ES2277330T3 - Antagonistas del receptor 5-ht4. - Google Patents

Antagonistas del receptor 5-ht4. Download PDF

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ES2277330T3 ES94917637T ES94917637T ES2277330T3 ES 2277330 T3 ES2277330 T3 ES 2277330T3 ES 94917637 T ES94917637 T ES 94917637T ES 94917637 T ES94917637 T ES 94917637T ES 2277330 T3 ES2277330 T3 ES 2277330T3
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Francis David King
Laramie Mary Gaster
Keith Raymond Mulholland
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SmithKline Beecham Ltd
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SmithKline Beecham Ltd
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Abstract

SE PRESENTAN COMPUESTOS DE LA FORMULA (I) Y LAS SALES FARMACOLOGICAMENTE ACEPTABLES DE LOS MISMOS, ASI COMO EL USO DE UN COMPUESTO DE LA FORMULA (I): X-CO-CH{SUB, 2}-Z, O UNA SAL FARMACOLOGICAMENTE ACEPTABLE DEL MISMO, EN DONDE X ES UN GRUPO AROMATICO MONOCICLICO O POLICICLICO, Z TIENE LA SUB-FORMULA (H), (J), O (K), EN DONDE N{SUP, 1} ES 1, 2, 3 O 4; N{SUP, 2} ES 0, 1, 2, 3 O 4; N{SUP, 3} ES 2, 3, 4 O 5; Q ES 0, 1 2 O 3; P ES 0, 1 O 2; M ES 0, 1 O 2; R{SUB,5} ES HIDROGENO, ALQUIL C{SUB, 1-12}, ARALQUIL O R{SUB, 5} ES (CH{SUB, 2})-R{SUB, 10} EN DONDE Z ES 2 O 3 Y R{SUB, 10} SE SELECCIONA ENTRE CIANO, HIDROXILO, ALCOXIDO C{SUB, 1-6}, FENOXIDO, C(O)ALQUILO C{SUB, 1-6}, COC{SUB, 6}H{SUB, 5}, -CONR{SUB, 11}R{SUB, 12}, NR{SUB, 11}COR{SUB, 12}, SO{SUB, 2}NR{SUB, 11}R{SUB, 12} O NR{SUB, 11}SO{SUB, 2}R{SUB, 12} EN DONDE R{SUB, 11} Y R{SUB, 12} SON HIDROGENO O ALQUIL C{SUB, 1-6}; O R{SUB, 5} ES UN ALQUILENO DE CADENA RECTA O RAMIFICADA CON UNA LONGITUD DE CADENA DE ENTRE 1 Y 6 ATOMOS DE CARBONO TERMINALMENTE SUSTITUIDO POR ARILO, CICLOALQUILO DE ENTRE 3 Y 8 MIEMBROS, HETEROCICLILO DE ENTRE 3 Y 8 MIEMBROS, HETEROARILO MONOCICLICO DE ENTRE 5 O 6 MIEMBROS O HETEROARILO BICICLICO FUNDIDO, DE ENTRE 9 Y 10 MIEMBROS UNIDOS A TRAVES DEL CARBONO, ALCOXICARBONILO C{SUB, 2-7} O ALQUILO C{SUB, 1-6}, SECUNDARIO O TERCIARIO, SUSTITUIDO CON HIDROXIDO; Y R{SUB, 6}, R{SUB, 7} Y R{SUB, 8} SON INDEPENDIENTEMENTE HIDROGENO O ALQUILO C{SUB, 1-6}; Y R{SUB, 9} ES HIDROGENO O ALQUILO C{SUB, 1-10}; TAMBIEN SE PRESENTA SU USO COMO PRODUCTO FARMACEUTICO EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES GASTROINTESTINALES, ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES Y ENFERMEDADES DEL CNS.

Description

Antagonistas del receptor 5-HT_{4}.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos que presentan actividad farmacológica, a un proceso para su preparación y a su uso como productos farmacéuticos.
Los artículos European Journal of Pharmacology 146 (1988), 187-188, y Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1989) 340: 403-410, describen un receptor de 5-hidroxitriptamina no clásico, designado ahora como receptor
5-HT_{4}, y que el ICS 205-930, que también es un antagonista de receptor 5-HT_{3}, actúa como un antagonista de dicho receptor.
El documento WO 91/16045 (SmithKline and French Laboratories Limited) describe el uso de antagonistas de receptor 5-HT_{4} cardiaco para el tratamiento de arritmias atriales y de apoplejía.
Los documentos EP-A-501322 (Glaxo Group Limited), WO 93/02677, WO 93/03725, WO 93/05038,
WO 93/05040, WO 93/18036, PCT/EP93/03054, PCT/GB93/01895, PCT/GB93/02028, PCT/EP93/02808, PCT/EP93/
02775, PCT/ EP93/02809, PCT/GB93/02130, PCT/EP93/003054, PCT/GB94/000172 (SmithKline Beecham plc) describen compuestos que presentan actividad de antagonista de receptor 5-HT_{4}.
Los documentos EP 0173585A1 y US 4665076 (solicitante/cesionario Rhone-Poulenc Sante) describe compuestos de fórmula general (4-piperidil)-CH_{2}-CH_{2}-CO-Ar, es decir, 1-aril-3-(4-piperidil)-1-propanona; en los que el grupo arilo = 1- ó 2-naftilo, ó 1-isoquinolilo ó 4-quinazolinilo opcionalmente sustituidos; para su uso en el tratamiento y/o la prevención de alteraciones del ritmo cardiaco, en concreto de arritmias ventriculares.
Los documentos DE-A-2618152 y US 4064255 (solicitante/cesionario: Mar-Pha) describe un método para tratar la depresión usando un compuesto de fórmula (4-piperidil)-(CH_{2})_{n-}CO-Ar, en el que Ar = 3-indolilo opcionalmente sustituido. En el documento US 4064255, los compuestos de la invención se describen como eficaces en el bloqueo de la recaptación de serotonina.
Ahora se ha descubierto que determinados compuestos también presentan propiedades de antagonista de receptor 5-HT_{4}, es decir, que tienen actividad de antagonista de receptor 5-HT_{4}.
Por consiguiente, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable:
(I)X-CO-CH_{2}-Z
en la que
X es un grupo de fórmula (a), (d), (e), (f) o (g):
\vskip1.000000\baselineskip
1 
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2 
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3 
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4 
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5 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
L es N ó CR_{S} en el que R_{S} es hidrógeno, alcoxi C_{1-6}, halógeno, alquilo C_{1-4} o ciano;
Q es NR_{1}^{a}, CH_{2}, O ó S;
X_{1}-(CH_{2})_{x}-X_{2} forma un anillo de 5-7 miembros en el que X_{1} es O ó S; X_{2} es O, S, -CH_{2}-, NR ó NRCO en donde R es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; y
x es 1, 2 ó 3;
uno de X_{3} y X_{4} es N y el otro es C; y
X_{5} es N ó CR en donde R es hidrógeno, alcoxi C_{1-6}, halo, alquilo C_{1-6} o ciano;
R_{1}^{a} es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-6}, aralquilo, alcanoilo C_{2-6} o alcanoil-C_{2-6}-alquilo C_{1-3};
R_{3}^{a} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, amino, nitro o alcoxi C_{1-6};
R_{4}^{a} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6};
R_{1}^{d} es hidrógeno, amino, halo, alquilo C_{1-6}, hidroxi o alcoxi C_{1-6};
R_{2}^{d} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, nitro, amino o alquiltio C_{1-6};
R_{3}^{d} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o amino;
R_{4}^{d} y R_{5}^{d} son de forma independiente hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R_{1}^{e} es hidrógeno, halógeno, CF_{3}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, acilo C_{1-7}, ciano, alcoxicarbonilo C_{1-6}, acilamino C_{1-7}, hidroxi, nitro o amino, aminocarbonilo, o aminosulfonilo, opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, y cicloalquil-C_{3-8}-alquilo C_{1-4}, o disustituidos con polimetileno C_{4} ó C_{5}; un grupo fenilo o fenilalquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido en el anillo fenilo por uno o dos de los siguientes grupos: halógeno, alcoxi C_{1-6} o alquilo C _{1-6};
R_{3}^{e} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, amino, nitro o alquilo C_{1-6};
R_{4}^{e} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6};
X_{6}-X_{7} es NR_{Z}-CO ó CR_{1}^{f}R_{2}^{f}-CR_{3}^{f}R_{4}^{f} en donde
R_{Z} y de R_{1}^{f} a R_{4}^{f} son de forma independiente hidrógeno o alquilo C_{1-6}; y/o
R_{1}^{f}/R_{2}^{f} y R_{3}^{f}/R_{4}^{f} considerados en conjunto son un enlace y/o R_{1}^{f}/R_{2}^{f}/R_{3}^{f}/R_{4}^{f} están unidos para formar polimetileno C_{3-6};
R_{a}^{f} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, amino, nitro o alquilo C_{1-6};
R_{b}^{f} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6};
X^{g} es O, S, SO, SO_{2}, CH_{2}, CH, N ó NR en donde R es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
A es una cadena de polimetileno saturada o insaturada de 2 a 4 átomos de carbono;
R_{1}^{g} y R_{2}^{g} son hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R_{3}^{g} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, amino, nitro o alcoxi C_{1-6}; y
R_{4}^{g} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6};
y Z es de la sub-fórmula (h):
6
en la que:
n^{1} es 1, 2, 3 ó 4;
q es 1, 2 ó 3;
R_{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-12}, aralquilo o R_{5} es (CH_{2})_{z}-R_{10} en donde z es 2 ó 3 y R_{10} se selecciona entre ciano, hidroxilo, alcoxi C_{1-6}, fenoxi, C(O)-alquilo C_{1-6}, COC_{6}H_{5}, -CONR_{11}R_{12}, NR_{11}COR_{12}, SO_{2}NR_{11}R_{12} ó NR_{11}SO_{2}R_{12} en donde R_{11} y R_{12} son hidrógeno o alquilo C_{1-6}; o R_{5} es una cadena de alquileno lineal o ramificada con una longitud de cadena de 1 a 6 átomos de carbono sustituida terminalmente con un cicloalquilo de 3 a 8 miembros, con un heterociclilo de 3 a 8 miembros, con un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros o con un heteroarilo bicíclico fusionado de 9 ó 10 miembros unido a través de carbono, un alcoxicarbonilo C_{2-7}, o un alquilo C_{1-6} secundario o terciario sustituido con un grupo hidroxi; en donde el heterociclilo de 3 a 8 miembros es polimetileno cíclico interrumpido por uno o dos de N, O ó S, unidos a través de C o de N; el heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros es piridilo, pirimidilo, piracinilo, pirrilo, imidazolilo, tienilo, furanilo, oxazolilo o tiazolilo; y el heteroarilo bicíclico fusionado de 9 ó 10 miembros es benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, indazolilo, quinolilo o isoquinolilo; y
R_{6} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
en la fabricación de un medicamento para su uso como antagonista de receptor 5-HT_{4}.
También se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para su uso como antagonista de receptor 5-HT_{4}, o de un compuesto de fórmula (I) o de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde:
(A) Z tiene la sub-fórmula (h), el azaciclo de la sub-fórmula (h) está unido a un átomo de carbono, y R_{5} es alquilo C_{1-12}, aralquilo ó R_{5} es (CH_{2})_{z}-R_{10} en donde z es 2 ó 3 y R_{10} se selecciona entre ciano, hidroxilo, alcoxi C_{1-6}, fenoxi, C(O)-alquilo C_{1-6}, COC_{6}H_{5}, -CONR_{11}R_{12}, NR_{11}COR_{12}, SO_{2}NR_{11}R_{12} ó NR_{11}SO_{2}R_{12} en donde R_{11} y R_{12} son hidrógeno o alquilo C_{1-6}; o R_{5} es una cadena de alquileno lineal o ramificada con una longitud de cadena de 1 a 6 átomos de carbono sustituida terminalmente con un cicloalquilo de 3 a 8 miembros, con un heterociclilo de 3 a 8 miembros, con un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros o con un heteroarilo bicíclico fusionado de 9 ó 10 miembros unido a través de carbono, un alcoxicarbonilo C_{2-7}, o un alquilo C_{1-6} secundario o terciario sustituido con un grupo hidroxi; y en donde el heterociclilo de 3 a 8 miembros es polimetileno cíclico interrumpido por uno o dos de N, O ó S, unidos a través de C o de N; el heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros es piridilo, pirimidilo, piracinilo, pirrilo, imidazolilo, tienilo, furanilo, oxazolilo o tiazolilo; y el heteroarilo bicíclico fusionado de 9 ó 10 miembros es benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, indazolilo, quinolilo o isoquinolilo; o
(B) Z tiene la sub-fórmula (h), n^{1} es 2, 3 ó 4, y el azaciclo de la sub-fórmula (h) está unido al átomo de nitrógeno, por ejemplo en donde Z es 7
También se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para su uso como antagonista de receptor 5-HT_{4}, o de un compuesto de fórmula (I) o de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde:
(C) Z tiene la sub-fórmula (h), n^{1} es 1, el azaciclo de la sub-fórmula (h) está unido a un átomo de carbono, y Z es 4-piperidinilmetilo N-sustituido en el que el N-sustituyente R_{5} es: C_{2} o un alquilo superior, o un bencilo opcionalmente sustituido; por ejemplo en donde Z es 8
(D) Z es 80 en el que R_{5} es (CH_{2})_{n}R^{4'} en donde n representa 2 ó 3 y R^{4'} representa un grupo seleccionado entre ciano, hidroxilo, alcoxi C_{1-6}, fenoxi, C(O)-alquilo C_{1-6}, C(O)C_{6}H_{5}, -CONR^{5'}R^{6'}, -NR^{5'}COR^{6'},
-SO_{2}NR^{5'}R^{6'} ó -NR^{5'}SO_{2}R^{6'} en donde cada uno de R^{5'} y R^{6'} representa de forma independiente un átomo de hidrógeno o un alquilo C_{1-6} o un grupo fenilo; en particular en donde R_{5} es: 2-[(metilsulfonil)amino]etilo, 2-hidroxietilo, 2-[(metilamino)sulfonil]etilo, 2-metoxietilo, 3-amino-3-oxopropilo, 2-cianoetilo, 2-(acetilamino)etilo, 3-[(metilsulfonil)amino]propilo, 2-[(fenilsulfonil)amino]etilo, o 2-[metil(metilsulfonil)amino]etilo; es decir, como en el (CH_{2})_{n}R^{4} tal como se define en la fórmula (I) del documento EPA 501322 y en relación a los ejemplos específicos del documento EP-A-501322.
También se proporciona un compuesto de acuerdo con las definiciones (A), (B), (C) o (D) anteriores, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso como una sustancia terapéutica activa y/o para su uso como antagonista de receptor 5-HT_{4}. Preferiblemente, los compuestos de acuerdo con las anteriores definiciones (A), (B), (C) o (D), o las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, se destinan al uso en el tratamiento o en la profilaxis de trastornos gastrointestinales, trastornos cardiovasculares, o trastornos del SNC, y/o se destinan al uso en el tratamiento del síndrome de intestino irritable, de la incontinencia urinaria, o de arritmias atriales y apoplejías.
Los ejemplos de grupos alquilo o que contienen alquilos incluyen cadenas alquílicas lineales o ramificadas y alquilos cíclicos de C_{1}, C_{2}, C_{3}, C_{4}, C_{5}, C_{6}, C_{7}, C_{8}, C_{9}, C_{10}, C_{11} ó C_{12}, según sea apropiado. Los grupos alquilo C_{1-4} incluyen metilo, etilo, n- e iso-propilo, n-, iso-, sec- y terc-butilo. Los alquilos cíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilos de hasta 4 átomos de carbono.
Arilo incluye fenilo y naftilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}.
Los valores correspondientes a heteroarilos monocíclicos incluyen piridilo, pirimidilo, piracinilo, pirrilo, imidazolilo, tienilo, furanilo, oxazol o tiazol (todos los isómeros posibles). El heteroarilo bicíclico incluye benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo e indazolilo, quinolilo e isoquinolilo (todos los isómeros posibles).
Los valores correspondientes a heterociclilos de 3 a 8 miembros incluyen polimetileno cíclico interrumpido con uno o dos de N, O ó S, unidos a través de C ó N, por ejemplo piperidinilo o pirrolidinilo unidos por N.
Halo incluye fluoro, cloro, bromo y yodo, preferiblemente cloro.
L en la fórmula (a) es de forma favorable C-H, C-CH_{3}, C-Cl ó C-OCH_{3}.
Q en la fórmula (a) es de forma favorable NR_{1}^{a}.
R_{1}^{a} es preferiblemente hidrógeno o un grupo metilo o etilo.
R_{1}^{b} es preferiblemente metoxi.
R_{3}^{b} es preferiblemente amino.
R_{4}^{b} es preferiblemente halógeno.
R_{5}^{b} es preferiblemente hidrógeno.
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Un sustituyente cuando el halógeno se selecciona entre fluoro, cloro, bromo y yodo. R_{4}^{a} cuando el halógeno es preferiblemente yodo.
Los ejemplos adecuados del resto X_{1}-(CH_{2})_{x}-X_{2} incluyen O-(CH_{2})_{2}-O, O-(CH_{2})_{3}-O, O-CH_{2}-O, O-(CH_{2})_{2}-NR,
O-(CH_{2})_{2}-S ó O-CH_{2}-CONR, en donde cualquiera de los enlaces metilénicos están opcionalmente mono- o di-sustituidos con grupos alquilo C_{1-6}, tal como metilo. Preferiblemente X_{1}-(CH_{2})_{2}-X_{2} es O-(CH_{2})_{2}-O.
Otros ejemplos adecuados de X_{1}-(CH_{2})_{X}-X_{2} incluyen O-(CH_{2})_{2}-CH_{2}, O-(CH_{2})_{3}-CH_{2}, O-CH_{2}-CH_{2}, o los valores correspondientes en los que X_{1} = X_{2} = CH_{2}, en donde cualquiera de los enlaces metilénicos están opcionalmente mono- o di-sustituidos con grupos alquilo C_{1-6}, tal como metilo. Preferiblemente tal X_{1}-(CH_{2})_{2}-X_{2} es O-(CH_{2})_{2}-CH_{2}.
R_{1}^{d} es preferiblemente hidrógeno o amino.
R_{2}^{d} es preferiblemente hidrógeno o halógeno.
R_{3}^{d} es preferiblemente hidrógeno o halógeno.
R_{4}^{d} y R_{5}^{d} son a menudo hidrógeno. Cuando R_{4}^{d} ó R_{5}^{d} es alquilo C_{1-6}, a menudo es metilo.
R_{1}^{e} es preferiblemente CF_{3} o un grupo etilo.
X_{5} es preferiblemente N, C-H ó C-OCH_{3};
R_{3}^{e} es preferiblemente hidrógeno.
R_{4}^{e} es preferiblemente hidrógeno o halógeno, tal como yodo.
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Los ejemplos adecuados de X_{6}-X_{7} cuando CR_{1}^{f}R_{2}^{f}-CR_{3}^{f}R_{4}^{f} incluyen CH_{2}-CH_{2} y CH=CH. Sin embargo, X_{6}-X_{7} es preferiblemente NR_{z}-CO, tal como NH-CO ó NEt-CO.
R_{a}^{f} es preferiblemente hidrógeno.
R_{b}^{f} es preferiblemente hidrógeno o halógeno, tal como yodo.
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Los valores correspondientes a A incluyen -CH_{2}-(CH_{2})_{r}-CH_{2}- en donde r es 0, 1 ó 2; -CH_{2}-CH=CH-; -C(CH_{3})=CH- o cuando X^{g} es CH ó N, A puede ser -(CH_{2})_{2}-CH= ó -CH=CH-CH=. Otros ejemplos de A son los descritos en las publicaciones de patente anteriormente mencionadas.
R_{1}^{g} y R_{2}^{g} a menudo son hidrógeno ó R_{1}^{g} y R_{2}^{g} son gem-dimetilo. r a menudo es 1.
R_{3}^{g} preferiblemente es hidrógeno.
R_{4}^{g} preferiblemente es hidrógeno o halógeno, tal como fluoro.
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Otros valores adecuados de X son los descritos en los documentos PCT/GB93/020208, PCT/EP93/02808, PCT/
EP93/02775, PCT/EP93/02809, PCT/GB93/02130, PCT/GB94/00172 (todos ellos a nombre de SmithKline Beecham plc).
Cuando Z presenta la sub-fórmula (h), n^{1} es preferiblemente 2, 3 ó 4 cuando el azaciclo está unido al átomo de nitrógeno y n^{1} es preferiblemente 1 cuando el azaciclo está unido al átomo de carbono, tal como en la posición 4 cuando q es 2. Cuando n^{1} es 1, Z es preferiblemente 4-piperidinilmetilo y 4-pirrolidinilmetilo, N-sustituido con R_{5} tal como se define en la presente memoria. Z es preferiblemente 4-piperidinilmetilo N-sustituido; más preferiblemente Z es 4-piperidinilmetilo N-sustituido en el que el N-sustituyente R_{5} es un alquilo C_{2} o superior, o bencilo opcionalmente sustituido.
\newpage
Los valores específicos de Z de interés particular son los siguientes:
9 
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10 
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La invención también proporciona nuevos compuestos de fórmula (I) con cadenas laterales (i), (ii) o (iii). En un aspecto adicional, el anillo de piperidina de (i), (ii) o (iii) puede ser sustituido por un pirrolidinilo o un azetidinilo, y/o el N-sustituyente de (i) o (ii) puede ser sustituido por un alquilo C_{3} o superior, o por un bencilo opcionalmente sustituido.
En un aspecto alternativo, el N-sustituyente de la fórmula (i) o (ii) puede sustituirse por (CH_{2})_{n}R^{4} tal como se ha definido en la fórmula (I) del documento EPA 501322 y en relación a los ejemplos específicos del documento EP-A-501322, o puede sustituirse por un sustituyente como los definidos en la fórmula (I) y en relación a los ejemplos específicos del documento PCT/EP93/03054 (SmithKline Beecham plc).
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen sales de adición ácida con ácidos convencionales tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, bórico, fosfórico, sulfúrico, y ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables tales como los ácidos acético, tartárico, maleico, cítrico, succínico, benzoico, ascórbico, metanosulfónico, \alpha-cetoglutárico, \alpha-glicerofosfórico, y glucosa-1-fosfórico.
Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen derivados cuaternarios de los compuestos de fórmula (I) que son los compuestos cuaternizados por compuestos R_{x}-T en donde R_{x} es metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, bencilo o fenetilo, y T es un radical correspondiente a un anión de un ácido. Los ejemplos adecuados de T incluyen haluros tales como cloruros, bromuros y yoduros.
Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables también incluyen sales internas que son N-óxidos.
Los compuestos de fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables (incluyendo los derivados cuaternarios y los N-óxidos) también pueden formar solvatos farmacéuticamente aceptables, tales como hidratos, que han de incluirse siempre que se haga referencia a un compuesto de fórmula (I) o a una sal del mismo en la presente memoria.
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden preparar empleando métodos convencionales para la formación de cetonas, tales como los descritos en los documentos EP-A-242973 (Glaxo Group Limited) y EP-A-387431 (Beecham Group plc).
Se hace referencia a las anteriores publicaciones de patente a nombre de Beecham Group plc respecto a los intermedios que contienen restos X y Z.
Los compuestos de la presente invención son antagonistas de receptor 5-HT_{4} y por tanto se cree que se pueden usar de forma general en el tratamiento de trastornos gastrointestinales, trastornos cardiovasculares y trastornos del SNC.
Son de potencial interés en el tratamiento del síndrome de intestino irritable (IBS), en concreto en los aspectos de diarrea del IBS, es decir, estos compuestos bloquean la capacidad del 5-HT de estimular la movilidad intestinal a través de la activación de neuronas entéricas. En modelos animales del IBS, esto se puede medir fácilmente como una reducción de la tasa de defecación. También presentan un uso potencial en el tratamiento de la incontinencia urinaria, que a menudo se asocia al IBS.
También pueden tener un potencial uso en otros trastornos gastrointestinales, tales como los asociados con la movilidad intestinal superior, y como antieméticos. En concreto, tienen un potencial uso en el tratamiento de la nausea y los síntomas gástricos de la enfermedad de reflujo gastro-esofageal y la dispepsia. La actividad antiemética se determina en modelos animales conocidos de emesis inducida por agente citotóxico o por radiación.
También sería de esperar que los antagonistas de receptor 5-HT_{4} cardiacos específicos que previenen la fibrilación atrial y otras arritmias atriales asociadas al 5-HT, redujeran la existencia de apoplejías (véase A.J. Kaumann 1990, Naumyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 342, 619-622, para un método de ensayo con animales apropiado).
Es probable que la actividad anxiolítica se efectúe a través del hipocampo (Dumuis y col. 1988, Mol Pharmacol., 34, 880-887). La actividad se puede demostrar en modelos animales estándares, con el ensayo de interacción social y el ensayo de laberinto-X.
Los individuos que padecen migrañas a menudo sufren situaciones de ansiedad y de estrés emocional que preceden a la aparición del dolor de cabeza (Sachs, 1985, Migraine, Pan Books, Londres). También se ha observado que durante el ataque de migraña, y en las siguientes 48 horas, los niveles de AMP cíclico aumentan considerablemente en el fluido cerebroespinal (Welch y col., 1976, Headache 16, 160-167). Se cree que una migraña, incluyendo la fase prodomal y los niveles aumentados asociados de AMP cíclico, está relacionada con la estimulación de receptores 5-HT_{4}, y por tanto la administración de un antagonista de 5-HT_{4} supone un potencial beneficio para aliviar un ataque de
migraña.
Otros trastornos del SNC de interés incluyen la esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntingdon.
La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Dichas composiciones se preparan mezclando, y normalmente son adaptadas para administración enteral, tal como oral, nasal o rectal, o parenteral, y como tal pueden encontrarse en forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones líquidas orales, polvos, gránulos, pastillas, polvos reconstituibles, pulverizadores nasales, supositorios, disoluciones o suspensiones inyectables e infusionables. Se prefieren las composiciones administrables oralmente, ya que son más cómodas para un uso general.
Los comprimidos y las cápsulas para administración oral normalmente se presentan en dosis unitarias, y contienen excipientes convencionales tales como agentes aglomerantes, rellenos, diluyentes, agentes de compresión, lubricantes, desintegrantes, colorantes, aromatizantes y agentes humectantes. Los comprimidos pueden recubrirse de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo con un recubrimiento entérico.
Los rellenos adecuados para su uso incluyen celulosa, manitol, lactosa y otros agentes similares. Los desintegrantes adecuados incluyen almidón, polivinilpolipirrolidona y derivados del almidón tales como sal sódica de glicolato de almidón. Los lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio.
Los agentes humectantes adecuados farmacéuticamente aceptables incluyen laurilsulfato de sodio. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires acuosos u oleosos o pueden presentarse como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de usarlo. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas, agentes emulsificantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán, o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo, aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos tales como ésteres de glicerol, propilenglicol, o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico, y, si se desea, agentes saporíferos o colorantes convencionales.
Las preparaciones líquidas orales normalmente están en la forma de suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires acuosos u oleosos o se presentan como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de usarlo. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, agentes emulsificantes, vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), conservantes y agentes aromatizantes o colorantes.
Las composiciones orales se pueden preparar mediante métodos convencionales de mezclado, llenado o compresión. Pueden usarse operaciones de mezclado sucesivas para distribuir el agente activo en las composiciones empleando grandes cantidades de cargas. Por supuesto, tales operaciones son convencionales en la técnica.
Para la administración parenteral, se preparan formas de dosis unitarias que contienen un compuesto de la presente invención y un vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del vehículo y de la concentración, puede estar o bien suspendido o bien disuelto. Las disoluciones parenterales se preparan normalmente mediante disolución del compuesto en un vehículo y esterilizado en filtro antes de rellenarlas en un vial o ampolla adecuada y sellarlos. De forma ventajosa, también se disuelven en el vehículo adyuvantes tales como anestésicos locales, conservantes y agentes de tamponamiento. Para intensificar la estabilidad, la composición se puede congelar después de cargarla en el vial y el agua se puede separar al vacío.
Las suspensiones parenterales se preparan sustancialmente del mismo modo, excepto que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de ser disuelto y es esterilizado por exposición a óxido de etileno antes de suspenderlo en el vehículo esterilizado. De manera ventajosa se incluye un tensioactivo o agente humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto de la invención.
La invención se puede usar en un método de tratamiento o profilaxis del síndrome de intestino irritable, de la dispepsia, de arritmias atriales y apoplejía, de ansiedad y/o migraña en mamíferos, tales como humanos, que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y de un vehículo farmacéuticamente aceptable en la preparación por mezclamiento de una composición farmacéutica como la definida en la presente memoria;
en la que la composición farmacéutica se destina al tratamiento o profilaxis del síndrome de intestino irritable, la dispepsia, arritmias atriales y apoplejía, ansiedad y/o migraña en mamíferos, tales como humanos, y en donde la composición farmacéutica se destina a la administración de una cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I) o de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, o
en la que la composición farmacéutica se destina al uso como antagonista de receptor 5-HT_{4} en el tratamiento o profilaxis de trastornos gastrointestinales, trastornos cardiovasculares o trastornos del SNC, o
en la que la composición farmacéutica se destina al uso como un antagonista de receptor 5-HT_{4} en el tratamiento del síndrome de intestino irritable o de la incontinencia urinaria.
La cantidad eficaz para tratar los trastornos descritos anteriormente depende de las eficacias relativas de los compuestos de la invención, de la naturaleza y gravedad del trastorno que se esté tratando, y del peso del mamífero. Sin embargo, una dosis unitaria para un adulto de 70kg normalmente contendrá de 0,05 a 1000 mg, por ejemplo de 0,5 a 500 mg, del compuesto de la invención. Las dosis unitarias se pueden administrar una vez o más de una vez al día, por ejemplo, 2, 3 ó 4 veces al día, más normalmente de 1 a 3 veces al día, que se encuentra en el intervalo de aproximadamente 0,0001 a 50 mg/kg\cdotdía, más normalmente de 0,0002 a 25 mg/kg\cdotdía.
En los intervalos de dosis mencionados no se indican efectos toxicológicos adversos.
La invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable para su uso como sustancia terapéutica activa, en concreto para su uso en el tratamiento del síndrome de intestino irritable, de la enfermedad de reflujo gastro-esofageal, de la dispepsia, de arritmias atriales y apoplejía, de ansiedad y/o migraña. La invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de la incontinencia urinaria.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de compuestos de fórmula (I), y las siguientes Descripciones se refieren a la preparación de intermedios.
Ejemplo 1
[X = a), L = CH, Q = NCH_{3}, R_{3}^{a} y R_{4}^{a} = H, Z = (i)]
a) 1-(1-Metil-1H-indol-3-il)-3-(4-piridil)-propan-1-ona
El producto de la Descripción 1, (0,190 g, 0,540 mmol), se disolvió en ácido trifluroacético (7 mL), y se calentó a reflujo con agitación. Tras 4h, se dejó enfriar la mezcla de reacción, se diluyó con agua y se trató con carbonato potásico acuoso hasta alcanzar basicidad. La suspensión acuosa se extrajo a continuación con CHCl_{3} (2X). Las capas orgánicas combinadas se secaron a continuación (Na_{2}SO_{4}), y se evaporaron a presión reducida para producir un sólido naranja, que se secó a vacío (0,101 g). A continuación se disolvió el sólido en EtOH (15 mL), se trató con PdC al 10%, y se hidrogenó a presión atmosférica. Tras 16 h, se filtró la mezcla de reacción a través de tierra de diatomeas, se evaporó a presión reducida, y se secó a vacío para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (0,100 g; 69%). RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}), \delta 8,50 (d, 2H), 8,35 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,40-7,10 (m, 5H), 3,84 (s, 3H), 3,15 (m, 4H).
b) 1-(1-Metil-1H-indol-3-il)-3-(1-butilpiperidin-4-il)propan-1-ona
El producto del apartado a) anterior (0,100 g; 0,379 mmol) se disolvió en acetona (4 mL), y se trató con 1-bromobutano (0,122 mL; 1,137 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo con agitación. Tras 3 h, se añadió una cantidad adicional de 1-bromobutano (0,122 mL; 1,137 mmol) y se dejó a reflujo toda la noche. A continuación se añade más 1-bromobutano (0,244 mL; 2,274 mmol), y se continuó con el reflujo otras 8 h. A continuación se evaporó la mezcla de reacción a presión reducida y el residuo se disolvió en etanol (10 mL) y ácido acético (0,5 mL). Entonces se añadió óxido de platino (IV) (0,03 g) y se hidrogenó la mezcla a presión atmosférica. Tras 16 h, se filtró la mezcla de reacción a través de tierras diatomeas, y el filtrado se evaporó a presión reducida y se secó a vacío. Entonces se purificó el producto mediante cromatografía de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH al 10% como eluyente) para dar lugar al compuesto del título en forma de aceite amarillo pálido (0,052 g, 43%) que se convirtió a su sal de oxalato.
p. fus. 124-126ºC (sal de oxalato)
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3})-base libre-\delta 8,38 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,32 (m, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,20 (d, 2H), 2,90 (t, 2H), 2,58 (t, 2H), 2,28 (t, 2H), 1,90-1,50 (m, 8H), 1,35 (m, 3H), 0,95 (t, 3H).
Ejemplo 2
[X = (g), X^{g} = O, A = (CH_{2})_{3}, R_{1}^{g}, R_{2}^{g}, R_{3}^{g}, R_{4}^{g}= H; Z = (i)]
a) 1-(3,4-Dihidro-2H-[1,3]oxazino[3,2a]indol-10-il)-3-hidroxi-3-(4-piridil)propan-1-ona
Se añadió n-butil-litio 1,6 M (1,67 mL; 2,67 mmol) a THF seco (12 mL), que contenía diisopropilamina (0,374 mL; 2,67 mmol) en atmósfera de argón a 0ºC con agitación. Tras 15 minutos, se enfrió la mezcla hasta -78ºC, y se añadió lentamente el producto de la Descripción 2 (0,420 g; 2,43 mmol) en THF seco (8 mL). A continuación la mezcla resultante se dejó a -78ºC durante 1 h, antes de añadir piridin-4-carboxaldehído (0,232 mL; 2,43 mmol). Después de otra hora, a -78ºC, se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente, momento en que se detuvo la reacción añadiendo cloruro amónico acuoso. Entonces se particionó la mezcla de reacción entre acetato de etilo y agua. A continuación se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (1X), y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se evaporaron a presión reducida para dar lugar a un sólido marrón pálido, que se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH al 5% como eluyente) para dar lugar al compuesto del título en forma de sólido blanco (0,246 g; 31%).
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,54 (d, 2H), 8,27 (d, 1H), 7,40-7,00 (m, 5H), 5,30 (dd, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,50 (t, 2H), 4,10 (t, 2H), 3,30 (dd, 1H), 3,05 (dd, 1H), 2,33 (m, 2H).
b) E-1-(3,4-Dihidro-2H-[1,3]oxazino[3,2a]indol-3-il)-3(4-piridil)-prop-2-en-1-ona
El producto del apartado a) (0,220 g; 6,83 mmol) se disolvió en ácido trifluoroacético (20 mL), y se calentó a reflujo con agitación. Tras 4 h, se dejó que la mezcla de reacción se enfriara y se evaporó a presión reducida. A continuación se trató el residuo con bicarbonato sódico acuoso y la suspensión amarilla resultante se extrajo con CHCl_{3} (3X). Las capas orgánicas combinadas se secaron a continuación (Na_{2}SO_{4}), y se evaporaron a presión reducida para dar lugar a un sólido amarillo. El sólido se purificó con cromatografía de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH al 5% como eluyente) para dar lugar al compuesto del título en forma de sólido amarillo (0,190 g; 92%).
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,60 (d, 2H), 8,45 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,35-7,00 (m, 3H), 4,60 (t, 2H), 4,03 (t, 2H), 2,48-2,30 (m, 2H).
c) 1-(3,4-Dihidro-2H-[1,3]oxazino[3,2a]indol-10-il)-3(4-piridil)propan-1-ona
El producto del apartado b) (0,190 g; 0,625 mmol) se disolvió en etanol (40 mL) y se hidrogenó a presión atmosférica en presencia de PdC al 10% (0,05 g). Tras 17 h, la mezcla de reacción se filtró a través de tierras de diatomeas, y el filtrado se evaporó a presión reducida y se secó a vacío para dar lugar a un aceite incoloro, que se purificó con cromatografía de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH al 5% como eluyente) para dar lugar al compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (0,130 g; 68%).
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,48 (d, 2H), 8,32 (d, 1H), 7,32-7,05 (m, 5H), 4,50 (t, 2H), 4,08 (t, 2H), 3,20-2,95 (m, 4H), 2,35 (m, 2H).
d) 1-(3,4-Dihidro-2H-[1,3]oxazino[3,2a]indol-10-il)-3(1-butil-4-piperidinil)propan-1-ona
El producto del apartado c) anterior (0,120 g; 0,392 mmol) se disolvió en acetona (4 mL), y se trató con 1-bromobutano (0,127 mL; 1,18 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo con agitación. Tras 2 h, y 5 h, se añadieron cantidades adicionales de 1-bromobutano (0,127 mL; 1,18 mmol) y (0,254 mL; 2,36 mmol), respectivamente. Se continuó con el reflujo durante otras 15 h. A continuación se evaporó la mezcla de reacción a presión reducida, y se secó a vacío. El sólido blanco obtenido se redisolvió a continuación en etanol (20 mL) que contenía ácido acético (0,5 mL); entonces se añadió óxido de platino (IV) (0,03 g) y se hidrogenó la mezcla a presión atmosférica. Tras 24 h, se filtró la mezcla de reacción a través de tierras diatomeas, y el filtrado se evaporó a presión reducida y se secó a vacío. Entonces se purificó la mezcla de reacción mediante cromatografía de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH al 10% como eluyente) para dar lugar al compuesto del título en forma de sólido blanco (0,053 g; 37%), que se convirtió a su sal de oxalato.
p. fus. 156-159ºC (sal de oxalato)
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3})-base libre-\delta 8,32 (d, 1H), 7,30-7,05 (m, 3H), 4,55 (t, 2H), 4,12 (t, 2H), 3,20 (d, 2H), 2,88 (t, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,45-2,18 (m, 4H), 1,95-1,50 (m, 9H), 1,35 (m, 2H), 0,97 (t, 3H).
\newpage
Descripción 1
(Intermedio correspondiente al Ejemplo 1)
a) 3-Acetil-1-metil-1H-indol
Se disolvió 3-acetil-1H-indol (4,00 g; 0,025 mol) en THF seco (100 mL), y se trató con hidruro de sodio al 80% (0,794 g; 0,0263 mol) con agitación y en atmósfera de Ar. Después de 0,5 h, se añadió yoduro de metilo (2,36 mL, 0,038 mol). Tras 20 h, se evaporó la mezcla de reacción a presión reducida y el residuo se particionó entre acetato de etilo y agua. A continuación se secó la capa orgánica (Na_{2}SO_{4}), y se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de aceite marrón claro que se cristalizó al dejarlo en reposo (4,20 g, 97%).
RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}), \delta 8,40 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,30 (m, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,52 (s, 3H).
b) 1-(1-Metil-1H-indol-3-il)-3-(4-piridil)-3-trimetilsililoxipropan-1-ona
Se añadió n-butillitio 1,6 M (1,19 mL; 1,90 mmol) a THF seco (10 mL) que contenía diisopropilamina (0,266 mL; 1,90 mmol) en atmósfera de Ar a 0ºC. Tras 15 minutos, se enfrió la mezcla hasta -78ºC, y se añadió lentamente 3-acetil-1-metil-1H-indol (0,300 g, 1,73 mmol) en THF seco (5 mL). A continuación la mezcla resultante se dejó a -78ºC durante 1 h, antes de añadir piridin-4-carboxaldehído (0,165 mL; 1,73 mmol). Entonces se dejó la mezcla de reacción a -78ºC durante otra hora, antes de dejar que se calentara hasta los 0ºC, tras lo cual se añadió clorotrimetilsilano (0,439 mL; 3,46 mmol). A continuación se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, antes de ser evaporada a presión reducida y particionada entre diclorometano y agua. A continuación se secó la capa orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a presión reducida para dar lugar a un sólido amarillo pálido, que se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (EtOAc como eluyente) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,300 g, 51%).
RMN de ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,54 (d, 2H), 8,40 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,30 (m, 3H), 5,45 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,30 (dd, 1H), 2,92 (dd, 1H), 0,0 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción 2
(Intermedio correspondiente al Ejemplo 2)
a)N-Metoxi-N-metil-(1H-indol-3-il)-carboxamida
Se suspendió ácido indol-3-carboxílico (2,50 g; 0,0155 mol) en diclorometano (60 mL) y se trató con cloruro de oxalilo (1,62 mL; 0,0186 mol), seguido de una gota de DMF seco. A continuación se agitó a temperatura ambiente la mezcla de reacción durante una noche, antes de ser evaporada a presión reducida y secada a vacío. Entonces se redisolvió el producto en diclorometano (50 mL) y se añadió lentamente a una disolución de hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (1,59 g; 0,0163 mol) en diclorometano (50 mL) que contenía trietilamina (4,53 mL; 0,0326 mol) en atmósfera de argón. A continuación se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 h, antes de ser lavada con agua, seguida de NaHCO_{3} acuoso. Entonces se secó la capa orgánica (Na_{2}SO_{4}), se evaporó a presión reducida y se secó a vacío para dar lugar al compuesto del título en forma de sólido blanco (2,46 g, 78%).
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,00 (s, 1H), 8,40 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,40 (s, 3H).
b)N-Metoxi-N-metil-(3,4-dihidro-2H-[1,3]oxazino[3,2a]indol-10-il]carboxamida
El producto del apartado a) (2,42 g; 0,0119 mol) se suspendió en cloroformo (95 mL), con agitación, y se trató con trietilamina (1,65 mL; 0,0119 mol) y 3-bromopropanol (2,15 mL; 0,0238 mol), seguido de N-clorosuccinimida (1,85 g; 0,0139 mol). A continuación la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Entonces se añadió HCl 1 M en dietiléter (0,333 mL; 0,333 mmol). Tras 5 minutos, y tras 10 minutos, se añadieron cantidades adicionales de HCl 1 M (0,333 mL). Tras añadir la última cantidad de HCl, se observó que la temperatura subía hasta 34ºC. Después de otras 0,5 h, la mezcla de reacción se lavó con Na_{2}CO_{3} al 10%. Entonces se secó la capa orgánica (Na_{2}SO_{4}), se evaporó a presión reducida y se secó a vacío, antes de ser redisuelta en acetona (70 mL) y tratada con K_{2}CO_{3} anhidro (3,07 g; 0,0222 mol) con agitación. A continuación se agitó la mezcla de reacción durante una noche, se filtró, y el filtrado se evaporó a presión reducida para proporcionar un aceite marrón, que se secó a vacío, y a continuación se purificó empleando cromatografía de gel de sílice (EtOAc como eluyente) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro que se cristalizó al dejarlo reposar (2,60 g; 84%).
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,75 (m, 1H), 7,25-7,10 (m, 3H), 4,50 (t, 2H), 4,12 (t, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 2,35 (m, 2H).
c) 10-Acetil-3,4-dihidro-2H-[1,3]oxazino[3,2a]indol
El producto del apartado b) (0,99 g; 3,81 mmol) se disolvió en THF seco, se enfrió hasta 0ºC, y se trató con bromuro de metilmagnesio 3,0 M en éter dietílico (1,41 mL; 4,24 mmol) en atmósfera de argón, con agitación. Después de 20 minutos a 0ºC, se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente, y tras 2 h, se añadió otra cantidad adicional de bromuro de metilmagnesio 3,0 M (1,41 mL; 4,24mmol). A continuación se agitó la mezcla de reacción durante otras 2 h, antes de añadir cloruro de amonio acuoso. Entonces se particionó la mezcla de reacción entre EtOAc y agua. A continuación se extrajo la capa acuosa con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida para dar un sólido rojo. La recristalización del sólido en EtOAc dio lugar al compuesto del título en forma de sólido rosa pálido (0,275 g; 34%). Se obtuvo otra cantidad adicional del compuesto del título mediante cromatografía de gel de sílice (pentano:EtOAc, 1:2, como eluyente) del filtrado procedente de la recristalización, para dar lugar al compuesto del título en forma de sólido de color crema (0,152 g; 18%).
RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,32 (d, 1H), 7,30-7,00 (m, 3H), 4,52 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,35 (m, 2H).
Actividad de antagonista de receptor 5-HT_{4} 1) Colon de Cobaya
Se usaron cobayas macho, que pesaban de 250 a 400 g. Se obtienen preparaciones del plexo mientérico de músculo longitudinal, con una longitud aproximada de 3 cm, de la región del colon distal. Se suspendieron con una carga de 0,5 g en baños de tejido aislados que contenían disolución de Krebs burbujeada con un 5% de CO_{2} en O_{2} y se mantienen a 37ºC. En todos los experimentos, la disolución de Krebs también contenía metiotepina 10^{-7} M y granisetron 10^{-6} M para bloquear los efectos en los receptores 5-HT_{1}, 5-HT_{2} y 5-HT_{3}.
Tras la construcción de una curva sencilla concentración-respuesta con 5-HT, usando tiempos de contacto de 30 s y un ciclo de dosificación de 15 minutos, se selecciona una concentración de 5-HT de tal modo que se obtiene una contracción del músculo de aproximadamente entre el 40 y el 70% del máximo (10^{-9} M aproximadamente). A continuación se dosifica el tejido alternativamente cada 15 minutos con dicha concentración de 5-HT, y entonces con una concentración aproximadamente igual de eficaz del estimulante de receptor de nicotina, dimetilfenilpiperacinio (DMPP). Tras obtener respuestas consistentes frente a 5-HT y frente a DMPP, se añaden entonces a la disolución del baño concentraciones crecientes de un antagonista putativo de receptor 5-HT_{4}. Entonces se determinan los efectos de este compuesto como un porcentaje de reducción de las contracciones provocadas por 5-HT o por DMPP. A partir de estos datos, se determinan los valores de pIC_{50}, definiéndose como el -log de la concentración de antagonista que reduce la contracción en un 50%. Se cree que un compuesto que reduce la respuesta a 5-HT pero no a DMPP actúa como un antagonista de receptor 5-HT_{4}.
El compuesto del Ejemplo 1 presentó una pIC_{50} de 6,8.

Claims (28)

1. El uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable:
(I)X-CO-CH_{2}-Z
en la que
X es un grupo de fórmula (a), (d), (e), (f) o (g):
12 
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13 
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en la que:
L es N ó CR_{S} en el que R_{S} es hidrógeno, alcoxi C_{1-6}, halógeno, alquilo C_{1-4} o ciano;
Q es NR_{1}^{a}, CH_{2}, O ó S;
X_{1}-(CH_{2})_{x}-X_{2} forma un anillo de 5-7 miembros en el que X_{1} es O ó S; X_{2} es O, S, -CH_{2}-, NR ó NRCO en donde R es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; y
x es 1, 2 ó 3;
uno de X_{3} y X_{4} es N y el otro es C; y
X_{5} es N ó CR en donde R es hidrógeno, alcoxi C_{1-6}, halo, alquilo C_{1-6} o ciano;
R_{1}^{a} es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-6}, aralquilo, alcanoilo C_{2-6} o alcanoil-C_{2-6}-alquilo C_{1-3};
R_{3}^{a} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, amino, nitro o alcoxi C_{1-6};
R_{4}^{a} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6};
R_{1}^{d} es hidrógeno, amino, halo, alquilo C_{1-6}, hidroxi o alcoxi C_{1-6};
R_{2}^{d} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, nitro, amino o alquiltio C_{1-6};
R_{3}^{d} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o amino;
R_{4}^{d} y R_{5}^{d} son de forma independiente hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R_{1}^{e} es hidrógeno, halógeno, CF_{3}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, acilo C_{1-7}, ciano, alcoxicarbonilo C_{1-6}, acilamino C_{1-7}, hidroxi, nitro o amino, aminocarbonilo, o aminosulfonilo, opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8} y cicloalquil-C_{3-8}-alquilo C_{1-4} o disustituido con polimetileno C_{4} ó C_{5}; un grupo fenilo o fenilalquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido en el anillo fenilo por uno o dos de los siguientes grupos: halógeno, alcoxi C_{1-6} o alquilo C_{1-6};
R_{3}^{e} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, amino, nitro o alquilo C_{1-6};
R_{4}^{e} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6};
X_{6}-X_{7} es NR_{Z}-CO ó CR_{1}^{f}R_{2}^{f}-CR_{3}^{f}R_{4}^{f} en donde
R_{Z} y de R_{1}^{f} a R_{4}^{f} son de forma independiente hidrógeno o alquilo C_{1-6}; y/o
R_{1}^{f}/R_{2}^{f} y R_{3}^{f}/R_{4}^{f} considerados en conjunto son un enlace y/o R_{1}^{f}/R_{2}^{f}/R_{3}^{f}/R_{4}^{f} están unidos para formar polimetileno C_{3-6};
R_{a}^{f} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, amino, nitro o alquilo C_{1-6};
R_{b}^{f} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6};
X^{g} es O, S, SO, SO_{2}, CH_{2}, CH, N ó NR en donde R es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
A es una cadena de polimetileno saturada o insaturada de 2 a 4 átomos de carbono;
R_{1}^{g} y R_{2}^{g} son hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R_{3}^{g} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, amino, nitro o alcoxi C_{1-6}; y
R_{4}^{g} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6};
y Z es de la sub-fórmula (h):
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17 
\newpage
en la que:
n^{1} es 1, 2, 3 ó 4;
q es 1, 2 ó 3;
R_{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-12}, aralquilo o R_{5} es (CH_{2})_{z}-R_{10} en donde z es 2 ó 3 y R_{10} se selecciona entre ciano, hidroxilo, alcoxi C_{1-6}, fenoxi, C(O)-alquilo C_{1-6}, COC_{6}H_{5}, -CONR_{11}R_{12}, NR_{11}COR_{12}, SO_{2}NR_{11}R_{12} ó NR_{11}SO_{2}R_{12} en donde R_{11} y R_{12} son hidrógeno o alquilo C_{1-6}; o R_{5} es una cadena de alquileno lineal o ramificada con una longitud de cadena de 1 a 6 átomos de carbono sustituida terminalmente con un cicloalquilo de 3 a 8 miembros, con un heterociclilo de 3 a 8 miembros, con un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros o con un heteroarilo bicíclico fusionado de 9 ó 10 miembros unido a través de carbono, un alcoxicarbonilo C_{2-7}, o un alquilo C_{1-6} secundario o terciario sustituido con un grupo hidroxi; en donde el heterociclilo de 3 a 8 miembros es polimetileno cíclico interrumpido por uno o dos de N, O ó S, unidos a través de C o de N; el heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros es piridilo, pirimidilo, piracinilo, pirrilo, imidazolilo, tienilo, furanilo, oxazolilo o tiazolilo; y el heteroarilo bicíclico fusionado de 9 ó 10 miembros es benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, indazolilo, quinolilo o isoquinolilo; y
R_{6} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
en la fabricación de un medicamento para su uso como antagonista de receptor 5-HT_{4}.
2. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
X es un grupo de fórmula (a), (d), (e), (f) o (g);
X_{2} es O, S, NR ó NRCO en donde R es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; y
R_{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-12}, aralquilo o R_{5} es (CH_{2})_{z}-R_{10} en donde z es 2 ó 3 y R_{10} se selecciona entre ciano, hidroxilo, alcoxi C_{1-6}, fenoxi, C(O)-alquilo C_{1-6}, COC_{6}H_{5}, -CONR_{11}R_{12}, NR_{11}COR_{12}, SO_{2}NR_{11}R_{12} ó NR_{11}SO_{2}R_{12} en donde R_{11} y R_{12} son hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
3. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que:
L en la fórmula (a) es C-H, C-CH_{3}, C-Cl ó C-OCH_{3};
Q en la fórmula (a) es NR_{1}^{a};
R_{1}^{a} es hidrógeno o un grupo metilo o etilo;
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X_{1}-(CH_{2})_{x}-X_{2} es O-(CH_{2})_{2}-O, O-(CH_{2})_{3}-O, O-CH_{2}-O, O-(CH_{2})_{2}-NR, O-(CH_{2})_{2-}S, O-CH_{2}-CONR, O-(CH_{2})_{2}-CH_{2}, O-(CH_{2})_{3}-CH_{2}, ó O-CH_{2}-CH_{2}, en donde cualquiera de los enlaces metilénicos está opcionalmente mono- o di-sustituido con grupos alquilo C_{1-6};
R_{1}^{d} es hidrógeno o amino;
R_{2}^{d} es hidrógeno o halógeno;
R_{3}^{d} es hidrógeno o halógeno;
\vskip1.000000\baselineskip
R_{1}^{e} es CF_{3} o un grupo etilo;
X_{5} es N, C-H ó C-OCH_{3};
R_{3}^{e} es hidrógeno;
R_{4}^{e} es hidrógeno o halógeno, tal como yodo;
\vskip1.000000\baselineskip
X_{6}-X_{7} cuando CR_{1}^{f}R_{2}^{f}-CR_{3}^{f}R_{4}^{f} es CH_{2}-CH_{2}, CH=CH; o X_{6}-X_{7} es NH-CO o NEt-CO;
R_{a}^{f} es hidrógeno;
R_{b}^{f} es hidrógeno o halógeno;
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A es -CH_{2}-(CH_{2})_{r}-CH_{2}- en donde r es 0, 1 ó 2; -CH_{2}-CH=CH-; -C(CH_{3})=CH- o cuando X^{g} es CH ó N, A puede ser -(CH_{2})_{2}-CH= ó -CH=CH-CH=;
R_{1}^{g} y R_{2}^{g} son hidrógeno o R_{1}^{g} y R_{2}^{g} son gem-dimetilo;
r es 1;
R_{3}^{g} es hidrógeno;
R_{4}^{g} es hidrógeno o halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que Z tiene la sub-fórmula (h), el azaciclo de la sub-fórmula (h) está unido a un átomo de carbono, y R_{5} es alquilo C_{1-12}, aralquilo ó R_{5} es (CH_{2})_{z}-R_{10} en donde z es 2 ó 3 y R_{10} se selecciona entre ciano, hidroxilo, alcoxi C_{1-6}, fenoxi, C(O)-alquilo C_{1-6}, COC_{6}H_{5}, -CONR_{11}R_{12}, NR_{11}COR_{12}, SO_{2}NR_{11}R_{12} ó NR_{11}SO_{2}R_{12} en donde R_{11} y R_{12} son hidrógeno o alquilo C_{1-6}; o R_{5} es una cadena de alquileno lineal o ramificada con una longitud de cadena de 1 a 6 átomos de carbono sustituida terminalmente con un cicloalquilo de 3 a 8 miembros, con un heterociclilo de 3 a 8 miembros, con un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros o con un heteroarilo bicíclico fusionado de 9 ó 10 miembros unido a través de carbono, un alcoxicarbonilo C_{2-7}, o un alquilo C_{1-6} secundario o terciario sustituido con un grupo hidroxi; y en donde el heterociclilo de 3 a 8 miembros es polimetileno cíclico interrumpido por uno o dos de N, O ó S, unidos a través de C o de N; el heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros es piridilo, pirimidilo, piracinilo, pirrilo, imidazolilo, tienilo, furanilo, oxazolilo o tiazolilo; y el heteroarilo bicíclico fusionado de 9 ó 10 miembros es benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, indazolilo, quinolilo o isoquinolilo.
5. Un uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que Z tiene la sub-fórmula (h), el azaciclo de la sub-fórmula (h) está unido a un átomo de carbono, y R_{5} es alquilo C_{1-12}, ó R_{5} es (CH_{2})_{z}-R_{10} en donde z es 2 ó 3 y R_{10} se selecciona entre ciano, hidroxilo, alcoxi C_{1-6}, fenoxi, C(O)-alquilo C_{1-6}, COC_{6}H_{5}, -CONR_{11}R_{12}, NR_{11}COR_{12}, SO_{2}NR_{11}R_{12} ó NR_{11}SO_{2}R_{12} en donde R_{11} y R_{12} son hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
6. Un uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que Z presenta la sub-fórmula (h), el azaciclo de la sub-fórmula (h) está unido a un átomo de carbono, y R_{5} es un alquilo encadenado lineal o ramificado de C_{2}, C_{3}, C_{4}, C_{5}, C_{6}, C_{7}, C_{8} ó C_{9}, o R_{5} es (CH_{2})_{z}-R_{10} en donde z es 2 ó 3 y R_{10} se selecciona entre ciano, hidroxilo, alcoxi C_{1}, fenoxi, C(O)-alquilo C_{1}, COC_{6}H_{5}, -CONR_{11}R_{12}, NR_{11}COR_{12}, SO_{2}NR_{11}R_{12} ó NR_{11}SO_{2}R_{12} en donde R_{11} y R_{12} son hidrógeno o alquilo C_{1}.
7. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que Z tiene la sub-fórmula (h), n^{1} es 2, 3 ó 4, y el azaciclo de la sub-fórmula (h) está unido al átomo de nitrógeno.
8. Un uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que Z es 100
9. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que Z tiene la sub-fórmula (h), n^{1} es 1 y el azaciclo de la sub-fórmula (h) está unido a un átomo de carbono.
10. Un uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que Z es 4-piperidinilmetilo N-sustituido y en donde el N-sustituyente R_{5} es un alquilo C_{2} o superior, o un bencilo.
11. Un uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que Z es 101
12. Un uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que Z es 102 en donde R_{5} es (CH_{2})_{n}
R^{4'} en donde n representa 2 ó 3 y R^{4'} representa un grupo seleccionado entre ciano, hidroxilo, alcoxi C_{1-6}, fenoxi,
C(O)-alquilo C_{1-6}, C(O)C_{6}H _{5}, -CONR^{5'}R^{6'}, -NR^{5'}COR^{6'}, -SO_{2}NR^{5'}R^{6'} ó -NR^{5'}SO_{2}R^{6'} en donde cada uno de R^{5'} y R^{6'} representa de forma independiente un átomo de hidrógeno o un alquilo C_{1-6} o un grupo fenilo.
13. Un uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que R_{5} es:
2-[(metilsulfonil)amino]etilo, 2-hidroxietilo, 2-[(metilamino)sulfonil]etilo, 2-metoxietilo, 3-amino-3-oxopropilo, 2-cianoetilo, 2-(acetolamino)etilo, 3-[(metilsulfonilo)amino]propilo, 2-[(fenilsulfonil)amino]etilo, ó 2-[metil(metilsulfonil)amino]etilo.
\newpage
14. Un compuesto de fórmula (I), tal como se ha definido en la reivindicación 4, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
15. Un compuesto de fórmula (I), tal como se ha definido en la reivindicación 5 ó 6, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
16. Un compuesto de fórmula (I), tal como se ha definido en la reivindicación 7 ó 8, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
17. Un compuesto de fórmula (I), tal como se ha definido en la reivindicación 10 ó 11, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
18. Un compuesto de fórmula (I), tal como se ha definido en la reivindicación 12, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
19. Un compuesto de fórmula (I), tal como se ha definido en la reivindicación 13, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
20. 1-(1-Metil-1H-indol-3-il)-3-(1-butilpiperidin-4-il)propan-1-ona, o una sal de la misma que sea farmacéuticamente aceptable, o
1-(3,4-Dihidro-2H-[1,3]oxazino[3,2a]indol-10-il)-3(1-butil-4-piperidinil)propan-1-ona, o una sal de la misma que sea farmacéuticamente aceptable.
21. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20, o una sal del mismo que sea farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20, o una sal del mismo que sea farmacéuticamente aceptable, para su uso como sustancia terapéutica activa.
23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20, o una sal del mismo que sea farmacéuticamente aceptable, para su uso como antagonista de receptor 5-HT_{4}.
24. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 22 ó 23, para su uso en el tratamiento del síndrome de intestino irritable, de la incontinencia urinaria, o de arritmias atriales y apoplejía.
25. El uso de un compuesto de fórmula (I) como el definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o en la reivindicación 20, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y de un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la preparación por mezclamiento de una composición farmacéutica como la definida en la reivindicación 21, en donde la composición farmacéutica es para uso como antagonista de receptor 5-HT_{4} en el tratamiento o profilaxis de trastornos gastrointestinales, de trastornos cardiovasculares o de trastornos del SNC.
26. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el medicamento es para uso en el tratamiento del síndrome de intestino irritable, de la incontinencia urinaria o de arritmias atriales y apoplejía.
27. El uso de un compuesto de fórmula (I) como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 ó en la reivindicación 20, o de una sal del mismo que sea farmacéuticamente aceptable, y de un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la preparación por mezclamiento de una composición farmacéutica como la definida en la reivindicación 21,
en la que la composición farmacéutica se destina al uso como antagonista de receptor 5-HT_{4} en el tratamiento del síndrome de intestino irritable o de la incontinencia urinaria.
28. El uso de un compuesto antagonista de receptor de 5-HT_{4} de fórmula (I), como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 ó en la reivindicación 20, o de una sal del mismo que sea farmacéuticamente aceptable, y de un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la preparación por mezclamiento de una composición farmacéutica como la definida en la reivindicación 21,
en donde la composición farmacéutica se destina al tratamiento o profilaxis de arritmias atriales y apoplejía en humanos, y en donde la composición farmacéutica se destina a la administración de una cantidad eficaz del compuesto o sal.
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