsulfonil)acetamida, (28) 2-{4-(N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]-butiloxi}-N-(pirrolidin-l-ilsulfonil)acetamida, (29) éster fenílico do ácido N-[2-{4-[N-(5,6-difenilpira-zin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi }acetil]-sulfâmico, (30) ácido N-[2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino] butiloxi }acetil]-sulfâmico, (31) sal de sódio do ácido N-[2—{4 —[N-(5,6-difenilpira-zin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}acetil] sulfâmico e (32) 2-{4-[N-(5, 6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamine]-butiloxi}-N-(metilsulfonil)acetamida.
  4. 6. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5 caracterízada pelo facto de se destinar à inibição da agregação de plaquetas.
  5. 7. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 5, caracterizada pelo facto de se destinar ao trata-mento de arteríoesclerose obliterante.
  6. 8. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5 caracterizada pelo facto de se destinar ao tratamento de claudicação intermitente.
  7. 9. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5 caracterizada pelo facto de se destinar ao tratamento de embolia arterial periférica.
  8. 10. Derivado heterociclíco, caracterízado pelo facto de ser um composto representado pela seguinte fórmula geral (lz) ou por um seu sal
    em que os substituintes correspondem a um qualquer dos seguintes casos (I) a (II): (D em que os símbolos R9x e R92 são iguais ou diferentes e representam, cada um, um grupo arilo(C6-C10) eventualmente substituído e os substituintes, de 1 a 3, são iauais ou diferentes e seleccionam-se no grupo que consiste em átomos de halogéneo, grupos alquilo(Cx-Cg), halogeno-
    C6)sulfonilo, hidroxi, amino, monoalquil(Ci—C6) amino, dialquil(Ci-C6)arnino, carboxi e nitro, 1 o símbolo Yd representa um átomo de N ou N->0, o símbolo Z representa um átomo de N ou um grupo de fórmula geral CR56 e o símbolos P.9° representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(Ci-Cg) ou um átomo de halogéneo, o símbolo A9 representa um grupo de fórmula geral NRs7 ou SO e o símbolo RS; representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (Ci-Cs) , alcenilo (C2—Ce) ou cicloalquilo (C3-Cs) , 0 símbolo D9 representa, um grupo alquileno (C1-C3) ou alcenileno (C2~Cg) que está eventualmente substituído com um grupo hidroxi ou A9 e D9 estão combinados um com o outro para formar um grupo bivalente representado pela seguinte fórmula geral (2z): (0¾) tn / -lyf \ o símbolo m representa um número inteiro de 0 a 2, o símbolo k representa um número inteiro de 2 a 3 e 0 símbolo n representa um número inteiro de 0 a 4, 0 símbolo E9 representa um grupo fenileno ou uma ligação simples ou D9 e E9 combinam-se um com o outro para formar um grupo bivalente representado pela seguinte formula geral (3z) :
    12 (----- representa uma ligação simples ou uma ligaçao dupla). 0 símbolo w representa um número inteiro de 0 a 2 e o símbolo x representa 0 ou 1, o símbolo G9 representa um átomo de 0 ou S ou um grupo SO ou S02, cs símbolos R93 e R94 são iguais ou diferentes e representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-C6) , o símbolo Q2 representa um grupo carboxi, alcoxi(Οχ-Ce) carbonilo, tetrazolilo, carbamoílo, mcnoalquil (Οχ-C6) carbamoílo, dialquil (Ci-C6) carbamoílo ou um grupo representado pela fórmula geral (22z) que se segue: -CONH-SO2-R9i0 (22 z) em que o símbolo R91u representa um grupo amino, monoalquil (Ci-Ce) amino, dialquil (Ci—C6) amino, hídroxí, alquilo (Cx”C6) eventualmente substituído, arilo (Cé-Cxq) eventualmente substituído, aríloxi (C6-C]D) eventualmente substituído ou um grupo heterocíclico eventualmente substituído e os substituintes dos grupos alquilo(Cx-Ce), arilo (C6-Cio), ariloxi (C8-C10) ou do grupo heterocíclico, de 1 a 3, são iguais ou diferentes e seleccionam-se no grupo que consiste em átomos de halogéneo, grupos alquilo (Cx-C6) , halogenoalquilo (Cx-C6), aril (Ci~C6) alquilo (C2-ce) , alcoxi (Cx-C6) , alquil (Cx-C6) tio, alcoxi (Ci-C6) alquilo (Ci-Cg) , alquil (Cx-Cs) sulfonílo, hídroxí, amino, monoalquil (C;-C6) amino, dialquil (Ci-C6) amino, carboxi, cíano e 13 nitro; em que o grupo heterocíclico tem o significado definido antes; em que cs siruooios R"” e R sao iguais ou aixerentes e representam, cada um, um. grupo fenilo eventualmente substituído e os substituintes, de 1 a 3, são iguais ou diferentes e seleccíonam-se no grupo que consiste em átomos de halogéneo, grupos alquilo(Ci~Cg) , halogeno-alquilo (Cx-Cg) , aril (Cê-Cio) alquilo (Ci—Cg) , alcoxi (Ci-C6) , alquil (Οχ-Cg) tio, alcoxi (Cx-Cg) alquilo (Ci-Cê) , hidroxi, amíno, monoalquíl (Cx-C6) amino, dialquíl(Cx~CÊ) amino, car-boxi e nitro, o símbolo Y9 representa um grupo de fórmula geral CR9% o símbolo Z9 representa um átomo de N ou um grupo de fórmula geral CR96 e os símbolos Ra5 e RSí> representam, cada um, um átomo de hidrogénio, o símbclo A9 representa um grupo de fórmula geral NR9' e o símbolo R'7 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (Cx-Cg) , alcenilo (C2—C6) ou cicloalquilo (C2-C8), o símbolo D9 representa um grupo alquileno (Cx-Cg) que está eventuaimente substituído com um grupo hidroxi, o símbolo E9 representa uma ligação simples, 0 símbolo G9 representa um átomo de 0, os símbolos R'3 e R94 são iguais ou diferentes e representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Cx-Cg) , 14 o símbolo Q9 representa um grupo carboxi, alcoxi (Ci-Cg) carbonilo, tetrazolilo, carbamoílo, monoalquil (Cq-Cõ) carbamoílo, dialquil (Ci-Ce) carbamoílo ou um grupo representado pela fórmula geral (22z) que se segue: -CONH-302-R910 (22z) em que o símbolo R^10 representa um grupo amino, monoalquil (Ci-Ce) amino, dialquil ;Ci-C6) amino, hidroxi, alquilo (Ci~Cg) eventualmente substituído, arilo (C6~Cio) eventualmente substituído, ariloxi {Cg—Cio) eventualmente substituído um grupo com um anel aromático com 5 a 6 átomos no núcleo comportando 1 a 4 heteroátomos selec-cionados entre átomos de azoto, oxigénio ou enxofre ou um seu anel condensado de benzeno e os átomos de azoto e enxofre podem formar um óxido quando o átomo constituinte do anel é um átomo de azoto ou de enxofre ou (2) um grupo com um anel saturado com 4 a 8 átomos no núcleo comportando eventualmente 1 a 4 átomos, iguais ou diferentes, de azoto ou de enxofre ou um seu anel condensado de benzeno e os átomos de azoto e de enxofre podem formar um óxido quando o átomo constituinte do anel é um átomo de azoto ou de enxofre e os substituintes do referido alquile {Ci—Cg) , do referido arilo (C6~Cx0) , do referido ariloxi(Cg-Cio) ou do referido grupo hetero-cíclico, de 1 a 3, são iguais ou diferentes e seleccíonam-se nc grupo que consiste em átomos de halogéneo, grupos alquilo(Ci-C6) , halogenoalquilo (Cq-Cg) , aril (Cg-Cio) alquilo (Cq-Cg) , alcoxi (Ci-Cs), aiquil (Ci~C6) tio, alcoxi (Cx~Cg) alquilo (Cq-Cg) , aiquil (Ci-Cê) sulfonilo, hidroxi, amino, monoalquil-(Ci—C6) amino, dialquil (Cq-Cg) amino, carboxi, ciano e nitro . 15
  9. 11. Derivado heterocíclico, de acordo com a reivindicação 10 ou um seu sal, caracterizado pelo facto de, na fórmula geral (Iz), os substituint.es corresponderem aos seguintes casos: R9; e R9“ são iguais ou diferentes e representam, cada um, um grupo fenilo eventualmente substituído e os substituintes, de 1 a 3, são iguais ou diferentes e seleccionam-se no grupo que consiste em átomos de halogéneo, grupos alquilo (Ci-C6) e alcoxi (Cí-C6) , os símbolos Y' e Z correspondem a um qualquer dos casos (1) e (2) que se seguem: (1) o símbolo Y9 representa um átomo de N e o símbolo Z9 representa um átomo de N ou um grupo CH e (2) o símbolo Y9 representa N-+0 e o símbolo Z9 representa um grupo CH, o símbolo A9 representa um grupo de fórmula geral NRS7 e o símbolo R9' representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (Ci-Cg) ou cicloalquilo (C3-C8) , o símbolo D9 representa um grupo alquíleno(Ci-Cs) , o símbolo E9 representa uma ligação simples, o símbolo G9 representa um átomo de 0 ou S ou um grupo SO ou SO2, os símbolos R93 e R94 são iguais ou diferentes e representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C1—C6) e 16 o símbolo Q9 representa um grupo carbcxi, alcoxi(Cq-C6)carbonílo, tetrazclílo ou um grupo representado pela fórmula geral (22zj , o símbolo R910 representa um grupo amino, monoalquil (Ci~C6; amino, dialquil (CP-Cg) amino, hidroxi, alquilo (Cq-Cq) eventualmente substituído, arilo (Ce-Cio) eventualmente substituído, ariloxi (C6-C10) eventualmente substituído ou um grupo heterocíclico eventualmente substituído e os substituintes dos grupos alquile (Ci~C6) , arilo (Cg-Cqo) , ariloxi (C6-CiG) ou do grupo heterocíclico, de 1 a 3, são iguais ou diferentes e seleccíonam-se no grupo que consiste em átomos de halogéneo, grupos alquilo(Ci-C6), halogenoalquilo (Ci-Cg) , aril (C6-C10) alquilo (Ci-Cô) , alcoxi (Ci-C6) , alquil (Cq-C6) tio, alcoxi (Cq-C6) alquilo (Cq-C6) , alquil (Ci-C6) sulfonilo, hidroxi, amino, monoalquil(Cx-C6)amino, dialquil(Cq-Ce)amino, carboxi, ciano e nitro; em que o grupo heterocíclico é definido tal como na reivindicação 10.
  10. 12. Derivado heterocíclico, de acorde com a reivindicação 10 ou um seu sal, caracterizado pelo facto de, na fórmula geral (lz), os símbolos R91 e R92 serem iguais ou diferentes e representarem, cada um, um grupo fenilo eventualmente substituído e os substituintes, de 1 a 3, serem iguais ou diferentes e seleccionarem-se no grupo que consiste em átomos de halogéneo, grupos alquilo(Cq-C6) e alcoxi (Ci-Cs), o símbolo Y9 representar um átomo de N, o símbolo Z3 representar um grupo CH, NR97 e ou um o símbolo A9 representar um grupo de fórmula geral o símbolo R5; representar um átomo de hidrogénio grupo alquilo (C1-C5) , o símbolo D9 representar um grupo alquíleno (C1—Cs) , o símbolo E* representar uma ligação simples, o símbolo G9 representar um átomo de 0, os símbolos RSj e R94 serem iguais ou diferentes e representarem, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-C6) , o símbolo Q9 representar um grupo carboxi, tetrazolilo, ou um grupo representado pela fórmula geral (22z), o símbolo R9i0 representar um grupo amino, monoalquil (Ci-Cê) amino, dialquil (Ca—Ce) amino, hidroxi, alquilo (Ct-Cg) eventualmente substituído, aríloíCq-Ce) eventualmente substituído, ariloxi (Cg-Cio) eventualmente substituído ou um grupo heterocíclico eventualmente substituído e os substituintes, de 1 a 3, dos grupos alquilo(Ci—Ce) , arilo-(Cg-Cio) , ariloxi (Cg-Cio) ou do grupo heterocíclico, serem iguais ou diferentes e seleccionarem-se no grupo que consiste em átomos de halogéneo, grupos alquile(Οχ— Cê) , halogenoalquilo (Ci-C6) , aril (Ci-C6) alquilo (C1 -C6) , alcoxi (Cx—C6} , alquil (Cx-Cg) tio, alcoxi (Ci-Cg) alquilo(Ci~ Cg), alquíl (Ci-Cg) sulfonilo, hidroxi, amino, monoalquil (Ci-Cg)amino, dialquil (Ci~C6)amino, carboxi, cíano e nitro, em que o grupo heterocíclico tem 0 significado definido na reivindicação 10.
  11. 13. Derivado heterocíclico, de acordo com a reivindicação 10 ou um seu sal, caracterizado pelo facto de os símbolos 18 R91 e R9" sac iguais ou diferentes e representarem, cada um, um grupo fenilo eventualmente substituído e os substituintes, de 1 a 3, são iguais ou diferentes e seleccíonarem-se no grupo que consiste em átomos de halogéneo, grupos alquilo (Ci-C6) e alcoxi (C:-C6) , o símbolo Y9 representa um átomo de N e o símbolo Z9 representa um grupo CH, o símbolo A9 representa um grupo de fórmula geral NR97 e o símbolo R5' representa um grupo alquilo, o símbolo D9 representa um grupo alquileno (Ci-C8) , o símbolo E9 representa uma ligação simples, o símbolo G9 representa um átomo de 0, os símbolos R93 e R94 seremo iguais ou diferentes e representarem, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-Cg) , o símbolo Q9 representar um grupo carboxi ou um grupo representado pela fórmula geral (22z), o símbolo R910 representa um grupo amíno, monoalquil(Ci-Cg)amino, dialquil (Ci-C6) amíno, hidroxí, alquilo (Ci-Cs) eventualmente substituído, arilo(Ce-Cio) eventualmente substituído, ariloxí (C6-Cio) eventualmente substituído ou um grupo heterocíclíco eventualmente substituído e os substituintes dos grupos alquilo(Ci-Cg) , arilo(Cg-Cio) , ariloxi (C6- Cio) ou do grupo heterocíclíco, de 1 a 3, serem iguais ou diferentes e seleccíonarem-se no grupo que consiste em átomos de halogéneo, grupos alquilo (Ci-Cí,) , halogeno-alquilo (Ci-C6), aríl (Cs-C:0) alquilo, alcoxi (Ci-C6), alquíl- 19 (Cι—Cs) tio, alcoxi (Ci~C6) alquilo {Cx-C6) , alquil (Ci-C6)- sulfonilo, hidroxi, aminc, monoaiquil (Ci-C6) amino, dial-quil-(Ci-C6)amino, carboxi, ciano e nitro; em que o grupo heterociclico é tal como definido na reivindicação 10.
  12. 14. Derivado heterociclico, de acordo com a reivindicação 10 ou um seu sal, caracterizado pelo facto de o derivado heterociclico ser um composto seleccíonado entre os compostos (1) a (32) que se seguem: (1) ácido 2—{4— [N—(5,6-di-p-tolilpirazin-2-il)-N- metilami-no]-butiloxi}acético, (2) ácido 2 —{4 —[N-(5,6-dífenilpirazin-2-il)-N-metilami-no]-butiloxi}acético, (3) ácido 2-{4—[N-(5,6-dífenilpirazin-2-il)-N-iscpropil-amino]-butiloxi}acétíco, (4) ácido 2-{4-[N-(5,6-di-p-tolilpirazin-2-il)-N-isopro- pilamino]-butiloxi}acético, (5) 1-óxido de 2,3-difenil-5-{N-[4-(carboximetoxi)butil]-N-metilamino}pirazina, (6) ácido 2 — {4 —[N-(4,5-di-p-tolilpirimidin-2-il)-N-metil-amino]-buti1oxi}a céti co, (7 ) ácido 7- [N- (5, 6-difenilpirazin-2-il) -N-m.etilami.no] -heptanóico, (8) ácido 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropil-amíno]butiltio}acético, (9) ãcído 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-metilamine] - (Z) -2-buten-l-iloxi}acético, (10) ãcído 2~{4-[N-(5,6-di-p-tolil-l,2,4-triazin-3-il)-N-isopropílamino]butiloxi}acético, (11) ácido 2-{4-[N-(5,6-difenílpirazin-2-il)-N-etilami- no]-butiloxi}acético, 20 (12) ácido 2-{4-[N-(2,3-difenilpiridin-6-il)-N-metilamino] -butiloxi}acético, (13) ácido 2-{4-[K-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropil-amino]-butilsulfinil}acético, (14) ácido 2—{4 —[N-(5,6-difenil-l,2,4-triazin-3-il)-N- metilamino]butiloxi}acético, (15) ácido 2-{4-[N-(4,5-difenilpirimidin-2-il)-N-metíl-amino]-butiloxi}acético, (16) 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]-butiloxi}-N-(p-tolueno-sulfonil)acecamida, (17) 2 —{4 —[N—(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamine]-butiloxi}-N-(isopropilsulfonil)acetamida, (18) 2 — {4— [N-(5,6~difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]-butiloxi}-N-(trifluorometano-sulfonil)acetamida, (19) 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]-butiloxi}-N-(o-tolueno-sulfonil)acetamida, (20) N-(benzeno-sulfonil)-2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]-butiloxi}acetamida, (21) N-(4-clorobenzeno-sulfonil)—2—{4—[N—(5,6-difenilpi-razin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}acetamida, (22) 2 —{4 —[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]-butiloxi}-N-(4-metoxibenzeno-sulfonil)acetamida, (23) 2—{4 —[N-(5,6-difenilpi.razin-2-il)-N-isopropilamino]-butiloxi}-N-(4-fluorobenzeno-sulfonil)acetamida, (24) 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]-butiloxi}-N- (2-tiofeno-sulfonil)acetamida, (25) N-(aminosulfonil)—2 — {4 —[N—(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]-butiloxi(acetamida, (26) N-(Ν,Ν-dimetilamino-sulfonil)-2-{4-[N-(5, 6-difenil-pirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi(acetamida, (27) 2-{4— [N-(5,6-difenilpírazín-2-il)-N-isopropilamino]-butiloxi]-N-(morfolin-4-ilsulfonil)acetamida, (28) 2-{4-[N-(5,6-difenílpirazin-2-il)-N-isopropilaminoj-butiloxi}-N-(pirroiidin-l-ílsulfoníl)acetamida, (29) éster fenílico do ácido N-[2-{4-[N-(5,6-difenilpira-zin-2-il)-N-isopropiiamino]butíloxi}acetil] sulfâmico, sopro- (30) acido N-[2-{4~[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N pilamino]butiloxi}acetíl]-sulfâmico, (31) sal de sódio do ácido N-[2-{4-[N-(5,6-difenílpira-zin-2-il)-N-isopropiiamino]butíloxí Jacetil]-sulfâmico e (32) 2-{4 —[N-(5,6-difenilpirazin-2-íl)-N-isopropilamino]-butiloxi}-N-(metilsulfonil)acetamida.
  13. 15. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 10 a 14, caracterizado pelo facto de se utilizar como um medicamento.
  14. 16. Utilização de um composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 10 a 14 ou um seu sal, caracterizada pelo facto de se destinar à preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de ataque isquémico transiente, neuropatia diabética, gangrena diabética, doença vascular periférica, arterioesclerose obliterante, claudicação intermitente, embolia arterial periférica, doença de vibração, doença de Raynaud, lúpus eritematoso sistémico, re-oclusão ou restenose após angiolastia coronária transluminal percutânea, arterioesclerose, trombose, trombose cerebral aguda, nefropatia diabética, hipertensão, hipertensão pulmonar, doenças isquémicas, enfarte cerebral e enfarte do miocárdio, angina pectoris, angina estável, angina instável, glomerulonefrite, alergia, asma brônquíca, úlcera, escaras (de decúbito), restenose após intervenção de artérias coronárias tal como aterectomia e introdução de um stent e tromboci-topénia causada por diálise ou transplantação das células autólogas de medula óssea. o 9 tL. Z.
  15. 17. Utilização de um composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 10 a 14 ou um seu sal, caracterizada pelo facto ae se destinar à preparação de uma composição farmacêutica para a inibição da agregação das plaquetas.
  16. 18. Utilização de um composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 10 a 14 ou um seu sal, caracterizada pelo facto de se destinar à preparação de uma composição farmacêutica para o r r atamento de arterioesclercse obliterante. Utilização de um composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 10 a 14 OU um seu sal, caracterizada pelo facto de se destinar à preparação de uma composição farmacêutica para O tratamento de caludicação int ermii tente.
  17. 20. Utilização de um composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 10 a 14 ou um seu sal, caracterizada pelo facto de se destinar à preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de embolia arterial periférica.
  18. 21. Utilização de um composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 10 a 14 ou um seu sal, caracterizada pelo facto de se destinar à preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de hipertensão pulmonar.
  19. 22. Utilização de um composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo facto de se destinar ao tratamento de hipertensão pulmonar. Lisboa, 8 de Março de 2007
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