ES2280978T3 - Derivados nitrooxi de fluvastatina, de cerivastatina, de atorvastatina, y de rosuvastatina utilizados como agentes reductores del colesterol con actividad anti-inflamatoria, anti-trombotica y antioxidante. - Google Patents

Derivados nitrooxi de fluvastatina, de cerivastatina, de atorvastatina, y de rosuvastatina utilizados como agentes reductores del colesterol con actividad anti-inflamatoria, anti-trombotica y antioxidante. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la **fórmula** general o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo.

Description

Derivados nitrooxi de fluvastatina, de cerivastatina, de atorvastatina, y de rosuvastatina utilizados como agentes reductores del colesterol con actividad anti-inflamatoria, anti-trombótica y antioxidante.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de estatina. Más en particular, la presente invención se refiere a nitroderivados de estatina, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización como fármacos que reducen el colesterol, como fármacos que tienen propiedades inmunosupresoras, actividad antioxidante, antitrombótica y anti-inflamatoria, efectos sobre la función endotelial y para tratamiento y/o prevención de síndromes coronarios agudos, ataque, trastornos neurodegenerativos, tales como enfermedad de Alzheimer y de Parkinson así como enfermedades autoinmunes, tales como esclerosis múltiple.
Junto con la estatina, se han estudiado una serie de compuestos que comprenden, como componentes principales, lovastatina, simvastatina, pravastatina, mevastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina y cerivastatina (rivastatina). Poseen un grupo lateral que es estructuralmente similar a HMG-CoA (3-hidroxi-3-metilgutarilo coenzima A). La fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina y cerivastatina son compuestos enteramente sintéticos que contienen una cadena lateral de ácido heptanoico, siendo metabolitos fúngicos los restantes.
Se sabe que las diversas estatinas son inhibidores de HMG_CoA reductasa, una enzima que cataliza una etapa temprana de limitación de la velocidad de la biosíntesis de colesterol, reducen los niveles de triglicéridos y son indicadas también para elevar los niveles de HDL-C (P.O. Bonetti y col.., European Heart Journal (2003) 24, 225-
248).
Sin embargo, también es conocido que las estatinas presentan efectos adversos, tales como, por ejemplo hepatopatía, posible potencial carcinógeno, efectos secundarios musculares y, sobre todo, miopatía.
Un objeto de la presente invención es proporcionar nuevos derivados de estatina capaces no solo de eliminar, o al menos reducir, los efectos secundarios asociados con estos compuestos, sino también de tener una actividad farmacológica mejorada. Se ha encontrado ahora que, sorprendentemente, los nitroderivados de estatina poseen un perfil global significativamente mejorado comparado al de las estatinas naturales tanto en términos de más amplia actividad farmacológica como de tolerancia potenciada. En particular, se ha comprobado que los nitroderivados de estatina de la presente invención exhiben una fuerte actividad antiinflamatoria, antitrombótica y antiplaquetas y se pueden emplear además para reducir los niveles de colesterol y triglicéridos, para elevar los niveles de HDL-C y para tratar o prevenir síndromes coronarios agudos, ataque, enfermedades vasculares periféricas tales como isquemia periférica y todos los trastornos asociados a disfunciones endoteliales tales como complicaciones vasculares en pacientes diabéticos y aterosclerosis. Se podrían emplear también para tratar enfermedades neurodegenerativas y autoinmunes tales como enfermedades de Alzheimer y Parkinson así como esclerosis múltiple.
Son, por tanto, objeto de la presente invención nitroderivados de estatina de la fórmula general (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables o estereoisómeros de los mismos
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1 
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donde R es el radical de estatina del que se da después más detalle e Y es un grupo de unión adecuado, siendo X tal como luego se define.
Según la presente invención, el radical de estatina R de la fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en pravastatina, fluvastatina, cerivastatina, rosuvastatina y atorvastatina.
En particular, en la fórmula general (I), R, X e Y tienen los siguientes significados:
\newpage
X es -O-, -S-, -NH- ó -NHR^{1}, siendo R^{1} alquilo lineal o ramificado con 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente CH_{3}; R es
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5
6
Y es un radical bivalente que tiene los siguientes significados:
a)
- alquileno de C_{1}-C_{20} lineal o ramificado, preferiblemente C_{1}-C_{10}, estando opcionalmente sustituido con uno o más de los substituyentes seleccionados del grupo que consiste en: átomos de halógeno, hidroxi, -ONO_{2} ó T_{0}, donde T_{0} es -OC(O) (alquilo de C_{1}-C_{10})-ONO_{2} ó -O(alquilo de C_{1}-C_{10})-ONO_{2};
- cicloalquileno con 5 a 7 átomos de carbono en anillo de cicloalquileno, estando eventualmente sustituido el anillo con cadenas laterales T, donde T es alquilo lineal o ramificado con 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente CH_{3};
b)
7
c)
8 
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donde n es un entero de 0 a 20, y n^{1} es un entero de 1 a 20;
d)
9
donde:
n^{1} es tal como se ha definido antes y n^{2} es un entero de 0 a 2;
X_{1} es igual a -CO- ó -COO- y R^{2} es H ó CH_{3};
e)
10 
\newpage
donde:
n^{1}, n^{2}, R^{2} y X_{1} son como se han definido antes;
Y^{1} es -CH_{2}-CH_{2}- ó -CH=CH-(CH_{2})n^{2}-;
f)
11 
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
n^{1} y R^{2} son tales como se han definido antes, R^{3} es H o COCH_{3};
con la condición de que, cuando Y se selecciona de los radicales bivalentes mencionados en b) a f), el grupo -ONO_{2} va unido a -(CH_{2})_{n}^{1};
g)
12 
\vskip1.000000\baselineskip
donde X_{2} es -O- ó -S-, n^{3} es un entero de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, R^{2} es tal como se ha definido antes:
h)
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donde:
n^{4} es un entero de 0 a 10;
n^{5} es un entero de 1 a 10;
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} son iguales o diferentes, y son H ó alquilo de C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, preferiblemente R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} son H;
\newpage
donde el grupo -ONO_{2} está unido a
14
en el que n^{5} es tal como se ha definido antes;
Y^{2} es un anillo heterocíclico saturado, insaturado o aromático de 5 ó 6 eslabones que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre, y se selecciona entre
15
16 
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17
El término "alquileno de C_{1}-C_{20}" tal como aquí se emplea se refiere a hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, que tiene preferiblemente de 1 a 10 átomos de carbono, tal como metileno, etileno, propileno, isopropileno, n-butileno, pentileno, n-hexileno y similares.
El término "alquilo de C_{1}-C_{10}", tal como aquí se utiliza, se refiere a grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que comprenden uno a diez átomos de carbono, entre los que se incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, hexilo, octilo y similares.
El término "cicloalquileno", tal como aquí se emplea, se refiere a un anillo que tiene de 5 a 7 átomos de carbono que incluye, pero no queda limitado a ellos, ciclopentileno, ciclohexileno opcionalmente sustituido con cadenas laterales tales como alquilo lineal o ramificado de C_{1}-C_{10}, preferiblemente CH_{3}.
El término "heterocíclico" tal como aquí se emplea, se refiere a anillo saturado, insaturado o aromático de 5 ó 6 eslabones que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre, tal como, por ejemplo, piridina, pirazina, pirimidina, pirrolidina, morfolina, imidazol y similares.
Otro aspecto de la presente invención proporciona la utilización de compuestos de fórmula (I) en combinación con al menos un compuesto empleado para tratar enfermedad cardiovascular seleccionada del grupo consistente en inhibidores de ACE, antagonistas de receptor II de angiotensina, beta-bloqueantes adrenérgicos, bloqueantes del canal de calcio, antitrombóticos tales como aspirina, inhibidores de ACE nitrosados, antagonistas de receptor II de angiotensina nitrosados y aspirina nitrosada.
Adecuados inhibidores de ACE, antagonistas de receptor II de angiotensina, beta-bloqueantes adrenérgicos, bloqueantes del canal de calcio, antitrombóticos, están descritos en la bibliografía tal como en "El Indice de Merck " (13ª edición).
En WO 98/21193 y WO 97/16405 están descritos compuestos nitrosados adecuados.
La administración de los compuestos antes señalados se puede llevar a cabo simultáneamente o sucesivamente.
La presente invención proporciona también estuches (kits) de equipo farmacéutico que comprenden uno o más recipientes llenos con uno o más de los compuestos y/o composiciones de la presente invención y uno o más de los compuestos utilizados para el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares antes señalados.
Como se ha establecido antes, la invención incluye también sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) y estereoisómeros de los mismos.
Los compuestos según la presente invención, cuando contienen en su molécula un átomo de nitrógeno salificable, se pueden transformar en las correspondientes sales por reacción, en disolvente orgánico como acetonitrilo, tetrahidrofurano, con los correspondientes ácidos orgánicos o inorgánicos.
Entre los ejemplos de ácidos orgánicos están: ácidos oxálico, tartárico, maleico, succínico, cítrico. Ejemplos de ácidos inorgánicos son: ácidos nítrico, clorhídrico, sulfúrico, fosfórico. Se prefieren las sales con ácido nítrico.
Los compuestos de la invención que tienen uno o más átomos de carbono asimétrico pueden existir como enantiómeros puros, diastereómeros puros, mezclas de enantiómeros, mezclas de diastereómeros, mezclas racémicas de enantiómeros, racematos o mezclas de racematos. Dentro del objeto de la invención entran también todos los posibles isómeros, estereoisómeros y sus mezclas de los compuestos de fórmula (I).
Los compuestos preferidos son de fórmula (I) en los que: X es -O- ó -S-;
R es un radical de estatina como se ha definidos antes;
Y es un radical bivalente que tiene el siguiente significado:
a)
- alquileno de C_{1}-C_{10} de cadena lineal o ramificada,opcionalmente sustituido con T_{0}, donde T_{0} es tal como se ha definido antes;
b)
18
c)
19
donde n es un entero de 0 a 5, y n^{1} es un entero de 1 a 5;
d)
20
donde:
n^{1} es tal como se ha definido antes y n^{2} es un entero de 0 a 2;
X_{1} es igual a -CO- ó -COO- y R^{2} es H ó CH_{3};
\newpage
e)
21
donde:
n^{1}, n^{2}, R^{2} y X_{1} son como se han definido antes; Y^{1} es -CH=CH-
f)
22
donde:
n^{1} es como se ha definido antes, R^{2} es H ó CH_{3}, R^{3} es H ó COCH_{3};
con tal que, cuando Y se selecciona entre los radicales bivalentes mencionados en b) a f), el grupo -ONO_{2} vaya unido a -(CH_{2})_{n}^{1};
g)
23
donde X_{2} es -O- ó -S-, n^{3} es un entero de 1 a 4, preferiblemente 1, R^{2} es un átomo de hidrógeno o CH_{3};
h)
24
donde:
n^{4} es un entero de 0 a 3;
n^{5} es un entero de 1 a 3;
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} son iguales y son H;
y donde el grupo -ONO_{2} está unido a
25
Y^{2} es un anillo heterocíclico de 6 eslabones saturado, insaturado o aromático. que contiene uno o más átomos de nitrógeno y se selecciona, por ejemplo, entre
26
Los siguientes son los compuestos preferidos según la presente invención:
éster 4-(nitrooxi)butílico de fluvastatina,
ëster 4-(nitrooximetil)bencílico de fluvastatina,
éster 3-(nitrooximetil)bencílico de fluvastatina,
éster 2-(nitrooximetil)bencílico de fluvastatina,
éster 4-(nitrooximetil)fenílico de fluvastatina,
éster 3-(nitrooximetil)fenílico de fluvastatina,
éster 2-(nitrooximetil)fenílico de fluvastatina,
éster 2-[2'-nitrooxi)etiloxi]etílico de fluvastatina, que corresponde a la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\newpage
éster 2-metoxi-4-[[4'-(nitroxi)butil)trans-2-propenoiloxi]fenólico de fluvastatina, que corresponde a la fórmula
28
éster 4-(nitrooxi)butílico de pravastatina.
éster 4-(nitrooximetil)bencílico de pravastatina
éster 3-(nitrooximrtil)bencílico de pravastatina.
éster 2-(nitrooximetil)bencílico de pravastatina
éster 4-(nitrooximetil)fenílico de pravastatina.
éster 3-(nitrooximetil)fenílico de pravastatina
éster 2-(nitrooximetil)fenílico de pravastatina.
éster 2-[2'-(nitrooxi)etiloxi)etílico de pravastatina, correspondiente a la fórmula:
29
éster 2-metoxi-4-[[4'-(nitrooxi]butil]trans-2-propenoiloxi]fenólico de pravastatina, correspondiente a la fórmula
30
éster 4-(nitrooxi)butílico de cerivastatina.
éster 4-(nitrooximetil)bencílico de cerivastatina
éster 3-(nitrooximrtil)bencílico de cerivastatina.
éster 2-(nitrooximetil)bencílico de cerivastatina
éster 4-(nitrooximetil)fenílico de cerivastatina.
éster 3-(nitrooximetil)fenílico de cerivastatina
éster 2-(nitrooximetil)fenílico de cerivastatina.
éster 2-[2'-(nitrooxi)etiloxi)etílico de cerivastatina, correspondiente a la fórmula
31
éster 2-metoxi-4-[[4'-[[4'-(nitrooxi)butil]trans-2-propenoiloxi]fenólico de cerivastatina, que corresponde a la fórmula:
32
éster 4-(nitrooxi)butílico de atorvastatina.
éster 4-(nitrooximetil)bencílico de atorvastatina
éster 3-(nitrooximrtil)bencílico de atorvastatina.
éster 2-(nitrooximetil)bencílico de atorvastatina
éster 4-(nitrooximetil)fenílico de atorvastatina.
éster 3-(nitrooximetil)fenílico de atorvastatina
éster 2-(nitrooximetil)fenílico de atorvastatina.
éster 2-[2'-(nitrooxi)etiloxi)etílico de atorvastatina, correspondiente a la fórmula
33
éster 2-metoxi-4-[[4'-(nitrooxi)butil]trans-2-propenoiloxi]fenolíco de atorvastatina, correspondiente a la fórmula:
34
éster 4-(nitrooxi)butílico de rosuvastatina.
éster 4-(nitrooximetil)bencílico de rosuvastatina
éster 3-(nitrooximrtil)bencílico de rosuvastatina.
éster 2-(nitrooximetil)bencílico de rosuvastatina
éster 4-(nitrooximetil)fenílico de rosuvastatina.
éster 3-(nitrooximetil)fenílico de rosuvastatina
éster 2-(nitrooximetil)fenílico de rosuvastatina.
éster 2-[2'-(nitrooxi)etiloxi)etílico de rosuvastatina, correspondiente a la fórmula:
35 
\newpage
éster 2-metoxi-4-[[4'-(nitrooxi)butil]trans-2-propenoiloxi]fenólico de rosuvastatina, correspondiente a la fórmula
36
Como se ha mencionado antes, también son objeto de la presente invención las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de la presente invención de fórmula (I) junto con substancias auxiliares no tóxicas y/o vehículos de los normalmente empleados en el campo farmacéutico.
La dosis diaria de ingrediente activo que habría de administrarse puede ser una dosis única o puede ser una cantidad eficaz dividida en varias dosis más pequeñas que han de ser administradas durante el día. Normalmente la dosis diaria total será una cantidad entre 50 y 500 mg. El régimen de dosificación y la frecuencia de administración para el tratamiento de las enfermedades mencionadas con el compuesto de la invención y/o con las composiciones farmacéuticas de la presente invención se seleccionarán según una serie de factores, entre los que se incluyen, por ejemplo, edad, peso corporal, sexo y estado médico del paciente así como la gravedad de la enfermedad, la vía de administración, consideraciones farmacológicas y una eventual terapia concomitante con otros fármacos. En algunos casos, pueden ser adecuados niveles de dosificación por debajo o por encima del intervalo antes señalado y/o puede ser adecuada una mayor frecuencia, y esto, lógicamente quedará a juicio del médico y dependerá del estado de la enfermedad.
Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral, parenteral, rectal o tópica, por inhalación o aerosol, en formulaciones que contienen eventualmente vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales, auxiliares y excipientes según se desee. La administración tópica puede suponer también el uso de administración transdérmica tal como apósitos transdérmicos o dispositivos de iontoforesis. El término "parenteral", tal como se utiliza aquí, incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, intraesternales o técnicas de infusión.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo suspensiones inyectables estériles acuosas u oleaginosas, se pueden formular según técnicas conocidas utilizando agentes adecuados de dispersión o humectación y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede consistir también en una solución o una suspensión estéril inyectable en un disolvente o diluyente parenteralmente aceptable, no tóxico. Entre los vehículos y disolventes aceptables están agua, solución de Ringer y cloruro de sodio isotónico. Se emplean además convencionalmente aceites estériles fijados como un disolvente o medio de suspensión. Para este propósito se puede utilizar cualquier aceite fijado suave, entre los que incluye mono- ó di-glicéridos, además de ácidos grasos tales como ácido oleico de uso en la preparación de inyectables.
Los supositorios para administración por vía rectal del fármaco se pueden preparar por mezclado del ingrediente activo con un excipiente no irritante, tal como manteca de cacao y polietilen glicoles.
Las formas sólidas de dosificación para administración oral pueden incluir cápsulas, tabletas, píldoras, polvos, gránulos y geles. En tales formas sólidas de dosificación, se puede mezclar el compuesto activo con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Estas formas de dosificación pueden comprender también, como en la práctica normal, otras substancias adicionales distintas a los diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de cápsulas, tabletas y píldoras, las formas de dosificación pueden comprender también agentes tampón. Las tabletas y píldoras se pueden preparar además con recubrimientos entéricos.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral pueden incluir lemulsiones, soluciones, suspensiones farmacéuticamente aceptables, jarabes y elixires que contienen los diluyentes inertes empleados normalmente en la técnica, tal como agua. Estas composiciones pueden comprender también substancias auxiliares tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, así como edulcorantes, saborizantes y similares.
Como se ha señalado antes, los nuevos nitroderivados de estatina, además de rebajar los lípidos, poseen efectos anti-inflamatorios, antiplaquetas y antitrombóticos potenciados comparados con las estatinas naturales. Además, pueden resultar eficaces también en otras patologías tales como síndromes coronarios agudos, ataque, enfermedades vasculares periféricas tales como isquemia periférica, todos los trastornos asociados con disfunciones endoteliales, tales como complicaciones vasculares en pacientes diabéticos, y ateroesclerosis, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer (AD) y enfermedad de Parkinson (PD), enfermedades autoinmunes tales como esclerosis múltiple.
Estudio sobre tono vascular
Se ensayó in vitro la capacidad de nitroderivados de estatina para inducir vasorelajación en comparación con estatinas naturales, en preparaciones de aorta torácica aislada de conejo (Wanstall J.C. y col., Br. J. Pharmacol., 134:463-472, 2001). Se anestesiaron conejos macho de Nueva Zelanda con neopental-Na (50 mg/kg, iv), se sacrificaron por desangrado y se les abrió entonces el tórax y diseccionó la aorta. Se fijaron preparaciones de un solo anillo (4 mm de longitud) de solución salina fisiológica (PSS) a 37ºC en pequeñas cámaras de órgano (5 ml). La composición de PSS era (en mM): NaCl 130, NaHCO_{3} 14,9, KH_{2}PO_{4} 1,2, MgSO_{4} 1,2, HEPES 10, CaCl_{2}, ácido ascórbico 170 y glucosa 1,1 (95% O_{2}/5% CO_{2}; pH 7,4). Cada anillo se montó bajo una tensión pasiva de 2 g en 5 ml de baño de órganos. Se registró la tensión isométrica con un transductor Grass (Grass FT03) conectado a un Sistema BIOPAC MP150. Se dejaron equilibrar las preparaciones durante 1 hora, luego se hicieron contraer por debajo del máximo con noradrenalina (NA, 1 \muM) y, cuando la contracción era estable, se añadió acetilcolina (ACh, 10 \mum). Una respuesta relajante a ACh indicaba la presencia de un endotelio funcional. Cuando se alcanzó una pre-contracción estable, se obtuvo una curva concentración-respuesta acumulativa para uno y otro de los agentes relajantes de vasos en la presencia de un endotelio funcional. Los intervalos de tiempo entre diferentes concentraciones se basaron en el tiempo necesario para alcanzar una respuesta completa. Se examinó además el efecto del inhibidor soluble de guanilil ciclasa ODQ (1-H-(1,2,4)-oxadiazol(4,3-a)quinoxalin-1-ona) sobre las respuestas de dilatador elicitadas por los compuestos preincubando los anillos aórticos con ODQ (10 \muM) durante 20 minutos. Se midieron las respuestas a agentes relajantes de vasos desde la meseta de contracción de NA. Se interpoló la IC_{50} (concentración que da el 50% de inversión de la contracción de NA) desde los diagramas de respuesta-relajante en función del log de la concentración molar del compuesto ensayado.
Durante el período experimental, la meseta obtenida con NA era estable sin pérdida espontánea significativa de contracción en los anillos aórticos. En estas condiciones experimentales, las estatinas naturales no producían relajación hasta 30 \muM, no siendo la curva diferente de la construida en presencia de vehículo solo.
Como se muestra en la siguiente Tabla 1, los nitroderivados de la invención podían inducir relajación en un modo dependiente de la concentración. Además, en experimentos realizados en presencia de ODQ (10 \muM), se inhibían las respuestas relajantes de vasos para todos los fármacos ensayados.
TABLA 1
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Efectos de derivados de nitrostatina sobre los trayectos inflamatorios in vitro
Se llevaron a cabo los experimentos utilizando línea celular de macrofago de monocito RAW264.7. Se estimularon células en la presencia de LPS (1 \mug/ml) durante 8 horas (pravastatina y derivado) ó 16 horas (fluvastatina, atorvastatina y derivados). Tras incubación, se recogieron las células en tampón de lisis y se midió el contenido de proteína. Se hicieron ensayos Western Blot de proteínas inducibles iNOS y COX2 (representativas de un proceso inflamatorio desencadenado). Los resultados obtenidos recogidos en la Tabla 2 se expresan como % de reducción de la densidad óptica de cada tratamiento en función de muestras tratadas con LPS. Los resultados negativos indican un incremento frente a solo LPS.
TABLA 2
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Los nitroderivados de fluvastatina, pravastatina y atorvastatina ejercen, en línea celular RAW264.7, una acción inhibidora significativa sobre la expresión de proteínas, tales como COX2 e iNOS, que se conocen como relevantes en los procesos inflamatorios. Inversamente, estos efectos no son detectables o son muy débiles para los compuestos progenitores.
Estudio de la actividad de nitroderivado de pravastatina sobre enfermedad vascular periférica
La angiogénesis es una respuesta primaria a hipoxia local de tejidos y probablemente interviene en la restauración del flujo sanguíneo en enfermedades isquémicas tales como síndromes coronarios agudos y enfermedad oclusiva vascular periférica.
Se evaluó la capacidad de nitroderivado de pravastatina (compuesto del Ejemplo 1) para inhibir el proceso angiogénico utilizando un modelo in vivo de isquemia de la pata trasera de murínica como se ha descrito anteriormente (Emanueli y col., Circulation 103,125-132, 2001). En resumen, se distribuyeron al azar ratones macho CD1 de 2 meses de edad (Charles River, Italia) en tres grupos (n=20 ratones por grupo) y se alimentaron con un pienso para ratas que contenía: 1) pravastatina (40 mg/kg), 2) nitroderivado de pravastatina (48 mg/kg), 3 vehículo (pienso normal). Al cabo de tres días, los ratones se anestesiaron y se indujo isquemia de pata trasera izquierda por electrocoagulación de la parte superior de la arteria femoral. Se continuó el tratamiento durante las dos semanas siguientes a la cirugía. Se midió la presión sistólica de la sangre por la técnica de pinzado de la cola a los 7 y 14 días. El resultado clínico a los 14 días se determinó por el número de uñas necróticas o perdidas en la pata isquémica así como el número de episodios de autoamputación. A los 14 días de inducción de la isquemia, se fijaron por perfusión las patas traseras de los ratones anestesiados, se puso un código ambos aductores y se trataron histológicamente. Se determinaron las densidades capilar y arteriolar (n_{cap}/mm^{2} y n_{art}/mm^{2}).
TABLA 3
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Como se muestra en la Tabla 3, a diferencia del compuesto progenitor, el compuesto de la invención era capaz de potenciar la respuesta natural a isquemia de capilarización reparadora. Los resultados del presente estudio indican que el nitroderivado promueve una neovascularización reparadora significativa y mejora el resultado clínico en ratones con isquemia de pata trasera inducida experimentalmente.
Efecto del nitroderivado de pravastatina sobre adhesión de leucocitos en ratones inconscientes por ApoE
La interacción entre leucocitos y el endotelio vascular es una etapa inflamatoria crucial en el proceso aterogénico. Se estudió ex vivo la capacidad de nitro-derivado de pravastatina (compuesto del Ejemplo 1) para inhibir la adhesión de leucocitos en ratones ateroscleróticos (inconscientes por Apo E).
A tres grupos de ratones inconscientes por ApoE se les administró dosis de pravastatina (40 mg/kg por vía oral), nitroderivado de pravastatina (dosis equimolar) o vehículo, diariamente durante 5 días y se les practicó eutanasia por asfixia con CO_{2} 1 hora después de la última dosis.
Se aislaron leucocitos del bazo, se centrifugaron, se sometieron a lisis de RBCs con agua. Se prepararon segmentos arteriales - regiones aórtica y torácica abiertas longitudinalmente y extendidas hacia fuera del lado luminal arriba. Se incubaron leucocitos marcados radiactivamente (^{51}Cr-leucocitos) con segmentos estimulados por trombina (10 UmL-1 durante 10 minutos) durante 30 minutos. Los segmentos se lavaron con medio y se midió la adhesión con contador gamma.
TABLA 4
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Como muestra la Tabla 4, a diferencia del compuesto progenitor, el compuesto de la invención era capaz de reducir la interacción adhesiva inducida por trombina entre leucocitos aislados y la pared del vaso sanguíneo en ambas estirpes de ratones.
Estos datos demuestran que el nitroderivado ejerce efectos anti-aterogénicos/anti-inflamatorios.
Estudio de actividad antitrombótica de nitroderivado de pravastatina in vivo
Se evaluó la capacidad de nitroderivado de pravastatina para inhibir la formación de trombos en ratones Charles River CD-1 macho (20-25 g) a los que se había administrado pravastatina (10 ó 20 mg/kg por inyección intraperitoneal), compuesto del Ejemplo 1 (dosis equimolares) o vehículo. Al cabo de 1-3 horas se inyectó a los animales en la vena caudal U46619 (0,2 mg/kg), un análogo de TxA2 estable. Como se ha descrito previamente (Momi y col., Eur. J. Pharmacol. 397:177-185, 2000), esta dosis del agonista causaba 80 a 90% de mortalidad dentro de los tres minutos en el grupo control. En cada sesión experimental se ensayaron al menos seis animales por grupo de tratamiento; los grupos de control se examinaron al comienzo y al final de la sesión experimental. La protección contra la tromboembolia inducida por agonista se expresó como (1-T_{fármaco}/T_{sol.salina}) x 100, donde T_{fármaco} es la tasa de mortalidad en ratones tratados con fármaco, y T_{sol.salina} es el número de animales control que no han sobrevivido que solo habían recibido trombina.
Los resultados se expresan como porcentaje de protección de tromboembolia pulmonar inducida por U46619 comparado con el grupo de control.
TABLA 5
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Como se muestra en la Tabla 5, a diferencia del compuesto progenitor, el compuesto de la invención era capaz de inhibir la trombosis inducida por U46619.
Estudio de actividad antiplaquetas de nitroderivado de pravastatina in vitro
Las plaquetas son componentes prominentes de los trombos. Se evaluó la capacidad de nitroderivado de pravastatina (compuesto del Ejemplo 1) para inhibir la agregación de plaquetas in vitro en plaquetas humanas. Se midió la agregación de plaquetas en 0,25 ml de plasma enriquecido en plaquetas (PRP) o muestras de plaquetas filtradas por gel (GFP) como se ha descrito previamente (Vezza R. y col. Blood 73: 2006-2013, 1993).
Se incubaron compuestos a 37ºC durante 2 minutos antes de añadir U46619, un agente de agregación, análogo de TxA_{2}. Se siguió la agregación durante 5 minutos y se midió la amplitud máxima (cm). Se utilizó DMSO (0,05%) como vehículo. Los compuestos se ensayaron a concentraciones que varían de 50 a 200 \muM.
TABLA 6
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Como muestra la Tabla 6, a diferencia del compuesto progenitor, el nitroderivado de la invención era capaz de inhibir la agregación de plaquetas inducida por U46619.
Efecto de nitroderivado de pravastatina sobre la inhibición de expresión de Factor de tejido in vitro
El factor de tejido (TF) es un regulador mayor de homeostasis y trombosis. Se evaluó la capacidad de nitroderivado de pravastatina (Compuesto del Ejemplo 1) para inhibir la expresión de TF en preparaciones de células mononucleares (MNC) de sangre humana aisladas. Las MNC se obtuvieron de sangre fresca por centrifugación por gradiente de densidad (Ficoll-Hypaque) y nueva suspensión en medio RPMI libre de suero a la concentración de 2-3x10^{6}/ml. Se añadió nitroderivado de pravastatina (3-50 \muM) o pravastatina (50 \muM) a la suspensión de células antes de la exposición a LPS (1 \mug/ml). Después de incubación durante 3 horas a 37ºC, se comprobó la expresión de TF en las MNC por: 1) ensayo funcional (Semeraro y col., 1983, Immunology; 50; 529-35) sobre células intactas; 2) ensayo inmunológico (Imubind, Instrumentation Laboratory, Milan) sobre extracto de células en Triton X-100; 3) RT-PCR (Rossiello y col. Thromb. Haemost 2000; 84:453-59).
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TABLA 7
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Como se muestra en la Tabla 7, a diferencia del compuesto progenitor, el compuesto de la invención inhibía marcadamente la expresión de TF inducida por LPS (actividad y antígeno).
Los resultados del presente estudio indican que el nitroderivado ejerce actividad antitrombótica.
Los siguientes ejemplos son para ilustrar con más detalle la invención sin ser limitativos de la misma.
Procedimiento general
El compuesto de fórmula general (I), donde X = O se puede obtener por reacción de un compuesto de fórmula (II):
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donde M es hidrógeno o un metal alcalino o metal alcalino-térreo, tal como sodio o calcio, con un compuesto de fórmula (III)
(III)A - Y - B
donde A es un grupo saliente tal como cloro, bromo, yodo, un grupo tosilo o mesilo, B se selecciona de cloro, bromo, yodo o un grupo nitrooxi e Y es como se ha definido antes en la fórmula (I), en un disolvente orgánico inerte tal como N.N'-dimetilformamida, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, a una temperatura que varía desde la temperatura ambiente a 50ºC. La reacción termina entre 30 minutos y 24 horas.
Los compuestos de la fórmula (II) son compuestos conocidos disponibles comercialmente o se pueden preparar según métodos muy conocidos en la bibliografía. Los compuestos de la fórmula (III), donde A es como se ha definido antes y B es Cl, Br, I, son comerciales y pueden sintetizarse siguiendo métodos muy conocidos en la bibliografía.
Los compuestos de la fórmula (III), donde A es tal como se ha definido antes y B es ONO_{2}, se sintetizan por conversión de un compuesto de fórmula (III) donde B es Cl, Br, I en el correspondiente nitroderivado por reacción con una fuente de nitrato tal como nitrato de plata, nitrato de litio, nitrato de sodio, nitrato de potasio, nitrato de magnesio, nitrato de calcio, nitrato de hierro, nitrato de zinc o nitrato de tetraalquilamonio (donde el alquilo es un alquilo de C_{1}-C_{10}) en un disolvente orgánico adecuado tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano, metil etil cetona, acetato de etilo, DMF, la reacción se lleva a cabo en la oscuridad, entre temperatura ambiente y la temperatura del disolvente. La reacción termina en 30 minutos a 3 días. La fuente de nitrato preferida es nitrato de plata.
El compuesto de fórmula (I), en el que X = O, S, NH ó NR^{1}, siendo R^{1} tal como se ha definido antes, se puede obtener por reacción de un compuesto de fórmula (II) donde M es hidrógeno, en presencia de un agente deshidratante, con un compuesto de fórmula (IV):
(IV)D - Y - B
donde Y y B son tales como se han definido antes y D se selecciona entre NH_{2}, NHR^{1}, OH ó SH, siendo R^{1} tal como se ha definido antes. Agentes deshidratantes preferidos son N,N'-carbonildiimidazol, utilizado en presencia de una cantidad catalítica de etilato de sodio, DCC EDAC. La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico inerte tal como N,N'-dimetilformamida, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, un hidrocarburo alifático polihalogenado, a una temperatura que varía entre -50ºC y 50ºC durante 30 minutos a 24 horas.
Los compuestos de fórmula (IV), donde D es como se ha definido antes, y B es Cl, Br, I, son comerciales o se sintetizan según métodos muy conocidos en la bibliografía.
Por ejemplo, se pueden obtener a partir del correspondiente hidroxi-derivado de fórmula (V) D - Y - OH, por reacción con cloruro de tionilo o de oxalilo, haluros de P^{III} ó P^{V}, cloruro de mesilo, cloruro de tosilo en disolventes inertes tales como tolueno, cloroformo, DMF, etc.
Los compuestos de fórmula (IV) donde D es tal como se ha definido antes y B es ONO_{2}, se pueden obtener por reacción de los compuestos de fórmula (IV) donde B es Cl, Br, I, con una fuente de nitrato como se ha descrito antes. Alternativamente, los compuestos de fórmula (IV) donde B es ONO_{2}, se pueden obtener por los correspondientes compuestos hidroxílicos de fórmula (V) por reacción con ácido nítrico y anhidrido acético en un intervalo de temperaturas de -50ºC a 0ºC según métodos bien conocidos en la bibliografía.
Ejemplo 1 Síntesis del éster 4-(nitrooxi)butílico de ácido [1S-[1\mu(\muS*,\muS*),2\mu,6\mu,8\mu-(R*),8 a\mu]-1,2,6,7,8,8a-hexahidro-\mu,\mu,6-trihidroxi-2-metil-8-(2-metil-1-oxobutoxi)-1-naftalenheptanoico (éster 4-nitrooxi)butílico de pravastatina.
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a) Ester 4-bromobutílico de ácido [1S-[1\mu(\muS*,\muS*),2\mu,6\mu,8\mu-(R*),8a\mu]-1,2,6,7,8,8a-hexahidro-\mu,\mu,6-trihidroxi-2-metil-8-(2-metil-1-oxobutoxi)-1-naftalenheptanoico
A una solución de pravastatina sodio (9,25 g, 21 mmoles) en N,N-dimetilformamida (70 ml) se añadió gota a gota una mezcla de 1,4-dibromobutano (3,68 ml, 31 mmoles) en N,N-dimetilformamida (30 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se trató entonces la solución con agua y éter dietílico, las capas orgánicas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, con n-hexano/acetato de etilo 3/7 como eluyente. Se obtuvo el compuesto del título como un polvo blanco (7,8 g).
b) Ester 4-(nitrooxi-butílico de ácido [1S-[1\mu(\muS*,\muS*),2\mu,6\mu,8\mu-(R*),8a\mu]-1,2,6,7,8,8a-hexahidro-\mu,\mu,6-trihidroxi-2-metil-8-(2-metil-1-oxobutoxi)-1-naftalenheptanoico
Se agitó una solución del compuesto obtenido como se ha descrito en a) anterior (7,7 g, 14 mmoles) y nitrato de plata (3,5 g, 21 mmoles) en acetonitrilo (90 ml) a 40ºC, en la oscuridad, durante 48 horas. El precipitado así formado (sal de plata) se separó por filtración y el disolvente se evaporó al vacío. Se purificó entonces el residuo por cromatografía instantánea, con n-hexano/acetato de etilo 5/7 como eluyente. Se obtuvo el compuesto del título como un polvo blanco (3,7 g) con un punto de fusión de 63ºC.
RMN- H^{1}: \mu(CDCl_{3}) 6,00(1H, m); 5,88(1H, m); 5,53(1H, s); 5,40(1H, s); 4,51(2H, t); 4,40(1H, m); 4,26(1H, m); 4,15(2H, t); 3,78(1H, m); 2,60-2,23(6H, m); 1,8-1,20(14H, m); 1,10 (3H, d); 0,87(6H, t)
Ejemplo 2 Ester 4-(nitrooximetil)bencílico de ácido [1S-[1\mu(\muS*,\muS*),2\mu,6\mu,8\mu-(R*),8a\mu]-1,2,6,7,8,8a-hexahidro-\mu,\mu,6-trihidroxi-2-metil-8-(2-metil-1-oxobutoxi)-1-naftalenheptanoico (éster 4-nitrooximetil)bencílico de pravastatina)
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a) Ester 4-(cloro-metil)bencílico de ácido [1S-[1\mu(\muS*,\muS*),2\mu,6\mu,8\mu-(R*),8a\mu]-1,2,6,7,8,8a-hexahidro-\mu,\mu,6-trihidroxi-2-metil-8-(2-metil-1-oxobutoxi)-1-naftalenheptanoico
A una solución de \mu,\mu'-dicloro-p-xileno (5,5 g, 31 mmoles) en N,N-dimetilformamida (70 ml) se añadió en porciones pravastatina sodio (7 g, 15 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución así obtenida se trató entonces con agua y acetato de etilo, las capas orgánicas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice, con n-hexano/acetato de etilo 1/1 como eluyente. Se obtuvo el compuesto del título como polvo blanco (5,5 g) y se empleó como tal en la siguiente etapa sin posterior purificación.
b) Ester 4-(nitrooximetil)bencílico de ácido [1S-[1\mu(\muS*,\muS*),2\mu,6\mu,8\mu-(R*),8a\mu]-1,2,6,7,8,8a-hexahidro-\mu,\mu,6-trihidroxi-2-metil-8-(2-metil-1-oxobutoxi)-1-naftalenheptanoico
Se agitó a 60ºC, en la oscuridad, durante 48 horas, una solución del compuesto obtenido como se ha descrito en a) anterior (5,5 g, 7,7 mmoles y nitrato de plata (2,5 g, 15 mmoles) en acetonitrilo (60 ml). El precipitado así formado (sal de plata) se separó por filtración y el disolvente se evaporó al vacío. Se purificó entonces el residuo por cromatografía instantánea, con n-hexano/acetato de etilo 1/1 como eluyente. Se obtuvo el compuesto del título (1,6 g) como polvo blanco que fundía a 80-82C.
RMN-H^{1}: \mu(CDCl_{3}) 7,39(4H, m); 5,98(1H, m); 5,86(1H, m); 5,54(1H, s); 5,42(3H, s); 5,16(2H, s); 4,40(1H, m); 4,27(1H, m); 3,80(1H, m); 2,52(3H, m); 2,45-2,25 (3H, m); 1,74-1,10(10H, m); 1,10 (3H,d); 0,87(6H, t)
Ejemplo 3 Síntesis de éster 4-nitrooxi)butílico de ácido [R*,S*-(E)]-7-[3-(4-fluorofenil)-1- (1-metiletil)-1H-indol-2-il]-3,5-dihidroxi-6-heptanoico (éster 4-nitrooxi)butílico de fluvastina)
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a) Ester 4-bromobutílico de ácido [R*,S*-(E)]-7-[3-(4-fluorofenil)-1- (1-metiletil)-1H-indol-2-il]-3,5-dihidroxi-6-heptanoico
A una solución de 1,4-dibromobutano (4,1 ml, 34 mmoles) en N,N-dimetilformamida (60 ml) se añadió, gota a gota, una mezcla de fluvastatina sodio (5 g, 11 mmoles) en N,N-dimetilformamida (40 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución resultante se trató entonces con agua y éter dietílico, las capas orgánicas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea con n-hexano/isopropanol 8,5/1,5 como eluyente. El compuesto del título se obtuvo en forma de aceite amarillo (4,7 g) y se empleó en la siguiente etapa sin más purificación.
b) Ester 4-(nitrooxi)butílico de ácido [R*,S*-(E)]-7-[3-(4-fluorofenil)-1-(1-metiletil)-1H-indol-2-il]-3,5-dihidroxi-6-heptanoico
Una solución del compuesto obtenido como se ha descrito en a) anterior (4,7 g; 8,5 mmoles) y nitrato de plata (2,9 g, 17 mmoles) en acetonitrilo (60 ml) se agitó a 60ºC, en la oscuridad, durante 48 horas. El precipitado así formado (sal de plata) se separó por filtración y el disolvente se evaporó al vacío. Se purificó entonces el residuo por cromatografía instantánea con n-hexano/acetato de etilo 1/1 como eluyente. Se obtuvo el producto deseado (0,5 g) como polvo blanco que funde a 112ºC.
RMN- H^{1}: \mu(DMSO) 7,69(1H, d); 7,43(3H, m); 7,27(2H, t); 7,25(1H, t); 7,03(1H, t); 6,65(1H, d); 5,75(1H, dd); 4,98(1H, d); 4,90(1H, m); 4,78(1H, d); 4,50(2H, t); 4,25 (1H, m); 4,09(2H, t); 3,9 (1H,m); 2,4(2H, m); 1,67(4H, m); 1,61(6H, d); 1,42(2H, m).
Ejemplo 4 Síntesis de éster 4-(nitrooximetil)bencílico de ácido [R*,S*-(E)]-7-[3-(4-fluorofenil)-1-(1-metiletil)-1H-indol-2-il]-3,5-dihidroxi-6-heptanoico (éster 4-nitrooximetil)bencílico de fluvastatina)
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a) Ester 4-(clorometil)bencílico de ácido [R*,S*-(E)]-7-[3-(4-fluorofenil)-1-(1-metiletil)-1H-indol-2-il]-3,5-dihidroxi-6-heptanoico
A una solución de \mu,\mu'-dicloro-p-xileno (10 g, 57 mmoles) en N,N-dimetilformamida (60 mg) se añadió, gota a gota, una mezcla de fluvastatina sodio (10 g, 23 mmoles) en N,N-dimetilformamida (80 ml). La mezcla de reacción se agitó en la oscuridad a temperatura ambiente durante 12 horas. Se trató entonces la solución con agua y acetato de etilo, se secaron las capas orgánicas con sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, con n-hexano/acetato de etilo 1/1 como eluyente. Se obtuvo el compuesto del título (9,4 g) en forma de polvo blanco por cristalización desde n-hexano.
b) Ester 4-(nitrooximetil)bencílico de ácido [R*,S*-(E)]-7-[3-(4-fluorofenil)-1-(1-metiletil)-1H-indol-2-il]-3,5-dihidroxi-6-heptanoico
Se agitó a 50ºC en la oscuridad y durante 24 horas una solución del compuesto descrito en a) anterior (9,4 g, 17 mmoles) y nitrato de plata (10,6 g, 63 mmoles) en acetonitrilo (180 ml). Se separó por filtración el precipitado así obtenido (sal de plata) y el disolvente se evaporó al vacío. Se purificó entonces el residuo por cromatografía instantánea con n-hexano/acetato de etilo 4/6 como eluyente para dar el producto deseado (4 g) como polvo blanco que funde a 103-104ºC.
RMN-H^{1}: \mu(DMSO) 7,65(1H, d); 7,42(7H, m); 7,22(2H, t); 7,15(1H, t); 7,03(1H, t); 6,64(1H, d); 5,75(1H, dd); 5,51(2H, s); 5,12(2H, s); 4,98(1H, d); 4,88(1H, t); 4,84 (1H, d); 4,27(1H, t); 3,94 (1H,t); 2,4-2,6(2H, m); 1,4-1,7(2H, m); 1,57(6H, d).
Ejemplo 5 Síntesis de ester 3-(nitrooximetil)bencílico de ácido [R*,S*-(E)]-7-[3-(4-fluorofenil)-1-(1-metiletil)-1H-indol-2-il]-3,5-dihidroxi-6-heptanoico (éster 3-(nitrooximetil)bencílico de fluvastatina)
49
a) Ester 3-(clorometil)bencílico de ácido [R*,S*-(E)]-7-[3-(4-fluorofenil)-1-(1-metiletil)-1H-indol-2-il]-3,5-dihidroxi-6-heptanoico
A una solución de \mu,\mu'.dicloro-m-xileno (0,95 g, 5,4 mmoles) en N,N-dimetilformamida (25 ml) se añadió, gota a gota, una mezcla de fluvastatina sodio (0,79 g, 1,8 mmoles) en N,N-dimetilformamida (25 ml). Se agitó la mezcla de reacción en la oscuridad a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución así formada se trató entonces con agua y acetato de etilo, las capas orgánicas se hicieron anhidras con sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con n-hexano/acetato de etilo 1/1 como eluyente para dar 0,41 g del compuesto del título.
b) Ester 3-(nitrooximetil)bencílico de ácido [R*,S*-(E)]-7-[3-(4-fluorofenil)-1-(1-metiletil)-1H-indol-2-il]-3,5-dihidroxi-6-heptanoico
Se agitó a 45ºC, en la oscuridad, durante 24 horas, una solución del compuesto descrito antes (0,4 g, 0,7 mmoles) y nitrato de plata (0,36 g, 2,1 mmoles) en acetonitrilo (30 ml). El precipitado así obtenido (sal de plata) se separó por filtración y el disolvente se evaporó al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía instantánea con cloruro de metileno/isopropanol 9,5/0,5 como eluyente para dar el producto deseado (0,2 g).
RMN-H^{1}: \mu(DMSO) 7,67(1H, d); 7,47-7,40(7H, m); 7,25-7,10(3H, m); 7,05(1H, t); 6,62(1H, d); 5,72(1H, dd); 5,49(2H, s); 5,13(2H, s); 5,00-4,84(3H, m); 4,27(1H, m); 3,95(1H, m); 2,60-2,35 (2H, m); 1,58(6H, d); 1,70-1,45(2H, m).
Ejemplo 6 Síntesis de ester 2-(nitrooximetil)bencílico de ácido [R*,S*-(E)]-7-[3-(4-fluorofenil)-1-(1-metiletil)-1H-indol-2-il]-3,5-dihidroxi-6-heptanoico (éster 2-(nitrooximetil)bencílico de fluvastatina)
50
a) Ester 2-(clorometil)bencílico de ácido [R*,S*-(E)]-7-[3-(4-fluorofenil)-1-(1-metiletil)-1H-indol-2-il]-3,5-dihidroxi-6-heptanoico
A una solución de \mu,\mu'.dicloro-o-xileno (1,5 g, 3,4 mmoles) en N,N-dimetilformamida (15 ml) se añadió, gota a gota, una mezcla de fluvastatina sodio (1,5 g, 8,6 mmoles) en N,N-dimetilformamida (15 ml). Se agitó la mezcla de reacción en la oscuridad a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución así obtenida se trató entonces con agua y acetato de etilo, las capas orgánicas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con n-hexano/acetato de etilo 6/4 como eluyente para dar 0,97 g del compuesto del título.
b) Ester 2-(nitrooximetil)bencílico de ácido [R*,S*-(E)]-7-[3-(4-fluorofenil)-1-(1-metiletil)-1H-indol-2-il]-3,5-dihidroxi-6-heptanoico
Se agitó, a 40ºC, en la oscuridad, durante 24 horas, una solución del compuesto obtenido como se ha descrito antes (0,97 g, 1,7 mmoles) y nitrato de plata (1,3 g, 7,6 mmoles) en acetonitrilo (40 ml). Se separó por filtración el precipitado así formado (sal de plata) y el disolvente se evaporó al vacío. Se purificó entonces el residuo por cromatografía instantánea, con n-hexano/iso-propanol 8,5/1,5 como eluyente para dar el producto deseado (0,42 g) como polvo amarillo.
RMN-H^{1}: \mu(DMSO) 6,52(1H, m); 7,47-7,30(7H, m); 7,24-7,14(3H, m); 7,03(1H, t); 6,27(1H, d); 5,70(1H, dd); 5,66(2H, s); 5,22-(2H, s); 4,98(1H, m); 4,84(1H, t); 4,82 (1H, d); 4,30(1H, m); 3,90(1H, m); 2,40(2H, m); 1,58 (6H, d); 1,40 (2H, m).
Ejemplo 7 Síntesis de éster 4-(nitrooxi)butílico de ácido (\muR,\muR)-2(4-fluorofenil)-\mu,\mu-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenil- amino)carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico (éster 4-nitrooxi)butílico de atorvastatina) 
\vskip1.000000\baselineskip
51
a) Ester 4-bromobutílico de ácido (\muR,\muR)-2(4-fluorofenil)-\mu,\mu-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico
A una solución de 1,4-dibromobutano (0,34 ml, 2,88 mmoles) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se añadió, gota a gota, una mezcla de atorvastatina calcio (0,83 g, 0,72 mmoles) en N,N-dimetilformamida (10 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución se trató entonces con agua y éter dietílico, las capas orgánicas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con acetato de n-hexano/acetato de etilo 6/4 como eluyente para dar el compuesto del título (0,26 g) como un sólido blanco.
b) Ester 4-(nitrooxi)butílico de ácido (\muR,\muR)-2(4-fluorofenil)-\mu,\mu-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico
Se agitó una solución del compuesto obtenido en a) anterior (0,25 g, 0,36 mmoles) y nitrato de plata (0,38 g, 2,2 mmoles) en acetonitrilo (10 ml) a 50ºC, en la oscuridad, durante 24 horas. El precipitado así formado se separó por filtración y el disolvente se evaporó al vacío. Se purificó entonces el residuo por cromatografía de gel de sílice con acetato de n-hexano/acetato de etilo 1/1 como eluyente para dar el producto deseado (0,21 g) en forma de polvo blanco.
RMN-^{1} \mu(DMSO): 9,80 (1H, s); 7,51 (2H, d); 7,26-7,19 (6H, m); 7,09-6,95 (6H, m); 4,73 (1H, d); 4,61 (1H, d); 4,54 (2H, t); 4,04 (2H, t); 4,00-3,70 (3H, m); 3,50 (1H, m); 3,22(1H, m); 2,40(1H, dd); 2,25 (1H, dd); 1,80-1,10(8H, m); 1,38(6H,d)
Siguiendo los Ejemplos 1-7 se pueden obtener otros compuestos de la invención partiendo de los reactivos apropiados y empleando también cerivastatina y rosuvastatina en lugar de pravastatina, fluvastatina y atorvastatina.

Claims (24)

1. Un compuesto de la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo
\vskip1.000000\baselineskip
52 
\vskip1.000000\baselineskip
donde X es -O-, -S-, -NH- ó -NHR^{1}, siendo R^{1} alquilo lineal o ramificado con 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente CH_{3};
R es un radical de estatina de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
53 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
54 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
55
56 
\vskip1.000000\baselineskip
57
Y es un radical bivalente que tiene los siguientes significados:
a)
- alquileno de C_{1}-C_{20} lineal o ramificado, preferiblemente C_{1}-C_{10}, que está opcionalmente sustituido con uno o más de los substituyentes seleccionados del grupo que consiste en: átomos de halógeno, hidroxilo, -ONO_{2} ó T_{0}, donde T_{0} es -OC(O) (alquilo de C_{1}-C_{10})-ONO_{2} u -O(alquilo de C_{1}-C_{10})-ONO_{2};
- cicloalquileno con 5 a 7 átomos de carbono en anillo de cicloalquileno, estando eventualmente sustituido el anillo con cadenas laterales T, donde T es alquilo lineal o ramificado con 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente CH_{3};
b)
58
c)
59
donde n es un entero de 0 a 20, y n^{1} es un entero de 1 a 20;
d)
60
donde:
n^{1} es tal como se ha definido antes y n^{2} es un entero de 0 a 2;
X_{1} es igual a -OCO- ó -COO- y R^{2} es H ó CH_{3};
e)
61
donde:
n^{1}, n^{2}, R^{2} y X_{1} son como se han definido antes;;
Y^{1} es -CH_{2}-CH_{2}- ó -CH=CH-(CH_{2})n^{2}-;
f)
62
donde:
n^{1} y R^{2} son tales como se han definido antes, R^{3} es H o COCH_{3};
con la condición de que, cuando Y se selecciona de los radicales bivalentes mencionados en b) a f), el grupo -ONO_{2} va unido a -(CH_{2})_{n}^{1};
g)
63
donde X_{2} es -O- ó -S-, n^{3} es un entero de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, R^{2} es tal como se ha definido antes:
h)
64 
\newpage
donde:
n^{4} es un entero de 0 a 10;
n^{5} es un entero de 1 a 10;
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} son iguales o diferentes, y son H ó alquilo de C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, preferiblemente R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} son H;
donde el grupo -ONO_{2} está unido a
65
en el que n^{5} es tal como se ha definido antes;
Y^{2} es un anillo heterocíclico saturado, insaturado o aromático de 5 ó 6 eslabones que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre, y que se selecciona, por ejemplo, de
66
67 
\hskip1cm
68
2. Un compuesto de la fórmula general (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo según la reivindicación 1 donde:
X es -O- ó -S-;
R es un radical de estatina como se ha definido en la reivindicación 1;
Y es un radical bivalente que tiene el siguiente significado:
a)
- alquileno de C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, que está opcionalmente sustituido con T_{0}, donde T_{0} es como se ha definido en la reivindicación 1;
\newpage
b)
69 
\vskip1.000000\baselineskip
c)
70
donde n es un entero de 0 a 5, y n^{1} es un entero de 1 a 5;
d)
71
donde:
n^{1} es tal como se ha definido antes y n^{2} es un entero de 0 a 2;
X_{1} es igual a -OCO- ó -COO- y R^{2} es H ó CH_{3};
e)
72
donde;
n^{1}, n^{2}, R^{2} y X_{1} son como se han definido antes;;
Y^{1} es -CH=CH-;
f)
73
donde:
n^{1} y R^{2} son tales como se han definido antes, R^{3} es H ó COCH_{3};
con tal que, cuando Y se seleccione de los radicales bivalentes mencionados en b) a f), el grupo -ONO_{2} vaya unido a -(CH_{2})_{n}^{1};
\newpage
g)
74 
\vskip1.000000\baselineskip
75
donde X_{2} es -O- ó -S-, n^{3} es un entero de 1 a 4, preferiblemente 1, R^{2} es tal como se ha definido antes:
h)
76
donde:
n^{4} es un entero de 0 a 3;
n^{5} es un entero de 1 a 3;
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} son iguales y son H;
y donde el grupo -ONO_{2} está unido a
77
Y^{2} es un anillo heterocíclico saturado, insaturado o aromático de 6 eslabones que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre, y se selecciona, por ejemplo de
78
3. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que es éster 4-(nitrooxi)butílico de pravastatina, fluvastatina, cerivastatina, rosuvastatina y atorvastatina.
4. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que es éster 4-(nitrooximetil)bencílico de pravastatina, fluvastatina, cerivastatina, rosuvastatina y atorvastatina.
5. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que es éster 3-(nitrooximetil)bencílico de pravastatina, fluvastatina, cerivastatina, rosuvastatina y atorvastatina.
6. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que es éster 3-(nitrooximetil)bencílico de pravastatina, fluvastatina, cerivastatina, rosuvastatina y atorvastatina.
7. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que es éster 4-(nitrooximeti)fenílico de pravastatina, fluvastatina, cerivastatina, rosuvastatina y atorvastatina.
8. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que es éster 3-(nitrooximetil)fenílico de pravastatina, fluvastatina, cerivastatina, rosuvastatina y atorvastatina.
9. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que es éster 2-(nitrooximetil)fenílico de pravastatina, fluvastatina, cerivastatina, rosuvastatina y atorvastatina.
10. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que es éster 2-[2'-(nitrooxi)etiloxi]etílico de pravastatina, fluvastatina, cerivastatina, rosuvastatina y atorvastatina.
11. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que es éster 2-metoxi-4-[[4'-(nitrooxi)butil]trans-2-propenoiloxi]fenólico de pravastatina, fluvastatina, cerivastatina, rosuvastatina y atorvastatina.
12. Un compuesto de la fórmula (I) según las reivindicaciones 1 a 11 para utilizarlo como un medicamento.
13. Utilización de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 11 para preparar un fármaco que tiene actividad anti-inflamatoria, antitrombótica y antiplaquetas.
14. Utilización de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 11 para preparar un fármaco para reducir los niveles de colesterol y triglicéridos y/o para elevar los niveles de HDL-C.
15. Utilización de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 11 para preparar un fármaco que puede emplearse para el tratamiento de síndromes coronarios agudos, ataque, enfermedades vasculares periféricas y todos los trastornos asociados con disfunciones endoteliales.
16. Utilización según la reivindicación 15 para el tratamiento de isquemia periférica, complicaciones vasculares en pacientes diabéticos y aterosclerosis.
17. Utilización de un compuesto según la reivindicación 1-11 para preparar un fármaco que puede emplearse para tratamiento de trastornos neurodegenerativos y autoinmunes.
18. Utilización según la reivindicación 17 para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y esclerosis múltiple.
19. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula general (I) y/o una sal o estereoisómero del mismo según las reivindicaciones 1 a 11.
20. Una composición farmacéutica según la reivindicación 19 en una forma adecuada para administración oral, parenteral, rectal, tópica y transdérmica, por pulverización de inhalación o aerosol o dispositivos de iontoforesis.
21. Composición farmacéutica líquida o sólida para administración oral, parenteral, rectal, tópica y transdérmica o por inhalación, en forma de tabletas, cápsulas y píldoras eventualmente con recubrimiento entérico, polvos, gránulos, geles, emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, elixir, formas inyectables, supositorios, en apósitos transdérmicos o liposomas, que contienen un compuesto de fórmula (I) según las reivindicaciones 1 a 11 y/o una sal o estereoisómero del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
22. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), al menos un compuesto utilizado para tratar enfermedad cardiovascular y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
23. Una composición farmacéutica según la reivindicación 22, donde el compuesto utilizado para tratar enfermedad cardiovascular se selecciona del grupo que consiste en: inhibidores de ACE, antagonistas de receptor II de angiotensina, beta-bloqueantes adrenérgicos, bloqueantes de canal del calcio, antitrombóticos, aspirina, inhibidores de ACE nitrosados, receptor II de angiotensina nitrosado, beta bloqueantes adrenérgicos nitrosados y aspirina nitrosada.
24. Un estuche (kit) farmacéutico que comprende la composición según la reivindicación 19 y un compuesto utilizado para tratar enfermedad cardiovascular.
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