ES2291978T3 - Compuestos de (4-aminociclohexen-1-il)fenilo y (4-aminociclohexen-1-il)piridinilo sustituidos como agonistas de 5-ht1f. - Google Patents

Compuestos de (4-aminociclohexen-1-il)fenilo y (4-aminociclohexen-1-il)piridinilo sustituidos como agonistas de 5-ht1f. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula I: o una sal de adición de ácido del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que; X es -C(R4)= o -N=; Ar es fenilo, fenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido; R1 y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3; R3 es hidrógeno, flúor o metilo; cuando X es -C(R4)=, R4 es hidrógeno, flúor o metilo, siempre que no más de uno de R3 y R4 pueda ser distinto de hidrógeno; y R5 es hidrógeno, metilo o etilo.

Description

Compuestos de (4-aminociclohexen-1-il)fenilo y (4-aminociclohexen-1-il)piridinilo sustituidos como agonistas de 5-HT_{1F}.
Antecedentes de la invención
Hasta recientemente, las teorías acerca de la patofisiología de la migraña estaban dominadas, desde 1938, por el trabajo de Graham y Wolff. Arch. Neurol. Psychiatry, 39: 737-63, 1938. Ellos proponían que la causa del dolor de cabeza de tipo migraña se debía a vasodilatación de los vasos extracraneales. Este punto de vista se basaba en el conocimiento de que los alcaloides del ergot y el sumatriptán, un agonista hidrófilo del 5-HT_{1} que no atraviesa la barrera hemato-encefálica, inducen contracción del músculo liso de la vasculatura encefálica y son efectivos en el tratamiento de la migraña. Humphrey et al., Ann. NY Acad. Sci., 600: 587-600, 1990. Trabajos recientes de Moskowitz han mostrado, sin embargo, que la ocurrencia de dolores de cabeza de tipo migraña es independiente de los cambios en el diámetro de los vasos. Cephalalgia, 12: 5-7, 1992.
Moskowitz ha propuesto que desencadenantes del dolor, desconocidos por el momento, estimulan el ganglio trigeminal que enerva la vasculatura en el tejido encefálico, dando lugar a que los axones liberen neuropéptidos vasoactivos sobre la vasculatura. Estos neuropéptidos liberados activan posteriormente una serie de eventos, produciéndose dolor como consecuencia de ellos. La inflamación neurogénica se bloquea por sumatriptán y alcaloides del ergot mediante mecanismos que implican a los receptores 5-HT, que se piensa que están estrechamente relacionados con el subtipo 5-HT_{1D}, localizados en las fibras trigeminovasculares. Neurology, 43 (suppl. 3): S16-S20, 1993. El sumatriptán, de hecho, tiene una alta afinidad por los receptores 5-HT_{1B} y 5-HT_{1D}, K_{i} = 10,3 nM y 5,1 nM, respectivamente, dicha actividad podría ser indicativa de actividad vasoconstrictora. Se ha tendido a seleccionar el sumatriptán y compuestos similares, anticipados previamente para el tratamiento de la migraña, en base a su actividad vasoconstrictora bajo las premisas de los modelos de migraña anteriores en la técnica.
La serotonina (5-HT) presenta una actividad fisiológica diversa mediada por, al menos, siete clases de receptores, el más heterogéneo de los cuales parece ser el 5-HT_{1}. Kao y colaboradores aislaron un gen humano que expresa uno de estos subtipos del receptor 5-HT_{1}, llamado 5-HT_{1F}. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 408-412, 1993. Este receptor 5-HT_{1F} presenta un perfil farmacológico distinto de cualquier receptor serotoninérgico descrito hasta el momento. Se ha visto que el sumatriptán, además de las fuertes afinidades por los receptores 5-HT_{1B} y 5-HT_{1D} mencionados anteriormente, tiene también afinidad por el receptor subtipo 5-HT_{1F}, con una K_{i} de aproximadamente 23 nM. Esto sugiere un posible papel para el receptor 5-HT_{1F} en la migraña.
Se han desarrollado posteriormente diversos agonistas del receptor 5-HT_{1F} que han mostrado una relativa selectividad por el receptor de la subclase 5-HT_{1F} y se ha mostrado que tal selectividad reduce generalmente la actividad vasoconstrictora característica de otros compuestos, anticipados como agentes potenciales para el tratamiento de la migraña y de trastornos asociados.
Están incluidos entre estos agonistas del receptor de 5-HT_{1F} los compuestos revelados en los siguientes documentos:
Patentes de EE.UU. 5.708.187 y 5.814.653, que describe una familia de 3-amino(alquil)-tetrahidrocarbazoles sustituidos en 6 y 4-amino(alquil)ciclohepta(7,6b)indoles sustituidos en 7;
U.S. 5.521.196, U.S. 5.721.252, U.S. 5.521.197 y WO 96/29075, que describen diversas familias de piperidin-3-il-indoles sustituidos en 5 y 1,2,3,6 tetrahidropiridin-3-il-indoles sustituidos en 5;
WO 97/13512 que describe una familia de 3-aminoetilindoles sustituidos en 5;
WO 98/46570 que describe una familia de 5-sustituido indoles, pirrolo(3,2-b)piridinas, benzofuranos y benzotiofenos, que tienen la posición 3 sustituida con octahidroindolizinilo, octahidro-2H-quinolizinilo, decahidropirido(1,2-a)azepinilo, 1,2,3,5,8,8a-hexahidroindolizinilo, 1,3,4,6,9,9a-hexahidro-2H-quinolizinilo, ó 1,4,6,7,8,9,10,10a-octahidropirido(1,2-a)azepinilo;
WO 98/20875 y WO 99/25348 que describen dos familias de piperidin-3-il-azaindoles sustituidos en 5 y 1,2,3,6-tetrahidropiridin-3-il-azaindoles sustituidos en 5;
WO 00/00487 que describe una familia de (piperidin-3-il ó 1,2,3,6-tetrahidropiridin-3-il)indoles, azaindoles, benzofuranos y benzotiofenos sustituidos en 5;
WO 98/08502 que describen una familia de 1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranaminas sustituidas en 8 y 2-aminociclohepta(b)benzofuranos sustituidos en 9;
WO 98/55115 que describe una familia de 3-amino-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-6-carboxamidas y 4-amino-1 10H-ciclohepta(7,6-b)indol-7-carboxamidas;
WO 98/15545 que describe una familia seleccionada de indoles y benzofuranos, disustituidos en 3 y 5;
WO 00/00490 que describe una familia de (piperidin-3-il ó 1,2,3,6-tetrahidropiridin-3-il)indoles, azaindoles, benzofuranos y benzotiofenos, sustituidos en 5 con alilo;
WO 00/47559 que describe una familia de 4-(benzoil sustituido en 3)piperidinas;
WO 00/50426 que describe una familia de azabenzofuranos disustituidos en 3 y 5;
WO 00/34266 que describe una familia de 3-heteroaril-5-(2-(aril o heteroaril)-2-oxoetil)indoles; y
WO 03/08455 que describe una familia de piridinoilpiperidinas.
La investigación continuada ha dado lugar ahora, sorprendentemente, a una nueva e inesperada clase de nuevos agonistas selectivos de 5-HT_{1F} que tienen propiedades químicas y de unión al receptor distintas, que inhiben la extravasación dural de proteínas, a la vez que evitan significativamente la actividad vasoconstrictora, y son por lo tanto útiles para el tratamiento de la migraña y de otros trastornos asociados con el receptor 5-HT_{1F}.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a compuestos (4-aminociclohexen-1-il)fenilo y (4-aminociclohexen-1-il) piridinilo sustituidos de fórmula general I:
1
o a sales de adición de ácido de los mismos farmacéuticamente aceptables, en los que:
X es -C(R^{4})= o -N=;
Ar es fenilo, fenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido;
R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3};
R^{3} es hidrógeno, flúor o metilo;
cuando X es -C(R^{4})=, R^{4} es hidrógeno, flúor o metilo, siempre que no más de uno de R^{3} y R^{4} pueda ser distinto de hidrógeno;
R^{5} es hidrógeno, metilo o etilo.
La presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I, o una sal de adición de ácido del mismo farmacéuticamente aceptable, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra forma de realización, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas adaptadas para la activación de los receptores 5-HT_{1F}, para la inhibición de la extravasación dural de proteínas, y/o para el tratamiento o prevención de migraña en mamíferos, particularmente en seres humanos, que contienen un compuesto de fórmula I, o una sal de adición de ácido del mismo farmacéuticamente aceptable, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Además, la presente invención se refiere a un procedimiento para la activación de receptores 5-HT_{1F} en mamíferos, particularmente en seres humanos, que comprende la administración a un mamífero, que necesita tal activación, de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I, o de una sal de adición de ácido del mismo farmacéuticamente aceptable.
Asimismo, la presente invención se refiere a un procedimiento para la inhibición de la extravasación dural de proteínas en mamíferos, particularmente seres humanos, que comprende la administración a un mamífero, que necesita tal inhibición, de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I, o de una sal de adición de ácido del mismo farmacéuticamente aceptable.
Adicionalmente, la presente invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento o prevención de migraña en mamíferos, particularmente en seres humanos, que comprende la administración a un mamífero que necesita tal tratamiento o prevención, de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I, o de una sal de adición de ácido del mismo farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I como un medicamento, y en particular como un medicamento adaptado para la activación de receptores 5-HT_{1F}, para la inhibición de la extravasación dural de proteínas, y/o para el tratamiento o prevención de la migraña en mamíferos, particularmente en seres humanos. Es decir, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para la activación de receptores 5-HT_{1F}, para la inhibición de la extravasación dural de proteínas, y/o para el tratamiento o prevención de la migraña en mamíferos, particularmente en seres humanos.
Adicionalmente, la presente invención se refiere al uso de uno o más compuestos de fórmula I en la manufactura de un medicamento para la activación de receptores 5-HT_{1F}, para la inhibición de la extravasación dural de proteínas, y/o para el tratamiento o prevención de la migraña en mamíferos, particularmente en seres humanos.
Además, la presente invención proporciona procedimientos para el tratamiento y/o prevención de trastornos mediados por 5-HT_{1F}, que comprenden la administración a un mamífero que necesita tal tratamiento o prevención, particularmente a un ser humano, de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I , o una sal de adición de ácido del mismo farmacéuticamente aceptable. En formas de realización preferidas, el trastorno mediado por 5-HT_{1F} es la extravasación dural de proteínas y/o la migraña.
Descripción detallada de la invención
Una forma de realización de la presente invención se refiere a un procedimiento para incrementar la activación de receptores 5-HT_{1F}, a la vez que se evita la actividad vasoconstrictora, para el tratamiento de una variedad de trastornos que se han ligado a una neurotransmisión disminuida de serotonina en mamíferos. Se incluyen entre estos trastornos, la migraña, el dolor general, la neuralgia trigeminal, el dolor dental o dolor por disfunción de la articulación temperomandibular, ansiedad, trastorno de ansiedad general, trastorno de pánico, depresión, trastornos del sueño, síndrome de fatiga crónica, síndrome premenstrual o síndrome de la fase lútea tardía, síndrome post-traumático, pérdida de memoria, demencia que incluye la demencia por la edad, fobia social, autismo, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastornos de comportamiento disruptivo, trastornos de control de impulsos, trastorno de personalidad límite, trastorno obsesivo compulsivo, eyaculación precoz, disfunción eréctil, bulimia, anorexia nerviosa, alcoholismo, abuso del tabaco, mutismo y tricotilomania. Los compuestos de esta invención son útiles también como un tratamiento profiláctico de la migraña. Cualquiera de estos procedimientos emplea un compuesto de fórmula I. Las formas de realización preferidas se refieren a que el mamífero tratado por la administración de compuestos de fórmula I, sea un ser humano.
En aquellos ejemplos en los se conocen trastornos que se pueden tratar por agonistas de la serotonina mediante clasificaciones establecidas y aceptadas, sus clasificaciones se pueden encontrar en diversas fuentes. Por ejemplo, en el presente, la cuarta edición del ``Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV^{TM}) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.), proporciona una herramienta de diagnóstico para la identificación de muchos de los trastornos descritos en este documento. También, en "International Classification of Diseases, Tenth Revision (ICD-10)" se proporcionan clasificaciones para muchos de los trastornos descritos en este documento. Los expertos en la técnica reconocerán que existen nomenclaturas alternativas, nosologías y sistemas de clasificación para los trastornos descritos en este documento, que incluyen aquellos descritos en DSM-IV e ICD-10, y esta terminología y sistemas de clasificación evolucionan con el progreso científico en medicina.
En uso de un compuesto de fórmula I para la activación del receptor 5-HT_{1F}, para la inhibición de la extravasación dural de proteínas, en general o debida a estimulación del ganglio trigeminal específicamente, y/o para el tratamiento de cualquiera de los trastornos descritos anteriormente, son todas formas de realización de la presente invención. En una forma de realización preferida, la invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento de la migraña en un mamífero, como por ejemplo un ser humano, que comprende la administración a un mamífero que necesita tal tratamiento, de una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I. En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a un procedimiento para la prevención de la migraña en un mamífero, como por ejemplo un ser humano, que comprende la administración a un mamífero, que necesita tal tratamiento, de una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I.
Similarmente, el uso de un compuesto de fórmula I, o una combinación de más de un compuesto de fórmula I, en la fabricación de un medicamento para la activación del receptor 5-HT_{1F}, para la inhibición de la extravasación dural de proteínas, en general o debida a estimulación del ganglio trigeminal específicamente, y/o para el tratamiento de cualquiera de los trastornos descritos anteriormente, son también todos ellos formas de realización de la presente invención.
Los términos químicos generales utilizados en esta descripción tienen su significado habitual. Por ejemplo, el término alquilo se refiere a un grupo hidrocarburo saturado ramificado o no ramificado. El término "n-alquilo" se refiere a un grupo alquilo no ramificado. Como medio de ilustración, pero sin limitación, el término "alquilo C_{1}-C_{2}" se refiere a metilo y etilo. El término "n-alquilo C_{1}-C_{3}" se refiere a metilo, etilo y n-propilo. El término "alquilo C_{1}-C_{3}" se refiere a metilo, etilo, n-propilo e isopropilo. El término "alquilo C_{1}-C_{4}" se refiere metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y t-butilo. El término "alquilo C_{1}-C_{6}" se refiere a todos los grupos alquilo ramificados y no ramificados que tienen de uno a seis átomos de carbono. El término "alquilo C_{2}-C_{6}" se refiere a todos los grupos alquilo ramificados y no ramificados que tienen de dos a seis átomos de carbono. El término "cicloalquilo C_{3}-C_{6}" se refiere a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El término "cicloalquilo C_{3}-C_{7}" incluye también cicloheptilo. Cicloalquilalquilo se refiere a un resto cicloalquilo unido a través de una cadena n-alquilo, como por ejemplo, pero no limitado a, "cicloalquil C_{3}-C_{6}- alquilo C_{1}-C_{3}", que se refiere a un resto cicloalquilo C_{3}-C_{6} unido a través de una cadena de n-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. Cada grupo alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo pueden estar sustituidos opcionalmente como se indica en este documento.
Los términos "alcoxi", "feniloxi", "benciloxi" y "pirimidiniloxi" se refieren a un grupo alquilo, un grupo fenilo, un grupo bencilo o un grupo pirimidinilo, respectivamente, cada uno de ellos sustituido opcionalmente como se indica en este documento, que está unido a través de un átomo de oxígeno.
Los términos "alquiltio", "feniltio" y "benciltio" se refieren a un grupo alquilo, un grupo fenilo o un grupo bencilo, respectivamente, cada uno de ellos sustituido opcionalmente como se indica en este documento, que está unido a través de un átomo de azufre.
El término "acilo C_{1}-C_{4}" se refiere a un grupo formilo o a un grupo alquilo C_{1}-C_{3} unido a través de un resto carbonilo. El término "alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}" se refiere a un grupo alcoxi C_{1}-C_{4} unido a través de un resto carbonilo.
El término "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. Los grupos halo preferidos son flúor, cloro y bromo. Los grupos halo más preferidos son flúor y cloro.
El término "heterociclo" se utiliza con un significado de un anillo de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo opcionalmente benzocondensado. Los heterociclos ejemplares, para los propósitos de la presente invención, incluyen furanilo, tiofenilo, pirrolilo, piridinilo, N-metilpirrolilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo y similares, todos los cuales pueden estar sustituidos opcionalmente, lo que incluye también sustituidos opcionalmente sobre el anillo benzo cuando el heterociclo está benzocondensado.
Alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi o alquiltio sustituidos significan grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi o alquiltio, respectivamente, sustituidos una o más veces independientemente con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por halo, roxi y alcoxi C_{1}-C_{3}. Las sustituciones preferidas incluyen la sustitución de 1-5 veces con o, cada una de ellas seleccionada independientemente, o sustituido de 1-3 veces con halo y 1-2 veces independientemente con un grupo seleccionado entre hidroxi y alcoxi C_{1}-C_{3}, o sustituido de 1-3 veces independientemente con un grupo seleccionado entre hidroxi y alcoxi C_{1}-C_{3}, siempre que se pueda unir más de un sustituyente hidroxi y/o alcoxi a través del mismo carbono.
Los términos "fenilo sustituido" y "heterociclo sustituido" se utilizan para significar que el resto cíclico en cada caso está sustituido con de uno a cinco, preferentemente de uno a tres, sustituyentes halo; o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, ciano y nitro, en el que cada sustituyente alquilo, alcoxi y alquiltio puede estar sustituido además independientemente con de uno a cinco grupos halo, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre flúor, cloro y bromo. Cuando un sustituyente es halo, los grupos halo preferidos son flúor y cloro.
Las abreviaturas utilizadas en este documento se definen como sigue:
Anal. Cal'd significa análisis elemental calculado;
BINAP significa 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'binaftilo;
DCM significa diclorometano;
DMF significa N,N-dimetilformamida;
DMSO significa dimetilsulfóxido;
ES significa pulverización de electrones;
EtOAc significa acetato de etilo;
EtOH significa etanol;
MeOH significa metanol;
MS significa espectro de masas;
n-BuLi significa n-butil litio;
Pd_{2}(dba)_{3} significa tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0);
Pd(OAc)_{2} significa acetato de paladio (II);
p-TsOH significa ácido para-toluenosulfónico;
THF significa tetrahidrofurano.
El término "grupo protector de amino" como se usa en esta memoria descriptiva se refiere a un sustituyente utilizado comúnmente para bloquear o proteger la funcionalidad amino mientras que reaccionan otros grupos funcionales del compuesto. Los ejemplos de tales grupos protectores de amino incluyen al grupo formilo, al grupo tritilo, al grupo ftalimido, al grupo acetilo, al grupo tricloroacetilo, a los grupos cloroacetilo, bromoacetilo y yodoacetilo, a los grupos bloqueantes tipo uretano tales como benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo ("FMOC"), t-butoxicarbonilo (t-BOC) y similares; y grupos protectores de amino similares. La especie de grupo protector de amino utilizada no es crítica mientras que el grupo amino derivatizado sea estable en las condiciones de las reacciones posteriores sobre otras posiciones de la molécula y se pueda eliminar en el punto apropiado sin alterar al resto de la molécula. La selección y el uso (adición y eliminación posterior) de los grupos protectores de amino son muy conocidos en la técnica habitual. Ejemplos adicionales de grupos referidos por los términos anteriores se describen por T.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª edición, John Wiley and Sons, New York, NY, 1999, capítulo 7, referido a partir de ahora como "Greene".
El término "farmacéutico" o "farmacéuticamente aceptable" cuando se utiliza en este documento como un adjetivo, significa sustancialmente no tóxico y sustancialmente no deletéreo para el receptor.
Por "composición farmacéutica" se quiere decir además que el vehículo, disolvente, excipientes y sal deben ser compatibles con el ingrediente activo de la composición (por ejemplo, un compuesto de fórmula I). Los expertos en la técnica entenderán que los términos "formulación farmacéutica" y "composición farmacéutica" son intercambiables generalmente, y se utilizan así para los propósitos de esta solicitud.
El término "sal de adición de ácido" se refiere a una sal de un compuesto preparada por reacción del compuesto con un ácido mineral u orgánico. Los compuestos de la presente invención forman sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables con una amplia variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos e incluyen las sales fisiológicamente aceptables que se utilizan frecuentemente en la química farmacéutica. Tales sales son también formas de realización de esta invención. Una "sal de adición (de ácido) farmacéuticamente aceptable" está formada a partir de un ácido farmacéuticamente aceptable como es bien conocido en la técnica. Tales sales incluyen a las sales farmacéuticamente aceptables ejemplificadas en Berge, S.M., Bighley, L.D. y Monkhouse, D.C., J. Pharm. Sci., 66: 1, (1977), que son muy conocidas por los expertos en la técnica.
Los ácidos inorgánicos utilizados comúnmente para formar tales sales incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares. Los ácidos orgánicos utilizados comúnmente para formar tales sales incluyen ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfó-
nico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético y similares. Los ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables son, así, el sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrógenofosfato, dihidrógenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-1,4-dioato, hexino-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, \beta-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato y similares. Es muy conocido que tales compuestos pueden formar sales en diversas relaciones molares para proporcionar por ejemplo sales hemi-ácido, mono-ácido, di-ácido, etc.
El término "cantidad efectiva" significa una cantidad de un compuesto de fórmula I que es capaz de activar a los receptores 5-HT_{1F} y/o de inhibir la extravasación dural de proteínas.
El término "disolvente adecuado" se refiere a cualquier disolvente o mezcla de disolventes, inertes a la reacción que se está realizando que solubilizan suficientemente a los reactivos para generar un medio en el que efectuar la reacción deseada.
Se entiende que los compuestos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros. Por ello, todos los enantiómeros, diastereómeros y mezclas de los mismos, se incluyen en el ámbito de la presente invención. Cuando se identifiquen estereoquímicas específicas en esta solicitud, se utilizan las designaciones de Cahn-Prelog-Ingold (R)- y (S)- y las designaciones de estereoquímica relativa cis y trans, para referirse a los isómeros específicos y a su estereoquímica relativa. Mientras que en la presente invención se contemplan todos los enantiómeros, diastereómeros y mezclas de los mismos, las formas de realización preferidas son enantiómeros individuales y diastereómeros individuales.
Aunque todos los compuestos de la presente invención son útiles como agonistas de 5-HT_{1F}, se prefieren ciertas clases, como por ejemplo, los compuestos que tienen cualquiera de las selecciones de sustituyentes enumeradas a continuación: Compuestos en los que
1)
Ar es fenilo o fenilo sustituido;
2)
Ar es fenilo mono-, di- o tri-halo sustituido;
3)
Ar es un heterociclo o un heterociclo sustituido;
4)
Ar es un heterociclo o un heterociclo sustituido en el que el heterociclo se selecciona entre el grupo constituido por furanilo, tiofenilo, pirrolilo, piridinilo, N-metilpirrolilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo;
5)
Ar es un heterociclo o un heterociclo sustituido en el que el heterociclo se selecciona entre el grupo constituido por furanilo;
6)
Ar es un heterociclo o un heterociclo sustituido en el que el heterociclo se selecciona entre el grupo constituido por tiofenilo;
7)
Ar es un heterociclo o un heterociclo sustituido en el que el heterociclo se selecciona entre el grupo constituido por pirrolilo;
8)
Ar es un heterociclo o un heterociclo sustituido en el que el heterociclo se selecciona entre el grupo constituido por piridinilo;
9)
Ar es un heterociclo o un heterociclo sustituido en el que el heterociclo se selecciona entre el grupo constituido por N- metilpirrolilo;
10)
Ar es un heterociclo o un heterociclo sustituido en el que el heterociclo se selecciona entre el grupo constituido por pirimidinilo;
11)
Ar es un heterociclo o un heterociclo sustituido en el que el heterociclo se selecciona entre el grupo constituido por pirazinilo;
12)
Ar es un heterociclo o un heterociclo sustituido en el que el heterociclo se selecciona entre el grupo constituido por benzofuranilo;
13)
Ar es un heterociclo o un heterociclo sustituido en el que el heterociclo se selecciona entre el grupo constituido por benzotiofenilo;
14)
Ar es un heterociclo o un heterociclo sustituido en el que el heterociclo se selecciona entre el grupo constituido por indolilo;
15)
R^{1} es metilo;
16)
R^{1} y R^{2} son ambos metilo;
17)
R^{3} es hidrógeno;
18)
R^{3} es flúor;
19)
R^{3} es meta o para respecto del grupo amido;
20)
R^{3} es meta respecto del grupo amido;
21)
R^{3} es flúor y es meta respecto del grupo amido;
22)
Cuando X es -C(R^{4})=, R^{4} es hidrógeno;
23)
Cuando X es -C(R^{4})=, R^{4} es flúor;
24)
R^{5} es hidrógeno;
25)
R^{5} es metilo;
26)
Ar es fenilo sustituido, R^{1} y R^{2} son ambos metilo, R^{3} es hidrógeno o flúor, R^{4}, si está presente, es hidrógeno y R^{5} es hidrógeno o metilo;
27)
Ar es fenilo sustituido, R^{1} y R^{2} son ambos metilo, R^{3} es hidrógeno, R^{4}, si está presente, es flúor y R^{5} es hidrógeno o metilo;
28)
Ar es fenilo sustituido, R^{1} y R^{2} son ambos metilo, R^{3} es hidrógeno o flúor, R^{4}, si está presente, es hidrógeno y R^{5} es hidrógeno;
29)
Ar es fenilo sustituido, R^{1} y R^{2} son ambos metilo, R^{3} es hidrógeno, R^{4}, si está presente, es flúor y R^{5} es hidrógeno;
\vskip1.000000\baselineskip
Se entenderá que las clases anteriores se pueden combinar para formar clases preferidas adicionales, como por ejemplo la combinación de las selecciones preferidas para dos o más sustituyentes.
Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar mediante numerosas rutas alternativas que incluyen las mostradas en los Esquemas 1-4. Las condiciones de reacción adecuadas para las etapas de estos esquemas son muy conocidas en la técnica y las sustituciones de disolventes y co-reactivos adecuadas están dentro del desarrollo de la técnica. Similarmente, los expertos en la técnica apreciarán que los intermedios sintéticos se pueden aislar y/o purificar por diversas técnicas muy conocidas según se necesite o se desee, y que frecuentemente, será posible utilizar diversos intermedios directamente en las etapas sintéticas posteriores con poca o sin purificación. Todos los sustituyentes, a menos que se indique de otra forma, son como se definieron anteriormente, y todos los reactivos son muy conocidos y apreciados en la técnica.
En una ruta sintética preferida, como se muestra en el Esquema 1, los compuestos finales se forman por condensación de un haluro de Ar-acilo apropiado con un intermedio amino apropiado, II:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 1
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que los sustituyentes son como se definieron anteriormente.
Típicamente, una mezcla del intermedio amino II, de R^{1}-acilhaluro deseado, de un secuestrador de protones, tal como trietilamina o piridina, en un disolvente apropiado, tal como dioxano, piridina, o similar, se calienta, como por ejemplo entre aproximadamente 50ºC y reflujo, hasta que se completa la reacción, como por ejemplo entre aproximadamente 2 y 15 horas. Algunas veces es beneficioso añadir una segunda alícuota de haluro de acilo y continuar la incubación varias horas más para proporcionar un rendimiento del producto final más alto. El producto final se purifica posteriormente mediante procedimientos de tratamiento normales.
El intermedio amino II se puede sintetizar de acuerdo con el Esquema 2, mediante la reacción de un compuesto 1,3-dibromofenilo ó 2,6-dibromopiridinilo apropiado con la 4-aminociclohexanona apropiada. El grupo amino debería estar bisustituido con R^{1} y R^{2} como se desee para el producto final, o protegido mediante un grupo protector de amino de acuerdo a procedimientos muy conocidos en la técnica. Si se utiliza un grupo protector de amino, éste se debe eliminar en la última etapa para proporcionar el compuesto final deseado.
\newpage
Esquema 2
3
Típicamente el reactivo dibromo se hace reaccionar con un reactivo alquil litio, tal como n-BuLi o similar, de aproximadamente 10 a aproximadamente 60 minutos, en un disolvente adecuado tal como éter etílico anhidro, DCM o similar, a temperaturas de enfriamiento, como por ejemplo de -10ºC a -60ºC, seguido por la adición de la aminociclohexanona adecuada. La reacción se para tras aproximadamente 1-4 horas con agua, una solución acuosa de NaHCO_{3}, o similar, seguido si se desea por los procedimientos normales de tratamiento.
El grupo bromo restante se convierte posteriormente a un grupo amino bajo condiciones estándar utilizando benzofenona imina, tris(dibencilidenoacetona)dipalladio(0), BINAP y t-butóxido de sodio en un disolvente adecuado, como por ejemplo tolueno, 1,4-dioxano, o similar. Los procedimientos de tratamiento normales proporcionan el intermedio amino II para los compuestos en los que R^{5} es hidrógeno. Para compuestos en los que R^{5} es metilo o etilo, la alquilación reductora del producto amino en el Esquema 2 con formaldehído o acetaldehído, respectivamente, proporciona el intermedio deseado. Si se desea, se pueden separar los enantiómeros mediante procedimientos conocidos, tales como cromatografía quiral, etc.
Los compuestos en los R^{3} es distinto de hidrógeno se pueden realizar bajo condiciones similares utilizando el reactivo dibromo sustituido apropiado.
Para compuestos en los que R^{4} es flúor, se utiliza 1-bromo-2-fluorobenceno en presencia de una amina secundaria, tal como 2,2,6,6-tetrametil-piperidina o similar, en lugar de un reactivo dibromo. Ver esquema 3.
Esquema 3
4
Las Preparaciones y Ejemplos siguientes se proporcionan para elucidar mejor la práctica de la presente invención y no deberían interpretarse de ninguna forma que limite el ámbito de la misma.
Preparaciones
Preparación 1
(4-(3-Bromo-fenil)-ciclohex-3-enil)-dimetil-amina
5
Se combinan 1,3-dibromobenceno (6,708 g, 28,4 mmol) y éter anhidro (90 ml) y se enfrían a -25ºC. Se añade n-BuLi (solución 1,6 M en hexanos, 19,4 ml, 3,0 mmol) a la solución anterior y se agita durante 10 min. Posteriormente se añade una solución de 4-dimetilamino-ciclohexanona (3,65 g, 25,8 mmol) en éter anhidro (10 ml) a través de una cánula. La mezcla se agita durante 1,5 horas a -10ºC y posteriormente la reacción se para con una solución saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae tres veces. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato sódico, se filtran y se concentran para dar lugar a un residuo. El residuo se purifica por cromatografía (gel de sílice, 7% de 2M NH_{3}/MeOH en DCM) para proporcionar un intermedio alcohol como una mezcla de dos diastereómeros (6,01 g).
El alcohol anterior se disuelve en ácido trifluoroacético (15,5 ml, 0,20 moles) y se calienta a 50ºC durante 5 horas. Los compuestos volátiles se eliminan bajo presión reducida, se realiza la partición del residuo en DCM/agua, se ajusta a pH>11 con una solución de NaOH 1N. La fase acuosa se extrae tres veces con DCM y las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran para dar lugar a un residuo. El residuo se purifica por cromatografía (gel de sílice, 7% de 2M NH_{3}/MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del título (3,41 g, rendimiento en dos etapas del 47,1%). Los dos enantiómeros se separan por HPLC quiral (Chiralpak AD 4,6 x 250 mm, eluyendo con 0,2% de dimetilamina en acetonitrilo, caudal: 1 ml/min) para proporcionar dos enantiómeros: isómero 1A (t_{R} = 13,0 min), isómero 1B (t_{R} = 16,1 min), MS (ES): m/z = 280,0 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,54 (br, 1H), 7,38-7,29 (m, 2H), 7,22-7,16 (m, 1H), 6,10 (br, 1H), 2,55-2,41 (m, 4H), 2,37 (s, 6H), 2,27-2,13 (m, 2H), 1,58 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 2
3-(4-Dimetilamino-ciclohex-1-enil)-fenilamina (enantiómero 1)
6
Se combinan (4-(3-Bromo-fenil)-ciclohex-3-enil)-dimetil-amina quiral (preparación 1, isómero 1A, 1,71 g, 6,10 mmol), benzofenona imina (1,327 g, 7,32 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (112 mg, 0,122 mmol), BINAP (228 mg, 0,366 mmol), t-butóxido de sodio y tolueno. Se calienta a 100º durante 15 horas. La reacción se para con una solución 0,1 N de NaOH y se extrae tres veces con EtOAc. Se combinan las fases orgánicas, se secan sobre sulfato sódico, se filtran y se concentran para dar lugar a un residuo amarillo.
El residuo se disuelve en THF (30 ml), se añade una solución 5N de HCl (3 ml) y se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añade una solución 0,1 N de HCl, se extrae dos veces con EtOAc/hexanos (1:2). Se conserva la fase acuosa, se ajusta a pH>11 con una solución 5N de NaOH, se extrae tres veces con DCM. Se combinan las fases orgánicas, se secan sobre sulfato sódico, se filtran y se concentran para dar lugar a un residuo. El residuo se purifica por cromatografía (gel de sílice, 9% de 2M NH_{3}/MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del título (1,048 g, 79,4%): MS (ES) 217,4 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,12 (t, 1H), 6,81 (m, 1H), 6,72 (t, 1H), 6,61-6,57 (m, 1H), 6,05-6,03 (m, 1H), 3,66 (br, 2H), 2,56-2,46 (m, 3H), 2,37 (s, 6H), 2,17-2,10 (m, 3H), 1,56 (m, 1H).
Preparación 3
3-(4-Dimetilamino-ciclohex-1-enil)-fenilamina (enantiómero 2)
7
Se utilizan procedimientos similares a la preparación 2 utilizando (4-(3-bromo-fenil)-ciclohex-3-enil)-dimetil-amina quiral (isómero 1A, preparación 1, 1,63 g, 5,82 mmol) para obtener el compuesto del título (939 mg): MS (ES) 217,4 (M+H)^{+}.
Preparación 4
(4-(3-bromo-5-fluoro-fenil)-ciclohex-3-enil)-dimetil-amina (enantiómero 2)
8
Se disuelve 1,3-dibromo-5-fluoro-benzeno (19,8 g, 77,90 mmol) en éter dietílico seco (300 ml) y se enfría a -60ºC. Se añade 1,6 M n-BuLi en hexanos (50,9 ml, 81,44 mmol) gota a gota a lo largo de 15 minutos y se agita otros 15 minutos más. Se añade una solución enfriada previamente (-60ºC) de 4-dimetilamino-ciclohexanona (10,0 g, 70,8 mmol) en éter dietílico (200 ml) gota a gota a lo largo de 30 minutos. Se agita desde -60ºC a -20ºC, durante 2 horas, posteriormente se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. La reacción se para con agua (200 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 x 200 ml). Se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida (15% de 2M NH_{3}/MeOH en DCM) para obtener 1-(3-Bromo-5-fluoro-fenil)-4-dimetilamino-ciclohexanol como una espuma blanca (14,5 g, 64,8%). MS (ES) m/z = 316 (M-H)^{-}, 318 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,41 (d, 1H, J=2 Hz), 7,15 (m, 2H), 2,3 (m, 8H), 1,78 (m, 8H).
Se combina 1-(3-bromo-5-fluoro-fenil)-4-dimetilamino-ciclohexanol (14,5 g, 45,9 mmol), p-TsOH (21,8 g, 114,6 mmol) y tolueno (200 ml) y se calienta a reflujo durante 3 horas. Se enfría a temperatura ambiente y se realiza una partición entre acetato de etilo (500 ml) y una solución 1M de NaOH (250 ml). Se lava la fase orgánica con una solución 1M de NaOH (200 ml) y una solución acuosa saturada de NaCl (200 ml), se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, 10% de 2M NH_{3}/MeOH en DCM) para obtener (4-(3-bromo-5-fluoro-fenil)-ciclohex-3-enil)-dimetil-amina (10,8 g, 79%): MS (ES) m/z = 298 (M-H)^{-}, 300 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,25 (d, 1H, J=2 Hz), 7,02 (dd, 1H, J=8 Hz, J=2 Hz), 6,9 (dd, 1H, J=8 Hz, J=2 Hz), 6,04 (m, 1H), 2,38 (m, 4H), 2,27 (s, 6H), 2,09 (m, 2H), 1,48 (m, 1H).
Preparación 5
3-(4-Dimetilamino-ciclohex-1-enil)-5-fluoro-fenilamina
9
Se combinan (4-(3-bromo-5-fluoro-fenil)-ciclohex-3-enil)-dimetil-amina (10,8 g, 36,2 mmol), benzhidrilidenoamina (7,88 g, 43,5 mmol), tolueno (250 ml), BINAP (0,90 g, 1,44 mmol) y t-butóxido de sodio (4,87 g, 50,7 mmol) y se calientan a 90ºC durante 10 minutos hasta que la mezcla es homogénea. Se añade tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (0,66 g, 0,72 mmol) y se calienta a 100ºC durante 3 horas. Se añade cuidadosamente una solución 6M de HCl (60 ml) y se continúa el calentamiento a 100ºC durante 1 hora. Se enfría hasta temperatura ambiente y se lava con acetato de etilo (2 x 100 ml). La fase acuosa se basifica con una solución 5N de NaOH y se extrae con acetato de etilo (3 x 250 ml). La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 10% de 2M NH_{3}/MeOH en DCM) para obtener 3-(4-Dimetilamino-ciclohex-1-enil)-5-fluoro-fenilamina (2,84 g, 33,5%).
Los enantiómeros se resuelven utilizando HPLC quiral (ChiralPak AD, 4,6x250 mm, caudal: 1 ml/min) eluyendo con 100% de MeOH con 0,2% de dimetiletilamina para obtener cantidades casi iguales de los dos enantiómeros: isómero 5A (t_{R} = 6,0 min), isómero 5B (t_{R} = 7,1 min). Espectro para ambos compuestos: MS (ES) m/z = 235 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 6,45 (m, 2H), 6,24 (dd, 1H, J=8 Hz, J=2 Hz), 6,03 (m, 1H), 3,75 (bs, 2H), 2,4 (m, 4H), 2,35 (s, 6H), 2,12 (m, 2H), 1,52 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 6
1-(3-Bromo-2-fluoro-fenil)-4-dimetilamino-ciclohexanol 
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade n-BuLi (20,2 ml, 1,6M en hexanos, 32,3 mmol) en una solución de 2,2,6,6-tetrametil-piperidina (4,56 g, 32,6 mmol) en hexanos (30 ml) a -78ºC. Se añade 1-bromo-2-fluoro-benceno (4,71 g, 26,9 mmol) y se agita durante 1 hora. Se añade lentamente 4-dimetilaminociclohexanona (3,80 ml) en hexanos (30 ml) y se agita durante 1 hora. Se elimina el baño de enfriamiento y se agita durante dos horas más. Se realiza una partición de la mezcla de reacción entre una solución acuosa saturada de NaCl y acetato de etilo, se seca la fase orgánica con sulfato sódico anhidro, se evapora el solvente y se purifica el residuo por cromatografía sobre una columna de gel de sílice (gradiente DCM: 2M NH_{3} en MeOH) para dar lugar al compuesto del título (2,04 g): MS (ES) m/z = 318 (M+H)^{+} y 316 (M-H)^{-}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,43 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 2,45 (m, 2H), 2,21 (s, 6H), 2,13 (m, 1H), 1,92 (m, 2H), 1,64 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 7
(4-(3-Bromo-2-fluoro-fenil)-ciclohex-3-enil)-dimetil-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta 1-(3-bromo-2-fluoro-fenil)-4-dimetilamino-ciclohexanol (preparación 6, 2,04 g, 6,45 mmol) y p-TsOH monohidrato (3,07 g, 16 mmol) en tolueno (50 ml) a reflujo durante 2 horas. Se realiza partición de la mezcla de reacción entre una solución acuosa saturada de NaCl y acetato de etilo, se seca la fase orgánica con sulfato sódico anhidro, se evapora el solvente y se purifica el residuo por cromatografía sobre una columna de gel de sílice (gradiente DCM: 2M NH_{3} en MeOH) para dar lugar al compuesto del título (1,70 g): MS (ES) m/z = 300 (M+H)^{+} y 298 (M-H)^{-}.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,39 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 5,88 (m, 1H), 2,60-2,38 (m, 4H), 2,35 (s, 6H), 2,20 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,56 (m, 1H).
\newpage
Preparación 8
3-(4-Dimetilamino-ciclohex-1-enil)-2-fluoro-fenilamina
12
Se combina (4-(3-bromo-2-fluoro-fenil)-ciclohex-3-enil)-dimetil-amina (preparación 7, 1,70 g, 6,84 mmol), benzofenona imina (1,24 g, 6,84 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0,104 g, 0,11 mmol), BINAP racémico (0,142 g, 0,228 mmol), y t-butóxido de sodio (0,767 g, 0,8 mmol) con tolueno (5 ml) y se calienta a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se disuelve en MeOH y se filtra a través de una columna SCX (Bond Elut^{TM}, 10 g), se lava con MeOH, se eluye el producto con 2M NH_{3} en MeOH, se evapora el solvente, y se purifica adicionalmente sobre una columna de gel de sílice (gradiente DCM: 2M NH_{3} en MeOH) para dar lugar a benzhidrilideno-(3-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-2-fluorofenil)-amina pura (2,39 g): MS (ES) m/z = 399 (M+H)^{+}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,76 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,25 (s, 4H), 7,13 (m, 2H), 6,85 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 5,70 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,61 (s, 6H), 2,6-2,2 (m,5H), 1,75 (m, 1H).
Se añade ácido clorhídrico concentrado (2 ml) en una solución de la benzhidrilideno-(3-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-2-fluoro-fenil)-amina anterior (2,27 g, 5,7 mmol) en THF (20 ml) y se calienta a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se basifica con NH_{4}OH concentrado y se realiza partición entre una solución acuosa saturada de NaCl y DCM, se seca la fase orgánica con sulfato sódico anhidro, se evapora el solvente y se purifica el residuo por cromatografía sobre una columna de sílice (gradiente DCM: 2M NH_{3} en MeOH) para dar lugar al compuesto del título (1,189 g): MS (ES) m/z = 235 (M+H)^{+}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 6,85 (m, 1H), 6,64 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 5,87 (m, 1H), 3,70 (br s, 2H), 2,3-2,6 (m, 4H), 2,35 (s, 6H), 2,18 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,55 (m, 1H).
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Preparación 9
(4-(6-Bromo-piridin-2-il)-ciclohex-3-enil)-dimetil-amina
13
Se disuelve 2,6-dibromopiridina (10 g, 42,4 mmol) en DCM anhidro (250 ml), bajo atmósfera de nitrógeno. Se enfría a -78ºC. Se añade una solución de n-BuLi (1,6 M en hexanos) (29 ml, 46,2 mmol) muy lentamente mediante una jeringa. Tras la adición, la reacción se agita a -78ºC durante 1 hora. Se añade una solución de 4-dimetilamino-ciclohexanona (5,4 g, 38,5 mmol) en DCM anhidro (10 ml) a la mezcla de reacción, gota a gota mediante una jeringa. La reacción se agita a -78ºC durante 90 minutos y posteriormente se deja calentar lentamente hasta temperatura ambiente a lo largo de 4 horas. La reacción se para con una solución de NaHCO_{3} saturada. Se diluye con más DCM, se lava con solución de NaHCO_{3} saturada adicional. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato sódico anhidro y posteriormente se evapora el solvente bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (gel de sílice, 6% de 2M NH_{3}/MeOH en DCM) para dar lugar al 1-(6-bromo-piridin-2-il)-4-dimetilamino-ciclohexanol deseado como una mezcla de diastereómeros (7,7 g, rendimiento del 67%): MS (ES) m/z = 299 (M+H)^{+}.
Se mezcla el 1-(6-bromo-piridin-2-il)-4-dimetilamino-ciclohexanol anterior (7 g, 23,4 mmol), ácido p-toluenosul-
fónico monohidrato (15,3 g, 80,5 mmol), tolueno anhidro (600 ml). Se calienta a reflujo durante 16 horas con una trampa Dean Stark. Se enfría hasta temperatura ambiente. Se concentra bajo presión reducida. Se realiza partición entre acetato de etilo y una solución 2M de NaOH. La fase orgánica se separa, la fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Se combinan las fracciones orgánicas, se secan sobre sulfato sódico y se concentran hasta un residuo. El residuo se purifica por cromatografía (gel de sílice, 6% 2M NH_{3}/MeOH en DCM) para dar lugar al compuesto (4-(6-bromo-piridin-2-il)-ciclohex-3-enil)-dimetil-amina (5,3 g, rendimiento del 81%): MS (ES) m/z = 299 (M+H)^{+}, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,45 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 6,72 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,45 (m, 3H), 2,33 (s, 6H), 2,21 (m, 2H), 1,58 (m, 1H).
La resolución de la mezcla racémica por HPLC quiral (Chiralpak AD 4,6 x 250 mm, 5% de MeOH en acetonitrilo, caudal: 1 ml/min), proporciona los dos enantiómeros del compuesto del título: isómero-9A (1,47 g) (t_{R} = 9,2 min) e isómero-9B (1,49 g) (t_{R} = 13,7 min).
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Preparación 10
6-(4-Dimetilamino-ciclohex-1-enil)-piridin-2-ilamina (enantiómero 1)
14
Se usan procedimientos similares a la preparación 2 utilizando (4-(6-bromo-piridin-2-il)-ciclohex-3-enil)-dimetilamina (isómero 9A, preparación 9, 1,35 g, 4,80 mmol) para proporcionar el compuesto del título como un aceite ligeramente amarillo (912 mg, rendimiento del 80%): MS (ES) m/z = 218,0 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,38 (1H), 6,70 (d, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,36 (d, 1H), 4,42 (br, 2H), 2,67 (m, 1H), 2,43 (m, 3H), 2,33 (s, 6H), 2,11 (m, 2H), 1,53 (m, 1H).
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Preparación 11
6-(4-Dimetilamino-ciclohex-1-enil)-piridina-2-ilamina (enantiómero 2)
15
Se usan procedimientos similares a la preparación 2 utilizando (4-(6-bromo-piridin-2-il)-ciclohex-3-enil)-dimetilamina (isómero 9B, preparación 9, 1,49 g, 5,30 mmol) para proporcionar el compuesto del título como un aceite ligeramente amarillo (711 mg, rendimiento del 62%): MS (ES) m/z = 218,0 (M+H)^{+}.
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Ejemplos Ejemplo 1 Sal clorhidrato de N-(3-(4-Dimetilamino-ciclohex-1-enil)-fenil)-4-fluoro-benzamida
16
Se añade cloruro de 4-fluorobenzoílo (155 mg, 0,976 mmol) a una solución de 3-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-fenilamina (preparación 2, 176 mg, 0,814 mmol) en piridina (8 ml) y se calienta a 55ºC durante toda la noche. Los compuestos volátiles se eliminan bajo presión reducida, el residuo se disuelve en DCM, se lava con 0,1 N NaOH, se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra para dar lugar a un residuo. El residuo se purifica por cromatografía (gel de sílice, 8% 2M NH_{3}/MeOH en DCM) para proporcionar la base libre del compuesto del título (203 mg, 74%): MS (ES) m/z = 339,2 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,92 (m, 3H), 7,70 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,18 (m, 3H), 6,12 (m, 1H), 2,50 (m, 4H), 2,37 (s, 6H), 2,13 (m, 2H), 1,57 (m, 1H).
La base libre se disuelve en MeOH, se añaden 0,6 ml de 1N HCl en éter, la mezcla se agita, se añade más éter para precipitar el compuesto del título. Se elimina la mayoría del sobrenadante con una pipeta y el producto se seca bajo un flujo de nitrógeno.
Ejemplo 2 Sal clorhidrato de N-(3-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-fenil)-2,4,6-trifluoro-benzamida
17
Usando un procedimiento similar al del ejemplo 1, utilizando cloruro de 2,4,6-trifluorobenzoílo (127 mg, 0,655 mmol) y 3-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-fenilamina (preparación 2, 118 mg, 0,545 mmol), se proporciona el compuesto del título (base libre, 180 mg, 88%). Base libre: MS (ES) m/z = 375,2 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,78 (s, br, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 6,78 (m, 2H), 6,12 (m, 1H), 2,50 (m, 4H), 2,37 (s, 6H), 2,15 (m, 2H), 1,57 (m, 1H). Sal clorhidrato: Anal. cal'd para C_{21}H_{21}F_{3}N_{2}O.HCl.H_{2}O: C, 58,81; H, 5,64; N, 6,53. Encontrado: C, 58,95; H, 5,30; N, 6,55.
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Ejemplo 3 Sal clorhidrato de 3-cloro-N-(3-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-fenil)-2,6-difluorobenzamida 
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18 
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Usando un procedimiento similar al del ejemplo 1, utilizando cloruro de 3-cloro-2,6-difluorobenzoílo (142 mg, 0,67 mmol) y 3-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-fenilamina (preparación 2, 121 mg, 0,56 mmol), se proporciona el compuesto del título (base libre, 166 mg, 76%). Base libre: MS (ES) m/z = 391,2 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,79 (s, br, 1H), 7,68 (br, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,34 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,00 (dt, 1H), 6,12 (m, 1H), 2,46 (m, 4H), 2,38 (s, 6H), 2,15 (m, 2H), 1,59 (m, 1H). Sal clorhidrato: Anal. cal'd para C_{21}H_{21}ClF_{2}N_{2}O.HCl.0,25H_{2}O: C, 58,41; H, 5,25; N, 6,49. Encontrado: C, 58,65; H, 5,16; N, 6,51.
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Ejemplo 4 Sal clorhidrato de 2-cloro-N-(3-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-fenil)-6-fluorobenzamida 
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19 
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Usando un procedimiento similar al del ejemplo 1, utilizando cloruro de 2-cloro-6-fluorobenzoílo (132 mg, 0,69 mmol) y 3-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-fenilamina (preparación 2, 124 mg, 0,57 mmol), se proporciona el compuesto del título (base libre, 208 mg, 98%). Base libre: MS (ES) m/z = 373,2 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,68 (m, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,12 (m, 1H), 2,50 (m, 4H), 2,36 (s, 6H), 2,15 (m, 2H), 1,58 (m, 1H). Sal clorhidrato: Anal. cal'd para C_{21}H_{22}ClFN_{2}O.HCl.0,6H_{2}O: C, 60,03; H, 5,81; N, 6,67. Encontrado: C, 59,75; H, 5,31; N, 6,55.
Ejemplo 5 Sal clorhidrato de 2-cloro-N-(3-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-fenil)-4-fluorobenzamida 
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20 
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Usando un procedimiento similar al del ejemplo 1, utilizando cloruro de 2-cloro-4-fluorobenzoílo (128 mg, 0,66 mmol) y 3-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-fenilamina (preparación 2, 119 mg, 0,55 mmol), se proporciona el compuesto del título (base libre, 187 mg, 91%). Base libre: MS (ES) m/z = 373,2 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,08 (s, br, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,68 (s, br, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,09 (m, 1H), 6,11 (m, 1H), 2,51 (m, 4H), 2,36 (s, 6H), 2,14 (m, 2H), 1,57 (m, 1H). Sal clorhidrato: Anal. cal'd para C_{21}H_{22}ClFN_{2}O.HCl.0,5H_{2}O: C, 60,29; H, 5,78; N, 6,70. Encontrado: C, 60,17; H, 5,45; N, 6,65.
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Ejemplo 6 Sal clorhidrato de N-(3-4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-fenil)-4-fluoro-benzamida 
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Usando un procedimiento similar al del ejemplo 1, utilizando 3-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-fenilamina (enantiómero 2, preparación 3, 169 mg, 0,78 mmol) y cloruro de 4-fluorobenzoílo (149 mg, 0,94 mmol) para proporcionar 89 mg (34%) de la base libre del compuesto del título. MS (ES) m/z = 339,2 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,91 (m, 3H), 7,69 (br, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,18 (m, 3H), 6,13 (m, 1H), 2,51 (m, 4H), 2,37 (s, 6H), 2,13 (m, 2H), 1,57 (m, 1H). Sal clorhidrato: Anal. cal'd para C_{21}H_{23}FN_{2}O.HCl.0,5H_{2}O: C, 65,70; H, 6,56; N, 7,30. Encontrado: C, 65,30; H, 6,16; N, 7,21.
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Ejemplo 7 Sal clorhidrato de N-(3-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-fenil)-2,4,6-trifluoro-benzamida 
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Usando un procedimiento similar al del ejemplo 1, utilizando cloruro de 2,4,6-trifluorobenzoílo (105 mg, 0,54 mmol) y 3-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-fenilamina quiral (enantiómero 2, preparación 3, 97 mg, 0,45 mmol), se proporciona la base libre del compuesto del título (base libre, 142 mg, 85%). Base libre: MS (ES) m/z = 375,2 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,80 (s, br, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,21(dt, 1H), 6,78 (m, 2H), 6,12 (m, 1H), 2,54 (m, 4H), 2,37 (s, 6H), 2,14 (m, 2H), 1,57 (m, 1H). Sal clorhidrato: Anal. cal'd para C_{21}H_{21}F_{3}N_{2}O.HCl.1,2H_{2}O: C, 58,32; H, 5,69; N, 6,48. Encontrado: C, 58,21; H, 5,03; N, 6,39.
Ejemplo 8 Sal clorhidrato de 2-cloro-N-(3-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-fenil)-6-fluoro-benzamida
23
Usando un procedimiento similar al del ejemplo 1, utilizando cloruro de 2-cloro-6-fluorobenzoílo (103 mg, 0,53 mmol) y 3-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-fenilamina (enantiómero 2, preparación 3, 96 mg, 0,44 mmol), se proporciona el compuesto del título (base libre, 150 mg, 91%). Base libre: MS (ES) m/z = 373,1 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,90 (s, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,27 (m, 4H), 7,08 (m, 1H), 6,10 (m, 1H), 2,52 (m, 4H), 2,34 (s, 6H), 2,12 (m, 2H), 1,55 (m, 1H). Sal clorhidrato: Anal. cal'd para C_{21}H_{22}ClFN_{2}O.HCl.0,25H_{2}O: C, 60,95; H, 5,72; N, 6,77. Encontrado: C, 60,81; H, 5,57; N, 6,81.
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Ejemplo 9 Sal clorhidrato de 2-cloro-N-(3-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-fenil)-4-fluoro-benzamida
24
Usando un procedimiento similar al del ejemplo 1, utilizando cloruro de 2-cloro-4-fluorobenzoílo (106 mg, 0,55 mmol) y 3-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-fenilamina (enantiómero 2, preparación 3, 99 mg, 0,46 mmol), se proporciona el compuesto del título (base libre, 162 mg, 94%). MS (ES) m/z = 373,2 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,04 (s, br, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 6,12 (m, 1H), 2,55 (4H), 2,37 (s, 6H), 2,15 (m, 2H), 1,57 (m, 1H). Sal clorhidrato: Anal. cal'd para C_{21}H_{22}ClFN_{2}O.HCl.0,5H_{2}O: C, 60,29; H, 5,78; N, 6,70. Encontrado: C, 60.11; H, 5,42; N, 6,62.
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Ejemplo 10 Sal clorhidrato de 2-cloro-N-(3-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-5-fluoro-fenil)-4-fluoro-benzamida
25
Se combinan 3-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)--5-fluoro-fenilamina quiral (isómero 5A, preparación 5, 0,25 g, 1,07 mmol), cloruro de 2-cloro-4-fluoro-benzoílo (0,31 g, 1,6 mmol) y 1,4-dioxano (5 ml) y se calientan a reflujo durante 3 horas. Se enfría a temperatura ambiente y se eliminan los compuestos volátiles. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 10% 2M NH_{3}/MeOH en DCM) para obtener la base libre del compuesto del título (0,34 g, 81%). Se convierte a la sal clorhidrato mediante su disolución en éter y tratamiento con 1M HCl en éter: MS (ES) m/z = 391 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN de la base libre (CDCl_{3}): \delta 8,19 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,42 (d, 1H, J=10 Hz), 7,26 (s, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,86 (d, 1H, J=10 Hz), 6,09 (bs, 1H), 2,40 (m, 4H), 2,32 (s, 6H), 2,11 (m, 2H), 1,53 (m,1H).
Ejemplo 11 Sal clorhidrato de N-(3-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-5-fluoro-fenil)-2,4,6-trifluoro-benzamida 
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26 
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Usando un procedimiento similar al del ejemplo 10, utilizando cloruro de 2,4,6-trifluoro-benzoílo y 3-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-5-fluoro-fenilamina (isómero 5A, preparación 5), se proporciona el compuesto del título: Base libre MS (ES) m/z = 393 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN de la base libre (CDCl_{3}): \delta 7,68 (s, 1H): , 7,42 (d, 1H, J=10 Hz), 7,28 (s, 1H), 6,91 (dd, 1H, J=10 Hz, J=2 Hz), 6,77 (dd, 2H, J=10 Hz, J=10 Hz), 6,11 (bs, 1H), 2,43 (m, 4H), 2,35 (s, 6H), 2,16 (m, 2H), 1,58 (m,1H).
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Ejemplo 12 Sal clorhidrato de 2-cloro-N-(3-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-5-fluoro-fenil)-4-fluoro-benzamida 
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Usando un procedimiento similar al del ejemplo 10, utilizando cloruro de 2-cloro-4-fluorobenzoílo y el isómero amina 5B (preparación 5), se proporciona el compuesto del título: MS (ES) m/z = 391 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN de la base libre (CDCl_{3}): \delta 8,19 (s, 1H): , 7,72 (m, 1H), 7,42 (d, 1H, J=10 Hz), 7,26 (s, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,86 (d, 1H, J=10 Hz), 6,09 (bs, 1H), 2,40 (m, 4H), 2,32 (s, 6H), 2,11 (m, 2H), 1,53 (m, 1H).
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Ejemplo 13 Sal clorhidrato de N-(3-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-5-fluoro-fenil)-2,4,6-trifluoro-benzamida 
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Usando un procedimiento similar al del ejemplo 10, utilizando cloruro de 2,4,6-trifluorobenzoílo y el isómero amina 5B (preparación 5), se proporciona el compuesto del título: MS (ES) m/z = 393 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN de la base libre (CDCl_{3}): \delta 7,68 (s, 1H): , 7,42 (d, 1H, J=10 Hz), 7,28 (s, 1H), 6,91 (dd, 1H, J=10 Hz, J=2 Hz), 6,77 (dd, 2H, J=10 Hz, J=10 Hz), 6,11 (bs, 1H), 2,43 (m, 4H), 2,35 (s, 6H), 2,16 (m, 2H), 1,58 (m, 1H).
Ejemplo 14 Sal clorhidrato de N-(3-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-2-fluoro-fenil)-4-fluoro-benzamida
29
Se somete a reflujo una mezcla de 3-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-2-fluoro-fenilamina (preparación 8, 0,115 g, 0,49 mmol) y cloruro de 4-fluoro-benzoílo (93 mg, 0,586 mmol) en dioxano (20 ml) durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de una columna SCX (Bond Elut^{TM}, 10 g), se lava con MeOH, el producto se eluye con 2 M NH_{3} en MeOH, el solvente se evapora, y se purifica adicionamente sobre una columna de gel de sílice (gradiente de DCM: 2 M NH_{3} en MeOH) para dar lugar a la base libre del compuesto de título (0,125 g, 72%): MS (ES): m/z = 357 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,30 (m, 1H): , 8,00 (m, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 5,90 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,50 (m, 3H), 2,43 (s, 6H), 2,26 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,64 (m, 1H).
Se disuelve el N-(3-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-2-fluoro-fenil)-4-fluoro-benzamida (0,115 g) en DCM, se añade 1N HCl en éter etílico (0,35 ml) y se evapora para dar lugar al compuesto del título.
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Ejemplo 15 Sal clorhidrato de N-(3-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-2-fluoro-fenil)-2,4,6-trifluoro-benzamida
30
Usando un procedimiento similar al del ejemplo 14, utilizando cloruro de 2,4,6-trifluorobenzoílo se proporciona el compuesto del título: MS (ES): m/z 357 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN de la base libre (CDCl_{3}): \delta 8,28 (m, 1H): , 7,90 (br, s, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 5,89 (m, 1H), 2,35-2,60 (m, 4H), 2,36 (s, 6H), 2,20 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,58 (m, 1H).
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Ejemplo 16 Sal clorhidrato de 2-cloro-N-(3-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-2-fluoro-fenil)-4-fluoro-benzamida
31
Usando un procedimiento similar al del ejemplo 14, utilizando cloruro de 2-cloro-4-fluorobenzoílo se proporciona el compuesto del título: MS (ES): m/z 391 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN de la base libre (CDCl_{3}): 8,30 (m, 2H): , 7,86 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,00 (m, 1H), 5,90 (m, 1H), 2,35-2,60 (m, 4H), 2,37 (s, 6H), 2,21 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,59 (m, 1H).
Ejemplo 17 Sal clorhidrato de 2-cloro-N-(3-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-2-fluoro-fenil)-6-fluoro-benzamida
32
Usando un procedimiento similar al del ejemplo 14, utilizando cloruro de 2-cloro-6-fluorobenzoílo se proporciona el compuesto del título: MS (ES): m/z 391 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN de la base libre (CDCl_{3}): \delta 8,31 (m, 1H): , 7,76 (br, s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,02 (m, 1H), 5,89 (m, 1H), 2,35-2,60 (m, 4H), 2,36 (s, 6H), 2,21 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,58 (m, 1H).
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Ejemplo 18 Sal clorhidrato de 2,4,6-tricloro-N-(3-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-2-fluoro-fenil)-benzamida
33
Usando un procedimiento similar al del ejemplo 14, utilizando cloruro de 2,4,6-triclorobenzoílo se proporciona el compuesto del título: MS (ES): m/z 441 (M), 443 (M+2); ^{1}H RMN de la base libre (CDCl_{3}): \delta 8,28 (m, 1H): , 7,64 (br, s, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 5,89 (m, 1H), 2,35-2,63 (m, 4H), 2,38 (s, 6H), 2,22 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,59 (m, 1H).
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Ejemplo 19 Isómero 1 de la sal diclorhidrato de N-(6-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-piridin-2-il)-2,4,6-trifluoro-benzamida
34
Se añade cloruro de 2,4,6-trifluorobenzoílo (117 mg, 0,60 mmol) a una solución del isómero 1 de 6-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-piridin-2-ilamina (preparación 10, 100 mg, 0,46 mmol) en piridina (6 ml) y se calienta a 55ºC durante toda la noche. Se vuelve a añadir otra porción de cloruro de 2,4,6-trifluorobenzoílo (50 mg, 0,26 mmol) y se calienta a 65ºC durante 4 horas. Los compuestos volátiles se eliminan bajo presión reducida, el residuo se disuelve en 1N HCl y se extrae dos veces con éter etílico. La fase acuosa se ajusta a pH>11 con 5N NaOH. La fase acuosa se extrae tres veces con DCM. Se combinan las fases orgánicas, se secan sobre sulfato sódico, se filtran y se concentran para dar lugar a un residuo. El residuo se purifica por cromatografía (gel de sílice, 5% de 2 M NH_{3}/MeOH en DCM) para proporcionar la amina libre del compuesto del título como un aceite incoloro (84 mg, 49%): MS (pulverización de iones): m/z = 376,2 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,91 (s, br, 1H): , 8,20 (d, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,71 (m, 2H), 6,61 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,44 (m, 3H), 2,35 (s, 6H), 2,12 (m, 2H), 1,53 (m, 1H). Utilizando un procedimiento de formación de sal similar al del ejemplo 1, se proporciona la sal diclorhidrato. Sal diclorhidrato: Anal. cal'd para C_{20}H_{20}F_{3}N_{3}O.2HCl: C, 53,58; H, 4,95; N, 9,37. Encontrado: C, 53,42; H, 4,91; N, 9,23.
Ejemplo 20 Isómero 1 de la sal diclorhidrato de 2-cloro-N-(6-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-piridin-2-il)-4-fluoro-benzamida
35
Usando un procedimiento similar al del ejemplo 1 utilizando cloruro de 2-cloro-4-fluoro-benzoílo (116 mg, 0,60 mmol) y el isómero 1 de 6-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-piridin-2-ilamina (preparación 10, 100 mg, 0,46 mmol) se proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (135 mg, 78%): MS (ES): m/z = 374,1 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,80 (s, br, 1H): , 8,19 (d, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 6,64 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,46 (m, 3H), 2,36 (s, 6H), 2,16 (m, 2H), 1,54 (m, 1H). Sal diclorhidrato: Anal. cal'd para C_{20}H_{21}ClFN_{3}O.2HCl: C, 53,77; H, 5,19; N, 9,41. Encontrado: C, 54,13; H, 5,34; N, 9,41.
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Ejemplo 21 Isómero 1 de la sal diclorhidrato de 2-cloro-N-(6-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-piridin-2-il)-6-fluoro-benzamida
36
Usando un procedimiento similar al del ejemplo 1 utilizando cloruro de 2-cloro-6-fluoro-benzoílo (116 mg, 0,60 mmol) y el isómero 1 de 6-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-piridin-2-ilamina (preparación 10, 100 mg, 0,46 mmol) se proporciona la amina libre del compuesto del título como un aceite incoloro (78 mg, 45%): MS (ES): m/z = 374,1 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,03 (s, br, 1H): , 8,26 (d, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,98 (dt, 1H), 6,62 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,38 (m, 3H), 2,34 (s, 6H), 2,15 (m, 2H), 1,53 (m, 1H). Utilizando un procedimiento de formación de sal similar al del ejemplo 1, se proporciona la sal diclorhidrato.
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Ejemplo 22 Isómero 1 de la sal diclorhidrato de 2,4-dicloro-N-(6-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-piridin-2-il)-benzamida
37
Usando un procedimiento similar al del ejemplo 1 utilizando cloruro de 2,4-dicloro-benzoílo (126 mg, 0,60 mmol) y el isómero 1 de 6-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-piridin-2-ilamina (preparación 10, 100 mg, 0,46 mmol) se proporciona la base libre del compuesto del título como un aceite incoloro (120 mg, 67%): MS (ES): m/z = 390,1 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,90 (s, br, 1H): , 8,20 (d, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,63 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,44 (m, 3H), 2,36 (s, 6H), 2,15 (m, 2H), 1,54 (m, 1H). Sal diclorhidrato: Anal. cal'd para C_{20}H_{21}Cl_{2}N_{3}O.2HCl: C, 51,86; H, 5,00; N, 9,07. Encontrado: C, 51,78; H, 5,04; N, 8,99.
Ejemplo 23 Sal diclorhidrato de 2,4-difluoro-N-(6-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-piridin-2-il)-benzamida
38
Usando un procedimiento similar al del ejemplo 1 utilizando cloruro de 2,4-difluoro-benzoílo (106 mg, 0,60 mmol) y 6-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-piridin-2-ilamina (preparación 10, 100 mg, 0,46 mmol) se proporciona la amina libre del compuesto del título como un aceite incoloro (59 mg, 36%): MS (ES): m/z = 358,2 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,94 (d, 1H): , 8,21 (m, 2H), 7,72 (t, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,71 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,49 (m, 3H), 2,38 (s, 6H), 2,17 (m, 2H), 1,59 (m, 1H). Utilizando un procedimiento de formación de sal similar al del ejemplo 1, se obtiene la sal diclorhidrato. Sal diclorhidrato: Anal. cal'd para C_{20}H_{21}F_{2}N_{3}O.2HCl: C, 55,82; H, 5,39; N, 9,76. Encontrado: C, 56,15; H, 5,49; N, 9,73.
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Ejemplo 24 Isómero 2 de la sal clorhidrato de N-(6-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-piridin-2-il)-4-fluoro-benzamida
39
Se combinan cloruro de 4-fluoro-benzoílo (127 mg, 0,80 mmol), el isómero 2 de 6-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-piridin-2-ilamina (preparación 11, 145 mg, 0,67 mmol), trietilamina (81 mg, 0,80 mmol) y 1,4-dioxano (6 ml) y se calientan a 55ºC durante 15 horas. La mezcla se diluye con DCM, se lava con una solución 0,1N NaOH. La fase acuosa se extrae dos veces con DCM. Se combinan las fases orgánicas, se secan sobre sulfato sódico, se filtran y se concentran para dar lugar a un residuo. El residuo se purifica por cromatografía (gel de sílice, 5% de 2 M NH_{3}/MeOH en DCM) para proporcionar la amina libre del compuesto del título como un aceite ligeramente amarillo (183 mg, 80%): MS (ES): m/z = 340,1 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,55 (s, br, 1H): , 8,19 (d, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,73 (t, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,66 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,47 (m, 3H), 2,37 (s, 6H), 2,15 (m, 2H), 1,57 (m, 1H). Utilizando un procedimiento de formación de sal similar al del ejemplo 1, se obtiene la sal clorhidrato. Sal clorhidrato: Anal. cal'd para C_{20}H_{22}FN_{3}O.1,5HCl.0,5H_{2}O: C, 59,59; H, 6,13; N, 10,42. Encontrado: C, 59,71; H, 5,56; N, 10,31.
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Ejemplo 25 Isómero 2 de la sal clorhidrato de 2,4-difluoro-N-(6-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-piridin-2-il)-benzamida
40
Usando un procedimiento similar al del ejemplo 24 utilizando cloruro de 2,4-difluoro-benzoílo (141 mg, 0,80 mmol) y el isómero 2 de 6-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-piridin-2-ilamina (preparación 11, 145 mg, 0,67 mmol) se proporciona la amina libre del compuesto del título como un aceite incoloro (225 mg, 94%): MS (ES): m/z = 358,1 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,94 (d, 1H): , 8,21 (m, 2H), 7,72 (t, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,71 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,49 (m, 3H), 2,38 (s, 6H), 2,17 (m, 2H), 1,59 (m, 1H). Utilizando un procedimiento de formación de sal similar al del ejemplo 1, se obtiene la sal diclorhidrato.
Ejemplo 26 Isómero 2 de la sal clorhidrato de 2-cloro-N-(6-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-piridin-2-il)-benzamida
41
Usando un procedimiento similar al del ejemplo 24 utilizando cloruro de 2-cloro-benzoílo (140 mg, 0,80 mmol) y el isómero 2 de 6-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-piridin-2-ilamina (preparación 11, 145 mg, 0,67 mmol) se proporciona la amina libre del compuesto del título como un aceite ligeramente amarillo (218 mg, 91%): MS (ES): m/z = 356,1 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,69 (s, br, 1H): , 8,22 (d, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,15 (d, 1H), 6,64 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,45 (m, 3H), 2,36 (s, 6H), 2,13 (m, 2H), 1,56 (m, 1H). Utilizando un procedimiento de formación de sal similar al del ejemplo 1, se obtiene la sal clorhidrato. Sal monoclorhidrato: Anal. cal'd para C_{20}H_{22} ClN_{3}O.HCl.1,2H_{2}O: C, 57,91; H, 6,20; N, 10,13. Encontrado: C, 58,18; H, 5,98; N, 9,74.
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Ejemplo 27 Isómero 2 de la sal diclorhidrato de 2-cloro-N-(6-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-piridin-2-il)-6-fluoro-benzamida
42
Usando un procedimiento similar al del ejemplo 1 utilizando cloruro de 2-cloro-6-fluoro-benzoílo (134 mg, 0,69 mmol) y el isómero 2 de 6-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-piridin-2-ilamina (preparación 11, 100 mg, 0,46 mmol) se proporciona la amina libre del compuesto del título como un aceite (82 mg, 48%): MS (ES): m/z = 374 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 8,15 (t, 1H): , 7,57 (m, 3H), 7,34 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 6,71 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 2,86 (s, 6H), 2,69 (m, 4H), 2,35 (m, 1H), 1,87 (m, 1H). Utilizando un procedimiento de formación de sal similar al del ejemplo 1, se obtiene la sal diclorhidrato.
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Ejemplo 28 Isómero 2 de la sal diclorhidrato de N-(6-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-piridin-2-il)-2,4-difluoro-benzamida
43
Usando un procedimiento similar al del ejemplo 1 utilizando cloruro de 2,4-difluoro-benzoílo (122 mg, 0,69 mmol) y 6-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-piridin-2-ilamina (preparación 11, 100 mg, 0,46 mmol) se proporciona la amina libre del compuesto del título como un aceite (52 mg, 32%): MS (ES): m/z = 358 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 8,23 (t, 1H): , 7,89 (m, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 6,74 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 2,86 (s, 6H), 2,69 (m, 4H), 2,35 (m, 1H), 1,87 (m, 1H). Utilizando un procedimiento de formación de sal similar al del ejemplo 1, se obtiene la sal diclorhidrato.
Ejemplo 29 Isómero 2 de la sal diclorhidrato de 2-bromo-N-(6-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-piridin-2-il)-benzamida
44
Usando un procedimiento similar al del ejemplo 1 utilizando cloruro de 2-bromobenzoílo (151 mg, 0,69 mmol) y el isómero 2 de 6-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-piridin-2-ilamina (preparación 11, 100 mg, 0,46 mmol) se proporciona la amina libre del compuesto del título como un aceite (63 mg, 34%): MS (ES): m/z = 400 (M+H)^{+}, 403 (M+3); ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 8,30 (t, 1H): , 7,69 (d, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,49 (m, 3H), 6,78 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 2,87 (s, 6H), 2,73 (m, 4H), 2,37 (m, 1H), 1,87 (m, 1H). Utilizando un procedimiento de formación de sal similar al del ejemplo 1, se obtiene la sal diclorhidrato.
Ejemplo 30 Isómero 2 de la sal diclorhidrato de N-(6-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-piridin-2-il)-2,4,6-trifluoro-benzamida
45
Usando un procedimiento similar al del ejemplo 1 utilizando cloruro de 2,4,6-trifluoro-benzoílo (134 mg, 0,69 mmol) y el isómero 2 de 6-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-piridin-2-ilamina (preparación 11, 100 mg, 0,46 mmol) se proporciona la amina libre del compuesto del título como un aceite (80 mg, 46%): MS (ES): m/z = 376,2 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 8,25 (t, 1H): , 7,67 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,12 (t, 2H), 6,81 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 2,96 (s, 6H), 2,73 (m, 4H), 2,45 (m, 1H), 1,95 (m, 1H). Utilizando un procedimiento de formación de sal similar al del ejemplo 1, se obtiene la sal diclorhidrato.
Ejemplo 31 Isómero 2 de la sal diclorhidrato de 2-cloro-N-(6-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-piridin-2-il)-4-fluoro-benzamida
46
Usando un procedimiento similar al del ejemplo 1 utilizando cloruro de 2-cloro-4-fluoro-benzoílo (133 mg, 0,69 mmol) y el isómero 2 de 6-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-piridin-2-ilamina (preparación 11, 100 mg, 0,46 mmol) se proporciona la amina libre del compuesto del título como un aceite (110 mg, 64%): MS (ES): m/z = 374,2 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 8,36 (t, 1H): , 7,73 (m, 3H), 7,47 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 6,86 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 2,97 (s, 6H), 2,74 (m, 4H), 2,47 (m, 1H), 1,99 (m, 1H). Utilizando un procedimiento de formación de sal similar al del ejemplo 1, se obtiene la sal diclorhidrato.
Los compuestos de esta invención son útiles para incrementar la activación del receptor 5-HT_{1F}. Un incremento en la activación de 5-HT_{1F} es útil para el tratamiento de una variedad de trastornos que se han ligado a una disminución de la neurotransmisión de serotonina en mamíferos, por ejemplo, dolores de cabeza de tipo migraña. Ver que la Patente de EE.UU No. 5.708.008, demuestra la conexión entre la activación del receptor 5-HT_{1F} y la migraña. Se determina la afinidad de unión al receptor 5-HT_{1F} para demostrar el uso de los compuestos de la presente invención en el tratamiento de la migraña. La capacidad de los compuestos de esta invención para unirse al subtipo de receptor 5-HT1_{F}, se mide esencialmente como se describe en ``N. Adham, et al., Proceedings of the National 15 Academy of Sciences (USA), 90: 408-412, 1993.
Preparación de membranas
Se preparan membranas de células Ltk-transfectadas (transfectadas con la secuencia del receptor 5-HT_{1F} humano) que han alcanzado un crecimiento del 100% de confluencia. Las células se lavan dos veces con solución salina tamponada con fosfato, se raspan de las placas de cultivo con 5 ml de solución salina tamponada con fosfato enfriada en hielo, y se centrifugan a 200 x g durante 5 minutos a 4ºC. El precipitado se resuspende en 2,5 ml de tampón Tris (20 mM Tris HCl, pH 7,4 a 23ºC, 5 mM EDTA) enfriado en hielo y se homogeneizan con un triturador de tejido Wheaton. El lisado se centrifuga a 200 x g durante 5 minutos, a 4ºC para sedimentar los fragmentos grandes que se desechan. Se recoge el sobrenadante y se centrifuga a 40.000 x g durante 20 minutos a 4ºC. El precipitado resultante se lava una vez en tampón de lavado Tris enfriado en hielo y se resuspende en un tampón final que contiene 50 mM de Tris HCl y 0,5 mM EDTA, pH 7,4 a 23ºC. Las preparaciones de membrana se mantienen en hielo y éstas se utilizan para ensayos de unión de ligando radiactivo en el plazo de dos horas después de su preparación. Las concentraciones de proteínas se determinan por el procedimiento de Bradford. Anal. Biochem., 72: 248-254, 1976.
Unión de ligando radiactivo
La unión de (^{3}H) 5-HT se realiza utilizando ligeras modificaciones respecto de las condiciones de ensayo de 5-HT_{1D}, descritas por Herrick-Davis y Titeler (J. Neurochem., 50: 1624-1631, 1988), omitiendo los ligandos de enmascaramiento. Los estudios de unión de ligando radiactivo se realizan a 37ºC en un volumen total de 250 \mul de tampón (50 mM Tris, 10 mM MgCl_{2}, 0,2 mM EDTA, 10 \muM de pargilina, 0,1% ascorbato, pH 7,4 a 37ºC) en placas de microensayo de 96 pocillos. Los estudios de saturación se realizan utilizando (^{3}H) 5-HT a 12 concentraciones diferentes que oscilan en el intervalo de 0,5 nM a 100 nM. Los estudios de desplazamiento se realizan utilizando 4,5-5,5 nM de (^{3}H) 5-HT. Se utilizan de 6-12 concentraciones de compuesto para obtener los perfiles de unión de los fármacos en experimentos de competición. Las incubaciones son de 30 minutos tanto para los estudios de saturación como para los de desplazamiento, en base a investigaciones iniciales que determinaron las condiciones de equilibrio de unión. La unión no específica se define en presencia de 10 \muM de 5-HT. La unión se inicia por la adición de 50 \mul de un homogeneizado de membranas (10-20 \mug). La reacción se termina por filtración rápida a través de filtros prehumedecidos (0,5% de polietilenimina) utilizando un 48R Brandel Cell Harvester (Gaithersburg, MD). Los filtros se lavan durante 5 segundos con tampón (50 mM Tris HCl, pH=7,4 a 4ºC) enfriado en hielo, los filtros se secan y se colocan individualmente en viales que contienen 2,5 ml de Readi-Safe (Beckman, Fullerton, CA) y la radiactividad se mide utilizando un contador de centelleo líquido Beckman LS 5000TA. La eficiencia de contaje de (^{3}H) 5-HT es como promedio del 45-50%. Los datos de unión se analizan mediante un análisis de regresión no lineal asistido por ordenador (Accufit and Accucomp, Lunden Software, Chagrin Falls, OH). Los valores IC_{50} se convierten a valores K_{i} utilizando la ecuación de Cheng-Prusoff, Biochem. Pharmacol., 22: 3099-3108 (1973). Los experimentos se realizan en triplicado. Los compuestos representativos de la presente invención se ensayaron esencialmente como se ha descrito anteriormente y se encontró que tenían una alta afinidad por el receptor 5-HT_{1F}, como por ejemplo K_{i} menores o iguales de aproximadamente 700 nM. Los compuestos preferidos de la presente invención tienen K_{i} menores o iguales de aproximadamente 300 nM. Los compuestos todavía más preferidos son aquellos que tienen K_{i} menores o iguales de aproximadamente 200 nM. Los compuestos particularmente preferidos son aquellos que tienen una K_{i} menor o igual de aproximadamente 50 nM. Los compuestos ejemplares tienen K_{i} menores o iguales de aproximadamente 50 nM.
Medida de la formación de cAMP
Como fue descrito por R.L. Weinshank et al.; documento WO 93/14201, el receptor 5-HT_{1F} está acoplado funcionalmente a un proteína G, determinado por la capacidad de la serotonina y de los fármacos serotoninérgicos para inhibir la producción de cAMP estimulada por forskolina en células NIH3T3 transfectadas con el receptor 5-HT_{1F}. La actividad adenilato ciclasa se determina utilizando técnicas estándar. Se alcanza un efecto máximo mediante la serotonina. Se determina un E_{max} dividiendo la inhibición de un compuesto bajo análisis por el efecto máximo y determinando el porcentaje de inhibición. N. Adham et al., supra; R.L. Weinshank, et al., Proceedings of the National Academy of Sciences (USA), 89: 3630-3634, 1992; y las referencias citadas en este documento.
Las células NIH3T3 transfectadas con el receptor 5-HT_{1F} (B_{max} estimada a partir de estudios de competición de un punto = 488 fmoles/mg de proteína) se incuban en DMEM, 5 mM teofilina, 10 mM de HEPES (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfónico) y 10 \muM de pargilina durante 20 minutos a 37ºC, 5% de CO_{2}. Se utiliza un intervalo de 6 concentraciones finales del compuesto bajo análisis en incubaciones paralelas para obtener curvas dosis de fármaco-efecto. Se obtiene una curva dosis-respuesta de 5-HT medida en paralelo, utilizando una dosis fija de metiotepina (0,32 \muM), para utilizarla para demostrar el antagonismo competitivo. Se añade el compuesto bajo análisis o 5-HT a las células, seguido inmediatamente por la adición de forskolina (10 \muM) para iniciar la producción estimulada de cAMP. Las células se incuban durante 10 minutos a 37ºC, 5% CO_{2}. El medio se aspira y la reacción se para con 100 mM HCl. Las placas se enfrían a 4ºC durante 15 minutos, se centrifugan para precipitar los restos celulares (5 minutos, 500 x g), se hacen alícuotas del sobrenadante en viales y éstas se almacenan a -20ºC hasta la determinación de la formación de cAMP por radioinmunoensayo (kit de radioinmunoensayo para cAMP; Advanced Magnetics, Cambridge, MA). La radiactividad se cuantifica utilizando un contador Packard COBRA Auto Gamma, equipado con un programa informático para la reducción de datos. Los compuestos representativos de la presente invención se analizan esencialmente como se ha descrito anteriormente y se ha visto que son agonistas del receptor 5-HT_{1F}.
Ensayo de extravasación dural de proteínas
La inhibición de la extravasación dural de proteínas es un ensayo funcional para el mecanismo neuronal de migraña. La capacidad de un compuesto para inhibir la extravasación dural de proteínas se puede analizar como se describe en el ensayo siguiente.
Ratas Harlan Sprague-Dawley o cobayas de los Laboratorios Charles River (225-325 g) se anestesian con pentobarbital sódico (inyección intraperitoneal, 65 mg/kg ó 45 mg/kg, respectivamente). Cada uno de los animales se coloca en una estructura estereotáxica (David Kopf Instruments) con la barra incisora fijada a -3,5 mm para las ratas ó -4,0 mm para las cobayas. Se realiza una incisión en la línea sagital media del cuero cabelludo, y se perforan dos pares de agujeros bilaterales a través del cráneo (6 mm posteriormente, 2,0 y 4,0 mm lateralmente sobre ambos lados de la línea media en las ratas; 4 mm posteriormente y 3,2 y 5,2 mm lateralmente sobre ambos lados de la línea media en cobayas, todas las coordenadas en referencia al bregma). Se hacen descender pares de electrodos estimuladores de acero inoxidable, aislados excepto en los extremos (Rhodes Medical Systems, Inc), a través de los agujeros en ambos hemisferios, un electrodo en cada agujero, hasta una profundidad de 9 mm (ratas) ó 10,5 mm (cobayas) desde la duramadre.
Se expone la vena femoral y se inyecta intravenosamente una dosis del compuesto bajo análisis o un control negativo de solución salina (1 ml/kg). Aproximadamente 7 minutos más tarde, se inyecta intravenosamente una dosis de 50 mg/kg de Azul de Evans. El Azul de Evans es un colorante fluorescente que forma complejos con las proteínas de la sangre y funciona como un marcador de extravasación dural de proteínas. Exactamente 10 minutos después de la inyección del compuesto bajo análisis, se estimula el ganglio trigeminal izquierdo durante 3 minutos con una intensidad de corriente de 1,0 mA (5 Hz, 4 mseg de duración) con un potenciostato/galvanostato Modelo 273 (EG&G Pricenton Applied Research).
Quince minutos después de la estimulación, el animal se sacrifica por sangrado con 20 ml de solución salina. Se retira la parte superior del cráneo para facilitar la extracción de las muestras de membrana dural. Se extraen muestras de membrana de ambos hemisferios, se aclaran con agua, se extienden sobre portaobjetos de microscopio, el tejido se seca sobre un calentador de portaobjetos de microscopio y se aplica un cubreobjetos con una solución del 70% de glicerol/agua.
Se cuantifica la cantidad de colorante Azul de Evans en cada muestra utilizando un microscopio de fluorescencia (Zeiss) equipado con un monocromador con una red de difracción, un espectrofotómetro, una fase motorizada dirigida por un ordenador y un interfaz a un ordenador personal. Para cada una de las muestras de membrana dural, se mide la fluorescencia a 25 puntos (etapas de 500 \mum que cubren un área de 2,5 x 2,5 mm cuadrados) utilizando una longitud de onda de excitación de 535 nm aproximadamente y midiendo la intensidad de emisión a una longitud de onda de 600 nm. Se determinan la media y la desviación típica de estas mediciones.
La extravasación inducida por una estimulación eléctrica del ganglio trigeminal es un efecto homolateral (esto es, ocurre sólo en el lado de la duramadre en el se estimuló el ganglio trigeminal). Esto permite utilizar la duramadre estimulada como tejido para el análisis y la mitad de la duramadre no estimulada se puede utilizar como control. Se calcula la relación entre la cantidad de extravasación en la duramadre del lado estimulado comparada con la del lado no estimulado. Con los controles de solución salina se obtiene una relación de aproximadamente 2,0 en ratas y 1,8 en cobayas. Contrastando con esto, un compuesto que previene efectivamente la extravasación en la duramadre del lado estimulado tendrá una relación de 1,0 aproximadamente. Utilizando un intervalo de dosis de compuesto y múltiples animales para cada nivel de dosificación, se genera una curva de dosis-respuesta para el compuesto bajo análisis y se obtiene una aproximación de la dosis que inhibe en un 50% la extravasación (ID_{50}). Los compuestos representativos de la presente invención se ensayaron esencialmente como se ha descrito anteriormente. Se ha visto que los compuestos inhiben significativamente la extravasación dural de proteínas y son así eficaces en el modelo, para migraña, de extravasación neurogénica de proteínas plasmáticas.
Contracción de la vena safena en conejos
Se sacrifican conejos New Zealand White machos (1,36-2,72 kg) (Hazleton, Kalamazoo, MI) mediante una dosis letal de pentobarbital sódico (325 mg) inyectada en la vena de la oreja. Se elimina el tejido conectivo del tejido de la vena safena, se introduce en éste in situ una cánula de tubo de polietileno (PE50, diámetro exterior = 0,97 mm) y se coloca en placas petri que contienen solución de Kreb modificada (118,2 mMol de NaCl, 4,6 mMol de KCl, 1,6 mMol CaCl_{2}\cdotH_{2}O, 1,2 mMol KH_{2}PO_{4}, 1,2 mMol MgSO_{4}, 10,0 mMol dextrosa y 24,8 mMol NaHCO_{3}). Se doblan las puntas de dos agujas hipodérminas de acero inoxidable de calibre 30 en forma de L y se deslizan en el lumen del tubo de polietileno. Suavemente se introduce tejido de la vena desde la cánula hacia las agujas. Se separan las agujas y la aguja inferior se une con un hilo a una barra de vidrio estacionaria y la aguja superior se une con un hilo a un transductor de fuerza (Statham UC-3).
Se montan los tejidos en baños de órganos que contienen 10 ml de solución de Kreb modificada. Las soluciones del baño de tejidos se mantienen a 37ºC y se airean con 95% de O_{2} y 5% de CO_{2}. Se aplica al tejido de la vena una fuerza inicial óptima en reposo de 4 gramos. Las contracciones isométricas se registran como cambios en gramos de fuerza en un Beckman Dynograph con transductores Statham UC-3 y acoplamientos accesorios de microescala. Se deja que los tejidos se equilibren de 1 a 2 horas antes de la exposición al compuesto bajo análisis. Se añade 67 mM KCl al baño y se registra la contracción máxima. Se lava el baño, se deja que el tejido se vuelva a equilibrar bajo una fuerza de 4 gramos, se añade el compuesto bajo análisis y se registra la fuerza de contracción. Se añade más compuesto para alcanzar la siguiente concentración en un intervalo de concentraciones de compuesto para generar curvas acumulativas de concentración de agonista-respuesta para cada compuesto bajo análisis. Los tejidos se pueden utilizar para generar hasta dos curvas de concentración de agonista-respuesta. Se calcula la EC_{50} media y la respuesta máxima al compuesto, cuyo máximo se expresa como un porcentaje de la contracción máxima para el tejido, en respuesta a 67 mM KCl administrado inicialmente a cada tejido.
Con este ensayo de vasoconstricción se pueden medir dos parámetros importantes, la contracción de la vena safena (EC_{50}) y la contracción máxima como un porcentaje de la respuesta máxima a KCl (%_{max} KCl). La contracción de la vena safena (EC_{50}) es una medida de la dosis requerida para contraer el tejido hasta el 50% de la respuesta máxima que el compuesto específico es capaz de mediar. La respuesta máxima que la vena safena es capaz de presentar se mide después de la administración de una concentración alta (67 mM) de KCl. El %_{max} de contracción por KCl es la relación de la respuesta máxima que el compuesto específico es capaz de mediar dividido por la respuesta máxima que el tejido puede producir bajo la estimulación con KCl. Para los propósitos de esta aplicación, se puede considerar que un compuesto no tiene actividad vasoconstrictora significativa si produce una contracción máxima menor o igual al 5% de la contracción producida por el control positivo, 67 mM KCl, a una concentración de compuesto de hasta 100 \muM, cuando se analiza esencialmente como se ha descrito anteriormente.
La actividad vasoconstrictora de los compuestos representativos de la presente invención se ha analizado en un ensayo de vena safena de conejo, esencialmente como el descrito anteriormente, y se ha encontrado que no son significativamente vasoconstrictores. Todos los compuestos de la presente invención que se han analizado tienen un %_{max} KCl menor o igual al 10%. Esto contrasta en gran medida con los compuestos para el tratamiento de la migraña, anteriores en la técnica, dirigidos hacia el modelo de vasoconstricción neural para el tratamiento de la migraña, los cuales se seleccionaban en base a su fuerte actividad vasoconstrictora, como por ejemplo, el sumatriptán que tiene una EC_{50} de 0,66 mM y un %_{max} KCl de 64,20 cuando se analiza esencialmente como se ha descrito
anteriormente.
Selectividad por el receptor 5-HT_{1F}
Los compuestos de la presente invención son relativamente selectivos para el receptor 5-HT_{1F}, particularmente en comparación con otros subtipos de receptor 5-HT, específicamente otros receptores de la subclase 5-HT_{1}, como por ejemplo, pero sin limitación, los subtipos del receptor 5-HT_{1A}, 5-HT_{1B}, 5-HT_{1D} y 5-HT_{1E}. La afinidad por estos otros subtipos de receptores se puede determinar fácilmente mediante una ligera modificación de los ensayos de unión radioligando-receptor, descritos anteriormente, utilizando células transfectadas con el subtipo de receptor deseado en lugar de células transfectadas con el subtipo de receptor 5-HT_{1F}. Las afinidades de unión de los compuestos representativos de la presente invención se determinaron mediante dichos ensayos y se encontró que éstos eran selectivos para el receptor 5-HT_{1F}; esto es, la afinidad de los compuestos por el receptor 5-HT_{1F} en conjunto era superior que por otros subtipos de receptores, en particular que por los subtipos de los receptores 5-HT_{1B} y 5-HT_{1D}.
Índice de especificidad
La especificidad de los compuestos de la presente invención para la inhibición de la extravasación dural de proteínas, mediada por 5-HT_{1F}, frente a la actividad vasoconstrictora se puede expresar con un Índice de Especificidad, que es la relación de la vasoconstricción respecto de la eficiencia en la inhibición de la extravasación dural de
proteínas:
Índice de especificidad = \frac{EC_{50} \ de \ Vasoconstricción \ corregida \ (M)}{ID_{50} \ de \ extravasación \ (mMol/kg)}
La vasoconstricción corregida tiene en consideración la concentración máxima respecto al KCl para cada compuesto individual, y se define como el valor de EC_{50} de vasoconstricción dividido por el %_{max} KCl.
Por ejemplo, el sumatriptán tiene una EC_{50} de vasoconstricción corregida de 1,03 x 10^{-8} M (0,66 mM EC_{50} \div 64,20 %_{max} KCl) y una ID_{50} de inhibición de extravasación de 2,6 x 10^{-8} mMol/kg, dando un Índice de Especificidad
de 0,40.
Así el procedimiento para determinar el Índice de Especificidad de cualquier compuesto dado es como sigue:
1.
Medida de la afinidad del compuesto por el receptor 5-HT_{1F} utilizando el procedimiento de unión de ligando radiactivo descrito anteriormente;
2.
Una vez que se ha establecido la afinidad por el receptor 5-HT_{1F}, determinar si el compuesto es un agonista, un agonista parcial o un antagonista del receptor 5-HT_{1F} por su respuesta en el ensayo de cAMP descrito anteriormente;
3.
Si se muestra que el compuesto es un agonista o un agonista parcial con una E_{max} de, al menos, aproximadamente el 50%, medir la eficacia del compuesto en la inhibición de la extravasación dural de proteínas y en la contracción de la vena safena, utilizando los ensayos descritos anteriormente, y
4.
Calcular el Índice de Especificidad como se mostró anteriormente.
Aunque los compuestos con un Índice de Especificidad mayor de 1 son útiles para los procedimientos y usos de la presente invención, se prefieren valores superiores del Índice de Especificidad. Un Índice de Especificidad superior indica mayor especificidad por la eficacia en la inhibición de la extravasación dural de proteínas, sobre la vasoconstricción. Así, los compuestos preferidos tienen un Índice de Especificidad mayor o igual a 10 (al menos 10), preferentemente mayor o igual a 100 (al menos 100). Los compuestos más preferidos tienen un Índice de Especificidad mayor o igual a 1000 (al menos 1000), y los compuestos todavía más preferidos tienen Índices de Especificidad mayores o iguales a 5000 (al menos 5000).
Composiciones farmacéuticas
El tipo de composición farmacéutica usada para la administración de los compuestos utilizados en los procedimientos de la presente invención, puede estar dictado por los compuestos particulares seleccionados, por el tipo de perfil farmacocinético deseado de la ruta de administración, y por el estado del paciente.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración oral, sublingual, nasal o inyectable, se preparan de forma muy conocida en la técnica farmacéutica y comprenden, al menos, un compuesto activo. Ver, por ejemplo, "REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, (16th ed. 1980)".
En general, una composición farmacéutica de la presente invención incluye un ingrediente activo (un compuesto de fórmula I) y se mezcla generalmente con un excipiente, se diluye por un excipiente o se encierra en un portador que puede estar en la forma de una cápsula, sobre, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como un diluyente, puede ser un material sólido, un semi-sólido o líquido, que actúa como vehículo, portador o medio del ingrediente activo. Así, las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas para chupar, sobres, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, disoluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta el 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blandas y duras, geles, supositorios, soluciones inyectables estériles, y polvos envasados de forma estéril.
Para la preparación de una composición farmacéutica puede ser necesario moler el compuesto activo, para proporcionar el tamaño de partícula apropiado, antes de su combinación con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, generalmente se muele hasta un tamaño de partícula menor de malla 200. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula se ajusta normalmente mediante triturado para obtener una distribución sustancialmente uniforme en la composición farmacéutica, por ejemplo, aproximadamente malla 40. En una forma de realización de la presente invención, el tamaño de partícula está en el intervalo entre aproximadamente 0,1 \mum y aproximadamente 100 \mum.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato cálcico, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato cálcico, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metil celulosa. Las composiciones farmacéuticas pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes tales como metil- y propilhidroxibenzoatos; agentes edulcorantes y agentes aromatizantes. Los compuestos de la invención se pueden formular de forma que proporcionen una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo, después de la administración al paciente, mediante el empleo de procedimientos conocidos en la técnica.
Aunque es posible administrar un compuesto, utilizado en los procedimientos de esta invención, directamente sin ninguna formulación, los compuestos se administran generalmente en forma de composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable y, al menos, un ingrediente activo. Estas formulaciones se pueden administrar por una variedad de rutas que incluyen oral, bucal, rectal, intranasal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Muchos de los compuestos empleados en los procedimientos de esta invención son efectivos tanto en composiciones inyectables como orales.
Con el fin de realizar una administración transdérmica, se necesita un dispositivo de liberación transdérmico ("parche"), Estos parches transdérmicos se pueden utilizar para proporcionar una infusión continua o discontinua de un compuesto de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y el uso de parches transdérmicos para la liberación de agentes farmacéuticos es muy conocida en la técnica. Ver, por ejemplo, la Patente de EE.UU. No. 5.023.252. Estos parches se pueden construir para la liberación continua, en pulsos o según se demande, de agentes farmacéuticos.
Frecuentemente, será deseable o necesario introducir la composición farmacéutica en el cerebro, bien directa o bien indirectamente. Las técnicas directas implican generalmente la colocación de un catéter de liberación de fármaco en el sistema ventricular del huésped para eludir la barrera hemato-encefálica. Uno de estos sistemas de liberación implantables, utilizado para el transporte de factores biológicos a regiones anatómicas específicas del cuerpo, se describe en la Patente de EE.UU. No. 5.011.472, que se incorpora aquí como referencia. La liberación de fármacos hidrófilos se puede aumentar mediante la infusión intra-arterial de soluciones hipertónicas, que puedan abrir transitoriamente la barrera hemato-encefálica.
En una forma de realización preferida de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende, al menos, un compuesto como el descrito anteriormente en una composición farmacéutica adaptada para la administración bucal y/o sublingual, o nasal. Esta forma de realización permite la administración de un compuesto activo de una forma que evita las complicaciones gástricas, tales como un metabolismo de primer paso por el sistema gástrico y/o a través del hígado. Esta ruta de administración puede reducir también los tiempos de adsorción, proporcionando un comienzo más rápido del beneficio terapéutico. Los compuestos de la presente invención pueden proporcionar perfiles particularmente favorables de solubilidad para facilitar composiciones farmacéuticas sublinguales/bucales. Tales composiciones farmacéuticas típicamente requieren concentraciones relativamente altas de ingredientes activos para liberar cantidades suficientes de ingredientes activos en el área limitada de la superficie de la mucosa sublingual/bucal, para las duraciones relativamente cortas en que la composición farmacéutica está en contacto con el área de superficie, para permitir la absorción del ingrediente activo. Así, la muy alta actividad de los compuestos de la presente invención facilita su disponibilidad para las composiciones farmacéuticas sublinguales/bucales.
Un compuesto de fórmula I se formula preferentemente en una forma de unidad de dosificación, conteniendo cada dosificación de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg, más usualmente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 30 mg, del ingrediente activo. El término "forma de unidad de dosificación" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para individuos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable como se describió anteriormente.
Los compuestos de la presente invención son generalmente efectivos en un amplio intervalo de dosificación. Como ejemplo, las dosificaciones por día están normalmente en el intervalo de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal. En el tratamiento de seres humanos adultos, es especialmente preferido el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 15 mg/kg/día, en una o en varias dosis. Sin embargo, se entenderá que la cantidad de compuesto administrado realmente será determinada por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, que incluyen la afección que se va a tratar, la ruta de administración elegida, el compuesto o compuestos reales administrados, la edad, peso y respuesta del paciente individual, y la gravedad de los síntomas del paciente, y por tanto los intervalos de dosificación anteriores no pretender limitar el ámbito de la invención de ninguna forma. En algunos casos, puede ser más que adecuados niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado anteriormente, mientras que en otros casos se pueden emplear dosificaciones todavía mayores sin causar ningún efecto lateral perjudicial, siempre que tales dosis mayores se dividan primero en varias dosis menores para su administración a lo largo del día.

Claims (13)

1. Un compuesto de fórmula I:
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o una sal de adición de ácido del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que;
X es -C(R^{4})= o -N=;
Ar es fenilo, fenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido; R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3};
R^{3} es hidrógeno, flúor o metilo;
cuando X es -C(R^{4})=, R^{4} es hidrógeno, flúor o metilo, siempre que no más de uno de R^{3} y R^{4} pueda ser distinto de hidrógeno; y
R^{5} es hidrógeno, metilo o etilo.
2. El compuesto según la Reivindicación 1, en el que Ar es fenilo o fenilo sustituido.
3. El compuesto según la Reivindicación 2 en el que Ar es fenilo sustituido y en el que el grupo fenilo está sustituido con de uno a tres sustituyentes halo; o
está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, ciano y nitro, en el que cada sustituyente alquilo, alcoxi y alquiltio puede estar sustituido adicionalmente, independientemente, con de uno a cinco grupos halo, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre flúor y cloro.
4. El compuesto según la Reivindicación 2, en el que Ar es fenilo sustituido y en el que el grupo fenilo está sustituido con de uno a tres grupos halo.
5. El compuesto según la Reivindicación 1, en el que Ar es un heterociclo o un heterociclo sustituido, en el que el heterociclo se selecciona entre el grupo constituido por furanilo, tiofenilo, pirrolilo, piridinilo, N-metilpirrolilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, e indolilo; y
en el que se considera que heterociclo sustituido significa que el resto cíclico está sustituido con de uno a tres sustituyentes halo; o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, ciano y nitro, en el que cada sustituyente alquilo, alcoxi y alquiltio puede estar sustituido adicionalmente, independientemente, con de uno a cinco grupos halo, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre flúor y cloro.
6. El compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1-5, en el que R^{5} es hidrógeno.
7. El compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1-6, en el que R^{1} y R^{2} son metilo.
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1-7 y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticos.
9. Un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1-7, para su uso como producto farmacéutico.
10. Un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1-7, para su uso en el tratamiento o prevención de la migraña en un mamífero.
11. Un compuesto según la Reivindicación 10, en el que el mamífero es un ser humano.
12. El uso de un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1-7, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la migraña en un mamífero.
13. El uso según la Reivindicación 12 en el que el mamífero es un humano.
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