ES2280362T3

ES2280362T3 - Formulacion farmaceutica que comprende perlas portadoras recubiertas con una capa de valaciclovir.

Info

Publication number: ES2280362T3
Application number: ES01926063T
Authority: ES
Inventors: Koho Kawamura; Yasuhiro Mishima; Kiyoshi Ohtsuka; Nobuya Sugibayashi; Keiichi Sugisawa; Hitomi Yanagihara; Makio Yasuda
Original assignee: GlaxoSmithKline KK
Current assignee: GlaxoSmithKline KK
Priority date: 2000-04-28
Filing date: 2001-04-27
Publication date: 2007-09-16
Anticipated expiration: 2021-04-27
Also published as: KR100803490B1; CA2433897A1; KR20030011834A; JP2006290903A; AU781197B2; US20030108615A1; JP2003531851A; ATE350021T1; JP4141688B2; AU5265801A; DE60125750D1; WO2001082905A1; EP1278515B1; GB0010446D0; EP1278515A1; DE60125750T2

Abstract

Una formulación farmacéutica que comprende perlas portadoras recubiertas con una o más capas de sustancias aceptables desde un punto de vista farmacéutico, en la que, al menos una capa es una capa de recubrimiento que contiene el fármaco que comprende valaciclovir, o un derivado de éste aceptable desde un punto de vista farmacéutico, como el ingrediente activo, en la que "derivado aceptable desde un punto de vista farmacéutico" significa cualquier sal aceptable desde un punto de vista farmacéutico de valaciclovir que, después de administrarse al receptor, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) valaciclovir o un metabolito o resto de éste con actividad antiviral; y en la que la formulación farmacéutica comprende además una capa de recubrimiento enmascaradora.

Description

Formulación farmacéutica que comprende perlas portadoras recubiertas con una capa de valaciclovir.

La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica del fármaco antiviral valaciclovir, o un derivado de éste aceptable desde un punto de vista farmacéutico, útil en el tratamiento de enfermedades en mamíferos, incluyendo los seres humanos. La invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de dicha formula-
ción.

El compuesto 9-[(2-hidroxietoxi)metil]guanina, también conocido como aciclovir, posee una actividad antiviral potente y su uso está muy extendido en el tratamiento y la profilaxis de las infecciones virales en los seres humanos, en particular en infecciones causadas por el grupo herpes de virus (véanse, por ejemplo, Schaeffer et al. Nature, 272, 583-585 (1978), Patente del Reino Unido Nº 1523856, Patente de EE.UU. Nº 4.199.574). Sin embargo, el aciclovir es absorbido deficientemente desde el tracto gastrointestinal al administrarlo por vía oral y esta escasa biodisponibilidad se traduce en que puede ser necesario administrar altas dosis múltiples de fármaco oral, especialmente para el tratamiento de virus e infecciones poco sensibles, con el fin de obtener y mantener niveles antivirales eficaces en el plasma.

El éster de aciclovir con L-valina, L-valinato de [2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il)metoxi]etilo, (referido de aquí en adelante en la presente memoria como valaciclovir) posee, según se ha demostrado, mucha mejor biodisponibilidad, reteniendo al mismo tiempo las propiedades antivirales del aciclovir. Una forma preferida de este compuesto es su sal hidrocloruro, que se refiere de aquí en adelante en la presente memoria como hidrocloruro de valaciclovir. El valaciclovir y sus sales incluyendo la sal hidrocloruro se describen en la Patente de EE.UU. Nº 4.957.924, Patente Europea Nº 0308065 y Beauchamp et al, Antiviral Chemistry and Chemotherapy; 3(3), 154-164
(1992).

El valaciclovir y los métodos para su preparación se describen entre otros, en la Patente Europea Nº 0308065 y en la publicación PCT WO 96/22082, ambas incorporadas en la presente memoria por referencia. La Patente Europea Nº 0308065 describe genéricamente formulaciones para la administración oral incluyendo gránulos, aunque en ésta no se describen específicamente formulaciones para gránulos orales. El documento WO 96/22082, describe la formulación de valaciclovir en comprimidos. Una publicación PCT adicional, WO 96/32097, describe composiciones de liberación sostenida para ingredientes activos no amorfos tales como valaciclovir.

El documento US 4.874.613 (Hsiao) describe una dosis unitaria farmacéutica que comprende una pluralidad de subdosis unitarias que son gránulos dispuestos en un recipiente. Cada gránulo tiene un diámetro medio de no más de aproximadamente 1 mm e incluye (a) una partícula central interna recubierta con un ingrediente farmacéutico activo oralmente, (b) una primera capa que rodea la parte central que consiste en una arcilla inerte o un polímero soluble en agua, y (c) una segunda capa que rodea la primera capa que comprende una resina de acrilato copolimérica catiónica y un compuesto básico que es carbonato de calcio, hidróxido de aluminio y carbonato de magnesio. En el documento US 4.874.613, se afirma que la primera capa o capa interna de un material de relleno inerte desde un punto de vista biológico tiene el propósito principal de enmascarar el sabor del ingrediente activo sin interferir con su
liberación.

El documento WO 01/37808 A1 (Lipocine, Inc.) describe una composición farmacéutica que comprende un vehículo sólido, comprendiendo el vehículo sólido un recubrimiento de encapsulación en un sustrato, comprendiendo el recubrimiento de encapsulación al menos un ingrediente activo desde un punto de vista farmacéutico (por ejemplo, valaciclovir) y al menos un tensioactivo hidrofílico.

Se ha visto que el valaciclovir es difícil de formular. Determinadas dificultades para formular el valaciclovir se describen en el documento WO 96/22082. Por ejemplo, el documento WO 96/22082 explica que es difícil obtener un comprimido con la suficiente dureza y friabilidad para la manipulación farmacéutica y para el recubrimiento con una película. Un problema reside en que el valaciclovir tiene propiedades "adhesivas" y puede pegarse a los colorantes de los comprimidos y, por lo tanto, es necesario lubricarlo de manera eficaz. También se ha visto que la formulación de gránulos de valaciclovir es problemática debido a las propiedades adhesivas del valaciclovir y también a problemas relacionados con la velocidad de disolución y descoloración dependiente del pH de los gránulos. Los gránulos de valaciclovir por sí mismos tienden a ser frágiles y tienen una eficacia de recubrimiento baja. Además, existe una necesidad de enmascarar el sabor amargo del valaciclovir. Por lo tanto, es un objeto de la invención proporcionar una formulación en gránulos adecuada para el valaciclovir.

Hemos descubierto que las formulaciones farmacéuticas de la presente invención son particularmente adecuadas para formular gránulos orales que comprenden valaciclovir, o un derivado de éste aceptable desde un punto de vista farmacéutico. Los gránulos orales también tienen determinadas ventajas asociados con comprimidos, es decir, pueden almacenarse fácilmente y son estables durante periodos de tiempo largos, pero los gránulos orales se prefieren en determinados países porque presentan ventajas respecto a los comprimidos ya que la dosis puede manipularse más fácilmente dependiendo del peso corporal del paciente. También pueden administrarse más fácilmente a los pacientes que presentan dificultades para ingerir comprimidos, por ejemplo, los gránulos son convenientes para la administración oral a niños y ancianos.

De acuerdo con esto, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica, que comprende perlas portadoras recubiertas con una o más capas de sustancias aceptables desde un punto de vista farmacéutico, en la que al menos una capa es una capa de recubrimiento que contiene el fármaco que comprende valaciclovir, o un derivado de éste aceptable desde un punto de vista farmacéutico, como ingrediente activo y en la que la formulación farmacéutica comprende además una capa de recubrimiento enmascaradora.

Tal y como se utiliza en la presente memoria, "derivado aceptable desde un punto de vista farmacéutico" significa cualquier sal aceptable desde un punto de vista farmacéutico de valaciclovir que, después de ser administrada al receptor, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) valaciclovir o un metabolito o resto de éste con actividad antiviral.

Las sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico de valaciclovir son preferiblemente sales de adición de ácido obtenidas a partir de un ácido apropiado, por ejemplo, ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, maleico, fumárico, cítrico, tartárico, láctico, acético o p-toluensulfónico. Una sal particularmente preferida es la sal hidrocloruro del valaciclovir.

El valaciclovir o los derivados de éste aceptables desde un punto de vista farmacéutico se refieren de aquí en adelante en la presente memoria de manera general como el "ingrediente activo".

Las formulaciones adecuadas contienen de 1 a 90% en peso del ingrediente activo. Las formulaciones preferidas contienen de 25 a 75% en peso del ingrediente activo, preferiblemente de 50 a 60%.

En la presente invención el ingrediente activo se proporciona en perlas portadoras. La utilización de un núcleo sólido (perlas portadoras) permite conseguir una eficacia de recubrimiento excelente debido a la forma y tamaño uniforme del núcleo sólido. Una perla transportadora comprende una sustancia aceptable desde un punto de vista farmacéutico distinta del ingrediente activo que proporciona una superficie que puede recubrirse con una o más capas de las sustancias aceptables desde un punto de vista farmacéutico, comprendiendo al menos una de éstas el ingrediente activo. Las perlas portadoras adecuadas pueden comprender celulosa (por ejemplo, Celluphia CP305 o Celluphia CP203) tal como celulosa microcristalina, perlas de azúcar (perlas portadoras hechas de sacarosa) (por ejemplo, Freund Industry), lactosa, o almidón. Preferiblemente, las perlas portadoras comprenden celulosa (por ejemplo, Celluphia CP305, Asahi Chemical Industry). Celluphia CP305 es celulosa pura. Preferiblemente, las perlas portadoras están presentes en cantidades de 1 a 50% en peso de la formulación total, más preferiblemente de 20 a 40%. Preferiblemente, el intervalo de los tamaños de las partículas del núcleo sólido es de 300 a 500 \mum, más preferiblemente el tamaño medio de las partículas del núcleo sólido es un diámetro de 400 \mum.

En un aspecto preferido de la invención, la capa de recubrimiento que contiene el fármaco comprende además un componente que actúa como un ligante. Los ligantes adecuados incluyen celulósicos (por ejemplo, Hidroxi Propil Celulosa (HPC-L, Nippon Soda), Hidroxi Propil Metil Celulosa (HPMC)), almidón y polivinilpirrolidona (por ejemplo, PVP K30, PVP K90). Un ligante particularmente preferido, que proporciona unos efectos de unión fuertes con el valaciclovir y una buena eficacia de recubrimiento es polivinilpirrolidona (PVP). PVP puede ser PVP K30 (un polímero lineal de 1-vinil-2-pirrolidona que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 40.000) o PVP K90 (un polímero lineal de 1-vinil-2-pirrolidona que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 1.200.000) (por ejemplo, ISP, BASF). Se prefiere particularmente polivinilpirrolidona de grado K30. Preferiblemente, el ligante está presente en cantidades de 1 a 30% en peso de la formulación total, más preferiblemente de 1 a
10%.

Debido a que el valaciclovir tiene un sabor particularmente desagradable, la formulación de la presente invención comprende además una capa de recubrimiento enmascaradora. Preferiblemente, la capa de recubrimiento enmascaradora comprende un polímero, un lubricante y un potenciador del ligante/disolución. Los polímeros adecuados incluyen Eudragit (copolímero del ácido metacrílico como se describe en Japanese Pharmaceutical Excipients, 1998 (por ejemplo, Eudragit NE30D, L30D55, L10055, L100, E100, S100, RS100L, RS30DL, RS100, o RS30D)); Celulósicos (HPC, HPMC, Ftalato de Hidroxi Propil Metil Celulosa (HPMCP), Etil Celulosa (EC), Carboxi Metil Etil Celulosa (CMEC), Acetato Ftalato de Celulosa (CAP), Hidroxi Etil Celulosa (HEC)); cera (monoestearato de glicerol etc.); gelatina y laca. Un polímero preferido es un copolímero del ácido metacrílico, por ejemplo, Eudragit, lo más preferiblemente Eudragit NE30D. Eudragit NE30D ofrece la ventaja de tener una solubilidad que es independiente del pH. Preferiblemente, el polímero está presente en cantidades de 1 a 30% en peso de la formulación total, más preferiblemente de 1 a 10%. Los lubricantes adecuados incluyen talco, caolín, estearato de magnesio y ácido esteárico. Un lubricante preferido es talco. Preferiblemente, el lubricante está presente en cantidades de 1 a 30% en peso de la formulación total, más preferiblemente de 1 a 10%. Los potenciadores del ligante/disolución incluyen HPC-L, PVP, almidón, HPMC, Polietilen glicol 6000 (PEG 6000), Polisorbato 80, Triacetín, Dióxido de Titanio y Lauril Sulfato Sódico. Preferiblemente el potenciador del ligante/disolución es HPC-L. Preferiblemente, el potenciador del ligante/disolución está presente en cantidades de 0,1 a 20% en peso de la formulación total, más preferiblemente de 0,1 a
5%.

Preferiblemente, se aplica una mezcla final a las perlas portadoras recubiertas para hacer los gránulos finales. La mezcla final ayuda a prevenir la aglomeración y adhesión de los gránulos finales que está asociada con las propiedades adhesivas del valaciclovir. La mezcla final comprende uno o más lubricantes. Los lubricantes adecuados son talco, aerosil, caolín, estearato de magnesio y ácido esteárico. Los lubricantes preferidos son talco y aerosil. El talco es un silicato de magnesio hidratado purificado que se aproxima a la fórmula Mg_{6}(Si_{2}O_{5})_{4}(OH)_{4}. Un talco adecuado es CROWN TALC KYOKU PP (Matsumura Industrial). Preferiblemente, la mezcla final comprende de 0,1 a 20% en peso de la formulación total, más preferiblemente de 0,1 a 10%.

Las formulaciones de la invención pueden incluir además, si se desea, uno o más vehículos o excipientes aceptables desde un punto de vista farmacéutico. Todos estos excipientes deben ser "aceptables desde un punto de vista farmacéutico" en el sentido de que deben ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y no deben ser perjudiciales para el paciente. Los excipientes aceptables desde un punto de vista farmacéutico pueden incluir colorantes, saporíferos, por ejemplo, mentol, edulcorantes, por ejemplo, manitol y otros excipientes conocidos para los expertos en la técnica.

Una formulación preferida de la invención comprende:

(a): perlas portadoras, que comprenden de 1 a 50% en peso de la formulación total;

(b): una capa de recubrimiento que contiene el fármaco que comprende de 1 a 90% en peso de la formulación total que comprende valaciclovir, o un derivado de éste aceptable desde un punto de vista farmacéutico, y de 1 a 30% en peso de la formulación total de un componente que actúa como ligante;

(c): una capa de recubrimiento enmascaradora que comprende de 1 a 30% en peso de la formulación total de un polímero, de 1 a 30% en peso de la formulación total de un componente que actúa como lubricante, y de 0,1 a 20% en peso de la formulación total de un componente que actúa como potenciador del ligante/disolución; y

(d): una mezcla final que comprende de 0,1 a 20% en peso de la formulación total de un componente que actúa como lubricante.

Una formulación especialmente preferida de la invención comprende:

(a): perlas portadoras, que comprenden de 20 a 40% en peso de la formulación total;

(b): una capa de recubrimiento que contiene el fármaco que comprende de 25 a 75% en peso de la formulación total que comprende valaciclovir, o un derivado de éste aceptable desde un punto de vista farmacéutico, y de 1 a 10% en peso de la formulación total de un componente que actúa como ligante;

(c): una capa de recubrimiento enmascaradora que comprende de 1 a 10% en peso de la formulación total de un polímero, de 1 a 10% en peso de la formulación total de un componente que actúa como lubricante, y de 0,1 a 5% en peso de la formulación total de un componente que actúa como potenciador del ligante/disolución, y

(d): una mezcla final que comprende de 0,1 a 10% en peso de la formulación total de un componente que actúa como lubricante.

Una formulación específica preferida de la invención comprende:

(a): perlas portadoras de celulosa, que comprenden aproximadamente 30,6% en peso de la formulación total;

(b): una capa de recubrimiento que contiene el fármaco que comprende aproximadamente 55,6% en peso de la formulación total de hidrocloruro de valaciclovir, y aproximadamente 4,2% en peso de la formulación total de polivinilpirrolidona como ligante;

(c): una capa de recubrimiento enmascaradora que comprende aproximadamente 4,11% en peso de la formulación total de copolímero del ácido metacrílico, aproximadamente 4,11% en peso de la formulación total de talco como lubricante y aproximadamente 0,89% en peso de la formulación total de hidroxipropilcelulosa como potenciador del ligante/disolución; y

(d): una mezcla final que comprende aproximadamente 0,25% en peso de la formulación total de talco y 0,25% en peso de la formulación total de aerosil que actúan como lubricantes.

Debe apreciarse que la presente invención incluye todas las combinaciones de grupos particulares y preferidos descritos anteriormente en la presente memoria.

Para conseguir el estándar de gránulos definido en la Farmacopea Japonesa, es preferible que:

(i): ningún gránulo tenga un tamaño de partícula mayor de 1.700 \mum.

(ii): no más del 5% en peso de los gránulos tenga un tamaño de partícula mayor de 1.400 \mum. Preferiblemente no más del 4% en peso de los gránulos tenga un tamaño de partícula mayor de 1.400 \mum, por ejemplo, no más del 3% en peso. Lo deseable es que menos del 0,5% de los gránulos tenga un tamaño de partícula mayor de 1.400 \mum.

(iii): no más del 15% en peso de los gránulos tenga un tamaño de partícula menor de 355 \mum. Preferiblemente no más del 10% en peso de los gránulos tenga un tamaño de partícula menor de 355 \mum, por ejemplo, no más del 5% en peso. Lo deseable es que menos del 0,5% de los gránulos tenga un tamaño de partícula menor de 355 \mum. Preferiblemente, hasta un 98 a 100% en peso de los gránulos de la invención tiene dicho tamaño de partícula.

El tamaño de partícula se determina mediante el Ensayo de Distribución del Tamaño de Partícula para Gránulos, Farmacopea Japonesa, Decimotercera Edición, 1996.

Las formulaciones de la presente invención tienen preferiblemente las propiedades siguientes:

(i): ningún gránulo tiene un tamaño de partícula mayor de 1.700 \mum.

(ii): al menos el 95% en peso de los gránulos tiene un tamaño de partícula de 355 \mum a 1.400 \mum.

(iii): no más del 0,5% en peso de los gránulos tiene un tamaño de partícula menor de 355 \mum.

Preferiblemente, el intervalo de los tamaños de las partículas en los gránulos terminados es 355 a 850 \mum, más preferiblemente el tamaño de partícula medio de los gránulos terminados es 800 \mum.

La presente invención proporciona una formulación farmacéutica para utilizarse en terapia médica, por ejemplo, en el tratamiento de una enfermedad viral en un animal, por ejemplo, un mamífero tal como un ser humano. El compuesto es especialmente útil para el tratamiento de enfermedades causadas por diversos ADN-virus, tales como infecciones por herpes, por ejemplo herpes simple 1 y 2, varicela zoster, citomegalovirus, virus de Epstein-Barr o virus del herpes 6 humano (HHV-6) así como enfermedades causadas por el virus de la hepatitis B. El compuesto activo también se puede utilizar para el tratamiento de infecciones por el virus de la verruga o papiloma y se puede administrar además en combinación con otros agentes terapéuticos, por ejemplo con zidovudina, para tratar infecciones asociadas con retrovirus, en particular infecciones por el VIH.

Además de su utilización en terapia médica humana, el compuesto activo se puede administrar a otros animales para el tratamiento de enfermedades virales, por ejemplo, a otros mamíferos. En particular, el compuesto es activo frente al virus del herpes simple que produce queratitis herpética en conejos, encefalitis herpética en ratones y herpes cutáneo en cobayas.

Para cada una de las utilidades e indicaciones indicadas anteriormente, la cantidad requerida del ingrediente activo dependerá de varios factores, incluyendo la gravedad de la condición que se ha de tratar y la identidad del receptor y, en último caso, será determinada por el médico o veterinario que pone el tratamiento. Sin embargo, en general, para cada una de estas utilidades e indicaciones, una dosis eficaz adecuada estará en el intervalo de 1 a 150 mg diarios por kilogramo de peso corporal del receptor, preferiblemente en el intervalo de 5 a 120 mg diarios por kilogramo de peso corporal (A no ser que se indique otra cosa, todos los pesos del ingrediente activo se calculan con respecto a la base libre valaciclovir). La dosis deseada se presenta preferiblemente como una, dos, tres o cuatro o más subdosis administradas a intervalos apropiados a lo largo del día. Estas subdosis pueden administrarse en formas de dosis unitaria, por ejemplo, que contienen aproximadamente 50 a 2.000 mg, preferiblemente aproximadamente 250, 500, 1.000 ó 2.000 mg del ingrediente activo por forma de dosis unitaria, lo más preferiblemente aproximadamente 500 mg del ingrediente activo por forma de dosis unitaria.

Las siguientes pautas de dosificación se proporcionan como guía: tratamiento de infección por virus herpes simple tipos 1 y 2: dosis diaria total de aproximadamente 1 ó 2 g administrados en dosis de 500 mg dos veces al día o de 1 g dos veces al día durante 5 a 10 días; supresión de infecciones por virus herpes simple tipos 1 y 2: dosis diaria total de aproximadamente 250 mg a 1 g durante aproximadamente uno a diez años (dependiendo del paciente, edad o duración del tratamiento); tratamiento de infecciones por el virus varicela zoster (por ejemplo, herpes zoster): dosis diaria de aproximadamente 3 g administrados en dosis de 1 g tres veces al día durante siete días; supresión de infecciones por citomegalovirus: dosis diaria total de aproximadamente 8 g administrados en dosis de 2 g cuatro veces al día. En el caso de pacientes trasplantados esta dosis diaria se administra durante tres a seis meses durante el periodo de riesgo; y para pacientes VIH-positivos dicha dosis diaria se administra como se indica habitualmente para mejorar la calidad de vida, por ejemplo, durante dos años o más.

Los resultados previos indican ahora que el valaciclovir se puede utilizar en la supresión eficaz del herpes genital recurrente a una dosis diaria de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1.000 mg durante un periodo de tratamiento eficaz. Las dosis diarias más probables son 250 mg, 500 mg ó 1.000 mg. Por ejemplo, una dosis de valaciclovir de 500 mg puede proporcionarse en 1 g de gránulos.

El término "tratamiento" y derivados tales como "tratar" tal y como se utilizan en la presente memoria incluyen tanto el tratamiento como la profilaxis.

Un aspecto adicional de la invención proporciona un procedimiento para preparar gránulos que comprende recubrir una perla transportadora con una capa de recubrimiento que contiene el fármaco que comprende valaciclovir, o un derivado de éste aceptable desde un punto de vista farmacéutico, como el ingrediente activo, y recubrir además con una capa de recubrimiento enmascaradora y cuando resulte apropiado con una mezcla final.

La invención también proporciona un procedimiento para preparar una formulación farmacéutica tal y como se ha definido en la presente memoria que comprende recubrir una perla transportadora con una capa de recubrimiento que contiene el fármaco que comprende valaciclovir, o un derivado de éste aceptable desde un punto de vista farmacéutico, y recubrir además con una capa de recubrimiento enmascaradora. En el procedimiento de preparación de la formulación farmacéutica, la capa de recubrimiento que contiene el fármaco se aplica preferiblemente a la perla transportadora utilizando un disolvente acuoso.

Los métodos para preparar valaciclovir se describen en la Patente Europea Nº 0308065. El hidrocloruro de valaciclovir (forma anhidra cristalina) puede prepararse como se describe en el documento WO 96/22082, cuyos contenidos se incorporan en la presente memoria por referencia.

Las perlas portadoras pueden granularse en perlas utilizando una disolución acuosa o disolventes orgánicos tales como etanol o alcohol isopropílico (IPA). Preferiblemente, las perlas portadoras se granulan utilizando una disolución acuosa, más preferiblemente la disolución acuosa es agua. Las perlas redondas de Celluphia son gránulos de polvo de celulosa microcristalina, granulados con agua (Asahi Chemical Industry). La granulación se realiza utilizando un granulador adecuado, como es conocido para el experto en la técnica. Los gránulos resultantes pueden pasarse a través de un tamiz para seleccionar el tamaño de las partículas. Se prefieren las perlas portadoras con un tamaño de partícula medio de 300 a 500 \mum, más preferiblemente el tamaño de partícula medio es un diámetro de
400 \mum.

Las capas de sustancias aceptables desde un punto de vista farmacéutico pueden aplicarse a las perlas portadoras utilizando un sistema no acuoso con etanol o IPA como disolvente, o alternativamente utilizando un sistema acuoso, por ejemplo, agua purificada. El sistema acuoso ofrece la ventaja de que el procedimiento puede ser más seguro y económico. Una característica preferida de la invención es, por lo tanto, la utilización de agua como disolvente para formar una capa del ingrediente activo. El agua utilizada es preferiblemente agua purificada, utilizándose el término purificada siguiendo los estándar de la Farmacopea Japonesa.

Una capa de recubrimiento que contiene el fármaco puede prepararse calentando en primer lugar un disolvente, por ejemplo agua purificada, adecuadamente hasta 65°C, y disolviendo el ingrediente activo y el ligante en el disolvente. Después, la disolución se enfría hasta temperatura ambiente y se filtra. La suspensión acuosa obtenida (el ingrediente activo y el ligante) se pulveriza en perlas portadoras y las perlas portadoras recubiertas se secan en un granulador rotatorio de lecho fluidizado.

Puede prepararse una capa de recubrimiento enmascaradora mezclando el polímero, lubricante y el potenciador del ligante/disolución con un disolvente, por ejemplo, agua purificada, para formar una suspensión y filtrando la suspensión. La suspensión de recubrimiento enmascaradora se pulveriza en las perlas recubiertas con el fármaco y las perlas portadoras recubiertas se secan en un granulador rotatorio de lecho fluidizado.

Los gránulos secos se someten a tamizado para asegurar que se consiguen los requerimientos apropiados del tamaño de las partículas. Preferiblemente, el intervalo de los tamaños de las partículas para los gránulos terminados es 355 a 850 \mum. Más preferiblemente, el tamaño medio de las partículas de los gránulos terminados es
800 \mum.

Finalmente, los gránulos se mezclan con lubricantes en un mezclador adecuado como es conocido para el experto en la técnica.

Los gránulos resultantes pueden tomarse directamente o incorporarse a composiciones farmacéuticas para la administración oral. Los gránulos pueden administrarse en un vehículo líquido inerte para formar una poción o en una suspensión con una base acuosa o grasa. Por ejemplo, los gránulos pueden administrarse en un jarabe. Preferiblemente, los gránulos se toman directamente.

La formulación puede introducirse en un recipiente que se cierra. El recipiente puede sellarse. Puede ser un recipiente de dosis única o dosis múltiple. El recipiente puede ser botellas, frascos, bolsas o sobres. Los sobres, especialmente los sobres de aluminio (blisters bilaminados), son particularmente adecuados para los envases de dosis únicas. Las botellas, particularmente las botellas de polietileno de alta densidad (HDPE), son particularmente adecuadas para los envases de dosis múltiples.

Los Ejemplos siguientes ilustran aspectos de esta invención pero de ningún modo deberían considerarse limitativos del alcance de la invención.

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Ejemplo 1

1

1) Recubrimiento con el fármaco

Se calentó agua purificada hasta 65°C y se añadieron PVP K30 y valaciclovir HCI al agua y se disolvieron en un tanque de mezclado de acero inoxidable con una cubierta calefactora. Después, la disolución se enfrió hasta temperatura ambiente. La suspensión acuosa obtenida se filtró y se pulverizó sobre Celluphia CP305, y se secó en granulador rotatorio de lecho fluidizado.

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2) Recubrimiento enmascarador

Se disolvió HPC-L en agua purificada y se añadieron Talco y Eudragit NE30D a la disolución y se dispersaron en un tanque de mezclado de acero inoxidable. La suspensión de recubrimiento se filtró y se pulverizó en perlas recubiertas con el fármaco y se secó en el mismo equipo.

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3) Mezcla final

Se mezclaron las perlas recubiertas con el enmascarador, talco y Aerosil en un mezclador con forma de V.

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4) Envasado

Los gránulos finales obtenidos (perlas) se pusieron en botellas, frascos, bolsas o sobres. Apariencia: Gránulos Blancos Redondos

La Fig. 1 es el Esquema 1 y muestra la preparación de perlas portadoras de Celluphia CP305 recubiertos con una capa de recubrimiento que contiene el fármaco que comprende valaciclovir HCI a la que se aplica una capa de recubrimiento enmascaradora que comprende Eudragit NE30D.

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Ejemplo 2

2

1) Recubrimiento con el fármaco

Como perlas portadoras alternativas, pueden utilizarse Perlas de Azúcar (#32-42, #20-40, #20-24), Lactosa (#50, #30-50) o Celluphia CP203. La cantidad de estos ingredientes son de 20 a 40% en peso de la formulación total. Pueden utilizarse HPC-L, Almidón de maíz o PVP-K90 como ligantes y la cantidad es 1 a 30% en peso de la formulación total.

2) Recubrimiento enmascarador

Como polímeros alternativos para la capa de enmascaramiento, pueden utilizarse Eudragit (L100, L30D55, RS30D) o Etil Celulosa. La cantidad de estos ingredientes son de 1 a 30%, por ejemplo, de 1 a 25%, en peso de la formulación total. Pueden utilizarse otros potenciadores del ligante/disolución (HPMC, Polietilenglicol 6000 (PEG 6000), Polisorbato 80, Triacetín, Dióxido de titanio, Laurilsulfato sódico (SLS) o Trietilcitrato (TEC)) y la cantidad es de 0,1 a 20%, por ejemplo de 0,5 a 10%, en peso de la formulación total.

A lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones siguientes, a no ser que el contexto requiera lo contrario, la palabra "comprender" y las variaciones tales como "comprende" y "que comprende", se debe entender que implican la inclusión de un número entero o etapa o grupo de números enteros expuestos, pero no la exclusión de cualquier otro número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas.

La solicitud de la que forman parte esta descripción y reivindicaciones puede utilizarse como base para la prioridad respecto a cualquier solicitud posterior. Las reivindicaciones de dicha solicitud subsiguiente podrán referirse a cualquier característica o combinación de características nuevas descritas en la presente memoria. Ésta puede tener la forma de producto, composición, procedimiento o reivindicaciones de uso y puede incluir, a modo de ejemplo y sin limitación, una o más de las reivindicaciones siguientes.

Claims

1. Una formulación farmacéutica que comprende perlas portadoras recubiertas con una o más capas de sustancias aceptables desde un punto de vista farmacéutico,

en la que, al menos una capa es una capa de recubrimiento que contiene el fármaco que comprende valaciclovir, o un derivado de éste aceptable desde un punto de vista farmacéutico, como el ingrediente activo, en la que "derivado aceptable desde un punto de vista farmacéutico" significa cualquier sal aceptable desde un punto de vista farmacéutico de valaciclovir que, después de administrarse al receptor, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) valaciclovir o un metabolito o resto de éste con actividad antiviral; y

en la que la formulación farmacéutica comprende además una capa de recubrimiento enmascaradora.

2. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 1, en la que las perlas portadoras recubiertas son gránulos en los que:

(i): ningún gránulo tiene un tamaño de partícula mayor de 1.700 \mum (micrómetros),

(ii): no más del 5% en peso de los gránulos tiene un tamaño de partícula mayor de 1.400 \mum (micrómetros), y

(iii): no más del 15% en peso de los gránulos tiene un tamaño de partícula menor de 355 \mum (micrómetros).

3. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 2, en la que no más del 5% en peso de los gránulos tiene un tamaño de partícula menor de 355 \mum (micrómetros).

4. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 2 ó 3, que tiene las propiedades siguientes:

(i): ningún gránulo tiene un tamaño de partícula mayor de 1.700 \mum (micrómetros).

(ii): al menos el 95% en peso de los gránulos tiene un tamaño de partícula de 355 \mum (micrómetros) a 1.400 \mum (micrómetros), y

(iii): no más del 0,5% en peso de los gránulos tiene un tamaño de partícula menor de 355 \mum (micrómetros).

5. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 2, 3 ó 4, en la que el intervalo de los tamaños de las partículas para los gránulos terminados es 355 a 850 \mum (micrómetros).

6. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 2, 3, 4 ó 5, en la que las perlas portadoras tienen un tamaño medio de partícula de 300 a 500 \mum (micrómetros).

7. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, en la que la capa de recubrimiento enmascaradora comprende un polímero, un componente que actúa como lubricante y un componente que actúa como potenciador del ligante/disolución.

8. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 7, en la que el polímero incluye un copolímero del ácido metacrílico, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), ftalato de hydroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), etilcelulosa (EC), carboximetiletilcelulosa (CMEC), acetato ftalato de celulosa (CAP), hidroxietilcelulosa (HEC), cera, gelatina, o laca.

9. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 8, en la que el polímero incluye un copolímero del ácido metacrílico.

10. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 9, en la que el copolímero del ácido metacrílico es Eudragit NE30D, L30D55, L10055, L100, E100, S100, RS100L, RS30DL, RS100 o RS30D.

11. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 9, en la que el copolímero del ácido metacrílico es Eudragit NE30D.

12. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 7, 8, 9, 10 u 11, en la que el polímero está presente en cantidades de 1 a 30% en peso de la formulación total.

13. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 12, en la que el polímero está presente en cantidades de 1 a 10% en peso de la formulación total.

14. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 13, en la que el lubricante está presente en cantidades de 1 a 10% en peso de la formulación total.

15. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 14, en la que el potenciador del ligante/disolución incluye hidroxipropilcelulosa (HPC-L), polivinilpirrolidona (PVP), almidón, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). polietilenglicol 6000 (PEG 6000), Polisorbato 80, Triacetín, dióxido de titanio o laurilsulfato sódico.

16. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 15, en la que el potenciador del ligante/disolución es hidroxipropilcelulosa (HPC-L).

17. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 16, en la que el potenciador del ligante/disolución está presente en cantidades de 0,1 a 20% en peso de la formulación total.

18. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 17, en la que el potenciador del ligante/disolución está presente en cantidades de 0,1 a 5% en peso de la formulación total.

19. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, que comprende además una capa de recubrimiento enmascaradora, y en la formulación, se han recubierto perlas portadoras de celulosa Celluphia CP305 con una capa de recubrimiento que contiene el fármaco que comprende valaciclovir HCl a la que se ha aplicado una capa de recubrimiento enmascaradora que comprende Eudragit NE30D.

20. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que contiene de 1 a 90% en peso de valaciclovir o de un derivado de éste aceptable desde un punto de vista farmacéutico.

21. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 20, que contiene de 25 a 75% en peso de valaciclovir o de un derivado de éste aceptable desde un punto de vista farmacéutico.

22. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el valaciclovir o el derivado de éste aceptable desde un punto de vista farmacéutico es valaciclovir o una sal de adición de ácido de valaciclovir aceptable desde un punto de vista farmacéutico obtenida a partir de un ácido apropiado.

23. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que las perlas portadoras comprenden celulosa, lactosa, almidón o perlas de azúcar (en la que perlas de azúcar son perlas portadoras compuestos de sacarosa).

24. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 23, en la que las perlas portadoras comprenden celulosa.

25. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 24, en la que las perlas portadoras comprenden celulosa Celluphia CP305 o celulosa Celluphia CP203.

26. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 24, en la que las perlas portadoras comprenden celulosa Celluphia CP305.

27. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 24, en la que las perlas portadoras comprenden celulosa microcristalina.

28. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 23, 24, 25, 26 ó 27, en la que las perlas portadoras están presentes en cantidades de 1 a 50% en peso de la formulación total.

29. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 28, en la que las perlas portadoras están presentes en cantidades de 20 a 50% en peso de la formulación total.

30. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 28, en la que las perlas portadoras están presentes en cantidades de 20 a 40% en peso de la formulación total.

31. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 23 a 30, en la que las perlas portadoras tienen un tamaño medio de partícula de 300 a 500 \mum (micrómetros).

32. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 26, 28, 29, 30 ó 31, en la que se han recubierto perlas portadoras de celulosa Celluphia CP305 con una capa de recubrimiento que contiene el fármaco que comprende valaciclovir HCl a la que se ha aplicado una capa de recubrimiento enmascaradora que comprende Eudragit NE30D.

33. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la capa de recubrimiento que contiene el fármaco comprende además un componente que actúa como ligante.

34. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 33, en la que el ligante incluye hidroxipropilcelulosa (HPC-L), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), almidón, o polivinilpirrolidona (PVP).

35. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 34, en la que el ligante incluye polivinilpirrolidona (PVP).

36. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 35, en la que el ligante incluye polivinilpirrolidona de grado K30 (PVP K30).

37. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 33, 34, 35 ó 36, en la que el ligante está presente en cantidades de 1 a 30% en peso de la formulación total.

38. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 37, en la que el ligante está presente en cantidades de 1 a 10% en peso de la formulación total.

39. Una formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38, que comprende además una mezcla final.

40. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 39, en la que la mezcla final comprende uno o más lubricantes seleccionados de talco, aerosil, caolín, estearato de magnesio y ácido esteárico.

41. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 39 ó 40, en la que la mezcla final comprende de 0,1 a 10% en peso de la formulación total.

42. Una formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41, que comprende:

(c): una capa de recubrimiento enmascaradora que comprende de 1 a 30% en peso de la formulación total de un polímero, de 1 a 30% en peso de la formulación total de un componente que actúa como lubricante, y de 0,1 a 20% en peso de la formulación total de un componente que actúa como potenciador del ligante/disolución, y

43. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 42, que comprende:

(c): una capa de recubrimiento enmascaradora que comprende de 1 a 10% en peso de la formulación total de un polímero, de 1 a 10% en peso de la formulación total de un componente que actúa como lubricante, y de 0,1 a 5% en peso de la formulación total de un componente que actúa como potenciador del ligante/disolución; y

44. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 43, que comprende:

45. Una formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44 junto a uno o más vehículos o excipientes aceptables desde un punto de vista farmacéutico.

46. Utilización de una formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 45 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infecciones virales.

47. La utilización según la reivindicación 46, en la que la infección viral está producida por un miembro de la familia de virus del herpes.

48. Un procedimiento para preparar una formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 45, que comprende recubrir una perla transportadora con una capa de recubrimiento que contiene el fármaco que comprende valaciclovir, o un derivado de éste aceptable desde un punto de vista farmacéutico, y recubrir además con una capa de recubrimiento enmascaradora;

en la que "derivado aceptable desde un punto de vista farmacéutico" significa cualquier sal aceptable desde un punto de vista farmacéutico de valaciclovir que, después de ser administrada al receptor, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) valaciclovir o un metabolito o resto de éste con actividad antiviral.

49. Un procedimiento según la reivindicación 48, en el que las mencionadas una o más capas de las sustancias aceptables desde un punto de vista farmacéutico se aplican a perlas portadoras utilizando un sistema no acuoso con etanol o alcohol isopropílico (IPA) como disolvente o alternativamente utilizando un sistema acuoso.

50. Un procedimiento para preparar una formulación farmacéutica según la reivindicación 48, en el que la capa de recubrimiento que contiene el fármaco se aplica a la perla transportadora utilizando un disolvente acuoso.

51. Un procedimiento según la reivindicación 50, en el que se utiliza agua como disolvente para formar la capa de valaciclovir o del derivado de éste aceptable desde un punto de vista farmacéutico.

52. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 48 a 51, en el que la capa de recubrimiento que contiene el fármaco se prepara:

(a): calentando en primer lugar un o el disolvente y disolviendo el valaciclovir, o el derivado de éste aceptable desde un punto de vista farmacéutico, y un ligante en el disolvente,

(b): enfriando después la disolución hasta temperatura ambiente y filtrando, y

(c): pulverizando la suspensión acuosa obtenida (el valaciclovir, o el derivado de éste, y el ligante) en las perlas portadoras, y

(d): secando las perlas portadoras recubiertas en un granulador rotatorio de lecho fluidizado.

53. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 48 a 52, en el que una o la capa de recubrimiento enmascaradora se prepara:

(a): mezclando un polímero, un lubricante, un potenciador del ligante/disolución y un disolvente, para formar una suspensión, y filtrando la suspensión;

(b): pulverizando la suspensión de recubrimiento enmascaradora en las perlas recubiertas de fármaco; y

(c): secando las perlas portadoras recubiertas en un granulador rotatorio de lecho fluidizado.

54. Un procedimiento según la reivindicación 53, en el que la capa de recubrimiento enmascaradora se prepara (a) mezclando el polímero, el lubricante, el potenciador del ligante/disolución y agua purificada como disolvente, para formar una suspensión y filtrando la suspensión.

55. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 48 a 54, en el que la capa de recubrimiento enmascaradora es como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 7 a 18.

56. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 48 a 55, en el que la perla transportadora es como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 23 a 31.

57. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 48 a 56, en el que el tamaño de partícula es como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6.

58. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 48 a 57, que comprende además recubrir con una mezcla final.