ES2299861T3 - Derivados nitroxi de losartan y de otros bloqueadores similares del receptor de angiotensina ii para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. - Google Patents

Derivados nitroxi de losartan y de otros bloqueadores similares del receptor de angiotensina ii para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula general (I) o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo: R - (Y - ONO2)s (I) donde: s es un entero igual a 1 o 2; R se selecciona entre los siguientes restos Bloqueadores del Receptor de Angiotensina II de fórmula (II) o (III): (Ver fórmula) donde: R0 es (Ver fórmula) o -N0 que es un grupo capaz de unirse a Y, tiene uno de los siguientes significados: -COO-, -O-, -CONH-, -OCO-, -OCOO- o (Ver fórmula) donde R¿ y R¿ son iguales o diferentes, y son H o alquilo C1-C4 lineal o ramificado; R1 se selecciona del grupo que consiste en: (Ver fórmula) donde m es...

Description

Derivados nitroxi de losartán y de otros bloqueadores similares del receptor de angiotensina II para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
La presente invención se refiere a derivados del Bloqueado del Receptor de Angiotensina II (ARB). Más concretamente, la presente invención se refiere a nitroderivados de ARB, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, renales y crónicas del hígado, procesos inflamatorios y síndromes metabólicos.
Con los bloqueadores de los receptores de angiotensina II se quiere significar una clase de compuestos, que comprende como componentes principales Losartán, EXP3174, Candesartán, Telmisartán, Valsartán, Eprosartán, Irbesartán y Olmesartán.
Los ARB están aprobados solamente para el tratamiento de la hipertensión, la actividad antihipertensiva se debe principalmente al bloqueo selectivo de los receptores AT_{1} y la consiguiente reducción del efecto presor de la angiotensina II. La angiotensina II estimula la síntesis y la secreción de aldosterona y eleva la presión arterial por medio de un potente efecto vasoconstrictor directo.
Se ha informado ahora que los bloqueadores de los receptores de angiotensina II tienen efectos secundarios tales como por ejemplo hipotensión, hiperpotasemia, mialgia, trastornos del tracto respiratorio, trastornos renales, dolor de espalda, perturbaciones gastrointestinales, fatiga, y neutropenia (Martindale, Decimotercera edición, pág. 921).
Ahora, un objeto de la presente invención es proporcionar nuevos derivados de ARB capaces no solamente de eliminar o al menos reducir los efectos secundarios asociados con sus compuestos de origen, si no también de tener una actividad farmacológica mejorada. Se ha descubierto sorprendentemente que los nitroderivados de los bloqueadores del receptor de angiotensina II tienen un perfil global significativamente mejorado en comparación con los compuestos nativos tanto en términos de una actividad farmacológica más amplia como de una tolerabilidad intensi-
ficada.
En particular, se ha reconocido que los nitroderivados de los bloqueadores del receptor de angiotensina II de la presente invención muestran una fuerte actividad anti-inflamatoria, anti-trombótica y anti-plaquetaria y se pueden emplear además para tratar o prevenir la insuficiencia cardíaca, el infarto de miocardio, el ataque isquémico, la aterosclerosis, la hipertensión ocular y pulmonar, la hipertensión, la nefropatía diabética, las enfermedades vasculares periféricas, la disfunción y la hipertrofia del ventrículo izquierdo, la fibrosis hepática, la hipertensión portal y los síndromes metabólicos.
Por lo tanto, son objetos de la presente invención, los nitroderivados Bloqueadores del Receptor de Angiotensina II de fórmula general (I) y las sales o estereoisómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables:
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(I)R-(Y-ONO_{2})_{s}
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
s es un número entero igual a 1 o 2;
R se selecciona entre los siguientes restos Bloqueadores del Recepto de Angiotensina II de fórmula (II) o (III):
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2 
\newpage
donde:
R_{0} es
3
o -N_{0} que es un grupo capaz de unirse con Y, tiene uno de los siguientes significados:
-COO-, -O-, -CONH-, -OCO-, -OCOO- o
4
donde R' y R'' son iguales o diferentes, y son H o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado;
R_{1} se selecciona del grupo que consiste en:
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5 
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6
donde m es un número entero igual a 0 o 1 y N_{0} se define como antes;
7
donde N_{1} tiene el mismo significado que N_{0} o es igual a -COOH; con la condición de que al menos uno de los grupos N_{1} es igual a -COO- o -CONH-, esto es, es un grupo capaz de unirse a Y;
Y es un radical divalente que tiene el siguiente significado:
a)
- alquileno C_{1}-C_{20} lineal o ramificado, preferiblemente C_{1}-C_{10}, estando opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: átomos de halógeno, hidroxi, -ONO_{2} o T_{0}, donde T_{0} es
- OC(O) (alquilo C_{1}-C_{10}) -ONO_{2} o -O(alquilo C_{1}-C_{10})ONO_{2};
- cicloalquileno con 5 a 7 átomos de carbono en el anillo de cicloalquileno, estando sustituido el anillo opcionalmente con las cadenas laterales T, donde T es alquilo lineal o ramificado con 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente CH_{3};
b)
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8 
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c)
9 
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donde n es un número entero de 0 a 20, y n^{1} es un número entero de 1 a 20;
d)
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
n^{1} se define como antes y n^{2} es un número entero de 0 a 2;
X_{1} = -OCO- o -COO- y R^{2} es H o CH_{3};
\newpage
e)
11
donde:
n^{1}, n^{2}, R^{2} y X_{1} se definen como antes;
Y^{1} es -CH_{2}-CH_{2}- o -CH=CH-(CH_{2})n^{2}-;
f)
12
donde:
n^{1} y R^{2} se definen como antes, R^{3} es H o -COCH_{3};
con la condición de que cuando Y se selecciona entre los radicales divalentes mencionados más abajo b)-f), el grupo -ONO_{2} está unido a un grupo -(CH_{2})n^{1};
g)
13
donde X_{2} es -O- o -S-, n^{3} es un número entero de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, R^{2} se define como antes;
h)
14
donde:
n^{4} es un número entero de 0 a 10;
n^{5} es un número entero de 1 a 10;
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} son iguales o diferentes, y son H o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, preferiblemente R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} son H;
donde el grupo -ONO_{2} está unido a
\vskip1.000000\baselineskip
15
donde n^{5} se define como antes; Y^{2} es un anillo de 5 o 6 miembros heterocíclico saturado, insaturado o aromático, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre, y se selecciona entre
16 
\vskip1.000000\baselineskip
El término "alquileno C_{1}-C_{20}" según se utiliza en la presente memoria hace referencia a un radical hidrocarbonado C_{1}-C_{20} de cadena lineal o ramificada, que tiene preferiblemente de 1 a 10 átomos de carbono tales como metileno, etileno, propileno, isopropileno, n-butileno, pentileno, n-hexileno y similares.
El término "alquilo C_{1}-C_{10} " según se utiliza en la presente memoria hace referencia a grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que comprenden de una o diez átomos de carbono, incluyendo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, hexilo, octilo y similares.
El término "cicloalquileno" según se utiliza en la presente memoria hace referencia a un anillo que tiene de 5 a 7 átomos de carbono incluyendo, pero no limitados a, ciclopentileno, ciclohexileno opcionalmente sustituido con cadenas laterales tales como alquilo (C_{1}-C_{10}) lineal o ramificado, preferiblemente CH_{3}.
El término "heterocíclico" según se utiliza en la presente memoria hace referencia a anillos de 5 o 6 miembros saturados, insaturados o aromáticos, que contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre, tal como por ejemplo piridina, pirazina, pirimidina, pirrolidina, morfolina, imidazol y similares.
Otro aspecto de la presente invención proporciona el uso de los compuestos de fórmula (I) combinados con al menos un compuesto utilizado para tratar una enfermedad cardiovascular seleccionada del grupo que consiste en: inhibidores de ACE, inhibidores de HMGCoA reductasa, bloqueadores beta-adrenérgicos, bloqueadores del canal del calcio, diuréticos, antitrombóticos tales como aspirina, inhibidores de ACE nitrosados, inhibidores de HMGCoA nitrosados, bloqueadores beta-adrenérgicos nitrosados, aspirina nitrosada y diuréticos nitrosados.
Los inhibidores de ACE, los inhibidores de HMGCoA reductasa, bloqueadores beta-adrenérgicos, bloqueadores del canal del calcio, antitrombóticos y diuréticos adecuados se describen en la literatura por ejemplo en The Merck Index (13ª edición).
Los compuestos nitrosados adecuados se describen en las publicaciones WO 98/21193, WO 97/16405 y WO 98/09948.
La administración de los compuestos referidos antes se puede llevar a cabo simultáneamente o sucesivamente.
La presente invención también proporciona kits farmacéuticos que comprenden uno o más recipientes cargados con uno o más de los compuestos y/o composiciones de la presente invención y uno o más de los compuestos utilizados para tratar las enfermedades cardiovasculares referidas antes.
Como se ha comentado antes, la invención también incluye las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) y los estereoisómeros de los mismos.
Los ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables son aquellas con bases inorgánicas, tales como los hidróxidos de sodio, potasio, calcio, y aluminio, o bases orgánicas, tales como lisina, arginina, trietilamina, dibencilamina, piperidina y otras aminas orgánicas aceptables.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención, cuando contienen en la molécula un átomo de nitrógeno convertible en sal, se pueden transformar en las sales correspondientes mediante reacción en un disolvente orgánico tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano con los correspondientes ácidos orgánicos o inorgánicos.
Los ejemplos de los ácidos orgánicos son: los ácidos oxálico, tartárico, maleico, succínico, cítrico. Los ejemplos de los ácidos inorgánicos son: los ácidos nítrico, clorhídrico, sulfúrico, fosfórico. Se prefieren las sales con ácido nítrico.
Los compuestos de la invención que tienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir en forma de enantiómeros ópticamente puros, diastereómeros puros, mezclas de enantiómeros, mezclas de diastereómeros, mezclas racémicas enantioméricas, racematos o mezclas de racematos. Dentro del objeto de la invención también se encuentran todos los posibles isómeros, estereoisómeros y sus mezclas de los compuestos de fórmula (I).
Los compuestos preferidos son aquellos de fórmula (I) donde:
s y R se definen como antes;
Y es un radical divalente que tiene el siguiente significado:
a)
- alquileno C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, estando opcionalmente sustituido con T_{0}, donde T_{0} se define como antes;
b)
17
donde n es un número entero igual a 0 o 1, y n^{1} es un número entero igual a 1; con la condición de que el grupo -ONO_{2} está unido a un grupo -(CH_{2})_{n}^{1};
g)
18
donde X_{2} es -O- o -S-, n^{3} es un número entero igual a 1 y R^{2} es H.
Se prefieren los siguientes compuestos de acuerdo con la presente invención:
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Como se ha mencionado antes, también son objeto de la presente invención las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de la presente invención de fórmula (I) junto con coadyuvantes y/o portadores no tóxicos empleados normalmente en el campo farmacéutico.
La dosis diaria del ingrediente activo que se debe administrar puede ser una dosis individual o puede ser una cantidad eficaz dividida en numerosas dosis más pequeñas que se van a administrar a lo largo de todo el día. Normalmente, la dosis diaria total puede estar preferiblemente en cantidades de 50 a 500 mg. El régimen de dosificación y la frecuencia de administración para tratar las enfermedades mencionadas con el compuesto de la invención y/o con las composiciones farmacéuticas de la presente invención se seleccionarán de acuerdo con una variedad de factores, incluyendo por ejemplo la edad, el peso corporal, el sexo y la condición médica del paciente así como la gravedad de la enfermedad, la ruta de administración, las consideraciones farmacológicas y la terapia concomitante eventual con otros fármacos. En algunos casos, pueden ser adecuados niveles de dosificación por debajo o por encima del intervalo anteriormente mencionado, y esto lógicamente estará dentro del juicio del médico y dependerá del estado de enfermedad.
Los compuestos de la invención se pueden administrar oralmente, parenteralmente, rectalmente o tópicamente, mediante inhalación o aerosol, en formulaciones que contienen finalmente portadores, coadyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables, no tóxicos convencionales según se desee. La administración tópica también puede implicar el uso de la administración transdérmica tal como parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis. El término "parenteral" según se utiliza en la presente memoria, incluye las inyecciones subcutáneas, la inyección intravenosa, intramuscular, intraesternal o las técnicas de infusión.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo las suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando agentes dispersantes o humectantes y agentes suspensores adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico. Entre los vehículos y disolventes aceptables se encuentran el agua, la solución de Ringer y el cloruro de sodio isotónico. Además, se emplean convencionalmente aceites fijados, estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin se puede emplear cualquier aceite blando fijado incluyendo los mono o diglicéridos sintéticos, además los ácidos grasos tales como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.
Los supositorios para la administración rectal del fármaco se pueden preparar mezclando el ingrediente activo con un excipiente no irritante adecuado, tal como manteca de cacao y polietilenglicoles.
Las formas de dosificación sólidas para la administración oral pueden incluir cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos, gránulos y geles. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Semejantes formas de dosificación también pueden comprender, como es normal en la práctica, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, p. ej. agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de las cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponadores. Los comprimidos y píldoras se pueden preparar adicionalmente con recubrimientos entéricos.
Las formas de dosificación líquidas para la administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires que contienen diluyentes inertes utilizados comúnmente en la técnica, tales como agua. Tales composiciones también pueden comprender coadyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y suspensores, y edulcorantes, aromatizantes y similares.
Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar como sigue.
A) El compuesto de fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, como se ha definido antes:
(I)R-(Y-ONO_{2})_{s}
cuando R es el resto de fórmula (II), se puede obtener mediante un procedimiento que comprende:
i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV):
(IV)R_{2}-(Y-Hal)_{s}
donde s = 1 y R_{2} es el resto de fórmula (IIA):
48 
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donde R_{3} es el grupo de fórmula (VA):
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49
donde A = H o W, siendo W un grupo protector de tetrazol tal como tritilo, t-butoxicarbonilo (BOC) y etiloxicarbonilo o R_{3} es -COO-, un grupo capaz de unirse a Y; R_{1} se selecciona entre los grupos (IIa)-(IIe), definidos antes, donde N_{0} es un grupo capaz de unirse a Y; Y se define como antes y Hal es un átomo de halógeno preferiblemente Cl, Br o I;
con AgNO_{3} en un disolvente orgánico adecuado tal como acetonitrilo o tetrahidrofurano (THF) en nitrógeno en la oscuridad a temperaturas que oscilan entre 20º-80ºC; alternativamente la reacción con AgNO_{3} se puede realizar bajo irradiación con microondas en disolventes tales como acetonitrilo o THF a temperaturas en el intervalo de 100-180ºC durante un corto período de tiempo (1-60 minutos) y
ii) opcionalmente hidrolizando con ácido el grupo protector de tetrazol W, también conocido en la técnica, por ejemplo como describe T. W. Greene en "Protective groups in organic synthesis", Harvard University Press, 1980 y
iii) si se desea, convirtiendo el compuesto resultante de fórmula general (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- El compuesto de fórmula (IV) se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V):
50
donde R_{5} es el grupo fórmula (VA) como se ha definido antes o -COOH y R_{4} tiene el mismo significado que R_{1} con N_{0} = -COOH o -OH,
i.1) cuando R_{5} es el grupo (VA), R_{4} = R_{1} y R_{1} es el grupo (IIa) donde m = 1 y N_{0} = -OH, con un compuesto de fórmula (VI) o (VII) :
(VI)Hal-Y-COAct
(VII)Hal-Y-OCOAct
donde Hal e Y se definen como antes y Act es Hal o un grupo activador de ácido carboxílico utilizado en la química de péptidos como:
51
La reacción se lleva a cabo generalmente en presencia de una base inorgánica u orgánica en un disolvente polar/no polar aprótico tal como DMF, THF o CH_{2}Cl_{2} a temperaturas que oscilan entre 0º y 65ºC o en un sistema de doble fase H_{2}O/Et_{2}O a temperaturas que oscilan entre 20º y 40ºC.
Los compuestos de fórmula (VI) donde Act es = Hal son asequibles comercialmente o se pueden obtener a partir de los correspondientes ácidos de fórmula (VIII):
(VIII)Hal-Y-COOH
mediante reacciones bien conocidas, por ejemplo mediante reacción con cloruro de tionilo u oxalilo, haluros de P^{III} o P^{V} en disolventes inertes tales como tolueno, cloroformo, DMF, etc. Los correspondientes ácidos son compuestos disponibles en el mercado. Los compuestos de fórmula (VI) donde Act no es Hal se pueden obtener a partir de los correspondientes compuestos de fórmula (VI) donde Act es Hal haciéndolos reaccionar con N-Hidroxisuccinimida o con los fenoles sustituidos apropiados en presencia de una base conocida en la literatura.
Los compuestos de fórmula (VII) donde Act es = Hal se encuentran disponibles en el mercado o se pueden obtener a partir de los correspondientes alcoholes de fórmula (IX):
(IX)Hal-Y-OH
mediante reacción con trifosgeno en presencia de una base orgánica; los compuestos de fórmula (VII) donde Act no es = Hal se pueden obtener a partir del correspondiente compuesto (VII) donde Act es Hal mediante reacción con N-Hidroxisuccinimida o con los fenoles sustituidos apropiados en presencia de una base conocida en la literatura.
Alternativamente, el compuesto de fórmula (IV) se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V) como se define en i.1), con un compuesto de fórmula (VIII), como se ha definido antes y disponible en el mercado, en presencia de un agente condensante como diciclohexilcarbodiimida (DCC), EDAC en presencia de una cantidad catalítica de DMAP o un agente activador tal como N,N'-carbonildiimidazol (CDI) en un disolvente tal como DMF, THF, cloroformo a una temperatura en el intervalo de -5ºC a 50ºC; i.2) cuando R_{5} es el grupo (VA) o -COOH, R_{4} = R_{1} y R_{1} se selecciona entre los grupos (IIa) - (IId) donde m = 0 y N_{0} = -COOH, con un compuesto de fórmula (IX), como se ha definido antes, en presencia de un agente condensante como diciclohexilcarbodiimida (DCC), EDAC en presencia de una cantidad catalítica de DMAP o activando el grupo carboxílico con un agente tal como N,N'-carbonildiimidazol (CDI) en un disolvente tal como DMF, THF, cloroformo a una temperatura en el intervalo de -5ºC a 50ºC.
Los compuestos de fórmula (IX) se encuentran disponibles en el mercado.
Alternativamente, transformando el grupo -COOH en un cloruro de acilo activado o en otro grupo adecuado para la esterificación, de acuerdo con los métodos bien conocidos en la literatura, y llevar a cabo la esterificación en presencia de una base orgánica o inorgánica en un disolvente polar/no polar aprótico tal como DMF, THF o CH_{2}Cl_{2} a temperaturas que oscilan entre 0º y 65ºC o en un sistema de doble fase H_{2}O/Et_{2}O a temperaturas que oscilan entre 20º y 40ºC;
Al) Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) definidos antes, cuando R es el resto de fórmula (II), se pueden obtener haciendo reaccionar los compuestos de fórmula (V) como se ha definido antes:
i.1.1) cuando R_{5} es el grupo (VA), R_{4 =} R_{1} y R_{1} es el grupo (IIa) donde m = 1 y N_{0} = -OH, con un compuesto de fórmula (X) :
(X)O_{2}NO-Y-COZ
donde Y se define como antes y Z es OH o el grupo Act ya definido, con la mejor ruta sintética adecuada, por ejemplo en presencia de un agente condensante como diciclohexilcarbodiimida (DCC) o EDAC o activándolo con N,N'-carbonildiimidazol (CDI) en un disolvente tal como DMF, THF, cloroformo a una temperatura en el intervalo de -5ºC a 50ºC y/o en presencia de una base orgánica o inorgánica. Los compuestos de fórmula (X) se pueden obtener a partir de los correspondientes alcoholes mediante reacción con ácido nítrico y anhídrido acético en un intervalo de temperatura de -50ºC a 0ºC o haciendo reaccionar los correspondientes derivados halogenados de fórmula (VI) o (VIII) con AgNO_{3} como ya se ha descrito.
i.2.1) cuando R_{5} es el grupo (VA) o -COOH, R_{4} = R_{1} y R_{1} se selecciona entre los grupos (IIa)-(IId) donde m = 0 y N_{0}= -COOH, con un compuesto de fórmula (XI):
(XI)O_{2}NO-Y-O
donde Y se define como antes; en presencia de un agente condensante como diciclohexilcarbodiimida (DCC) o EDAC o un agente activador como N,N'-carbonildiimidazol (CDI) en un disolvente tal como DMF, THF, cloroformo a una temperatura en el intervalo de -5ºC a 50ºC.
El compuesto de fórmula (XI) se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IX) con AgNO_{3} en un disolvente orgánico adecuado tal como acetonitrilo o THF en nitrógeno a temperaturas que oscilan entre 20º y 80ºC;
alternativamente la reacción con AgNO_{3} se puede realizar bajo irradiación con microondas en disolventes tales como acetonitrilo o THF a temperaturas en el intervalo entre 100-180ºC por poco tiempo (1-60 min).
Alternativamente cuando R_{5} es el grupo (VA) o -COOH, R_{4} = R_{1} y R_{1} se selecciona entre los grupos (IIa)-(IIe) donde m = 0 y N_{0} = -COOH, con un compuesto de fórmula (XI.1):
(XI.1)O_{2}NO-Y-Hal
donde Y y Hal se definen como antes haciéndolos reaccionar en presencia de una base inorgánica u orgánica capaz de formar la sal con el grupo carboxílico.
B) El compuesto de fórmula general (I), cuando R es el resto de fórmula (III), se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XII):
(XII)R_{6}-(Y-Hal)_{s}
donde s = 2, R_{6} es el resto (III) y N_{1} es -COO-, Y y Hal se definen como antes, con AgNO_{3} como ya se ha descrito.
Los compuestos de fórmula (XII) se obtienen haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIII):
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con compuestos de fórmula (IX), como se ha definido antes, en presencia de un agente condensante como diciclohexilcarbodiimida (DCC) o EDAC o un agente activador como N,N'-carbonildiimidazol (CDI) en un disolvente tal como DMF, THF, cloroformo a una temperatura en el intervalo de -5ºC a 50ºC como ya se ha descrito.
Alternativamente, transformando el grupo -COOH en un cloruro de acilo activado o en otro grupo adecuado para la esterificación, de acuerdo con los métodos bien conocidos en la literatura, y llevando a cabo la esterificación en presencia de una base orgánica o inorgánica en un disolvente polar/no polar aprótico tal como THF o CH_{2}Cl_{2} a una temperatura en el intervalo entre 0º y 65ºC o en un sistema de doble fase.
B1) Alternativamente, se pueden obtener los compuestos de fórmula general (I) definidos antes, cuando R es el resto de fórmula (III), haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (XIII) con un compuesto de fórmula (XI), como se ha definido antes, en presencia de un agente condensante o activador como ya se ha descrito.
Alternativamente, transformando el grupo -COOH en una sal con una base inorgánica u orgánica de acuerdo con los métodos bien conocidos en la literatura, y haciendo reaccionar con:
(XI.1)O_{2}NO-Y-Hal
como se conoce en la literatura.
C) Los compuestos de fórmula (I), definidos antes, cuando s = 1 y R es el resto de fórmula (II), donde R_{0} es el grupo tetrazol y R_{1} es el grupo (IIa) donde m = 1 y N_{0} es
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donde R' y R'' se definen como antes, se pueden obtener haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IVa):
(IVa)R_{2}-(CR'R''-Hal)_{s}
donde s = 1, R_{2} y Hal se definen como antes, R_{3} es el grupo (VA), R_{1} es el grupo (IIa) donde m = 1 y N_{0} es -OCOO-,
con un compuesto de fórmula (X) como se ha definido antes, en presencia de una base orgánica o inorgánica en un disolvente polar como DMF, THF, acetonitrilo a una temperatura en el intervalo de -5ºC a 60ºC o en un sistema de doble fase ya conocido en la literatura.
Los compuestos (IVa) se pueden obtener haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V) como se ha definido antes, donde R_{5} es el grupo (VA), R_{4} = R_{1} y R_{1} es el grupo (IIa) donde m = 1 y N_{0} = -OH, con un compuesto de fórmula (VIIa):
(VIIa)Hal-CR'R''-OCOAct \ x
donde Act tiene el mismo significado descrito antes para (VII), de la misma manera ya descrita para los compuestos (IV); y opcionalmente hidrolizando con ácido el grupo protector de tetrazol como se ha descrito antes.
D) Los compuestos de fórmula (I), definidos antes, cuando s = 1 y R es el resto de fórmula (II), donde R_{0} es el grupo tetrazol y R_{1} se selecciona entre los grupos (IIa)-(IIc) donde m = 0 y N_{0} es
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donde R' y R'' se definen como antes, se pueden obtener haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V), donde R_{5} es el grupo (VA), R_{4} = R_{1} y R_{1} es el grupo (IIc) donde N_{0} = -COOH, con un compuesto de fórmula (XIV):
(XIV)Hal-CR'R''-OCOO-Y-ONO_{2}
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donde Hal, Y, R' y R'' se definen como antes, en presencia de una base orgánica o inorgánica en un disolvente polar como DMF, THF, acetonitrilo a una temperatura en el intervalo de -5ºC a 60ºC o en un sistema de doble fase ya conocido en la literatura.
Los compuestos de fórmula (XIV) se pueden obtener haciendo reaccionar los compuestos (XI) con compuestos (VIIa) como se ha definido antes.
La reacción se lleva a cabo generalmente en presencia de una base en un disolvente polar/no polar aprótico tal como THF o CH_{2}Cl_{2} a temperaturas que oscilan entre 0º y 65ºC o en un sistema de doble fase H_{2}O/Et_{2}O a temperaturas que oscilan entre 20º y 40ºC; y opcionalmente hidrolizando con ácido el grupo protector de tetrazol como se ha descrito antes.
E) Los compuestos de fórmula (I), definidos antes, cuando s = 1 y R es el resto de fórmula (II), donde R_{0} es el grupo tetrazol y R_{1} se selecciona entre los grupos (IIa)-(IIc) también se pueden obtener haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (XV) con un compuesto de fórmula (XVI) disponible en el mercado:
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donde R_{7} es el resto (IIa) - (IIc), R_{3} es el grupo (VA) y Hal ya se ha definido. La reacción se lleva a cabo generalmente en presencia de una base en un disolvente polar/no polar aprótico tal como DMF, THF o CH_{2}Cl_{2} a temperaturas que oscilan entre -15º y +80ºC o en un sistema de doble fase H_{2}O/Et_{2}O a temperaturas que oscilan entre 20º- 40ºC; y finalmente hidrolizando con ácido el grupo protector de tetrazol como se ha descrito antes.
Los compuestos de fórmula (XV) se pueden obtener haciendo reaccionar los compuestos de fórmula (XVII):
(XVII)R_{8}-(Y-Hal)
donde R_{8} es el resto de fórmula (IIa.1), (IIb.1) o (IIc.1) :
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donde PG es un grupo protector de N tal como BOC o tritilo, con AgNO_{3} como ya se ha descrito y opcionalmente hidrolizando el grupo protector de N.
Los compuestos (XVII) donde R_{8} es (IIa.1) donde m = 1 y N_{0} = -OCO- se pueden obtener a partir de los correspondientes alcoholes por reacción con un compuesto de fórmula (VI) o (VII) como ya se ha descrito.
Los alcoholes definidos antes, se obtienen mediante reacciones de protección y reducción conocidas a partir de compuestos disponibles en el mercado de fórmula (IIa.2):
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donde m es 0 y N_{00} es -CHO.
Los compuestos (XVII) donde R_{8} es (IIa.1) con m = 0 y N_{0} = -COO- o R_{8} es (IIb.1) o (IIc.1) con N_{0} = -COO- se pueden obtener a partir de los correspondientes ácidos por reacción con compuestos de fórmula (IX) como ya se ha descrito.
Los correspondientes ácidos de (IIa.1) definido antes, se obtienen a partir de los compuestos (IIa.2) donde m es 0 y N_{00} es -CHO mediante reacciones de protección y oxidación conocidas.
Los correspondientes ácidos de (IIb.1) y (IIc.1) definidos antes, se obtienen a partir de (IIb.2) y (IIc.2) disponibles en el mercado:
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donde N_{0} es -COOH por medio de reacciones de protección conocidas.
Los siguientes ejemplos son para ilustrar adicionalmente la invención sin limitarla.
Ejemplo 1 Éster de ácido 4-(nitroximetil)benzoico de 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-1H-imidazol-5-metanol (correspondiente al compuesto (4))
Se añadió cloruro de trifenilmetilo (4,68 g, 16,8 mmoles) en porciones a una solución de salde potasio de Losartán (7,0 g; 15,2 mmoles) en THF (150 ml). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 24 horas. Después la reacción se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía instantánea (n-Hexano/AcOEt 6:4) proporcionando 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetiltetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol (6,7 g, 66%).
A partir de este compuesto se puede obtener el compuesto (4) del título por medio de dos procedimientos sintéticos diferentes:
Procedimiento Sintético A
A una solución de 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetiltetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol (1,7 g, 2,6 mmoles), ácido 4-(nitroximetil)benzoico (0,66 g, 3,38 mmoles) y N,N-dimetilaminopiridina (0,049 g, 0,4 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y THF (6 ml) enfriada a 0ºC, se añadió lentamente una solución de diciclohexilcarbodiimida (0,722 g, 3,50 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y la reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 24 horas. Después la diciclohexilurea formada se separó por filtración, y la fase orgánica se concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (n-Hexano/AcOEt 75:25) proporcionando éster de ácido 4-(nitroximetil)-benzoico de 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetil-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-9-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol (1,2 g, 55%) en forma de un sólido de color blanco.
Se disolvió éster de ácido 4-(nitroximetil)benzoico de 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetiltetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol (1,2 g, 1,42 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se hizo burbujear HCl en la solución durante 20 minutos. La mezcla se concentró después y se purificó mediante cromatografía instantánea (CH_{2}Cl_{2}/Acetona 8:2 después Acetona) proporcionando un compuesto bruto que se disolvió en H_{2}O/CH_{3}CN y se liofilizó proporcionando éster de ácido 4-(nitroximetil)benzoico de 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)[1,1-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol en forma de un sólido de color blanco (0,304 g, 36%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}): 7,73-7,56 (7H, m); 7,24 (1H, d); 7,00 (4H, m); 5,60 (2H, s); 5,39 (2H,s); 5,28 (2H, s); 2,61 (2H, t); 1,53 (2H, m); 1,28 (2H, m); 0,82 (3H, t).
Procedimiento sintético B
A una solución de 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetiltetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol (1,7 g, 2,6 mmoles), ácido 4-(clorometil)benzoico (0,571 g, 3,35 mmoles) y N,N-dimetilaminopiridina (0,049 g, 0,4 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y THF (6 ml) enfriada a 0ºC, se añadió lentamente diciclohexilcarbodiimida (0,644 g, 3,12 mmoles) y la reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 24 horas. Después se filtró la diciclohexilurea, y la fase orgánica se concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (n-Hexano/AcOEt 75:25) proporcionando éster de ácido 4-(clorometil)benzoico de 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetiltetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol (1,56 g, rendimiento 73%).
Se disolvió éster de ácido 4-(clorometil)benzoico de 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetiltetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol (0,807 g, 0,98 mmoles) en CH_{3}CN (15 ml) y se añadió AgNO_{3} (0,305 g, 1,8 mmoles), en la oscuridad y en nitrógeno. La mezcla se agitó a 60ºC durante 6 horas. Después las sales de plata precipitadas se separaron por filtración y la fase orgánica se diluyó con ACOEt y se lavó con NaH_{2}PO_{4} (5%, 2 x 10 ml) y salmuera (2 x 10 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (n-Hexano/AcOEt 75:25) proporcionando éster de ácido 4-(nitroximetil)benzoico de 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetiltetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol (0,553 g, 66%).
A partir del éster de ácido 4-(nitroximetil)benzoico de 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetiltetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol se obtuvo el compuesto del título éster de ácido 4-(nitroximetil)benzoico de 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-1H-imidazol-5-metanol mediante hidrólisis ácida como se describe en el Procedimiento A.
Ejemplo 2 Éster de ácido 4-nitroxibutanoico de 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol (correspondiente al compuesto (2))
Este compuesto se puede obtener por medio de cuatro procedimientos sintéticos diferentes:
Procedimiento sintético A
A una solución de 2-butil-4-cloro-1-[(2'-(1-trifenilmetiltetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol (1,7 g, 2,6 mmoles) (obtenida en el Ejemplo 1), ácido 4-nitroxibutanoico (0,536 g, 3,6 mmoles) y N,N-dimetilaminopiridina (0,05 g, 0,4 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y THF (6 ml) enfriada a 0ºC, se añadió lentamente una solución de diciclohexilcarbodiimida (DCC) (0,722 g, 3,50 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y la reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 24 horas. Después se separó por filtración la diciclohexilurea, y la fase orgánica se concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (n-Hexano/EtOAc 7:3) proporcionando éster de ácido 4-nitroxibutanoico de 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetiltetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol (1,45 g, 70%).
Se disolvió éster de ácido 4-nitroxibutanoico de 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetiltetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol (1,0 g, 1,25 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y se hizo burbujear HCl en la solución durante 20 min. Después la reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea (CH_{2}Cl_{2/} Acetona 8:2 después Acetona) proporcionando el compuesto bruto en forma de espuma de color blanco. Esta se disolvió en H_{2}O/CH_{3}CN y se liofilizó para dar éster de ácido 4-nitroxi-butanoico de 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol (0,507 g, rendimiento 71%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}): 7,66 (2H, d); 7,57 (1H, d); 7,49 (1H, d); 7,09 (2H, d); 6,95 (2H, d); 5,25 (2H, s); 4,99 (2H, s); 4,49 (2H, t); 2,54 (2H, t); 2,01 (2H, t); 1,60 (2H, m); 1,49 (2H, m); 1,32 (4H, m); 0,84 (3H, t).
Procedimiento sintético B
A una solución de 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetiltetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol (obtenida en el Ejemplo 1) (1,7 g, 2,6 mmoles), ácido 4-bromobutanoico (0,561 g, 3,36 mmoles) y N,N-dimetilaminopiridina (0,05 g, 0,4 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y THF (6 ml) enfriada a 0ºC, se añadió lentamente una solución de diciclohexilcarbodiimida (0,722 g, 3,50 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y la reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 24 horas. Después la diciclohexilurea formada se separó por filtración, y la fase orgánica se concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (n-Hexano/ETOAc 75:25) proporcionando éster de ácido 4-bromobutanoico de 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetiltetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-1H-imidazol-5-metanol (1,27 g, rendimiento 60%).
Se disolvió éster de ácido 4-bromobutanoico de 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetiltetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol (1,2 g, 1,47 mmoles) en CH_{3}CN (20 ml) y se añadió AgN03 (0,475 g, 2,8 mmoles) en la oscuridad y en nitrógeno. La mezcla se agitó a 60ºC durante 8 horas. Después se repartió entre EtOAc y tampón fosfato (pH = 3, 40 ml). La fase orgánica se lavó con tampón fosfato (pH = 3, 2 x 25 ml), salmuera, (3 x 25 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (n-Hexano/AcOEt 7:3) proporcionando éster de ácido 4-nitroxibutanoico de 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetiltetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol (0,819 g, rendimiento 70%) en forma de una espuma.
A partir del éster de ácido 4-nitroxibutanoico de 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetiltetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol se obtuvo el compuesto del título éster de ácido 4-nitroxibutanoico de 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-9-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol mediante hidrólisis ácida como se describe en el Ejemplo 2, Procedimiento A (0,507 g, 71%).
Procedimiento sintético C
A una solución de 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol (3,6 g, 8,5 mmoles), N,N-dimetilaminopiridina (0,1 g, 0,85 mmoles) y TEA (1,18 ml, 0,85 mmoles) en THF (60 ml) enfriada a 0ºC y en nitrógeno se añadió lentamente una solución de cloruro de 4-bromobutanoilo (0,98 ml, 8,5 mmoles) en THF (1 ml) y la reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después se repartió entre EtOAc y tampón fosfato (pH = 3, 40 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (CH_{2}Cl_{2}/Acetona 8:2) proporcionando éster de ácido 4-bromobutanoico de 2-butil-9-cloro-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol (2,5 g, rendimiento 51%) en forma de un sólido de color blanco.
Se disolvió éster de ácido 4-bromobutanoico de 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol (0,56 g, 0,98 mmoles) en CH_{3}CN (15 ml) y se añadió AgNO_{3} (0,83 g, 4,9 mmoles) en la oscuridad y en nitrógeno. La mezcla se agitó a 60ºC durante 8 horas. Después se enfrió y se vertió en una solución de tampón fosfato (pH = 3, 40 ml). Se añadió NaCl sólido y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con tampón fosfato (pH = 3, 2 x 25 ml), salmuera, (3 x 25 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (CH_{2}Cl_{2}/acetona 8:2 después acetona) proporcionando el compuesto bruto en forma de una espuma de color blanco. Esta se disolvió en H_{2}O/CH_{3}CN y se liofilizó para dar éster de ácido 4-nitroxibutanoico de 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol (0,3 g, rendimiento 55%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento sintético D
A una solución de ácido 4-bromobutírico (0,91 g, 5,4 mmoles), pentafluorofenol (1,00 g, 5,4 mmoles) y DMAP (0,13 g, 1,1 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) enfriada a 0ºC en nitrógeno, se añadió N,N-diciclohexilcarbodiimida (1,70 g, 8,1 mmoles) en porciones. Después de 1 hora la reacción se calentó lentamente a la temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. La diciclohexilurea se separo por filtración y las aguas madre se concentraron y se purificaron mediante cromatografía instantánea (n-Hexano/EtOAc 98:2) proporcionando éster pentafluoro-fenílico de ácido 2-bromobutírico en forma de un aceite incoloro (1,40 g, 78%).
Una mezcla de éster pentafluorofenílico de ácido 4-bromobutírico (0,65 g, 1,9 mmoles) y AgNO_{3} (0,83 g, 4,9 mmoles) en CH_{3}CN (8 ml) se calentó a 70ºC durante 20 minutos en el microondas. Las sales formadas se separaron por filtración, el disolvente se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (n-Hexano/EtOAc 95:5) proporcionando éster pentafluorofenílico de ácido 4-nitroxibutírico en forma de un aceite claro (0,38 g, 62%).
A una solución de 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol (0,48 g, 1,1 mmoles), TEA (0,16 ml, 1,1 mmoles) y DMAP (0,14 mg, 1,1 mmoles) en DMF (3 ml), enfriada a 0ºC, se añadió una solución de éster pentafluorofenílico de ácido 4-nitroxibutirico (0,36 g, 1,1 mmoles) en DMF (3 ml). La reacción se calentó lentamente a la temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (10 ml) y se lavó con solución tampón (pH = 3) después con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98:2) para proporcionar el compuesto del título (0,41 g, 66%).
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Ejemplo 3 Éster de ácido 11-nitroxiundecanoico de 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol (correspondiente al compuesto (68))
Utilizando el procedimiento A descrito en el Ejemplo 2 pero partiendo de 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetiltetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol (1,7 g, 2,6 mmoles) y ácido 11-nitroxiundecanoico (0,78 g, 3,36 mmoles), se obtuvo éster de ácido 11-nitroxiundecanoico de 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetiltetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol (1,65 g, 80%).
A partir de la hidrólisis ácida de este compuesto (1,6 g, 2,0 mmoles) se obtuvo éster de ácido 11-nitroxiundecanoico de 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetiltetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol (0,91 g, 70%) después de la cristalización en Et_{2}O/n-Hexano.
(DMSO): 7,66 (2H, d); 7,57 (1H, d); 7,59 (1H, d); 7,09 (2H, d); 6,95 (2H, d); 5,25 (2H, s); 4,99 (2H, s); 4,49 (2H, t); 2,59 (2H, t); 2,01 (2H, t); 1,62 (2H, m); 1,49 (2H, m); 1,35-1,14 (16H, m); 0,84 (3H, t).
Ejemplo 4 Éster de ácido 3-(nitroximetil)benzoico de 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-1H-imidazol-5-metanol (correspondiente al compuesto (5))
Se disolvieron 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetil-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol (Preparado en el Ejemplo 1) (1,0 g, 1,5 mmoles), trietilamina (0,42 ml, 3,0 mmoles) y N,N-dimetilaminopiridina (36 mg, 0,30 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Después se añadió cloruro de 3-(clorometil)benzoilo (0,24 ml, 1,7 mmoles) y la reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se diluyó con EtOAC (50 ml) y la fase orgánica se lavó con NaH_{2}PO_{4} (5%, 2 x 25 ml), NaHCO_{3} (5%, 2 x 25 ml), salmuera (2 x 25 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (n-Hexano/EtOAC 75:25) proporcionando éster de ácido (clorometil)benzoico de 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetil-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol (1,0 g, 81%) en forma de un aceite.
Se suspendió éster de ácido 3-(clorometil)benzoico de 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetil-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol (0,66 g, 0,20 mmoles) en CH_{3}CN (10 ml) y se añadió NaI (0,24 g, 1,6 mmoles). La reacción se sometió a reflujo durante 1 hora, después se diluyó con EtOAc (25 ml). La fase orgánica se lavó con H_{2}O (3 x 25 ml), se secó sobre NaSO_{4} y se concentró. El material bruto se disolvió en CH_{3}CN (4 ml) y se añadió AgNO_{3} (0,34 g, 2 mmoles) en la oscuridad y en nitrógeno. La reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas, después se diluyó con EtOAC (10 ml). La fase orgánica se lavó con NaH_{2}PO_{4} (5%, 2 x 10 ml) y salmuera (2 x 10 ml), se secó sobre NaSO_{4} y se concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (Hexano/EtOAc 75:25), proporcionando éster de ácido 3-(nitroximetil)benzoico de 2-butil-9-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetiltetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol (230 mg, 33%).
Se disolvió éster de ácido 3-(nitroximetil)benzoico de 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetil-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol (0,23 g, 0,27 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se hizo burbujear HCl en la solución. Diez minutos más tarde la reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea (CH_{2}Cl_{2}/
acetona 8:2 y después acetona). La espuma de color amarillo obtenida se trató sobre carbono decolorante, se disolvió en H_{2}O/CH_{3}CN y se liofilizó proporcionando éster de ácido m-nitrobencilbenzoico de 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol en forma de un sólido de color blanco (0,11 g, 63%).
(CDCl_{3}): 7,90 (2H, m); 7,78 (1H, d); 7,56 (3H, m); 7,40 (1H, m); 7,19 (1H, d); 7,06 (2H, d); 6,83 (2H, d); 5,40 (2H, s); 5,24 (2H, s); 5,14 (2H, s); 2,47 (2H, t); 1,61 (2H, m); 1,32 (2H, m); 0,87 (3H, m).
Ejemplo 5 Éster de ácido 6-nitroxihexanoico de 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol (correspondiente al compuesto (69)
Se disolvieron 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetil-tetrazol-5-il) [1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol (preparado en el Ejemplo 1) (2,0 g, 3,0 mmoles), ácido 6-bromohexanoico (0,90 g, 4,6 mmoles), N,N-dimetil-
aminopiridina (38 mg, 0,3 mmoles), trietilamina (1,3 ml, 9,3 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y la solución se enfrió a 0ºC. Después se añadió hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDAC) (0,94 g, 9,3 mmoles) y la reacción se calentó lentamente a la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La fase orgánica se lavó con NaH_{2}PO_{4} (5%, 20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se purificó mediante cromatografía instantánea (n-Hexano/EtOAc 7:3) proporcionando éster de ácido 6-bromohexanoico de 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetil-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol en forma de un aceite (1,94 g, 76%).
Se disolvieron éster de ácido 6-bromohexanoico de 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetil-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol (0,77 g, 0,90 mmoles) y NaI (0,30 g, 2,0 mmoles) en CH_{3}CN (10 ml) y la mezcla se sometió a reflujo durante 1 hora. Después se diluyó con EtOAc (50 ml) y la fase orgánica se lavó con H_{2}O (2 x 25 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El material bruto se suspendió en CH_{3}CN (7 ml) y se añadió AgNO_{3} (0,60 g, 3,5 mmoles). La reacción se agitó a la temperatura ambiente, en la oscuridad y en nitrógeno, durante 3 horas. Después se repartió entre EtOAc (30 ml) y tampón fosfato (pH = 3, 25 ml). La fase orgánica se lavó con tampón fosfato (pH = 3, 2 x 25 ml) y salmuera (3 x 25 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (n-Hexano/EtOAc 7:3) proporcionado éster de ácido 6-nitroxihexanoico de 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetil-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol en forma de espuma (0,69 g, 64%).
Se disolvió éster de ácido 6-nitroxihexanoico de 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetil-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol (0,88 g) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y se hizo burbujear HCl en la solución durante 20 minutos. Después la mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea (CH_{2}Cl_{2}/acetona 8:2 y después acetona) proporcionando el producto en forma de una espuma de color amarillo. Esta se trató con carbono decolorante, se disolvió en H_{2}O/CH_{3}CN y se liofilizó para dar el producto éster de ácido 6-nitroxihexanoico de 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol en forma de un sólido de color blanco (0,41 g, 68%).
(CDCl_{3}): 7,79 (1H, d); 7,63-7,49 (2H, m); 7,41 (1H, d); 7,08 (2H, d); 6,77 (2H, d); 5,14 (2H, s); 4,88 (2H, s); 4,38 (2H, t); 2,38 (2H, t); 2,06 (2H, m); 1,70-1,50 (6H, m); 1,37-1,30 (4H, m); 0,85 (3H, t).
Ejemplo 6 Éster (3-nitroxi)propilico de ácido 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-carboxilico (correspondiente al compuesto (7))
A una solución de 2-butil-4-cloro-5-formilimidazol (1,2 g, 6,4 mmoles) en t-ButOH (35 ml) y solución de Na_{2}HPO_{4} acuosa al 5% (25 ml), se añadió una solución de KMnO_{4} (6,1 g, 38,6 mmoles) en agua (40 ml). Después de 6 minutos a la temperatura ambiente, la mezcla se sofocó mediante la adición de solución acuosa de NaHSO_{3} al 40%. La suspensión se filtró, se lavó con H_{2}O y el producto filtrado se liofilizó. El residuo se recogió con H_{2}O (50 ml) se aciduló a pH 2,5 con HCl 3N y se extrajo con EtOAc (3 x 70 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron hasta sequedad para dar ácido 2-butil-4-cloro-imidazol-5-carboxílico (1,07 g, 83%) en forma de un sólido de color blanco.
A una solución de ácido 2-butil-4-cloro-imidazol-5-carboxílico (0,61 g, 3 mmoles), 3-bromopropanol (0,52 g, 3,74 mmoles) y N,N-dimetilaminopiridina (0,08 g, 0,65 mmoles) en THF (12 ml) enfriada a 0ºC, se añadió lentamente diciclohexilcarbodiimida (0,91 g, 4,4 mmoles) en porciones y la reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas. Después la diciclohexilurea formada se separó por filtración, y la fase orgánica se concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (n-Hexano/AcOEt 8:2) proporcionando éster 3-bromopropílico de ácido 2-butil-4-cloro-imidazol 5-carboxilico (0,5 g, 50%) en forma de una espuma de color blanco.
Se disolvió éster 3-bromopropílico de ácido 2-butil-4-cloro-imidazol-5-carboxilico (0,807 g, 2,47 mmoles) en CH_{3}CN (15 ml) y se añadió AgNO_{3} (0,63 g, 3,7 mmoles). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 8 h. Después las sales de plata precipitadas se separaron por filtración y la fase orgánica se diluyó con ACOEt y se lavó con NaH_{2}PO_{4} (5%, 2 x 10 ml) y salmuera (2 x 10 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (n-Hexano/AcOEt 70:30) proporcionando éster 3-nitroxipropilico de ácido 2-butil-4-cloro-imidazol-5-carboxílico (0,377 g, 50%).
A una solución de éster 3-nitroxipropilico de ácido 2-butil-4-cloro-imidazol-5-carboxílico (0,76 g, 2,5 mmoles) en dimetilacetamida (DMA) (13 ml) enfriada a 0ºC y en nitrógeno, se añadió lentamente t-butilato de potasio (0,28 g, 2,5 mmoles) en porciones. Después de agitar 10 min se añadió una solución de N-(trifenilmetil)-5-(4'-bromometilbifenil-2-il)tetrazol (1,7 g, 3 mmoles) en DMA (10 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 h. Después la mezcla se repartió entre agua y EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (n-Hexano/EtOAc 7:3) proporcionando éster 3-nitroxipropílico de ácido 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetiltetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-carboxilico (1,56 g, 80%).
A partir de éster 3-nitroxipropílico de ácido 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1-trifenilmetiltetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-carboxilico (1 g, 1,28 mmoles) se obtuvo el compuesto del título (sólido de color blanco) por medio de la hidrólisis ácida como se describe para el compuesto análogo en el procedimiento A del Ejemplo 1 (0,28 g, 40%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}): 7,60-7,20 (4H, m); 7,12 (2H, d); 6,92 (2H, d); 5,72 (2H, s); 4,58 (2H, t); 4,50 (2H, t); 2,54 (2H, t); 2,31 (2H, m); 1,49 (2H, m); 1,32 (2H, m); 0,84 (3H, t).
Estudios sobre el tono vascular
Se sometió a ensayo la capacidad de los nitroderivados de ARN para inducir la vasorrelajación en comparación con ARB nativo, in vitro en preparaciones de aorta torácica de conejo aisladas (Wanstall J.C. et al., Br. J. Pharmacol., 134:463-472, 2001). Se anestesiaron conejos New Zealand macho con tiopental-Na (50 mg/kg, iv), se sacrificaron mediante exsanguinación y después se abrió el tórax y se diseccionó la aorta. Las preparaciones de anillos aórticos (4 mm de longitud) se ajustaron en solución salina fisiológica (PSS) a 37ºC en cámaras de órganos pequeñas (5 ml). La composición de PSS fue (mM): NaCl 130, NaHCO_{3} 14,9, KH_{2}PO_{4} 1,2, MgSO_{4} 1,2, HEPES 10, CaCl_{2}, ácido ascórbico 170 y glucosa 1,1 (95% O_{2} /5% CO_{2}; pH 7,4). Cada anillo se montó bajo una tensión pasiva de 2 g. Se registró la tensión isométrica con un transductor Grass (Grass FT03) anclado a un BIOPAC MP150 System. Se dejó que las preparaciones se equilibraran durante 1 h, y después se contrajeron submáximamente con noradrenalina (NA, 1 \muM) y, cuando la contracción era estable, se añadió acetilcolina (ACh, 10 \muM). Una respuesta relajante a ACh indicó la presencia de un endotelio funcional. Los vasos que no eran capaces de contraerse con NA o no mostraban relajación para Ach fueron descartados. Cuando se alcanzó una precontracción estable, se obtuvo una curva concentración-respuesta cumulativa para cualquiera de los agentes vasorrelajantes en presencia de un endotelio funcional. Cada anillo arterial se expuso solamente a una combinación de inhibidor y vasorrelajante. Por otra parte, el efecto del inhibidor de la guanililciclasa soluble ODQ (1-H-(1,2,9)-oxadiazol(4,3-a)quinoxalin-1-ona) sobre la relajación obtenido por los compuestos se examinó preincubando los anillos aórticos con ODQ (10 \muM) durante 20 min.
Las respuestas a los agentes relajantes se expresan como un porcentaje de la contracción residual y se trazan frente a la concentración de compuesto de ensayo. Los valores de la CI_{50} (donde CI_{50} es la concentración que produce un 50% de la relajación máxima para el compuesto de ensayo) se interpolaron a partir de estas gráficas.
Durante el período experimental, la meseta obtenida con NA era estable son una pérdida de contracción espontánea significativa en los anillos aórticos. En estas condiciones experimentales, el ARB losartán, no producía relajación a ninguna de las concentraciones sometidas a ensayo, no siendo diferente la curva de la construida en presencia de vehículo solo.
Como se muestra en la Tabla 1, los nitroderivados de la invención son capaces de inducir la relajación de una manera dependiente de la concentración. Además, en los experimentos realizados en presencia de ODQ (10 \muM), se inhibieron las respuestas vasorrelajantes a los compuestos sometidos a ensayo.
TABLA 1
59
Efecto del nitroderivado losartán sobre las rutas inflamatorias in vitro
Los experimentos se realizaron utilizando la línea celular de macrófagos monocíticos RAW 264.7. Las células fueron estimuladas en presencia de lipopolisacáridos (LPS) (1 pg/ml) durante 16 hrs. Al final de la incubación, se recogieron los medios de cultivo y se analizaron en cuanto al contenido de nitrito utilizando la reacción de Griess normalizada.
Los resultados referidos en la Tabla 2 se expresan como el % de contenido de nitrito para cada tratamiento vs. muestras tratadas con LPS.
TABLA 2
60
Como se muestra en la Tabla 2, a diferencia del compuesto de origen, el nitroderivado (compuesto del Ej. 4) fue capaz de inhibir la acumulación de nitritos inducida por LPS.
Estudio de la actividad antiplaquetaria de los nitroderivados de losartán in vitro
Se evaluó la capacidad de los nitroderivados de losartán para inhibir la agregación de plaquetas in vitro en plaquetas humanas. La agregación de plaquetas se midió en 0,25 ml de muestras de plasma rico en plaquetas (PRP) de acuerdo con el método Born (Gresele P, Arnout J, Deckmyn H, et al., J. Clin Invest. 1987;80:1435-45). El agente agregante utilizado fue U46619, un análogo de TxA_{2}, basándose en la evidencia de que este agonista es sensible a los efectos del óxido nítrico. Los compuestos se incubaron a 37ºC durante 2 min antes de añadir el agente agregante. La agregación se siguió durante 5 minutos y se midió la amplitud máxima (cm). Se utilizó DMSO (concentración final 0,05%). Los compuestos se sometieron a ensayo a concentraciones que oscilaban entre 10 y 100 \muM.
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TABLA 3
61
Como se muestra en la Tabla 3, los nitroderivados fueron capaces de inhibir significativamente la agregación plaquetria inducida por U46619. El losartán mostró un efecto débil.
Estudio de la actividad antihipertensiva de nitroderivados de losartán in vivo
Se evaluó la capacidad del nitroderivado de losartán (compuesto del Ej.2) para disminuir la presión sanguínea en ratas espontáneamente hipertensas conscientes (SHR). Dos grupos de SHR (250-300 g) recibieron una dosis diaria oral de losartán (10 mg/kg po) o de nitroderivado de losartán (dosis equimolar) durante 3 días. Se controlaron la presión arterial sistólica (SBP) y el ritmo cardíaco mediante telemetría en diferentes momentos puntuales después de la dosificación.
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TABLA 4
62
Como se muestra en la Tabla 4, a diferencia del compuesto de origen, el nitroderivado (compuesto del Ej.2) fue capaz de inducir una clara reducción en los niveles de presión sanguínea a lo largo del período de tratamiento.

Claims (17)

1. Un compuesto de fórmula general (I) o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo:
(I)R-(Y-ONO_{2})_{s}
donde:
s es un entero igual a 1 o 2;
R se selecciona entre los siguientes restos Bloqueadores del Receptor de Angiotensina II de fórmula (II) o (III):
63
donde:
R_{0} es
64
o -N_{0} que es un grupo capaz de unirse a Y, tiene uno de los siguientes significados:
-COO-, -O-, -CONH-, -OCO-, -OCOO- o
65
donde R' y R'' son iguales o diferentes, y son H o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado;
R_{1} se selecciona del grupo que consiste en:
66
600
donde m es un número entero igual a 0 o 1 y N_{0} se define como antes;
67
donde N_{1} tiene el mismo significado que N_{0} o es igual a -COOH; con la condición de que al menos uno de los grupos N_{1} es igual a -COO- o -CONH-, esto es, es un grupo capaz de unirse a Y;
Y es un radical bivalente que tiene el siguiente significado:
a)
- alquileno C_{1}-C_{20} lineal o ramificado, preferiblemente C_{1}-C_{10}, estando opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: átomos de halógeno, hidroxi, -ONO_{2} o T_{0}, donde T_{0} es
- OC(O) (alquilo C_{1}-C_{10}) -ONO_{2} o -O(alquilo C_{1}-C_{10}) -ONO_{2};
- cicloalquileno con 5 a 7 átomos de carbono en el anillo de cicloalquileno, estando sustituido opcionalmente el anillo con cadenas laterales T, donde T es alquilo lineal o ramificado con 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente CH_{3};
b)
68
c)
69
donde n es un número entero de 0 a 20, y n^{1} es un número entero de 1 a 20;
d)
70
donde:
n^{1} se define como antes y n^{2} es un número entero de 0 a 2;
X_{1} = -OCO- o -COO- y R^{2} es H o CH_{3};
e)
71
donde:
n^{1}, n^{2}, R^{2} y X_{1} se definen como antes;
Y^{1} es -CH_{2}-CH_{2}- o -CH=CH-(CH_{2})_{n}^{2}-;
f)
72
donde:
n^{1} y R^{2} se definen como antes, R^{3} es H o -COCH_{3};
con la condición de que cuando Y se selecciona entre los radicales divalentes mencionados en b)-f), el grupo -ONO_{2} está unido a un grupo -(CH_{2})_{n}^{1};
g)
73
donde X_{2} es -O- o -S-, n^{3} es un número entero de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, R^{2} se define como antes;
h)
74
donde:
n^{4} es un número entero de 0 a 10;
n^{5} es un número entero de 1 a 10;
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} son iguales o diferentes, y son H o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, preferiblemente R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} son H;
donde el grupo -ONO_{2} está unido a
75
donde n^{5} se define como antes;
Y^{2} es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros saturado, insaturado o aromático, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre, y se selecciona entre
76
2. Un compuesto de fórmula general (I) o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, donde Y es un radical divalente que tiene el siguiente significado:
a) alquileno C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, estando opcionalmente sustituido con T_{0}, donde T_{0} se define como antes;
b)
77
donde n es un número entero igual a 0 o 1, y n^{1} es un número entero igual a 1; con la condición de que el grupo -ONO_{2} está unido a un grupo -(CH_{2})_{n}^{1};
g)
78 
\vskip1.000000\baselineskip
donde X_{2} es -O- o -S-, n^{3} es un número entero igual a 1 y R^{2} es H.
3. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
79
80
81
82
83
84
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105
106 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto de fórmula (2):
\vskip1.000000\baselineskip
107 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un compuesto de fórmula (12):
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108 
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o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
\newpage
6. Un compuesto de fórmula (69):
109
o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1-6 para su uso como medicamento.
8. El uso del compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-6 para preparar un fármaco que tiene actividad anti-inflamatoria, antitrombótica y antiplaquetaria.
9. El uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-6, para preparar un fármaco que se puede empelar en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares, renales y crónicas del hígado, procesos inflamatorios y síndromes metabólicos.
10. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, para preparar un fármaco que se puede emplear en el tratamiento o profilaxis de la insuficiencia cardíaca, el infarto de miocardio, el ataque isquémico, la aterosclerosis, la hipertensión ocular y pulmonar, la hipertensión, la nefropatía diabética, las enfermedades vasculares periféricas, la disfunción y la hipertrofia del ventrículo izquierdo, la fibrosis hepática y la hipertensión portal.
11. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula general (I) o una sal o estereoisómero del mismo de acuerdo con las reivindicaciones 1-6.
12. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11 en una forma adecuada para la administración oral, parenteral, rectal, tópica, y transdérmica, mediante dispositivos de inhalación o aerosol o iontoforesis.
13. Una composición farmacéutica líquida o sólida para la administración oral, parenteral, rectal, tópica y transdérmica o inhalación en forma de comprimidos, cápsulas y píldoras eventualmente con recubrimiento entérico, polvos, gránulos, geles, emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, elixires, formas inyectables, supositorios, en parches transdérmicos o liposomas, que contienen un compuesto de fórmula (I) o una sal o estereoisómero del mismo de acuerdo con las reivindicaciones 1-6 y un portador farmacéuticamente aceptable.
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula general (I), al menos un compuesto utilizado para tratar enfermedades cardiovasculares y un portador farmacéuticamente aceptable.
15. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, donde el compuesto utilizado para tratar la enfermedad cardiovascular se selecciona del grupo que consiste en: inhibidores de la ACE, inhibidores de la HMGCoA reductasa, bloqueadores beta-adrenérgicos, bloqueadores del canal del calcio, diuréticos, antitrombóticos tales como aspirina, inhibidores de la ACE nitrosados, inhibidores de la HMGCoA reductasa nitrosados, bloqueadores beta-adrenérgicos nitrosados, aspirina nitrosada y diuréticos nitrosados.
16. Un kit farmacéutico que comprende un compuesto de fórmula general (I) como se define en la reivindicación 1, un compuesto utilizado para tratar una enfermedad cardiovascular en forma de una preparación combinada para su uso simultáneo, separado, sucesivo para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular.
17. Un kit farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 16, donde el compuesto utilizado para tratar una enfermedad cardiovascular se selecciona del grupo que consiste en: inhibidores de la ACE, inhibidores de la HMGCoA reductasa, bloqueadores beta-adrenérgicos, bloqueadores del canal del calcio, diuréticos, antitrombóticos tales como aspirina, inhibidores de la ACE nitrosados, inhibidores de la HMGCoA reductasa nitrosados, bloqueadores beta-adrenérgicos nitrosados, aspirina nitrosada y diuréticos nitrosados.
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