ES2277074T3 - Piridinoilpiperidinas com agonistas de 5-ht1f. - Google Patents

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Sidney Xi Liang
Vincent Mancuso
Frantz Victor
Yao-Chang Xu
Bai-Ping Ying
Deanna Piatt Zacherl
Deyi Zhang
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Abstract

Un compuesto de formula I o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que; R1 es alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C7 sustituido, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C3, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C3 sustituido, fenilo, fenilo sustituido, heterociclo, o heterociclo sustituido; R2 es hidrógeno, alquilo C1-C3, cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C3, o un grupo de fórmula II R3 es hidrógeno o alquilo C1-C3; R4 es hidrógeno, halo, o alquilo C1-C3; R5 es hidrógeno o alquilo C1-C3; R6 es hidrógeno o alquilo C1-C6; y n es un número entero de 1 a 6 inclusive.

Description

Piridinoilpiperidinas como agonistas de 5-HT_{1F}.
Antecedentes de la invención
Hasta hace poco, las teorías referentes a la fisiopatología de la migraña han estado dominadas desde 1938 por el trabajo de Graham y Wolf. Arch. Neurol. Psychiatry, 39: 737-63, 1938. Éstos propusieron que la causa del dolor de cabeza de migraña era la vasodilatación de vasos extracraneales. Esta visión estaba fundamentada en el conocimiento de que los alcaloides del cornezuelo del centeno y sumatriptano, un agonista de 5-HT_{1} hidrófilo que no cruza la barrera hematoencefálica, inducen la contracción del músculo liso vascular cefálico y son efectivos en el tratamiento de la migraña. Humphrey, y col., Ann. NY Acad. Sci., 600: 587-600, 1990. El reciente trabajo de Moskowitz ha demostrado, sin embargo, que la sucesión de dolores de cabeza de migraña es independiente de los cambios en el diámetro del vaso. Cephalalgia, 12: 5-7, 1992.
Moskowitz ha propuesto que desencadenanantes actualmente desconocidos del dolor, estimulan ganglios trigeminales que inervan la vasculatura dentro del tejido cefálico, dando lugar a la liberación de neuropéptidos vasoactivos desde axones en la vasculatura. Estos neuropéptidos liberados activan luego una serie de fenómenos, una consecuencia de los cuales es el dolor. Esta inflamación neurogénica es bloqueada por sumatriptano y alcaloides del cornezuelo del centeno mediante mecanismos que implican receptores 5-HT, se cree que están estrechamente relacionados con el subtipo 5-HT_{1D}, localizado en las fibras trigeminovasculares. Neurology, 43 (suplemento 3): S16-S20 1993. El sumatriptano, de hecho, tiene gran afinidad por los receptores 5-HT_{1B} y 5-HT_{1D}, K_{i} = 10,3 nM y 5,1 nM, respectivamente, cuya actividad puede ser indicativo de actividad vasoconstrictora. El sumatriptano y compuestos similares citados previamente para el tratamiento de migraña tendían a seleccionarse basándose en esta actividad vasoconstrictora con las premisas de los modelos de la técnica anterior para migraña.
La serotonina (5-HT) muestra actividad fisiológica diversa mediada por al menos siete clases de receptores, el más heterogéneo de estos parece ser el 5-HT_{1}. Un gen humano que expresa uno de estos subtipos de receptor 5-HT_{1}, denominado 5-HT_{1F}, fue aislado por Kao y colaboradores. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:408-412, 1993. Este receptor 5-HT_{1F} muestra un perfil farmacológico distinto de cualquier receptor serotonérgico ya descrito. Se ha encontrado que el sumatriptano, además de las fuertes afinidades anteriormente mencionadas por los receptores 5-HT_{1B} y 5-HT_{1D}, también tiene afinidad por este subtipo de receptor, con una K_{i} de aproximadamente 23 nM. Esto sugiere un posible papel del receptor 5-HT_{1F} en migraña.
Se han desarrollado subsiguientemente distintos agonistas del receptor 5-HT_{1F} que han mostrado relativa selectividad por la subclase de receptor 5-HT_{1F} y se ha demostrado que tal selectividad reducen por lo general las características de actividad vasoconstrictora de otros compuestos citados como agentes potenciales para el tratamiento de migraña y trastornos relacionados.
Incluidos entre estos agonistas del receptor 5-HT_{1F} se encuentran los compuestos descritos a continuación:
Patentes de Estados Unidos 5.708.187 y 5.814.653, que describen una familia de 3-amino(alquil)-tetrahidrocarbazoles sustituidos en posición 6 y 4-amino(alquil)ciclohepta[7,6b]indoles sustituidos en posición 7;
documentos US 5.521.196, US 5.721.252, US 5.521.197 y WO 96/29075, que describen distintas familias de piperidin-3-il-indoles sustituidos en posición 5 y 1,2,3,6-tetrahidropiridin-3-il-indoles sustituidos en posición 5;
documento WO 97/13512 que describe una familia de 3-aminoetilindoles sustituidos en posición 5;
documento WO 98/46570 que describe una familia de indoles sustituidos en posición 5, pirrol[3,2-b]piridinas, benzofuranos, y benzotiofenos, que tienen la posición 3 sustituida con octahidroindolizinilo, octahidro-2H-quinolizinilo, decahidropirido[1,2-a]azepinilo, 1,2,3,5,8,8a-hexahidroindolizinilo, 1,3,4,6,9,9a-hexahidro-2H-quinolizinilo o 1,4,6,7,8,10,10a-octahidropirido[1,2-a]azepinilo;
documentos WO 98/20875 y WO 99/25348 que describen dos familias de piperidin-3-il-azaindoles sustituidos en posición 5 y 1,2,3,6-tetrahidropiridin-3-il-azaindoles sustituidos en posición 5;
documento WO 00/00487 que describe una familia de (piperidin-3-il o 1,2,3,6-tetrahidropiridin-3-il)indoles sustituidos en posición 5, azaindoles, benzofuranos y benzotiofenos;
documento WO 98/08502 que describe una familia de 1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranaminas sustituidas en posición 8 y 2-aminociclohepta[b]benzofuranos sustituidos en posición 9;
documento WO 98/55115 que describe una familia de 3-amino-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-6-carboxamidas y 4-amino-10H-ciclohepta[7,6-b]indol-7-carboxamidas;
\newpage
documento WO 98/15545 que describe una familia selecta de indoles disustituidos en posiciones 3,5 y benzofuranos;
documento WO 00/00490 que describe una familia de (piperidin-3-il o 1,2,3,6-tetrahidropiridin-3-il)indoles sustituidos con 5-alilo, azaindoles, benzofuranos y benzotiofenos;
documento WO 00/47559 que describe una familia de 4-(benzoíl sustituido en posición 3)piperidinas;
documento WO 00/50426 que describe una familia de azabenzofuranos disustituidos en posiciones 3,5; y
documento WO 00/34266 que describe una familia de 3-heteroaril-5-[2-(aril o heteroaril)-2-oxoetil]indoles.
La investigación continua ha dado como resultado ahora de forma sorprendente una nueva e inesperada clase de nuevos agonistas de 5-HT_{1F} selectivos que tienen propiedades químicas y de unión al receptor distintas, que inhiben la extravasación de péptidos, a la vez que evita la actividad vasoconstrictora significativa, y son por tanto útiles para el tratamiento de migraña y otros trastornos asociados al receptor 5-HT_{1F}. Además, los compuestos de la presente invención pueden proporcionar mejor solubilidad, que facilita la idoneidad en formulaciones preferidas, tales como formulaciones sublinguales, bucales y/o nasales.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de piridinoilpiperidina de fórmula general I:
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1 
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y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que;
R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{7} sustituido, cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{3}, cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{3} sustituido, fenilo, fenilo sustituido, heterociclo, o heterociclo sustituido;
R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, cicloalquil C_{3}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{3}, o un grupo de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
2 
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R^{3} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3};
R^{4} es hidrógeno, halo, o alquilo C_{1}-C_{3};
R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3};
R^{6} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}; y
n es un número entero de 1 a 6 inclusive.
En una realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de piridinoilpiperidina de fórmula general I:
3
y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que;
R^{1} es fenilo, fenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido;
R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{2};
R^{3} es hidrógeno o metilo; y
R^{4} y R^{5} son ambos hidrógeno.
Otros compuestos preferidos son aquellos de fórmula I en la que R^{3} es hidrógeno.
Esta invención también se refiere a formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéutico. En realizaciones preferidas de este aspecto de la presente invención se proporcionan formulaciones farmacéuticas que contienen un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, adaptadas para la activación de receptores 5-HT_{1F}, para la inhibición de extravasación de proteínas neuronales, para el tratamiento o prevención de migraña, y/o para el tratamiento o prevención de ansiedad en mamíferos, en particular humanos.
Además, la presente invención se refiere a un procedimiento para la activación de receptores 5-HT_{1F} en mamíferos, en particular humanos, que comprende la administración a un mamífero en necesidad de tal activación de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, la presente invención se refiere a un procedimiento para la inhibición de extravasación de proteínas neuronales en mamíferos, en particular humanos, que comprende la administración a un mamífero en necesidad de tal inhibición de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
De forma adicional, la presente invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento o prevención de migraña en mamíferos, en particular humanos, que comprende la administración a un mamífero en necesidad de tal tratamiento o prevención, de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
De forma adicional, la presente invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento de la ansiedad en mamíferos, en particular humanos, que comprende la administración a un mamífero en necesidad de tal tratamiento o prevención, de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula 1, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la activación de receptores 5-HT_{1F}, en la inhibición de extravasación de proteínas neuronales, en el tratamiento o prevención de migraña, y/o en el tratamiento de ansiedad en mamíferos, en particular humanos. Es decir, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I como un medicamento para la activación de receptores 5-HT_{1F}, para la inhibición de extravasación de proteínas neuronales, para el tratamiento o prevención de migraña, y/o para el tratamiento de ansiedad en mamíferos, en particular humanos.
De forma adicional, la presente invención se refiere al uso de uno o varios compuestos de fórmula I en la fabricación de un medicamento para la activación de receptores 5-HT_{1F}, para la inhibición de extravasación de proteínas neuronales, para el tratamiento o prevención de migraña, y/o para el tratamiento de ansiedad en mamíferos, en particular humanos.
Además, la presente invención proporciona procedimientos para el tratamiento de trastornos mediados por 5-HT_{1F} que comprenden la administración a un mamífero en necesidad de tal tratamiento, en particular un humano, de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la síntesis de compuestos de fórmula I y de intermedios nuevos en la síntesis. En una realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de 2-halo-6-(piperidin-4-carbonil)piridina de fórmula III
4
en la que
X es bromo o cloro;
R^{8} es un grupo protector de amino, alquilo C_{1}-C_{3}, alquilo C_{1}-C_{3}-cicloalquil C_{3}-C_{6}, o un grupo de fórmula II
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5 
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R^{6} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}; y
n es un número entero de 1 a 6 inclusive;
que comprende
1)
hacer reaccionar una 2,6-dihalopiridina seleccionada del grupo constituido por 2,6-dibromopiridina y 2,6-dicloropiridina, con n-butillitio para formar 2-halo-6-litio-piridina; y luego
2)
hacer reaccionar la 2-halo-6-litio-piridina con un compuesto de aminocarbonilpiperidina sustituida de fórmula IV
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6 
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en la que R^{9} y R^{10} son cada uno metilo, o R^{9} y R^{10}, conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos, se combinan para formar azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo.
En una realización particular de este aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de 2-bromo-6-(piperidin-4-carbonil)piridina de fórmula III
7
en la que R^{7} es n-alquilo C_{1}-C_{3}, o un grupo protector de amino;
que comprende hacer reaccionar 2,6-dibromopiridina con n-butillitio para formar 2-bromo-6-litiopiridina, y luego hacer reaccionar la 2-bromo-6-litiopiridina con un compuesto de 4-(N,N'-dimetilamino)carbonilpiperidina de fórmula IV
8
en un disolvente de éter terc-butílico de metilo.
Descripción detallada de la invención
Una realización de la presente invención es un procedimiento para aumentar la activación de receptores 5-HT_{1F}, a la vez que se evita la actividad vasoconstrictora, para tratar una variedad de trastornos que se han relacionado con menor neurotransmisión de serotonina en mamíferos. Se incluyen entre estos trastornos migraña, dolor general, neuralgia trigeminal, dolor dental o dolor por disfunción de la articulación temperomandibular, ansiedad, trastorno de ansiedad general, trastorno de pánico, depresión, trastornos del sueño, síndrome de fatiga crónica, síndrome premenstrual o síndrome de fase luteal, síndrome post-traumático, pérdida de memoria, demencia incluyendo demencia por envejecimiento, fobia social, autismo, trastorno de hiperactividad por falta de atención, trastornos del comportamiento disruptivo, trastornos de control de impulso, trastorno de personalidad periférica, trastorno obsesivo compulsivo, eyaculación precoz, disfunción eréctil, bulimia, anorexia nerviosa, alcoholismo, abuso de tabaco, mutismo y tricotilomanía. Los compuestos de esta invención son también útiles como un tratamiento profiláctico para migraña. Cualquiera de estos procedimientos usa un compuesto de fórmula I.
En aquellos casos en los que los trastornos que se pueden tratar con agonistas de serotonina son conocidos por clasificaciones establecidas y aceptadas, sus clasificaciones se pueden encontrar en varias fuentes. Por ejemplo, en la actualidad, la cuarta edición de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV^{TM}) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.), proporciona una herramienta de diagnóstico para la identificación de muchos de los trastornos descritos en esta invención. También, International Classification of Diseases, quinta revisión (ICD-10), proporciona clasificaciones de muchos de los trastornos descritos en esta invención. El especialista en la técnica reconocerá que hay nomenclaturas alternativas, nosologías, y sistemas de clasificación para trastornos descritos en esta invención, incluyendo aquellos descritos en DSM-1V e ICD-10, y que la terminología y sistemas de clasificación evolucionan con el progreso científico médico.
El uso de un compuesto de fórmula I para la activación del receptor 5-HT_{1F}, para la inhibición de extravasación de péptidos neuronales, de forma general o debido a la estimulación de los ganglios trigeminales específicamente, y/o para el tratamiento de cualquiera de los trastornos descritos anteriormente, son en todo caso realizaciones de la presente invención.
Igualmente, el uso de un compuesto de fórmula I, o una combinación de más de un compuesto de fórmula I, en la fabricación de un medicamento para la activación del receptor 5-HT_{1F}, para la inhibición de extravasación de péptidos neuronales, de forma general o debido a la estimulación de los ganglios trigeminales específicamente, y/o para el tratamiento de cualquiera de los trastornos descritos anteriormente, son también en todo caso realizaciones de la presente invención. Los términos químicos generales usados en toda la invención tienen sus significados habituales. Por ejemplo, el término alquilo se refiere a un grupo hidrocarburo saturado ramificado o no ramificado. El término "n-alquilo" se refiere a un grupo alquilo no ramificado. El término "alquilo C_{x}-C_{y}" se refiere a un grupo alquilo que tiene entre x e y átomos de carbono, inclusive, en el grupo hidrocarburo ramificado o no ramificado. A título ilustrativo, pero no limitativo, el término "alquilo C_{1}-C_{4}" se refiere a un resto hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, incluyendo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. El término "n-alquilo C_{1}-C_{4}" se refiere a restos hidrocarburo de cadena lineal que tienen de 1 a 4 átomos de carbono incluyendo metilo, etilo, n-propilo y n-butilo. El término "cicloalquilo C_{3}-C_{6}" se refiere a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El término "cicloalquilo C_{3}-C_{7}" también incluye cicloheptilo. Cicloalquilalquilo se refiere a restos cicloalquilo unidos a través de una cadena conectora de alquilo, como por ejemplo, pero sin limitación, ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclopropilpropilo, ciclopropilbutilo, ciclobutilmetilo, ciclobutiletilo, ciclobutilpropilo, ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo, ciclpentilpropilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo y ciclohexilpropilo. Cada grupo alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos como se especifica en este documento.
Los términos "alcoxi", "feniloxi", "benzoxi" y "pirimidiniloxi" se refieren a un grupo alquilo, grupo fenilo, grupo bencilo o grupo pirimidinilo respectivamente, cada uno de ellos opcionalmente sustituido, que está enlazado con un átomo de oxígeno.
Los términos "alquiltio", "feniltio" y "benciltio" se refieren a un grupo alquilo, grupo fenilo o grupo bencilo respectivamente, cada uno de ellos opcionalmente sustituido, que está enlazado con un átomo de azufre.
El término "acilo C_{1}-C_{4}" se refiere a un grupo formilo o un grupo alquilo C_{1}-C_{3} enlazado con un resto carbonilo. El término "alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}" se refiere a un grupo alcoxi C_{1}-C_{4} enlazado con un resto carbonilo.
El término "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. Grupos halo preferidos son flúor, cloro y bromo. Grupos halo más preferidos son flúor y cloro.
El término "heterociclo" significa un anillo de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo opcionalmente benzocondensado. Heterociclos ejemplos para los fines de la presente invención incluyen furanilo, tiofenilo (tienilo), pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo, N-metilpirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiazolidinilo, N-acetiltiazolidinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, y similares. Anillos heterocíclicos benzocondensados incluyen isoquinolinilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo y similares, todos ellos pueden estar opcionalmente sustituidos, que por supuesto también incluye opcionalmente sustituidos en el anillo benzo cuando el heterociclo está benzocondensado.
Heterociclos preferidos incluyen piridinilo, indolilo, furanilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzodioxolilo, y tiazolidinilo, todos ellos pueden estar opcionalmente sustituidos.
Alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi o alquiltio sustituidos, significa un grupo alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi o alquiltio, respectivamente, sustituido una o más veces independientemente con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halo, hidroxi y alcoxi C_{1}-C_{3}. A título ilustrativo, pero no limitativo, ejemplos incluyen trifluorometilo, pentafluoroetilo, 5-fluoro-2-bromopentilo, 3-hidroxipropiloxi, 4-hidroxiciclohexiloxi, 2-bromoetiltio, 3-etoxipropiloxi, 3-etoxi-4-clorociclohexilo, y similares. Sustituciones preferidas incluyen sustitución 1 a 5 veces con halo, seleccionadas cada una independientemente, o sustituido 1 a 3 veces con halo y 1 a 2 veces independientemente con un grupo seleccionado de hidroxi y alcoxi C_{1}-C_{3}, o sustituido 1 a 3 veces independientemente con un grupo seleccionado de hidroxi y alcoxi C_{1}-C_{3}, procurando que no más de un sustituyente hidroxi y/o alcoxi pueda estar unido por el mismo carbono.
Los términos "fenilo sustituido" y "heterociclo sustituido" significan que el resto cíclico en cualquier caso está sustituido con uno o más sustituyentes halo, preferiblemente de uno a cinco, cada uno de ellos seleccionados independientemente; o sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente uno a dos sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, y alquiltio C_{1}-C_{4}, en los que cada sustituyente alquilo, alcoxi y alquiltio puede estar sustituido además independientemente con alcoxi C_{1}-C_{2} o con uno a cinco grupos halo seleccionados de flúor y cloro; o sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por feniloxi, benciloxi, feniltio, benciltio y pirimidiniloxi, en los que el resto feniloxi, benciloxi, feniltio, benciltio y pirimidiniloxi puede estar sustituido además con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, alquilo C_{1}-C_{2}, y alcoxi C_{1}-C_{2}; o sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por acilo C_{1}-C_{4} y alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, y sustituido además con cero a un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, y alquiltio C_{1}-C_{4}. Cuando un sustituyente es halo, grupos halo preferidos son flúor, cloro y bromo.
Pd_{2}(dba)_{2} significa tris(dibencilidinacetona)-dipaladio(0).
BINAP significa 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'binaftilo.
DMF significa N,N-dimetilformamida.
HATU significa hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio.
Colidina significa trimetilpiridina.
HRMS significa espectro de masas de alta resolución.
CIMS significa espectro de masas de ionización química.
APCI MS significa espectro de masas de ionización química a presión atmosférica.
El término "grupo protector de amino" como se usa en esta memoria descriptiva se refiere a un sustituyente usado habitualmente para bloquear o proteger la funcionalidad amino a la vez que reaccionan otros grupos funcionales en el compuesto. Ejemplos de tales grupos protectores de amino incluyen el grupo formilo, el grupo tritilo, el grupo ftalimido, el grupo acetilo, el grupo tricloroacetilo, los grupos cloroacetilo, bromoacetilo y yodoacetilo, grupos de bloqueo de tipo uretano tales como benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo ("FMOC"), y similares; y grupos protectores de amino. La especie de grupos protector de amino usada no es crítica en tanto el grupo amino derivatizado sea estable en las condiciones de reacciones subsiguientes en otras posiciones de la molécula y se pueda eliminar en el momento apropiado sin alterar el resto de la molécula. Se describen más ejemplos de grupos que responden a los anteriores términos por T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Nueva York, 1991, capítulo 7 designado en lo sucesivo como "Greene".
El término "farmacéutico" o "farmacéuticamente aceptable" cuando se usa en esta invención como un adjetivo, significa sustancialmente no tóxico y sustancialmente no dañino para el receptor.
Por "formulación farmacéutica" se entiende además que el vehículo, disolvente, excipientes y sal deben ser compatibles con el principio activo de la formulación (por ejemplo, un compuesto de fórmula 1). Se entiende por parte de los especialistas en esta técnica que los términos "formulación farmacéutica" y "composición farmacéutica" son por lo general intercambiables y se usan así para los fines de esta solicitud.
El término "sal de adición de ácido" se refiere a una sal de un compuesto de fórmula I preparada mediante reacción de un compuesto de fórmula I con un ácido mineral u orgánico. Para ejemplificación de las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables véase, por ejemplo, Berge, S.M., Bighley, L.D., y Monkhouse, D.C., J. Pharm. Sci., 66:1, 1977. Debido a que los compuestos de esta invención son aminas, estos son básicos por naturaleza y de acuerdo con esto reaccionan con cualquiera de un número de ácidos inorgánicos y orgánicos para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Debido a que algunas de las aminas libres de los compuestos de esta invención son típicamente aceites a temperatura ambiente, es preferible transformar las aminas libres en sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables para facilidad de manipulación y administración, debido a que estas últimas son habitualmente sólidas a temperatura ambiente.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de la invención se forman típicamente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I con una cantidad equimolar o en exceso de ácido. De forma alternativa, se pueden formar hemi-sales haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I con el ácido deseado en una relación 2:1, compuesto a ácido. Los reactantes se combinan por lo general en un disolvente común tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, metanol, etanol, isopropanol, benceno o similares. Las sales precipitan normalmente de la solución en aproximadamente una hora a aproximadamente diez días y se pueden aislar mediante filtración u otros procedimientos convencionales.
Ácidos inorgánicos usados habitualmente para formar tales sales incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y similares. Ácidos orgánicos usados habitualmente para formar tales sales incluyen ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético y similares. Ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables son, por tanto, sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, hemisuccinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butin-1,4-dioato, hexin-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilensulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, \beta-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato, mandelato y similares. Sales farmacéuticamente aceptables preferidas son aquellas que se forman con ácido clorhídrico y succínico.
El término "cantidad eficaz" significa una cantidad de un compuesto de fórmula 1 que es capaz de activar receptores 5-HT_{1F} y/o inhibir la extravasación de proteínas neuronales.
El término "disolvente adecuado" se refiere a cualquier disolvente, o mezcla de disolventes, inerte a la reacción en curso que solubilice suficientemente los reactantes para dar un medio dentro del cual se efectúa la reacción deseada.
Todos los enantiómeros, diastereómeros y mezclas de los mismos, están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I en la que R^{5} es distinto a hidrógeno contienen dos centros quirales, uno en la posición 4 del anillo de piperidina, y otro en el que R^{5} se une al anillo de piperidina. A título ilustrativo, pero no limitativo, los cuatro estereoisómeros de N-[6-(1,2-dimetilpiperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-isonicotinamida son como sigue, en los que los centros quirales se indican con asteriscos, "*", y las designaciones R y S son como se indican.
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Aunque todos los enantiómeros, diastereómeros y mezclas de los mismos son útiles como agonistas de 5-HT_{1F}, se prefieren enantiómeros simples y diastereómeros simples. Además, aunque todos los compuestos de esta invención son útiles como agonistas de 5-HT_{1F}, se prefieren ciertas clases. Los siguientes párrafos describen tales clases preferidas.
1)
R^{1} es fenilo, fenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido;
2)
R^{1} es fenilo sustituido;
3)
R^{1} es fenilo mono- o di-sustituido en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de halo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, feniloxi y benciloxi;
4)
R^{1} es fenilo mono- o di-sustituido en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de halo, alcoxi C_{1}-C_{2}, trifluorometilo, trifluorometoxi y trifluoroetoxi;
5)
R^{1} es fenilo di- o tri-sustituido con halo;
6)
R^{1} es heterociclo o heterociclo sustituido;
7)
R^{1} es un heterociclo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo constituido por furanilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo, N-metilpirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiazolidinilo, N-acetiltiazolidinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, isoquinolinilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo;
8)
R^{1} es un heterociclo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo constituido por piridinilo, indolilo, benzofuranilo, furanilo, tiofenilo, benzodioxolilo, y tiazolidinilo;
9)
R^{1} es un heterociclo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo constituido por piridinilo, furanilo, tiofenilo;
10)
R^{1} es un heterociclo mono-, di- o tri-sustituido con halo, seleccionándose cada grupo halo independientemente;
11)
R^{1} es heterociclo mono- o di-sustituido, en el que uno de los sustituyentes se selecciona del grupo constituido por alcoxi C_{1}-C_{2}, fenoxi y feniltio;
12)
R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3};
13)
R^{2} es hidrógeno o metilo;
14)
R^{2} es alquilo C_{1}-C_{3}-cicloalquilo C_{1}-C_{3};
15)
R^{2} es pirazolilalquilo o pirazolilalquilo sustituido en N;
16)
R^{2} es pirazol-4-il-etilo;
17)
R^{2} es 1-(alquil C_{1}-C_{3})pirazol-4-il-etilo;
18)
R^{3} es hidrógeno;
19)
R^{3} es metilo;
20)
R^{3} es etilo;
21)
R^{4} es hidrógeno;
22)
R^{4} es halo;
23)
R^{4} es flúor o cloro;
24)
R^{4} es alquilo C_{1}-C_{3};
25)
R^{4} es metilo;
26)
R^{5} es hidrógeno;
27)
R^{5} es alquilo C_{1}-C_{3};
28)
R^{5} es metilo;
29)
R^{2} es hidrógeno o metilo, y R^{3}, R^{4} y R^{5} son todos ellos hidrógeno;
30)
R^{2} es hidrógeno o metilo, y R^{3} es metilo, y R^{4} y R^{5} son ambos hidrógeno;
31)
R^{1} es fenilo mono- o di-sustituido en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de halo, alcoxi C_{1}-C_{2}, trifluorometilo, trifluorometoxi, y trifluoroetoxi, R^{2} es hidrógeno o metilo, y R^{3}, R^{4} y R^{5} son todos ellos hidrógeno;
32)
R^{1} es un heterociclo sustituido o no sustituido del grupo constituido por piridinilo, indolilo, benzofuranilo, furanilo, tiofenilo, benzodioxolilo y tiazolidinilo, R^{2} es hidrógeno o metilo, y R^{3}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno;
33)
R^{1} es fenilo sustituido, R^{2} es hidrógeno o metilo, y R^{3}, R^{4} y R^{5} son todos ellos hidrógeno;
34)
R^{1} es fenilo sustituido, R^{2} es hidrógeno o metilo, y R^{3} es metilo, y R^{4} y R^{5} son ambos hidrógeno;
35)
R^{1} es fenilo mono- o di-sustituido en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de halo, alcoxi C_{1}-C_{2}, trifluorometilo, trifluorometoxi, y trifluoroetoxi, R^{2} es hidrógeno o metilo, R^{3} es metilo y R^{4} y R^{5} son hidrógeno;
36)
R^{1} es fenilo di- o tri-sustituido con halo, R^{2} es hidrógeno o metilo, y R^{3}, R^{4} y R^{5} son todos ellos hidrógeno;
37)
R^{1} es fenilo di- o tri-sustituido con halo, R^{2} es hidrógeno o metilo, y R^{3} es metilo, y R^{4} y R^{5} son ambos hidrógeno;
38)
R^{1} es un heterociclo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo constituido por piridinilo, indolilo, benzofuranilo, furanilo, tiofenilo, benzodioxolilo y tiazolidinilo, R^{2} es hidrógeno o metilo, R^{3} es metilo, y R^{4} y R^{5} son hidrógeno;
39)
cualquier compuesto ejemplificado;
40)
el compuesto es una sal de adición de ácido;
41)
el compuesto es una sal clorhidrato;
42)
el compuesto es la sal diclorhidrato;
43)
el compuesto es la sal hemisuccinato;
44)
el compuesto es la sal succinato; y
45)
el compuesto es la sal disuccinato.
Se entenderá que las anteriores clases se pueden combinar para formar más clases preferidas, como por ejemplo, la combinación de selecciones preferidas para dos o más sustituyentes. Ejemplos ilustrativos de combinaciones de clases preferidas que forman más clases preferidas son:
46)
la combinación de una cualquiera de las clases preferidas 1), 2), 8) ó 9) con las clases preferidas 21) y 26);
47)
la combinación de una cualquiera de las clases preferidas 1), 2), 8) ó 9) con las clases preferidas 21), y 27);
48)
la combinación de una cualquiera de las clases preferidas 1), 2), 8) ó 9) con las clases preferidas 21), y 28);
49)
la combinación de una cualquiera de las clases preferidas 1), 2), 8) ó 9) con las clases preferidas 23), y 26);
50)
la combinación de una cualquiera de las clases preferidas 1), 2), 8) ó 9) con las clases preferidas 23), y 28);
51)
la combinación de una cualquiera de las clases preferidas 1), 2), 8) ó 9) con las clases preferidas 25), y 26);
52)
la combinación de una cualquiera de las clases preferidas 1), 2), 8) ó 9) con las clases preferidas 25), y 28);
53)
la combinación de una cualquiera de las combinaciones preferidas 46) a 52) con las clases preferidas 12) y 18);
54)
la combinación de una cualquiera de las combinaciones preferidas 46) a 52) con las clases preferidas 12 y 19);
55)
la combinación de una cualquiera de las combinaciones preferidas 46) a 52) con las clases preferidas 13) y 18);
56)
la combinación de una cualquiera de las combinaciones preferidas 46) a 52) con las clases preferidas 13) y 19);
57)
la combinación de una cualquiera de las combinaciones preferidas 46) a 52) con las clases preferidas 14) y 18);
58)
la combinación de una cualquiera de las combinaciones preferidas 46) a 52) con las clases preferidas 14 y 19);
59)
la combinación de una cualquiera de las combinaciones preferidas 46) a 52) con las clases preferidas 15 y 18); y
60)
la combinación de una cualquiera de las combinaciones preferidas 46) a 52) con las clases preferidas 15) y 19).
Además de los compuestos presentados en los ejemplos, los siguientes compuestos ilustran adicionalmente el alcance de la presente invención;
1)
4-Fluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida;
2)
2,4-Difluoro-N-[6(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
3)
N-[6-(1-Metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
4)
2-Cloro-4-fluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
5)
2-Cloro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
6)
2,4,6-Trifluoro-N-[6-(piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
7)
[6-(1-Metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]amida del ácido 1H-5-trifluorometil-indol-3-carboxílico
8)
N-[6-(1-Metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-2-trifluorometoxi-benzamida
9)
[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-amida del ácido 3-bromo-tiofen-2-carboxílico
10)
4-Fluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-2-trifluorometil-benzamida
11)
2,4,6-Trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
12)
2-Cloro-6-fluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
13)
2,4,6-Trifluoro-N-metil-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
14)
2,4,6-Trifluoro-N-metil-N-[6-(piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
15)
2,4,6-Trifluoro-N-metil-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
16)
2,4,6-Trifluoro-N-etil-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
17)
2-Cloro-4-fluoro-N-[6-(piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
18)
2-Cloro-4-fluoro-N-metil-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
19)
[6-(1-Metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-amida del ácido 1H-5-fluoro-indol-3-carboxílico
20)
[6-(1-Metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-amida del ácido ciclopropancarboxílico
21)
3-Metil-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-butanamida
22)
[6-(1-Metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-amida del ácido tiofen-2-carboxílico
23)
[6-(1-Metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-amida del ácido furan-2-carboxílico
24)
2-Cloro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
25)
[6-(1-Metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-amida del ácido furan-3-carboxílico
26)
3,4-Difluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
27)
N-[6-(1-Metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-isonicotinamida
28)
2-Metil-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
29)
2-Bromo-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
30)
[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil-piridin)-2-il]-amida del ácido tiofen-3-carboxílico
31)
2-Fluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-isonicotinamida
32)
4-Cloro-2-metoxi-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
33)
2-Etoxi-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
34)
N-[6-(1-Metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-2-fenoxi-benzamida
35)
5-Cloro-2-metoxi-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
36)
2-Metoxi-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-4-metilsulfanil-benzamida
37)
[6-(1-Metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzofuran-7-carboxílico
38)
2-Benciloxi-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
39)
N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-2-propoxi-benzamida
40)
[6-(1-Metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-amida del ácido 2,2-difluoro-benzo[1,3]-dioxol-4-carboxílico
41)
4-Metoxi-2-(2-metoxi-etoxi)-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
42)
5-Bromo-2-metoxi-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
43)
2-(4,6-Dimetoxi-pirimidin-2-iloxi)-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
44)
N-[6-(1-Metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-butanamida
45)
[6-(1-Metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-amida del ácido ciclohexanocarboxílico
46)
N-[6-(1-Metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-3-fenil-propionamida
47)
2,6-Difluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
48)
2-Etoxi-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-nicotinamida
49)
N-[6-(1-Metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-2-fenoxi-nicotinamida
50)
[6-(1-Metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-amida del ácido 3-acetil-tiazolidin-4-carboxílico
51)
N-[6-(1-Metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-2-fenilsulfanil-nicotinamida
52)
5-Metoxi-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-2-(2,2,2)-trifluoro-etoxi)-benzamida
53)
2-Metoxi-6-metil-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
54)
Éster metílico del ácido N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-tereftalámico
55)
[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]amida del ácido ciclobutanocarboxílico
56)
2-(2-Cloro-1,1,2-trifluoro-etoxi)-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
57)
2-Cloro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
58)
2,5-Difluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
59)
3,4-Difluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
60)
4-Fluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-2-trifluorometil-benzamida
61)
2-Fluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-6-trifluorometil-benzamida
62)
2,3,4-Trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
63)
2,4,5-Trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
64)
[6-(1-Metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-amida del ácido 3-cloro-tiofen-2-carboxílico
65)
2,6-Dicloro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
66)
2-Fluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-4-trifluorometil-benzamida
67)
[6-(1-Metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-amida del ácido ciclopentanocarboxílico
69)
N-[6-(1-Metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-nicotinamida
Se prefiere que el mamífero que se va a tratar con la administración de compuestos de esta invención sea humano.
Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar mediante una condensación de un anión 6-litio de 2-cloropiridina con metoxi-metil-amida del ácido piperidin-4-carboxílico sustituido en posición 1 o protegido en N, seguido de la conversión del grupo 2-halo en un grupo amino, y condensación subsiguiente con el compuesto haluro de R^{1}-acilo (véase esquema 1).
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Esquema 1
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Son bien conocidas en la técnica las condiciones de reacción adecuadas para las etapas de este esquema y se encuentran dentro del conocimiento de la técnica sustituciones apropiadas de disolventes y reactivos. Véase, por ejemplo, J.C.S. Perkin T. (24), 3597-3600 (1997) para la condensación inicial.
De forma típica, se activa 2-cloropiridina mediante reacción con una mezcla de n-butillitio y 2-dimetilamino-etanol en un disolvente adecuado, tal como hexano, a -78ºC. La reacción se completa por lo general en aproximadamente una hora. A continuación se añade metoxi-metil-amida del ácido piperidin-4-carboxílico sustituido con R^{7} en posición 1 en un disolvente orgánico tal como hexano, y se agita para formar el intermedio 2-cloropiridinoil-piperidina. La reacción se completa por lo general en aproximadamente una hora. Cuando el sustituyente R^{2} final deseado es hidrógeno, el nitrógeno del piperidinilo se debería proteger primero con un grupo protector de amino, la adición y eliminación última de este se lleva a cabo mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica.
De forma típica la primera reacción de condensación se interrumpe mediante la adición de agua y se extrae la mezcla múltiples veces con un disolvente adecuado, tal como acetato de etilo. Este intermedio de 2-cloropiridinoil-piperidina se puede secar luego, como por ejemplo, con sulfato de sodio anhidro, evaporar, y luego purificar parcialmente, como por ejemplo, mediante cromatografía en una columna de gel de sílice.
A continuación se hace reaccionar el intermedio de 2-cloropiridinoil-piperidina con benzofenona imina en presencia de tris-(dibencilidinacetona)-dipaladio (0) Pd_{2}(dba)_{3}) como catalizador, y 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP) y t-butóxido de sodio en un disolvente adecuado, tal como tolueno, a reflujo, para sustituir el grupo halo con el grupo benzofenona imino. Después del procesamiento se hace reaccionar este intermedio típicamente con ácido clorhídrico en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, y luego se purifica para dar el correspondiente intermedio 2-aminopiridinoil-piperidina.
En la fase final del esquema I, se añade el resto R^{1} mediante formación de enlace amida haciendo reaccionar el intermedio 2-aminopiridinoil-piperidina con el haluro de R^{1}-acilo deseado. De forma típica se agita una mezcla del intermedio 2-aminopiridinoil-piperidina, el haluro de R^{1}-acilo deseado, un eliminador de protones, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, y similares, en un disolvente apropiado, tal como diclorometano, THF, MTBE y similares, a aproximadamente temperatura ambiente hasta que se completa la reacción, como por ejemplo, aproximadamente 4 horas. Se puede añadir luego una base fuerte, tal como hidróxido de sodio, para neutralizar la mezcla de reacción y purificar el producto final mediante procedimientos de procesamiento normales.
Si el nitrógeno del piperidinilo está protegido con un grupo protector de amino, este grupo se elimina tras la reacción de condensación con el haluro de acilo. El nitrógeno del piperidinilo puede permanecer entonces como una amina secundaria para compuestos de la presente invención en los que R^{2} sea hidrógeno, o se puede alquilar adicionalmente mediante procedimientos conocidos para compuestos de la presente invención en los que R^{2} sea alquilo C_{1}-C_{3}, alquilo C_{1}-C_{3}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o un grupo de fórmula II
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Si bien son bien conocidos en la técnica procedimientos de alquilación alternativos, una reacción de alquilación típica procede mediante alquilación reductora de la amina secundaria con un aldehído apropiado, un ácido orgánico tal como ácido acético glacial o ácido trifluoroacético, y un agente reductor tal como cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio, en un disolvente apropiado, tal como metanol o diclorometano, en el que el aldehído apropiado es uno que reaccionará para proporcionar el sustituyente R^{2} deseado (Michael B. Smith y Jerry March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, mechanisms and Structure, 5ª edición, pgs. 1185-1187 (sec. 16-12), John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 2001). A título ilustrativo, para la síntesis de los compuestos que tienen R^{2} = metilo, el aldehído deseado sería formaldehído, mientras que para la síntesis de compuestos que tienen R^{2} = 3-ciclopentilpropilo, el aldehído deseado sería 3-ciclopentilpropanal.
Se pueden sintetizar mediante el esquema 2 compuestos de la presente invención en los que R^{3} es metilo o etilo.
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Esquema 2
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Los reactivos R^{3}-aminocarbonil-R^{1} se preparan fácilmente haciendo reaccionar el correspondiente haluro de R^{1}-acilo con la amina deseada (metilamina, etilamina, propilamina o isopropilamina, como por ejemplo, una solución 2 M de la misma) en un disolvente apropiado, como por ejemplo, metanol. Tal procedimiento es trivial y bien conocido en la técnica.
El intermedio 2-bromopiridinoil-piperidina se sintetiza haciendo reaccionar en primer lugar 2,6-dibromopiridina en un disolvente orgánico adecuado, tal como diclorometano, preferiblemente en una atmósfera de nitrógeno, con 1,1 equivalentes de n-butillitio en un disolvente adecuado, tal como hexanos, preferiblemente a temperaturas bajas, tal como -78ºC. Se añade luego una N-metoxi-N-metil-piperidin-4-carboxamida sustituida en posición 1 con R^{7} a la mezcla de reacción. La reacción se interrumpe posteriormente con base, como por ejemplo, NaOH acuoso. El intermedio resultante se puede purificar luego mediante técnicas de procesamiento convencionales, tales como extracción, eliminación del disolvente y cromatografía subsiguiente.
El intermedio de 2-bromopiridinoil-piperidina se hace reaccionar en N_{2} en una mezcla con el metilaminocarbonil-R^{1}, etilaminocarbonil-R^{1} o propilaminocarbonil-R^{1} deseados, respectivamente, tris(dibencilidinacetona)-dipaladio (0) (Pd_{2}(dba)_{3}), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'binaftilo (BINAP) y t-butóxido de sodio, en un disolvente adecuado, tal como tolueno anhidro adecuado. La reacción se calienta de forma típica durante varias horas, como por ejemplo, a aproximadamente 85ºC durante 16 horas. Se puede añadir alquil C_{1}-C_{2}-aminocarbonil-R^{1}, tris(dibencilidinacetona)-dipaladio (0) (Pd_{2}(dba)_{3}), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'binaftilo (BINAP) y t-butóxido de sodio y la reacción continuó durante un periodo de tiempo similar para mejorar el rendimiento de la reacción. El producto final se purifica luego mediante procedimientos habituales.
Los compuestos de la presente invención en los que R^{4} o R^{5} son distintos a hidrógeno se pueden sintetizar mediante los esquemas anteriores usando la 2-halopiridina sustituida correspondiente y reactivos de partida de piperidinilo sustituido.
En una realización preferida se usa una reacción de condensación nueva para sintetizar el intermedio 2-bromopiridinoil-piperidina para proporcionar mono-adición altamente selectiva, así como también mayores rendimientos del producto intermedio deseado con menos impurezas. En otra realización preferida, se usa una reacción más favorable para transformar el intermedio 2-bromopiridinoil-piperidina en el intermedio 2-aminopiridinoil-piperidina en la preparación para la reacción de condensación final (véase esquema 3).
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Esquema 3
14
El intermedio N,N-dimetilaminocarbonilpiperidina nuevo se prepara con alto rendimiento a partir de un derivado de ácido R^{7}-isonipicótico haciendo reaccionar el ácido con cloruro de oxalilo en presencia de una cantidad catalítica de dimetilformamida (DMF) en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, tetrahidrofurano, dicloroetano, éter dietílico, o similares, y concentración para dar un derivado de cloruro de isonipecotilo. Esto se resuspende luego en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, diclorometano, dicloroetano, éter dietílico o similares, y se hace reaccionar con dimetilamina en presencia de un eliminador de protones, como por ejemplo, una base orgánica no nucleófila, tal como trietilamina, diisopropiletilamina o similares, y luego se purifica para dar el intermedio N,N-dimetilaminocarbonilpiperidina.
Los intermedios N,N-dimetilcarbonilpiperidina de la presente invención tienen distintas ventajas frente a reactivos de metoxi-metil-amida del ácido piperidin-4-carboxílico protegido en N (reactivos de Weinreb) de la técnica anterior, en cuanto a que son no higroscópicos y de forma sorprendente proporcionan significativamente mejor quimioselectividad y dan lugar a la subsiguiente reacción de condensación en comparación con la reacción de condensación usando el correspondiente reactivo de Weinreb. Este es particularmente el caso cuando se usa, en una realización preferida, tolueno o metil-terc-butil-éter (MTBE) como el disolvente. Aún en una realización más preferida se usa MTBE como el disolvente.
A continuación se activa 2,6-dibromopiridina mediante reacción con n-butillitio en MTBE frío o tolueno, preferiblemente MTBE, para producir un intermedio bromolitiopiridina. Subsiguientemente se añade el intermedio N,N-dimetilaminocarbonilpiperidina y se agita la mezcla, como por ejemplo, aproximadamente una hora de aproximadamente -100ºC a aproximadamente -60ºC, preferiblemente aproximadamente -75ºC. En una realización preferida la reacción de acoplamiento se lleva a cabo con una relación de 2,6-dibromopiridina al intermedio de N,N-dimetilaminocarbonilpiperidina de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0, más preferiblemente con una relación entre aproximadamente 1,3 y aproximadamente 1,7, lo más preferiblemente con una relación de aproximadamente 1,5. La reacción se interrumpe luego con cloruro de amonio saturado de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 10ºC, y luego se neutraliza con ácido clorhídrico y más agua. El producto se puede aislar luego mediante procedimientos de procesamiento típicos, como por ejemplo, pero sin limitarse a estos, mediante extracción de la fase acuosa con diclorometano, lavado de las fracciones orgánicas con agua acidificada (como por ejemplo, a pH 2), neutralización del extracto acuoso con hidróxido de sodio seguido de extracción con acetato de etilo, secado de la fase orgánica, como por ejemplo con sulfato de magnesio y concentración, como por ejemplo, mediante evaporación, evaporación en rotavapor, etc.
En otra realización preferida el compuesto de 4-(N,N'-dimetilamino)carbonil-piperidina en el esquema 3 es reemplazado por un compuesto de aminocarbonilpiperidina sustituida de fórmula IV
15
en la que R^{8}, R^{9} y R^{10} son como se definieron anteriormente. Compuestos preferidos de fórmula IV son aquellos en los que R^{9} y R^{10} son cada uno metilo, o en los que R^{9} y R^{10}, junto con el nitrógeno al que están unidos, se combinan para formar pirrolidinilo. Son particularmente preferidos aquellos compuestos en los que R^{9} y R^{10}, junto con el nitrógeno al que están unidos se combinan para formar pirrolidinilo.
Se pueden sintetizar compuestos en los que R^{9} y R^{10} junto con el nitrógeno al que están unidos se combinan para formar azetidinilo, pirrolidinilo, o piperidinilo, mediante los mismos procedimientos que sus análogos N,N'-dimetilo, mediante sustitución de azetidina, pirrolidina o piperidina, respectivamente, por el reactivo de dimetilamina descrito anteriormente.
Los reactivos de 4-(pirrolidinilcarbonil)piperidina tienen la ventaja añadida frente a los reactivos de 4-(N,N'-dimetilamino)carbonil-piperidina que tienden a ser incluso menos higroscópicos y tienden a producir cristales más estables, mejorando las características de manipulación de los reactivos. Como con los reactivos de 4-(N,N'-dimetilamino)carbonil-piperidina, los reactivos de 4-(pirrolidinilcarbonil)piperidina proporcionan quimioselectividad mejorada significativamente de forma inesperada y dan lugar a la reacción de condensación subsiguiente frente a reacciones que tienen lugar usando los reactivos de Weinreb correspondientes.
A título ilustrativo, pero no limitativo, 1-metil-4-(N,N'-dimetilamino)carbonil-piperidina es un sólido de bajo punto de fusión que cristaliza fácilmente y tiene higroscopicidad relativamente baja, en particular en comparación con el reactivo de Weinreb correspondiente. Sin embargo, cuando la forma cristalina absorbe agua se transforma en un aceite. En comparación, 1-metil-4-(pirrolidinilcarbonil)piperidina es también un sólido de bajo punto de fusión que cristaliza fácilmente, pero es incluso menos higroscópico que 1-metil-(N,N'-dimetilamino)carbonil-piperidina y produce cristales más estables, tal que estos conservan su forma cristalina incluso si se absorbe algo de agua. 1-Metil-4-(piperidin-1-il)carbonil-piperidina se mantiene en general como un aceite.
En otra realización del presente procedimiento inventivo se puede usar 2,6-dicloropiridina en lugar de 2,6-dibromopiridina en el esquema 3 anterior en condiciones de reacción similares, para proporcionar el intermedio 2-cloropiridinoil-piperidina correspondiente.
En otra realización preferida más del nuevo procedimiento sintético, se usa MTBE o tolueno como el disolvente, dando lugar a quimioselectividad mejorada adicionalmente en la reacción de condensación. MTBE es el más preferido como disolvente.
En una realización adicional del presente procedimiento inventivo, la siguiente etapa de la síntesis proporciona el intercambio del grupo halo por un grupo amino mediante reacción de un intermedio 2-bromo-6-(piperidinilcarbonil)piridina, como se describió anteriormente, con amoniaco y etilenglicol, en presencia de óxido de cobre(I) como catalizador. En una realización preferida, esta reacción se lleva a cabo en un autoclave, siendo las condiciones típicas de aproximadamente 80ºC a aproximadamente 110ºC, preferiblemente de aproximadamente 100ºC y de aproximadamente 45 a aproximadamente 60 psi (aproximadamente 310 a aproximadamente 414 kPa), de forma típica aproximadamente 50 psi (aproximadamente 345 kPa). El amoniaco se elimina luego de la fracción orgánica mediante evacuación. Se añade luego hidróxido de sodio acuoso y se extrae la mezcla con un disolvente orgánico adecuado, como por ejemplo, éter terc-butílico de metilo o diclorometano, y luego se seca, como por ejemplo, con sulfato de magnesio.
En una realización preferida el intermedio 2-amino-6-(1-R^{7}-piperidin-4-ilcarbonil)piridina en bruto se purifica adicionalmente mediante cristalización de la sal clorhidrato y luego neutralización de la sal con hidróxido de sodio, extracción de disolvente orgánico y eliminación del disolvente.
La reacción de condensación final es como se describe en el ejemplo 1.
Las siguientes preparaciones y ejemplos son ilustrativos y no se debería interpretar en modo alguno como limitantes del alcance de la invención.
Preparaciones
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1. 2-Cloro-6-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)piridina
101
Añadir 2-cloropiridina (1 g, 8,8 mmoles) a una mezcla de n-butillitio (1,6 M en hexano) (22 ml, 35,2 mmoles) y 2-dimetilamino-etanol (1,56 g, 17,6 mmoles) en hexano (20 ml a -78ºC) y se agita durante 1 hora. Añadir luego metoxi-metil-amida del ácido 1-metil-piperidin-4-carboxílico (3,2 g, 17,6 mmoles) en hexano (5 ml) y agitar la mezcla durante 1 hora. Interrumpir la mezcla de reacción con agua y extraer dos veces con acetato de etilo, secar la fase orgánica con sulfato de sodio anhidro, evaporar el disolvente y purificar el producto residual mediante cromatografía en una columna de gel de sílice para dar aproximadamente 1 g del producto del título.
2. 2-Amino-6-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)piridina
17
Calentar una mezcla de 2-cloro-6-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)piridina (800 mg, 3,35 mmoles), benzofenona imina (729 mg, 4,02 mmoles), tris(dibencilidinacetona)-dipaladio(0) (61 mg, 0,067 mmoles), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo racémico (83 mmoles, 0,134 mmoles) y t-butóxido de sodio (451 mg, 4,69 mmoles) en tolueno (100 ml) a reflujo durante 2 horas. Evaporar el disolvente y redisolver el residuo en acetato de etilo, lavar con agua, secar con sulfato de sodio anhidro, evaporar y purificar mediante cromatografía en una columna de gel de sílice para dar aproximadamente 1 g de un intermedio de benzofenona imina. Añadir HCL 1 N (12 ml) en una solución del producto en THF (50 ml), y agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. Añadir luego 25 ml de HCl 1 N y extraer la mezcla dos veces con hexano:acetato de etilo (2:1). Basificar la fase acuosa, extraer con diclorometano, secar con sulfato de sodio anhidro, evaporar el disolvente y purificar el residuo mediante cromatografía en una columna de gel de sílice (acetato de etilo:NH_{3} 2 M en metanol, 90:10) para dar aproximadamente 600 mg del producto del título.
Ejemplos 1. Diclorhidrato de 4-fluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida
18
Agitar una mezcla de 2-amino-6-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)piridina (0,150 g), cloruro de 4-fluorobenzoílo (0,218 g), trietilamina (0,192 ml) y diclorometano a temperatura ambiente durante 4 horas. Añadir NaOH acuoso 1 N para basificar la mezcla de reacción. Extraer la mezcla con diclorometano, secar la fase orgánica con sulfato de sodio anhidro, evaporar el disolvente, y purificar el residuo mediante HPLC para proporcionar la base libre del compuesto del título. Redisolver la base libre en éter dietílico y añadir HCl 1 M en exceso. Evaporar el disolvente y secar el residuo a vacío para obtener 80 mg del compuesto del título. P.f. 75-80ºC. HRMS: 342,1605 (observado) (calculado 342,1618).
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2. Diclorhidrato de 2,4-difluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida
19
Usar un procedimiento similar al ejemplo 1 anterior, con cloruro de 2,4-difluorobenzoílo para obtener el compuesto del título. P.f. 108-110ºC; espectro de masas (pulverización eléctrica) m/z = 360.
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3. 2-Cloro-4-fluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida
20
Usar un procedimiento similar al ejemplo 1 anterior, con cloruro de 2-cloro-4-fluorobenzoílo para obtener el compuesto del título. Base libre p.f. 53-55ºC; HMRS: 376,1233 (observado) (calculado 376,1228). Sal de-clorhidrato p.f. 243 a 245ºC; HRMS: 376,1238 (observado) (calculado 376,1228).
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4. Sal mono-clorhidrato de 2-cloro-6-fluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida
21
Combinar 2-amino-6-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)piridina (0,18 g, 0,85 mmol), cloruro de 2-cloro-6-fluoro-benzoílo (0,318 g, 1,65 mmol) y 1,4-dioxano (10 ml). Agitar y calentar la mezcla a reflujo. Después de 2 horas, enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y concentrar. Cargar la mezcla en una columna SCX (10 g), lavar con metanol, y eluir con amoniaco 2 M/metanol. Concentrar el eluyente para obtener la base libre del compuesto del título (0,30 g, 94%) como un aceite. Disolver el aceite en metanol (5 ml) y tratar con cloruro de amonio (0,045 g, 0,85 mmol). Concentrar la mezcla y secar a vacío para obtener el compuesto del título. HRMS observado m/z 376,1237; calculado m/z 376,1228; punto de fusión 155ºC (dec).
5. Sal clorhidrato 2-bromo-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]benzamida
22
Usar un procedimiento similar al ejemplo 1, con cloruro de 2-bromobenzoílo para obtener la base libre del compuesto del título. Disolver el material limpio (104,8 mg) en metanol y añadir 1 equivalente (13,9 mg) de NH_{4}Cl. Someter la mezcla de reacción a ultrasonidos a temperatura ambiente durante 15 minutos y luego concentrar y secar la mezcla para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 402,1 (M+1); RMN ^{1}H \delta (DMSO-d_{6}, ppm) 11,15 (1H, s), 8,37 (1H, sa), 8,07 (1H, t, J = 7,69, 8,05, 15,74 Hz), 7,74 (2H, m), 7,58 (3H, m), 3,70 (1H, sa), 2,87 (2H, m), 2,65 (3H, s), 2,12 (3H, m), 1,82 (3H, m).
6. 2-Cloro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida
23
Mezclar 2-amino-6-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)piridina (0,223 g) y cloruro de 2-clorobenzoílo (0,175 g) en 1,4-dioxano (10 ml) y calentar a reflujo durante 1 hora. Diluir con metanol (10 ml) y cargar en una columna SCX (10 g). Lavar la columna con metanol, eluir el producto con NH_{3} 2 M en metanol, evaporar y purificar el producto en una columna de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2} con NH_{3} 2 M en metanol) para obtener 0,305 g (84%) del compuesto del título: espectro de masas (pulverización eléctrica) m/z = 358 (M+1) y 360 (M+2+1); RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,60 (sa, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,45 (m, 3H), 3,63 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,07 (m, 2H), 1,85 (m, 4H).
Disolver la base libre en diclorometano y añadir HCl 1 N en éter (0,85 ml), evaporar y secar a vacío para obtener la sal monoclorhidrato (0,354 g).
7. Clorhidrato de N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)piridin-2-il]-benzamida
24
Usar un procedimiento similar al anterior ejemplo 1, con cloruro de benzoílo para obtener la base libre del compuesto del título. Redisolver la base libre en éter dietílico y añadir HCl 1 M en una relación molar de 1:1. Evaporar el disolvente y secar el residuo a vacío para obtener el compuesto del título. HRMS: 324,1697 (observado) (calculado 324,1712).
8. Sal mono-clorhidrato de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida
25
Combinar 2-amino-6-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)piridina (0,20 g, 0,92 mmol), cloruro de 2,4,6-trifluorobenzoílo (0,357 g, 1,84 mmol) y 1,4-dioxano (10 ml) y agitar a la vez que se calienta a reflujo. Después de 3 horas enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y concentrar. Cargar la mezcla concentrada en una columna SCX (10 g), lavar con metanol, y eluir con amoníaco 2 M en metanol. Concentrar el eluyente para obtener la base libre del compuesto del título como un aceite (0,365 g (> 100%)). Disolver el aceite en metanol (5 ml) y tratar con cloruro de amonio (0,05 g, 0,92 mmol) Concentrar la mezcla y secar a vacío para obtener el compuesto del título. HRMS observado m/z 378,1435, calculado m/z 378,1429; punto de fusión 255ºC (dec.).
9. Sal mono-clorhidrato de 2-trifluorometil-4-fluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida
26
Combinar 2-amino-6-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)piridina (0,19 g, 0,87 mmol), cloruro de 2-trifluorometil-4-fluorobenzoílo (0,395 g, 1,74 mmol) y 1,4-dioxano (50 ml). Agitar y calentar la mezcla a reflujo. Después de 3 horas, enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y concentrar. Cargar la mezcla en una columna SCX (10 g), lavar con metanol y eluir con amoniaco 2 M/metanol. Concentrar el eluyente para obtener la base libre del compuesto del título como un aceite (0,241 g, 68%). Disolver el aceite en metanol (5 ml) y tratar con cloruro de amonio (0,031 g, 0,59 mmol). Concentrar y secar a vacío para obtener el compuesto del título. HRMS observado m/z 410,1490, calculado 410,1491; p.f. 145-150ºC.
10. Sal mono-clorhidrato de 2-trifluorometoxi-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida
27
Combinar 2-amino-6-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)piridina (0,18 g, 0,84 mmol), cloruro de 2-trifluorometoxibenzoílo (0,23 g, 1,0 mmol) y 1,4-dioxano (5 ml). Agitar y calentar la mezcla a reflujo. Después de 3 horas, enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. Cargar en una columna SCX (10 g), lavar con metanol, y eluir con amoníaco 2 M/metanol. Concentrar el eluyente para obtener la base libre del compuesto del título (0,26 g, 76%). Disolver la base libre en metanol (10 ml) y tratar con cloruro de amonio (0,032 g). Concentrar y secar a vacío obteniendo el compuesto del título. HRMS observado m/z 408,1517, calculado m/z 408,1535, p.f. 155-160ºC.
11. Sal mono-clorhidrato de 3-bromo-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-tiofen-2-carboxamida
28
Combinar 2-amino-6-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)piridina (0,104 g, 0,48 mmol), cloruro de 3-bromo-tiofen-2-carbonilo (0,215 g, 0,95 mmol) y 1,4-dioxano (10 ml). Agitar y calentar la mezcla a reflujo. Después de 2 horas, enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y concentrar. Cargar la mezcla en una columna SCX (10 g), lavar con metanol, y eluir con amoníaco 2 M/metanol. Concentrar el eluyente para obtener la base libre del compuesto del título como un aceite (0,152 g, 78%). Disolver el aceite en diclorometano (10 ml) y tratar con cloruro de hidrógeno 1 M en éter, concentrar y secar a vacío para obtener el compuesto del título. HRMS observado m/z 408,0384, calculado m/z 408,0381, p.f. 195-200ºC.
12. Sal diclorhidrato de 1-H-indol-3-il-N-[6-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)-piperidin-2-il]-carboxamida
29
(i) Intermedio: 1-bencilindol-3-il-N-[6-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-carboxamida
30
Añadir cloruro de oxalilo (0,18 ml, 2,1 mmol) gota a gota a una solución de ácido 1-bencilindol-3-carboxílico (0,48 g, 1,9 mmol) en piridina y CH_{3}CN (5 ml cada uno) enfriado en un baño de hielo. Agitar la mezcla de reacción durante 2,25 horas y luego añadir una suspensión de 2-amino-6-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)piridina (0,56 g, 1,9 mmol) en CH_{3}CN (5 ml) y piridina (12 ml). Calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente durante toda la noche. Interrumpir la reacción con H_{2}O fría (20 ml) y diluir con CHCl_{3}. Ajustar el pH a 11 con Na_{2}CO_{3} y separar las fases. Extraer la fase acuosa con CHCl_{3} (2 x 30 ml). Combinar las fracciones orgánicas y secar con MgSO_{4} anhidro, filtrar y concentrar la mezcla a vacío. Purificar el producto mediante cromatografía en una columna de gel de sílice, eluyendo con metanol/CH_{2}Cl_{2} (5:95) seguido de metanol/CH_{2}Cl_{2} (10:90) para dar el compuesto del sub-título (0,44 g, 51%). RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 8,45 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,26 (m, 1 H), 7,95 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,22-7,37 (m, 7H), 5,51 (s, 2H), 3,90 (m, 1H), 2,93-3,01 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,21-2,31 (m, 2H), 1,92-1,99 (m, 2H), 1,71-1,84 (m, 2H); CIMS (metano) m/z 453 [C_{28}H_{28}N_{4}O_{2} + H]^{+}.
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(ii) 1H-Indol-3-il-N-[6-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-carboxamida
31
Añadir tricloruro de aluminio (106 mg, 0,795 mmol) a una suspensión de 1-bencilindol-3-il-N-[6-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-carboxamida (180 mg, 0,398 mmol) en benceno (6 ml) y calentar la mezcla a reflujo durante 1,25 horas. Añadir luego otros 2 equivalentes de tricloruro de aluminio (108 mg) y calentar continuamente a reflujo durante unas 5,5 horas más. Enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. Verter luego la reacción en H_{2}O enfriada con hielo (50 ml) y luego diluir con acetato de etilo. Ajustar el pH de la solución a 11 con Na_{2}CO_{3} saturado, separar las fases y extraer la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 50 ml). Combinar las fracciones orgánicas, secar con Na_{2}SO_{4}, filtrar y concentrar a vacío. Purificar el intermedio mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice, eluyendo con CHCl_{3}/metanol/NH_{4}OH (93:7:1) para obtener el compuesto del sub-título (96 mg, 67%). RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 8,45 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,21 (m, 1H), 7,96 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,18-7,27 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 2,94-3,01 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,19-2,28 (m, 2H), 1,92-2,02 (m, 2H), 1,71-1,84 (m, 2H). CIMS (metano) m/z 363 [C_{21}H_{22}N_{4}O_{2} + H]^{+}.
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(iii) Sal diclorhidrato de 1-H-indol-3-il-N-[6-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-carboxamida
32
Añadir HCl 2,0 M en éter dietílico (0,46 ml, 0,93 mmol) a una suspensión de 1-H-indol-3-il-N-[6-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-carboxamida (base libre) (0,16 g, 0,44 mmol) en éter dietílico (10 ml). Después de 2 horas filtrar la mezcla de reacción y lavar el sólido con éter dietílico para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. R_{f} 0,29 (CHCl_{3}/metanol/NH_{4}OH 93:7:1); p.f. 200-218ºC; RMN ^{1}H (CD_{3}OD, mezcla compleja de rotámeros) \delta 8,38 y 8,49 (s, 1H), 8,46 (m, 1H), 8,08-8,10 y 8,18-8,29 (m, 2H), 7,61 y 7,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,26-7,32 (m, 2H), 4,01 (m, 1H), 3,19-3,68 (m, 3H), 2,97 (m, 1H), 2,82 y 2,94 (s, 3H), 2,28-2,32 (m, 2H), 1,68-2,02 (m, 2H); CIMS (metano) m/z 363 [C_{21}H_{22}N_{4}O_{2} + H]^{+}, HPLC (procedimiento A) 96,7%, t_{R} 16,4 minutos; análisis calculado para C_{21}H_{22}N_{4}O_{2} \cdot2,1 HCl\cdot 1,5 H_{2}O: C, 54,12; H, 5,86; N, 12,02; Cl, 15,98. Encontrado C, 54,13; H, 6,03; N, 12,37; Cl, 15,71.
13. Sal diclorhidrato de ciclopropil-[6-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-carboxamida
33
Añadir cloruro de ciclopropilcarbonilo (0,08 ml, 0,83 mmol) gota a gota a una solución de 2-amino(6-piridil)-1-metil-(4-piperidil)-cetona (221 mg, 0,76 mmol) y trietilamina (0,32 ml, 2,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) enfriada en un baño de hielo. Calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y agitar durante 3 horas. Extraer la mezcla de reacción con CH_{2}Cl_{2} y H_{2}O y ajustar el pH de la fase acuosa hasta 1 l con Na_{2}CO_{3}. Separar las fases y extraer la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml). Combinar las fracciones orgánicas, secar (Na_{2}SO_{4}), filtrar y concentrar a vacío. Purificar el concentrado mediante cromatografía en una columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de CH_{2}Cl_{2}/metanol (95:5 a 90:10) para obtener la base libre del compuesto del título (180 mg, 83%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, mezcla compleja de rotámeros) \delta 8,81 (sa, 1H), 8,39 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,13-3,21 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,37-2,48 (m, 4H), 1,95-2,04 (m, 2H), 1,55 y 1,82 (m, 1H), 0,75-0,81, 0,90-0,99 y 1,10-1,14 (m, 4H); APCI MS m/z 288 [C_{16}H_{21}N_{3}O_{2} + H]^{+}.
Añadir HCl 2,0 M en éter dietílico (0,95 ml, 1,9 mmol) a una solución de la base libre (180 mg, 0,626 mmol) en éter dietílico (10 ml) y metanol (3 ml). Después de 2 horas se filtró la reacción para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. R_{f} = 0,47 (CHCl_{3}/metanol/NH_{4}OH 93:7:1); p.f. 140-148ºC; RMN ^{1}H (CD_{3}OD, mezcla compleja de rotámeros) \delta 8,24 y 8,50 (m, 1H), 8,05-8,08 (m, 1H), 7,52 y 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,98 y 4,16 (m, 1H), 3,62-3,66 (m, 1H), 3,20-3,28 y 3,44-3,56 (m, 2H), 2,91-3,04 (m, 1H), 2,80 y 2,93 (s, 3H), 2,13-2,29 (m, 2H), 1,57-1,79 y 1,92-2,06 (m, 3H), 1,01-1,21 (m, 4H); CIMS (metano) m/z 288 [C_{16}H_{21}N_{3}O_{2} + H]^{+}; HPLC > 99%, T_{R} 14,9 minutos; análisis calculado para C_{16}H_{21}N_{3}O_{2} \cdot 2,3 HCl - 2,3 H_{2}O: C, 46,57; H, 6,81; N, 10,18; Cl, 19,76. Encontrado: C, 46,43; H, 6,55; N, 10,00; Cl, 19,62.
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14. Sal diclorhidrato de 2-metilprop-1-il-N-[6-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-carboxamida
34
(i)
Base libre: añadir cloruro de 3-metilbutanoílo (0,11 ml, 0,90 mmol) gota a gota a una solución de 2-amino-6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)piridina (132 mg, 0,45 mmol) y trietilamina (0,19 ml, 1,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) enfriada en un baño de hielo. Calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y agitar durante 3 horas. Diluir la reacción con CH_{2}Cl_{2} y lavar con NaHCO_{3} saturado (50 ml). Extraer la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (2 x 25 ml). Combinar las fracciones orgánicas, secar (Na_{2}SO_{4}), filtrar y concentrar a vacío. Purificar el producto mediante cromatografía en una columna de gel de sílice, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/metanol (95:5) para obtener la base libre del compuesto del título (88 mg, 64%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81-7,86 (m, 1H), 7,73 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 3,50 (m, 1H) 3,00-3,18 (m, 2H), 2,18-2,46 (m, 7H), 1,92-2,01 (m, 2H), 1,52-1,71 (m, 3H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 6H); CIMS (metano) m/z 304 [C_{17}H_{25}N_{3}O_{2} + H]^{+}.
(ii)
Sal diclorhidrato: añadir HCl 2,0 M en éter dietílico (0,36 ml, 0,73 mmol) a una solución de la base libre (88 mg, 0,29 mmol) en éter dietílico (5 ml) y metanol (2 ml). Después de 2 horas, concentrar la mezcla de reacción a vacío para obtener el compuesto del título como un sólido pardo. R_{f} 0,58 (CHCl_{3}/metanol/NH_{4}OH 93:7:1); p.f. 93-95ºC; RMN ^{1}H (CD_{3}OD, mezcla compleja de rotámeros) \delta 8,35 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 4,06 y 4,25 (m, 1H), 3,43-3,52 y 3,61-3,65 (m, 2H), 3,18-3,28 (m, 2H), 2,81-2,94 (m, 3H), 2,21-2,37 (m, 5H), 1,90-2,02 (m, 2H), 1,03-1,05 (m, 6H); CIMS (metano) m/z 304 [C_{17}H_{25}N_{3}O_{2} + H]^{+}; HPLC 98,4%, columna Symmetry® serie C18, Waters Corporation, Milford, Massechusetts (4,6 x 250 mm); análisis calculado para C_{17}H_{25}N_{3}O_{2} \cdot 1,9 HCl \cdot 1,2 H_{2}O: C, 51,79; H, 7,49; N, 10,66; Cl, 17,08; encontrado: C, 51,78; H, 7,64; N, 10,35; Cl, 17,07.
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15. Sal clorhidrato de 2,4,6-trifluoro-N-metil-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida
35
Disolver 2,6-dibromopiridina (3,6 g, 15,3 mmol) en diclorometano anhidro (90 ml) en atmósfera de nitrógeno. Enfriar la mezcla de reacción hasta -78ºC. Añadir una solución de n-butillitio en hexano muy lentamente mediante una jeringuilla (1,6 M, 10,5 ml, 16,9 mmol). Después de completada la adición, agitar la reacción a -78ºC durante 1 hora. Añadir una solución de éster terc-butílico del ácido 4-(metoxi-metil-aminocarbonil)-piperidin-1-carboxílico (2 g, 7,3 mmol) en diclorometano anhidro (10 ml) gota a gota a la mezcla de reacción. Agitar la reacción a -78ºC durante 2 horas, luego dejarla calentar lentamente hasta temperatura ambiente durante toda la noche. Interrumpir la reacción con NaOH acuoso 0,1 N. Diluir la solución con diclorometano (100 ml), transferir a un embudo de decantación y agitar con NaOH 0,1 N (60 ml). Separar la fase orgánica y secarla sobre sulfato de sodio anhidro. Evaporar el disolvente a presión reducida. Purificar adicionalmente el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo de 10%-30%/hexano) para obtener 2-bromo-6-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)-piridina (2,7 g, rendimiento cuantitativo). Espectro de masas (pulverización iónica); m/z 370 (M+1).
Calentar una mezcla de 2-bromo-6-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)-piridina (152 mg, 0,41 mmol), N-metil-2,4,6-trifluorobenzamida (92,6 mg, 0,49 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (9,2 mg, 0,01 mmol), BINAP (12,4 mg, 0,02 mmol), t-butóxido de sodio (55 mg, 0,57 mmol) en tolueno anhidro (10 ml) a 85ºC durante 16 horas. Enfriar la reacción hasta temperatura ambiente y añadir otra alícuota de N-metil-2,4,6-trifluorobenzamida, Pd_{2}(dba)_{3}, BINAP y t-butóxido de sodio en la misma cantidad. Re-calentar la reacción a 85ºC durante 16 horas más. Extraer la mezcla de reacción con acetato de etilo y NaOH acuoso (0,1 N). Recoger y secar las fases orgánicas. Concentrar y purificar el producto en bruto mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo de 10 - 30%/hexano) para obtener 2,4,6-trifluoro-N-metil-N-[6-(1-t-butoxicarbonil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida (86 mg, rendimiento del 44%).
Disolver la 2,4,6-trifluoro-N-metil-N-[6-(1-t-butoxicarbonil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida en ácido trifluoroacético al 50%/CH_{2}Cl_{2} (24 ml) y agitar durante 45 minutos. Eliminar los compuestos volátiles a presión reducida y extraer con acetato de etilo y NaOH acuoso (2 M). Combinar las fases orgánicas y secar con sulfato de sodio. Concentrar y purificar el residuo mediante cromatografía (gel de sílice/6% de (NH_{3} 2 M en metanol)/CH_{2}Cl_{2}) para dar 2,4,6-trifluoro-N-metil-N-[6-(piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida (77 mg, rendimiento del 85%).
Disolver la 2,4,6-trifluoro-N-metil-N-[6-(piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida (77 mg, 0,20 mmol) en metanol (10 ml), añadir formaldehído acuoso al 37% (0,16 ml, 2,0 mmol), ácido acético glacial (0,34 ml, 6,0 mmol) y NaBH_{3}CN (21,9 mg, 0,35 mmol). Agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Extraer la mezcla con acetato de etilo y NaOH acuoso (2 M) para obtener 2,4,6-trifluoro-N-metil-N-[6-(\alpha-hidroxi-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)-metil)-piridin-2-il]-benzamida.
Disolver la 2,4,6-trifluoro-N-metil-N-[6-(\alpha-hidroxi-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)-metil)-piridin-2-il]-benzamida en CH_{2}Cl_{2} anhidro (12 ml) y tratar en N_{2} con reactivo de Dess-Martin (127 mg, 0,30 mmol) durante 1 hora. Extraer con acetato de etilo y NaOH acuoso 2 M. Recoger y secar las fases orgánicas. Concentrar y purificar el residuo mediante cromatografía (gel de sílice/6% de (NH_{3} 2 M en metanol/CH_{2}Cl_{2}) para dar la amina libre del compuesto del título (60,2 mg, rendimiento del 77%). Disolver la base libre en metanol (10 ml) y tratar con cloruro de amonio (0,032 g). Concentrar y secar a vacío para obtener el compuesto del título. Espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 392,0 (M+1); RMN ^{1}H (metanol-d_{4}): 7,85 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,52 (d, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,20 (t, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,03 (d, 2H), 1,83 (m, 2H).
16. Sal clorhidrato de 2,4,6-trifluoro-N-etil-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida
36
Disolver 2,6-dibromopiridina (5,5 g, 23,2 mmol) en diclorometano anhidro (140 ml) en atmósfera de nitrógeno. Enfriar la mezcla de reacción hasta -78ºC. Añadir una solución de n-butillitio en hexano (1,6 M, 15,8 ml, 25,3 mmol) muy lentamente mediante una jeringuilla. Después de completar la adición, agitar la reacción a -78ºC durante 1 hora. Añadir una solución de 1-metil-N-metil-N-metoxi-piperidina-4-carboxamida (2 g, 11 mmol) en diclorometano anhidro (10 ml) gota a gota a la mezcla de reacción. Agitar la reacción a -78ºC durante 2 horas y luego dejar que la mezcla caliente lentamente hasta temperatura ambiente durante toda la noche. Interrumpir la reacción con NaOH 2 N (50 ml). Diluir la solución con diclorometano (100 ml), transferir a un embudo de decantación y agitar con NaOH 2 N (50 ml). Separar la fase orgánica, secarla sobre sulfato de sodio anhidro, y luego evaporar el disolvente a presión reducida. Purificar adicionalmente el residuo mediante cromatografía en una columna de gel de sílice (6%, NH_{3} 2 M en metanol/CH_{2}Cl_{2}) para obtener 2-bromo-6-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)-piridina (2,3 g, rendimiento del 74%). Espectro de masas (pulverización iónica). m/z 283 (M+1).
Combinar 2-bromo-6-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)-piridina (189 mg, 0,67 mmol), N-etil-2,4,6-trifluorobenzamida (162 mg, 0,80 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (14,6 mg, 0,016 mmol), BINAP (19,9 mg, 0,032 mmol), t-butóxido de sodio (90,2 mg, 0,94 mmol) y tolueno anhidro (10 ml), y calentar la mezcla a 85ºC durante 16 horas en atmósfera de nitrógeno. Enfriar la reacción hasta temperatura ambiente y añadir más N-etil-2,4,6-trifluorobenzamida, Pd_{2}(dba)_{3}, BINAP, t-butóxido de sodio en las mismas cantidades. Re-calentar la reacción a 85ºC durante 16 horas más. Extraer con acetato de etilo y NaOH acuoso (0,1 N). Recoger y secar las fases orgánicas. Concentrar y purificar el residuo mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo de 10%-30%/hexanos) para obtener la base libre del compuesto del título (100 mg, rendimiento del 37%). Disolver la base libre en metanol (10 ml) y tratar con cloruro amónico (0,032 g). Concentrar y secar a vacío para obtener el compuesto del título. Espectro de masas (pulverización iónica): m/z = 406,1 (M+1); RMN ^{1}H (metanol-d_{4}): 7,94 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 6,88 (m, 2H), 4,12 (c, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,77 (d, 2H), 3,18 (t, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,15 (d, 2H), 1,92 (m, 2H).
17. 2,4,6-Trifluoro-N-[6-(piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida
37
Añadir cloroformato de 1-cloroetilo (0,8 g) a una solución de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil-piridin-2-il]-benzamida (0,216 g) en dicloroetano (10 ml) y calentar a reflujo durante 1 hora. Luego añadir más cloroformato de 1-cloroetilo (1 ml) y calentar a reflujo durante toda la noche. Añadir metanol (10 ml) a la mezcla de reacción, concentrar hasta un pequeño volumen, diluir con metanol de nuevo, cargar en una columna SCX (10 g), lavar con metanol y eluir con NH_{3} 2 M-metanol, evaporar y purificar en una columna de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2} con NH_{3} 2 M en metanol) para obtener el compuesto del título (61 mg). Espectro de masas (pulverización eléctrica) m/z = 364 (M+1); RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,84 (1H, J = 8,0 Hz, 1H), 6,81 (m, 3H), 3,89 (m, 1H), 3,12 (da, 2H), 2,81 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,74 (a, 2H), 1,61 (m, 2H).
Añadir 0,17 ml de HCl 1 N en éter a una solución de la base libre en cloruro de metileno-metanol, evaporar el disolvente y secar a vacío para obtener la sal monoclorhidrato.
18. 2,4,6-Trifluoro-N-[6-(1-etilpiperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida
38
Mezclar 2,4,6-trifluoro-N-[6-(piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida (26 mg), acetaldehído (42 mg), cianoborohidruro de sodio (10 mg) y ácido trifluoroacético (16,4 mg) en metanol (2 ml) en un tubo sellado y calentar en un baño de aceite a 90ºC durante toda la noche. Diluir con metanol y cargar en una columna SCX (10 g), lavar con metanol, eluir el producto con NH_{3} 2 M-metanol, evaporar, purificar en una columna de gel de sílice (4 g, disolvente: diclorometano-NH_{3} 2 M en metanol, gradiente) para obtener el compuesto del título (8,4 mg). Espectro de masas (electropulverización) m/z = 392 (M+1); RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,51 (d, 1H), 8,42 (a, 1H), 7,92 (t, 1H), 7,82 (dd, 1H), 6,84 (m, 2H), 3,63 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 2,44 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,87 (m, 4H), 1,60 (m, 5H), 1,11 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Disolver la base libre (8,4 mg) en diclorometano-metanol y añadir 0,02 ml de HCl 1 N en éter, evaporar y secar a vacío para dar la sal clorhidrato.
19. 2,4,6-Trifluoro-N-[6-(1-propilpiperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida
39
Mezclar 2,4,6-trifluoro-N-[6-(piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida (50 mg), propionaldehído (80 mg), triacetoxiborohidruro de sodio (38 mg) y ácido acético (21 mg) con diclorometano (5 ml) y agitar durante 1,5 horas. Diluir con metanol y cargar en una columna SCX (10 g), lavar con metanol, eluir el producto con NH_{3} 2 M-metanol. Purificar el producto en una columna de gel de sílice (10 g, diclorometano/NH_{3} 2 M en metanol, gradiente) para obtener el compuesto del título como una base libre (26 mg). Espectro de masas (electropulverización) m/z = 406 (M+1); RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,52 (d, 1H), 8,38 (a, 1H), 7,92 (t, 1H), 7,82 (dd, 1H), 6,82 (m, 2H), 3,61 (a, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,87 (m, 3H), 1,60 (m, 5H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Disolver la base libre (26 mg) en diclorometano-metanol y añadir 0,064 ml de HCl 1 N en éter, evaporar y secar a vacío para obtener la sal clorhidrato.
20. Sal clorhidrato de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-ciclopropilmetil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida 
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40 
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Combinar 2,4,6-trifluoro-N-[6-(piperidin-4-ilcarbonil)piridin-2-il]benzamida (0,05 g, 0,138 mmol), ciclopropilmetanal (0,10 g, 1,38 mmol) y diclorometano (5 ml), y agitar a temperatura ambiente. Después de 15 minutos, añadir ácido acético glacial (0,02 ml, 0,35 mmol) seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (0,038 g, 0,18 mmol) con agitación. Después de 3 horas, diluir la mezcla de reacción con metanol (5 ml) y cargar en una columna SCX (10 g). Lavar la columna con metanol, eluir con amoniaco 2 M/metanol, y concentrar el eluyente. Purificar el residuo mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con amoniaco al 10%/metanol en diclorometano, para obtener la base libre del compuesto del título (0,045 g, 77%). Disolver la base libre en diclorometano (5 ml), tratar con cloruro de hidrógeno 1 M en éter dietílico (0,25 ml), y concentrar la mezcla para obtener la sal clorhidrato. P.f. = 140ºC, HRMS: observado m/z 418,1743; calculado m/z 418,1742; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 11,51 (a, 1H), 10,34 (a, 1H), 8,38 (m, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,42 (m, 2H), 3,79 (m, 1H), 3,64 (m, 2H), 2,98 (m, 4H), 2,17 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,13 (m, 1H), 0,65 (m, 2H), 0,39 (m, 2H).
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Preparaciones 3. Ácido N-metilisonipecótico
41 
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Cargar ácido isonipicótico (1 kg, 7,74 mol), agua (10 l), formaldehído (solución al 37% en agua, 720 g, 8,87 mol, 1,15 eq) y catalizador Pd/C húmedo (10%, pasta al 55%, 100g) en un reactor de hidrogenación de acero inoxidable. Presurizar el reactor con H_{2} (300 kPa) y agitar la mezcla de reacción durante toda la noche de 200 a 300 rpm de 16 a 25ºC. Detener la reacción y separar por filtración el catalizador. Lavar el filtrado con agua (500 ml) y concentrar a vacío. Destilar el resto del agua del residuo usando etanol (2 x 1 l). Secar el sólido durante toda la noche a vacío a 50ºC para obtener el producto del título como un sólido blanquecino (1087 g, rendimiento del 98,1%).
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4. Clorhidrato de cloruro de N-metilisonipecotilo
42 
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Suspender ácido N-metilisonipicótico (365 g, 2,55 mol) en CH_{2}Cl_{2} (3500 ml) y añadir una cantidad catalítica de DMF (2 ml). Añadir cloruro de oxalilo (435 g, 3,42 mol, 1,35 eq) a la mezcla de reacción manteniendo la temperatura a 20ºC. Calentar la suspensión a reflujo durante 2 horas. Enfriar la mezcla de reacción y concentrar en un evaporador rotativo. Resuspender el residuo en tolueno (1000 ml), evaporar y secar a vacío para dar el producto del título (489 g, 96%) como un residuo sólido blanquecino, que se usa sin más purificación en la siguiente etapa de reacción.
5. N,N'-dimetil-N-metilisonipecotamida
43
Resuspender clorhidrato de cloruro de N-metilisonipecotilo (489 g, 2,54 mol) en THF anhidro (5000 ml) y enfriar la suspensión de 0-5ºC. Añadir una solución de dimetilamina en THF (2 M, 2500 ml, 2 eq) y trietilamina (775 g, 3 eq) gota a gota a la mezcla de reacción manteniendo la temperatura por debajo de 7ºC. Agitar la suspensión durante 3 horas a esta temperatura y luego dejar que la mezcla de reacción se caliente hasta 20ºC durante toda la noche. Luego enfriar la mezcla de reacción hasta 5ºC y añadir NaOH al 30% (600 ml) y CH_{2}Cl_{2} (2 l). Separar la fase orgánica del sólido pegajoso que se forma y redisolver el sólido en agua (2 l). Extraer la solución con CH_{2}Cl_{2} (2 l). Combinar las fracciones orgánicas, concentrar hasta aproximadamente 3500 ml, y lavar dos veces con agua (500 ml). Secar la fase orgánica con Na_{2}SO_{4}, filtrar y concentrar hasta sequedad. Secar el aceite rojo a vacío a temperatura ambiente para producir el producto del título (378,7 g, rendimiento del 90%). Tratar con éter y evaporar hasta sequedad para obtener el producto como un sólido.
6. 2-Bromo-6-(1-metilpiperid-4-ilcarbonil)-piridina
44
Enfriar éter terc-butílico de metilo (MTBE) (50 ml) (T_{masa} = -75ºC) en una atmósfera de nitrógeno, y añadir n-butillitio (2,5 M en n-hexano, 35 ml, 0,875 mol) para dar una suspensión blanca. Añadir 2,6-dibromopiridina (20,9 g, 0,088 mol) en MTBE (210 ml) gota a gota a la suspensión a una velocidad que mantenga la T_{masa} por debajo de -65ºC (40 minutos). Agitar la solución heterogénea amarilla resultante a -70ºC durante 20 minutos, para producir una solución homogénea verde. Luego añadir N',N-dimetil-N-metilisonipecotamida (10 g, 0,0587 mol) en MTBE (100 ml) gota a gota a una velocidad que mantenga la T_{masa} por debajo de -65ºC (20 minutos). Una vez completada la adición, agitar la mezcla a -75ºC durante 1 hora. Interrumpir la mezcla de reacción con cloruro de amonio saturado (30 ml) de 0 a 10ºC. Neutralizar la mezcla de reacción (pH = 7) con HCl al 37% (15 ml) y añadir más agua (50 ml). Decantar la fase acuosa y extraer con CH_{2}Cl_{2} (3 x 500 ml). Combinar las fases orgánicas y lavar con agua ácida (pH = 2) (3 x 500 ml). Luego basificar la fase acuosa con NaOH al 30% (pH = 12) y extraer la mezcla con acetato de etilo (2 x 500 ml). Combinar las fases orgánicas, secar con MgSO_{4}, concentrar a presión reducida y luego secar a vacío a temperatura ambiente para proporcionar el producto del título como un aceite amarillo (16 g, rendimiento del 96%). Espectro de masas (electropulverización) m/z = 283-285 (M+1); RMN ^{1}H: (400 MHz, CLOROFORMO-D) ppm 1,76 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,90 (d, J = 11,85 Hz, 2H), 3,71 (m, 1H), 7,62 (d, J = 7,54 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 7,54 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,54 Hz, 1H), RMN ^{13}C: (100,61 MHz, cloroformo-D) ppm 28,08; 41,68; 46,36; 55,08; 121,26; 131,61; 139,25; 141,24; 153,59; 202,23.
7. 2-Amino-(6-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)-piridina
45
Cargar 2-bromo-6-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)-piperidina (20 g, 70,67 mmol, 1 eq) en 73,6 ml de NH_{3} 7 M/eti-
lenglicol (530 mmol, 7,5 eq) en un autoclave a presión de 130 ml, y añadir Cu_{2}O (101 mg, 0,706 mmol, 0,01 eq) como catalizador. Sellar el autoclave y calentar la mezcla de reacción hasta 85ºC a aproximadamente 50 psi (345 kPa) durante 20 horas. Enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, transferir la fase orgánica a un matraz de 250 ml, y poner el matraz a presión reducida para eliminar el amoniaco. Añadir agua (70 ml) y NaOH al 30% (38 ml) y luego extraer la mezcla con metil-t-butiléter (MTBE) (5 x 100 ml). Combinar las fracciones orgánicas y luego secar con MgSO_{4}, filtrar y concentrar a presión reducida para obtener 2-amino-(6-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)-piridina en bruto (18,5 g).
Resuspender la 2-amino-(6-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)-piridina en bruto (14,5 g, 66,2 mmol) en etanol (30 ml), añadir HCl 2,5 M/etanol (100 ml), agitar la mezcla durante 30 minutos, y luego eliminar el disolvente a presión reducida. Resuspender el sólido resultante en 125 ml de isopropanol y calentar a reflujo durante 30 minutos. Enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, separar por filtración el precipitado, aclarar con 20 ml de isopropanol, y secar a vacío a 50ºC para obtener diclorhidrato de 2-amino-(6-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)-piridina (11 g, rendimiento del 63% corregido por % en p/p según HPLC).
Resuspender la 2-amino-(6-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)-piridina 2 HCl (129,5 g) en acetato de etilo (100 ml) y añadir NaOH 10 M (50 ml) y agua (50 ml) para neutralizar la suspensión. Separar la fase orgánica y extraer la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 150 ml). Combinar las fases orgánicas, secar con MgSO_{4}, filtrar, y concentrar a presión reducida para obtener el producto del título (21 g).
Ejemplos 21. 2,4,6-Trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida
46
Añadir trietilamina (10,67 ml, 76,70 mmol), 2,4 eq) a una solución de 2-amino-(6-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)-piridina (7 g, 31,96 mmol, 1 eq) en THF anhidro (100 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Añadir cloruro de 2,4,6-triflubenzoílo (7,46 g, 5 ml, 38,35 mmol, 1,20 eq) gota a gota a temperatura ambiente. Después de 2 horas, añadir más cloruro de 2,4,6-trifluobenzoílo (0,75 ml, 0,15 eq) y trietilamina (1,32 ml, 0,3 eq) a la mezcla de reacción y agitar la mezcla durante unas 3 horas más. Interrumpir la reacción con agua destilada (10 ml) y NaOH al 30% (15 ml). Agitar el sistema bifásico resultante durante 1 hora y luego separar las fases. Extraer la fracción orgánica mediante adición de H_{2}O (75 ml) y ácido acético (12 ml), seguido de ciclohexano (70 ml). Lavar la fracción orgánica con H_{2}O (50 ml) que contiene ácido acético (1 ml). Combinar todas las fracciones acuosas y aguas de lavado y neutralizar la mezcla con NaOH al 30% (15 ml). Extraer con metil-terc-butil-éter (MTBE) (3 x 50 ml). Combinar las fracciones orgánicas y secar con MgSO_{4}, filtrar, concentrar a presión reducida y secar a vacío a temperatura ambiente, para obtener el compuesto del título como un sólido pardo claro (11,031 g, rendimiento del 91%). Espectro de masas (electropulverización) m/z = 378 (M+1); RMN ^{1}H (250 MHz, cloroformo-D) ppm 1,54 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 2,13 (t, J = 11,48 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,80 (m, J = 11,96 Hz, 1H), 3,56 (m, 1H), 4,26 (d, J = 7,87 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 6,75 (m, 2H), 7,45 (t, J = 7,87 Hz, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,95 (s, 1H); RMN ^{13}C: (62,90 MHz, cloroformo-D) ppm 202,78; 162,6 (dm acoplamientos C-F); 162,0 (m acoplamientos C-F); 160,1 (m acoplamientos C-F); 158,1; 150,0; 139,7; 119,2; 117,9; 110,2 (m acoplamientos C-F); 100,9 (m acoplamientos C-F); 55,2; 46,5; 41,9; 28,1.
22. Sal mono-clorhidrato de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida
47
Disolver la base libre de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil-piridin-2-il]benzamida (5 g, 23,26 mmol) en isopropanol (50 ml) a temperatura ambiente y añadir una solución de éter dietílico 3,3 M/HCL (8 ml). Calentar la mezcla de reacción a reflujo durante 30 minutos. Enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y agitar durante 2 horas. Filtrar el precipitado blanco resultante y lavar con isopropanol (5 ml). Secar el sólido residual a presión reducida a 40ºC durante toda la noche para obtener el compuesto del título (5,12 g, rendimiento del 93%). P.f. 223-224ºC (sublimación); RMN ^{1}H (400 MHz, d_{6}-DMSO) d ppm 1,94 (m, 2H), 2,14 (m, J = 11,15 Hz, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,99 (m, J = 9,19 Hz, 2H), 3,49 (m, J = 11,15 Hz, 2H), 3,77 (m, 1H), 7,41 (t, J = 8,71 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 7,43 Hz, 1H), 8,10 (t, J = 7,92 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 6,85 Hz, 1H), 10,50 (s, 1H), 11,51 (s, 1H); RMN ^{13}C: (100,61 MHz, cloroformo-D) ppm 200,7; 130,6-158,0 (m, acoplamientos C-F); 150,4; 150,1; 140,2; 118,5; 118,2; 111,9; 101,3 (t, acoplamientos C-F); 52,8; 42,6; 25,2.
23. Sal hemi-succinato de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
48
Añadir ácido succínico (0,25 g, 2,148 mmol, 0,5 equivalentes) a una solución de base libre de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]benzamida (1,62 g, 4,297 mmol, 1 equivalente) en acetona (16,2 ml) a temperatura ambiente. Calentar la solución a reflujo durante 30 minutos. Enfriar la solución hasta temperatura ambiente y separar por filtración el precipitado blanco resultante. Lavar el precipitado con acetona (0,2 ml) y secar a vacío a 50ºC durante 16 horas para proporcionar el compuesto del título (1,5 g, rendimiento del 80%). P.f. 198,5ºC; espectro de masas (electropulverización) m/z = 495,45.
Los siguientes ejemplos se preparan mediante técnicas de química combinatorial como sigue:
Ejemplos 24 a 54
49
Combinar R-ácido (300 \mul de solución 0,5 M en dimetilformamida (DMF)), HATU (57 mg, 0,15 mmol), colidina (19 \mul, 0,15 mmol), 2-amino-(6-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)-piridina y DMF (1,5 ml) y agitar durante 48 horas. Diluir la mezcla de reacción con ácido acético al 10% en metanol (0,5 ml). Cargar la mezcla de reacción resultante en un columna SCX de 2 g. Lavar la columna completamente con metanol y luego eluir con amoniaco 1 M en metanol. Concentrar el eluyente y purificar adicionalmente el producto mediante cromatografía guiada por masa de alta resolución. Este procedimiento se repite en paralelo para los ejemplos 24-54.
Ejemplos 55 a 58
50
Calentar cloruro de R-ácido (300 \mul de solución 0,5 M en piridina) hasta 55ºC, añadir 2-amino-(6-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)-piridina (200 \mul de solución 0,5 M en piridina), y continuar calentando la mezcla de reacción durante 24 horas. Concentrar la mezcla de reacción y luego diluir con ácido acético al 10% en metanol (0,5 ml) y metanol (0,5 ml). Cargar la mezcla de reacción resultante directamente en una columna SCX de 2 g. Lavar completamente la columna con metanol y luego eluir la columna con amoniaco 1 M en metanol. Concentrar el eluyente y luego purificar adicionalmente el producto mediante cromatografía guiada por masa de alta resolución. Este procedimiento se repite en paralelo para los ejemplos 55-58.
Ejemplos 59 a 71
51
Calentar 2-amino-(6-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)-piridina (200 \mul de solución 0,5 M en piridina) hasta 55ºC luego añadir cloruro de R-ácido (0,10 mmol), calentar durante 2 horas. Concentrar la mezcla de reacción y luego diluir con ácido acético al 10% en metanol (0,5 ml) y metanol (0,5 ml). Cargar la mezcla de reacción resultante directamente en una columna SCX de 2 g. Lavar completamente la columna con metanol y luego eluir la columna con amoniaco 1 M en metanol. Concentrar el eluyente y luego purificar adicionalmente el producto mediante cromatografía guiada por masa de alta resolución. Este procedimiento se repite en paralelo para los ejemplos 59-71.
Los compuestos de química recombinante se caracterizan por cromatografía líquida/espectroscopía de masas en un Shimadzu QP8000^{TM}. Los ejemplos 24-45 y 55-58 se llevan a cabo con una columna C18 de Metachem^{TM} (monocroma 3 micrómetros, 2,5 x 25 cm) usando un gradiente de disolvente B de 10-90% en 4,5 minutos, donde el disolvente A es ácido trifluoroacético al 0,1% en agua y el disolvente B es ácido trifluoroacético al 1% en acetonitrilo. Los ejemplos 46-54 y 59-71 se llevan a cabo con una columna C18 de Metachem^{TM} (monocroma 5 micrómetros, 4,6 x 50 cm) usando un gradiente de disolvente B de 10-80% en 9 minutos, donde el disolvente A es ácido trifluoroacético al 0,1% en agua y el disolvente B es ácido trifluoroacético al 0,08% en acetonitrilo.
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Preparaciones
58
7. 1-Metil-4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-piperidina
Añadir cloruro de oxalilo (5,08 ml, 0,058 mol) gota a gota a una suspensión de clorhidrato de 1-metil-4-carboxipiperidina (10 g, 0,056 mol) en THF (100 ml) en presencia de una cantidad catalítica de DMF (0,1 ml) a temperatura ambiente. Agitar durante 1 hora y luego calentar la mezcla a reflujo hasta que se detenga la emisión de gas (aproximadamente 1 hora). Enfriar la suspensión blanca hasta 5ºC y añadir una solución de pirrolidina (7,92 g, 0,111 mol) y trietilamina (16,9 g, 0,167 mol) gota a gota durante 30 minutos a una temperatura entre 5 y 13ºC. Agitar la suspensión durante 30 minutos a 10ºC y luego calentar hasta temperatura ambiente. Interrumpir la mezcla de reacción mediante adición de NaOH al 30% (20 ml, 0,2 mol) y agua (10 ml). Decantar la fase acuosa y extraer con THF (200 ml). Combinar las fases orgánicas, secar sobre Na_{2}CO_{3} y evaporar a vacío a 40ºC. Solubilizar el aceite resultante en ciclohexano (200 ml). Evaporar a presión reducida a 40ºC para dar un sólido blanco (11 g). Calentar el sólido blanco (11 g) a reflujo en ciclohexano (50 ml) hasta que se disuelva completamente. Enfriar la solución hasta temperatura ambiente y agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. Filtrar la suspensión, lavar los cristales con ciclohexano (10 ml). Secar los cristales blancos a presión reducida a 40ºC para proporcionar el intermedio del título (7,76 g, rendimiento del 75%).
8. 2-Bromo-6-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)-piridina
Añadir una solución de n-butillitio (1,9 M en n-hexano, 4 ml, 7,6 mmol) a una solución de 2,6-dibromopiridina (1,81 g, 7,64 mmol) en MTBE (20 ml) gota a gota en nitrógeno, durante 20 minutos, manteniendo la temperatura entre -72 y -67ºC. Agitar la solución heterogénea amarilla a -70ºC durante 20 minutos para proporcionar una solución homogénea verde. Añadir una solución de 1-metil-4-(pirrolidin-1-il-carbonil)piperidina (1 g, 5,09 mmol) en 10 ml de MTBE gota a gota durante 20 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de -69ºC. Agitar la mezcla amarilla a -75ºC durante 1 hora. Interrumpir la mezcla de reacción con una solución saturada de cloruro de amonio (5 ml) entre 0 y 10ºC. Acidificar la mezcla hasta pH 2 con HCl fumante (2 ml). Extraer la fase orgánica. Lavar la fase acuosa con MTBE (50 ml), basificar la fase acuosa con una solución de NaOH al 30%, y extraer con acetato de etilo (2 x 50 ml). Combinar las fases orgánicas, secar sobre MgSO_{4} y concentrar a presión reducida a 40ºC para proporcionar el intermedio del título como un aceite (1,23 g, rendimiento del 85%).
Los compuestos de esta invención son útiles para aumentar la activación del receptor 5-HT_{1F}. Un aumento en la activación del 5-HT_{1F} es útil para el tratamiento de una variedad de trastornos que se han relacionado con neurotransmisión reducida de serotonina en mamíferos, por ejemplo, dolores de cabeza de migraña. Véase la patente U.S. No. 5.708.008 que demuestra el nexo entre activación del receptor 5-HT_{1F} y migraña. Para demostrar el uso de los compuestos de la presente invención en el tratamiento de migraña se determinó su capacidad para unirse al subtipo de receptor 5-HT_{1F}. La capacidad de los compuestos de esta invención para unirse al subtipo de receptor 5-NT_{1F} se midió esencialmente como se describe en N. Adham, y col., Proceedings of the National 15 Academy of Sciences (Estados Unidos), 90: 408 a 412, 1993.
Preparación de membrana
Se prepararon membranas a partir de células Ltk transfectadas (transfectadas con la secuencia del receptor 5-HT_{1F} humano) que se cultivaron hasta un 100% de confluencia. Se lavaron las células dos veces con solución salina tamponada con fosfato, fueron arrastradas de los discos de cultivo en ml de solución salina tamponada con fosfato enfriada con hielo, y se centrifugó a 200 x g durante 5 minutos a 4ºC. Se resuspendió el agregado en 2,5 ml de tampón Tris enfriado con hielo (Tris HCl 20 mM, pH 7,4 a 23ºC, EDTA 5 mM) y se homogenizó con un triturador de tejidos Wheaton. Se centrifugó subsiguientemente el lisado a 200 x g durante 5 minutos a 4ºC para agregar fragmentos de gran tamaño que se rechazaron. Se recogió el sobrenadante y se centrifugó a 40.000 x g durante 20 minutos a 4ºC. Se lavó el agregado resultante una vez en tampón de lavado Tris enfriado con hielo y se resuspendió en un tampón final que contenía Tris HCl 50 mM y EDTA 0,5 mM, pH 7,4 a 23ºC. Se mantuvieron las preparaciones de membrana en hielo y se usaron en dos horas para los ensayos de unión de radioligando. Se determinaron las concentraciones de proteína mediante el procedimiento de Bradford. Anal. Biochem., 72: 248 a 254, 1976.
Unión de radioligando
Se llevó a cabo la unión [^{3}H] 5-HT usando ligeras modificaciones de las condiciones de ensayo con 5-HT_{1D} descritas por Herrick-Davis y Titeler (J. Neurochem., 50:1624-1631, 1988) con la omisión de enmascarar ligados. Se realizaron estudios de unión de radioligando a 37ºC en un volumen total de 250 \mul de tampón (Tris 50 mM, MgCl_{2} 10 mM, EDTA 0,2 mM, paragilina 10 \muM, ascorbato al 0,1%, pH 7,4 a 37ºC) en placas de microtítulos de 96 pocillos. Se llevaron a cabo estudios de saturación usando [^{3}H] 5-HT a 12 concentraciones diferentes que varía de 0,5 nM a 100 nM. Se realizaron estudios de desplazamiento usando [^{3}H] 5-HT de 4,5-5,5 nM. El perfil de unión de fármacos en experimentos de competición se llevó a cabo usando de 6-12 concentraciones de compuesto. Los tiempos de incubación fueron de 30 minutos para ambos estudios de saturación y desplazamiento basados en investigaciones iniciales que determinaron condiciones de unión en equilibrio. Se definió unión no específica en presencia de 5-HT 10 \muM. Se inició la unión mediante la adición de 50 \mul de homogenatos de membrana (10-20 \mug). Se terminó la reacción mediante filtración rápida a través de filtros pre-humedecidos (polietilenimina al 0,5%) usando cultivador de células 48R Brandel (Gaithersburg, MD). Subsiguientemente, se lavaron los filtros durante 5 segundos con tampón enfriado con hielo (Tris HCl 50 mM, pH = 7,4 a 4ºC), se secó y se dispuso en viales que contienen 2,5 ml de Readi-Safe (Beckman, Fullerton, CA) y se midió la radiactividad usando un contador de centelleos en líquido Beckman LS 5000 TA. La eficiencia del conteo de [^{3}H] 5-HT estaba en promedio entre 45 y 50%. Se analizó los datos de unión mediante análisis de regresión no lineal asistido por ordenador (Accufit and Accucomp, Software Lunden, Chagrin Falls, OH). Los valores de CI_{50} se transformaron en valores K_{i} usando la ecuación de Cheng-Prusoff. Biochem. Pharmacol. 22: 3099 a 3108 (1973). Todos los experimentos se realizaron por triplicado. Se encontró que compuestos representativos de la presente invención tienen gran afinidad por el receptor 5-HT_{1F} según medida con el procedimiento descrito anteriormente, como por ejemplo, K_{i} menores de o iguales a 300 nM. Compuestos preferidos de la presente invención tienen K_{i} menores de o iguales a 100 nM. Una realización aún más preferida proporciona compuestos que tienen una K_{i} menor de o igual a 50 nM.
Selectividad por el receptor 5-HT_{1F}
Los compuestos de la presente invención son relativamente selectivos para el receptor 5-HT_{1F}, en particular en comparación con otros subtipos de receptor 5-HT, de forma específica otros receptores en la subclase 5-HT_{1}, como por ejemplo, pero sin limitación, los subtipos de receptor 5-HT_{1A}, 5-HT_{1B}, 5-HT_{1D} y 5-HT_{1E}. La afinidad por estos otros subtipos de receptor se puede determinar fácilmente mediante ligera modificación de los ensayos de unión al receptor del radioligando anteriormente descritos usando células transfectadas con el subtipo de receptor deseado en lugar de células transfectadas con el subtipo de receptor 5-HT_{1F}. Las afinidades de unión de los compuestos representativos de la presente invención se determinaron mediante ensayos de este tipo y se encontró que eran selectivas para el receptor 5-HT_{1F}; es decir, las afinidades de los compuestos por el receptor 5-HT_{1F} eran en su totalidad mayores que para otros subtipos de receptor, en particular para los subtipos de receptor 5-HT_{1B} y 5-HT_{1D}.
Medida de formación AMPc
Como se describió por parte de R.L. Weinshank, y col., documento WO 93/14201, el receptor 5-HT_{1F} está funcionalmente acoplado con una proteína G según medida de la capacidad de serotonina y fármacos serotonérgicos para inhibir la producción de AMPc estimulada por forscolina en células NIH3T3 transfectadas con el receptor 5-HT_{1F}. Se determinó la actividad de adenilatociclasa usando técnicas convencionales. Se consigue un efecto máximo con serotonina. Se determina una E_{max} dividiendo la inhibición de un compuesto de ensayo por el efecto máximo y determinando una inhibición en porcentaje. N. Adham, y col., véase anteriormente; R.L. Weinshank, y col., Proceedings of the National Academy of Sciences (Estados Unidos), 89: 3630-3634, 1992; y las referencias citadas en ese documento.
Se incubaron células N1H3T3 transfectadas con el receptor 5-HT_{1F} humano (B_{max} estimado a partir de estudios de competición por un punto = 488 fmol/mg de proteína) en DMEM, teofilina 5 mM, HEPES 10 mM (ácido 4-[2-hidroxietil]-1-piperazinetanosulfónico) y pargilina 10 \muM durante 20 minutos a 37ºC, CO_{2} al 5%. Se realizaron luego curvas de dosis de fármaco-efecto añadiendo 6 concentraciones finales diferentes de fármaco, seguidas inmediatamente de la adición de forscolina (10 \muM). Subsiguientemente, las células se incubaron durante unos 10 minutos más a 37ºC, CO_{2} al 5%. Se aspiró el medio y se detuvo la reacción mediante la adición de HCl 100 mM. Para demostrar antagonismo competitivo se midió en paralelo una curva de respuesta a la dosis para 5-HT, usando una dosis fija de metiotepina (0,32 \muM). Se conservaron las placas a 4ºC durante 15 minutos y luego se centrifugaron durante 5 minutos a 500 x g para agregar el detritus celular, y se tomaron alícuotas del sobrenadante y se conservaron a -20ºC antes de la valoración de formación de AMPc mediante radioinmunoensayo (kit de radioinmunoensayo de AMPc; Advanced Magnetics, Cambridge, MA). Se cuantificó la radioactividad usando un contador COBRA Auto Gamma de Packard, equipado con un programa informático de reducción de datos. Se ensayaron compuestos representativos de la presente invención y se encontró que son agonistas del receptor 5-HT_{1F} en el ensayo de AMPc descrito anteriormente.
Ensayo de extravasación de proteínas
Se llevó a cabo el siguiente ensayo para determinar la capacidad de compuestos de la presente invención para inhibir la extravasación de proteínas, tal ensayo es también un ensayo funcional para el mecanismo neuronal de migraña.
Se anestesiaron ratas Sprague-Dawley de Harlan (225-325 g) o cobayas de Charles River Laboratories (225-325 g) con pentobarbital sódico por vía intraperitoneal (65 mg/kg o 45 mg/kg respectivamente) y se dispusieron en un cerco estereotáxico (David Kopf Instruments) con la regulación de la barra incisoria a -3,5 mm para ratas o -4,0 mm para cobayas. Después de una incisión en el cuero cabelludo sagital en la línea media se perforaron dos pares de orificios bilaterales a través del cráneo (6 mm en la parte posterior, 2,0 y 4,0 mm lateralmente en ratas; 4 mm en la parte posterior y 3,2 y 5,2 mm lateralmente en cobayas, todas las coordenadas con referencia a la bregma). Se bajaron por los orificios pares de electrodos de estimulación de acero inoxidable, aislados excepto en los extremos (Rhodes Medical Systems, Inc.) en ambos hemisferios hasta una profundidad de 9 mm (ratas) o 10,5 mm (cobayas) desde la duramadre.
Se dejó expuesta la vena femoral y se inyectó una dosis del compuesto de ensayo (1 ml/kg) por vía intravenosa. Aproximadamente 7 minutos después de inyectó también por vía intravenosa una dosis de 50 mg/kg de Evans Blue, un tinte fluorescente. El Evans Blue se compleja con proteínas en la sangre y funciona como un marcador para la extravasación de proteínas. Exactamente 10 minutos después de la inyección del compuesto de ensayo se estimuló el ganglio trigeminal izquierdo durante 3 minutos a una intensidad de corriente de 1,0 mA (5 Hz, 4 msegundos de duración) con un potenciostato/galvanostato modelo 273 (EG&G Princeton Applied Research).
Quince minutos después de la estimulación se sacrificaron los animales y se les extrajo la sangre con 20 ml de solución salina. Se retiró la parte superior del cráneo para facilitar la recogida de las membranas duramadre. Se retiraron muestras de membrana de ambos hemisferios, se lavaron con agua y se alisaron sobre placas de microscopio. Una vez secados se cubrieron los tejidos con una solución de glicerol/agua al 70%.
Se usó un microscopio de fluorescencia (Zeiss) equipado con un monocromador de rejilla y un espectrofotómetro para cuantificar la cantidad de tinte Evans Blue en cada muestra. Se usó una longitud de onda de excitación de aproximadamente 535 nm y se determinó la intensidad de emisión a 600 nm. El microscopio estaba equipado con una estación monitorizada y también con interfaz con un ordenador personal. Esto facilitó el movimiento controlado por ordenador de la estación con medidas de fluorescencia en 25 puntos (intervalos de 500 \mum) en cada muestra de la dura. La desviación media y estándar de las medidas se determinaron por ordenador.
La extravasación inducida por la estimulación eléctrica del ganglio trigeminal era un efecto ipsilateral (es decir, tiene lugar sólo en la parte de la dura en la que se estimuló el ganglio trigeminal). Esto permite que la otra mitad (no estimulada) de la dura sea usada como un control. Se calculó la relación del nivel de extravasación en la dura desde la parte estimulada en comparación con la parte no estimulada. Los controles con solución salina dieron una relación de aproximadamente 2,0 en ratas y de 1,8 en cobayas. Por el contrario, un compuesto que evite de forma efectiva la extravasación en la dura desde la parte estimulada tendría una relación de aproximadamente 1,0. Se trazó una curva de respuesta a la dosis y se aproximó la dosis que inhibía la extravasación en el 50% (DI_{50}). Se ensayaron compuestos representativos de la presente invención con el anterior procedimiento y se encontró que inhiben de forma significativa la extravasación de proteínas neuronales.
Contracción de la vena safena de conejo
Se ensayaron compuestos representativos de la presente invención en un ensayo de contracción de la vena safena de conejo para medir su capacidad para mediar la vasoconstricción.
Se sacrificaron conejos blancos de Nueva Zelanda machos de 1,36 Kg a 2,72 Kg (de 3 a 6 libras) (Hazleton, Kalamazoo, MI) con una dosis letal de pentobarbital sódico (325 mg) inyectado a la vena de la oreja. Se diseccionaron los tejidos exentos de tejido conectivo, se canularon in situ con tubo de polietileno (PE50, diámetro exterior = 0,97 mm) y se dispusieron en discos pétreos que contienen solución de Kreb modificada (descrita más adelante). Las puntas de dos agujas hipodérmicas de acero inoxidable de calibre 30 dobladas en forma de L se deslizaron dentro del tubo de polietileno. Se empujaron suavemente los vasos desde la cánula sobre las agujas. Se separaron luego las agujas de modo que la inferior se ató con hilo a una varilla de vidrio estacionaria y la superior se conectó con hilo al transductor.
Se dispusieron los tejidos en baños de órgano que contienen 10 ml de solución de Kreb modificada de la siguiente composición: 118,2 mmol de NaCl, 4,6 mmol de KCl, 1,6 mmol de CaCl_{2}\cdotH_{2}O, 1,2 mmol de KH_{2}PO_{4}, 1,2 mmol de MgSO_{4}, 10,0 mmol de dextrosa y 24,8 mmol de NaHCO_{3}. Se mantuvieron las soluciones de baño de tejido a 37ºC y se airearon con O_{2} al 95% y CO_{2} al 5%. Se aplicó una fuerza de reposo óptima inicial de 1 gm sobre la vena safena. Se registraron las contracciones isométricas como cambios en gramos de fuerza en un dinógrafo Beckman con transductores Statham UC-3 y uniones accesorias con microescala. Se dejaron equilibrar los tejidos durante 1 a 2 horas antes de la exposición a fármacos. Se trazaron curvas de respuesta frente a concentración acumulativas en tejidos y se usó no tejido para generar más de dos curvas de respuesta frente a concentración. Los resultados se expresan como una CE_{50} media y la respuesta máxima se expresa como un porcentaje de la respuesta a contracción de tejido máxima a KCl 67 mM administrado inicialmente a cada tejido.
Este ensayo de vasoconstricción mide dos parámetros importantes, contracción de la vena safena (CE_{50}) y contracción máxima como un % de respuesta a KCl máxima (%_{max} KCl). La contracción de la vena safena (CE_{50}) es una medida de la dosis requerida para contraer el tejido hasta el 50% de la respuesta máxima que el compuesto específico es capaz de mediar. La respuesta máxima que la vena safena es capaz de mostrar se mide tras administración de una concentración alta (67 mM) de KCl. La contracción máxima por KCl es la reacción de la respuesta máxima que el compuesto específico es capaz de mediar dividido por la respuesta máxima que el tejido puede producir tras estimulación con KCl. Para los fines de esta solicitud se puede considerar que un compuesto no tiene actividad vasoconstrictora significativa si produce una contracción máxima menor o igual al 5% de la contracción producida por el control positivo en KCl 67 mM a concentraciones de compuesto de hasta 100 \muM.
Se ensayaron compuestos representativos de la presente invención con el anterior ensayo de la vena safena y se encontró que no eran significativamente vasoconstrictores. Esto contrasta en gran medida con los compuestos de la técnica anterior para el tratamiento de migraña dirigido al modelo vasoconstrictor neural para tratamiento de la migraña, tales compuestos se seleccionaban en base a la fuerte actividad vasoconstrictora, como por ejemplo, sumatriptano, que tiene una CE_{50} de 0,66 mM y un %_{max} KCl de 64,20 en este ensayo.
Índice de especificidad
La especificidad de compuestos de la presente invención para inhibición mediada por 5-HT_{1F} de extravasación de proteínas neuronales frente a actividad vasoconstrictora se puede expresar con un índice de especificidad que es la relación de vasoconstricción a eficacia en la inhibición de la extravasación de proteínas neuronales:
Índice \ de \ especificidad = \frac{Vasoconstricción \ corregida \ CE_{50}(M)}{Extravasación \ DI_{50}(mmol/Kg)}
La vasoconstricción corregida tiene en cuenta la contracción máxima respecto a KCl para cada compuesto individual, y se define como el valor de vasoconstricción CE_{50} dividido por el %_{max} KCl.
Por ejemplo, sumatriptano tiene una vasoconstricción corregida CE_{50} de 1,03x10^{-8} M (CE_{50} de 0,66 mM/64,20%_{max} KCl) y una inhibición de extravasación DI_{50} de 2,6x10^{-8} mmol/kg, dando un índice de especificidad de 0,40.
Por tanto, el procedimiento para la determinación del índice de especificidad de cualquier compuesto dado es como sigue:
1.
Medida de la afinidad del compuesto por el receptor 5-HT_{1F} usando el procedimiento de unión del radioligando descrito anteriormente;
2.
Una vez se establece la afinidad por el receptor 5-HT_{1F}, determinar si el compuesto es un agonista, agonista parcial o antagonista del receptor 5-HT_{1F} mediante su respuesta en el ensayo de AMPc descrito anteriormente.
3.
Si se muestra que el compuesto es un agonista o agonista parcial con una E_{max} de al menos aproximadamente 50%, medir eficacia del compuesto en inhibición de la extravasación de proteínas y contracción de vena safena usando los ensayos descritos anteriormente; y
4.
Calcular el índice de especificidad como se muestra anteriormente.
Aunque los compuestos con índice de especificidad mayor de 1 son útiles para los procedimientos y usos de la presente invención, se prefieren mayores valores para el índice de especificidad. Un índice de especificidad mayor indica mayor especificidad para eficacia en inhibición de extravasación de proteínas neuronales frente a vasoconstricción. Por tanto, los compuestos preferidos tienen un índice de especificidad mayor de o igual a 10 (al menos 10), preferiblemente mayor de o igual a 100 (al menos 100). Compuestos más preferidos tienen un índice de especificidad mayor de o igual a 1000 (al menos 1000), y compuestos aún más preferidos tienen índices de especificidad mayores de o iguales a 5000 (al menos 5000).
Formulaciones
El tipo de formulación usado para la administración de los compuestos usados en los procedimientos de la presente invención puede ser dictado por los compuestos particulares seleccionados, el tipo de perfil farmacocinético deseado, de la ruta de administración y del estado del paciente.
Se preparan formulaciones proclives a administración por vía oral, sublingual, nasal o inyectable de forma bien conocida en la técnica farmacéutica y comprenden al menos un compuesto activo. Véase, por ejemplo, REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (16ª edición 1980).
En general, una formulación de la presente invención incluye un principio activo (un compuesto de fórmula 1) y se mezcla normalmente con un excipiente, se diluye con un excipiente o es encerrado dentro de tal vehículo que puede estar en la forma de una cápsula, bolsa, papel u otro continente. Cuando el excipiente sirve como un diluyente, este puede ser un material sólido, semi-sólido o líquido, que actúa como un portador, vehículo o medio para el principio activo. Por tanto, las formulaciones pueden estar en la forma de comprimidos, píldoras, polvos, grageas, bolsas, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), ungüentos que contienen por ejemplo hasta el 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, geles, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
En la preparación de una formulación puede ser necesario moler el compuesto activo para proporcionar el tamaño de partícula apropiado antes de combinar con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, este se muele de forma ordinaria hasta un tamaño de partícula inferior al de malla 200. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula se ajusta normalmente mediante molienda para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, aproximadamente malla 40. En una realización de la presente invención, el intervalo de tamaño de partícula está entre aproximadamente 0,1 \mum y aproximadamente 100 \mum.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe, y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes tales como metil- y propilhidroxibenzoatos; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes. Los compuestos de la invención se pueden formular de modo que proporcionen liberación rápida, sostenida o retardada del principio activo tras administración al paciente mediante uso de procedimientos conocidos en la técnica.
Los siguientes ejemplos de formulación son únicamente ilustrativos y no se pretende que limiten el alcance de la presente invención. El término "principio activo" se refiere a un compuesto de fórmula I.
Ejemplo de formulación 1
59
Los anteriores ingredientes se mezclan y rellenan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 340 mg.
Ejemplo de formulación 2
60
Los componentes se mezclan y prensan para formar comprimidos, pesando cada uno 240 mg.
Ejemplo de formulación 3
61
El principio activo se mezcla con la lactosa y se añade la mezcla a un aplicador de inhalación de polvo.
Ejemplo de formulación 4
62
El principio activo, almidón y celulosa se pasan a través de un tamiz U.S. de malla No. 20 y se mezclan completamente. Se mezcla la solución de polivinilpirrolidona con los polvos resultantes, que se pasan luego a través de un tamiz U.S. de malla 16. Los gránulos así procesados se secan de 50ºC-60ºC y se pasan a través de un tamiz U.S. de malla 16. El carboximetilalmidón sódico, estearato de magnesio y talco, pasados previamente a través de un tamiz U.S. de malla No. 30 se añaden luego a los gránulos que, tras mezcla, se prensan en una máquina de comprimidos para dar comprimidos que pesan cada uno 120 mg.
Ejemplo de formulación 5
63
El ingrediente activo, celulosa, almidón y estearato de magnesio se mezclan, se pasan a través de un tamiz U.S. de malla No. 20 y se rellenan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 150 mg.
Ejemplo de formulación 6
64
El ingrediente activo, sacarosa y goma de xantano se mezclan, se pasan a través de un tamiz U.S. de malla No. 10 y luego se mezclan con una solución preparada previamente de la celulosa microcristalina y de carboximetilcelulosa sódica en agua. El benzoato de sodio, aroma y colorante se diluyen con algo del agua y se añaden con agitación. Se añade luego agua suficiente para llegar al volumen requerido.
Ejemplo de formulación 7
65
El ingrediente activo, celulosa, almidón y estearato de magnesio se mezclan, se pasan a través de un tamiz U.S. de malla No. 20 y se cargan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 425 mg.
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Ejemplo de formulación 8
66 
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Ejemplo de formulación 9
67 
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El glicerol, agua, citrato de sodio, poli(alcohol vinílico) y polivinilpirrolidona se mezclan conjuntamente con agitación continua y manteniendo la temperatura a aproximadamente 90ºC. Cuando los polímeros han entrado en solución, se enfría ésta hasta aproximadamente 50-55ºC y se mezcla lentamente el principio activo. Se vierte la mezcla homogénea en moldes hechos de un material inerte para generar una matriz de difusión que contiene fármaco con un espesor de aproximadamente 2 a 4 mm. Esta matriz de difusión se corta luego para formar comprimidos individuales que tienen el tamaño apropiado.
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Ejemplo de formulación 9
68 
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Se disolvió el compuesto en agua conteniendo manitol al 20% y gelatina al 2% para proporcionar una solución para almacenar a una concentración de 50 mg/ml (equivalente base libre). Se tomaron alícuotas de la solución en moldes que alojan 100 \mul de solución cada uno. Se congeló luego la formulación a -20ºC durante 3 horas y se liofilizó.
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Ejemplo de formulación 8
69
Se disuelven el compuesto y manitol en agua y luego se añade agua para obtener el volumen final deseado. Se filtra luego la solución en condiciones de esterilidad y se rellena en condiciones asépticas en viales adecuados.
Aunque es posible administrar un compuesto usado en los procedimientos de esta invención directamente sin formulación alguna, los compuestos se administran normalmente en la forma de formulaciones farmacéuticas que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y al menos un principio activo. Estas formulaciones se pueden administrar por una variedad de rutas incluyendo oral, bucal, rectal, intranasal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Muchos de los compuestos usados en los procedimientos de esta invención son efectivos tanto como composiciones inyectables como orales.
Con el fin de administrar por vía transdérmica se requiere un dispositivo de liberación transdérmico ("parche"). Tales parches para vía transdérmica se pueden usar para proporcionar infusión continua o discontinua de un compuesto de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y uso de parches para vía transdérmica para la liberación de agentes farmacéuticos es bien conocida en la técnica. Véase, por ejemplo, patente U.S. No. 5.023.252. Tales parches se pueden construir para liberación continua, por pulsos o a demanda de agentes farmacéuticos.
Frecuentemente será deseable o necesario introducir la composición farmacéutica al cerebro, bien directa o indirectamente. Técnicas directas implican normalmente colocación de un catéter de liberación de fármaco en el sistema ventricular del huésped para derivar la barrera sanguíneo-cerebral. Se describe un sistema de liberación implantable de este tipo usado para el transporte de factores biológicos a regiones anatómicas específicas del cuerpo en la patente U.S. 5.011.472, que se incorpora a esta invención como referencia. La liberación de fármacos hidrófilos se puede mejorar mediante infusión intra-arterial de soluciones hipertónicas que pueden abrir transitoriamente la barrera sanguíneo-cerebral.
En una realización preferida de la presente invención se proporciona una formulación farmacéutica que comprende al menos un compuesto activo como se describió anteriormente en una formulación adaptada para administración bucal y/o sublingual, o nasal. Esta realización proporciona administración del compuesto activo de forma que evita complicaciones gástricas, tal que atraviesa primero el metabolismo del sistema gástrico y/o pasa a través del hígado. La ruta de administración puede reducir también los tiempos de absorción, proporcionando comienzo más rápido del beneficio terapéutico. Los compuestos de la presente invención pueden proporcionar perfiles de solubilidad particularmente favorables para facilitar formulaciones sublinguales/bucales. Tales formulaciones requieren de forma típica concentraciones relativamente altas de principios activos para liberar suficientes cantidades de principios activos al área superficial limitada de la mucosa sublingual/bucal para las duraciones relativamente cortas la formulación entra en contacto con el área superficial, para permitir la absorción del principio activo. Por tanto, la actividad muy alta de los compuestos de la presente invención combinada con sus altas solubilidades facilita su idoneidad para formulación sublingual/bucal.
Se formula preferiblemente un compuesto de fórmula I en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg, más habitualmente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 30 mg del principio activo. El término "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, junto con un excipiente farmacéuticamente adecuado como se describió anteriormente.
Los compuestos son por lo general efectivos durante un amplio intervalo de dosificación. Por ejemplo, las dosificaciones diarias se encuentran normalmente dentro del intervalo de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal. En el tratamiento de humanos adultos se prefiere especialmente el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 15 mg/kg/día, en dosis única o dividida. Sin embargo, se entenderá que la cantidad del compuestos administrada en la actualidad será determinada por un facultativo, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la afección que se trate, la ruta seleccionada de administración, el compuesto o compuestos concretos administrados, la edad, peso, y respuesta del paciente individual, y la gravedad de los síntomas del paciente, y por tanto no se pretende que los anteriores intervalos de dosificación limiten el alcance de la invención en modo alguno. En algunos casos pueden ser más que adecuados niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo citado anteriormente, mientras que en otros casos se pueden usar dosis aún mayores sin provocar efecto secundario dañino alguno, procurando que tales dosis mayores se dividan primero en varias dosis menores para administración a lo largo del día.

Claims (30)

1. Un compuesto de formula I
70
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que;
R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{7} sustituido, cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{3}, cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{3} sustituido, fenilo, fenilo sustituido, heterociclo, o heterociclo sustituido;
R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, cicloalquil C_{3}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{3}, o un grupo de fórmula II
71
R^{3} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3};
R^{4} es hidrógeno, halo, o alquilo C_{1}-C_{3};
R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3};
R^{6} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}; y
n es un número entero de 1 a 6 inclusive.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi o alquiltio sustituidos, significa un grupo alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi o alquiltio, respectivamente, sustituidos, una o más veces independientemente con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halo, hidroxi y alcoxi C_{1}-C_{3}.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que el grupo alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi o alquiltio sustituidos, respectivamente, está sustituido una o más veces independientemente con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por trifluorometilo, pentafluoroetilo, 5-fluoro-2-bromopentilo, 3-hidroxipropiloxi, 4-hidroxiciclohexiloxi, 2-bromoetiltio, 3-etoxipropiloxi y 3-etoxi-4-clorociclohexilo.
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el grupo heterociclo se selecciona del grupo constituido por furanilo, tiofenilo (tienilo), pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo, N-metilpirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiazolidinilo, N-acetiltiazolidinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, isoquinolinilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, y en los que todos ellos pueden estar opcionalmente sustituidos.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{5} es hidrógeno y R^{4} es hidrógeno o halógeno.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{4} es hidrógeno.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3}.
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R^{1} es fenilo, fenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido.
9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R^{1} es fenilo, fenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, en el que el resto heterociclo se selecciona del grupo constituido por furanilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo, N-metilpirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiazolidinilo, N-acetiltiazolidinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, isoquinolinilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo e indolilo y en los que sustituido significa que el resto anillo está sustituido con uno a tres sustituyentes halo; o sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, y alquiltio C_{1}-C_{4}, en los que cada sustituyente alquilo, alcoxi y alquiltio puede estar sustituido además independientemente con alcoxi C_{1}-C_{2} o con uno a cinco grupos halo seleccionados cada uno independientemente de flúor y cloro; o sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por feniloxi, benciloxi, feniltio, benciltio y pirimidiniloxi, en los que el resto feniloxi, benciloxi, feniltio, benciltio y pirimidiniloxi puede estar sustituido además con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, alquilo C_{1}-C_{2}, y alcoxi C_{1}-C_{2}; o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por acilo C_{1}-C_{4} y alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, y sustituido además con cero a un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, y alquiltio C_{1}-C_{4}.
10. El compuesto de la reivindicación 9, en el que R^{1} es fenilo, fenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, en el que el resto heterociclo se selecciona del grupo constituido por piridinilo, indolilo, benzofuranilo, furanilo, tiofenilo, benzodioxolilo y tiazolidinilo, y en los que sustituido significa que el resto anillo está sustituido con uno a tres sustituyentes halo; o sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, y alquiltio C_{1}-C_{4}, en los que cada sustituyente alquilo, alcoxi y alquiltio puede estar sustituido además independientemente con alcoxi C_{1}-C_{2} o con uno a cinco grupos halo seleccionados cada uno independientemente de flúor y cloro; o sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por feniloxi, benciloxi, feniltio, benciltio y pirimidiniloxi, en los que el resto feniloxi, benciloxi, feniltio, benciltio, o pirimidiniloxi puede estar sustituido además con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, alquilo C_{1}-C_{2}, y alcoxi C_{1}-C_{2}; o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por acilo C_{1}-C_{4} y alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, y sustituido además con cero a un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, y alquiltio C_{1}-C_{4}.
11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{1} es fenilo, R^{2} es hidrógeno o metilo, y R^{3}, R^{4} y R^{5} son todos ellos hidrógeno.
12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{1} es fenilo di- o tri-sustituido con halo, R^{2} es hidrógeno o metilo, y R^{3}, R^{4} y R^{5} son todos ellos hidrógeno.
13. El compuesto 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. El compuesto sal hemisuccinato de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida.
15. El compuesto sal clorhidrato de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida.
16. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéutico.
17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para uso como un compuesto farmacéutico.
18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para uso en inhibición de la extravasación de proteínas neuronales en un mamífero.
19. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para uso en el tratamiento o prevención de migraña en un mamífero.
20. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, en el que el mamífero es un ser humano.
21. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en la fabricación de un medicamento para la inhibición de extravasación de proteínas neuronales en un mamífero.
22. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de migraña en un mamífero.
23. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 21 a 22, en el que el mamífero es un ser humano.
24. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de 2-halo-6-(piperidin-4-carbonil)piridina de formula III
72
en la que
X es bromo o cloro;
R^{8} es un grupo protector de amino, alquilo C_{1}-C_{3}, cicloalquil C_{3}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{3}, o un grupo de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
73 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{6} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}; y
n es un número entero de 1 a 6 inclusive;
que comprende
1)
hacer reaccionar una 2,6-dihalopiridina seleccionada de 2,6-dibromopiridina y 2,6-dicloropiridina, con n-butillitio para formar 2-halo-6-litio-piridina; y luego
2)
hacer reaccionar la 2-halo-6-litio-piridina con un compuesto de aminocarbonilpiperidina sustituida de fórmula IV
74
en la que R^{9} y R^{10} son cada uno metilo, o R^{9} y R^{10}, conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos, se combinan para formar azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo.
25. El procedimiento de la reivindicación 24, en el que X es bromo y la 2,6-dihalopiridina es 2,6-dibromopiridina.
26. El procedimiento de la reivindicación 24 o reivindicación 25, en el que R^{9} y R^{10} son cada uno metilo.
27. El procedimiento de la reivindicación 24 o de la reivindicación 25, en el que R^{9} y R^{10}, junto con el nitrógeno al que están unidos, se combinan para formar pirrolidinilo.
28. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 24 a 26, en el que el disolvente para la etapa 2) es éter t-butílico de metilo.
29. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 24 a 26, en el que el disolvente para la etapa 2) es tolueno.
30. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de 2-bromo-6-(piperidin-4-carbonil)piridina de formula III
75
en la que R^{7} es n-alquilo C_{1}-C_{3}, o un grupo protector de amino;
que comprende hacer reaccionar 2,6-dibromopiridina con n-butillitio para formar 2-bromo-6-litio-piridina, y luego hacer reaccionar la 2-bromo-6-litio-piridina con un compuesto de 4-(N,N'-dimetilamino)carbonil-piperidina de fórmula IV
76
en un disolvente de éter terc-butílico de metilo.
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