ES2277138T3 - Compuestos esteroideos con actividad antitumoral. - Google Patents

Abstract

Compuesto que tiene la fórmula estructural IB o sales farmacéuticamente aceptables, formas esteroisoméricas o mezclas racémicas de los mismos fórmula IB fórmula IB en el que X1 y X2 son -OMe, en el que R1 y R2 son -H, en el que X3 participa junto con X3'' en un grupo funcional oxo, en el que X6 es hidrógeno, en el que n es 0 en el que X5 participa en un doble enlace entre los átomos de carbono en la posición 5 y 6, o en un doble enlace entre los átomos de carbono en la posición 4 y 5, y en el que X4 y X7 se seleccionan independientemente del grupo que comprende hidrógeno, oxo, hidroxilo, glucosilo, fructosilo, galactosilo, manosilo, ribosilo, ribulosilo, xilulosilo, eritrosilo, eritrulosilo, ramnosilo, treosilo, sorbosilo, tagatosilo, fucosilo, arabinosilo, xilofuranosilo, lixosilo, talosilo, psicosilo, idosilo, gulosilo, altrosilo, alosilo, manoheptulosilo, sedoheptulosilo, abequosilo, isomaltosilo, kojibiosilo, laminarabiosilo, nigerosilo, primeverosilo, rutinosilo, tivelosilo, maltosilo,lactosilo, sucrosilo, celobiosilo, trehalosilo, gentiobiosilo, melibiosilo, turanosilo, soforosilo, isosucrosilo, rafinosilo, gentianosilo, 2-amino-2-desoxiglucosilo, 2-acetamido-2-desoxiglucosilo, 2-amino-2-desoxigalactosilo, 2-acetamido-2-desoxigalactosilo, 2-amino-2-desoximanosilo, 2-acetamido-2-desoximanosilo, 2-amino-1, 3-ciclohexanodiol, isómeros L o D de los mismos, formas a o a de los mismos, formas piranosa o furanosa de los mismos, combinación de los mismos, desoxiderivados de los mismos, derivados de acetato con el grupo hidroxilo protegido de los mismos, disacárido de los mismos, trisacárido de los mismos, oligosacárido y polisacáridos de los mismos.

Description

Compuestos esteroideos con actividad antitumoral.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al campo médico. En un primer aspecto, la presente invención se refiere a compuestos esteroideos novedosos que tienen una actividad farmacológica, en particular una actividad antitumoral. En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a un método para la preparación de dichos compuestos esteroideos. La invención además se refiere en un tercer aspecto, a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de dichos compuestos esteroideos. En un cuarto aspecto, la presente invención se refiere al uso de dichos compuestos esteroideos como un medicamento y al uso de dichos compuestos esteroideos para la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer. En un quinto aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto esteroideo o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto esteroideo según la invención en el tratamiento del cáncer.

Antecedentes de la invención

El cáncer se desarrolla en un tejido dado cuando alguna mutación genómica altera las cinéticas del ciclo celular aumentando la proliferación celular o disminuyendo la muerte celular o ambos. Esta alteración conduce a un crecimiento no restringido de una población celular genómicamente transformada. Algunas células a partir de esta población de células transformadas pueden cambiar al fenotipo angiogénico, permitiéndoles reclutar células endoteliales a partir de los tejidos sanos y conduciendo al crecimiento sostenido del tejido de tumor neoplásico en desarrollo. Posteriormente, algunas células migran desde el tejido de tumor neoplásico y colonizan nuevos tejidos, usando vasos sanguíneos o linfáticos como rutas principales de migración. Este proceso también se conoce como el proceso metastásico.

En la práctica, la mayoría de los agentes usados hoy en día en los hospitales para tratar pacientes con cáncer son fármacos, que tienen como diana más o menos directamente las cinéticas celulares, es decir, la proliferación celular del cáncer que se va a combatir. El mecanismo de funcionamiento de tales fármacos anticancerígenos esencialmente se refiere a la interrupción del desarrollo de células malignas por la acción en las cinéticas celulares. Estos fármacos incluyen agentes de alquilación, agentes de intercalación, antimetabolitos, etc... la mayoría de los cuales se dirigen al ADN o a las enzimas que regulan la duplicación del ADN y los procesos de elongación. Estos fármacos atacan el ADN.

Una desventaja principal de estos fármacos supone que los fármacos no funcionan de una manera selectiva, es decir, que no seleccionan entre células normales y neoplásicas. Se utilizan según el hecho de que el ADN de las células que proliferan rápidamente es decir, las células cancerígenas, es más sensible a este tipo de agentes que el ADN de las células que proliferan menos rápidamente, es decir, las células normales. Sin embargo, los tumores que crecen rápidamente no son siempre tumores que presentan altos niveles de proliferación. Los tumores que crecen rápidamente pueden incluir también tumores que presentan niveles bajos de muerte celular en comparación con la población de células normales a partir de las que se emiten estas células tumorales. Para estos tipos de tumores que crecen rápidamente, los fármacos anticancerígenos no selectivos descritos anteriormente no son efectivos.

Además, la gran mayoría de los fármacos usados en el tratamiento convencional del cáncer utilizando los enfoques de la cinética celular, tienen la desventaja de ser tóxicos o incluso altamente tóxicos, es decir, suponen muchos efectos secundarios perjudiciales en células, tejidos y órganos sanos y esto limita su uso clínico a un número relativamente bajo de administraciones por paciente. Además, varios de estos compuestos deben combinarse en un régimen poli-quimioterápico para tener algún efecto observable contra el cáncer. Por medio de la evidencia, tales combinaciones de fármacos anticancerígenos aumentan perjudicialmente la toxicidad del tratamiento y también limitan el número de administraciones que pueden aplicarse.

Se han propuesto algunos fármacos anticancerígenos de orígenes naturales, tales como por ejemplo, compuestos antitubulina, usando un enfoque terapéutico diferente del enfoque de las cinéticas celulares. Dichos fármacos de dirigen para prevenir la migración de células cancerígenas que escapan del tejido de tumor primario e invaden primero el tejido circundante del mismo, estableciendo por tanto la metástasis. Sin embargo, los compuestos de este tipo conocidos hasta ahora también muestran efectos secundarios tóxicos principales, que limitan su uso durante periodos prolongados de tratamiento.

Por lo tanto, existe una necesidad urgente en la técnica para hallar fármacos anticancerígenos mejorados que superen al menos una de las desventajas mencionadas anteriormente. En consecuencia, es un objeto general de la invención, proporcionar fármacos anticancerígenos mejorados. Más particularmente, es un objeto de la presente invención proporcionar fármacos anticancerígenos novedosos y métodos para sintetizar éstos. Es todavía otro objeto de la invención, proporcionar compuestos intermedios como un resultado de los métodos de síntesis mencionados anteriormente, que tienen una utilidad farmacéutica, por ejemplo, en el tratamiento del cáncer.

Sumario de la invención

En un primer aspecto, la presente invención se refiere a compuestos esteroideos que tienen la estructura básica dada a continuación y que están sustituidos en la posición B.

1

En particular, la presente invención se refiere a compuestos esteroideos de fórmula IB o sales farmacéuticamente aceptables, formas estereoisoméricas o mezclas racémicas de los mismos

2

en los que n, X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{3}', X_{4}, X_{5}, X_{6}, X_{7}, R_{1}, R_{2} son tal como se define en la reivindicación 1. La presente invención proporciona compuestos esteroideos novedosos que tienen actividad antitumoral y que, en consecuencia, son muy adecuados para su uso en todo tipo de aplicaciones terapéuticas, tal como se describe más adelante.

En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a un método para sintetizar dichos compuestos esteroideos.

Además, la presente invención se refiere adicionalmente a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos descritos anteriormente. Además, la presente invención se refiere a compuestos esteroideos para uso como un medicamento y para uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades asociadas con la proliferación celular, en particular para el tratamiento del cáncer. La presente invención además se refiere al uso de los compuestos descritos anteriormente o una composición farmacéutica que comprende dichos compuestos en el tratamiento del cáncer.

Descripción detallada de las figuras

La figura 1 representa un ejemplo de un esquema de reacción para preparar un compuesto esteroideo según la invención.

Las figuras 2 y 3 representan la actividad antitumoral de diferentes compuestos esteroideos según la invención en seis líneas celulares de cáncer humano. Las figuras 2 y 3 representan la actividad antitumoral de los compuestos UBS881 y UBS1664, respectivamente.

La figura 4 compara la actividad citotóxica y antitumoral de diferentes compuestos según la invención, en particular los compuestos UBS881, UBS1664, en seis líneas celulares de cáncer humano.

Descripción detallada de la invención Compuestos esteroideos según la invención

En la bibliografía se describe un grupo de compuestos esteroideos. Estos compuestos tienen varias actividades biológicas. Por ejemplo, los documentos WO 96/10031 y WO 98/14194 describen derivados de esteroides como estimuladores neuroquímicos de un receptor neuroepitelial específico para aliviar los síntomas de la ansiedad.

La presente invención ahora se refiere a compuestos esteroideos novedosos que muestran actividad antitumoral. Según la presente invención, el término "actividad antitumoral", se refiere a los efectos antitumorales in vitro así como también in vivo ejercidos por los compuestos esteroideos según la invención. Los efectos antitumorales esencialmente incluyen, pero no se limitan a, una disminución espectacular del crecimiento celular y un efecto pro-apoptótico. Y lo que es más importante, los compuestos esteroideos según la invención presentan actividad antitumoral en un gran número de tipos de cáncer, tales como, pero sin limitarse a, cáncer de glioma, cáncer de colon, cáncer de pulmón y cáncer de vejiga, entre otros.

De manera importante, los compuestos esteroideos según la invención, también tienen efecto antimigratorio. La migración se refiere al proceso con el cual las células migran desde el tejido de tumor neoplásico y colonizan nuevos tejidos, usando vasos sanguíneos o linfáticos como rutas principales de migración. Este proceso también se conoce como el proceso metastásico. Según la presente invención, el término "antimigratorio" se refiere a la capacidad de los compuestos según la invención para detener la migración de células lejos del tejido de tumor neoplásico y de este modo, reducen la colonización de nuevos tejidos por estas células.

El término "esteroide", tal como se usa en el presente documento, pretende significar compuestos que tienen un núcleo de ciclopentano perhidro fenantreno. Los compuestos según la invención, representados por la fórmula general facilitada a continuación, tienen cuatro anillos, representados por las letras A a D.

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3

Siempre que el término "sustituido" se use en la presente invención, pretende indicar que uno o más hidrógenos en el átomo indicado en la expresión que usa "sustituido", está reemplazado con una selección del grupo indicado, siempre que no se supere la valencia normal del átomo indicado, y que la sustitución dé como resultado un compuesto químicamente estable, es decir, un compuesto que sea suficientemente fuerte como para sobrevivir al aislamiento en un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico.

Tal como se usa en el presente documento, el término "glucosilado" o "glucosilo" se refiere a un resto de sacárido tal como un resto de mono, di, oligo o polisacárido, un resto de ciclohexilo hidroxi-sustituido, los aminoderivados del mismo, los tioderivados del mismo, o los derivados con el grupo hidroxilo protegido del mismo, tales como los derivados de acetato del mismo. El término "sacárido" tal como se usa en el presente documento, se refiere a un resto de sacárido que comprende monosacáridos, di, tri, oligo y polisacáridos. Restos de monosacáridos ejemplo incluyen, pero no se limitan a, un resto de pentosilo, hexosilo o heptosilo. El resto de glucosilo puede estar sustituido además con varios grupos. Tales sustituciones pueden incluir grupos alquilo inferior, alcoxilo inferior, acilo, carboxilo, carboxiamino, amino, acetamido, halo, tio, nitro, ceto y fosfatilo, en los que la sustitución puede ser en una o más posiciones en el sacárido. Sin embargo, el glucosilo puede estar también presente como un desoxiglucosilo. El resto de ciclohexilo hidroxi-sustituido incluye, pero no se limita a, un grupo monohidroxiciclohexilo tal como un grupo 2-, 3- o 4-hidroxiciclohexilo, un grupo dihidroxiciclohexilo tal como un grupo 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, o 3,5-dihidroxiciclohexilo), un grupo trihidroxiciclohexilo tal como un grupo 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 3,4,5- o 3,4,6-trihidroxiciclohexilo o un grupo tetrahidroxiciclohexilo tal como un grupo 2,3,4,5-, 2,3,4,6- o 2,3,5,6-tetrahidroxiciclohexilo, derivados con el grupo hidroxilo protegido del mismo, tioderivados del mismo o aminoderivados del mismo.

En una realización, dicho glucosilo es un resto de sacarilo, un resto de ciclohexilo hidroxi-sustituido, que incluye monosacáridos, isómeros L o D de los mismos, formas \alpha o \beta de los mismos, formas piranosa o furanosa de los mismos, combinaciones de los mismos, desoxiderivados de los mismos, derivados de acetato con el grupo hidroxilo protegido de los mismos, aminoderivados de los mismos opcionalmente sustituidos, tioderivados de los mismos, di, tri, oligo y polisacáridos de los mismos.

Tal como se usa en el presente documento, el término "oxo" o "=O", forma un resto de carbonilo con el átomo de carbono al que está unido. Tal como se usa en el presente documento, el término "carboxilo" o "-COOH" es un resto ácido por el que el átomo de carbono forma un enlace con el átomo de carbono al que está unido.

Siempre que se usa en la presente invención, el término "compuestos de la invención" o "compuestos esteroideos" o un término similar, pretende incluir los compuestos de fórmula IB y cualquier subgrupo de los mismos. Este término también se refiere a los compuestos tal como se representan en la tabla A y sus N-óxidos, sales, formas estereoisoméricas, mezclas racémicas, profármacos, ésteres y metabolitos, así como también a sus análogos de nitrógeno cuaternizados. Las formas N-óxido de dichos compuestos pretenden comprender compuestos en los que uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados para dar el denominado N-óxido.

El término "profármaco", tal como se usa en el presente documento, significa los derivados farmacológicamente aceptables tales como ésteres, amidas y fosfatos, de manera que el producto de biotransformación in vivo resultante del derivado es el principio activo. La referencia de Goodman y Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8ª Ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", págs. 13-15), que describe profármacos, se incorpora generalmente al presente documento. Los profármacos de los compuestos de la invención pueden prepararse modificando grupos funcionales presentes en dicho componente de tal forma que las modificaciones se escinden, ya sea en manipulación habitual o in vivo, del componente original. Ejemplos típicos de profármacos se describen por ejemplo, en los documentos WO 99/33795, WO 99/33815, WO 99/33793 y WO 99/33792, incorporados todos ellos en el presente documento como referencia. Los profármacos se caracterizan por un aumento de la biodisponibilidad y se metabolizan fácilmente en los inhibidores activos in vivo.

Los compuestos según la invención, pueden existir también en sus formas tautoméricas. Tales formas aunque no explícitamente indicadas en los compuestos descritos en el presente documento, pretenden incluirse dentro del alcance de la presente invención.

El término "formas estereoquímicamente isoméricas de los análogos según la invención", tal como se usa en el presente documento, define todos los compuestos posibles elaborados de los mismos átomos unidos por la misma secuencia de enlaces, pero que tienen diferentes estructuras tridimensionales que no son intercambiables, que pueden poseer los compuestos de la presente invención. A menos que se mencione o indique de otro modo, la designación química de un compuesto en el presente documento, abarca la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles, que pueden poseer dichos compuestos. Dichas mezclas pueden contener todos los diastereómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Todas las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de la invención, ya sea en forma pura o en mezcla con otros, pretenden caer dentro del alcance de la presente invención.

Para uso terapéutico, las sales de los compuestos según la invención, son aquellas en las que los contraiones son farmacéutica o fisiológicamente aceptables.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos según la invención, es decir, en la forma de productos solubles en agua o en aceite o dispersables, incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales cuaternarias de amonio que se forman, por ejemplo, de ácidos o bases orgánicas o inorgánicas. Ejemplos de tales sales de adición de ácidos incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Sales básicas incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas tales como sales de diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina y sales con aminoácidos tales como sarginina, lisina y así sucesivamente. Además, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; dialquilsulfatos como dimetilo, dietilo, dibutilo; y diamilsulfatos, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen el etanolato de la sal de sulfato y sales de sulfato.

En una realización, la presente invención se refiere a un compuesto esteroideo de fórmula IB tal como se indicó anteriormente, o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{3}', X_{4}, X_{5}, X_{6}, X_{7}, R_{1}, R_{2} y n son tal como se define en la reivindicación 2.

En otra realización preferida, el compuesto según la invención es un compuesto que tiene la fórmula IB tal como se indicó anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X_{1} y X_{2} son -OMe, en el que R_{1} y R_{2} son -H, en el que X_{4} y X_{7} son oxo, en el que X_{3} participa junto con X_{3}' en un grupo funcional oxo, en el que X_{5} participa en un doble enlace entre los átomos de carbono en la posición 4 y 5, en el que X_{6} es hidrógeno y en el que n es 0.

En otra realización, la invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula IB, en el que X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{3}', X_{4}, X_{5}, X_{6}, X_{7}, R_{1}, R_{2} y n son tal como se define en la reivindicación 11.

Los compuestos según la invención muestran actividades citotóxicas, lo que implica que pueden utilizarse en varias aplicaciones médicas. Tal como se demuestra en los ejemplos facilitados más adelante, los compuestos según la invención tienen actividad antitumoral in vitro.

Además, los compuestos según la invención muestran un nivel de baja toxicidad. Los términos "toxicidad" o "efectos tóxicos", tal como se usan en el presente documento, se refieren al (a los) efecto(s) perjudicial(es) que un compuesto puede tener en células, tejidos u órganos sanos. El nivel de toxicidad de los compuestos según la invención es sorprendentemente bajo. Los compuestos según la invención combinan las características esenciales de una buena actividad antitumoral y un bajo nivel de toxicidad. En consecuencia, los compuestos según la invención pueden utilizarse en composiciones farmacéuticas para el tratamiento de varias enfermedades. Además, debido a que tienen un bajo nivel de toxicidad, los compuestos según la invención pueden utilizarse durante periodos más prolongados de tratamientos.

Además, los compuestos según la invención también han mostrado un efecto antimigratorio. Los compuestos según la invención tienen la capacidad de detener la migración de las células lejos del tejido de tumor neoplásico y de este modo, permiten reducir la colonización de nuevos tejidos por éstas células.

Método de preparación

En otra realización, la presente invención se refiere a métodos para preparar los compuestos según la invención. La figura 1 representa un esquema de los métodos de preparación según la invención.

Fórmula IB

En otra realización, la invención se refiere a un método para sintetizar un compuesto que tiene la estructura de la fórmula IB,

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4

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en el que X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{3}', X_{4}, X_{5}, X_{6}, X_{7}, R_{1}, R_{2} y n se seleccionan del grupo tal como se indicó anteriormente, comprendiendo dicho método las etapas de

a) proporcionar un material de partida que tiene la fórmula estructural IV,

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5

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en el que X_{3}, X_{3}' y X_{7} se seleccionan del grupo tal como se indicó anteriormente,

en el que P es un grupo protector seleccionado del grupo que comprende alquilarilsilano, alquilsilano y carbonilalquilarilo, y en el que P preferiblemente es t-butildifenilsilano,

\newpage

b) efectuar la reacción entre el compuesto de la etapa a) con un compuesto organometálico que tiene la fórmula estructural V

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6

en el que X_{1}, X_{2}, R_{1}, R_{2}, y n se seleccionan del grupo tal como se indicó anteriormente, en el que W es un metal o una combinación de metales seleccionados del grupo que comprende magnesio y cobre y en el que Hal es un átomo de halógeno y preferiblemente seleccionado del grupo que comprende bromo, cloro y yodo,

para dar como resultado un producto intermedio que tiene la fórmula estructural III'B

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7

en el que X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{3}', X_{7}, R_{1}, R_{2} y n se seleccionan del grupo tal como se indicó anteriormente, y en el que P es un grupo protector tal como se indicó anteriormente,

c) efectuar la reacción entre el compuesto de la etapa b) con un compuesto organometálico que tiene la fórmula estructural VI

fórmula VIHal-W-X'{}_{3}

en el que X_{3}' se selecciona del grupo tal como se indicó anteriormente, en el que W es un metal o una combinación de metales seleccionados del grupo que comprende de magnesio y cobre, y en el que Hal es un átomo de halógeno, preferiblemente seleccionado del grupo que comprende bromo, cloro y yodo,

para dar como resultado un producto intermedio que tiene la fórmula estructural IIIB

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8

en el que X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{3}', X_{7}, R_{1}, R_{2} y n se seleccionan del grupo tal como se indicó anteriormente, en el que p es un grupo protector,

d) desproteger el grupo X_{7} del compuesto obtenido en la etapa c) para formar un compuesto que tiene la fórmula estructural IIB

9

en el que X_{1}, X_{2}, X_{3}, X'_{3}, X_{7}, R_{1}, R_{2} y n se seleccionan del grupo tal como se indicó anteriormente, y

e) oxidar mediante la reacción con un agente o agentes oxidantes adecuados para formar un compuesto de fórmula IB o

e) acoplar un glucosilo con el O protegido o un glucosilo no protegido para formar un compuesto de fórmula IIB en el que X_{1}, X_{2}, X_{3}, X'_{3}, X_{7}, R_{1}, R_{2} y n se seleccionan del grupo tal como se indicó anteriormente y X_{7} es un glucosilo con el O protegido o un glucosilo no protegido, y

f) desproteger los grupos O protegidos del glucosilo para formar el compuesto que tiene la fórmula IB en el que X_{1}, X_{2}, X_{3}, X'_{3}, X_{4}, X_{5}, X_{6}, X_{7}, R_{1}, R_{2} y n se seleccionan del grupo tal como se indicó anteriormente.

En otra realización de la presente invención, la etapa (c) consiste en hacer reaccionar el compuesto de la etapa b) con un glucosilo con el O protegido o glucosilo no protegido para dar como resultado un producto intermedio que tiene la fórmula estructural IIIB en el que X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{7}, R_{1}, R_{2} y n se seleccionan del grupo tal como se indicó anteriormente, en el que P es un grupo protector, y en el que X'_{3} es un glucosilo con el O protegido o un glucosilo no protegido. La reacción puede continuar entonces con las etapas (d) y finalmente (e), tal como se describió anteriormente.

Las formas protegidas de los compuestos inventivos se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Se describen una variedad de grupos protectores, por ejemplo, en T. H. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, John Wiley & Sons, New York (1999), que se incorpora al presente documento como referencia en su totalidad. Por ejemplo, formas con el hidroxilo protegido de los compuestos inventivos son aquellas en las que al menos uno de los grupos hidroxilo está protegido por un grupo protector de hidroxilo. Grupos protectores ilustrativos de hidroxilo incluyen, pero no se limitan a, tetrahidropiranilo; bencilo; metiltiometilo; etiltiometilo; pivaloílo; fenilsulfonilo; trifenilmetilo; sililo trisustituido tal como trimetilsililo, trietilsililo, tributilsililo, triisopropilsililo, t-butildimetilsililo, tri-t-butilsililo, metildifenilsililo, etildifenilsililo, t-butildifenilsililo y similares; acilo y aroílo tales como acetilo, pivaloilbenzoílo, 4-metoxibenzoílo, 4-nitrobenzoílo y acilarilo alifático y similares. Los grupos ceto en los compuestos inventivos pueden estar protegidos de manera similar.

Los compuestos esteroideos según la presente invención se preparan usando una enona como el compuesto de partida. Estas enonas, que tienen la fórmula general IV, pueden sintetizarse según el procedimiento descrito en Tetrahedron, 1993, 49(23), 5079-5090. Los derivados representados por la fórmula V o la fórmula VI se preparan o bien a partir de haluros comercialmente disponibles correspondientes o mediante métodos conocidos tal como se describe, por ejemplo, en Tetrahedron, 1982, 3555-3561. El ejemplo 2 facilitado posteriormente ilustra la preparación de varios compuestos esteroideos diferentes según la invención.

En otra realización, la presente invención también se refiere a un compuesto, que se obtiene mediante cualquiera de estas etapas según los métodos descritos anteriormente para la síntesis de un compuesto de fórmula IB. Varios de estos compuestos identificados en el presente documento como productos intermedios también encuentran utilidad como agentes farmacéuticos. Ciertos compuestos intermedios obtenidos en cualquiera de las etapas descritas anteriormente de los métodos de síntesis, pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos, en particular de cánceres.

Usos de los compuestos según la invención

Una importante característica atribuida a los compuestos según la invención es su amplia posibilidad de aplicación. Los compuestos según la invención presentan actividad antitumoral en un grupo amplio de tipos de tumores histológicos. Tal como se mostrará en los ejemplos descritos posteriormente, los compuestos según la invención realizan efectos antitumorales significativos en varios modelos de tumor probados, que incluyen cáncer de glioma, colon, pulmón y vejiga (véase, por ejemplo, el ejemplo 3).

Además, los compuestos según la invención también presentan efecto antimigratorio en células cancerígenas, tal como se ilustra en el ejemplo 4 facilitado posteriormente.

Cuando un tumor maligno ha alcanzado un cierto tamaño, las células tumorales se desplazan del sitio del tumor inicial e inician la migración. El citoesqueleto de actina, las moléculas de adhesión y tubulina que enlazan los constituyentes de la matriz extracelular al citoesqueleto de actina intracelular, son fundamentales en el movimiento. Las proteínas de la matriz extracelular tales como fibronectina, laminina y colágeno son reconocidas por lectinas endógenas que se unen específicamente a varios restos de azúcar (\beta-galactósido, fucosa, manosa, etc.) presentes en dichas proteínas. Por ejemplo, las selectinas y sus ligandos (antígenos Lewis relacionados con fucosa) desempeñan papeles críticos en los procesos de invasión de varios tipos de cánceres (que incluyen los de estomago, pulmón y melanomas) hacia el hígado. Varios tipos de antígeno Lewis también ejercen funciones significativas en procesos de neoangiogénesis. Por tanto, este sistema de selectina/antígeno Lewis representa nuevas posibles dianas terapéuticas en el campo del cáncer. Por ejemplo, un aumento de la expresión del antígeno Lewis de sialilo se correlaciona con escasa supervivencia en pacientes con carcinoma colorrectal (Nakamori et al., 1993), un aumento de la expresión del antígeno Lewis^{x} se correlaciona con el potencial metastásico y escaso pronóstico en pacientes con carcinoma gástrico (Mayer et al, 1996). Se cree que algunos de los compuestos de la invención se unen a la selectina de células tumorales evitando con ello que dichas células migren al sitio que comprende el antígeno Lewis. Se cree que otros compuestos de la invención se enlazan a otras lectinas, incluyendo por ejemplo proteínas de unión a galectinas o manosa.

Debido a estas interesantes propiedades; en particular la actividad antitumoral, el efecto antimigratorio y el bajo nivel de toxicidad, los compuestos esteroideos según la invención son particularmente adecuados para su uso como un medicamento en el tratamiento de enfermedades asociadas con proliferación celular y migración celular, e incluso en particular en el tratamiento del cáncer. Por lo tanto, en otra realización, la invención se refiere a compuestos según la invención para su uso como un medicamento. Todavía en otra realización, la invención proporciona compuestos para su uso en la preparación de un medicamento para tratar el cáncer.

El término "enfermedad asociada con la proliferación celular y la migración celular" tal como se usa en el presente documento, se refiere a, pero no se limita a, cualquier tipo de cáncer o estado que implica proliferación celular y migración celular, incluyendo por ejemplo la inflamación crónica y la reestenosis en enfermedades cardiovasculares. Los compuestos de la invención pueden utilizarse especialmente en el tratamiento de cánceres tales como, pero sin limitarse a leucemia, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer del SNC, melanoma, cáncer de ovario, cáncer renal, cáncer de próstata, cáncer de mama, glioma, cáncer de colon, cáncer de vejiga, sarcoma, cáncer pancreático, cáncer colorrectal, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de hígado y cáncer hematológico y linfoma.

Además, los compuestos según la invención, también pueden ser muy adecuados en el tratamiento de cicatrización de heridas y tejido. Se cree que la mayoría, si no todos, los compuestos de la presente invención pueden actuar como principios activos en el tratamiento de cicatrización de tejidos y en la estimulación de la curación de heridas y regeneración de tejidos.

Composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos esteroideos

En otra realización, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéutica de un compuesto según la invención.

El término "cantidad terapéuticamente eficaz" tal como se usa en el presente documento, significa la cantidad del compuesto o componente o agente farmacéutico activos que provoca la respuesta médica o biológica en un tejido, sistema, animal o ser humano que está buscando un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro especialista, que incluye alivio de los síntomas de la enfermedad que se está tratando.

La composición farmacéutica puede prepararse de una manera conocida per se para un experto en la técnica. Para este fin, al menos un compuesto que tiene la fórmula IB, uno o más excipientes farmacéuticos líquidos o sólidos y, si se desea, en combinación con otros compuestos farmacéuticos activos, se llevan a una forma de administración o forma de dosis farmacéutica adecuada que puede utilizarse después como un producto farmacéutico en medicina humana o medicina veterinaria.

Formas particulares de la composición farmacéutica pueden ser, por ejemplo, disoluciones, suspensiones, emulsiones, cremas, comprimidos, cápsulas, atomizadores nasales, liposomas o microdepósitos, especialmente composiciones en forma inyectable estéril o que se pueden ingerir por vía oral, por ejemplo, como suspensiones oleaginosas o acuosas inyectables estériles o supositorios. La forma preferida de composición contemplada es la forma sólida seca, que incluye cápsulas, gránulos, comprimidos, píldoras, bolos y polvos. El vehículo sólido puede comprender uno o más excipientes, por ejemplo, lactosa, cargas, agentes desintegrantes, aglutinantes, por ejemplo, celulosa, carboximetilcelulosa o almidón o agentes antiadherentes, por ejemplo, estearato de magnesio, para evitar que los comprimidos se adhieran al equipo de preparación de comprimidos. Los comprimidos, las píldoras y los bolos puede formarse de manera que se desintegren rápidamente o para proporcionar una liberación lenta del principio activo.

Para mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de una composición farmacéutica según la invención, puede ser ventajoso emplear \alpha, \beta o \gamma-ciclodextrinas o sus derivados. Además, codisolventes tales como alcoholes pueden mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos. En la preparación de composiciones acuosas, la adición de sales de los compuestos de la invención es obviamente más adecuada debido a su solubilidad aumentada en agua.

Ciclodextrinas apropiadas son \alpha, \beta, o \gamma-ciclodextrinas (CD) o éteres y éteres mixtos de las mismas, en los que uno o más de los grupos hidroxilo de las unidades anhidroglucosa de la ciclodextrina se sustituyen con alquilo, particularmente metilo, etilo o isopropilo, por ejemplo, \beta-CD aleatoriamente metilada; hidroxialquilo, particularmente hidroxietilo, hidroxipropilo o hidroxibutilo; carboxialquilo, particularmente carboximetilo o carboxietilo; alquilcarbonilo, particularmente acetilo; alquiloxicarbonilalquilo o carboxialquiloxialquilo, particularmente carboximetilpropilo o carboxietoxipropilo; alquilcarboniloxialquilo, particularmente 2-acetiloxipropilo. Especialmente de interés como formadores de complejos y/o solubilizadores son \beta-CD, \beta-CD metilada de forma aleatoria, 2,6-dimetil-\beta-CD, 2-hidroxietil-\beta-CD, 2-hidroxietil-\gamma-CD, 2-hidroxipropil-\gamma-CD y (2-carboximetoxi)propil-\beta-CD y en particular 2-hidroxipropil-\beta-CD (2-HP-\beta-CD). El término éter mixto indica derivados de ciclodextrina en los que al menos dos grupos hidroxilo de la ciclodextrina están eterificados con diferentes grupos tales como, por ejemplo, hidroxipropilo e hidroxietilo. Una forma interesante para formular los análogos en combinación con una ciclodextrina o un derivado de la misma, se ha descrito en el documento EP-A-721,331. Aunque las formulaciones descritas en dicho documento son con principios activos antifúngicos, son igualmente interesantes para la formulación de análogos. Dichas formulaciones también pueden hacerse más agradables mediante la adición de edulcorantes y/o saborizantes farmacéuticamente aceptables.

Más en particular, las composiciones pueden formularse en una formulación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de partículas que consisten de una dispersión sólida de los compuestos de la invención y uno o más polímeros solubles en agua farmacéuticamente aceptables.

El término "una dispersión sólida" define un sistema en un estado sólido (a diferencia de un líquido o estado gaseoso) que comprende al menos dos componentes, en el que un componente se dispersa más o menos uniformemente a través del otro componente o componentes. Cuando dicha dispersión de los componentes es tal que el sistema es química o físicamente uniforme u homogéneo en su totalidad o consiste en una fase tal como se define en termodinámica, tal dispersión sólida se denomina "una disolución sólida". Las disoluciones sólidas son los sistemas físicos preferidos debido a que los componentes en ellas normalmente están fácilmente biodisponibles para los organismos a los que se administran. El término "una dispersión sólida" también comprende dispersiones que son menos homogéneas a través de disoluciones sólidas. Tales dispersiones no son química o físicamente uniformes en su totalidad o comprenden más de una fase.

El polímero soluble en agua es convenientemente un polímero que tiene una viscosidad aparente de 1 a 100 mPa.s cuando se disuelve en una disolución acuosa al 2% a 20ºC de disolución. Polímeros solubles en agua preferidos son hidroxipropilmetilcelulosas o HPMC. La HPMC, que tiene un grado de sustitución de metoxilo de desde aproximadamente 0,8 hasta aproximadamente 2,5 y una sustitución molar de hidroxipropilo de desde aproximadamente 0,05 hasta aproximadamente 3,0, generalmente es soluble en agua. El grado de sustitución de metoxilo se refiere al número promedio de grupos metiléter presentes por unidad de anhidroglucosa de la molécula de celulosa. La sustitución molar de hidroxipropilo se refiere al número promedio de moles de óxido de propileno que han reaccionado con cada unidad de anhidroglucosa de la molécula de celulosa. Existen varias técnicas para preparar dispersiones sólidas que incluyen extrusión de masas fundidas, secado por pulverización y evaporación de la disolución, prefiriéndose la extrusión de masas fundidas.

Además, puede ser conveniente formular los análogos en la forma de nanopartículas que tienen un modificador de superficie adsorbido en la superficie del mismo en una cantidad suficiente para mantener un tamaño de partícula promedio eficaz inferior a 1000 nm. Modificadores de superficie adecuados pueden seleccionarse preferiblemente de excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Tales excipientes incluyen varios polímeros, oligómeros de peso molecular bajo, productos naturales y tensioactivos. Los modificadores de superficie preferidos incluyen los tensioactivos aniónicos y no iónicos.

Todavía otra forma interesante para formular los compuestos según la invención incluye una composición farmacéutica mediante la cual se incorporan los compuestos en polímeros hidrófilos y aplicando esta mezcla como una película de recubrimiento sobre muchas perlas pequeñas, produciendo de este modo una composición con buena biodisponibilidad que puede fabricarse convenientemente y que es adecuada para preparar formas de dosificación farmacéuticas para la administración oral. Dichas perlas comprenden (a) un núcleo esférico o redondeado, central, (b) una película de recubrimiento de un polímero hidrófilo y un agente antirretroviral y (c) una capa de polímero de recubrimiento sellante. Son numerosos los materiales adecuados para uso como núcleos en las perlas, siempre que dichos materiales sean farmacéuticamente aceptables y tengan dimensiones y firmezas apropiadas. Ejemplos de tales materiales son polímeros, sustancias inorgánicas, sustancias orgánicas y sacáridos y derivados de los mismos.

Métodos de tratamiento

Tal como se indicó anteriormente, debido a las propiedades antitumorales favorables de los compuestos según la presente invención, son particularmente útiles en el tratamiento de individuos que padecen cáncer. Por lo tanto, en otra realización, la presente invención también se refiere al uso de compuestos esteroideos según la invención o a una composición farmacéutica que comprende dichos compuestos esteroideos en el tratamiento del cáncer. Un método de tratamiento del cáncer comprende administrar a un individuo en necesidad de dicho tratamiento, una composición farmacéutica que comprende los compuestos esteroideos según la invención.

Para estos fines, la composición farmacéutica de la presente invención puede administrarse por vía oral, parenteral, es decir, que incluye inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas, intramusculares e intraesternales o técnicas de infusión, por pulverización para inhalación, o por vía rectal, en formulaciones de unidad de dosificación que contienen excipientes, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales.

Según el método de la presente invención, dicha composición farmacéutica puede administrarse por separado en diferentes momentos durante el curso del tratamiento o simultáneamente en formas de combinaciones divididas o individuales. Por tanto, se entiende que la presente invención abarca todos los regímenes de tratamiento simultáneo o alternante y el término "administrar" debe interpretarse en consecuencia.

Esencialmente, las formas primarias de tratamiento de cánceres de tumor sólido comprenden cirugía, radioterapia y quimioterapia, separadamente y en combinación. Los compuestos según la invención son adecuados para su uso en combinación con estas técnicas médicas. Los compuestos de la invención pueden ser útiles en el aumento de la sensibilidad de células tumorales a la radiación en radioterapia y también para potenciar o mejorar el daño a los tumores efectuado por los agentes quimioterápicos. Los compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables también pueden ser útiles para sensibilizar células tumorales resistentes a múltiples fármacos. Los compuestos según la invención son compuestos terapéuticos útiles para la administración en conjunto con otros fármacos o radiaciones citotóxicas que dañan el ADN utilizados en radioterapia para potenciar su efecto.

En otra realización del método de la invención, la administración puede realizarse con alimentos, por ejemplo, comida alta en grasas. El término "con alimentos" significa el consumo de una comida, ya sea durante o no más que aproximadamente una hora antes o tras la administración de una composición farmacéutica según la invención.

Para una forma de administración oral, las composiciones de la presente invención pueden mezclarse con aditivos adecuados, tal como excipientes, estabilizadores o diluyentes inertes, y llevarse por medio de métodos habituales a las formas de administración adecuadas, tales como comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas duras, disoluciones acuosas, alcohólicas o aceitosas. Ejemplos de vehículos inertes adecuados son goma arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa o almidón, en particular, almidón de maíz. En este caso, la preparación se puede realizar tanto con gránulos secos como con húmedos. Excipientes o disolventes aceitosos adecuados son aceites vegetales o animales, tales como el aceite de girasol o el aceite de hígado de bacalao. Disolventes adecuados para disoluciones acuosas o alcohólicas son agua, etanol, disoluciones de azúcar, o mezclas de las mismas. También son útiles polietilenglicoles y propilenglicoles como agentes auxiliares adicionales para otras formas de administración. Como comprimidos de liberación inmediata, estas composiciones pueden contener celulosa microcristalina, fosfato de dicalcio, almidón, estearato de magnesio y lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, extendedores, disgregantes, diluyentes y lubricantes conocidos en la técnica.

La administración oral de una composición farmacéutica que comprende un compuesto esteroideo según la invención, o una sal o éster farmacéuticamente aceptables del mismo, se logra adecuadamente mezclado juntos de manera uniforme y completa una cantidad adecuada del compuesto esteroideo en la forma de un polvo, incluyendo también opcionalmente un vehículo sólido finamente dividido, y encapsulando la mezcla en, por ejemplo, una cápsula de gelatina dura. El vehículo sólido puede incluir uno o más sustancias, que actúan como aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes, agentes colorantes y similares. Vehículos sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, polivinilpirrolidona, ceras de bajo punto de fusión y resinas de intercambio iónico.

La administración oral de una composición farmacéutica que comprende un compuesto esteroideo según la invención, o una sal o éster farmacéuticamente aceptables del mismo también se puede lograr preparando cápsulas o comprimidos que contienen la cantidad deseada del compuesto esteroideo, opcionalmente mezcladas con un vehículo sólido tal como se describió anteriormente. Los comprimidos fabricados por compresión que contienen la composición farmacéutica de la invención pueden prepararse mezclando de manera uniforme y completa el principio activo con un vehículo sólido tal como se describió anteriormente, para proporcionar una mezcla que tiene las propiedades de compresión necesarias, y después compactar la mezcla en una máquina adecuada para obtener la forma y tamaño deseados. Los comprimidos moldeados pueden elaborarse por moldeo en una máquina adecuada de una mezcla del compuesto esteroideo en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.

Cuando se administra mediante aerosol nasal o inhalación, estas composiciones pueden prepararse según técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y pueden prepararse como disoluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, potenciadores de la absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes dispersantes o solubilizantes conocidos en la técnica. Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para la administración en la forma de aerosoles o atomizadores son, por ejemplo, disoluciones, suspensiones o emulsiones de los compuestos de la invención o sus sales fisiológicamente tolerables en un disolvente farmacéuticamente aceptable, tal como etanol o agua, o una mezcla de tales disolventes. Si se requiere, la formulación puede también contener adicionalmente otros agentes auxiliares farmacéuticos tales como tensioactivos, emulsionantes y estabilizadores así como también un propulsor.

Para la administración subcutánea o intravenosa, el análogo activo, si se desea con las sustancias habituales del mismo tales como solubilizadores, emulsionantes o agentes auxiliares adicionales, se lleva a disolución, suspensión o emulsión. Los compuestos de la invención también pueden liofilizarse y los liofilizados obtenidos pueden utilizarse, por ejemplo, para la producción de preparaciones de inyección o infusión. Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, solución salina fisiológica o alcoholes, por ejemplo, etanol, propanol, glicerol, además también de disoluciones de azúcares tales como disoluciones de glucosa o manitol, o alternativamente, mezclas de varios disolventes mencionados. Las disoluciones o suspensiones inyectables pueden formularse según la técnica conocida, usando diluyentes o disolventes parenteralmente aceptables, no tóxicos, tales como manitol, 1,3-butanodiol, agua, solución Ringer o disoluciones isotónicas de cloruro de sodio, o agentes de suspensión y humectantes o dispersantes, tales como aceites fijos, suaves, estériles, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos, y ácidos grasos, incluyendo el ácido
oleico.

Cuando se administran por vía rectal en la forma de supositorios, estas formulaciones pueden prepararse mezclando los compuestos según la invención con un excipiente no irradiante adecuado, tal como manteca de cacao, ésteres de glicéridos sintéticos o polietilenglicoles, que son sólidos a las temperaturas habituales, pero que se licuan y/o se disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse a los seres humanos en intervalos de dosificación específicos para cada análogo comprendido en dichas composiciones. Los compuestos comprendidos en dicha composición pueden administrarse juntos o por separado.

Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente particular pueden variarse y dependerán de una variedad de factores que incluyen la actividad de los análogos específicos empleados, la estabilidad metabólica y duración de la acción de tales compuestos, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, forma y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, la gravedad del estado particular y el huésped individuo que se somete al tratamiento.

Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la presente invención. Estos ejemplos se representan para ejemplificar la invención y no se considerarán como limitantes del alcance de la invención. El ejemplo 1 proporciona una lista no limitante de ejemplos de compuestos según la invención. El ejemplo 2 ilustra la preparación de compuestos diferentes según la invención. El ejemplo 3 ilustra efectos antitumorales in vitro de varios compuestos según la
invención.

Ejemplos

La práctica de la presente invención empleará, a menos que se indique de otro modo, técnicas convencionales de química orgánica sintética, pruebas biológicas y similares, que están dentro de la capacidad de la técnica. Dichas técnicas se explican completamente en la bibliografía.

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Ejemplo 1 Ejemplos no limitantes de compuestos según la invención que tienen la fórmula general IB se enumeran a continuación en la tabla A

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TABLA A

100

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Ejemplo 2 Preparación de los compuestos esteroideos según la invención

El presente ejemplo proporciona evidencia para la preparación de diferentes compuestos según la invención UBS
1664, UBS3268, UBS3270, UBS3285, UBS3327 y UBS3328. Los compuestos preparados y sus productos intermedios están representados en la Tabla B. Además, este ejemplo también ilustra la preparación de un compuesto de referencia, UBS881. Los compuestos y sus productos intermedios se representan esquemáticamente en la Tabla B.

1. Preparación del compuesto UBS1740

Se preparó UBS1697 mediante la hidrogenación del compuesto que tiene la fórmula IV (100 mg, 1,81 10^{-4} mol) en 10 ml de acetato de etilo (100 mg de Pd/C al 10%, H_{2} a 45 psi) durante 24 horas. Se filtró el paladio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El producto obtenido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (hexano/acetona 95/5) para dar 77 mg del compuesto UBS1697. El rendimiento de este proceso de preparación fue del 77%.

Una disolución de 2,5-dimetoxibenceno (391 mg, 1,80 10^{-3} mol) y 1,2-dibromo-etano (337 mg, 1,79 10^{-3} mol) en tetrahidrofurano seco (2 ml) se añadió gota a gota durante 15 minutos, a una mezcla agitada de Mg (200 mg, 8,23 10^{-3} mol) y I_{2} (cantidad traza) en tetrahidrofurano seco (2 ml) bajo N_{2}. Tras la adición, se añadió gota a gota una disolución del compuesto UBS1697 (100 mg, 1,90 10^{-4} mol) en tetrahidrofurano seco (1 ml), durante 5 minutos. Tras 15 minutos, se añadió una disolución saturada de NH_{4}Cl y la mezcla se extrajo con éter. La disolución de éter se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (hexano/acetona 95/5) para proporcionar 84 mg del compuesto UBS1717. El rendimiento de este proceso de preparación fue del
67%.

Posteriormente, se añadió una disolución 1 M de n-Bu_{4}NF (200 \mul, 2 10^{-4} mol), a una disolución del compuesto (UBS1717) (50 mg, 7,21 10^{-5} mol) en tetrahidrofurano (5 ml) y la mezcla se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. La purificación de la mezcla bruta mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (hexano/AcOEt 3/1) proporcionó 25 mg del compuesto UBS1740. El rendimiento de este proceso de preparación fue del 76%.

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2. Preparación del compuesto UBS1664

De una manera similar a la descrita para la preparación de UBS1717, se trató el compuesto de fórmula IV (200 mg, 3,62 10^{-4} mol), con 2,5-dimetoxibenceno (314 mg, 1,60 10^{-3} mol) y magnesio (150 mg, 5,78 10^{-3} mol), para obtener 60 mg del compuesto UBS1513. El rendimiento de este proceso de preparación fue del 24%.

De una manera similar a la descrita para la preparación de UBS1740, se trató el compuesto UBS1513 (150 mg, 2,17 10^{-4} mol), con una disolución 1 M de n-Bu_{4}NF (650 \mul, 6,52 10^{-4} mol) en tetrahidrofurano para dar 700 mg del compuesto UBS1634. El rendimiento de este proceso fue del 70%.

Se añadió PCC (238 mg, 1,1 10^{-3} mol) en una parte a una disolución del esteroide II_{B1} (100 mg, 2,20 10^{-4} mol) en CH_{2}Cl_{2} seco (10 ml) durante 48 h. La adición posterior de Et_{2}O y la filtración proporcionaron una disolución orgánica, que se lavó con agua, se secó, se filtró y se evaporó para dar el producto bruto. La purificación de esta mezcla bruta mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/AcOEt 1/2), proporcionó el compuesto puro UBS1664. El rendimiento de este proceso fue del 61%.

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3. Preparación del compuesto UBS3268

Se preparó UBS3267 mediante acoplamiento a -20ºC del compuesto UBS1634 (50 mg, 0,11 10^{-3} mol) en 8 ml de diclorometano, 2 ml de tolueno y bromuro de tetrabenzoilglucósido (131 mg, 0,19 10^{-3} mol), en presencia de trifluorometanosulfonato de plata (52 mg, 0,19 10^{-3} mol) y aliltrimetilsilano (72 mg, 0,62 10^{-3} mol). Se preparó bromuro de tetrabenzoilglucósido y otros derivados de carbohidratos según el procedimiento descrito en Steroids 63:44-49, 1998. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La purificación de la mezcla bruta mediante cromatografía en gel de sílice (ciclohexano/AcOEt 8/2), proporcionó 14 mg del compuesto UBS3267. El rendimiento de este proceso de preparación fue del 91%.

Posteriormente, se añadió una disolución de metanolato (0,084 ml, 0,46 10^{-3} mol) en metanol a temperatura ambiente durante 30 minutos a una mezcla agitada de UBS3267 (80 mg, 7,76 10^{-5} mol) en metanol. Tras la neutralización y la evaporación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5) con el fin de proporcionar 43 mg del compuesto UBS3268. El rendimiento de este proceso de preparación fue del 90%.

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4. Preparación del compuesto UBS3270

De una manera similar a como se describió para la preparación de UBS3267, se trató el compuesto UBS1634 (60 mg, 0,13 10^{-3} mol) con bromuro de tetrabenzoilmanósido (158 mg, 0,24 10^{-3} mol) en presencia de trifluorometanosulfonato de plata (62 mg, 0,24 10^{-3} mol) y aliltrimetilsilano (120 \mug, 0,74 10^{-3} mol), para obtener 112 mg del compuesto UBS3269. El rendimiento de este proceso de preparación fue del 82%.

De una manera similar a como se describió para la preparación de UBS3268, se trató el compuesto UBS3269 (80 mg, 7,76 10^{-5} mol) con metanolato (0,084 ml, 0,46 10^{-3} mol) en metanol a temperatura ambiente durante 30 minutos para dar 28 mg del compuesto UBS3270. El rendimiento de este proceso de preparación fue del 58%.

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5. Preparación del compuesto UBS3327

De una manera similar a como se describió para la preparación de UBS3267, se trató el compuesto UBS1634 (50 mg, 0,11 10^{-3} mol) con bromuro de octabenzoilcelobiósido (188 mg, 0,16 10^{-3} mol) en presencia de trifluorometanosulfonato de plata (44 mg, 0,15 10^{-3} mol) y aliltrimetilsilano (72 mg, 0,62 10^{-3} mol), para obtener 126 mg del compuesto de fórmula IB. El rendimiento de este proceso de preparación fue del 75%.

De una manera similar a como se describió para la preparación de UBS3268, el último compuesto de fórmula IB (120 mg, 7,9 10^{-5} mol), se trató con metanolato (0,143 ml, 7,9 10^{-4} mol) en metanol a temperatura ambiente durante 30 minutos para dar 73 mg del compuesto UBS3327. El rendimiento de este proceso de preparación fue del 69%.

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6. Preparación del compuesto UBS3328

De una manera similar a como se describió para la preparación de UBS3267, se trató el compuesto UBS1634 (50 mg, 0,11 10^{-3} mol) con bromuro de octabenzoilgentiobiósido (188 mg, 0,16 10^{-3} mol) en presencia de trifluorometanosulfonato de plata (44 mg, 0,15 10^{-3} mol) y aliltrimetilsilano (72 mg, 0,62 10^{-3} mol), para obtener 57 mg del compuesto de fórmula IB. El rendimiento de este proceso de preparación fue del 34%.

De una manera similar a como se describió para la preparación de UBS3268, el último compuesto de fórmula IB (45 mg, 3,0 10^{-5} mol), se trató con metanolato (54 \mul, 3 10^{-4} mol) en metanol a temperatura ambiente durante 30 minutos para dar 20 mg del compuesto UBS3328. El rendimiento de este proceso de preparación fue del 86%.

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7. Preparación del compuesto UBS3285

Una solución de tetrabencilgalactopiranosa (50 mg, 9,2 10^{-5} mol), cloruro de p-toluenosulfonilo (20 mg, 1 10^{-4} mol), yoduro de tetrabutilamonio (20 mg, 5 10^{-5} mol) y el compuesto UBS1634 (150 mg, 3 10^{-4} mol) en 10 ml de diclorometano, se agitó con NaOH acuoso al 40% (5 ml) a temperatura ambiente. Tras 48 horas, se separó la fase orgánica, se lavó con H_{2}O y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se evaporó y el producto bruto se cromatografió en gel de sílice usando (ciclohexano/AcOEt 9/1) para proporcionar 25 mg del compuesto que tiene la fórmula IB. El rendimiento de este proceso de preparación fue del 56%.

Posteriormente, al último compuesto (20 mg, 2 10^{-5} mol) en 5 ml de etanol y 5 ml de AcOEt, se añadió Pd/C (20 mg) y ciclohexeno (1 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. El paladio se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar 12 mg del compuesto UBS3285. El rendimiento de este proceso de preparación fue del 99%.

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8. Preparación del compuesto UBS881

Se obtuvo el compuesto UBS881 partiendo del colesterol. De una manera similar a como se describió para la preparación de UBS1664, el colesterol (400 mg, 1,03 10^{-3} mol) se trató con PCC (1,550 g, 7,21 10^{-3} mol), para obtener el compuesto UBS881. Este producto se conoce por aislarse de Cinachyrella voeltzkowi, y muestra una actividad anticancerígena. Se utilizó como compuesto de referencia en los experimentos descritos más adelante.

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TABLA B Compuestos y sus productos intermedios según la invención

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Ejemplo 3 Efecto de diferentes compuestos según la invención en el crecimiento celular total de una línea celular

Para caracterizar las actividades in vitro de los compuestos según la invención, se llevaron a cabo pruebas de MTT. La prueba de MTT, que es una prueba bien conocida en la técnica, es una técnica indirecta que mide rápidamente, es decir, en el plazo de 5 días, el efecto de un producto dado en el crecimiento celular total. Esta prueba mide el número de células vivas metabólicamente activas que pueden transformar el producto MTT (bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio), que tiene un color amarillento, en el producto azul colorante formazán mediante la reducción mitocondrial. La cantidad de formazán obtenida al final del experimento se mide con un espectrofotómetro y es directamente proporcional al número de células vivas. La determinación de la densidad óptica permite una medición cuantitativa del efecto de los compuestos investigados en comparación con la condición control (células no tratadas) y para compararla con otros compuestos de referencia. En los siguientes ejemplos se probaron diferentes compuestos según la invención y se compararon con el compuesto de referencia UBS881.

Se probaron seis líneas celulares de cáncer humano, descritas en la tabla C, en presencia del extracto según la invención. Estas líneas celulares representan cuatro tipos histológicos de cáncer, siendo cáncer de glioma (línea celular Hs683 y U-373 MG), cáncer de colon (línea celular HCT-15 y LoVo), cáncer de pulmón (línea celular A549) y cáncer de vejiga (línea celular J82). Las células se dejaron crecer en microplacas de 96 pocillos con un fondo plano con una cantidad de 100 \mul de suspensión celular por pocillo para tener de 1000 a 5000 células/cavidad dependiendo del tipo celular. Cada línea celular se cultivó en su propio medio de cultivo celular (tabla C).

TABLA C Líneas celulares de cáncer humano y medio de cultivo celular correspondiente utilizadas para experimentos de MTT

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Tras un periodo de incubación de 24 horas a 37ºC, el medio de cultivo se reemplazó por 100 \mul de medio reciente en el que se ha disuelto el compuesto que se va a probar a diferentes concentraciones requeridas. Se probaron compuestos diferentes a 10^{-7} M, 5 x 10^{-7} M, 10^{-6} M, 5 x 10^{-6} M, 10^{-5} M, 5 x 10^{-5} M, 10^{-4} M, 5 x 10^{-4} M, y 10^{-3} M. Cada condición experimental se realizó seis veces. El compuesto probado fue UBS1664. Como referencia se utilizó UBS881.

Tras 72 horas de incubación a 37ºC con el compuesto (condiciones experimentales) o sin el compuesto (condición control), el medio se reemplazó por 100 \mul de MTT a la concentración de 1 mg/ml disuelta en RPMI. Las microplacas se incubaron posteriormente durante 3 horas a 37ºC y se centrifugaron a 400 g durante 10 minutos. El MTT se eliminó y se formaron cristales de formazán, que se disolvieron en 100 \mul de DMSO. Las microplacas se agitaron durante 5 minutos y se leyeron en un espectrofotómetro a las longitudes de onda de 570 nm que corresponden a la longitud de onda de absorbancia máxima de formazán y de 630 nm, la cual es la longitud de onda de ruido de fondo.

Para cada condición experimental, se calculó la DO media asociada con el EEM (error estándar de la media) para cada condición (6 pocillos). Se calculó el porcentaje de células vivas restantes en comparación con el control. Los resultados de estos experimentos se representan en las figuras 2 a 3.

La figura 2 representa la actividad citotóxica de UBS881 en las 6 líneas celulares de cáncer tratadas. En la figura 3, se muestra que el compuesto UBS1664 indujo actividad citotóxica en las 6 líneas celulares probadas. La actividad citotóxica fue más fuerte en las líneas HCT-15, LoVo y A549 que en las líneas celulares Hs683, U-373M y J82. Por tanto, tal como se ilustra en las figuras 2 a 3, los compuestos según la invención ejercían una actividad antitumoral sobre diferentes tipos de líneas celulares de cáncer.

La concentración a la que los compuestos según la invención eliminan el 50% de la población celular, es decir, el valor CI_{50}, se representa en la tabla D.

TABLA D Comparación del valor de CI_{50} de los compuestos según la invención

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La figura 4 compara la actividad citotóxica de UBS1664, UBS881 en 6 líneas celulares cancerígenas diferentes. El compuesto indujo un efecto antitumoral en cada una de las líneas celulares probadas. Los valores CI_{50} para UBS881, UBS1664, respectivamente, oscilaron entre [5.10^{-5}, 5.10^{-6}] y [10^{-4}, 10^{-5}].

En conclusión, el compuesto novedoso según la invención sometido a prueba presentó un efecto antitumoral en las 6 líneas celulares de cáncer humano sometidas a ensayo en los presentes experimentos. Estos efectos antitumorales correspondieron a marcadas disminuciones en el crecimiento total de estos modelos de cáncer humano que pertenecen a cuatro tipos histológicos representativos.

Ejemplo 4 Efecto de los compuestos según la invención en la migración celular

El presente ejemplo ilustra el efecto de los compuestos UBS881, UBS1664, UBS3285, UBS3327 y UBS3328 según la invención en la migración de células cancerígenas.

Se cultivaron células de diferentes líneas cancerígenas, es decir, U-373 MG (cáncer de glioma), Hs578T (cáncer de mama) y A549 (cáncer de pulmón), en matraces de cultivo 48 horas antes del experimento de migración. En el día de la prueba, las células se trataron con o sin los compuestos UBS881, UBS1664, UBS3285, UBS3327 y UBS3328 en placas de petri Falcon cerradas que contenían un medio tamponado a una temperatura controlada (37,0 \pm 0,1ºC) durante 12 ó 24 horas. Los compuestos se administraron a dos concentraciones no citotóxicas (10^{-6} M y 10^{-7} M) para UBS881 y UBS1664, y a 4 concentraciones (10^{-7} M a 10^{-10} M) para UBS3285, UBS3327 y UBS3328. La migración de las células se observó por medio de una cámara CCD montada en un microscopio de contraste de fase. Se estableció un análisis estadístico de la migración, con la prueba de Mann-Whitney no paramétrica, para el 25% de las células más móviles y para la población celular total para UBS881 y UBS1664, y se estableció para el 25% - 50% de las células más móviles y para la población celular total para los compuestos UBS3285, UBS3327 y UBS3328. La tabla E a continuación, ilustra el efecto antimigratorio del compuesto según la invención.

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TABLA E Efecto antimigratorio de los compuestos UBS1664, UBS3285, UBS3327 y UBS3328 en células de líneas celulares cancerígenas

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En conclusión, los compuestos UBS881, UBS1664, UBS3285, UBS3327 y UBS3328, indujeron una disminución en el nivel de migración de células cancerígenas U-373 MG, Hs578T y/o A549 a las concentraciones débiles estudiadas.

Claims (16)

1. Compuesto que tiene la fórmula estructural IB o sales farmacéuticamente aceptables, formas esteroisoméricas o mezclas racémicas de los mismos

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en el que X_{1} y X_{2} son -OMe,

en el que R_{1} y R_{2} son -H,

en el que X_{3} participa junto con X_{3}' en un grupo funcional oxo,

en el que X_{6} es hidrógeno,

en el que n es 0

en el que X_{5} participa en un doble enlace entre los átomos de carbono en la posición 5 y 6, o en un doble enlace entre los átomos de carbono en la posición 4 y 5, y

en el que X_{4} y X_{7} se seleccionan independientemente del grupo que comprende hidrógeno, oxo, hidroxilo, glucosilo, fructosilo, galactosilo, manosilo, ribosilo, ribulosilo, xilulosilo, eritrosilo, eritrulosilo, ramnosilo, treosilo, sorbosilo, tagatosilo, fucosilo, arabinosilo, xilofuranosilo, lixosilo, talosilo, psicosilo, idosilo, gulosilo, altrosilo, alosilo, manoheptulosilo, sedoheptulosilo, abequosilo, isomaltosilo, kojibiosilo, laminarabiosilo, nigerosilo, primeverosilo, rutinosilo, tivelosilo, maltosilo, lactosilo, sucrosilo, celobiosilo, trehalosilo, gentiobiosilo, melibiosilo, turanosilo, soforosilo, isosucrosilo, rafinosilo, gentianosilo, 2-amino-2-desoxiglucosilo, 2-acetamido-2-desoxiglucosilo, 2-amino-2-desoxigalactosilo, 2-acetamido-2-desoxigalactosilo, 2-amino-2-desoximanosilo, 2-acetamido-2-desoximanosilo, 2-amino-1,3-ciclohexanodiol, isómeros L o D de los mismos, formas \alpha o \beta de los mismos, formas piranosa o furanosa de los mismos, combinación de los mismos, desoxiderivados de los mismos, derivados de acetato con el grupo hidroxilo protegido de los mismos, disacárido de los mismos, trisacárido de los mismos, oligosacárido y polisacáridos de los mismos.

2. Compuesto según la reivindicación 1,

en el que X_{1}, X_{2}, R_{1}, R_{2}, X_{3}, X_{3}', X_{6} y n son tal como se define en la reivindicación 1,

en el que X_{5} participa en un doble enlace entre los átomos de carbono en la posición 5 y 6, y

en el que X_{4} y X_{7} se seleccionan independientemente del grupo que comprende hidrógeno, hidroxilo, glucosilo, fructosilo, galactosilo, manosilo, fucosilo, celobiosilo, gentiobiosilo, lactosilo, maltosilo, xilopiranosilo, 2-amino-2-desoxiglucosilo, 2-acetamido-2-desoxiglucosilo, 2-amino-2-desoxigalactosilo, 2-acetamido-2-desoxigalactosilo, isómeros L o D de los mismos, formas \alpha o \beta de los mismos, formas piranosa o furanosa de los mismos, combinación de los mismos, desoxiderivados de los mismos, derivados de acetato con el grupo hidroxilo protegido de los mismos, disacárido o trisacárido de los mismos, oligosacárido y polisacárido de los mismos.

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3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que dicho compuesto se denomina compuesto UBS3327.

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4. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que dicho compuesto se denomina compuesto UBS3328.

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5. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que dicho compuesto se denomina compuesto UBS3268.

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6. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que dicho compuesto se denomina compuesto UBS3270.

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7. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que dicho compuesto se denomina compuesto UBS3285.

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28

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8. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que X_{1} y X_{2} son -OMe, en el que R_{1} y R_{2} son -H, en el que X_{3} participa junto con X_{3}^{'} en un grupo funcional oxo, en el que X_{6} es hidrógeno, en el que n es 0 y en el que X_{5} participa en un doble enlace entre los átomos de carbono en la posición 5 y 6, en el que X_{4} es hidrógeno y en el que X_{7} es lactosilo.

9. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que X_{1} y X_{2} son -OMe, en el que R_{1} y R_{2} son -H, en el que X_{3} participa junto con X_{3}^{'} en un grupo funcional oxo, en el que X_{6} es hidrógeno, en el que n es 0 y en el que X_{5} participa en un doble enlace entre los átomos de carbono en la posición 5 y 6, en el que X_{4} es hidrógeno y en el que X_{7} es maltosilo.

10. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que X_{1} y X_{2} son -OMe, en el que R_{1} y R_{2} son -H, en el que X_{3} participa junto con X_{3}^{'} en un grupo funcional oxo, en el que X_{6} es hidrógeno, en el que n es 0 y en el que X_{5} participa en un doble enlace entre los átomos de carbono en la posición 5 y 6, en el que X_{4} es hidrógeno y en el que X_{7} es hidroxilo.

11. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X_{1}, X_{2}, R_{1}, R_{2}, X_{3}, X_{3}', X_{6} y n según la reivindicación 1

en el que X_{5} participa en un doble enlace entre los átomos de carbono en la posición 4 y 5, y

en el que X_{4} y X_{7} se seleccionan independientemente del grupo que comprende oxo, glucosilo, galactosilo, manosilo, xilofuranosilo, maltosilo, lactosilo, celobiosilo, gentiobiosilo, isómeros L o D de los mismos, formas \alpha o \beta de los mismos, formas piranosa o furanosa de los mismos, combinación de los mismos, desoxiderivados de los mismos, derivados de acetato con el grupo hidroxilo protegido de los mismos.

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12. Compuesto según la reivindicación 1 ó 11, en la que dicho compuesto se denomina compuesto UBS1664

29

13. Método para sintetizar un compuesto que tiene la fórmula estructural IB

30

en el que X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, X_{5}, X_{6}, X_{7}, R_{1}, R_{2} y n se seleccionan del grupo según se indica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, comprendiendo dicho método las etapas de

a)

proporcionar un material de partida que tiene la fórmula estructural IV,

31

en el que X_{3}, X_{3}' y X_{7} se seleccionan del grupo según se indica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, y en el que P es un grupo protector,

b)

efectuar la reacción entre el compuesto de la etapa a) con un compuesto organometálico que tiene la fórmula estructural V

32

en el que X_{1}, X_{2}, R_{1}, R_{2} y n se seleccionan del grupo según se indica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que W es un metal o una combinación de metales y en el que Hal es un átomo de halógeno,

para dar como resultado un producto intermedio que tiene la fórmula estructural III'B

33

en el que X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{3}', X_{7}, R_{1}, R_{2} y n se seleccionan del grupo según se indica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, y en el que P es un grupo protector,

c)

efectuar la reacción entre el compuesto de la etapa b) con un compuesto organometálico que tiene la fórmula estructural VI

fórmula VIHal-W-X'_{3}

en el que X_{3}' se selecciona del grupo según se indica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que W es un metal o una combinación de metales y en el que Hal es un átomo de halógeno,

para dar como resultado un producto intermedio que tiene la fórmula estructural IIIB

34

en el que X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{3}', X_{7}, R_{1}, R_{2} y n se seleccionan del grupo según se indica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que p es un grupo protector,

d)

desproteger el grupo X_{7} del compuesto obtenido en la etapa c) para formar un compuesto que tiene la fórmula estructural IIB

35

en el que X_{1}, X_{2}, X_{3}, X'_{3}, X_{7}, R_{1}, R_{2} y n se seleccionan del grupo según se indica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, y

e)

oxidar mediante la reacción con un agente o agentes oxidantes adecuados para formar un compuesto de fórmula IB o

e)

acoplar un glucosilo con el O protegido o un glucosilo no protegido para formar un compuesto de fórmula IIB en el que X_{1}, X_{2}, X_{3}, X'_{3}, X_{7}, R_{1}, R_{2} y n se seleccionan del grupo según se indica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y X_{7} es un glucosilo con el O protegido o un glucosilo no protegido, y

f)

desproteger los grupos con el O protegido del glucosilo para formar el compuesto que tiene la fórmula IB en el que X_{1}, X_{2}, X_{3}, X'_{3}, X_{4}, X_{5}, X_{6}, X_{7}, R_{1}, R_{2} y n se seleccionan del grupo según se indica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

14. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso como un medicamento.

15. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para la preparación de un medicamento para tratar el cáncer.

16. Composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.