ES2569228T3 - Formulaciones de formas farmacéuticas sólidas de fentanilo que tienen mejor adsorción bucal - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica en la forma de un comprimido adecuado para disolución en la cavidad bucal, comprendiendo dicha composición i) una cantidad eficaz de un ingrediente activo narcótico seleccionado del grupo que consiste en fentanilo y sus sales farmacéuticamente aceptables, y ii) una amina farmacéuticamente aceptable que tiene un pK de 8 o mayor, en donde dicha amina es arginina, en donde la relación molar de amina:ingrediente activo es al menos 5:1.

Description

imagen1

DESCRIPCIÓN

Formulaciones de formas farmacéuticas sólidas de fentanilo que tienen mejor adsorción bucal

La presente invención se refiere a formulaciones de formas farmacéuticas sólidas de un fármaco narcótico que tienen mejor adsorción bucal.

5 Las formulaciones de la invención se caracterizan por la introducción, en una formulación bucal, de arginina, que tiene un pK de aproximadamente 8 o mayor. Preferiblemente, el tiempo de disgregación in vivo de los comprimidos tiene lugar en un tiempo entre aproximadamente 5 y aproximadamente 25 minutos.

Antecedentes de la invención

Las formulaciones bucales son cada vez más populares para la administración de fármacos. Ellas presentan en

10 realidad varias ventajas en comparación con otras formas farmacéuticas sólidas; en particular, las formulaciones bucales se disuelven en la cavidad oral sin necesidad de agua para ingestión, lo que permite la adsorción bucal de los fármacos que se ponen en contacto con la mucosa oral en forma disuelta. A veces, la administración bucal desafortunadamente no siempre permite obtener un rápido inicio de acción del fármaco, como resultado de las dificultades del fármaco para cruzar la barrera de piel de la mucosa y para penetrar en el torrente sanguíneo.

15 El documento WO2005/065319 describe comprimidos bucales efervescentes de fentanilo.

Descripción de la invención

Sorprendentemente, se ha encontrado que, al añadir la amina no tóxica, farmacéuticamente aceptable, arginina, a una formulación bucal, la capacidad de penetración de fármacos aumenta significativamente, permitiendo alcanzar una concentración en sangre del ingrediente activo, más alta y más temprana en comparación con las formulaciones

20 sin la amina como se describe en esta memoria.

El componente activo que se formula ventajosamente en una forma farmacéutica sólida según la invención es fentanilo.

La invención incluye además el uso de formas del ingrediente activo farmacéuticamente aceptables, tales como sales, hidratos, etc., por ejemplo, citrato de fentanilo.

25 Preferiblemente, la cantidad de amina con respecto al ingrediente activo (relación molar ingrediente activo: amina) varía de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1000:1, preferiblemente de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 500:1, y lo más preferiblemente de aproximadamente 20:1 a aproximadamente 250: 1.

Preferiblemente, el tiempo de disgregación in vivo varía entre aproximadamente 2 y aproximadamente 50 minutos, más preferiblemente entre aproximadamente 5 y aproximadamente 25 minutos.

30 Se debe entender que las presentes formulaciones pueden contener adicionalmente ingredientes que se encuentran habitualmente en los comprimidos destinados a administración bucal, tales como uno o más de diluyentes, aglutinantes, lubricantes, deslizantes, disgregantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes, etc. Los comprimidos se pueden preparar por técnicas convencionales, incluyendo métodos de granulación húmeda, seca o en lecho fluido, o compresión directa. Preferiblemente, los comprimidos no están liofilizados.

35 La invención se ilustra por los siguientes ejemplos:

Ejemplo nº 1

Ejemplo nº 1A

Preparación de un comprimido dispersable oral que contiene amina (arginina)

Se obtuvieron comprimidos dispersables orales que contenían 200 mcg de fentanilo, como sigue:

40 A) Se disolvieron 1,05 g de citrato de fentanilo y 50 g de PEG 6000 en 90 g de agua purificada.

B) Se granularon conjuntamente 335,62 g de sorbitol, 516,67 g de manitol, 26,67 g de aspartamo y 10 g de ácido cítrico, con una solución acuosa que contenía PEG y citrato de fentanilo.

C) Al final de la granulación y secado, se añadieron 43,33 g de arginina base libre y 16,67 g de estearato de magnesio.

45 D) Se mezcló el producto hasta homogeneidad y se comprimió en comprimidos toroidales cada uno con un

2

imagen2

diámetro de 10 mm y un peso de 300 mg y con una dureza de aproximadamente 70 Newton. Ejemplo comparativo nº 1B Preparación de un comprimido dispersable oral sin amina Los comprimidos dispersables orales que contienen 400 mcg de fentanilo, se han obtenido como sigue:

5 E) Se disolvieron 2,1 g de citrato de fentanilo y 50 g de PEG 6000 en 90 g de agua purificada.

F) Se granularon conjuntamente 455,62 g de sorbitol, 455,62 g de manitol, 26,67 g de aspartamo y 10 g de ácido cítrico, con una solución acuosa que contenía PEG y citrato de fentanilo. G) Se mezcló el producto hasta homogeneidad y se comprimió en comprimidos toroidales cada uno con un

diámetro de 10 mm y un peso de 300 mg y con una dureza de comprimido de 30 Newton. 10 Ejemplo nº 2 Se realizó un estudio farmacocinético en 6 voluntarios sanos en ayunas, tratados con una formulación bucal preparada de acuerdo con el ejemplo nº 1A que contenía 200 mcg de fentanilo. Se compararon los resultados con un estudio farmacocinético llevado a cabo en 6 voluntarios sanos tratados con una formulación bucal preparada de acuerdo con el ejemplo nº 1B que contenía 400 mcg de fentanilo. 15 Los resultados se indican en la siguiente Tabla 1:

Concentración de fentanilo por dosis

Tiempo de disgregación in vivo T max C max AUC

Ejemplo nº 1A

200 mcg 15 minutos 48 minutos 496 pg/ml 2430 h*(pg/ml)

Ejemplo nº 1B

400 mcg 5 minutos 35 minutos 491 pg/ml 3331 h*(pg/ml)

A pesar de que la dosis de fentanilo administrada en los comprimidos descritos en el ejemplo nº 1A (200 mcg) es el 50 % de la dosis descrita en el ejemplo nº 1B (400 mcg), los parámetros farmacocinéticos son similares, lo que demuestra un espectacular aumento de la biodisponibilidad del fentanilo para la formulación de la invención.

20 Ejemplo nº 3

Se realizó un estudio farmacocinético en 6 voluntarios sanos en ayunas, tratados con una formulación bucal preparada de acuerdo con el ejemplo nº 1A que contenía 200 mcg de fentanilo. Se compararon los resultados con un estudio farmacocinético llevado a cabo en 6 voluntarios sanos tratados con una formulación bucal comercialmente disponible (Actiq comercializado por Cephalon, lnc., Salt Lake City, UT 84116 USA) que contenía

25 200 mcg de fentanilo.

Los resultados se indican en la siguiente Tabla 2:

Concentración de fentanilo por dosis

Tiempo de disgregación in vivo T max C max AUC

Ejemplo nº 1A

200 mcg 15 minutos 48 minutos 496 pg/ml 2430 h*(pg/ml)

Actiq

200 mcg 15 minutos 3,25 horas 237 pg/ml 1607 h*(pg/ml)

A pesar de que la dosis de fentanilo administrada en los comprimidos descritos en el ejemplo nº 1A (200 mcg) es igual a la dosis de Actiq (200 mcg), los parámetros farmacocinéticos son mucho más altos, lo que demuestra un 30 espectacular aumento de la biodisponibilidad del fentanilo para la formulación de la invención.

3

Claims (3)

1. imagen1

   REIVINDICACIONES

   1. Una composición farmacéutica en la forma de un comprimido adecuado para disolución en la cavidad bucal, comprendiendo dicha composición

   5 i) una cantidad eficaz de un ingrediente activo narcótico seleccionado del grupo que consiste en fentanilo y sus sales farmacéuticamente aceptables, y

   ii) una amina farmacéuticamente aceptable que tiene un pK de 8 o mayor, en donde dicha amina es arginina,

   en donde la relación molar de amina:ingrediente activo es al menos 5:1.

   10 2. La composición según la reivindicación 1, en donde la relación molar de amina:ingrediente activo es de 5:1 a 1000:1.
2. 3. La composición según la reivindicación 2, en donde la relación molar de amina:ingrediente activo varía de 10:1 a

   500:1.
3. 4. La composición según la reivindicación 3, en donde la relación molar de amina:ingrediente activo varía de 20:1 a 15 250:1.

   4