JPH09502168A - ５−ｈｔ▲下４▼レセプターアンタゴニストとしての縮合インドール - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（ＩＡ）： ［式中、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＨ₂、ＣＨまたはＮＲ（ここに、Ｒは水素またはＣ_1-6アルキルである）であり；Ａは飽和または不飽和の炭素数２〜４のポリメチレン鎖であり；Ｒ₁およびＲ₂は水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ₃は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、アミノ、ニトロまたはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ₄は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシであり；ＹはＯまたはＮＨであり；Ｚは式（ａ）： （式中、ｎ¹は１、２、３または４であり；ｑは０、１、２または３であり；Ｒ₅は３−フェノキシプロピルである）で示される基を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩、あるいは５−ＨＴ₄レセプターアンタゴニスト活性を有するＣＯ−Ｙ結合が複素環式バイオアイソスターにより置換されている式（ＩＡ）の化合物。

Description

【発明の詳細な説明】 ５−ＨＴ₄レセプターアンタゴニストとしての縮合インドール 本発明は薬理活性を有する新規化合物、その製法およびその医薬的使用に関す る。 ＥＰ−Ａ−４２９９８４（日清製粉（株）(Nisshin Flour Milling Co.Ltd.) ）は５−ＨＴ₃レセプターアンタゴニスト活性を有するインドール誘導体を記載 する。 ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（European Journal of Pharmacology）１４６（１９８８）、１８７−１８８、およびナウニン−シュミ ートベルクス・アーカイブズ・オブ・ファーマコロジー(Naunyn-Schmiedeberg's Arch．Pharmacol.)（１９８９）３４０：４０３−４１０は、現在、５−ＨＴ₄ レセプターと称される、非古典的５−ヒドロキシトリプタミンレセプターを、な らびに５−ＨＴ₃レセプターアンタゴニストでもあるＩＣＳ２０５−９３０がこ のレセプターでアンタゴニストとして作用することについて記載する。 ＷＯ９１／１６０４５（スミスクライン・アンド・フレンチ・ラボラトリーズ ・リミテッド（SmithKline and French Laboratories Limited））は、不整脈お よび発作の治療における心臓性５−ＨＴ₄レセプターアンタゴニストの使用を記 載する。 ＥＰ−Ａ−５０１３２２（グラクソ・グループ・リミテッド（Glaxo Group Li mited））は５−ＨＴ₄アンタゴニスト活性を有するインドール誘導体を記載する 。 ＷＯ９４／０１０９５（スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッ ド・カンパニー（SmithKline Beecham plc）は、５−ＨＴ₄レセプターアンタゴ ニスト活性を有する、式（Ｉ）： ［式中、 ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＨ₂、ＣＨまたはＮＲ（ここに、Ｒは水素または Ｃ_1-6アルキルである）であり； Ａは飽和または不飽和の炭素数２〜４のポリメチレン鎖であり； Ｒ₁およびＲ₂は水素またはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ₃は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、アミノ、ニトロまたはＣ_1-6アルキルであ り； Ｒ₄は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシであり； ＹはＯまたはＮＨであり； Ｚは式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）： （式中、 ｎ¹は１、２、３または４であり；ｎ²は０、１、２、３または４であり；ｎ³ は２、３、４または５であり； ｑは０、１、２または３であり；ｐは０、１または２であり；ｍは０、１また は２であり； Ｒ₅は水素、Ｃ_1-12アルキル、アラルキルであるか、またはＲ₅は（ＣＨ₂）_z− Ｒ₁₀（ここに、ｚは２または３であって、Ｒ₁₀はシアノ、ヒドロキシル、Ｃ_1-6 アルコキシ、フェノキシ、Ｃ(Ｏ)Ｃ_1-6アルキル、ＣＯＣ₆Ｈ₅、−ＣＯＮＲ₁₁Ｒ_{1 2} 、ＮＲ₁₁ＣＯＲ₁₂、ＳＯ₂ＮＲ₁₁Ｒ₁₂またはＮＲ₁₁ＳＯ₂Ｒ₁₂から選択され、こ こに、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は水素またはＣ_1-6アルキルである）であり； Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ₉は水素またはＣ_1-10アルキルを意味する） で示される基を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩、あるいは５−ＨＴ₄レセプタ ーアンタゴニスト活性を有するＣＯ−Ｙ結合が複素環式バイオアイソスターによ り置換されている式（Ｉ）の化合物を提供する。 アルキルまたはアルキル含有基の例は、適宜、Ｃ₁、Ｃ₂、Ｃ₃、Ｃ₄、Ｃ₅、Ｃ₆ 、Ｃ₇、Ｃ₈、Ｃ₉、Ｃ₁₀、Ｃ₁₁またはＣ₁₂の分枝鎖、直鎖または環状アルキルを 包含する。Ｃ_1-4アルキル基はメチル、エチル、ｎ−およびiso−プロピル、ｎ− 、iso−、sec−およびtert−ブチルを包含する。環状アルキルはシクロプロピル 、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシク ロオクチルを包含する。 アリールは、所望により、１またはそれ以上の、ハロ、Ｃ_1-6アルキルおよび Ｃ_1-6アルコキシより選択される置換基により置換されていてもよいフェニルお よびナフチルを包含する。 ハロは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。 式（Ｉ）中のＹ含有のアミドまたはエステル結合についての適当なバイオアイ ソスターは、式（ｄ）： ［式中、 点線の円は５員環のいずれかの位置に一個または二個の二重結合があることを 示し；Ｈ、ＪおよびＩは、独立して、酸素、硫黄、窒素あるいは炭素を表す；た だし、Ｈ、ＪおよびＩのうち少なくとも一個は炭素以外の基であり；Ｕは窒素ま たは炭素を表す］ で示されるものである。 適当な（ｄ）は、例えば、ＥＰ−Ａ−３２８２００（メルク・シャープ・アン ド・ドーメ・リミテッド（Merck Sharp＆Dohme Ltd.））のＸ、ＹおよびＺにつ いて記載されているごとく、オキサジアゾール基のようなものである。 ＸはしばしばＯである。 Ａについては、−ＣＨ₂(ＣＨ₂)_r−ＣＨ₂−（ここに、ｒは０、１または２であ る）；−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−；−Ｃ(ＣＨ₃)＝ＣＨ−を包含し、またはＸがＣＨ もしくはＮである場合、Ａは−(ＣＨ₂)₂−ＣＨ＝または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝で あってもよい。Ａの他の例は、以下の実施例に記載されいるとおりである。 Ｒ₁およびＲ₂は、しばしば、水素であるか、またはＲ₁およびＲ₂はgem−ジメ チルである。 ｒは、しばしば、１である。 Ｒ₃は、好ましくは、水素である。 Ｒ₄は、好ましくは、水素またはフッ素のようなハロである。 Ｙは、好ましくは、ＯまたはＮＨである。 Ｚが式（ａ）である場合であって、アザサイクルが窒素原子で結合している場 合、ｎ¹は好ましくは２、３または４であり、アザサイクルがｑが２である場合 の４−位のような炭素原子で結合している場合、ｎ¹は好ましく１である。 Ｚが式（ｂ）である場合、ｎ²はエステルまたはアミド結合の間の炭素原子の 数が炭素数２〜４であるものが好ましい。 ｐおよびｍについての適当な値は、ｐ＝ｍ＝１；ｐ＝０、ｍ＝１；ｐ＝１、ｍ ＝２；ｐ＝２、ｍ＝１を包含する。 Ｚが式（ｃ）である場合、ｎ³は、好ましくは、２、３または４である。 Ｒ₈およびＲ₉は、好ましくは、共にアルキルであり、特にＲ₈およびＲ₉の一方 はＣ₄またはそれ以上のアルキルである。 特に関連するＺは、以下のものである： 式（Ｉ）に含まれる化合物は、側鎖（ｉ）、（ii）、（iii）、（iv）、（ｖ ）、（vi）または（vii）を有するものを包含する。さらなる態様にて、（ｉ） 、（ii）または（iii）のピペリジン環はピロリジニルまたはアゼチジニルによ り置換されていてもよく、および／または（ｉ）または（ii）のＮ−置換基は、 Ｃ₃またはそれ以上のアルキルあるいは所望により置換されていてもよいベンジ ルにより置き換えられていてもよい。 別の態様において、式（ｉ）または（ii）のＮ−置換基は、式（Ｉ）において およびＥＰ−Ａ−５０１３２２の具体例に関連して定義されているように(ＣＨ₂ )_nＲ⁴により置換されていてもよい。 式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩は塩酸、臭化水素酸、ホウ酸、リン酸 、硫酸のごとき通常の酸ならびに酢酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク 酸、安息香酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、α−ケトグルタル酸、α− グリセロリン酸、およびグルコース−１−リン酸のごとき医薬上許容される有機 酸との酸付加塩を包含する。 医薬上許容される塩は、例えば、化合物Ｒ_x−Ｔ（ここに、Ｒ_xはＣ_1-6アルキ ル、フェニル−Ｃ_1-6アルキルもしくはＣ_5-7シクロアルキルであり、Ｔは酸のア ニオンに対応する基である）により四級化された化合物のごとき式（Ｉ）の化合 物の四級化誘導体を包含する。Ｒ_xの適当な例はメチル、エチルおよびｎ−およ びiso−プロピル；およびベンジルとフェネチルを包含する。Ｔの適当な例はク ロリド、ブロミドおよびヨーダイドのようなハライドを包含する。 医薬上許容される塩はまた、例えばＮ−オキシドのような内部塩を包含する。 式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩（四級化誘導体およびＮ−オキシ ドを含む）はまた水和物のごとき医薬上許容される溶媒和物を形成し、それは、 式（Ｉ）の化合物またはその塩が本明細書中にて言及される場合には必ず含まれ る。 さらに、Ｚが（ｂ）である式（Ｉ）の化合物中の(ＣＨ₂)_n ²基は、縮合アザ二 環式基に対してαまたはβ配置であってもよいことがわかるであろう。 式（Ｉ）の化合物は、インドール基をＺとカップリングさせることにより製造 される。適当な方法はＷＯ９４／０１９０５に示されており、その内容を出典明 示により本明細書の一部とする。 式（Ｉ）の化合物の例示 式（Ｉ）の化合物の例示（つづき） 式（Ｉ）の化合物の例示（つづき） 式（Ｉ）の化合物の例示（つづき） 本発明は、Ｒ₅が３−フェノキシプロピルである式（Ｉ）の化合物（以下、式 （ＩＡ）の化合物という）、特に前記したＥ３に類似する式の化合物（ｎ−ブチ ルＲ₅がフェノキシプロピルで置換されている）を提供するものである。 本発明の化合物は５−ＨＴ₄レセプターアンタゴニストであって、それゆえ、 一般に、胃腸障害、心臓血管系障害およびＣＮＳ障害の治療または予防にて用い られると考えられる。 これらは過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、特にＩＢＳの下痢態様の治療の際に有益 であり、即ち、これらの化合物は、腸内神経細胞の活性化を介して腸管運動を刺 激する５−ＨＴの能力を遮断する。ＩＢＳの動物実験においては、これは、都合 よくは、排便の回数の減少として測定し得る。該化合物はまた、往々にして、Ｉ ＢＳに付随する尿失禁の治療の際にも有用である。 該化合物はまた、他の胃腸障害、例えば上部腸管運動に付随する障害において 、鎮吐薬として有用である。特に、吐き気ならびに逆流性胃食道疾患および消化 不良の胃徴候の治療にて有用である。鎮吐活性は細胞毒性薬剤／放射線誘発性嘔 吐の公知動物実験において測定される。 心房細動および５−ＨＴと関連した他の不整脈を防止する特異的な心臓性５− ＨＴ₄レセプターアンタゴニストもまた発作の発生を減少させると考えられる［ 適当な動物試験方法として、エイ・ジェイ・カウマン（A.J.Kaumann）１９９０ 、ナウミン−シュミートベルクス・アーカイブズ・オブ・ファーマコロジー（Na umyn-Schmiedeberg's Arch．Pharmacol.）３４２、６１９−６２２を参照のこと ］。 不安解消活性は海馬組織を介してなされると考えられる［ドゥミス（Dumuis） ら、１９８８、モレキュラー・ファーマコロジー（Mol.Pharmacol.）、３４、８ ８０−８８７］。活性は標準的動物実験である社会相互作用試験 （social interaction test）およびＸ−迷路試験（Ｘ-maze test）において測 定できる。 偏頭痛患者は、しばしば、頭痛の現れに先立って、不安および情緒性ストレス を経験する［サックス（Sachs）、１９８５、マイグレイン（Migraine）、パン ・ ブックス（Pan Books）、ロンドン（London）］。偏頭痛発作の間および４８時 間以内には、サイクリックＡＭＰのレベルがまた脳脊髄液中でかなり増加するこ とが観察されている［ウェルチ（Welch）ら、１９７６、ヘッデイク（Headache ）１６、１６０−１６７］。前兆期を含め、偏頭痛およびそれに付随したサイク リックＡＭＰのレベルの増加は５−ＨＴ₄レセプターの剌激に関連し、かくして ５−ＨＴ₄アンタゴニストの投与は偏頭痛発作の緩和にて有益であろう。 関連する他のＣＮＳ障害は精神分裂病、パーキンソン病ならびにハンチントン 舞踏病を包含する。 本発明はまた、式（ＩＡ）の化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上 許容される担体とからなる医薬組成物を提供する。 このような組成物は混合により調製され、通常、経口、経鼻または経直腸のよ うな腸内投与、あるいは非経口投与に適しており、それゆえ錠剤、カプセル剤、 経口用液体調製物、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、復元可能な散剤、経鼻用スプレー 、坐薬、注射可能で注入可能な溶液もしくは懸濁液の形であってもよい。経口投 与が可能な組成物が好ましい、というのはそれらは一般的使用に都合がよいから である。 経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、通常、一単位の用量で投与され、結合 剤、充填剤、希釈剤、錠剤化剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、フレーバーおよび湿 潤剤のような通常の形剤を含有する。錠剤は、当該分野における周知方法に従っ て、例えば、腸溶コーティング剤で被覆されていてもよい。 使用するのに適当な充填剤はセルロース、マンニトール、ラクトースおよび他 の類似物を包含する。適当な崩壊剤はデンプン、ポリビニルポリピロリドンなら びにデンプングリコール酸ナトリウムのごときデンプン誘導体を包含する。適当 な滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムを包含する。 医薬上許容される適当な湿潤剤はラウリル硫酸ナトリウムを包含する。経口用 の液体調製物は、例えば、水性または油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロ ップ、またはエリキシルの形態であってもよく、もしくは使用前に水または他の 適当なビヒクルを用いて復元する乾燥生成物として投与されてもよい。そのよう な 液体調製物は懸濁化剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼ ラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリ ン酸アルミニウムゲルもしくは硬化食用脂、乳化剤、例えばレシチン、−オレイ ン酸ソルビタン、またはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）、 例えば、扁桃油、分別ココナッツ油、およびグリセリン、プロピレングリコール 、もしくはエチルアルコールのエステルのごとき油性エステル；保存剤、例えば ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルあるいはソルビン酸、そして所望 により通常のフレーバーまたは着色剤といった通常の添加物を含有させることが できる。 経口用の液体調製物は、通常、水性または油性の懸濁液、溶液、エマルジョン 、シロップ、またはエリキシルの形態であるか、もしくは使用前に水または他の 適当なビヒクルで復元される乾燥生成物として投与される。そのような液体調製 物は懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）、保存剤およ びフレーバーまたは着色剤といった慣用的添加物を含有してもよい。 経口用組成物は調合、充填または錠剤化といった常套手段により調製できる。 繰り返し調合操作を用い、活性薬剤を、大量の充填剤を用いるこれらの組成物全 体に分配させることができる。かかる操作は、勿論、当該分野において慣用され ている。 非経口投与の場合、本発明の化合物および滅菌ビヒクルを含有する流体単位投 与形を調製する。化合物は、ビヒクルおよび濃度に依存して、懸濁または溶解さ せることができる。非経口用溶液は、通常、化合物をビヒクルに溶解し、適当な バイアルまたはアンプルに充填し密閉する前にフィルター滅菌することにより調 製される。有利には、さらに局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤のごときアジュバ ントをビヒクル中に溶かす。安定性の向上のために、組成物をバイアルに充填し 、減圧下で水を除去した後、該組成物を凍結させてもよい。 非経口用懸濁液は、化合物を溶解させる代わりにビヒクルに懸濁させ、滅菌ビ ヒクル中に懸濁させる前にエチレンオキシドに暴露して滅菌する以外は、実質的 に同じ方法で調製される。有利には、界面活性剤あるいは湿潤剤を組成物に配合 し、本発明の化合物の均一な分配を促進する。 本発明はさらにヒトのごとき哺乳動物における過敏性腸症候群、消化不良、不 整脈および発作、不安および／または偏頭痛の治療もしくは予防方法であって、 有効量の式（ＩＡ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することから なる方法を提供する。 前記した障害の治療に有効な量は、本発明の化合物の相対的効力、治療する障 害の性質と重篤度、ならびに哺乳動物の体重に依存する。しかしながら、体重７ ０ｋｇの大人に対する一単位の用量は、普通、本発明の化合物を０.０５ないし １０００ｍｇ、例えば０.５ないし５００ｍｇ含有する。単位用量を１日に１回 またはそれ以上、例えば１日に２,３または４回、より一般には１日に１ないし ３回、つまり約０.０００１ないし５０ｍｇ／ｋｇ／日、より一般には０.０００ ２ないし２５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で投与してもよい。 前記の用量の範囲において不都合な毒物学的効果は見られない。 本発明はまた、活性な治療物質として用いるための、特に、過敏性腸症候群、 逆流性胃食道疾患、消化不良、心房細動および発作、不安および／または偏頭痛 の治療にて用いるための式（ＩＡ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提 供する。 以下に示す実施例は式（ＩＡ）の化合物の製造を説明するものであり、以下の 記載例は中間体の製造に関する。 実施例 Ｎ−［（１−（３−フェノキシプロピル）−４−ピペリジニル）メチル］３,４ −ジヒドロ−２Ｈ−［１,３］オキサジノ［３,２−ａ］インドール−１０−カル ボキシアミド［Ｘ＝Ｏ、Ａ＝(ＣＨ₂)₃、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄＝Ｈ、Ｙ＝ＮＨ、Ｚ ＝４−ピペリジニルメチル、Ｒ₅＝３−フェノキシプロピル］ Ｎ−（４−ピペリジニルメチル）３,４−ジヒドロ−２Ｈ−［１,３］オキサジ ノ［３,２−ａ］インドール−１０−カルボキシアミド（Ｄ２）（２５０ｍｇ、 ０.８０ミリモル）およびトリエチルアミン（０.２５ｍｌ、１.８ミリモル）の アセトニトリル（１５ｍｌ）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ） の混合液中撹拌溶液を、３−フェノキシプロピルブロミド（０.１３ｍｌ、０.８ ８ミリモル）で処理し、該溶液を４８時間加熱還流した。該混合物を冷却し、つ いで真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２５ｍｌ）に溶かし、水（２０ｍｌ） で洗浄した。有機溶液を乾燥（ＭgＳＯ₄）し、真空下で濃縮し、残渣を０−２０ ％メタノール／酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ ィーに付して精製し、エーテルでトリチュレート後に淡桃色固体として標記化合 物を得た（４４ｍｇ）；融点１２０−１２６℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃） δ：８.３０（ｄ,１Ｈ）、７.０７−７.３７（ｍ,５Ｈ）、６.９６（ｔ,１Ｈ） 、６.８８（ｄ,２Ｈ）、６.６４（ｔ,１Ｈ）、４.５７（ｔ,２Ｈ）、４.１３（ ｔ,２Ｈ）、４.３０（ｔ,２Ｈ）、３.２２−３.４３（ｍ,４Ｈ）、２.７８−３. ００（ｍ,２Ｈ）、２.１３−２.５７（ｍ,６Ｈ）、１.５９−２.０３（ｍ,５Ｈ ）。 記載例１ （１−ベンジル−４−ピペリジニル）メチルアミン（Ｄ１） イソニペコトアミド（３０.１ｇ、０.２３モル）および臭化ベンジル（２７. ９ｍｌ、０.２３モル）のエタノール（２５０ｍｌ）中撹拌溶液を無水炭酸カリ ウム（６４.９ｇ、０.４７モル）で処理し、３時間加熱還流した。該混合物を冷 却し、ついで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残りの油をクロロホルム（２０ ０ｍｌ）に溶かし、水（１ｘ１５０ｍｌ）で洗浄し、ついで乾燥（Ｎa₂ＳＯ₄） し、真空下で濃縮し、黄色固体を得た（４１.０ｇ）。この固体を五酸化リン（ ３８.３ｇ、０.２７モル）と十分に混合し、該混合物を緩やかに撹拌しながら窒 素下２.５時間、１８０℃で加熱した。該反応混合物を冷却し、ついで水（３０ ０ｍｌ）で処理した。固体が溶解したら、該溶液をＫ₂ＣＯ₃固体を添加して塩基 性とし、酢酸エチル（２ｘ２５０ｍｌ）で抽出した。合した抽出液を乾燥（Ｎa₂ ＳＯ₄）し、真空下で濃縮し、褐色油を得た（３５.３ｇ）。この油状物を乾燥エ ーテル（２５０ｍｌ）に溶かし、０℃、窒素下で、３０分間にわたって水素化ア ルミニウムリチウム（１０.１ｇ、０.２６モル）のエーテル（１５０ｍｌ）中撹 拌懸濁液に滴下した。添加終了後、該混合物を室温まで加温し、１.５時間撹拌 した。再び０℃に冷却し、水（１０ｍｌ）、１０％ＮaＯＨ溶液（１５ｍｌ）お よび再度水（２５ｍｌ）で注意して処理した。混合物をKieselguhrを介して濾過 し、濾液を真空下で濃縮して褐色油を得、それを真空下で蒸留し、蒸留後に無色 油として標記化合物を得た（２７.８ｇ、６７％）；沸点１０６℃（０.２５mmＨ ｇ)。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃） δ：７.２０−７.３７（ｍ,５Ｈ）、３.４８（ｓ,２Ｈ）、２.８５−２.９５（ ｍ,２Ｈ）、２.５５（ｄ,２Ｈ）、１.８７−２.００（ｍ,２Ｈ）、１.６０−１. ７５（ｍ,２Ｈ）、１.１０−１.４０（ｍ,５Ｈ）。 記載例２ ａ）Ｎ−［（１−ベンジル−４−ピペリジニル）メチル］インドール−３− カルボキシアミド 窒素下、インドール−３−カルボン酸（１５ｇ、０.０９３モル）のジクロロ メタン（２５０ｍｌ）中撹拌溶液に、塩化オキサリル（８.７ｍｌ、０.１０モル ）および乾燥ジメチルホルムアミド（６滴）を加えた。２時間後、溶媒を減圧下 で蒸発させた。残りの酸塩化物（０.０９３モル）をジクロロメタン（１００ｍ ｌ）に溶かし、５℃のＮ−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）メチルアミン（ Ｄ１、１６.４ｇ、０.０９３モル）およびトリエチルアミン（１５.５ｍｌ、０. １１モル）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）中撹拌溶液に滴下した。外界温度で 一夜撹拌した後、反応混合物を１０％Ｎa₂ＣＯ₃で洗浄し、有機相を乾燥（Ｎa₂ ＳＯ₄）した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残りの固体を酢酸エチルから再結晶し 、白色固体として標記化合物を得た（１７.５ｇ、６０％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃） δ：９.９０（ｓ,１Ｈ）、７.８５−７.９５（ｍ,１Ｈ）、７.６４（ｄ,１Ｈ） 、７.１５−７.４３（ｍ,８Ｈ）、６.１７（ｔ,１Ｈ）、３.４８（ｓ,２Ｈ）、 ３.３７（ｔ,２Ｈ）、２.８３−２.９８（ｍ,２Ｈ）、１.８７−２.０８（ｍ,２ Ｈ）、１.５４−１.８２（ｍ,３Ｈ）、１.２３−１.５０（ｍ,２Ｈ）。 ｂ）Ｎ−［（１−ベンジル−４−ピペリジニル）メチル］３,４−ジヒドロ −２Ｈ−［１,３］オキサジノ［３,２−ａ］インドール−１０−カルボキシアミ ド Ｎ−［（１−ベンジル−４−ピペリジニル）メチル］インドール−３−カルボ キシアミド（１７.５ｇ、０.５０モル）のクロロホルム（２５０ｍｌ）中撹拌懸 濁液を、室温で３−ブロモ−１−プロパノール（１０.１ｍｌ、０.１１モル）お よびＮ−クロロスクシンイミド（８.７ｇ、０.０６５モル）で処理し、１５分で 透明溶液を得た。１時間後、反応混合物は色相が淡黄色から橙色へと暗くなり、 温度が３８℃に上昇した。さらに１時間後、反応混合物を１０％ＮaＨＣＯ₃溶液 で処理し、クロロホルム層を分離し、乾燥（Ｎa₂ＳＯ₄）し、真空下で濃縮して 黄色油を得、それを３％メタノール／クロロホルムで溶出するシリカゲル上のク ロマトグラフィーに付した。２−（３−ブロモプロポキシ）インドール中間体を アセトン（４００ｍｌ）に溶かし、無水炭酸カリウム（１１ｇ、０.０８モル） で処理し、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を水（ ２００ｍｌ）で処理し、クロロホルム（２ｘ２５０ｍｌ）で抽出した。合した抽 出液を乾燥（Ｎa₂ＳＯ₄）し、真空下で濃縮し、残渣を５％メタノール／クロロ ホルムで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、淡黄色油として標 記化合物を得た（３.１ｇ、１５％）。この物質をそのシュウ酸塩に変え、アセ トンから白色固体として結晶化させた；融点１６９−１７０℃。 遊離塩基：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃） δ：８.３２（ｄ,１Ｈ）、７.０５−７.３８（ｍ,８Ｈ）、６.３５（ｔ,１Ｈ） 、４.５０（ｔ,２Ｈ）、４.０８（ｔ,２Ｈ）、３.４８（ｓ,２Ｈ）、３.３１（ ｔ,２Ｈ）、２.８３−２.９７（ｍ,２Ｈ）、２.２７−２.４１（ｍ,２Ｈ）、１. ５４−２.０６（ｍ,５Ｈ）、１.２５−１.４５（ｍ,２Ｈ）。 ｃ）Ｎ−（４−ピペリジニルメチル）３,４−ジヒドロ−２Ｈ−［１,３］オ キサジノ［３,２−ａ］インドール−１０−カルボキシアミド Ｎ−［（１−ベンジル−４−ピペリジニル）メチル］３,４−ジヒドロ−２Ｈ −［１,３］オキサジノ［３,２−ａ］インドール−１０−カルボキシアミド・シ ュ ウ酸塩（２.２５ｇ、０.００４６モル）のエタノール（１００ｍｌ）および氷酢 酸（４ｍｌ）中撹拌懸濁液を、１０％Ｐd−Ｃ（０.８ｇ）上、大気圧および４５ ℃で１８時間水素添加した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。生成物 の大部分は濾過した固体中にあった。この物質を濃炭酸カリウム溶液（５０ｍｌ ）およびクロロホルム（５０ｍｌ）と濾液からの残渣を一緒に振盪した。混合物 を濾過し、クロロホルム層を分離し、乾燥（Ｎa₂ＳＯ₄）し、ついで真空下で濃 縮して白色固体の標記化合物を得た（１.５２ｇ、１００％）。これをクロロホ ルム／６０−８０ペトロールから再結晶した；融点１３９−１４１℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃） δ：８.３２（ｄ,１Ｈ）、７.０３−７.３０（ｍ,３Ｈ）、６.５３（ｔ,１Ｈ） 、４.４８（ｔ,２Ｈ）、４.０５（ｔ,２Ｈ）、３.３０（ｔ,２Ｈ）、３.０２− ３.１５（ｍ,２Ｈ）、２.５２−２.７０（ｍ,２Ｈ）、２.２７−２.４０（ｍ,２ Ｈ）、１.６５−１.９０（ｍ,４Ｈ）、１.１０−１.３０（ｍ,２Ｈ）。 ５−ＨＴ₄レセプターアンタゴニスト活性 １） モルモット結腸 体重２５０ないし４００ｇの、雄のモルモットを用いる。縦長の約３ｃｍの長 さの筋肉−腸筋神経叢調製物を、結腸の末端部分より得る。これらを５％ＣＯ₂ ／Ｏ₂で通気し、３７℃に維持したクレブズ（Krebs）溶液を含む単離された組織 浴（tissue bath）中、０.５ｇ負荷の下に吊るす。すべての実験において、該ク レブズ溶液はまた１０^-7Ｍのメチオセピンと１０^-6Ｍのグラニセトロンを含有し 、５−ＨＴ₁、５−ＨＴ₂および５−ＨＴ₃レセプターでの作用を遮断する。 ３０秒の接触時間と１５分の投薬の周期を用いて、５−ＨＴについての簡単な 濃度−応答曲線を作成した後、筋肉の収縮が最大の約４０ないし７０％になるよ うに５−ＨＴの濃度を選択する（約１０^-9Ｍ）。該組織を、交互に１５分毎にこ の濃度の５−ＨＴ、次いでほぼ同じ有効濃度のニコチンレセプターの刺激剤であ るジメチルフェニルピペラジニウム（ＤＭＰＰ）で処理する。５−ＨＴおよびＤ ＭＰＰの双方に対して一致した応答が得られた後、次いで増量の推定５−ＨＴ₄ レセプターアンタゴニストを該浸漬溶液（bathing solution）に添加する。次い で、この化合物の効力を５−ＨＴまたはＤＭＰＰによって引き起こされる収縮の 減少％として測定する。このデータより、収縮を５０％まで引き下げるアンタゴ ニストの−log濃度として定義される、ｐＩＣ₅₀値を測定する。５−ＨＴに対す る応答を引き下げるが、ＤＭＰＰに影響しない化合物は５−ＨＴ₄レセプターア ンタゴニストとして作用すると考えられる。 化合物は、９.６５±０.２０（ｎ＝４）のｐＩＣ₅₀を有した。 ２）ラット食道 ラットの食道膜粘膜筋板をバクスター（Baxter）ら、ナウニン−シュミーデベ ルグス・アーカイブス・オブ・ファーマコロジー、３４３、４３９−４４６（１ ９９１）に従って設置する。粘膜筋板の内部平滑筋管を単離し、等張力を記録す るために３７℃の酸素化（９５％Ｏ₂／５％ＣＯ₂）チロード（Tyrodes）溶液中 に固定する。実験はすべてパルギリン前処理調製物（１００μＭで１５分間処理 、つづいて洗浄）中、コカイン（３０μＭ）の存在下で行う。食道組織をカルバ コール（３μＭ）で前収縮させた後、５−ＨＴに対する弛緩応答を得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 491/048 9271−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 491/048 491/052 9271−4Ｃ 491/052 498/04 8415−4Ｃ 498/04 １０３ １０３ 8415−4Ｃ 513/04 ３２５ 513/04 ３２５ 8415−4Ｃ ３７５ ３７５ 8415−4Ｃ 498/04 １１２Ｑ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＮＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＵ， ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ワイマン，ポール・エイドリアン イギリス国エセックス・シーエム19・５エ イディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コ ールドハーバー・ロード（番地の表示な し） スミスクライン・ビーチャム・ファ ーマシューティカルズ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（ＩＡ）： ［式中、 ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＨ₂、ＣＨまたはＮＲ（ここに、Ｒは水素または Ｃ_1-6アルキルである）であり； Ａは飽和または不飽和の炭素数２〜４のポリメチレン鎖であり； Ｒ₁およびＲ₂は水素またはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ₃は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、アミノ、ニトロまたはＣ_1-6アルキルであ り； Ｒ₄は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシであり； ＹはＯまたはＮＨであり； Ｚは式（ａ）： （式中、 ｎ¹は１、２、３または４であり； ｑは０、１、２または３であり； Ｒ₅は３−フェノキシプロピルである） で示される基を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩、あるいは５−ＨＴ₄レセプタ ーアンタゴニスト活性を有するＣＯ−Ｙ結合が複素環式バイオアイソスターによ り置換されている式（ＩＡ）の化合物。 ２． ＸがＯである請求項１記載の化合物。 ３． Ａが−(ＣＨ₂)₃−である請求項１または２記載の化合物。 ４． Ｒ₁およびＲ₂が、独立して、水素またはメチルである請求項１、２また は３記載の化合物。 ５． Ｒ₃が水素であり、Ｒ₄が水素またはハロである請求項１、２、３または ４記載の化合物。 ６． ＹがＯまたはＮＨである請求項１〜５のいずれか１つの化合物。 ７． Ｚが式（ａ）の基であり、(ＣＨ₂)_n ¹がアザ環の炭素原子と結合してい る請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物。 ８． ＺがＮ−置換４−ピペリジニルメチルである請求項７記載の化合物。 ９． Ｎ−［（１−（３−フェノキシプロピル）−４−ピペリジニル）メチル ］３,４−ジヒドロ−２Ｈ−［１,３］オキサジノ［３,２−ａ］インドール−１ ０−カルボキシアミドである化合物またはその医薬上許容される塩。 10． 適当なＸ含有の酸誘導体を適当なアルコールまたはアミンと反応させる ことからなる、請求項６に記載のエステルまたはアミド化合物の製法。 11． 請求項１〜９のいずれか１つに記載の化合物と、医薬上許容される担体 とからなる医薬組成物。 12． 活性治療物質として用いるための請求項１記載の化合物。 13． ５−ＨＴ₄レセプターアンタゴニストとして用いるための医薬の製造に おける請求項１に記載の化合物の使用。 14． 胃腸障害、心臓血管障害およびＣＮＳ障害の治療または予防における５ −ＨＴ₄レセプターアンタゴニストとしての請求項１３記載の使用。