ES2277848T3 - Membranas de filtracion para sustancias fisiologicamente activas. - Google Patents
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Abstract
Membrana de filtración porosa para filtrar soluciones de productos fisiológicamente activos, teniendo la membrana porosa una estructura de los poros tal que la proporción (BP/gamma) del punto de burbuja BP (Mpa) con respecto a la tensión superficial gamma (N/m) es 110 o más, y la permeabilidad para la inmunoglobulina bovina con un contenido de monómero del 80% o más es del 70% o más, cuya estructura de los poros es obtenible mediante la extrusión de una solución de celulosa de cupramonio con una concentración de celulosa de 7,0-8,0% en peso a partir de un orificio anular de hilatura y la coagulación del producto extrusionado tubular con una solución externa que pone en contacto el exterior del producto extrusionado tubular y una solución interna que pone en contacto el interior del producto extrusionado tubular, teniendo la solución externa una concentración de acetona del 20-35% en peso y la solución interna una concentración de acetona del 30-50% en peso.
Description
Membranas de filtración para sustancias
fisiológicamente activas.
La presente invención se refiere a una membrana
de filtración utilizada para eliminar de manera eficaz patógenos,
tales como virus, de soluciones de productos medicinales o productos
fisiológicamente activos utilizados como materia prima de los
mismos.
En el proceso de purificación de derivados de
plasma o productos biofarmacéuticos, se ha utilizado tecnología
para evitar la infección por virus, que puede estar causada por la
administración de productos. Como tecnología de este tipo se
utiliza un método de desactivación o eliminación de virus. Como
ejemplos del método de desactivación de virus, se pueden mencionar
un método de tratamiento térmico y un método de tratamiento químico
(tratamiento de Disolvente/Detergente (S/D), por ejemplo). Como
ejemplos del método de eliminación de virus, se puede mencionar un
método de filtración de membrana. En el método de filtración de
membrana, las partículas se separan por exclusión de tamaño en base
al principio del tamizado. Por lo tanto, los virus se pueden
eliminar sólo mediante el tamaño independientemente de las
características químicas o térmicas de los mismos. Debido a esto, el
método de filtración por membrana que utiliza membranas de
eliminación de virus se ha puesto ampliamente en práctica a
escala
industrial.
industrial.
El método de tratamiento térmico ejerce un
efecto pequeño sobre el parvovirus B19 humano resistente al calor,
el virus de la hepatitis A, y similares. El método de tratamiento de
S/D no tiene esencialmente efecto en el parvovirus B19 humano,
poliovirus, reovirus, y SV-40 que no tienen una
cubierta lipídica. En particular, dado que el parvovirus B19 humano
es resistente al calor y no tiene una cubierta lipídica, la membrana
de eliminación de virus es eficaz para desactivar o eliminar el
parvovirus B19 humano.
En el proceso de purificación de derivados del
plasma o productos biofarmacéuticos, es necesario incrementar la
capacidad de eliminación o desactivación de los virus, y a la vez la
permeabilidad para los productos fisiológicamente activos.
Las membranas de eliminación de virus
disponibles actualmente son o una membrana que permite que pasen los
productos fisiológicamente activos de peso molecular elevado, tales
como inmunoglobulinas humanas y Factor VIII, pero que muestra un
rendimiento de eliminación de virus pequeños inferior, o bien una
membrana que puede eliminar virus pequeños, pero que no permite que
pasen productos fisiológicamente activos de peso molecular elevado,
tales como inmunoglobulinas humanas o Factor VIII en un nivel
práctico.
Específicamente, las membranas convencionales de
eliminación de virus son o una membrana que permite que pasen los
productos fisiológicamente activos de peso molecular elevado, tales
como inmunoglobulinas humanas o Factor VIII, pero que no puede
eliminar virus pequeños, tales como parvovirus B19 humano, o bien
una membrana que puede eliminar virus pequeños, tales como
parvovirus B19 humano, pero que no permite que pasen productos
fisiológicamente activos de peso molecular elevado, tales como
inmunoglobulinas humanas o Factor VIII en un nivel práctico.
La Solicitud de Patente Japonesa Abierta a
Inspección No. 7-265674 describe una membrana de
fluoruro de polivinilideno capaz de eliminar de manera eficaz
partículas pequeñas de un líquido y de mostrar una adsorción mínima,
para la que se puede utilizar una prueba de integridad antes de su
uso real. Aunque los inventores reivindican que esta membrana es
útil para eliminar virus de una solución, su capacidad de permitir
que pasen los productos fisiológicamente activos de peso molecular
elevado con una permeabilidad elevada aún no se considera
importante.
La Solicitud de Patente Japonesa No. 1873816 y
la Patente U.S.A. No. 4.808.315 describen membranas de fibras
huecas porosas de polímeros. Estas membranas de fibras huecas tienen
una estructura de microporos específica eficaz para eliminar virus
de una solución de productos fisiológicamente activos. Estas
membranas de fibras huecas se caracterizan por la estructura de
microporos específica que muestra una capacidad de eliminación de
virus superior y a la vez una permeabilidad elevada para productos
fisiológicamente activos. Sin embargo, estas patentes ni describen
ni sugieren si las membranas son o no eficaces en el caso de tamizar
productos fisiológicamente activos de peso molecular elevado, tales
como inmunoglobulina humana o Factor VIII de virus pequeños, tales
como parvovirus B19 humano o poliovirus.
La Solicitud de Patente Japonesa Abierta a
Inspección No. 4-505579 describe una membrana para
separar virus de una solución. Esta membrana es una membrana
simétrica compuesta que separa selectivamente virus de una solución
que incluye virus. Esta membrana muestra un valor superior o igual 3
del valor logarítmico de la reducción para el bacteriófago
\phiX174 (28 nm) y un valor superior o igual 3 del valor
logarítmico de la reducción para virus pequeños, tales como
parvovirus B19 humano o poliovirus. Sin embargo, la membrana muestra
una permeabilidad a la inmunoglobulina humana extremadamente baja
de 10-20% y, por lo tanto, no se puede utilizar en
la práctica.
Las membranas de filtración convencionales que
separan selectivamente los productos fisiológicamente activos con
respecto a virus pequeños, tales como parvovirus B19 humano, tienen
el problema de que la capacidad de eliminación del virus disminuye
a medida que aumenta el volumen de filtración durante una filtración
continua. En particular, las membranas de filtración que son
excelentes en la capacidad de eliminación inicial de virus tienen
el problema de que la capacidad de eliminación de virus disminuye
bruscamente acompañada por un aumento en el volumen de
filtración.
La presente invención se ha desarrollado para
resolver los problemas anteriores de la técnica anterior.
Específicamente, un objetivo de la presente invención es dar a
conocer una membrana de filtración para soluciones de productos
medicinales o productos fisiológicamente activos utilizados como
materia prima de productos medicinales que pueden estar
contaminados con virus, que puede permitir que pasen los productos
fisiológicamente activos en un nivel práctico y puede eliminar
virus pequeños, tales como parvovirus B19 humano o poliovirus, de
los cuales se pueden mantener las características sin un cambio
sustancial dependiendo del volumen de filtración. Como resultado,
otro objetivo de la presente invención es dar a conocer tecnología
para proporcionar productos más seguros.
Los presentes inventores han realizado extensos
estudios con el fin de conseguir el objetivo anterior para lograr
la presente invención.
La presente invención da a conocer una membrana
de filtración porosa para filtrar soluciones de productos
fisiológicamente activos, teniendo la membrana porosa una estructura
de poros tal que la proporción (BP/\gamma) del punto de burbuja
BP (Mpa) con respecto a la tensión superficial \gamma (N/m) es 110
o más, y la permeabilidad para la inmunoglobulina bovina con un
contenido de monómero del 80% o más es del 70% o más, cuya
estructura de poros es obtenible mediante la extrusión de una
solución de celulosa de cupramonio con una concentración de
celulosa de 7,0-8,0% en peso a partir de un orificio
anular de hilatura y la coagulación del producto extrusionado
tubular con una solución externa que pone en contacto el exterior
del producto extrusionado tubular y una solución interna que pone
en contacto el interior del producto extrusionado tubular, teniendo
la solución externa una concentración de acetona del
20-35% en peso y la solución interna una
concentración de acetona del 30-50% en peso.
En la estructura de poros de la membrana de
filtración, el grosor de la región con una desviación estándar
logarítmica del tamaño de los poros \sigma_{g} de 2,0 o inferior
es preferentemente de 3-90 \mum. La velocidad de
permeación de agua purificada de la membrana de filtración es
preferentemente de 70-200 l/h/0,1 Mpa por m^{2}
del área de membrana. La membrana de filtración preferentemente no
tiene una capa de piel en la superficie. El grosor de la membrana
de filtración es preferentemente de 5-100
\mum.
Las características del tamaño de los poros de
la membrana de la presente invención se pueden representar mediante
la proporción BP/\gamma y/o el valor logarítmico de reducción para
el parvovirus porcino, y la permeabilidad para la inmunoglobulina
bovina con un contenido de monómero del 80% o más.
La proporción BP/\gamma y el valor logarítmico
de reducción para el parvovirus porcino son índices relativos a la
estructura de poros de la membrana de filtración. La proporción
BP/\gamma se refiere a la estructura de poros en la fase inicial
de la filtración. El valor logarítmico de reducción para el
parvovirus porcino es un índice que se refiere no sólo al
rendimiento en la fase inicial de la filtración, sino también a la
durabilidad del rendimiento de la filtración durante el tiempo.
La concentración de virus en el filtrado puede
variar dependiendo del volumen de filtración. En el caso de una
membrana que tiene una capacidad pequeña para captar virus, el valor
logarítmico de reducción para el parvovirus porcino disminuye a
medida que aumenta el volumen de filtración. Una membrana que no
muestra o sólo muestra un pequeño descenso en el valor logarítmico
de reducción para el parvovirus porcino tiene una gran capacidad
para capturar virus. La capacidad para capturar virus aumenta a
medida que aumenta el volumen de la región con un cierto grado de
homogeneidad en la estructura de poros de la membrana. Esto provoca
que la membrana tenga una excelente durabilidad del valor
logarítmico de reducción para el parvovirus porcino durante el
tiempo. En la presente invención, el valor logarítmico de reducción
para el parvovirus porcino de 3 o más tanto en la filtración a
0-5 l/m^{2} como la filtración a
50-55 l/m^{2} son índices que indican el grado de
durabilidad, estructura de poros, capacidad para la captura de
virus, y la homogeneidad de la membrana. Se utiliza un fenómeno de
destrucción interfacial para especificar la estructura de poros de
la membrana de filtración. Se utiliza una prueba de punto de
burbuja como un método conveniente para determinar el tamaño máximo
de poros de la membrana. Este método ha sido utilizado por Bechold y
otros (H. Bechold y otros, Kolloid Z., 55, 172 (1931), JIS
K3832).
En este método, la membrana se humecta
utilizando un líquido con una tensión superficial de \gamma (N/m).
Cuando se aplica presión gradualmente a la membrana utilizando gas,
tiene lugar un burbujeo continuo en la superficie de la membrana
bajo una presión de gas específica. Esta presión de gas se denomina
el punto de burbuja BP (MPa).
Cualquier método de medición convencional que
determina la presión en la cual se confirma la aparición de
burbujeo continuo, mediante observación a simple vista, se denomina
como punto de burbuja. Sin embargo, en el caso en el que el área de
la membrana es pequeña, la aparición de burbujas puede pasar por
alto ya que la cantidad de burbujeo es pequeño. Además, la
separación de las burbujas que se han adherido a la superficie de
la membrana antes de aplicar la presión (que no están producidas
mediante el fenómeno de destrucción interfacial) se pueden
confundir por la separación de las burbujas producidas por el
fenómeno de destrucción interfacial. Por lo tanto, los errores
tienden a aparecer en estos métodos.
En la presente invención, la presión (Mpa) bajo
la cual tiene lugar un burbujeo continuo de manera cuantitativa en
una cantidad de 3,0 ml/min por cm^{2} se define como el punto de
burbuja BP con el fin de reducir los errores en la medición.
Los presentes inventores han observado una
correlación entre la proporción BP/\gamma y la eliminación de
parvovirus B19 humanos. Con más detalle, los presentes inventores
han observado que una membrana que tiene características de tamaño
de los poros con una BP/\gamma de 110 o más pueden eliminar el
parvovirus B19 humano de manera eficaz.
Un método de análisis del rendimiento de la
eliminación de partículas se utiliza para especificar indirectamente
la estructura de poros de la membrana de filtración. El rendimiento
de eliminación se expresa generalmente mediante la utilización del
valor de la reducción de partículas modelo que tienen un tamaño
promedio de partícula que está próximo al tamaño promedio de poros
de la membrana y una distribución del tamaño de partícula tan
estrecha como sea posible.
En el sector técnico dentro de la presente
invención, se utilizan virus específicos o fagos como partículas
que tienen las características anteriores. El parvovirus porcino
tiene un tamaño promedio de partícula de 20-25 nm,
tiene una distribución del tamaño de partícula extremadamente
estrecha en un estado no agregado, y no tiene riesgo de infección
para los humanos. Por lo tanto, el parvovirus porcino es una
partícula modelo adecuada en el sector en el que se aplica la
presente invención.
En la presente invención, el valor de la
reducción de los virus pequeños infecciosos humanos, tales como
parvovirus B19 humano, se puede estimar en base a la proporción
BP/\gamma. Además, en la presente invención, el valor de la
reducción de virus pequeños infecciosos humanos, tales como
parvovirus B19 humano, también se puede estimar a partir del valor
de la reducción para parvovirus porcino que tiene un tamaño de
partícula similar y otras características parecidas a las del
parvovirus B19 humano.
El valor de la reducción para el parvovirus
porcino se expresa mediante el valor logarítmico de la reducción
(LRV) y se puede calcular utilizando la siguiente ecuación.
LRV = log_{10}
\
(N_{o}/N_{f})
N_{o}: el número de parvovirus porcino en la
solución de alimentación
N_{f}: el número de parvovirus porcino en el
filtrado.
En la presente invención, el valor logarítmico
de reducción para el parvovirus porcino debe ser de 3 o superior
tanto en la filtración a 0-5 l/m^{2} como en la
filtración a 50-55 l/m^{2}.
La filtración de virus se lleva a cabo bajo una
condición de presión de 0,0785 MPa y a una temperatura de 25ºC
mediante una filtración terminal a presión constante. La
concentración de virus en el filtrado puede variar dependiendo del
volumen de filtración. En la presente invención, un valor mayor o
igual a 3 LRV para el parvovirus porcino significa que tanto el LRV
del filtrado de una filtración 0-5 l/m^{2} como el
LRV del filtrado de una filtración a 50-55
l/m^{2} son 3 o superior.
Una membrana en la que el LRV disminuye a medida
que aumenta el volumen de filtración tiene una capacidad pequeña de
capturar virus. Una membrana en la que el LRV no aumenta, o
disminuye hasta sólo una pequeña cantidad, tiene una gran capacidad
de capturar virus. Por lo tanto, los LRV en los dos puntos pueden
indicar las características de la estructura de la membrana.
Es difícil producir una membrana que permita que
una solución de productos fisiológicamente activos atraviesen la
misma en un nivel práctico, y sea excelente en la durabilidad de LRV
en la eliminación de virus pequeños, tales como parvovirus B19
humanos o poliovirus, utilizando una técnica convencional.
La membrana de la presente invención es
excelente en la durabilidad de LRV incluso en la eliminación de
pequeños virus debido al aumento de la capacidad de la región con
un cierto grado de homogeneidad en la estructura de poros de la
membrana. Con respecto a la solución de alimentación para determinar
el valor logarítmico de reducción para parvovirus porcino, se
utilizó un sobrenadante de cultivo obtenido después de cultivar
células ESK (células renales de cerdo) infectadas con parvovirus
porcino en un medio MEM de Dulbecco que contenía un 3% de suero
bovino
fetal.
fetal.
La concentración de parvovirus porcino en la
solución antes de la filtración y en el filtrado se determinó
mediante un método TCID_{50} utilizando la aglutinación de
eritrocitos de pollo después de cultivar cada solución añadida a
las células ESK durante 10 días, respectivamente.
No existe una técnica (ensayo) general
establecida para medir la concentración de parvovirus B19 humanos
mediante la observación de la degeneración celular o similares. En
algunos casos se puede utilizar la medición (ensayo) de la
concentración utilizando un método de PCR. Sin embargo, es difícil
obtener datos precisos del valor de la reducción de virus debido a
una sensibilidad insuficiente. Por lo tanto, la eficacia del método
de eliminar o desactivar parvovirus B19 humanos se estima mediante
la evaluación utilizando parvovirus porcino o parvovirus canino,
para los que se establece un ensayo de sensibilidad elevada mediante
la observación de degeneración celular. En realidad, una técnica,
que se determina que es eficaz para desactivar o eliminar parvovirus
B19 humanos mediante la evaluación utilizando parvovirus porcino o
parvovirus canino, muestra un rendimiento práctico en el proceso de
producción de productos.
En la filtración con membrana de productos
fisiológicamente activos, un descenso en la permeabilidad significa
un aumento en el grado de reticulación de la estructura de poros de
la membrana por los productos fisiológicamente activos. La
reticulación de la estructura de poros de la membrana provoca un
aumento en la pérdida de productos fisiológicamente activos
capturados en la membrana, un descenso en la concentración de
productos fisiológicamente activos en el filtrado, un descenso en
el volumen de filtración por unidad de área de la membrana, y
similares, aumentando, de este modo, los costes en el proceso de
producción de productos. Por lo tanto, el nivel práctico de
permeabilidad para productos fisiológicamente activos durante la
etapa de filtración con membrana en el proceso industrial para la
producción de productos es del 70% o superior, y preferentemente del
80% o
superior.
superior.
La permeabilidad para los productos
fisiológicamente activos varía dependiendo de los tipos de
sustancias y propiedades de la solución. La inmunoglobulina humana
tiene un peso molecular de 160.000-900.000, que es
generalmente el intervalo superior grande para productos
fisiológicamente activos utilizados a nivel práctico en los
sectores de la medicina y la medicación. Además, la inmunoglobulina
humana tiene una propiedad de agregación elevada hasta un valor
grande. Por lo tanto, parece ser difícil mejorar la permeabilidad
para la inmunoglobulina humana.
En el proceso para producir derivados de plasma
utilizando sangre humana como materia prima, la sangre humana se
somete habitualmente a un conjunto de procesos de purificación,
tales como el fraccionamiento de Cohn, en el que los componentes
proteicos del plasma sanguíneo se fraccionan utilizando la
diferencia en la afinidad con etanol, y la cromatografía. La
inmunoglobulina humana resultante se somete a la eliminación de
virus utilizando una membrana de filtración.
El contenido de contaminantes o polímeros en
inmunoglobulina humana antes de la filtración es más pequeño que el
de la inmunoglobulina bovina. Por lo tanto, una membrana que muestra
una permeabilidad elevada para inmunoglobulina bovina se estima
fácilmente que muestra una permeabilidad igual o superior para
inmunoglobulina humana. La membrana de la presente invención, de la
que la permeabilidad para inmunoglobulina bovina con un contenido
de monómero del 80% o superior es del 70% o superior, aporta efectos
significativos durante la filtración de productos medicinales o
productos fisiológicamente activos utilizados como materia prima de
productos medicinales desde el punto de vista de costes en el
proceso de producción de productos.
La permeabilidad para inmunoglobulina bovina se
calculó tal como se indica a continuación.
Permeabilidad
para inmunoglobulina bovina = C_{f}/C_{o} x
100
C_{f}: concentración de inmunoglobulina bovina
antes de la filtración (solución de alimentación)
C_{o}: concentración de inmunoglobulina bovina
después de la filtración (filtrado)
La filtración para calcular la permeabilidad
para inmunoglobulina bovina se realiza a una presión de 0,0785 MPa
a una temperatura de 25ºC mediante filtración terminal a presión
constante.
Como solución de alimentación de inmunoglobulina
bovina, se utilizó una solución preparada mediante la dilución de
una solución de inmunoglobulina bovina (fabricada por Life
Technology) con NaCl 0,15 N a una concentración del 3% en peso y la
eliminación de contaminantes mediante una prefiltración utilizando
PLANOVA 35 N (fabricado por Asahi Kasei Corporation, anteriormente
Asahi Chemical Industry Co., Ltd.). La distribución de pesos
moleculares de inmunoglobulina bovina en la solución no filtrada se
midió mediante cromatografía líquida. Como resultado, el contenido
de monómero era del 80% o superior.
Esta solución de alimentación se filtró durante
3 horas utilizando una membrana de separación para obtener el
filtrado.
La concentración de inmunoglobulina bovina en la
solución de alimentación y en el filtrado se calculó mediante la
medición de la absorbancia a 280 nm utilizando un espectrofotómetro
UV.
En el caso de separar partículas pequeñas, tales
como productos fisiológicamente activos, y partículas grandes,
tales como virus, mediante la utilización de una membrana de
eliminación de virus basada en el principio de tamización, los
poros con un tamaño de los poros intermedio entre los diámetros de
estos dos tipos de partículas son sustancialmente eficaces. Con el
fin de permitir que los poros tengan un diámetro en dicho intervalo
para mostrar una eficacia suficiente, es inevitable para la
estructura de poros de la membrana que tenga una región con un
cierto grado de homogeneidad. Específicamente, en la estructura de
poros de la membrana de la presente invención el grosor de la
región, en la que la desviación estándar logarítmica \sigma_{g}
del tamaño de los poros es 2,0 o inferior, es preferentemente
3-90 \mum, y aún más preferentemente
15-50 \mum. Dicha homogeneidad se puede medir
directamente mediante la medición del tamaño de los poros utilizando
un microscopio electrónico.
La membrana de la presente invención que tiene
la estructura de poros anterior en la que muestra un valor
logarítmico de la reducción superior para el parvovirus porcino no
sólo en la etapa inicial de la filtración, sino también en la
posterior filtración, y simultáneamente permite que la
inmunoglobulina bovina atraviese la membrana a una velocidad más
elevada, debido a la mayor capacidad de la región con un cierto
grado de homogeneidad.
Cuanto mayor es el grosor de la región en la que
la desviación estándar logarítmica \sigma_{g} del tamaño de los
poros es 2,0 o inferior, mayor es el valor logarítmico de la
reducción para parvovirus porcino. Sin embargo, un aumento excesivo
en el grosor ocasiona una desventaja con respecto a la permeabilidad
para inmunoglobulina bovina.
La desviación estándar logarítmica
\sigma_{g} del tamaño de los poros se calcula según la siguiente
ecuación.
- \quad
- ln \ \sigma_{g} = ((\Sigma\Delta n_{i} (lnD_{pi} - lnD_{pg})^{2} /N)^{1/2}
- \quad
- ln \ D_{pg} = \Sigma\Delta n_{i}lnD_{pi}/N
\Deltan_{i}: Número de poros con un tamaño
de los poros de D_{pi}
D_{pi}: Tamaño de los poros (nm)
D_{pg}: Tamaño logarítmico promedio de poros
(nm)
N: Número total de poros.
El tamaño de los poros de la membrana se mide
mediante un microscopio electrónico. La membrana se incorpora en
una resina polimérica tal como una resina acrílica. La membrana
incorporada se corta en una pieza delgada utilizando un método
convencional, de manera que se expone la sección transversal lateral
de la membrana. El corte en sección transversal de la membrana se
fotografía utilizando un microscopio electrónico de barrido (SEM).
La fotografía obtenida se analiza mediante el procesado de imágenes.
La sección transversal de la membrana se divide en la dirección del
grosor. El tamaño de los poros (D_{pi}) y el número de poros
(\Deltan_{i}) se determinan para cada región dividida. El
tamaño de los poros de referencia de la presente invención
representa el diámetro convertido del poro mostrado en la
fotografía de SEM en un círculo real.
En la presente invención, la velocidad de
permeación de agua purificada adecuada es preferentemente de
70-200 l/h/0,1 Mpa, y aún más preferentemente de
90-120 l/h/0,1 Mpa por m^{2} del área de membrana.
Cuando se permite que la velocidad de permeación de agua purificada
a la que contribuyen todos los poros de la membrana para que sea de
70 l/h/0,1 Mpa o más por m^{2} del área de membrana, se posibilita
que la cantidad de filtración y permeabilidad para la solución de
productos fisiológicamente activos se incrementen hasta un nivel
práctico. Esto es particularmente ventajoso en el incremento del
volumen de filtración de la solución de productos fisiológicamente
activos. Si la velocidad de permeación de agua purificada a la que
contribuyen todos los poros de la membrana supera los 200 l/h/0,1
Mpa por m^{2} del área de membrana, es difícil aumentar el valor
logarítmico de reducción para parvovirus porcino hasta 3 o superior
tanto en la filtración a 0-5 l/m^{2} como en la
filtración a 50-55 l/m^{2}.
La velocidad de permeación de agua purificada a
la que se hace referencia en la presente invención significa el
valor mostrado como el caudal de agua purificada filtrada a una
presión diferencial trans-membrana de 0,1 Mpa a una
temperatura de 37ºC en la unidad de l/h/0,1 Mpa por m^{2} del área
de membrana (en un estado seco). El agua purificada al que se hace
referencia en la presente invención significa agua purificada
mediante ultrafiltración.
La capa de piel a la que se hace referencia en
la presente invención significa una capa extremadamente delgada
presente en una cara o ambas caras de la membrana, que tiene una
estructura fina en comparación con el interior de la membrana.
Generalmente, una membrana cuyas características son debidas
únicamente a la capa de piel puede conseguir también una velocidad
de permeación de agua purificada de 70 l/h/0,1 MPa por m^{2} del
área de membrana o superior. Sin embargo, dicha membrana apenas
supera o es igual a 3 LRV para el parvovirus porcino tanto en la
filtración a 0-5 l/m^{2} como la filtración a
50-55 l/m^{2}. Esto es debido a que la capa de
piel tiene inevitablemente defectos, tales como agujeros o fisuras,
dando lugar de este modo a una falta de fiabilidad en relación al
valor de reducción del virus.
El grosor adecuado de la membrana de la presente
invención es de 5-100 \mum, y preferentemente de
20-100 \mum. En la producción de la membrana de
la presente invención, la velocidad de coagulación en el interior
de la membrana varía ampliamente dependiendo de la distancia desde
la superficie de la membrana. Por lo tanto, si el grosor de la
membrana supera los 100 \mum, es difícil controlar la estructura
de poros de la membrana. Por lo tanto, el grosor de la membrana es
preferentemente de 100 \mum o inferior. La membrana necesita un
cierto grado de grosor con el fin de asegurar un LRV igual o
superior a 3 para parvovirus porcino tanto en la filtración a
0-5 l/m^{2} como la filtración a
50-55 l/m^{2}. Por lo tanto, el grosor de la
membrana es preferentemente de 5 \mum o superior.
La membrana a la que se hace referencia en la
presente invención es una membrana de eliminación de virus para
eliminar virus, una membrana de ultrafiltración, una membrana de
microfiltración, o similares.
Como material para la membrana, se pueden
mencionar celulosa regenerada, fluoruro de polivinilideno,
polisulfona, poliacrilonitrilo, y similares, pero se pueden incluir
otros materiales aparte de éstos. La forma de la membrana puede ser
cualquiera entre una membrana de fibra hueca, una membrana plana,
una membrana de pliegues, y una membrana en espiral. Además, la
membrana puede ser una membrana compuesta en la que las membranas
están en capas.
Los productos fisiológicamente activos a los que
se hace referencia en la presente invención significan productos
fisiológicamente activos utilizados en los campos de la medicina,
medicación y reactivos de diagnosis. Entre los ejemplos específicos
se incluyen proteínas, polipéptidos, polisacáridos, combinaciones de
los mismos, y similares. El origen de estos productos
fisiológicamente activos es humano, animal o células cultivadas.
Entre estos productos fisiológicamente activos se incluyen productos
fisiológicamente activos producidos mediante células animales
cultivadas utilizando una técnica de recombinación genética o fusión
celular, productos fisiológicamente activos producidos mediante
tejidos secretores de animales utilizando una técnica transgénica, y
similar.
Como ejemplos de proteínas, se pueden mencionar
factores de coagulación sanguínea, tales como F-IX,
F-XI, F-VIII,
F-VII, fibrinógeno, trombina,
antitrombina-III, y mezclas de los mismos,
inmunoglobulina humana, tales como IgG, IgA, IgD, IgE e IgM,
albúmina, inhibidor de \alpha-1 proteasa,
inhibidor de tripsina, inhibidor de proteasa, estreptoquinasa,
apolipoproteína, y factores de crecimiento, y similares. Como
ejemplos de polipéptidos se pueden mencionar polipéptidos
fisiológicamente activos, tales como la hormona del crecimiento
humano recombinante producida utilizando células de mamífero,
inhibidor de proteasa que se origina de tejido bovino, y similares.
Como ejemplos de polisacáridos, glicosaminoglicanos tales como
heparina, fragmentos de heparina, derivados de heparina, heparán
sulfato y ácido hialurónico.
Los productos de inmunoglobulina humana muestran
generalmente una permeabilidad baja durante la filtración con
membrana debido a la elevada concentración en la solución. Por lo
tanto, es difícil eliminar el parvovirus B19 humano, poliovirus, o
similares cuando se dejan pasar los productos de inmunoglobulina
humana a través de la membrana. Sin embargo, la membrana de la
presente invención se puede utilizar de forma adecuada para
productos de inmunoglobulina humana debido a la permeabilidad
elevada y el valor de reducción elevada de parvovirus B19 humano,
poliovirus, o similares. Por lo tanto, la presente invención muestra
un efecto especialmente significativo en el caso en el que los
productos fisiológicamente activos son inmunoglobulina humana.
La solución de productos fisiológicamente
activos se filtra preferiblemente en condiciones en las que la
reticulación es difícil que tenga lugar teniendo en cuenta la
permeabilidad. En la práctica también es preferible desde el punto
de vista económico.
No existen limitaciones específicas para la
concentración de proteína en el caso de utilizar inmunoglobulina
humana. La concentración de proteína es preferentemente del 5% en
peso o inferior, y aún más preferentemente del 3% en peso o
inferior para el uso práctico.
Como método para producir la membrana de la
presente invención utilizando varios tipos de polímeros, se utiliza
generalmente una separación de fases inducida por
no-disolventes o separación de fases inducida
térmicamente. La estructura de la membrana objetivo se puede
producir mediante el ajuste de la concentración de polímero de
materia prima en la solución de polímero y los factores de
equilibrio y factores cinéticos en los cambios químicos durante la
separación de fases y coagulación.
Más específicamente, en el caso de producir una
membrana de fibra hueca que utiliza una tobera de hilatura doble,
la estructura de la membrana varía dependiendo de los factores de
equilibrio químico y factores cinéticos durante la producción de
membrana, tal como la concentración de polímero en la solución de
hilatura, composición de solución interna, composición de solución
externa, velocidad de extrusión de la solución de hilatura, y
velocidad de enrollado de la membrana. Si la velocidad de extrusión
y la velocidad de enrollado son bajas, la distribución del tamaño
de los poros se estrecha y se incrementa el grosor de la región
eficaz de la membrana que tiene un tamaño de los poros homogéneo.
Sin embargo, una disminución excesiva en la velocidad de extrusión
y la velocidad de enrollado da lugar a un descenso en la eficacia de
la producción, y no resulta práctico. Por lo tanto, en el caso de
fijar la velocidad de extrusión y la velocidad de enrollado a
valores constantes prácticos, la estructura de membrana se puede
cambiar mediante el ajuste de la concentración de polímero en la
solución de hilatura, la composición de solución interna, y la
composición de solución externa. Si disminuye la concentración de
no-disolvente en la solución interna y la solución
externa, la distribución del tamaño de los poros de la región en el
interior de la membrana que contribuye sustancialmente a la
separación se puede estrechar y se puede incrementar el grosor de
esta región. Por lo tanto, la proporción BP/\gamma y el valor
logarítmico de la reducción para el parvovirus porcino tiende a
incrementarse.
El método para producir la membrana de
filtración de la presente invención se describe a continuación en
detalle tomando como ejemplo una membrana de fibra hueca formada de
celulosa regenerada con cupramonio. Se preparan una solución de
celulosa de cupramonio y una solución acuosa que incluye un
no-disolvente que provoca la separación en
micro-fases (a continuación denominada "solución
de coagulación") utilizando un método convencional (Solicitudes
de Patente Japonesa Abiertas a Inspección Pública No.
59-204912 y No. 59-204911, por
ejemplo). Específicamente, la celulosa se disuelve como materia
prima de la membrana en una solución de cupramonio para preparar una
solución de celulosa de cupramonio con una concentración de
celulosa de aproximadamente 7,0-8,0% en peso. La
solución de coagulación comprende dos tipos de soluciones de una
solución externa que se deja actuar desde el exterior de la fibra
hueca y una solución interna que se introduce en la fibra hueca y se
deja actuar desde la misma. La composición de la solución externa
tiene preferentemente una concentración de acetona de
aproximadamente 20-35% en peso y una concentración
de amoníaco de aproximadamente 0-0,1% en peso. La
composición de la solución interna tiene preferentemente una
concentración de acetona de aproximadamente un
30-50% en peso y una concentración de amoniaco de
aproximadamente 0-0,5% en peso. Este ejemplo ilustra
un método de producción de membrana inducida por
no-disolvente que utiliza acetona como
no-disolvente. Es preferible disminuir la
concentración del no-disolvente que provoca la
separación en micro-fases en la solución de
coagulación. Esto es debido a que la distribución del tamaño de los
poros en la región en el interior de la membrana puede estrecharse,
y el grosor de esta región se puede incrementar adicionalmente
mediante la disminución de la concentración de
no-disolvente.
La solución de celulosa de cupramonio y la
solución de coagulación preparada tal como se ha descrito
anteriormente se someten a hilado, coagulación, regeneración,
lavado con agua, y secado al vacío utilizando un método descrito en
la Solicitud de Patente Japonesa Abierta a Inspección Pública No.
4-371221 para obtener una membrana de fibra
hueca.
La presente invención se describe a continuación
mediante ejemplos, que no deberían considerarse como limitantes de
la presente invención.
Ejemplos
1-3
Se prepararon una solución de celulosa de
cupramonio y una solución de coagulación utilizando un método
descrito en la Solicitud de Patente Japonesa Abierta a Inspección
Pública No. 59-204912. Se produjo una membrana de
fibra hueca utilizando un método descrito en la Solicitud de Patente
Japonesa Abierta a Inspección No. 4-371221.
Específicamente, se disolvieron desfibradoras de algodón (peso
molecular promedio: 1,44 x 10^{5}) en una solución de cupramonio
preparada utilizando un método convencional para preparar una
solución de hilatura con una concentración de celulosa del 7,5% en
peso. La solución de hilatura se extrusionó a partir de una tobera
externa de un doble conjunto de toberas circulares
("spinnerette"). A la vez, se extrusionó una solución interna
que tenía la composición, mostrada en la Tabla 1, a partir de una
tobera central del doble conjunto de toberas circulares. La
velocidad de extrusión de la solución de hilatura se muestra en la
Tabla 1. Las soluciones se extruyeron en una solución externa que
tenía una composición mostrada en la Tabla 1 y se enrollaron. La
velocidad de enrollado fue de 10 m/minuto.
La estructura de poros de la membrana se puede
controlar ajustando la concentración de celulosa, la composición de
la solución externa, y la composición de la solución interna,
mediante las cuales se puede obtener la membrana de la presente
invención.
Se utilizó un tubo estrecho con forma de U
descrito en la Solicitud de Patente Japonesa Abierta a Inspección
No. 4-371221 como baño de coagulación en la etapa de
coagulación. La membrana de fibra hueca enrollada se sometió a una
regeneración con una solución de ácido sulfúrico diluido, lavado con
agua, y secado al vacío utilizando un método descrito en la
Solicitud de Patente Japonesa Abierta a Inspección No.
4-371221. La membrana de fibra hueca obtenida de
esta manera se ensambló a un filtro mediante un método convencional
utilizando sellador poliuretano.
En la Tabla 1 se muestran el diámetro interno,
el grosor, la proporción BP/\gamma, la velocidad de permeación de
agua purificada, el LRV para parvovirus porcino, y la permeabilidad
de inmunoglobulina bovina de la membrana de fibra hueca
resultantes. El punto de burbuja, la velocidad de permeación de agua
purificada, el LRV de parvovirus porcino, y la permeabilidad de
inmunoglobulina bovina se midieron según los métodos descritos
anteriormente. En los ejemplos, el punto de burbuja se midió
mediante la producción de condiciones de prueba a baja presión
medibles en el intervalo de la presión de resistencia de la membrana
que utiliza perfluorocarbono con una tensión superficial \gamma
de 0,012 (N/m) como líquido humectante, y que utiliza nitrógeno como
gas.
Como resultado de la observación utilizando un
microscopio electrónico, las membranas de los Ejemplos
1-3 no tenían una capa de piel en la
superficie.
| ^{*1)} l/h/0,1 MPa por m^{2} de área de membrana | |
| ^{*2)} volumen de solución de virus filtrada; 0-5 (l/m^{2}) | |
| ^{*3)} volumen de solución de virus filtrada: 50-55 (l/m^{2}) |
\vskip1.000000\baselineskip
La porosidad medida en la dirección del grosor y
la desviación estándar logarítmica \sigma_{g} de la distribución
de tamaño de los poros de la membrana en el Ejemplo 1 se muestran
en la Tabla 2. En la membrana del Ejemplo 1, el grosor de una
región con una desviación estándar logarítmica \sigma_{g} de 2,0
o inferior fue de 20 \mum (correspondiente a un 63% de grosor de
la membrana).
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la relación entre el parvovirus B19
humano y el parvovirus porcino, se puede estimar que las membranas
en los Ejemplos 1-3 muestran un rendimiento de
eliminación de virus para parvovirus B19 humano igual al rendimiento
para parvovirus porcino. A partir de la relación entre
inmunoglobulina bovina e inmunoglobulina humana, la permeabilidad
elevada relativa a la inmunoglobulina bovina obtenida en los
Ejemplos 1-3 se estima fácilmente para conseguirse
incluso en el proceso práctico para producir preparaciones de
inmunoglobulinas humanas al mismo nivel o superior.
Específicamente, las membranas de los Ejemplos
1-3 permiten que los productos fisiológicamente
activos atraviesen la misma en un nivel práctico y son capaces de
eliminar virus pequeños, tales como parvovirus B19 humano o
poliovirus, de soluciones de productos medicinales o productos
fisiológicamente activos utilizados como materia prima de productos
medicinales que tienen el riesgo de la contaminación con virus, por
lo tanto, son membranas excelentes capaces de proporcionar
productos más seguros.
Ejemplos Comparativos
1-3
Las membranas de fibras huecas de los Ejemplos
Comparativos 1-3 se prepararon de la misma manera
que en los Ejemplos 1-3. Las composiciones de la
solución de celulosa de cupramonio y la solución de coagulación
(soluciones interna y externa) son tal como se muestran en la Tabla
3.
El diámetro interno, el grosor, la proporción
BP/\gamma, la velocidad de permeación de agua purificada, el LRV
de parvovirus porcino, y la permeabilidad a inmunoglobulina bovina
de la membrana de fibra hueca resultante se muestran en la Tabla
3.
El punto de burbuja, la velocidad de permeación
de agua purificada, el LRV de parvovirus porcino, y la permeabilidad
a inmunoglobulina bovina se midieron según los métodos descritos
anteriormente. En los ejemplos comparativos, el punto de burbuja se
midió mediante la producción de condiciones de prueba a baja presión
medibles en el intervalo de la presión de resistencia de la
membrana que utiliza perfluorocarbono con una tensión superficial
\gamma de 0,012 (N/m) como líquido humectante, y que utiliza
nitrógeno como gas de la misma manera que se ha descrito en los
ejemplos anteriores.
Tal como queda claro a partir de los resultados
mostrados en la Tabla 3, se estima que las membranas de los
Ejemplos Comparativos 1 y 3 tienen una permeabilidad a
inmunoglobulina humana elevada, pero tienen una capacidad pequeña
para eliminar virus pequeños, tales como parvovirus B19 humanos. Se
estima que la membrana en el Ejemplo Comparativo 2 es capaz de
eliminar de manera elevada virus pequeños, tales como parvovirus B19
humanos, pero no tienen permeabilidad a inmunoglobulina humana a un
nivel práctico.
| ^{*1)} l/h/0,1 MPa por m^{2} de área de membrana | |
| ^{*2)} volumen de solución de virus filtrada: 0-5 (l/m^{2}) | |
| ^{*3)} volumen de solución de virus filtrada: 50-55 (l/m^{2}) |
\vskip1.000000\baselineskip
Según la membrana de la presente invención, en
la filtración de soluciones de productos medicinales o productos
fisiológicamente activos utilizados como materia prima de productos
medicinales que pueden estar contaminados por virus, la membrana
puede conseguir un rendimiento superior para eliminar virus
pequeños, tal como parvovirus B19 humano o poliovirus (durabilidad
igual o superior a 3 LRV para parvovirus B19 humano, por ejemplo) y
un rendimiento de permeación elevado para productos
fisiológicamente activos (permeabilidad a inmunoglobulina humana
del 70% o superior, por ejemplo), de este modo, la presente
invención también puede proporcionar tecnologías para la
preparación de preparaciones más seguras.
Claims (7)
1. Membrana de filtración porosa para filtrar
soluciones de productos fisiológicamente activos, teniendo la
membrana porosa una estructura de los poros tal que la proporción
(BP/\gamma) del punto de burbuja BP (Mpa) con respecto a la
tensión superficial \gamma (N/m) es 110 o más, y la permeabilidad
para la inmunoglobulina bovina con un contenido de monómero del 80%
o más es del 70% o más, cuya estructura de los poros es obtenible
mediante la extrusión de una solución de celulosa de cupramonio con
una concentración de celulosa de 7,0-8,0% en peso a
partir de un orificio anular de hilatura y la coagulación del
producto extrusionado tubular con una solución externa que pone en
contacto el exterior del producto extrusionado tubular y una
solución interna que pone en contacto el interior del producto
extrusionado tubular, teniendo la solución externa una concentración
de acetona del 20-35% en peso y la solución interna
una concentración de acetona del 30-50% en peso.
2. Membrana de filtración, según la
reivindicación 1, en la que el valor logarítmico de la reducción
para parvovirus porcino es 3 o superior tanto en la filtración a
0-5 l/m^{2} como la filtración a
50-55 l/m^{2}.
3. Membrana de filtración, según la
reivindicación 1 ó 2, en la que el grosor de una región de la
membrana, en la que la desviación estándar logarítmica del tamaño
de los poros \sigma_{g} de 2,0 o inferior, es de
3-90 \mum
4. Membrana de filtración, según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en la que la membrana tiene una
velocidad de permeación de agua purificada de 70-200
l/h/0,1 MPa por m^{2} del área de membrana.
5. Membrana de filtración, según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en la que la membrana no tiene una capa
de piel en la superficie.
6. Membrana de filtración, según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en la que la membrana tiene un grosor
de 5-100 \mum.
7. Método de filtración de una solución de
productos fisiológicamente activos para utilizar como producto
médico o materia prima para un producto médico destinado a eliminar
virus con un tamaño promedio de partículas de 20-25
nm, que comprende filtrar dicha solución con una membrana de
filtración, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
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