ES2278467T3 - Fenetilsulfonas sustituidas y metodo para reducir los niveles de tnf-alfa y pde-iv. - Google Patents

Fenetilsulfonas sustituidas y metodo para reducir los niveles de tnf-alfa y pde-iv. Download PDF

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Abstract

Una sulfona seleccionada del grupo formado por (a) un compuesto con la fórmula en el que: el átomo de carbono denominado * es un centro de quiralidad; Y es C=O, CH2, SO2 o CH2C=O; cada uno de los componentes R1, R2, R3 y R4, independientemente del resto, es hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, hidroxi o -NR8R9; o dos elementos cualesquiera de R1, R2, R3 y R4 en átomos de carbono adyacentes, junto con el anillo de fenileno dibujado, son naftilideno; cada uno de los componentes R5 y R6, independientemente del otro, es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o cicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono; R7 es hidroxi, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, bencilo o NR8R9; cada uno de los componentes R8 y R9, tomado independientemente del otro, es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo o bencilo, o uno de los elementos R8 y R9 es hidrógeno y el otro es -COR10 o -SO2R10 o -NH COR10 o bien R8 y R9 juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno o -CH2CH2X1CH2CH2- en el que X1 es -O-, -S- o -NH-; cada uno de los elementos R8'' y R9'' tomado independientemente del otro es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo o bencilo, o bien uno de los elementos R8'' y R9'' es hidrógeno y el otro es -COR10'' o -SO2R10'', o -NHCOR10'', o bien R8 y R9 juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno o -CH2CH2X2CH2CH2- donde X2 es -O-, -S- o -NH-; R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o fenilo, y R10'' es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o fenilo, y (b) las sales de adición de ácido de dichos compuestos que contienen un átomo de nitrógeno susceptible de protonación.

Description

Fenetilsulfonas sustituidas y método para reducir los niveles de TNF-\alpha y PDE-IV.
El presente invento hace referencia a fenetilsulfonas \alpha-sustituidas en el grupo fenilo con un grupo de 1-oxoisoindolina, un método que permite reducir los niveles de factor de necrosis tumoral \alpha y tratar enfermedades inflamatorias y autoinmunes en mamíferos mediante la administración de dicha sustancia; así como a los elementos farmacéuticos derivados de la misma.
Ámbito del invento
El factor de necrosis tumoral \alpha o TNF\alpha es una citosina que liberan principalmente los fagocitos mononucleares como respuesta a ciertos inmunoestimuladores. Al administrarse a los animales o los seres humanos, provoca inflamaciones, fiebre, efectos cardiovasculares, hemorragias, coagulación y reacciones de fase aguda parecidas a las que se observan en las infecciones agudas y los estados de choque. Así pues, la producción excesiva o descontrolada de TNF\alpha se encuentra detrás de un gran número de enfermedades, entre las que figuran la endotoxemia y/o el síndrome del choque tóxico [Tracey et al., Nature 330, 662-664 (1987) y Hinshaw et al., Circ. Shock 30, 279-292 (1990)], la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn, la enfermedad inflamatoria intestinal, la caquexia [Dezube et al., Lancet, 335 (8.690), 662 (1990)] y el síndrome de distrés respiratorio del adulto, en el que se han detectado excesos de TNF\alpha de 12.000 pg/ml en las aspiraciones pulmonares de los pacientes [Millar et al., Lancet 2(8.665), 712-714 (1989)]. La infusión sistémica de TNF\alpha recombinante también provoca los cambios característicos del síndrome de distrés respiratorio del adulto [Ferrai-Baliviera et al., Arch. Surg. 124(12), 1.400-1.405
(1989)].
Según los datos de los que se dispone, el TNF\alpha también participa en las enfermedades de resorción ósea, incluida la artritis. Dicha resorción se produce cuando los leucocitos se activan, fenómeno al que contribuye el TNF\alpha [Bertolini et al., Nature 319, 516-518 (1986) y Johnson et al., Endocrinology 124(3), 1.424-1.427 (1989)]. Asimismo, se ha demostrado que el TNF\alpha estimula la resorción ósea e inhibe la formación ósea in vitro e in vivo, ya que estimula la formación y activación de los osteoblastos y, al mismo tiempo, inhibe su función. Pese a que existe la posibilidad de que el TNF\alpha desempeñe un papel en un gran número de enfermedades de resorción ósea, incluida la artritis, el vínculo más convincente entre dicho factor y la enfermedad es la relación existente entre la producción de TNF\alpha por parte de tumores o tejidos huésped y la hipercalcemia asociada a tumores malignos [Calci. Tissue Int. (US) 46(Suppl.), S3-10 (1990)]. En el caso de la enfermedad del injerto contra el huésped, se han relacionado los niveles elevados de TNF\alpha en suero con las complicaciones graves surgidas tras realizarse transplantes alógenicos agudos de médula ósea [Holler et al., Blood, 75(4), 1.011-1.016 (1990)].
La malaria cerebral es un síndrome neurológico hiperagudo letal asociado a niveles elevados de TNF\alpha en la sangre. Se trata de la complicación más grave que pueden sufrir los enfermos de malaria. Los niveles de TNF\alpha en suero guardan una proporción directa con la gravedad de este síndrome y su prognosis en pacientes con ataques agudos de malaria [Grau et al., N. Engl. J. Med. 320(24), 1.586-1.591 (1989)].
Se sabe que el TNF\alpha actúa como mediador de la angiogénesis inducida por macrofagia. Leibovich et al., [Nature, 329, 630-632 (1987)] han mostrado que el TNF\alpha induce la formación in vivo de capilares en la córnea de ratas y, en dosis muy bajas, en las membranas corioalantoideas de pollitos, además de sugerir que el TNF\alpha puede que induzca la angiogénesis en las inflamaciones, la curación de heridas y el crecimiento de tumores. Asimismo, la producción de TNF\alpha se ha relacionado con las enfermedades cancerosas, en especial los tumores inducidos [Ching et al., Brit. J. Cancer, (1955) 72, 339-343, y Koch, Progress in Medicinal Chemistry, 22, 166-242 (1985)].
El TNF\alpha también desempeña un papel en las enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas. La acumulación de partículas de sílice conduce a la silicosis, una enfermedad en la que una reacción fibrótica va deteriorando progresivamente la capacidad de respiración. El anticuerpo para el TNF\alpha bloqueó por completo la fibrosis pulmonar inducida por sílice en ratones [Pignet et al., Nature, 344:245-247 (1990)]. Se han observado niveles elevados de producción de TNF\alpha (en suero y en macrófagos aislados) en modelos animales de fibrosis inducida por sílice y amianto [Bissonmette et al., Inflammation 13(3), 329-339 (1989)]. Asimismo, se ha descubierto que los macrófagos alveolares de pacientes con sarcoidosis pulmonar liberan de manera espontánea grandes cantidades de TNF\alpha en comparación con los macrófagos de donantes normales [Baughman et al., J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36-42 (1990)].
El TNF\alpha también participa en la respuesta inflamatoria que sigue a la reperfusión. Esta respuesta, que recibe el nombre de lesión por reperfusión, es una de las causas principales de los daños que sufren los tejidos tras la pérdida de flujo sanguíneo [Vedder et al., PNAS 87, 2.643-2.646 (1990)]. El TNF\alpha también altera las propiedades de las células endoteliales y desempeña varias actividades que favorecen la coagulación: a modo de ejemplo, aumenta la actividad coagulante del factor tisular y elimina la vía de la proteína anticoagulante C, además de reducir la expresión de la trombomodulina [Sherry et al., J. Cell Biol. 107, 1.269-1.277 (1988)]. El TNF\alpha desempeña actividades que favorecen la inflamación, lo cual, sumado a lo temprano de su producción (que tiene lugar durante la fase inicial de un episodio de inflamación), lo convierte en un probable mediador de los daños tisulares en varios trastornos de importancia, incluidos, a título meramente enunciativo, el infarto de miocardio, la apoplejía y el choque circulatorio. Asimismo, conviene destacar especialmente la importancia de la expresión inducida por el TNF\alpha de moléculas de adhesión como la molécula de adhesión intercelular (ICAM) o la molécula de adhesión endotelial (ELAM) de los leucocitos en las células endoteliales [Munro et al., Am. J Path. 135(1), 121-132 (1989)].
Se ha demostrado que el bloqueo del TNF\alpha con anticuerpos monoclonales anti-TNF\alpha resulta benéfico en el caso de la artritis reumatoide [Elliot et al., Int. J. Pharmac. 1995 17(2), 141-145] y la enfermedad de Crohn [von Dullemen et al., Gastroenterology, 1995 109(1), 129-135].
Además, en la actualidad se sabe que el TNF\alpha es un potente activador de la replicación de retrovirus, incluida la activación del VIH-1 [Duh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 86, 5.974-5.978 (1989); Poll et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990); Monto et al., Blood 79, 2.670 (1990); Clouse et al., J. Immunol. 142 431-438 (1989); Poll et al., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)]. El SIDA se origina cuando el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) infecta a los linfocitos T. Hasta el momento, se han identificado como mínimo tres tipos o cepas del VIH, a saber, el VIH-1, el VIH-2 y el VIH-3. El VIH afecta a la actuación de las células T como mediadores de la inmunidad, y los individuos infectados padecen infecciones oportunistas graves y/o neoplasmas poco habituales. Para que el VIH entre en un linfocito T, antes éste debe activarse. Otros virus, como por ejemplo el VIH-1 y el VIH-2, infectan a los linfocitos T tras la activación de las células T, y dicha activación media o mantiene la expresión y/o replicación de la proteína vírica. Una vez infectado con el VIH, un linfocito T activado debe permanecer en dicho estado de activación para que se produzca la expresión génica y/o la replicación del VIH. Las citosinas, y en especial el TNF\alpha, mantienen la activación de los linfocitos T y, por lo tanto, participan en la expresión de la proteína y/o la replicación del VIH a través de células T. Por ello, si se interfiere en la actividad de las citosinas, por ejemplo previniendo o inhibiendo la producción de las mismas (y en especial el TNF\alpha) en un individuo infectado por el VIH, ello permitirá limitar el mantenimiento de linfocitos T causado por la infección del VIH.
Los monocitos, los macrófagos y las células relacionadas con ellos, por ejemplo las células de Kupffer y las células gliales, también participan en el mantenimiento de la infección del VIH. Al igual que las células T, estas células son objetivos de la replicación viral, cuyo nivel depende del estado de activación de las células [Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)]. Se ha observado que las citosinas como el TNF\alpha activan la replicación del VIH en monocitos y/o macrófagos [Poli et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 87, 782-784 (1990)]. Por ello, la prevención o la inhibición de la producción o la actividad de las citosinas contribuye a limitar el avance del VIH en las células T. Otros estudios han identificado el TNF\alpha como un factor frecuente en la activación del VIH in vitro, en la cual dicha sustancia proporcionaba un mecanismo de acción claro a través de una proteína reguladora nuclear que se encuentra en el citoplasma de las células (Osborn et al., PNAS 86 2.336-2.340). Este descubrimiento sugiere la posibilidad de que si se reduce la síntesis del TNF\alpha se pueda conseguir un efecto antiviral en la infección del VIH, al reducirse la trascripción y, por lo tanto, la producción del virus.
La replicación viral del SIDA a través del VIH latente en células T y líneas de macrófagos puede inducirse mediante el TNF\alpha [Folks et al., PNAS 86, 2.365-2.368 (1989)]. La capacidad del TNF\alpha para activar una proteína reguladora de los genes (NFkB) que se encuentra en el citoplasma de las células y fomenta la replicación del VIH enlazándolo con una secuencia genética reguladora de virus (LTR) [Osborn et al., PNAS 86, 2.336-2.340 (1989)] parece sugerir la existencia de un mecanismo molecular que permite al virus inducir actividad. En la caquexia asociada al SIDA, se pueden observar niveles elevados de TNF\alpha en suero, así como de producción espontánea de TNF\alpha en los monocitos de la sangre periférica de los pacientes [Wright et al., J. Immunol. 141(1), 99-104 (1988)]. Asimismo, se considera que el TNF\alpha participa, desempeñando distintos papeles, en otras infecciones virales, por ejemplo el citomegalovirus (CMV), el virus de la gripe, el adenovirus y la familia de virus del herpes, por los mismos motivos expuestos con anterioridad.
El factor nuclear kB (NFkB) es un activador trascripcional pleiotrópico (Lenardo et al., Cell 1989, 58, 227-229). Se ha considerado que el NFkB participa como activador trascripcional en varias enfermedades y estados de inflamación, y se cree que regula los niveles de citosina, incluido el TNF\alpha, así como que activa la trascripción del VIH (Dbaibo et al., J Biol. Chem. 1993, 17.762-66; Duh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5.974-78; Bachelerie et al., Nature 1991, 350, 709-12; Boswas et al., J Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki et al., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki et al., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki et al., Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakhov et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 171, 35-47, y Staal et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9.943-47). Por lo tanto, la inhibición del enlace mediante NFkB puede permitir regular la trascripción de los genes de las citosinas y, a través de esta modulación y otros mecanismos, resultar útil para inhibir un gran número de enfermedades. Los compuestos descritos en el presente documento permiten inhibir la acción del NFkB en el núcleo y, por lo tanto, resultan útiles en el tratamiento de varias enfermedades, entre las que figuran, a título meramente enunciativo, la artritis reumatoide, la espondilitis reumatoide, la osteoartritis, otras enfermedades artríticas, el cáncer, el choque séptico, la sepsis, el choque endotóxico, la enfermedad del injerto contra el huésped, la emaciación, la enfermedad de Crohn, la enfermedad inflamatoria intestinal, la colitis ulcerosa, la esclerosis múltiple, el lupus eritematoso sistémico, el eritema nodoso leproso, el VIH, el SIDA y las infecciones oportunistas del mismo. Los niveles de TNF\alpha y NFkB varían según un bucle de alimentación recíproca. Tal y como se ha señalado anteriormente, los compuestos del presente invento afectan a los niveles tanto de TNF\alpha como de NFkB.
Un gran número de funciones celulares tiene como mediador a los niveles de adenosin-3,5-monofosfato cíclico (cAMP). Dichas funciones celulares pueden contribuir a la aparición y el desarrollo de estados inflamatorios y enfermedades entre las que figuran el asma y la inflamación, entre otros (Lowe y Cheng, Drugs of the Future, 17(9), 799-807, 1992). Se ha mostrado que el aumento de cAMP en los leucocitos inflamatorios inhibe su activación y la consiguiente liberación de mediadores inflamatorios, incluidos el TNF\alpha y el NFkB. Asimismo, el aumento de los niveles de cAMP provoca la relajación del músculo liso de las vías respiratorias.
El mecanismo celular básico para provocar la inactivación del cAMP es su descomposición a través de una familia de isoencimas que reciben el nombre de fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos (PDE) (Beavo y Reitsnyder, Trends in Pharm., 11, 150-155, 1990). La familia de las PDE cuenta con siete miembros conocidos. A modo de ejemplo, se sabe que la inhibición de la PDE de tipo IV resulta especialmente efectiva tanto a la hora de inhibir la liberación del mediador inflamatorio como a la hora de relajar el músculo liso de las vías respiratorias [Verghese et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 272(3), 1.313-1.320,1995]. Por este motivo, los compuestos que inhiben específicamente la PDE de tipo IV permiten conseguir la inhibición deseable de la inflamación y la relajación del músculo liso de las vías respiratorias reduciendo al mínimo los efectos secundarios no deseados, como por ejemplo los efectos cardiovasculares o antiplaquetarios. Los inhibidores de la PDE IV que se utilizan en la actualidad carecen de acción selectiva en dosis terapéuticas aceptables. Los compuestos del presente invento permiten inhibir las fosfodiesterasas, en especial la PDE III y la PDE IV, así como tratar los estados de enfermedad en los que actúan como mediadores.
Por lo tanto, reducir los niveles de TNF\alpha, aumentar los niveles de cAMP e inhibir la PDE IV son estrategias terapéuticas válidas para el tratamiento de un gran número de enfermedades inflamatorias, infecciosas, inmunológicas o malignas. Entre dichas enfermedades figuran, a título meramente enunciativo, el choque séptico, la sepsis, el choque endotóxico, el choque hemodinámico y el síndrome séptico, la lesión postisquemia por reperfusión, la malaria, la infección micobacteriana, la meningitis, la psoriasis, el fallo cardiaco congestivo, la enfermedad fibrótica, la caquexia, el rechazo del injerto, el cáncer, las enfermedades autoinmunes, las infecciones oportunistas del SIDA, la artritis reumatoide, la espondilitis reumatoide, la osteoartritis, otras enfermedades artríticas, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la esclerosis múltiple, el lupus eritematoso sistémico, el eritema nodoso leproso, los daños por radiación y la lesión hiperóxica alveolar. Hasta el momento, los intentos de suprimir los efectos del TNF\alpha han incluido desde el uso de esteroides como la dexametasona y la prednisolona hasta el uso de anticuerpos mono y policlonales [Beutler et al., Science 234, 470-474 (1985); WO 92/11383].
Descripción detallada del invento
El presente invento se basa en el descubrimiento de que determinadas clases de compuestos no polipéptidos, que describiremos con mayor detalle más adelante, reducen los niveles de TNF\alpha.
En concreto, el invento corresponde a los compuestos de fenetilsulfona de la fórmula 1:
1
en la que: el átomo de carbono denominado * constituye un centro de quiralidad; Y es C=O, CH2, SO_{2} o CH_{2}C=O; cada uno de los componentes R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, independientemente del resto, es hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, hidroxi o -NR^{8}R^{9}; o bien dos elementos cualesquiera de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} en átomos de carbono adyacentes, junto con el anillo de fenileno dibujado, son naftilideno; cada uno de los componentes R^{5} y R^{6}, independientemente del otro, es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o cicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono; R^{7} es hidroxi, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, bencilo o NR^{8}R^{9}; cada uno de los componentes R^{8} y R^{9}, tomado independientemente del otro, es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, o bencilo, o uno de los componentes R^{8} y R^{9} es hidrógeno y el otro es -COR^{10} o -SO_{2}R^{10}, o R^{8} y R^{9} juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno o -CH_{2}CH_{2}X^{1}CH_{2}CH_{2}- en el que X^{1} es -O-, -S- o -NH-, y cada uno de los elementos R^{8'} y R^{9'} tomado de manera independiente del otro es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, o bencilo, o uno de los elementos R^{8'} y R^{9'} es hidrógeno y el otro es -COR^{10'} o -SO_{2}R^{10'}, o R^{8} y R^{9} juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno, o -CH_{2}CH_{2}X^{2}CH_{2}CH_{2}-, donde X^{2} es -O-, -S- o -NH-.
El término "alquilo" hace referencia a una cadena de carbohidrato univalente, saturada y ramificada o recta que contiene entre 1 y 8 átomos de carbono. Algunos ejemplos representativos de estos grupos alquilos son el metilo, el etilo, el propilo, el isopropilo, el butilo, el isobutilo, el sec-butilo y el tert-butilo. El término "alcoxi" hace referencia a un grupo alquilo enlazado al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno que forma enlace de tipo éter. Algunos ejemplos representativos de dichos grupos alcoxi son el metoxi, el etoxi, el propoxi, el isopropoxi, el butoxi, el isobutoxi, sec-butoxi y tert-butoxi.
El término "cicloalquilo" se utiliza en la presente patente para hacer referencia a una cadena de carbohidrato cíclica y univalente que puede estar saturada o no. Salvo en caso de que se indique lo contrario, dichas cadenas pueden contener hasta 18 átomos de carbono e incluir estructuras de monocicloalquilos, policicloalquilos y benzocicloalquilos. El término "monocicloalquilos" hace referencia a los grupos de un solo anillo. El término "policicloalquilos" hace referencia a los sistemas de carbohidratos que contienen dos o más sistemas de anillos con uno o más átomos de carbono en anillo en común, a saber, una estructura fusionada, puenteada o en espiral. El término "benzocicloalquilo" hace referencia a un grupo alquilo monocíclico fusionado con un grupo benzo. Algunos ejemplos representativos de grupos monocicloalquilos son el ciclopropilo, el ciclobutilo, el ciclopentilo, el ciclohexilo, el cicloheptilo, el ciclooctilo, el ciclononilo, el ciclodecilo, el cicloundecilo, el ciclododecilo, el ciclotridecilo, el ciclotetradecilo, el ciclopentadecilo, el ciclohexadecilo, el cicloheptadecilo y el ciclooctadecilo. Algunos ejemplos representativos de policicloalquilo son el decahidronaftaleno, el espiro[4.5]decilo, el biciclo[2.2.1]heptilo, el biciclo[3.2.1]octilo, el pinanilo, el norbornilo y el biciclo[2.2.2]octilo. Los ejemplos más característicos de benzocicloalquilos son el tetrahidronaftilo, el indanilo y el 1,2-benzocicloheptanilo. El término "cicloalcoxi" hace referencia a un grupo cicloalquilo como el que acabamos de describir, es decir, monocicloalquilo, policicloalquilo o benzocicloalquilo enlazado al resto de la molécula mediante un átomo de oxígeno que forma enlace de tipo éter.
Se apreciará que el término "sulfona" se utiliza en sentido genérico de modo que incluya no sólo a los compuestos de la fórmula I en los que R^{7} es alquilo, fenilo o bencilo, sino también a los ácidos sulfónicos correspondientes (cuando R^{7} es hidroxi) y las sulfonamidas (cuando R^{7} es NR^{8}R^{9}).
Un primer grupo preferente de compuestos son los compuestos de la fórmula I en los que Y es C=O.
Otro grupo preferente de compuestos son los compuestos de la fórmula I en los que Y es CH_{2}.
Otro grupo preferente de compuestos son los compuestos de la fórmula I en los que cada uno de los componentes R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, independientemente del resto, es hidrógeno, halo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, nitro, ciano, hidroxi o -NR^{8}R^{9} en el que cada uno de los componentes R^{8} y R^{9} tomado por separado es hidrógeno o metilo o bien uno de los elementos R^{8} y R^{9} es hidrógeno y el otro es -COCH_{3}.
Otro grupo preferente de compuestos son los compuestos de la fórmula I en los que uno de los componentes R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es -NH_{2}, y el resto de componentes R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
Otro grupo preferente de compuestos son los compuestos de la fórmula I en los que uno de los componentes R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es -NHCOCH_{3} y el resto de componentes R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
Otro grupo preferente de compuestos son los compuestos de la fórmula I en los que uno de los componentes R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es -N(CH_{3})_{2}, y el resto de elementos R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
Otro grupo preferente de compuestos son los compuestos de la fórmula I en los que uno de los componentes R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es metilo y el resto de componentes R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
Otro grupo preferente de compuestos son los compuestos de la fórmula I en los que uno de los componentes R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es un derivado del flúor y el resto de componentes R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
Otro grupo preferente de compuestos son los compuestos de la fórmula I en los que cada uno de los elementos R^{5} y R^{6}, independientemente del otro, es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, propoxi, ciclopentoxi o ciclohexoxi.
Otro grupo preferente de compuestos son los compuestos de la fórmula I en los que R^{5} es metoxi y R^{6} es monocicloalcoxi, policicloalcoxi y benzocicloalcoxi.
Otro grupo preferente de compuestos son los compuestos de la fórmula I en los que R^{5} es metoxi y R^{6} es etoxi.
Otro grupo preferente de compuestos son los compuestos de la fórmula I en los que R^{7} es hidroxi, metilo, etilo, fenilo, bencilo o NR^{8'}R^{9'} en el que cada uno de los elementos R^{8} y R^{9}, tomado independientemente del otro, es hidrógeno o metilo.
Otro grupo preferente de compuestos es el de los compuestos de la fórmula I en los que R^{7} es metilo, etilo, fenilo bencilo o NR^{8'}R^{9'}, en el que cada uno de los elementos R^{8'} y R^{9'}, tomado independientemente del otro, es hidrógeno o metilo.
Otro grupo preferente de compuestos es el de los compuestos de la fórmula I en los que R^{7} es metilo.
Otro grupo preferente de compuestos son los compuestos de la fórmula I en los que R^{7} es NR^{8'}R^{9'}, en el que cada uno de los elementos R^{8'} y R^{9'}, tomado independientemente del otro, es hidrógeno o metilo.
Los compuestos de la fórmula I se utilizan bajo la supervisión de profesionales cualificados para inhibir los efectos no deseados del TNF\alpha y la PDE IV. Los compuestos se pueden administrar por vía oral, rectal o parenteral, solos o en combinación con otros agentes terapéuticos (incluidos antibióticos, esteroides, etc.) a un mamífero que necesite tratamiento.
Los compuestos también pueden utilizarse de manera tópica en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades tópicas cuya mediación o exacerbación se vea favorecida por la producción excesiva de TNF\alpha o PDE IV, respectivamente, por ejemplo las infecciones virales como las que provocan los virus de los herpes o bien la conjuntivitis viral, la psoriasis, la dermatitis atópica, etc.
Asimismo, los compuestos se pueden utilizar en tratamientos veterinarios a mamíferos no humanos en los que resulte necesario prevenir o inhibir la producción de TNF\alpha. Las enfermedades en los que el TNF\alpha actúa como mediador y que se pueden tratar terapéutica o profilácticamente en animales mediante los compuestos incluyen las afecciones indicadas en el párrafo anterior y, en especial, las infecciones virales. Algunos ejemplos de dichas enfermedades son el virus de inmunodeficiencia felina, el virus de la anemia infecciosa equina, el virus de la artritis cabruna, el virus Visna, el virus Maedi y otros lentivirus.
En una primera forma de realización, los compuestos de isoindolinona del presente invento en los que Y es C=O pueden obtenerse mediante la reacción de un anhídrido ftálico sustituido adecuadamente y etilamina sustituida:
2
Basta con calentar juntos los dos reactivos, con o sin solvente, y aislar y purificar el producto a través de medios convencionales como la cromatografía. Si en la sulfona final alguno de los componentes R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tiene que ser amino, suele resultar recomendable utilizar el compuesto nitro correspondiente en la reacción del anhídrido ftálico y la etilamina sustituida y, posteriormente, transformar mediante catalización la nitroisoindolinona resultante tras su formación. Por otra parte, los grupos amino y otros que pueden reaccionar pueden transformarse en un grupo protegido de manera adecuada.
En otra forma de realización, los compuestos de isoindolinona del presente invento en los que Y es CH_{2} pueden obtenerse mediante la reacción de un dicarboxaldehido ftálico y una etilamina sustituida:
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De nuevo, basta con calentar juntos los reactivos, con o sin solvente, y aislar y purificar el producto a través de medios convencionales como la cromatografía. Como en el caso del anhídrido ftálico utilizado en la primera forma de realización, si en la sulfona final alguno de los componentes R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tiene que ser amino, debe utilizarse el compuesto nitro correspondiente y, posteriormente, reducir la nitroisoindolinona resultante mediante catalización. Por otra parte, se puede utilizar un grupo protegido de manera adecuada, ya sea para los grupos amino o para otros que puedan entrar en reacción.
El término "grupos protectores" se utiliza para hacer referencia a grupos que, en general, pese a no encontrarse en los compuestos terapéuticos finales, se introducen de manera deliberada durante la síntesis a fin de proteger a los grupos que corren el riesgo de sufrir alteraciones en el curso de las manipulaciones químicas. En una fase más avanzada del proceso de síntesis, estos grupos protectores se eliminan, por lo que los compuestos que cuentan con este tipo de grupos tienen importancia sobre todo como productos químicos intermedios, pese a que, como es lógico, algunos derivados presenten actividad biológica. Así pues, la estructura concreta del grupo protector no resulta esencial para el proceso. En varias obras se describe un gran número de reacciones que permiten formar y eliminar grupos protectores, por ejemplo "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York, 1973; Greene, Th. W. "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, Nueva York, 1981; "The Peptides", Vol. 1, Schröder y Lubke, Academic Press, Londres y Nueva York, 1965; "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4ª edición, Vol. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974; las revelaciones de todas estas obras se incorporan a la presente patente mediante esta referencia.
Un grupo amino se puede proteger como una amida utilizando un grupo acilo que se puede eliminar si se desea en condiciones moderadas, en especial benciloxicarbonilo, formilo o un grupo alcanoilo inferior ramificado en la posición 1 o \alpha hacia el grupo carbonilo, especialmente alcanoil terciario, por ejemplo pivaloil, un grupo alcanoil inferior sustituido en la posición \alpha por el grupo carbonilo, por ejemplo el trifluoroacetilo.
Los agentes de acoplamiento incluyen reactivos como la diciclohexilcarbodimida y el N,N^{1} carbonildiimidazol.
Los compuestos de la fórmula I tienen un centro de quiralidad y pueden existir como isómeros ópticos. Tanto los racematos de dichos isómeros como los propios isómeros, así como los diastereómeros en los casos en los que hay dos centros quirales, entran dentro del alcance del presente invento. Los racematos pueden utilizarse como tales o bien separarse en isómeros individuales mecánicamente o bien mediante cromatografía utilizando un absorbente quiral. Como alternativa, los isómeros individuales pueden prepararse en forma quiral o separarse químicamente de una mezcla mediante la formación de sales con un ácido quiral (como por ejemplo los enantiómeros individuales del ácido 10-canforsulfónico, el ácido canfórico, el ácido \alpha-bromocanfórico, el ácido metoxiacético, el ácido tartárico, el ácido diacetiltartárico, el ácido málico, el ácido pirrolidon-5-carboxílico y similares) y luego liberar una o las dos bases separadas. También existe la opción de repetir el proceso para conseguir una de las bases o las dos sustancialmente libres la una de la otra, es decir, con una pureza óptica superior a un 95%.
Asimismo, el presente invento pertenece a las sales de adición de ácido no tóxicas y fisiológicamente aceptables de los compuestos de la fórmula I. Entre dichas sales figuran las derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos como por ejemplo, a título meramente enunciativo, el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido fosfórico, el ácido sulfúrico, el ácido metanosulfónico, el ácido acético, el ácido tartárico, el ácido láctico, el ácido succínico, el ácido cítrico, el ácido málico, el ácido maleico, el ácido sórbico, el ácido aconítico, el ácido salicílico, el ácido ftálico, el ácido embónico, el ácido enántico y similares.
Las formas de dosificación oral incluyen los comprimidos, las cápsulas, las grageas y formas farmacéuticas comprimidas similares que contienen entre 1 y 100 mg de medicamento por unidad de dosificación. Asimismo, se pueden administrar por vía parenteral (la cual incluye la vía intramuscular, la vía intratecal, la vía intravenosa y la vía intraarterial) soluciones salinas isotónicas con un contenido de entre 20 y 100 mg/ml de medicamento por mililitro. Por último, para la administración por vía rectal pueden utilizarse supositorios elaborados a partir de portadores convencionales como la manteca de cacao.
Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas incluyen uno o más compuestos del presente invento asociados, como mínimo, con un portador, diluyente o excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico. A la hora de preparar dichas composiciones, habitualmente los constituyentes activos se mezclan o diluyen con un excipiente o se encierran dentro de un portador que puede adoptar la forma de una cápsula o de un sobrecito. En los casos en los que el excipiente actúa como diluyente, puede tratarse de un material sólido, semisólido o líquido que ejerce la función de vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. De este modo, las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos, gránulos, polvos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, siropes, cápsulas suaves y duras de gelatina, supositorios, soluciones estériles inyectables y polvos estériles empaquetados. A modo de ejemplo de excipientes adecuados, citaremos la lactosa, la dextrosa, la sucrosa, el sorbitol, el manitol, el almidón, la goma arábiga, el silicato de calcio, la celulosa microcristalina, la polivinilpirrolidinona, la celulosa, el agua, el sirope y la metilcelulosa. Asimismo, las formulaciones pueden incluir agentes lubricantes como el talco, el estearato de magnesio y el aceite mineral, agentes humectantes, agentes de emulsión y de suspensión, agentes de conservación como los metil y propilhidroxibenzoatos, agentes endulzantes o agentes aromatizantes.
Preferiblemente, las composiciones se materializan en unidades de dosificación, es decir, unidades físicamente separadas que corresponden a una sola dosis o bien a fracciones predeterminadas de una sola dosis que deba administrarse en un régimen de dosificación única o múltiple a humanos u otros mamíferos. Cada unidad debe contener una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado y asociada con un excipiente farmacéutico adecuado. Las composiciones pueden formularse de manera que, tras la administración al paciente mediante los procedimientos conocidos en el estado de la técnica, el ingrediente activo se libere de modo inmediato, sostenido o retardado.
Los siguientes ejemplos servirán para concretar la naturaleza de este invento, cuyo alcance queda definido en las reivindicaciones adjuntas al presente documento.
Ejemplo 1 1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletilamina
A una solución agitada de dimetilsulfona (3,70 g, 39,4 mmol) en tetrahidrofurano (350 ml) se le añadió n-butilitio (17,5 ml, 2,5 M, 43,8 mmol) en presencia de nitrógeno a -78ºC y la mezcla se agitó a 78ºC durante 25 minutos. A una solución agitada de 3-etoxi-4-metoxibenzaldehido (7,10 g, 39,4 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) en presencia de nitrógeno en un frasco separado a 0ºC se le añadió hexametildisilazida de litio (43,0 ml, 1,0 M, 43,0 mmol) en hexano. Pasados 15 minutos, se añadió eterato de trifluoruro de boro (10,0 ml, 78,9 mmol) a la mezcla resultante a una temperatura de 0ºC. Pasados 5 minutos, se añadió esta solución a la solución de sulfona a -78ºC utilizando una jeringuilla. Se dejó que la solución se calentase a temperatura ambiente durante más de una hora y, a continuación, se añadió a la mezcla resultante carbonato de potasio (32 g) y agua (200 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml) y salmuera (50 ml) y se secaron sobre sulfato de magnesio. El solvente se quitó al vacío y el sólido resultante se agitó con éter (100 ml) y 4 N ácido clorhídrico (100 ml) durante 15 minutos. La capa acuosa se separó y la capa orgánica se extrajo con 4 N ácido clorhídrico (30 ml). Las capas acuosas combinadas se lavaron con éter (50 ml), se agitaron y se enfriaron en un baño de hielo, y el pH se ajustó a 14 con hidróxido de sodio (5 N). Esta solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml) y se secaron sobre carbonato de sodio y sulfato de sodio. La extracción al vacío del solvente produjo un aceite que se agitó con éter (20 ml) durante 20 minutos a fin de conseguir una suspensión. Dicha suspensión se filtró y el sólido se lavó con éter (20 ml) y, a continuación, se secó en un horno de vació para conseguir 1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletilamina en forma de un sólido de color hueso (4,17 g, 39%): mp, 116,5-117,0ºC, ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,47 (t, J = 7 Hz, 3H, CH_{3}), 1,92 (br s 2H, NH_{2}), 2,91 (s, 3H, SO_{2}CH_{3}), 3,19 (dd, J = 3,5, 14 Hz, 1H, CHH), 3,36 (dd, J = 9,3, 14 Hz, 1H, CHH), 3,87 (s, 3H, CH_{3}), 4,10 (q, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}), 4,60 (dd, J = 3,5, 9 Hz, 1H, CH), 6,83-6,93 (m, 3H, Ar); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 14,75, 42,42, 50,94, 55,99, 63,18, 64,44, 110,71, 111,67, 118,21, 135,55, 148,72, 149,09,; Análisis calculado para C_{12}H_{19}NO_{4}S: C_{1}52,73; H, 7,01; N, 5,12. Encontrado: C, 52,82; H, 6,69; N, 4,99.
Ejemplo 2 1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(N,N-dimetilaminosulfonil)etilamina
La 1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(N,N-dimetilaminosulfonil)-etilamina se preparó mediante un procedimiento al del ejemplo 1 a partir de N,N-dimetil metanosulfonamida (685 mg, 5,56 mmol) y n-butilitio (2,5 ml, 2,5 M, 6,3 mmol) en tetrahidrofurano (90 ml), por una parte y, por la otra, 3-etoxi-4-metoxibenzaldehido (1,0 g, 5,5 mmol), hexametildisilazida de litio(4,7 ml, 1,3 M, 6,1 mmol) y eterato de trifluoruro de boro (1,4 ml, 11 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml). El producto obtenido fue un sólido de color blanco (360 mg, 21% de rendimiento): mp, 82,0-83,0ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}); \delta 1,48 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH_{3}), 1,91 (br s, 2H, NH_{2}), 2,88 (s, 6H, N(CH_{3})_{2}), 3,05 (dd, J = 3,0, 13,5 Hz, 1H, CHH), 3,12 (dd, J = 9,2, 13,5 Hz, 1H, CHH), 3,88 (s, 3H, CH_{3}), 4,12 (q, J = 7,0 Hz, 2H, CH_{2}), 4,61 (dd, J = 2,9, 9,2 Hz, 1H, NCH), 6,83-6,99 (m, 3H, Ar); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 14,81, 37,42, 51,02, 56,03, 64,41, 110,74, 111,55, 118,35, 135,97, 148,64, 148,96; Análisis calculado para C_{13}H_{22}NO_{4}S: C, 51,64; H, 7,33; N, 9,26. Encontrado: C, 51, 41; H, 7,11; N, 9.10.
Ejemplo 3 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metisulfoniletil]isoindolin-1-ona
Se calentó a reflujo durante 15 minutos una mezcla agitada de 1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletilamina (100 mg, 0,37 mmol) y 1,2-dicarboxaldehido ftálico (49 mg, 0,37 mmol) en ácido acético (2 ml). Al eliminar en vacío el solvente y realizar la cromatografía, se obtuvo un aceite que se agitó con éter (2 ml). La suspensión resultante se filtró para obtener 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]isoindolin-1-ona en forma de sólido de color amarillo claro (100 mg, 70% rendimiento); mp, 130,0-134,0ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,45 (t, J s = 7 Hz, 3H, CH_{3}), 2,96 (s, 3H, CH_{3}), 3,70 (dd, J = 4,5, 14,7, Hz, 1H, CHH), 3,86 (s, 3H, CH_{3}), 4,07 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH_{2}), 4,25 (d, J = 16,5 Hz, 1 H, CHH), 4,31 (dd, J = 10,3, 14,5 Hz, 1H, CHH), 4,46 (d, J = 16 HZ, 1H, CHH), 5,71 (dd, J = 4,5, 10,3 Hz, 1H, NCH), 6,84-7,01 (m, 3H, Ar), 7,38-7,56 (m, 3H, Ar), 7,85 (d, J = 6,9 Hz, 1H, Ar); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 14,65, 41,33, 46,27, 52,33, 55,95, 56,00, 65,56, 111,45, 112,28, 119,30, 122,85, 123,85, 128,13, 129,89, 131,80, 132,27, 141,26, 148,88, 149,62, 169,09; análisis calculado para C_{20}H_{23}NO_{5}S: C, 61,68; H, 5,95; N, 3,60. Encontrado: C, 61,68, H, 6,06; N, 3,62.
Ejemplo 4 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(N,N-dimetilaminosulfonil)etil]isoindolin-1-ona
La 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(N,N-dimetilaminosulfonil)-etil]isoindolin-1-ona se preparó siguiendo el mismo procedimiento que en el ejemplo 3 a partir de 1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(N,N-dimetilaminosulfonil)etilamina (150 mg, 0,49 mmol) y 1,2-dicarboxaldehido ftálico (67 mg, 0,49 mmol) en ácido acético (2 ml). El producto se obtuvo en estado sólido (142 mg, 69% de rendimiento): mp, 165,0-167,0ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,45 (t, J = 7 Hz, 3H, CH_{3}), 2,86 (s, 6H, N(CH_{3})_{2}), 3,58 (dd, J = 4,7, 14,4 Hz, 1H, CHH), 3,86 (s, 3H, CH_{3}), 4,08 (q, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}), 4,30 (d, J = 16,5 Hz, 1H, NCHH), 4,33 (dd, J = 9, 14,4 Hz, 1H, CHH), 4,49 (d, J = 16,5 Hz, 1H, NCHH), 5,60 (dd, J = 4,7, 9,5 Hz, 1H, NCH), 6,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar), 6,98 (dd, J = 2, 8,3 Hz, 1H, Ar), 7,06 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar), 7,37-7,56 (m, 3H, Ar), 7,84 (d, J = 7 Hz, 1H, Ar), ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 14,69, 37,31, 48,64, 49,73, 52,91, 52,95, 64,54, 111,31, 112,46, 119,29, 122,76, 123,72, 128,03, 130,67, 131,55, 132,75, 141,26, 148,73, 149,39, 168,63; análisis calculado para C_{21}H_{26}NO_{5}S: C, 60,27; H, 6,26; N, 6,69. Encontrado: C, 60,04; H, 6,10: N, 6,62.
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Ejemplo 5 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]isoindolin-1,3-diona
Una mezcla de 1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletilamina (200 mg, 0,73 mmol) y hidrógeno carbonato de sodio (80 mg, 0,95 mmol) en acetonitrilo y agua (2 ml de cada uno) se agitó en presencia de nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 minutos. A la solución resultante se le añadió N-etoxicarbonilftalimida (170 mg, 0,78 mmol). Transcurridas 17 horas, la solución resultante se agitó con ácido clorhídrico (2 ml, 4 N) y agua (30 ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos. La suspensión resultante se filtró y el sólido se lavó con agua (2 x 25 ml) y, a continuación, se secó durante una noche en un horno de vacío (60ºC, < I torr) a fin de obtener 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]isoindolin-1,3-diona en estado sólido (206 mg, 70% rendimiento): mp, 151,0-152,0ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}); \delta 1,46 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH_{3}), 2,84 (s, 3H, CH_{3}), 3,78 (dd, J = 4,8, 14,4 Hz, I H, CHH), 3,84 (s, 3H, CH_{3}), 4,10 (q, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}), 4,54 (dd, J = 10,1, 14,4 Hz, IH CHH), 5,90 (dd, J = 4,8, 10,1 Hz, 1H, NCH), 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 7,11-7,15 (m, 2H, Ar), 7,67-7,73 (m, 2H, Ar), 7,80-7,84 (m, 2H, Ar); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 14,63, 41,49, 48,84, 54,82, 55,89, 64,45, 111,43, 112,50, 120,43, 123,51, 129,56, 131,58, 134,17, 148,57, 149,63, 167,80; análisis calculado para C_{20}H_{22}NO_{6}S: C, 59, 54; H, 5,25; N, 3,47. Encontrado: C, 59,66; H, 5,28; N, 3,29.
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Ejemplo 6 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-5-nitro-isoindolin-1,3-diona
Una mezcla agitada de 1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletilamina (1,0 g, 3,7 mmol) y 4-anhídrido nitroftálico (706 mg, 3,66 mmol) se calentó durante 6 minutos hasta que se fundió. A continuación, se dejó enfriar a temperatura ambiente. La cromatografía del aceite resultante obtuvo 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-5-nitro-isoindolin-1,3-diona en estado sólido (1,42 g, 87% rendimiento); mp, 255,0-256,0ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}); \delta 1,47 (t J = 7 Hz, 3H, CH_{3}), 2,91 (s, 3H, CH_{3}), 3,71 (dd, J = 4,2, 14,3 Hz, 1H, CHH), 3,85 (2, 3H, CH_{3}), 4,10 (q, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}), 4,59 (dd, J = 11,1, 14,1, Hz, 1H, CHH), 5,94 (dd, J = 4,1, 10,9 Hz, 1H, NCH), 6,82-6,86 (m, 2H, Ar), 7,09-7,14 (m, 2H, Ar), 8,01-8,04 (m, 1H, Ar), 8,56-8,65 (m, 1H, Ar), ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 14,67, 41,61, 49,16, 53,99, 55,96, 64,54, 111,48, 112,39, 118,98, 120,48, 124,79, 128,73, 129,39, 133,06, 136,03, 148,71, 149,92, 151,79, 165,56, 165,74; análisis calculado para C_{20}H_{20}NO_{8}S: C, 53,57; H, 4,50; N, 6,23. Encontrado: C, 53,59; H, 4,58; N, 5,88.
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Ejemplo 7 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-5-aminoisoindolin-1,3-diona
Una mezcla de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]5-nitro-isoindolin-1,3-diona (600 mg, 1,33 mmol) y Pd/C (100 mg, 10%) en acetato de etilo (40 ml) se agitó en presencia de hidrógeno (50 psi) durante 7 horas en un sacudidor Parr. La mezcla se filtró con celita y, posteriormente, se lavó con acetato de etilo (50 ml). El filtrado se concentró al vacío para conseguir un sólido. Dicho sólido se agitó en una mezcla de cloruro de metileno (2 ml) y hexano (10 ml). La suspensión resultante se filtró para obtener 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-5-aminoisoindolin-1,3-diona en forma de sólido amarillo (500 mg, 90% rendimiento): mp, 224,5-227,0ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}); \delta 1,32 (t, J = 6,8 Hz, 3H, CH_{3}), 2,99 (s, 3H, CH_{3}), 3,73 (s, 3H, CH_{3}), 3,73 (s, 3H, CH_{3}), 4,00 (q, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}), 4,03-4,09 (m, 1H, CHH), 4,34 (dd, J = 10,3, 14,2 Hz, 1H, CHH), 5,70 (dd, J = 3,7, 10,2 Hz, 1H, NCH), 6,52 (br, s, 2H, NH_{2}), 6,79-6,81 (m, 1H, Ar), 6,92 (br s, 3H, Ar), 7,06 (br s, 1H, Ar), 7,48 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar); ^{13}C NMR (DMSO-d_{6}) \delta 14,64, 40,99, 46,99, 53,34, 55,46, 63,80, 106,99, 111,78, 112,31, 116,12, 116,80, 118,61, 125,12, 130,33, 134,11, 147,80, 148,74, 155,13, 167,39, 167,86; análisis calculado para C_{20}H_{22}NO_{6}S: 57,41; H, 5,30; N, 6,69. Encontrado: C, 57,03; H, 5,40; N, 6,33.
Ejemplo 8 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-nitroisoindolin-1,3-diona
Una solución agitada de 1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletilamina (640 mg, 2,34 mmol) y 3-anhídrido nitoftálico (460 mg, 2,34 mmol) en ácido acético (10 ml) se calentó a reflujo durante 15 horas. El solvente se agitó al vacío para conseguir un aceite. La cromatografía del aceite resultante obtuvo 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-nitroisoindolin-1,3-diona en forma de sólido amarillo (850 mg, 81% rendimiento): mp, 110,0-114,0ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}); \delta 1,47 (t, J = 7,0 Hz, 3H, CH_{3}), 2,90 (s, 3H, CH_{3}), 3,71 (dd, J = 4,3, 14,4 Hz, 1H, CHH), 3,85 (s, 3H, CH_{3}), 4,10 (q, J = 7,0 Hz, 2H, CH_{2}), 4,58 (dd, J = 10,7, 14,4 Hz, 1H, CHH), 5,93 (dd, J = 4,2, 10,7 Hz, 1H, NCH), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar), 7,11-7,15 (m, 2H, Ar), 7,89 (t, J = 7,8 Hz, 1H, Ar), 8,08-8,13 (m, 2H, Ar); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 14,67, 41,56, 49,19, 53,97, 55,96, 64,56, 111,52, 112,51, 120,62, 123,44, 127,35, 128,65, 128,84, 133,73, 135,48, 145,24, 148,68, 149,92, 162,53, 165,33; Análisis calculado para C_{20}H_{20}NO_{8}S: C, 53,57; H, 4,50; N, 6,23. Encontrado: C, 53,54; H, 4,28; N, 6,32.
Ejemplo 9 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-aminoisoindolin-1,3-diona
Una mezcla de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-nitroisoindolin-1,3-diona (710 mg, 1,58 mmol) y Pd/C (200 mg) en acetato de etilo/acetona (40 ml de cada uno) se agitó en presencia de H_{2} (50 psi) en un sacudidor Parr durante 5 horas. La suspensión se filtró con sulfato de magnesio. El filtrado se concentró al vacío a fin de conseguir un aceite. El aceite se agitó con acetato de etilo (a ml), hexano (2 ml) y éter (2 ml) durante una hora. La suspensión resultante se filtró y el sólido resultante se secó en un horno de vacío para conseguir 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-aminoisoindolin-1,3-diona en forma de sólido amarillo (550 mg, 83% de rendimiento): mp, 135,0-137,5ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}); \delta 1,32 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH_{3}), 3,00 (s, 3H, CH_{3}), 3,73 (s, 3H, CH_{3}), 4,00 (q, J = 6,9 Hz, 2H CH_{3}), 4,08 (dd, J = 4,2, 14,5 Hz, 1H CHH), 4,36 (dd, J = 10,8, 14,2 Hz, 1H, CHH), 5,72 (dd, J = 4,1, 10,3 Hz, 1H, NCH), 6,51(br s, SH, NH_{2}), 6,89-7,07 (m, 5H, Ar), 7,43 (t, J = 7,4 Hz, 1H, Ar); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 14,68, 41,55, 48,62, 55,23, 55,93, 64,48, 110,70, 111,42, 112,52, 112,96, 120,38, 121,30, 129,95, 132,23, 135,37, 145,56, 148,56, 149,56, 168,19, 169,43; análisis calculado para C_{20}H_{22}NO_{6}S: C, 57,41; H, 5,30; N, 6,69. Encontrado C, 57,11; H, 5,23; N, 6,43.
Ejemplo 10 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-metilisoindolin-1,3-diona
La 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-metilisoindolin-1,3-diona se preparó mediante el procedimiento indicado en el ejemplo 8 a partir de 1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletilamina (1,4 g, 5,0 mmol) y 3-anhídrido metilftálico (810 mg, 5,0 mmol) en ácido acético (15 ml) a fin de conseguir 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletilamina (1,0 g, 3,7 mmol) y 3-anhídrido metilftálico (590 mg, 3,7 mmol). El producto se obtuvo en forma de sólido blanco (1,78 g, 85% de rendimiento): mp, 143,0-145,0ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,46 (t, J = 7,0 Hz, 3H, CH_{3}), 2,67 (s, 3H, CH_{3}), 2,83 (s, 3H, CH_{3}), 3,79 (dd, J = 4,8, 14,5 Hz, 1H, CHH), 3,85 (s, CH, CH_{3}), 4,11 (q, J = 7,0 Hz, 2H, CH_{2}), 4,54 (dd, J = 9,8, 14,5 Hz, 1H, CHH), 5,89 (dd, J = 4,8, 9,9 Hz, 1H, NCH), 6,81-6,85 (m, 1H, Ar), 7,65 (d, J = 7,5 Hz, 1H, Ar); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 14,65, 17,54, 41,49, 48,63, 54,89, 55,89, 64,44, 111,36, 112,48, 120,44, 121,17, 128,24, 129,69, 132,00, 133,69, 136,63, 138,29, 148,51, 149,55, 167,99, 168,46; Análisis calculado para C_{21}H_{23}NO_{6}S: C, 60,42; H, 5,55; N, 3,36. Encontrado: C, 60,68; H, 5,40; N, 3,15.
Ejemplo 11 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-5-metilisoindolin-1,3-diona
La 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-5-metilisoindolin-1,3-diona se preparó siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 6 a partir de 1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletilamina (1,0 g, 3,7 mmol) y 4-anhídrido metilftálico (590 mg, 3,7 mmol). El producto se obtuvo en forma de sólido blanco (710 mg, 46% de rendimiento): mp, 87,0-89,0ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,45 (t, J = 7,0 Hz, 3H, CH_{3}), 2,47 (s, 3H, CH_{3}), 2,84 (s, 3H, CH_{3}), 3,77-3,84 (m, 1H, CHH), 3,84 (s, 3H, CH_{3}), 4,09 (q, J = 7,0 Hz, 2H, CH_{2}), 4,54 (dd, J = 10,2, 14,4 Hz, 1H, CHH), 5,89 (dd, J = 4,7, 10,1 Hz, 1H, NCH), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H, Ar), 7,09-7,15 (m, 2H, Ar), 7,47 (d, J = 7,7 Hz, 1H, Ar), 7,60 (s, 1H, Ar), 7,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H, Ar); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 14,51, 21,77, 41,31, 48,56, 54,59, 55,73, 64,26, 111,24, 112,31, 120,25, 123,26, 123,86, 128,81, 129,57, 131,79, 134,59, 145,43, 148,34, 149,36, 167,72, 167,87; análisis calculado para C_{21}H_{23}NO_{6}S: C, 60,42; H, 5,55; N, 3,36. Encontrado: C, 60,34; H, 5,49; N, 3,21.
Ejemplo 12 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetamido-isoindolin-1,3-diona
La 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetamidoisoindolin-1,3-diona se preparó siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 8 a partir de 1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletilamina (1,0 g, 3,7 mmol) y 3-anhídrido acetamidoftálico (751 mg, 3,66 mmol) en ácido acético (20 ml). El producto se obtuvo en forma de sólido amarillo (1,0 g, 59% de rendimiento): mp, 144,0ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,47 (t, J = 7,0 Hz, 3H, CH_{3}), 2,26 (s, 3H, CH_{3}), 2,88 (s, 3H, CH_{3}), 3,75 (dd, J = 4,4, 14,3 Hz, 1H, CHH), 5,87 (dd, J = 4,3, 10,5 Hz, 1H, NCH), 6,82-6,86 (m, 1H, Ar), 7,09-7,11 (m, 2H, Ar), 9,49 (br s, 1H, NH); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 14,61, 24,85, 41,54, 48,44, 54,34, 55,85, 64,43, 111,37, 112,34, 115,04, 118,11, 120,21, 124,85, 129,17, 130,96, 136,01, 137,52, 148,54, 149,65, 167,38, 169,09, 169,40; análisis calculado para C_{22}H_{24}NO_{7}S: C, 57,38; H, 5,25; N, 6,08. Encontrado: C, 57,31; H, 5,34; N, 5,83.
Ejemplo 13 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-5-acetamido-isoindolin-1,3-diona
La 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-5-acetamidoisoindolin-1,3-diona se preparó siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 6 a partir de 1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletilamina (1,0 g, 3,7 mmol) y 4-anhídrido acetamidoftálico (751 mg, 3,66 mmol). El producto se obtuvo en forma de sólido amarillo (330 mg, 20% de rendimiento): mp, 215,0-217,0ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,32 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH_{3}), 2,12 (s, 3H, CH_{3}), 2,99 (s, 3H, CH_{3}), 3,73 (s, 3H, CH_{3}), 4,00 (q, J = 7,0 Hz, 2H, CH_{2}), 4,12 (dd, J = 4,5, 14,3 Hz, 1H, CHH), 4,35 (dd, J = 10,5, 14,2 Hz, 1H, CHH), 5,76 (dd, J = 4,5, 10,5 Hz, 1H, NCH), 6,90-6,98 (m, 2H, Ar), 7,08 (br s, 1H, Ar), 7,83-7,84 (m, 2H, Ar), 8,19 (br s, 1H, Ar), 10,95 (br s, 1H, NH); ^{13}C NMR (DMSO-d_{6}) \delta 14,66, 24,22, 41,05, 47,35, 53,07, 55,47, 63,80, 111,74, 112,28, 112,72, 123,34, 124,59, 124,66, 129,74, 132,68, 145,00, 147,85, 148,84, 167,00, 167,28, 169,36; Análisis calculado para C_{22}H_{24}NO_{7}S: C, 57,38; H, 5,25; N, 6,08. Encontrado: C, 57,13; H, 5,18; N, 5,74.
Ejemplo 14 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-dimetilaminoisoindolin-1,3-diona
La 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-dimetilaminoisoindolin-1,3-diona se preparó siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 8 a partir de 1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletilamina (572 mg, 2,09 mmol) y 3-anhídrido dimetilaminoftálico (400 mg, 2,09 mmol) en ácido acético (20 ml). El producto se obtuvo en forma de sólido amarillo (740 mg, 80% de rendimiento): mp, 94,0-96,0ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,46 (t, J = 7,0 Hz, 3H, CH_{3}), 2,82 (s, 3H, CH_{3}), 3,08 (s, 6H, CH_{3}), 3,76-3,84 (m, 1H, CHH), 3,82 (s, 3H, CH_{3}), 4,11 (q, J = 7,0 Hz, 2H, CH_{2}), 4,54 (dd, J = 9,9, 14,5 Hz, 1H, CHH), 5,88 (dd, J = 4,8, 9,9 Hz, 1H, NCH), 6,81-6,84 (m, 1H, Ar), 7,04-7,15 (m, 3H, Ar), 7,23-7,27 (m, 1H, Ar), 7,48 (dd, J = 7,3, 8,3 Hz, 1H, Ar); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 14,68, 41,47, 43,39, 48,74, 55,20, 55,92, 64,43, 111,34, 112,54, 113,78, 114,41, 120,47, 122,09, 129,97, 134,32, 134,81, 148,46, 149,44, 150,42, 167,06, 168,19; análisis calculado para C_{22}H_{26}NO_{6}S: C, 59,14; H, 5,91; N, 6,27. Encontrado: C, 59,14; H, 5,91; N, 6,10.
Ejemplo 15 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-5-dimetilaminoisoindolin-1,3-diona
La 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-5-dimetilaminoisoindolin-1,3-diona se preparó siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 8 a partir de 1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletilamina (572 mg, 2,09 mmol) y 4-anhídrido dimetilaminoftálico (400 mg, 2,09 mmol) en ácido acético (20 ml). El producto se obtuvo en forma de sólido amarillo (200 mg, 21% de rendimiento): mp, 161,5-163,5ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,46 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH_{3}), 2,79 (s, 3H, CH_{3}), 3,09 (s, 6H, CH_{3}), 3,78-3,85 (m, 1H, CHH), 3,85 (s, 3H, CH_{3}), 4,11 (q, J = 7,0 Hz, 2H, CH_{2}), 4,51 (dd, J = 9,7, 14,6 Hz, 1H, NCHH), 5,85 (dd, J = 5,1, 9,6 Hz, AH, NCH), 6,75-6,84 (m, 2H, Ar), 7,03 (d, J = 2,3 Hz, 1H, Ar), 7,10-7,16 (m, 2H, Ar), 7,61 (d, J = 8,5, Hz, 1H, Ar); ^{13}C NMR (DMSO-d_{6}) \delta 14,65, 40,40, 41,43, 48,83, 55,42, 55,89, 64,38, 105,80, 111,29, 112,43, 114,86, 116,90, 120,38, 125,11, 130,14, 134,27, 148,46, 149,38, 154,44, 168,14, 168,67; Análisis calculado para C_{22}H_{26}NO_{6}S + 0,2 H_{2}O: C, 58,70; H, 5,91; N, 6,22. Encontrado: C, 58,70; H, 5,93; N, 5,84.
Ejemplo 16 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]benzo[e]isoindolin-1,3-diona
La 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-benzo[e]isoindolin-1,3-diona se preparó siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 8 a partir de 1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletilamina (1,31 g, 4,79 mmol) y 1,2-anhídrido naftálico (950 mg, 4,79 mmol) en ácido acético (15 ml). El producto se obtuvo en forma de sólido amarillo (1,65 g, 76% de rendimiento): mp, 158,0-159,5ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,33 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH_{3}), 3,03 (s, 3H, CH_{3}), 3,73 (s, 3H, CH_{3}), 4,03 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH_{2}), 4,18 (dd, J = 4,3, 14,3 Hz, 1H, CHH), 4,41 (dd, J = 10,7, 14,4 Hz, 1H, CHH), 5,86 (dd, J = 4,2, 10,3 Hz, 1H, NCH), 6,83-6,96 (m, 1H, Ar), 7,03-7,07 (m, 1H, Ar), 7,15 (br s, 1H, Ar), 7,70-7,90 (m, 3H, Ar), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H, Ar), 8,39 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar), 8,76 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar); ^{13}C NMR (DMSO-d_{6}) \delta 19,86, 46,29, 52,48, 58,35, 60,67, 69,03, 116,96, 117,57, 123,65, 124,97, 128,97, 131,40, 132,30, 134,15, 134,36, 134,94, 135,16, 135,89, 140,85, 11,42, 153,09, 154,06, 173,09, 173,82; análisis calculado para C_{24}H_{23}NO_{6}S: C, 63,56; H, 5,11; N, 3,09. Encontrado: C, 63,33; H, 5,06; N, 2,95.
Ejemplo 17 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-metoxi-isoindolin-1,3-diona
La 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-metoxiisoindolin-1,3-diona se preparó siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 8 a partir de 1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletilamina (580 mg, 2,12 mmol) y 3-anhídrido metoxiftálico (380 mg, 2,13 mmol) en ácido acético (15 ml). El producto se obtuvo en forma de sólido blanco (620 mg, 67% de rendimiento): mp, 162,5-164,5ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,45 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH_{3}), 2,85 (s, 3H, CH_{3}), 3,78 (dd, J = 4,7, 10,5 Hz, 1H, CHH), 3,84 (s, 3H, CH_{3}), 3,99 (s, 3H, CH_{3}), 4,09 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH_{2}), 4,54 (dd, J = 10,3, 14,4 Hz, 1H, CHH), 5,87 (dd, J = 4,6, 10,7 Hz, 1H, NCH), 6,80-6,83 (m, 1H, Ar), 7,10-7,18 (m, 3H, Ar), 7,38 (d, J = 7,3 Hz, 1H, Ar), 7,63 (dd, J = 7,5, 8,2 Hz, 1H, Ar); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 14,57, 41,32, 48,52, 54,62, 55,82, 56,19, 64,38, 111,35, 112,52, 115,56, 116,75, 117,58, 120,40, 129,58, 133,59, 136,30, 148,41, 149,46, 156,74, 166,43, 167,35; Análisis calculado para C_{21}H_{23}NO_{7}S: C, 58,19; H, 5,35; N, 3,23. Encontrado: C, 58,05; H, 5,35; N, 3,24.
Ejemplo 18
Para preparar comprimidos cada uno de los cuales contenga 50 mg de 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4,5,6,7 tetrafluoroisoindolina, es necesario seguir el procedimiento que figura a continuación:
Constituyentes (para 1.000 comprimidos)
2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]isoindolin-1-ona 
\dotl
50,0 g
Lactosa 
\dotl
50,7 g
Almidón de trigo 
\dotl
7,5 g
Polietilenglicol 6.000 
\dotl
5,0 g
Talco 
\dotl
5,0 g
Estearato de magnesio 
\dotl
1,8 g
Agua desmineralizada 
\dotl
c.s.
En primer lugar, se pasan todos los ingredientes sólidos por un cedazo con una malla de 0,6 mm de anchura. A continuación, se mezclan el ingrediente activo, la lactosa, el talco, el estearato de magnesio y la mitad del almidón. La otra mitad del almidón se suspende en 40 ml de agua y dicha suspensión se añade a una solución hirviendo del polietilenglicol en 100 ml de agua. La pasta resultante se añade a las sustancias pulverulentas y el resultado se granula, añadiendo agua en caso de que resulte necesario. El granulado se seca durante toda una noche a 35ºC, se pasa por un cedazo con una malla de 1,2 mm de anchura y se transforma en comprimidos cóncavos en ambos lados y con un diámetro aproximado de 6 mm.
Ejemplo 19
Para preparar comprimidos cada uno de los cuales contenga 100 mg de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(N,N-dimetilaminosulfonil)etil]isoindolin-1-ona, es necesario seguir el procedimiento que figura a continuación:
Constituyentes (para 1.000 comprimidos)
2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(N,N-dimetilaminosulfonil)etil]isoindolin-1-ona 
\dotl
100,0 g
Lactosa 
\dotl
100,0 g
Almidón de trigo 
\dotl
47,0 g
Estearato de magnesio 
\dotl
3,0 g
En primer lugar, se pasan todos los ingredientes sólidos por un cedazo con una malla de 0,6 mm de anchura. A continuación, se mezclan el ingrediente activo, la lactosa, el estearato de magnesio y la mitad del almidón. La otra mitad del almidón se suspende en 40 ml de agua y dicha suspensión se añade a 100 ml de agua hirviendo. La pasta resultante se añade a las sustancias pulverulentas y la mezcla se granula, añadiendo agua en caso de que resulte necesario. El granulado se seca durante toda una noche a 35ºC, se pasa por un cedazo con una malla de 1,2 mm de anchura y se transforma en comprimidos cóncavos en ambos lados y con diámetro aproximado de 6 mm.
Ejemplo 20
Para preparar comprimidos para mascar cada uno de los cuales contenga 75 mg de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]isoindolin-1,3-diona, es necesario seguir el procedimiento que figura a continuación:
Constituyentes (para 1.000 comprimidos)
2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]isoindolin-1,3-diona 
\dotl
75,0 g
Manitol 
\dotl
230,0 g
Lactosa 
\dotl
150,0 g
Talco 
\dotl
21,0 g
Glicina 
\dotl
12,5 g
Ácido esteárico 
\dotl
10,0 g
Sacarina 
\dotl
1,5 g
Solución de gelatina al 5% 
\dotl
c.s.
En primer lugar, se pasan todos los ingredientes sólidos por un cedazo con una malla de 0,25 mm de anchura. A continuación, se mezclan y granulan el manitol y la lactosa y se granula el resultado junto con la solución de gelatina. El resultado se pasa por un cedazo con una malla de 2 mm de anchura, se seca a 50ºC y se vuelve a pasar por un cedazo con una malla de 1,7 mm de anchura. Seguidamente, se mezclan con cuidado la 2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-2-metilsulfoniletil]isoindolin-1,3-diona, la glicina y la sacarina y, posteriormente, se añaden el manitol, el granulado de lactosa, el ácido esteárico y el talco. El resultado se mezcla a conciencia y se transforma en comprimidos cóncavos en ambos lados con un diámetro aproximado de 10 mm y una hendidura en la parte superior que permite partirlos por la mitad.
Ejemplo 21
Para preparar comprimidos cada uno de los cuales contenga 10 mg de 2-(2,6-dioxoetilpiperidin-3-il)-4-aminoftalimida, es necesario seguir el procedimiento que figura a continuación:
Constituyentes (para 1.000 comprimidos)
2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-5-nitro-isoindolin-1,3-diona 
\dotl
10,0 g
Lactosa 
\dotl
328,5 g
Almidón de maíz 
\dotl
17,5 g
Polietilenglicol 6.000 
\dotl
5,0 g
Talco 
\dotl
25,0 g
Estearato de magnesio 
\dotl
4,0 g
Agua desmineralizada 
\dotl
c.s.
En primer lugar, se pasan todos los ingredientes sólidos por un cedazo con una malla de 0,6 mm de anchura. A continuación, se mezclan a fondo el ingrediente activo, la lactosa, el talco, el estearato de magnesio y la mitad del almidón. La otra mitad del almidón se suspende en 65 ml de agua y dicha suspensión se añade a una solución hirviendo del polietilenglicol en 260 ml de agua. La pasta resultante se añade a las sustancias pulverulentas y se mezcla y granula todo, añadiendo agua en caso de que resulte necesario. El granulado se seca durante toda una noche a 35ºC, se pasa por un cedazo con una malla de 1,2 mm de anchura y se transforma en comprimidos cóncavos en ambos lados con un diámetro aproximado de 10 mm y un corte en la cara superior que permite partirlos por la mitad.
Ejemplo 22
Para preparar cápsulas de gelatina rellenadas en seco cada una de los cuales contenga 100 mg de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-aminoisoindolin-1,3-diona, es necesario seguir el procedimiento que figura a continuación:
Constituyentes (para 1.000 cápsulas)
2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-aminoisoindolin-1,3-diona 
\dotl
100,0 g
Celulosa microcristalina 
\dotl
30,0 g
Lauril sulfato sódico 
\dotl
2,0 g
Estearato de magnesio 
\dotl
8,0 g
En primer lugar, se pasa el lauril sulfato sódico a la 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-aminoisoindolin-1,3-diona a través de un cedazo con una malla de 0,2 mm de anchura y se mezclan a fondo ambos componentes durante 10 minutos. Seguidamente, se añade la celulosa microcristalina a través de un cedazo con una malla de 0,9 mm de anchura y el resultado se vuelve a mezclar a fondo durante 10 minutos. Por último, se añade el estearato de magnesio a través de un cedazo con una malla de 0,8 mm de anchura y, tras mezclar durante 3 minutos, la mezcla se introduce en porciones de 140 mg en cápsulas de gelatina de rellenado en seco de tamaño 0 (alargadas).
Ejemplo 23
Para preparar una solución al 0,2% administrada mediante inyección o infusión, es necesario seguir el procedimiento que figura a continuación:
Hidrocloruro de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-aminoisoindolin-1,3-diona 
\dotl
5,0 g
Cloruro de sodio 
\dotl
22,5 g
Tampón de fosfato pH 7,4 
\dotl
300,0 g
Agua desmineralizada 
\dotl
hasta 2.500,0 ml
En primer lugar, se disuelve el hidrocloruro de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-aminoisoindolin-1,3-diona en 1.000 ml de agua y se filtra a través de un microfiltro. Se añade la solución de tampón y al resultado se le añade agua hasta alcanzar los 2.500 ml. Para preparar las unidades de dosificación, hay que introducir porciones 1,0 o 2,5 ml en ampollas de vidrio que contienen 2,0 o 5,0 mg de ingrediente activo, respectivamente.

Claims (21)

1. Una sulfona seleccionada del grupo formado por (a) un compuesto con la fórmula
4
en el que: el átomo de carbono denominado * es un centro de quiralidad; Y es C=O, CH_{2}, SO_{2} o CH_{2}C=O; cada uno de los componentes R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, independientemente del resto, es hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, hidroxi o -NR^{8}R^{9}; o dos elementos cualesquiera de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} en átomos de carbono adyacentes, junto con el anillo de fenileno dibujado, son naftilideno; cada uno de los componentes R^{5} y R^{6}, independientemente del otro, es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o cicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono; R^{7} es hidroxi, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, bencilo o NR^{8}R^{9};
cada uno de los componentes R^{8} y R^{9}, tomado independientemente del otro, es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo o bencilo, o uno de los elementos R^{8} y R^{9} es hidrógeno y el otro es -COR^{10} o -SO_{2}R^{10} o -NH COR^{10} o bien R^{8} y R^{9} juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno o -CH_{2}CH_{2}X^{1}CH_{2}CH_{2}- en el que X^{1} es -O-, -S- o -NH-; cada uno de los elementos R^{8'} y R^{9'} tomado independientemente del otro es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo o bencilo, o bien uno de los elementos R^{8'} y R^{9'} es hidrógeno y el otro es -COR^{10'} o -SO_{2}R^{10'}, o -NHCOR^{10'}, o bien R^{8} y R^{9} juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno o -CH_{2}CH_{2}X^{2}CH_{2}CH_{2}- donde X^{2} es -O-, -S- o -NH-; R^{10} es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o fenilo, y R^{10'} es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o fenilo, y (b) las sales de adición de ácido de dichos compuestos que contienen un átomo de nitrógeno susceptible de protonación.
2. Una sulfona de acuerdo con la reivindicación 1 en cuyo compuesto Y es C=O.
3. Una sulfona de acuerdo con la reivindicación 1 en cuyo compuesto Y es CH_{2}.
4. Una sulfona de acuerdo con la reivindicación 1 en cuyo compuesto cada uno de los componentes R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, independientemente del resto, es hidrógeno, halo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, nitro, ciano, hidroxi, o -NR^{8}R^{9} en el que R^{8} y R^{9} tomados por separado son hidrógeno o metilo, o bien uno de los componentes R^{8} y R^{9} es hidrógeno y el otro es -COCH_{3}.
5. Una sulfona de acuerdo con la reivindicación 1 en cuyo compuesto uno de los componentes R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es NH_{2} y el resto de componentes R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
6. Una sulfona de acuerdo con la reivindicación 1 en cuyo compuesto uno de los componentes R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es -NHCOCH_{3} y el resto de componentes R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
7. Una sulfona de acuerdo con la reivindicación 1 en cuyo compuesto uno de los componentes R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es metilo y el resto de componentes R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
8. Una sulfona de acuerdo con la reivindicación 1 en cuyo compuesto uno de los componentes R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es fluoro y el resto de componentes R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
9. Una sulfona de acuerdo con la reivindicación 1 en cuyo compuesto cada uno de los componentes R^{5} y R^{6}, tomado independientemente del otro, es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, propoxi, ciclopentoxi o ciclohexoxi.
10. Una sulfona de acuerdo con la reivindicación 1 en cuyo compuesto R^{5} es metoxi y R^{6} es etoxi.
11. Una sulfona de acuerdo con la reivindicación 1 en cuyo compuesto R^{7} es hidroxi, metilo, etilo, fenilo, bencilo o bien NR^{8'}R^{9'} en el que cada uno de los componentes R^{8'} y R^{9'} tomado independientemente del otro es hidrógeno o metilo.
12. Una sulfona de acuerdo con la reivindicación 1 en cuyo compuesto R^{7} es metilo, etilo, fenilo, bencilo o bien NR^{8'}R^{9'} en el que cada uno de los componentes R^{8'} y R^{9'} tomado independientemente del otro es hidrógeno o metilo.
13. Una sulfona de acuerdo con la reivindicación 1 en cuyo compuesto R^{7} es metilo.
14. Una sulfona de acuerdo con la reivindicación 1 en cuyo compuesto R^{7} es NR^{8'}R^{9'} en el que cada uno de los componentes R^{8'} y R^{9'} tomado independientemente del otro es hidrógeno o metilo.
15. Una sulfona de acuerdo con la reivindicación 1 que es 2-[1(-3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-isoindolin-1-ona, 2[1-)3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(N,N-dimetilaminosulfonil)etil]isoindolin-1-ona, 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]isoindolin-1,3-diona, 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-5-nitroisoindolin-1,3-diona, 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-nitroisoindolin-1,3-diona, 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-
metilsulfoniletil]-4-aminoisoindolin-1,3-diona, 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-5-metilisoindolin-
1,3-diona, 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-5-acetamidoisoindolin-1,3-diona, 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-dimetilaminoisoindolin-1,3-diona, 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metisulfoniletil]-5-di-
metilaminoisoindolin-1,3-diona, 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]benzo[e]isoindolina-1,3-diona, o 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-metoxiisoindolin-1,3-diona.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, infecciosas, inmunológicas o malignas.
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de enfermedades pertenecientes al grupo que comprende el choque séptico, la sepsis, el choque endotóxico, el choque hemodinámico y la síndrome séptica, la lesión por reperfusión postisquémica, la malaria, la infección micobacteriana, la meningitis, la psoriasis, el fallo cardiaco congestivo, la enfermedad fibrótica, la caquexia, el rechazo del injerto, el cáncer, las enfermedades autoinmunes, las infecciones oportunistas del SIDA, la artritis reumatoide, la espondilitis reumatoide, la osteoartritis, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la esclerosis múltiple, el lupus eritematoso sistémico, el eritema nodoso leproso, los daños por radiación y la lesión hiperóxica alveolar.
18. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria, infecciosa o inmunológica.
19. El uso de acuerdo con la reivindicación 18 en la que la enfermedad pertenezca al grupo que comprende el choque séptico, la sepsis, el choque endotóxico, el choque hemodinámico y la síndrome séptica, la lesión por reperfusión postisquémica, la malaria, la infección micobacteriana, la meningitis, la psoriasis, el fallo cardiaco congestivo, la enfermedad fibrótica, la caquexia, el rechazo del injerto, el cáncer, las enfermedades autoinmunes, las infecciones oportunistas del SIDA, la artritis reumatoide, la espondilitis reumatoide, la osteoartritis, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la esclerosis múltiple, el lupus eritematoso sistémico, el eritema nodoso leproso, los daños por radiación y la lesión hiperóxica alveolar.
20. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad de compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 suficiente para su administración en régimen de dosis simples o múltiples en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, infecciosas, inmunológicas o malignas.
21. Una composición de acuerdo con la reivindicación 20 en la que la enfermedad pertenezca al grupo que comprende el choque séptico, la sepsis, el choque endotóxico, el choque hemodinámico y la síndrome séptica, la lesión por reperfusión postisquémica, la malaria, la infección micobacteriana, la meningitis, la psoriasis, el fallo cardiaco congestivo, la enfermedad fibrótica, la caquexia, el rechazo del injerto, el cáncer, las enfermedades autoinmunes, las infecciones oportunistas del SIDA, la artritis reumatoide, la espondilitis reumatoide, la osteoartritis, otras afecciones artríticas, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la esclerosis múltiple, el lupus eritematoso sistémico, el eritema nodoso leproso, los daños por radiación y la lesión hiperóxica alveolar.
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