ES2309443T3 - 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-ftalimidas sustituidas y metodo para reducir los niveles de tnf alfa. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (A), o una sal del mismo: (Ver fórmula)

Description

2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-ftalimidas sustituidas y método para reducir los niveles de TNF\alpha.

La presente invención se refiere a 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-ftalimidas sustituidas, al uso de las mismas para tratar una enfermedad cancerosa en un mamífero y a composiciones farmacéuticas de las mismas.

El factor de necrosis tumoral \alpha, o TNF\alpha, es una citoquina que es liberada básicamente por fagocitos mononucleares en respuesta a un número de inmunoestimuladores. Cuando se administra a animales o seres humanos, causa inflamación, fiebre, efectos cardiovasculares, hemorragia, coagulación y respuestas de fase aguda similares a las observadas durante infecciones agudas y estados de shock. De este modo, la producción excesiva o no regulada de TNF\alpha ha estado implicada en un número de condiciones patológicas. Estas incluyen endotoxemia y/o síndrome de shock tóxico {Tracey et al., Nature 330, 662-664 (1987) y Hinshaw et al., Circ. Shock 30, 279-292 (1990)}; caquexia {Dezube et al., Lancet, 335 (8690), 662 (1990)} y Síndrome de Insuficiencia Respiratoria en Adultos, donde se ha detectado una concentración de TNF\alpha superior a los 12.000 pg/ml en aspirados pulmonares de pacientes con SIRA {Millar et al., Lancet 2(8665), 712-714 (1989)}. La infusión sistémica de TNF\alpha recombinante también dio como resultado cambios típicamente observados en SIRA {Ferrai-Saliviera et al., Arch Surg. 124(12), 1400-1405 (1989}).

El TNF\alpha parece estar involucrado en enfermedades de resorción ósea, que incluyen la artritis. Cuando se activan, los leucocitos producen resorción ósea, una actividad a la que los datos indican que el TNF\alpha contribuye. {Bertolini et al., Nature 319, 516-518 (1986) y Johnson et al., Endocrinology 124(3), 1424-1427 (1989)}. También se ha demostrado que el TNF\alpha estimula la resorción ósea e inhibe la formación ósea in vitro e in vivo a través de la estimulación de la formación de osteoclastos y activación combinada con inhibición de la función de los osteoblastos. Aunque el TNF\alpha puede estar involucrado en muchas enfermedades de resorción ósea, incluyendo la artritis, la conexión más convincente con la enfermedad es la asociación entre la producción de TNF\alpha por tejidos tumorales u hospedantes y la hipercalcemia asociada a la enfermedad maligna {Calci. Tissue Int. (US) 46(Suppl.), S3-10 (1990)}. En la Reacción de Injerto contra Hospedante, los niveles séricos aumentados de TNF\alpha se han asociado a una complicación importante después de los transplantes alogénicos agudos de médula ósea {Holler et al., Blood, 75(4),1011-1016 (1990)}.

La malaria cerebral es un síndrome neurológico hiperagudo letal asociado con elevados niveles de TNF\alpha en sangre y la complicación sumamente grave que ocurre en los pacientes con malaria. Los niveles de TNF\alpha sérico se correlacionaron directamente con la gravedad de la enfermedad y el pronóstico en pacientes con ataques agudos de malaria {Grau et al., N. Engl. J. Med. 320(24),1586-I591 (1989)}.

Se sabe que la angiogénesis inducida por macrófagos es mediada por el TNF\alpha. Leibovich et al. {Nature, 329, 630-632 (1987)} demostraron que el TNF\alpha induce in vivo la formación de vasos sanguíneos capilares en la córnea de rata y el desarrollo de membranas corioalantoideas en pollos en dosis muy bajas y sugieren que el TNF\alpha es un candidato para inducir la angiogénesis en inflamación, reparación de heridas y crecimiento de tumores. La producción del TNF\alpha también se ha asociado con afecciones cancerosas, particularmente tumores inducidos {Ching et al., Brit. J. Cancer, (1955) 72, 339-343, y Koch, Progress in Medicinal Chemistry, 22, 166-242(1985)}.

El TNF\alpha también desempeña un papel en el área de las enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas. El depósito de partículas de sílice produce silicosis, una enfermedad de falla respiratoria progresiva causada por una reacción fibrótica. El anticuerpo del TNF\alpha bloqueó completamente la fibrosis pulmonar inducida por sílice en ratones {Pignet et al., Nature, 344:245-247 (1990)}. Se han demostrado elevados niveles en la producción del TNF\alpha (en el suero y en macrófagos aislados) en modelos animales de fibrosis inducida por sílice y asbestos {Bissonnette et al. Inflammation 13(3), 329-339 (1989)}. También se ha descubierto que los macrófagos alveolares de los pacientes con sarcoidosis pulmonar liberan en forma espontánea grandes cantidades de TNF\alpha en comparación con los macrófagos de donantes normales {Baughman et al., J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36-42 (1990)}.

El TNF\alpha también está implicado en la respuesta inflamatoria que sigue a la reperfusión, denominada lesión por reperfusión, y es causa principal de daño tisular después de la pérdida de flujo sanguíneo {Vedder et al., PNAS 87, 2643-2646 (1990}). El TNF\alpha también altera las propiedades de las células endoteliales y posee varias actividades pro-coagulantes, tales como producción de un aumento en la actividad pro-coagulante del factor tisular y supresión del paso de la vía de la proteína C anticoagulante como así también la regulación por disminución de la expresión de la trombomodulina {Sherry et al., J. Cell Biol. 107, 1269-1277 (1988)}. El TNF\alpha posee actividades pro-inflamatorias que, junto con su producción temprana (durante la etapa inicial de un evento inflamatorio), lo convierten en un posible mediador de lesión tisular en varios trastornos importantes, que incluyen, sin limitación, infarto de miocardio, accidente cerebro-vascular y shock circulatorio. De importancia especifica puede ser la expresión inducida por el TNF\alpha de moléculas de adhesión, tales como la molécula de adhesión intercelular (ICAM) o molécula de adhesión lecucocitaria endotelial (ELAM) en las células endoteliales {Munro et al., Am. J. Path. 135(1), 121-132 (1989)}.

Se ha demostrado que el bloqueo del TNF\alpha con anticuerpos anti-TNF\alpha monoclonales es beneficioso en la artritis reumatoidea {Elliot et al., Int. J. Pharmac. 1995 17(2), 141-145} y la enfermedad de Crohn {von Dullemen et al., Gastroenterology, 1995 109(1), 129-135}.

Además, actualmente se sabe que el TNF\alpha es un potente activador de la replicación de retrovirus, incluyendo la activación del VIH-1. {Duh et al., Proc. Nat. Acad Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poll et al., Proc. Nat. Acad Sci. 87, 782-785 (1990); Monto et al., Blood 79, 2670 (1990); Clouse et al., J. Immunol. 142, 431-438 (1989); Poll et al., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)}. El SIDA proviene de la infección de los linfocitos T con el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH). Se han identificado al menos tres tipos o cepas de VIH, es decir, VIH-1, VIH-2 y VIH-3. Como consecuencia de la infección con VIH, la inmunidad mediada por las células T se deteriora y los sujetos infectados manifiestan infecciones oportunistas graves y/o neoplasmas no habituales. La entrada del VIH en el linfocito T requiere la activación del linfocito T. Otros virus, tales como VIH-1, VIH-2, infectan a los linfocitos T después de la activación de las células T y tal expresión y/o replicación de la proteína viral está mediada o mantenida por dicha activación de las células T. Una vez que un linfocito T activado se infecta con el VIH, el linfocito T debe seguir manteniéndose en su estado activado para permitir la expresión del gen VIH y/o la replicación del VIH. Las citoquinas, específicamente el TNF\alpha, están implicadas en la expresión de la proteína del VIH medida por células T y/o la replicación del virus desempeñando un papel en el mantenimiento de la activación del linfocito T. Por ello, la interferencia con la actividad de las citoquinas, tal como por prevención o inhibición de la producción de citoquinas, notablemente el TNF\alpha, en un sujeto infectado con VIH contribuye a limitar el mantenimiento del linfocito T causado por la infección con VIH.

Los monocitos, macrófagos y células relacionadas, tales como las células de Kupffer y gliales, también han estado implicados en el mantenimiento de la infección con VIH. Estas células, como las células T, son blancos para la replicación viral y el nivel de replicación viral depende del estado de activación de las células {Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)}. Se ha demostrado que las citoquinas, tales como el TNF\alpha, activan la replicación del VIH en monocitos y/o macrófagos {Poll et al., Proc. Natl. Acad Sci., 87, 782-784 (1990)}; por ello, la prevención o inhibición de la producción o actividad de las citoquinas ayuda a limitar el progreso del VIH en las células T. Estudios adicionales han identificado al TNF\alpha como un factor común en la activación del VIH in vitro y han proporcionado un mecanismo de acción claro a través de una proteína nuclear reguladora descubierta en el citoplasma de las células (Osborn, et al., PNAS 86 2336-2340). Esta evidencia sugiere que una reducción de la síntesis del TNF\alpha puede tener un efecto antiviral en las infecciones con VIH, por reducción de la transcripción y, por consiguiente, de la producción del virus.

La replicación viral en el SIDA del VIH latente en líneas de células T y macrófagos puede ser inducida por el TNF\alpha {Folks et al., PNAS 86, 2365-2368 (1989)}. Un mecanismo molecular para la actividad que induce el virus es sugerido por la capacidad del TNF\alpha para activar una proteína reguladora del gen (NF\kappaB) descubierta en el citoplasma de las células, que promueve la replicación del VIH a través de la unión a una secuencia viral del gen regulador (LTR) {Osborn et al., PNAS 86, 2336-2340 (1989)}. El TNF\alpha en caquexia asociada al SIDA es sugerido por el TNF\alpha sérico elevado y altos niveles de producción espontánea de TNF\alpha en los monocitos de sangre periférica de los pacientes {Wright et al., J. Immunol. 141(1), 99-104 (1988)}. El TNF\alpha ha estado implicado en varios papeles con otras infecciones virales, tales como el virus citomegalia (CMV), virus de la gripe, adenovirus, y la familia de virus herpéticos por razones similares a las apuntadas.

El factor nuclear \kappaB (NF\kappaB) es un activador transcripcional pleiotrópico (Lenardo, et al., Cell 1989, 58. 227-29). El NF\kappaB ha estado implicado como activador transcripcional en una variedad de estados inflamatorios y de enfermedad y se considera que regula los niveles de citoquina, incluyendo, sin limitación, al TNF\alpha, y también que es un activador de la transcripción del VIH (Dbaibo, et al., J. Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-78; Bachelerie et al., Nature 1991, 350, 709-12; Boswas et al., J. Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993. 6, 778-786; Suzuki et al., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki et al., Biochem. And Biophys. Res Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki et al., Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakhov et al., Proc: Natl. Acad Sci. USA 1990, I71, 35-47; y Staal et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943-47). Por consiguiente, la inhibición de la unión del NF\kappaB puede regular la transcripción del (de los) gen(es) de la citoquina y a través de esta modulación y otros mecanismos puede ser útil en la inhibición de múltiples estados de enfermedad. Los compuestos descritos en la presente memoria pueden inhibir la acción del NF\kappaB en el núcleo y por consiguiente son útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades que incluyen, sin limitación, a la artritis reumatoidea, espondilitis reumatoidea, osteoartritis, otras afecciones artríticas, shock séptico, sepsis, shock endotóxico, enfermedad de injerto contra hospedante, emaciación, enfermedad de Crohn, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, ENL en lepra, VIH, SIDA e infecciones oportunistas en el SIDA. Los niveles de TNF\alpha y NF\kappaB están influidos por una curva de retroalimentación recíproca. Tal como se indica más arriba, los compuestos de la presente invención afectan los niveles de TNF\alpha y NF\kappaB.

Muchas funciones celulares son mediadas por los niveles de monofosfato de adenosina 3',5'-cíclico (AMPc). Tales funciones celulares pueden contribuir con afecciones y enfermedades inflamatorias que incluyen el asma, inflamación y otras afecciones (Lowe y Cheng, Drugs of the Future, 17(9), 799407, 1992). Se ha demostrado que la elevación del AMPc en los leucocitos inflamatorios inhibe su activación y la posterior liberación de los mediadores inflamatorios, incluyendo el TNF\alpha y NF\kappaB. Los niveles aumentados de AMPc también conducen a la relajación del músculo liso de las vías aéreas.

La disminución de los niveles de TNF\alpha y/o el incremento de los niveles de AMPc, por consiguiente, constituyen una estrategia terapéutica valiosa para el tratamiento de muchas enfermedades inflamatorias, infecciosas, inmunológicas o malignas. Éstas incluyen, pero sin limitación, al shock séptico, sepsis, shock endotóxico, shock hemodinámico y síndrome séptico, lesión por reperfusión post-isquémica, malaria, infección micobacteriana, meningitis, psoriasis, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad fibrótica, caquexia, rechazo de injerto, cáncer, enfermedad autoinmune, infecciones oportunistas en el SIDA, artritis reumatoidea, espondilitis reumatoidea, osteoartritis, otras afecciones artríticas, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, ENL en lepra, daño por radiación y lesión alveolar hiperóxica. Los esfuerzos anteriores dirigidos a la supresión de los efectos del TNF\alpha han abarcado desde la utilización de esteroides tales como dexametasona y prednisolona hasta el uso de anticuerpos tanto policlonales como monoclonales (Beutler et al., Science 234, 470-474 (1985); WO 92111383).

W094/20085 se refiere a un método específico de tratamiento de la angiogénesis no deseada en un ser humano o animal. S. Wnendt et al., Chirality (1996), 8, 390 revelan una inhibición enantioselectiva de la liberación del TNF-alfa mediante la talidomida y análogos de la talidomida. Y. Shibata et al., Chem. Pharm. Bull. (1995), 43(1), 177 investigan N-Alquilftalimidas en el contexto de los requerimientos estructurales de la acción de la talidomida en la producción del factor de necrosis tumoral alfa inducida por el 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato por células HL-60 de leucemia humana.

La presente invención se basa en el descubrimiento de que ciertas clases de compuestos no polipeptídicos descritos en más detalle en la presente memoria disminuyen los niveles de TNF\alpha.

En particular, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (A)

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El término alquilo denota una cadena hidrocarbonada ramificada o lineal saturada univalente que contiene de 1 a 8 átomos de carbono. Son representativos de tales grupos alquilo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, y ter-butilo. Alcoxi se refiere a un grupo alquilo unido al resto de la molécula a través de un átomo de oxigeno etéreo. Son representativos de tales grupos alcoxi metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y ter-butoxi. R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son preferentemente cloro, fluoro, metilo o metoxi.

El compuesto de Fórmula (A) puede usarse, bajo la supervisión de profesionales expertos, para inhibir los efectos no deseados del TNF\alpha. El compuesto puede administrarse por vía oral, rectal o parenteral, solo o en combinación con otros agentes terapéuticos, incluyendo antibióticos, esteroides, etc., a un mamífero que necesita tratamiento.

Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en forma tópica en el tratamiento o profilaxis de estados de enfermedad tópica mediados o agravados por la producción excesiva del TNF\alpha, respectivamente, tales como infecciones virales, tales como las causadas por los virus del herpes o conjuntivitis viral, psoriasis, dermatitis atópica, etc.

Los compuestos también pueden usarse en el tratamiento veterinario de mamíferos distintos de seres humanos que necesitan la prevención o inhibición de la producción del TNF\alpha. Las enfermedades mediadas por el TNF\alpha para el tratamiento, en forma terapéutica o profiláctica, en animales incluyen estados de enfermedad tales como los citados más arriba, pero en particular infecciones virales. Los ejemplos incluyen virus de inmunodeficiencia felina, virus de anemia infecciosa equina, virus de artritis caprina, virus visna y virus maedi, como así también otros lentivirus.

Los grupos protectores usados en la presente memoria denotan grupos que generalmente no se encuentran en los compuestos terapéuticos finales sino que se introducen intencionalmente en alguna etapa de la síntesis para proteger grupos que de otra manera podrían alterarse durante el curso de las manipulaciones químicas. Tales grupos protectores se eliminan en una etapa posterior de la síntesis y los compuestos portadores de tales grupos protectores por consiguiente son importantes básicamente como intermediarios químicos (aunque algunos derivados también exhiben actividad biológica). Por consiguiente, la estructura precisa del grupo protector no es crítica. Numerosas reacciones para la formación y eliminación de tales grupos protectores se describen en una cantidad de trabajos estándar, incluyendo, por ejemplo, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York, 1973; Greene, Th. W. "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1981; "The Peptides", Vol. I, Schröder y Lubke, Academic Press, Londres y Nueva York, 1965; "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4º Edición, Vol.1511, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, cuyas revelaciones se incorporan a la presente memoria a modo de referencia.

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El presente compuesto de fórmula (A) y ciertos otros compuestos son biológicamente activos en la reducción de los niveles del factor de necrosis tumoral \alpha en un mamífero. Estos compuestos son los de la fórmula:

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en la que:

uno de X e Y es C=O y el otro de X e Y es C=O o CH_{2}.

(i) cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, independientemente de los otros, es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o (ii) uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es -NHR^{5} y el resto de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno;

R^{3} es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o CO-R^{7}-CH(R^{10})N-R^{8}R^{9} en el que cada uno de R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} es tal como se define en la presente memoria; y

R^{6} es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, benzo, cloro o fluoro.

Ciertos intermediarios de Fórmula IIA se describen en los documentos US 5.635.517 y US 5.798.368, cuyas revelaciones se incorporan a la presente memoria a modo de referencia. Además, se deja reaccionar un o-bromometilbenzoato de alquilo adecuadamente sustituido con los sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} con una sal de \alpha-aminoglutarimida \alpha-R^{6}-sustituida en presencia de un aceptor de ácidos tal como trietilamina para dar compuestos en los que uno de X e Y es C=O y el otro es CH_{2}.

Los compuestos de Fórmula IIA en los que X e Y son ambos C=O también pueden prepararse dejando reaccionar un anhídrido ftálico que esté adecuadamente sustituido con R^{1},R^{2}, R^{3} y R^{4} con una sal de \alpha-aminoglutarimida \alpha-R^{6}-sustituida en presencia de ácido acético y acetato de sodio.

La sal de \alpha-aminoglutarimida \alpha-R^{6}-sustituida usada en las reacciones anteriores puede obtenerse mediante ciclación de una glutamina \alpha-R^{6}-sustituida en la que el grupo amino está protegido. La ciclación puede realizarse, por ejemplo, con N,N'-carbonildiimidazol en presencia de un aceptor de ácidos tal como dimetilaminopiridina. Al completarse la reacción, el grupo protector puede eliminarse de manera apropiada. Sólo a modo de ejemplo, si el grupo protector es el grupo N-benciloxicarbonilo, puede eliminarse por medio de hidrogenación catalítica.

A su vez las glutaminas \alpha-R^{6}-sustituidas pueden prepararse por tratamiento de un anhídrido del ácido glutámico \alpha-R^{6}-sustituido, en el que el grupo amino está protegido, con amoníaco. Finalmente, el anhídrido del ácido glutámico \alpha-R^{6}-sustituido puede obtenerse a partir del correspondiente ácido glutámico \alpha-R^{6}-sustituido con anhídrido acético.

Los compuestos descritos en la presente memoria poseen un centro quiral y pueden existir como isómeros ópticos. Tanto los racematos de estos isómeros como los propios isómeros individuales, como así también los diastereómeros cuando existen dos centros quirales, están dentro del alcance de la presente invención. Los racematos pueden usarse como tales o pueden separarse en sus isómeros individuales mecánicamente como por cromatografía usando un absorbente quiral. De manera alternativa, los isómeros individuales pueden prepararse en forma quiral o separarse químicamente a partir de una mezcla por formación de sales con un ácido quiral, tal como los enantiómeros individuales del ácido 10-alcanforsulfónico, ácido alcanfórico, ácido \alpha-bromoalcanfórico, ácido metoxiacético, ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido málico, ácido pirrolidon-5-carboxilico y similares, y liberando después uno o ambas bases resueltas, repitiendo opcionalmente el proceso, para obtener cualquiera o ambas sustancialmente libres de la otra; es decir, en una forma que tenga una pureza óptica >95%.

La presente invención también se refiere a las sales de adición con ácidos no tóxicas fisiológicamente aceptables de los presentes compuestos. Tales sales incluyen las derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como, sin limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido maleico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido ftálico, ácido embónico, ácido enántico y similares.

Las formas de dosificación oral incluyen comprimidos, cápsulas, grageas, y formas farmacéuticas comprimidas, con formas similares, que contienen de 1 a 100 mg del fármaco por dosificación unitaria. Pueden usarse soluciones salinas isotónicas que contienen de 20 a 100 mg/ml para la administración parenteral, que incluye las vías de administración intramuscular, intratecal, intravenosa e intra-arterial. La administración rectal puede efectuarse a través de supositorios formulados a partir de vehículos convencionales tales como manteca de cacao.

Las composiciones farmacéuticas, por consiguiente, comprenden uno o más de los presentes compuestos asociados con al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. En la preparación de tales composiciones, los principios activos usualmente se mezclan con o se diluyen por medio de un excipiente o se incluyen dentro de dicho vehículo que puede estar en forma de cápsula o saché. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semi-sólido o líquido que actúa como vehículo, portador o medio para el principio activo. Por consiguiente, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, cápsulas de gelatina duras o blandas, supositorios, soluciones estériles inyectables y polvos estériles empaquetados. Los ejemplos de excipientes apropiados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón, goma arábiga, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidinona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa, las formulaciones pueden incluir adicionalmente agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral, agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes conservantes tales como hidroxibenzoatos de metilo y propilo, agentes edulcorantes o agentes saborizantes.

Las composiciones preferentemente se formulan en forma de dosificación unitaria, que significa unidades físicamente discretas adecuadas como dosificación unitaria, o una fracción predeterminada de una dosis unitaria a ser administrada en un régimen de dosificación único o múltiple a individuos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada del material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con un excipiente farmacéutico apropiado. Las composiciones pueden formularse para proporcionar una liberación inmediata, sostenida o retardada del principio activo después de la administración al paciente empleando procedimientos bien conocidos en la técnica.

Los siguientes ejemplos servirán para tipificar adicionalmente la naturaleza de la invención pero no deben interpretarse como una limitación en el alcance de la misma; alcance que se define solamente por medio de las reivindicaciones adjuntas.

Ejemplo 1

Ácido N-Benciloxicarbonil-\alpha-metil-glutámico

Se agregó cloroformiato de bencilo (12,7 g, 74,4 mmol) a una solución agitada de ácido \alpha-metil-D,L-glutámico (10 g, 62 mmol) en hidróxido de sodio 2 N (62 ml) a 0-5ºC durante 30 minutos. Después de completar la adición se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. Durante este tiempo el pH se mantuvo en 11 por adición de hidróxido de sodio 2N (33 ml). La mezcla de reacción entonces se extrajo con éter (60 ml). La capa acuosa se enfrió en un baño de hielo y después se acidificó con ácido clorhídrico 4N (34 ml) hasta pH=1. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos combinados de acetato de etilo se lavaron con salmuera (60 ml) y se secaron (MgSO_{4}). El disolvente se eliminó al vacío para dar 15,2 g (83%) de ácido N-benciloxicarbonil-\alpha-metilglutámico como aceite: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,73 (m, 5H), 5,77 (b, 1H), 5,09 (s, 2H), 2,45-2,27 (m, 4H),
2,0 (s, 3H).

De manera similar se obtienen ácido N-benciloxicarbonil-\alpha-etilglutámico y ácido N-benciloxicarbonil-\alpha-propilglutámico a partir de ácido \alpha-etil-D,L-glutámico y ácido a-propil-D,L-glutámico, respectivamente.

Ejemplo 2

Anhídrido N-Benciloxicarbonil-\alpha-metil-glutámico

Una mezcla agitada de ácido N-benciloxicarbonil-\alpha-metil-glutámico (15 g, 51 mmol) y anhídrido acético (65 ml) se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 30 minutos. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y después se concentró al vacío para obtener anhídrido N-bencilcarbonil-\alpha-metilglutámico como un aceite (15,7 g) que puede usarse en la próxima reacción sin purificación adicional: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,44-7,26 (m, 5H), 5,32-5,30 (m, 2H), 5,11 (s, 1H), 2,69-2,61 (m, 2H), 2,40-2,30 (m, 2H), 1,68 (s, 3H).

De manera similar se obtienen anhídrido N-bencilcarbonil-\alpha-etilglutámico y anhídrido N-bencilcarbonil-\alpha-propilglutámico a partir de ácido N-benciloxicarbonil-\alpha-etilglutámico y ácido N-benciloxicarbonil-\alpha-propilglutámico, respectivamente.

Ejemplo 3

N-Benciloxicarbonil-\alpha-metilisoglutamina

Se enfrió en un baño de hielo una solución agitada de anhídrido N-bencilcarbonil-\alpha-metilglutámico (14,2 g, 51,5 mmol) en cloruro de metileno (100 ml). Se hizo burbujear amoníaco gaseoso en la solución enfriada durante 2 horas. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas y después se extrajo con agua (2 x 50 ml). Los extractos acuosos combinados se enfriaron en un baño de hielo y se acidificaron con ácido clorhídrico 4N (32 ml) hasta pH 1. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 80 ml). Se lavaron con salmuera los extractos combinados de acetato de etilo (60 ml) y después se secaron (MgSO_{4}). El disolvente se eliminó al vacío para dar 11,5 g de N-benciloxicarbonil-\alpha-amino-\alpha-metilisoglutamina: ^{1}H RMN (CDCl_{3}/DMSO) \delta 7,35 (m, 5H), 7,01 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 5,04 (s, 2H), 2,24-1,88 (m, 4H), 1,53 (s, 3H).

De manera similar se obtienen N-benciloxicarbonil-\alpha-amino-\alpha-etilisoglutamina y N-benciloxicarbonil-\alpha-amino-\alpha-propilisoglutamina a partir de anhídrido N-bencilcarbonil-\alpha-etilglutámico y anhídrido N-bencilcarbonil-\alpha-propilglutámico, respectivamente.

Ejemplo 4

N-Benciloxicarbonil-\alpha-amino-\alpha-metilglutarimida

Se calentó una mezcla agitada de N-benciloxicarbonil-\alpha-metilisoglutamina (4,60 g, 15,6 mmol), 1,1'-carbonildiimidazol (2,80 g, 17,1 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,05 g) en tetrahidrofurano (50 ml) a reflujo bajo nitrógeno durante 17 horas. Después se concentró la mezcla de la reacción al vacío hasta dar un aceite. El aceite se suspendió en agua (50 ml) durante 1 hora. Se filtró la suspensión resultante y el sólido se lavó con agua y se secó al aire para dar 3,8 g del producto bruto como un sólido blanco. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida (cloruro de metileno:acetato de etilo 8:2) para dar 2,3 g (50%) de N-benciloxicarbonil-\alpha-amino-\alpha-metilglutarimida como un sólido blanco: p.f. 150,5-152,5ºC; ^{1}H RMN (CDCI_{3}) \delta 8,21 (s, 1H), 7,34 (s, 5H), 5,59 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 2,74-2,57 (m, 3H), 2,28-2,25 (m, 1H), 1,54 (s, 3H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 174,06, 171,56, 154,68, 135,88, 128,06, 127,69, 127,65, 66,15, 54,79, 29,14, 28,70, 21,98; HPLC: Columna C18 Waters Nova-Pak, 4 micrómetros, 3,9x150 mm, 1 ml/min, 240 nm, CH_{3}CN/H_{3}PO_{4} 0,1% (ac.) 20/80, 7,56 min (100%); Análisis Calculado Para C_{14}H_{16}N_{2}O_{4}; C, 60,86; H, 5.84; N, 10,14. Experimental: C, 60,88; H. 5,72; N, 10,07.

De manera similar se obtienen N-benciloxicarbonil-\alpha-amino-\alpha-etilglutarimida y N-benciloxicarbonil-\alpha-amino-\alpha-propilglutarimida a partir de N-benciloxicarbonil-\alpha-amino-\alpha-etilisoglutamina y N-benciloxicarbonil-\alpha-amino-\alpha-propilisoglutamina, respectivamente.

Ejemplo 5

Hidrocloruro de \alpha-Amino-\alpha-metilglutarimida

Se disolvió N-benciloxicarbonil-\alpha-amino-\alpha-metilglutarimida (2,3 g, 8,3 mmol) en etanol (200 ml) con calor suave y se permitió que la solución resultante se enfriara a temperatura ambiente. A esta solución se añadió ácido clorhídrico 4N (3 ml) seguido de Pd/C 10% (0,4 g). La mezcla se hidrogenó en un equipo Parr bajo 3,50 kg/cm^{2} de hidrógeno durante 3 horas. Se añadió agua (50 ml) a la mezcla para disolver el producto. Esta mezcla se filtró a través de un lecho de Celite que se lavó con agua (50 ml). Se concentró el filtrado al vacío para obtener un residuo sólido. El sólido se suspendió en etanol (20 ml) durante 30 minutos. La suspensión se filtró para obtener 1,38 g (93%) de hidrocloruro de \alpha-amino-\alpha-metilglutarimida como un sólido blanco: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,25 (s, 1H), 8,92 (s, 3H), 2,84-2,51 (m, 2H), 2,35-2,09 (m, 2H), 1,53 (s, 3H); HPLC, columna C18 Waters Nova-Pak, 4 micrómetros, 1 ml/min, 240 nm, CH_{3}CN/H_{3}PO_{4} 0,1% (ac.) 20/80, 1,03 min (94,6%).

De manera similar se obtienen hidrocloruro de \alpha-amino-\alpha-etilglutarimida e hidrocloruro de \alpha-amino-\alpha-propilglutarimida a partir de N-benciloxicarbonil-\alpha-amino-\alpha-etilglutarimida y N-benciloxicarbonil-\alpha-amino-\alpha-propilglutarimida, respectivamente.

Ejemplo 6

3-(3-Nitroftalimido)-3-metilpiperidina-2,6-diona

Se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 6 horas una mezcla agitada de hidrocloruro de \alpha-amino-\alpha-metilglutarimida (1,2 g, 6,7 mmol), anhídrido 3-nitroftálico (13 g, 6,7 mmol) y acetato de sodio (0,6 g, 7,4 mmol) en ácido acético (30 ml). Después se enfrió la mezcla y se concentró al vacío. El sólido resultante se suspendió en agua (30 ml) y cloruro de metileno (30 ml) durante 30 minutos. Se filtró la suspensión, se lavó el sólido con cloruro de metileno, y se secó al vacío (60ºC, <1 mm) para obtener 1,44 g (68%) de 3-(3-nitroftalimido)-3-metilpiperidina-2,6-diona como un sólido blancuzco: p.f. 265-266,5ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,05 (s, 1H), 8,31 (dd, J=1,1 y 7,9 Hz, 1H), 8,16-8,03 (m, 2H), 2,67-2,49 (m, 3H), 2,08-2,02 (m, 1H), 1,88 (s, 3H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 172,20, 171,71, 165,89, 163,30, 144,19, 136,43, 133,04, 128,49, 126,77, 122,25, 59,22, 28,87, 28,49, 21,04; HPLC, Waters Nova-Pak/columna C_{18}, 4 micrómetros, 1 ml/min, 240 nm, CH_{3}CN/H_{3}P0_{4} 0,1% (ac.) 20/80, 7,38 min (98%), Análisis Calculado Para C_{14}H_{11}N_{3}O_{6}: C, 53,00; H, 3,49; N, 13,24, Experimental: C, 52,77; H, 3,29; N, 13,00.

De manera similar se obtienen 3-(3-nitroftalimido)-3-etilpiperidina-2,6-diona y 3-(3-nitroftalimido)-3-propilpiperidina-2,6-diona a partir de hidrocloruro de \alpha-amino-\alpha-etilglutarimida e hidrocloruro de \alpha-amino-\alpha-propilglutarimida, respectivamente.

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Ejemplo 7

3-(3-Aminoftalimido)-3-metil-piperidina-2,6-diona

Se disolvió 3-(3-Nitroftalimido)-3-metilpiperidina-2,6-diona (0,5 g, 1,57 mmol) en acetona (250 ml) con calor suave y después se enfrió hasta temperatura ambiente. A esta solución se añadió Pd/C 10% (0,1 g) bajo nitrógeno. La mezcla se hidrogenó no en un equipo Parr a 3,50 kg/cm^{2} de hidrógeno durante 4 horas. Después se filtró la mezcla a través de Celite y el lecho se lavó con acetona (50 ml). El filtrado se concentró al vacío para dar un sólido amarillo. El sólido se suspendió en acetato de etilo (10 ml) durante 30 minutos. Después se filtró la suspensión y se secó (60ºC, <1 mm) para dar 0,37 g (82%) de 3-(3-aminoftalimido)-3-metilpiperidina-2,6-diona como un sólido amarillo: p.f. 268-269ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,98 (s, 1H), 7,44 (dd, J=7,1 y 7,3 Hz, 1 H), 6,99 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,94 (d, 1=6,9 Hz, 1H), 6,52 (s, 2H), 2,71-2,47 (m, 3H), 2,08-1,99 (m, 1H), 1,87 (s, 3H); ^{13}C RMN, (DMSO-d_{6}) \delta 172,48, 172,18, 169,51, 168,06, 146,55, 135,38, 131,80, 121,51, 110,56, 108,30, 5829, 29,25, 28,63, 21,00; HPLC, Waters Nova-Pak/columna C18, 4 micrómetros, 1 ml/min, 240 nm, CH_{3}CN/H_{3}PO_{4} 0,1% (ac) 20/80, 5,62 min (99,18%). Análisis Calculado Para C_{14}H_{13}N_{3}O_{4}: C, 58,53; H, 4,56; N, 14,63, Experimental: C, 58,60; H, 4,41; N, 14,36,

De manera similar se obtienen 3-(3-aminoftalimido)-3-etilpiperidina-2,6-diona y 3-(3-aminoftalimido)-3-propilpiperidina-2,6-diona a partir de 3-(3-nitroftalimido)-3-etilpiperidina-2,6-diona y 3-(3-nitroftalimido)-3-propilpiperidina-2,6-diona, respectivamente.

Ejemplo 8 de Referencia

2-Bromometil-3-nitrobenzoato de metilo

Se calentó una mezcla agitada de 2-metil-3-nitrobenzoato de metilo (17,6 g, 87,1 mmol) y N-bromosuccinimida (18,9 g, 105 mmol) en tetracloruro de carbono (243 ml) a reflujo suave con una bombilla de 100 W situada a 2 cm iluminando la mezcla de reacción durante toda la noche. Después de 18 horas, se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se filtró. Se lavó el filtrado con agua (2 x 120 ml), salmuera (120 ml), y se secó (MgSO_{4}). El solvente se eliminó al vacío para dar un sólido amarillo. El producto se purificó por cromatografía flash (hexano:acetato de etilo 8:2) para dar 22 g (93%) de 2-bromometil-3-nitrobenzoato de metilo como un sólido amarillo: p.f. 69-72ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,13-8,09 (dd, J=1,36 y 7,86 Hz, 1H), 7,98-7,93 (dd, J=1,32 y 8,13 Hz, 1H), 7,57-7,51 (t, J=7,97Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,0 (s, 3H); ^{13}C RMN (CDCI_{3}) \delta 65,84, 150,56, 134,68, 132,64, 132,36, 129,09, 53,05, 22,70; HPLC: Columna C18 Waters Nova-Pak, 4 micrómetros, 1 ml/min, 240 nm, CH_{3}CN/H_{3}PO_{4} 0,1% (ac.) 40/60, 8,2 min 99%, Análisis Calculado Para C_{9}H_{8}NO_{4}Br: C, 39,44; H, 2,94; N, 5,11, Br, 29,15, Experimental: C, 39,51; H, 2,79; N, 5,02; Br, 29,32.

Ejemplo 9 de Referencia

3-(1-Oxo-4-nitroisoindolin-1-il)-3-metilpiperidina-2,6-diona

Se añadió trietilamina (3,14 g, 30,8 mmol) a una mezcla agitada de hidrocloruro de \alpha-amino-\alpha-metilglutarimida (23 g, 14,0 mmol) y 2-bromometil-3-nitrobenzoato de metilo (3,87 g, 14,0 mmol) en dimetilformamida (40 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 6 horas. La mezcla se enfrió y después se concentró al vacío. El sólido resultante se suspendió en agua (50 ml) y CH_{2}CI_{2} durante 30 minutos. Se filtró la suspensión, el sólido se lavó con cloruro de metileno y se secó al vacío (60ºC, <1mm) para dar 2,68 g (63%) de 3-(1-oxo-4-nitroisoindolin-1-il)-3-metilpiperidina-2,6-diona como un sólido blancuzco: p.f. 233-235ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,95 (s, 1H), 8,49-8,46 (d, J=8,15 Hz, 1H), 8,13-8,09 (d, J=7,43 Hz, 1H), 7,86-7,79 (t, J= 7,83 Hz, 1H), 5,22-5,0 (dd, J=19,35 y 34,6 Hz, 2H), 2,77-2,49 (m, 3H), 2,0-1,94 (m, 1H), 1,74 (S, 3H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 173,07, 172,27, 164,95, 143,15, 137,36, 135,19, 130,11, 129,32, 126,93, 57,57, 48,69, 28,9, 27,66, 20,6; HPLC, columna C_{18} Waters Nova-Pak, 4 micrómetros, 1 ml/min, 240 nm, CH_{3}CN/H_{3}PO_{4} 0,1% (ac.) 20/80, 4,54 min 99,6%, Análisis Calculado Para C_{14}H_{13}N_{3}O_{5}: C, 55,45; H, 4,32; N, 13,86, Experimental: C, 52,16; H, 4,59; N, 12,47.

Sustituyendo el hidrocloruro de \alpha-amino-\alpha-metilglutarimida por cantidades equivalentes de hidrocloruro de \alpha-amino-\alpha-etilglutarimida e hidrocloruro de \alpha-amino-\alpha-propilglutarimida, se obtienen, respectivamente, 3-(1-oxo-4-nitroisoindolin-1-il)-3-etilpiperidina-2,6-diona y 3-(1-oxo-4-nitroisoindolin-1-il)-3-propilpiperidina-2,6-diona.

Ejemplo 10 de Referencia

3-(1-Oxo-4-aminoisoindolin-1-il)-3-metilpiperidina-2,6-diona

Se disolvió 3-(1-oxo-4-nitroisoindolin-1-il)-3-metilpiperidina-2,6-diona (1,0 g, 3,3 mmol) en metanol (500 ml) con calor suave y se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente. A esta solución se añadió Pd/C 10% (0,3 g) bajo nitrógeno. La mezcla se hidrogenó en un equipo Parr a 3,50 kg/cm^{2} de hidrógeno durante 4 horas. La mezcla se filtró a través de celite y el celite se lavó con metanol (50 ml). El filtrado se concentró al vacío hasta obtener un sólido blancuzco. El sólido se suspendió en cloruro de metileno (20 ml) durante 30 minutos. Después se filtró la suspensión y el sólido se secó (60ºC, <1 mm) para dar 0,54 g (60%) de 3-(1-oxo-4-aminoisoindolin-1-il)-3-metilpiperidina-2,6-diona como un sólido blanco: p.f. 268-270ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,85 (s, 1H), 7,19-7,13 (t, J=7,63 Hz, 1H), 6,83-6,76 (m, 2H), 5,44 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 2,71-2,49 (m, 3H),1,9-1,8 (m, 1H), 1,67 (s, 3H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 173,7, 172,49, 168,0, 143,5, 132,88, 128,78, 125,62, 116,12, 109,92, 56,98, 46,22, 29,04, 27,77, 20,82; HPLC, Waters Nova-Pak/columna C_{18}, 4 micrómetros, 1 ml/min, 240 nm, CH_{3}CN/H_{3}PO_{4} 0,1% (ac.) 20/80, 1,5 min (99,6%); Análisis Calculado Para C_{14}H_{15}N_{3}O_{3}: C, 61,53; H, 5,53; N, 15,38, Experimental: C, 58,99; H, 5,48; N, 14,29,

De manera similar se obtienen 3-(1-oxo-4-aminoisoindolin-1-il)-3-etilpiperidina-2,6-diona y 3-(1-oxo-4-aminoisoindolin-1-il)-3-propilpiperidina-2,6-diona, respectivamente, a partir de 3-(1-oxo-4-nitroisoindolin-1-il)-3-etilpiperidina-2,6-diona y 3-(1-oxo-4-nitroisoindolin-1-il)-3-propilpiperidina-2,6-diona.

Ejemplo 11 de Referencia

Pueden prepararse comprimidos, cada uno conteniendo 50 mg de 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4,5,
6,7-tetrafluoroisoindolina, de la siguiente manera:

3

Los ingredientes sólidos se pasan primero a través de un tamiz con una abertura de malla de 0,6 mm. Después se mezclan el principio activo, lactosa, talco, estearato de magnesio y la mitad del almidón. La otra mitad del almidón se suspende en 40 ml de agua y esta suspensión se añade a una solución a ebullición del polietilenglicol en 100 ml de agua. Se añade la pasta resultante a las sustancias pulverulentas y la mezcla se granula, si es necesario con la adición de agua. Se seca el granulado durante toda la noche a 35ºC, se pasa a través de un tamiz con abertura de malla de 1,2 mm
y se compacta para formar comprimidos de aproximadamente 6 mm de diámetro que son cóncavos de ambos lados.

Ejemplo 12 de Referencia

Pueden prepararse comprimidos, cada uno conteniendo 100 mg de 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina, de la siguiente manera:

4

Todos los ingredientes sólidos se pasan primero a través de un tamiz con una abertura de malla de 0,6 mm. Después se mezclan el principio activo, lactosa, estearato de magnesio y la mitad del almidón. La otra mitad del almidón se suspende en 40 ml de agua y se añade esta suspensión a 100 ml de agua hirviente. Se añade la pasta resultante a las sustancias pulverulentas y se granula la mezcla, si es necesario con la adición de agua. El granulado se seca durante toda la noche a 35ºC, se obliga a pasar a través de un tamiz con una abertura de malla de 1,2 mm y se compacta para formar comprimidos de aproximadamente 6 mm de diámetro que son cóncavos de ambos lados.

Ejemplo 13 de Referencia

Pueden prepararse comprimidos masticables, cada uno conteniendo 75 mg de 2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4-aminoftalimida, de la siguiente manera:

5

6

Todos los ingredientes sólidos se pasan primero a través de un tamiz con una abertura de malla de 0,25 mm. Se mezclan el manitol y la lactosa, se granulan con la adición de solución de gelatina, se obligan a pasar a través de un tamiz con una abertura de malla de 2 mm, se secan a 50ºC y nuevamente se obligan a pasar a través de un tamiz con una abertura de malla de 1,7 mm. Se mezclan cuidadosamente la 2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4-aminoftalimida, la glicina y la sacarina, se añaden el manitol, el granulado de lactosa, el ácido esteárico y el talco y se mezcla la fórmula total perfectamente y se compacta para formar comprimidos de aproximadamente 10 mm de diámetro que son cóncavos de ambos lados y poseen una ranura divisoria en el lado superior.

Ejemplo 14 de Referencia

Pueden prepararse comprimidos, cada uno conteniendo 10 mg de 2-(2,6-dioxoetilpiperidin-3-il)-4-aminoftalimida, de la siguiente manera:

7

Los ingredientes sólidos se obligan a pasar primero a través de un tamiz con una abertura de malla de 0,6 mm. Después se mezclan íntimamente el principio activo imida, lactosa, talco, estearato de magnesio y la mitad del almidón. Se suspende la otra mitad del almidón en 65 ml de agua y esta suspensión se añade a una solución a ebullición de polietilenglicol en 260 ml de agua. La pasta resultante se añade a las sustancias pulverulentas, y la totalidad se mezcla y se granula, si es necesario con la adición de agua. El granulado se seca durante toda la noche a 35ºC, se obliga a pasar a través de un tamiz con una abertura de malla de 1,2 mm y se compacta para formar comprimidos de aproximadamente 10 mm de diámetro que son cóncavos de ambos lados y poseen un corte divisor en el lado superior.

Ejemplo 15 de Referencia

Pueden prepararse cápsulas de gelatina dura, cada una conteniendo 100 mg de 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrafluoro-isoindolina, de la siguiente manera:

8

El lauril sulfato de sodio se tamiza a través de un tamiz con una abertura de malla de 0,2 mm incorporándolo a la 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrafluoroisoindolina y se mezclan íntimamente los dos componentes durante 10 minutos. Después se añade la celulosa microcristalina a través de un tamiz con una abertura de malla de 0,9 mm y la totalidad nuevamente se mezcla íntimamente durante 10 minutos. Finalmente, se añade el estearato de magnesio a través de un tamiz con una abertura de malla de 0,8 mm y, después de mezclar durante otros 3 minutos, se introduce la mezcla en porciones de 140 mg cada una en cápsulas de gelatina dura de tamaño 0 (alargadas).

Ejemplo 16 de Referencia

Se puede preparar una solución para inyección o infusión al 0,2%, por ejemplo, de la siguiente manera.

9

Se disuelve 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrafluoro-isoindolina en 1000 ml de agua y se filtra a través de un microfiltro. Se añade la solución tampón y la totalidad se lleva hasta 2500 ml con agua. Para preparar las formas de dosificación unitarias, se introducen porciones de 1,0 o 2,5 ml cada una en ampollas de vidrio (conteniendo cada una, respectivamente, 2,0 o 5,0 mg de la imida).

Claims (10)

1. Un compuesto de fórmula (A), o una sal del mismo:

10

2. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene una pureza óptica >95%.

3. El compuesto de las reivindicaciones 1 o 2, que es (R)-3-(3-aminoftalimido)-3-metilpiperidina-2,6-diona o (S)-3-(3-aminoftalimido)-3-metilpiperidina-2,6-diona.

4. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1, 2 o 3, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, en donde dicha composición está en la forma de un comprimido, una cápsula, una cápsula en forma de sello, una solución, una suspensión, una emulsión, un polvo, un supositorio o una píldora.

6. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 5, en donde dicha composición es apropiada para la administración oral, parenteral, tópica o rectal.

7. Uso de un compuesto de fórmula (A), o una sal del mismo

11

en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad cancerosa en un mamífero.

8. Un compuesto de fórmula (A) o una sal del mismo

12

para tratar una enfermedad cancerosa en un mamífero.

9. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, el uso de la reivindicación 7 o el compuesto de la reivindicación 8, en donde el compuesto es un isómero óptico del compuesto de fórmula (A).

10. La composición farmacéutica, el uso o el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 9, en donde el compuesto tiene una pureza óptica >95%.