ES2277427T3 - Microgranulos de sulfato de morfina, procedimiento de fabricacion y preparaciones farmaceuticas. - Google Patents

Microgranulos de sulfato de morfina, procedimiento de fabricacion y preparaciones farmaceuticas. Download PDF

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Abstract

Microgránulos de sulfato de morfina de liberación inmediata, caracterizados porque: cada microgránulo: - comprende un grano de soporte neutro revestido por una mezcla homogénea de sulfato de morfina y de un ligante farmacéuticamente aceptable, representando dicho ligante entre 15 y 40% en peso de la mezcla de sulfato de morfina/ligante, y - está revestido por una capa de protección externa que contiene un agente filmógeno y un agente lubrificante.

Description

Microgránulos de sulfato de morfina, procedimiento de fabricación y preparaciones farmacéuticas.
La presente invención se refiere a una nueva formulación de sulfato de morfina de liberación inmediata, para la administración por vía oral según la reivindicación 1.
La presente invención se extiende por otra parte al procedimiento de fabricación de esta formulación y a las preparaciones farmacéuticas que la contienen.
En la presente solicitud, se entiende por "sulfato de morfina" la sal de sulfato, eventualmente hidratada, del (5 alfa, 6 alfa)-7,8-didehidro-4,5-epoxi-17-metilmorfinan-3,6-diol.
En la presente solicitud, se entiende por "liberación inmediata" la puesta a disposición en el organismo de un principio activo, en este caso del sulfato de morfina, a una velocidad tal que la concentración plasmática del principio activo es terapéuticamente eficaz e inferior a la concentración tóxica durante un periodo de tiempo inferior a aproximadamente 4 horas.
La administración de morfina por vía oral está considerada como el tratamiento de elección en los casos de dolores crónicos.
El documento EP 655 240 describe un comprimido de liberación prolongada que comprende un núcleo de liberación inmediata que incluye acetaminofeno y morfina que provoca la liberación de más del 75% del acetaminofeno en 45 minutos cuando es colocado en 900 ml de una solución de ácido clorhídrico 0,1N.
El documento US nº 5.445.829 describe una formulación que contiene una mezcla de partículas de liberación inmediata y de partículas de liberación retardada. Las partículas de liberación inmediata son obtenidas pulverizando una solución de un agente ligante sobre una mezcla de principio activo y granos inertes. Las partículas de liberación inmediata contienen un ligante, que representa entre 4 y 8% de la mezcla de sulfato de morfina/ligante.
El documento US nº 5.026.560 describe unos gránulos obtenidos por pulverización de polvo. Estos gránulos están constituidos por un núcleo neutro revestido con una mezcla de principio activo y de hidroxipropilcelulosa débilmente sustituida. El ligante utilizado es una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa.
El documento WO 95/31972 describe una formulación oral multiparticular de liberación inmediata que comprende unos microgránulos constituidos por un núcleo neutro revestido por una mezcla de principio activo, en particular el sulfato de morfina, y un diluyente, como la lactosa hidratada que presenta una densidad aparente comprendida entre 0,4 y 0,9 g/ml. El documento WO 95/31972 enseña que la fijación del sulfato de morfina sobre unos núcleos neutros requiere la adición de un diluyente para obtener unos buenos resultados.
El documento WO 96/00066 describe unos comprimidos de morfina, para administración oral, de liberación controlada. Estos comprimidos se obtienen por compresión sucesiva de dos composiciones: una primera composición denominada "terapéutica" obtenida por granulación húmeda de una mezcla que contiene sulfato de morfina, uno o varios polióxidos de alquileno y polivinilpirrolidona, y una segunda composición obtenida por granulación húmeda de una mezcla que contiene un polióxido de alquileno, cloruro de sodio e hidroxipropilmetilcelulosa. El comprimido así obtenido comprende una composición de principio activo revestida por una membrana semipermeable porosa que controla la velocidad de liberación de dicho principio activo.
El objetivo de la presente invención es proporcionar una formulación oral de sulfato de morfina en forma de microgránulos de liberación inmediata según la reivindicación 1.
Los microgránulos según la invención presentan la ventaja
-
de optimizar la distribución del efecto terapéutico gracias a una amplia distribución de los gránulos en el tubo digestivo que contribuye a una mejor absorción del principio activo,
-
de evitar la aparición de zonas de concentración elevada de principio activo en el tubo digestivo,
-
de constituir una formulación estable,
-
de constituir un soporte para una formulación de liberación prolongada que tiene la misma presentación galénica,
-
de poder fabricarse mediante un procedimiento sin utilizar ningún solvente orgánico.
Los microgránulos de liberación inmediata según la invención se caracterizan porque cada microgránulo comprende un grano de soporte neutro revestido por una mezcla de sulfato de morfina y un ligante farmacéuticamente aceptable, tal como la hidroxipropilmetilcelulosa, representando dicho ligante entre 15 y 40% en peso, de la mezcla de sulfato de morfina/ligante.
El grano de soporte neutro está constituido por sacarosa o por una mezcla de sacarosa y almidón, por ejemplo en las proporciones másicas 3/1. El diámetro del grano neutro está, preferentemente, comprendido entre 200 y 900 micrones, más preferentemente aún entre 400 y 750 micrones.
Los microgránulos están revestidos por una capa de protección externa que contiene un agente filmógeno, preferentemente la hidroxipropilmetilcelulosa, y un agente lubrificante seleccionado de entre los lubrificantes farmacéuticamente aceptables como en particular el talco. Se utilizará ventajosamente el agente lubrificante en una proporción tal que representa entre 10 y 60% en peso de una mezcla ligante/agente lubrificante.
La capa externa representa ventajosamente entre 1 y 5% en peso de la masa total de los microgránulos antes de ser revestidos.
El contenido de sulfato de morfina de los microgránulos según la invención está preferentemente comprendido entre 50 y 200 mg/g.
La presente invención suministra unos microgránulos de sulfato de morfina de liberación inmediata caracterizados por un perfil de disolución en el agua, tamponada a un pH aproximadamente igual a 7 y a una temperatura de 37ºC mediante el método de disolución en máquinas de palas a 100 rpm tal que:
-
más del 70% en peso del principio activo es disuelto al cabo de 30 minutos,
-
más del 90% en peso del principio activo es disuelto al cabo de 60 minutos.
La granulometría media de los microgránulos de la invención está comprendida entre 0,5 y 2 mm.
La presente invención se refiere asimismo a un procedimiento de preparación de los microgránulos de sulfato de morfina de liberación inmediata según la invención, realizado enteramente en medio acuoso.
El procedimiento según la invención utiliza ventajosamente el procedimiento de montaje sobre granos de soporte neutros, en turbina perforada o en lecho de aire fluidizado, o mediante cualquier otra tecnología utilizada corrientemente en la industria farmacéutica para la obtención de microgránulos.
Dicho procedimiento comprende una etapa de montaje de una suspensión acuosa de sulfato de morfina y de un ligante sobre unos granos de soporte neutros. Esta etapa consiste en preparar la suspensión de montaje mediante la disolución en agua del ligante, seguida de la puesta en suspensión del sulfato de morfina en la solución obtenida, y pulverizar a continuación la suspensión de montaje sobre los granos neutros.
El ligante es seleccionado de entre los ligantes farmacéuticamente aceptables, en particular la hidroxipropilmetilcelulosa.
Los microgránulos son eventualmente tamizados y ventajosamente revestidos con una suspensión acuosa de un agente filmógeno. La suspensión es obtenida mediante la disolución en agua de una agente filmógeno seleccionado de entre los agentes filmógenos farmacéuticamente aceptables y preferentemente la hidroxipropilmetilcelulosa.
Se pondrá en suspensión, en esta solución de revestimiento protector, un lubrificante seleccionado de entre los lubrificantes farmacéuticamente aceptables, y se utilizará ventajosamente talco en una proporción de 15 al 70% del peso de barniz seco del agente filmógeno utilizado.
Los microgránulos protegidos pueden ser lubrificados con talco y/o de nuevo tamizados antes de ser acondicionados en cápsulas, en "blisters" o en estuches.
La presente invención tiene asimismo por objeto las preparaciones farmacéuticas que contienen los microgránulos según la invención, eventualmente obtenidos según el procedimiento descrito anteriormente, en una cantidad equivalente a una dosis unitaria comprendida entre 1 y 100 mg, preferentemente entre 5 y 60 mg, más preferentemente aún entre 10 y 30 mg de sulfato de morfina.
Las preparaciones según la invención se presentan ventajosamente en forma de cápsulas y/o de sobres que el paciente puede tragar directamente, o bien mezclar con su comida.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin por ello limitar su alcance.
La figura única representa la evolución a lo largo del tiempo, de la media geométrica de la concentración plasmática de morfina medida en:
\newpage
-
30 pacientes a los que se ha administrado la formulación de microgránulos según la invención en forma de cápsulas (curva A);
-
30 pacientes a los que se ha administrado la formulación bebible de clorhidrato de morfina de la técnica anterior (curva B).
Ejemplo 1
Montaje en turbina \bullet Preparación de la suspensión activa de montaje
Proporción másica de las materia primas utilizadas
1
La suspensión es preparada en un recipiente inox. El agua purificada es vertida en el recipiente y seguidamente es puesta en agitación. El PHARMACOAT 603® (fabricado por la sociedad SHIN-ETSU) es incorporado en pequeñas cantidades.
Se mantiene la agitación hasta la completa disolución del PHARMACOAT 603®. El sulfato de morfina es incorporado en pequeñas cantidades.
La agitación es mantenida hasta la completa homogenización de la suspensión activa y seguidamente durante toda la etapa de montaje.
\bullet Montaje de la suspensión activa de sulfato de morfina sobre los granos de soporte neutros
Se colocan en una turbina perforada en rotación unos granos de soporte NEUTRES 26® (fabricados por la sociedad NP-PHARM). Durante toda la etapa de montaje, se mantiene una circulación de aire caliente a través del lecho de microgránulos.
El montaje del sulfato de morfina es realizado sobre los NEUTRES 26®, por pulverización continua de la suspensión descrita más arriba.
La masa de microgránulos es eventualmente tamizada para garantizar la homogeneidad granulométrica del lote. Al final del montaje, se mantiene una circulación de aire no calentado a través del lecho de microgránulos para llevarlos de nuevo a la temperatura ambiente.
\bullet Preparación de la suspensión del revestimiento protector
Proporción másica de los excipientes utilizados
2
La suspensión es preparada en un recipiente de inox. El agua purificada es vertida en el recipiente y seguidamente puesta en agitación.
El PHARMACOAT 603® es incorporado en pequeñas cantidades. La agitación es mantenida hasta la completa disolución del PHARMACOAT 603®. El talco es incorporado en pequeñas cantidades.
La agitación es mantenida hasta la completa homogenización de la suspensión y después durante toda la etapa del revestimiento protector.
Revestimiento protector de los microgránulos de sulfato de morfina.
Los microgránulos a proteger son colocados en una turbina perforada en rotación. Durante toda la etapa de revestimiento protector, se mantiene una circulación de aire caliente a través del lecho de microgránulos. El revestimiento protector es realizado sobre los microgránulos de sulfato de morfina, por pulverización continua de la suspensión descrita más arriba. Al final del revestido protector, se mantiene a través del lecho de microgránulos una circulación de aire no calentado con la finalidad de llevarlos de nuevo a la temperatura ambiente.
La masa de microgránulos es eventualmente tamizada con la finalidad de garantizar la homogeneidad granulométrica del lote.
Fórmula final
3 
\vskip1.000000\baselineskip
Disolución de los gránulos en el agua
Los gránulos son disueltos en 500 ml de agua purificada a 37ºC, en un aparato de palas, a 100 rpm.
Se realiza la lectura de las absorbancias U.V. a 285 y 310 nm.
4 
\newpage
Ejemplo 2
Montaje en lecho de aire fluidizado
\bullet
Se ha realizado la preparación de la suspensión activa de montaje como en el ejemplo 1.
\bullet
Montaje de la suspensión activa de sulfato de morfina sobre los granos de soporte neutros.
Se colocan los granos de soporte NEUTRES 26® en un aparato con lecho de aire fluidizado.
Se realiza el montaje del sulfato de morfina por pulverización continua de la suspensión preparada anteriormente sobre los NEUTRES 26® fluididizados por una corriente de aire caliente. La masa de gránulos es eventualmente tamizada con la finalidad de garantizar la homogeneidad granulométrica del lote.
\bullet
Se realiza la preparación de la suspensión de revestimiento protector como en el ejemplo 1.
\bullet
Revestimiento protector de los microgránulos de sulfato de morfina.
Se colocan los microgránulos a proteger en un aparato con lecho de aire fluidizado.
Se realiza el revestimiento protector por pulverización continua de la suspensión preparada anteriormente sobre los gránulos de sulfato de morfina fluidizados por una corriente de aire caliente.
Al final del revestimiento protector, se mantendrán los gránulos en el flujo de aire caliente con la finalidad de secarlos. La masa de microgránulos es eventualmente tamizada con la finalidad de garantizar la homogeneidad granulométrica del lote.
Fórmula final
5 
\vskip1.000000\baselineskip
Disolución de los gránulos en el agua
Se procede como en el ejemplo 1
6 
\newpage
Ejemplo 3
Montaje en lecho de aire fluidizado
Se procede como en el ejemplo 2 disminuyendo la cantidad del revestimiento protector.
Fórmula final
7
Disolución de los gránulos y de las cápsulas 30 mg en agua
Se procede como en el ejemplo 2
8
Ejemplo 4
Montaje en turbina
La preparación de la suspensión activa de montaje y el montaje sobre los granos de soporte neutros son realizados como en el ejemplo 1.
Se realiza como en el ejemplo 1 la preparación de la suspensión del revestimiento protector y el revestimiento protector de los microgránulos de sulfato de morfina pero disminuyendo la cantidad de revestimiento protector.
Fórmula final
9 
\vskip1.000000\baselineskip
Disolución de los gránulos y de las cápsulas en el agua
Se procede como en el ejemplo 1
10
Ensayos clínicos
Se ha realizado un estudio de bioequivalencia con las cápsulas de 30 mg anotadas como (A) con respecto a una formulación oral de clorhidrato de morfina bebible en forma de ampollas a 0,1% anotadas como (B), conteniendo cada ampolla 10 ml de solución, o sea aproximadamente 7,6 mg de morfina, mientras que cada cápsula contiene 30 mg de microgránulos, es decir aproximadamente 22,5 mg de morfina.
El estudio es realizado, en simple ciego, de forma aleatoria, sobre 30 pacientes a los que se les administra el producto A y sobre 30 pacientes a los que se les administra el producto B.
Las concentraciones plasmáticas de morfina y de 6-glucurónido-morfina (el metabolito activo) son medidas por cromatografía líquida de alta resolución acoplada a espectroscopia de masa.
Se observa que los parámetros farmacocinéticos obtenidos con las cápsulas que contienen los microgránulos según la invención (A) son comparables a los obtenidos con las ampollas que contienen clorhidrato de morfina en solución (B).
\newpage
Los resultados que se refieren a la concentración plasmática de morfina están resumidos en las siguientes tablas:
11
Se constata que los puntos óptimos de la relación A/B para los parámetros Cmax y AUC_{0-\infty}, así como sus intervalos de confianza recíprocos están situados en la gama de bioequivalencia 80-125%.
Las cápsulas de microgránulos de la presente invención son por lo tanto bioequivalentes -en los términos de C_{max}, AUC_{0-\infty} y T_{max}- a la formulación oral del clorhidrato de morfina bebible de la técnica anterior.
Las curvas que representan la evolución de la media geométrica de la concentración plasmática de morfina en función del tiempo, para A y B, están representadas en la figura única.
Se obtienen unos resultados análogos con la 6-glucurónido-morfina.
Las tolerancias de las formulaciones A y B son comparables, y no se ha observado ningún efecto segundario molesto.

Claims (11)

1. Microgránulos de sulfato de morfina de liberación inmediata, caracterizados porque:
cada microgránulo:
-
comprende un grano de soporte neutro revestido por una mezcla homogénea de sulfato de morfina y de un ligante farmacéuticamente aceptable, representando dicho ligante entre 15 y 40% en peso de la mezcla de sulfato de morfina/ligante, y
-
está revestido por una capa de protección externa que contiene un agente filmógeno y un agente lubrificante.
2. Microgránulos según la reivindicación 1, caracterizados porque el agente lubrificante representa entre 10 y 60% en peso de la mezcla ligante/agente lubrificante.
3. Microgránulos según la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque el agente lubrificante es el talco.
4. Microgránulos según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque la capa externa representa entre 1 y 5% en peso de la masa total de los microgránulos antes del revestimiento.
5. Microgránulos según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque el ligante y/o el agente filmógeno es la hidroxipropilmetilcelulosa.
6. Microgránulos según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque su contenido de sulfato de morfina está comprendido entre 50 y 200 mg/g.
7. Microgránulos según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque su granulometría media está comprendida entre 0,5 y 2 mm.
8. Procedimiento de preparación de microgránulos según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque se realiza enteramente en medio acuoso.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque comprende una etapa de montaje de una suspensión acuosa que contiene sulfato de morfina y un ligante, sobre unos granos de soporte neutros, en turbina o en lecho de aire fluidizado.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado porque los microgránulos obtenidos al final de la etapa de montaje, son revestidos con una suspensión acuosa de un agente filmógeno, como la hidroxipropilmetilcelulosa.
11. Preparaciones farmacéuticas, caracterizadas porque contienen unos microgránulos según una de las reivindicaciones 1 a 7 u obtenidos mediante el procedimiento según una de las reivindicaciones 8 a 10, en una cantidad equivalente a una dosis unitaria comprendida entre 1 y 100 mg de sulfato de morfina.
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