ES2282757T3 - Formulaciones opioides extruidas por fusion administrable oralmente. - Google Patents
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Abstract
Una forma de dosificación analgésica oral de liberación sostenida, que comprende una mezcla farmacéutica extruida por fusión que incluye de 5 mg a 400 mg de oxicodona o de una sal de la misma dispersada en una matriz, caracterizada porque la matriz comprende al menos un material hidrófobo y un segundo retardante seleccionado de entre ceras, alcoholes grasos, ácidos grasos y mezclas de los mismos.
Description
Formulaciones opioides extruidas por fusión
administrable oralmente.
La presente invención se refiere a la
utilización de la tecnología de extrusión por fusión en la
producción de formulaciones farmacéuticas biodisponibles de
matrices de liberación sostenida. Anteriormente, la extrusión por
fusión se ha utilizado en la producción de formulaciones de
liberación inmediata.
En la técnica farmacéutica se conoce la
preparación de composiciones que proporcionan una liberación
controlada de sustancias farmacológicamente activas contenidas en
las composiciones después de su administración oral a humanos y
animales. Dichas composiciones de liberación lenta se utilizan para
retrasar la absorción de un medicamento hasta que ha alcanzado
ciertas partes del tracto alimentario. Dicha liberación sostenida de
un medicamento en el tracto alimentario mantiene además una
concentración deseada de dicho medicamento en la corriente
sanguínea durante más tiempo que el que se produciría si se
administrasen formas de dosificación de liberación rápida
conven-
cionales.
cionales.
Se han sugerido diferentes métodos de
preparación de formas de dosificación farmacéuticas de liberación
controlada. Por ejemplo, se han propuesto técnicas de compresión
directa, técnicas de granulación por vía húmeda, técnicas de
encapsulación y similares para suministrar ingredientes
farmacéuticamente activos al tracto alimentario durante periodos de
tiempo prolongados.
Adicionalmente, en la técnica se conocen varios
tipos de formulaciones de liberación sostenida, incluyendo
especialmente pellets recubiertos, comprimidos recubiertos y
cápsulas en los que la liberación lenta del medicamento activo se
produce a través de la descomposición selectiva del recubrimiento de
la preparación o a través de la formación de compuestos con una
matriz especial para influir en la liberación de un fármaco. Algunas
formulaciones de liberación sostenida proporcionan una liberación
secuencial relacionada de una dosis individual de un compuesto
activo en periodos predeterminados después de la administración.
El propósito de todas las preparaciones de
liberación sostenida es proporcionar un periodo más largo de
respuesta farmacológica después de la administración del fármaco y
se experimenta normalmente después de la administración de las
formas de dosificación de liberación rápida. Dichos periodos más
largos de respuesta proporcionan muchos beneficios terapéuticos
inherentes que no se consiguen con las preparaciones
correspondientes de acción corta y liberación inmediata. Esto se
cumple especialmente en el tratamiento de pacientes con cáncer u
otros pacientes que necesitan un tratamiento para aliviar un dolor
de moderado a severo, en los que los niveles en sangre de un
medicamento analgésico opioide se debe mantener en un nivel
terapéuticamente eficaz para proporcionar el alivio del dolor. A no
ser que la terapia convencional de fármacos de acción rápida se
administre cuidadosamente a intervalos frecuentes para mantener
unos niveles en sangre eficaces del fármaco en estado de equilibrio,
en el nivel en sangre del fármaco activo se producen picos y
depresiones debido a la absorción rápida, la excreción sistémica
del compuesto y a través de la inactivación metabólica, generando de
este modo problemas especiales en el mantenimiento de la eficacia
analgésica.
Las enseñanzas de la técnica anterior sobre la
preparación y utilización de composiciones que proporcionan la
liberación sostenida de un compuesto activo a partir de un portador
se refieren básicamente a la liberación de la sustancia activa en
el fluido fisiológico del tracto alimentario. No obstante, en
general se reconoce que la mera presencia de una sustancia activa
en los fluidos gastrointestinales no garantiza, por sí misma, la
biodisponibilidad.
Para que sea absorbida, la sustancia
farmacológica activa debe estar en disolución. El tiempo requerido
para una proporción determinada de una sustancia activa a partir de
una forma de dosificación unitaria se determina como la proporción
de la cantidad de sustancia farmacológica activa liberada a partir
de una forma de dosificación unitaria durante una base de tiempos
especificada mediante un método de prueba realizado en condiciones
normalizadas. Los fluidos fisiológicos del tracto gastrointestinal
son los medios para determinar el tiempo de disolución. El estado
actual de la técnica reconoce muchos procedimientos de prueba
satisfactorios para medir el tiempo de disolución para
composiciones farmacéuticas, y estos procedimientos de prueba se
describen en compendios oficiales en todo el mundo.
Aunque existen muchos factores diferentes que
influyen en la disolución de una sustancia farmacológica desde su
portador, el tiempo de disolución determinado para una sustancia
farmacológicamente activa a partir de la composición específica es
relativamente constante y reproducible. Entre los diferentes
factores que afectan al tiempo de disolución se encuentran el área
de la superficie de la sustancia farmacológica presentada al medio
disolvente de la disolución, el pH de la disolución, la solubilidad
de la sustancia en el medio disolvente específico, y las fuerzas
impulsoras de la concentración de saturación de materiales disueltos
en el medio disolvente. De este modo, la concentración de la
disolución de una sustancia farmacológica activa se modifica
dinámicamente en su estado de equilibrio a medida que los
componentes se eliminan del medio de la disolución debido a la
absorción a través del lugar tisular. En condiciones fisiológicas,
el nivel de saturación de los materiales disueltos se restablece a
partir de la reserva de la forma de dosificación para mantener una
concentración de la disolución relativamente uniforme y constante
en el medio disolvente proporcionando una absorción en estado de
equilibrio.
En el transporte a través de un lugar de
absorción tisular del tracto gastrointestinal influyen las fuerzas
de equilibrio osmótico de Donnan a ambos lados de la membrana ya que
la dirección de la fuerza impulsora es la diferencia entre las
concentraciones de la sustancia activa a cada lado de la membrana,
es decir, la cantidad disuelta en los fluidos gastrointestinales y
la cantidad presente en la sangre. Como los niveles de sangre están
siendo modificados constantemente por la dilución, los cambios
circulatorios, el almacenamiento en el tejido, la conversión
metabólica y la excreción sistémica, el flujo de materiales activos
se dirige desde el tracto gastrointestinal hacia la corriente
sanguínea.
A pesar de los diversos factores que influyen
tanto en la disolución como en la absorción de una sustancia
farmacológica, se ha establecido una fuerte correlación entre el
tiempo de disolución in vitro determinado para una forma de
dosificación y la biodisponibilidad (in vivo). El tiempo de
disolución y la biodisponibilidad determinados para una composición
son dos de las características fundamentales más significativas a
considerar cuando se evalúan composiciones de liberación
sostenida.
También se han sugerido técnicas de granulación
por fusión para proporcionar formulaciones de liberación controlada.
En general, la granulación por fusión implica el procesado mecánico
de un ingrediente activo en forma de partículas con uno o más
aglutinantes adecuados y/o excipientes farmacéuticamente aceptables
en un mezclador hasta que uno o más de los aglutinantes se funde y
se adhiere a la superficie de las partículas, constituyendo
finalmente gránulos.
La patente U.S. nº 4.957.681 (Klimesch et
al.) da a conocer un proceso continuo para preparar mezclas
farmacéuticas que tienen por lo menos dos componentes los cuales se
dosifican continuamente. El proceso incluye la dosificación
continua de los componentes individuales de la mezcla farmacéutica a
una velocidad de por lo menos 50 g/h en balanzas de medición
diferencial electrónica que tienen una precisión de medición de por
lo menos \pm 5% en intervalos de tiempo menores de un minuto y
que, adicionalmente, tienen transportadores de tornillo, obteniendo
de este modo una mezcla que se dosifica de forma sustancialmente
uniforme; y la conformación de la mezcla. El ejemplo 1 de la
patente 681 es representativo del proceso. Las cantidades requeridas
de un copolímero con un valor K de 30 y obtenidas a partir de un
60% de
N-vinilpirrolid-2-ona
(NVP), alcohol estearílico y teofilina se dosifican a través de
tres balanzas de medición en la tolva de un extrusor y se extruyen.
Las temperaturas del cilindro extrusor que consistieron en seis
ciclos estaban comprendidas entre 30-60ºC y la
matriz se calentó a 100ºC. A continuación, la mezcla extruida
resultante se comprime en comprimidos de la forma requerida. La
patente 681 no da a conocer la preparación de formulaciones
farmacéuticas opioides de liberación sostenida.
N. Follonier, et al.,
Hot-Melt Extruded Pellets for the Sustained
Release of Highly Dosed Freely Soluble Drugs, Proceed, Intern.
Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 18 (1991) describe ciertas
formulaciones de hidrocloruro de diltiazem preparadas utilizando la
extrusión por tornillo con fusión en caliente para obtener pellets
de liberación sostenida para rellenar cápsulas de gelatina dura.
Los polímeros utilizados fueron etilcelulosa, un copolímero de
acrilato de etilo y metacrilato de metilo que contiene grupos
amónicos cuaternarios, acetobutirato de celulosa,
poli(cloruro de
vinilo-co-acetato de vinilo) y un
copolímero de etileno y acetato de vinilo. Para reducir la
temperatura de extrusión se utilizaron algunos plastificantes.
El documento WO 93/07859 describe pellets
cargados de fármacos a través de una esferonización por fusión en
la que el agente activo terapéuticamente se mezcla con varios
excipientes y aglutinantes; la formulación se alimenta hacia un
extrusor en el que se calienta y se extruye a una velocidad de entre
aproximadamente 0,05 y 10 mm/s a aproximadamente
60-180ºC. A continuación, la mezcla extruida se
corta en trozos en un formador de pellets y posteriormente se
alimenta a un esferonizador para obtener la formulación de pellets
uniformes.
A pesar de los progresos mencionados y de las
diversas técnicas para preparar formulaciones de liberación
sostenida disponibles en la técnica farmacéutica, en dicha técnica
existe una necesidad de una formulación opioide administrable
oralmente la cual proporcionaría una duración prolongada del efecto
y que además resulte fácil de preparar, por ejemplo, a través de
técnicas de granulación por fusión.
Por esta razón es un objetivo de la presente
invención proporcionar formulaciones farmacéuticas de liberación
sostenida adecuadas para la administración oral y métodos para
preparar las mismas utilizando técnicas de extrusión de masas
fundidas.
Es también un objetivo de la presente invención
proporcionar métodos mejorados para producir masas extruidas
farmacéuticas que contienen analgésicos opioides y materiales
hidrófobos farmacéuticamente aceptables a través de técnicas de
extrusión de masas fundidas.
Es otro objetivo de la presente invención
proporcionar una formulación de múltiples partículas extruida por
fusión, de liberación sostenida, la cual no es necesario esferonizar
para obtener una forma de dosificación final.
Según los objetivos anteriores y otros que se
pondrán de manifiesto a partir de la lectura posterior de la
memoria descriptiva y de las reivindicaciones adjuntas, la presente
invención está relacionada en parte con el descubrimiento
sorprendente de que se pueden preparar formulaciones orales de
analgésicos opioides de liberación sostenida utilizando técnicas de
extrusión de masas fundidas para proporcionar productos de dosis
unitarias biodisponibles los cuales proporcionan analgesia en un
paciente durante entre, por ejemplo, 8-24 horas.
La invención está también relacionada en parte
con nuevas formas de dosificación de liberación sostenida de tipo
oral fundidas y extruidas que comprenden un material hidrófobo apto
desde un punto de vista farmacéutico, un retardante seleccionado de
entre ceras, alcoholes grasos, y ácidos grasos, y un
medicamento.
Más particularmente, un aspecto de la presente
invención está relacionado con la obtención de una masa extruida
farmacéutica que incluye un analgésico opioide dispersado en una
matriz. Preferentemente, la masa extruida tiene forma de hebra o
espagueti y tiene un diámetro de entre aproximadamente 0,1 y
aproximadamente 5 mm. La masa extruida se divide en dosis unitarias
del analgésico opioide para administración oral a un paciente, y
proporciona un efecto analgésico sostenido durante entre
8-24 horas o más.
Las matrices incluyen preferentemente un
material hidrófobo y un segundo material retardante (preferentemente
un portador fundible hidrófobo) el cual acciona para ralentizar
adicionalmente o controlar la liberación del agente
terapéuticamente activo cuando la formulación se expone a
disoluciones acuosas in vitro, o se expone a jugos gástricos
y/o fluidos intestinales.
Preferentemente, el material hidrófobo se
selecciona de entre el grupo consistente en alquilcelulosas,
polímeros y copolímeros de ácido acrílico y metacrílico, goma laca,
ceína, aceite de ricino hidrogenado o aceite vegetal hidrogenado, o
mezclas de los anteriores.
El material retardante (portador fundible
hidrófobo) se selecciona preferentemente de entre ceras naturales y
sintéticas, ácidos grasos, alcoholes grasos y mezclas de los
mismos.
Entre los ejemplos se incluyen cera de abejas y
cera carnauba, ácido esteárico, y alcohol estearílico. Por supuesto
esta lista no pretende ser exclusiva.
La masa extruida se puede cortar en múltiples
partículas a través de unos medios cortadores cualesquiera conocidos
en la técnica. Preferentemente, las múltiples partículas tienen una
longitud de entre aproximadamente 0,1 y 5 mm de longitud. A
continuación, las múltiples partículas se pueden dividir en dosis
unitarias tales que cada dosis unitaria individual incluye una
dosis de analgésico opioide suficiente para proporcionar analgesia
a un mamífero, preferentemente un paciente humano.
A continuación, las dosis unitarias de múltiples
partículas se pueden incorporar a una formulación sólida de
dosificación farmacéutica, por ejemplo, a través de compresión o
conformación en comprimidos, colocando una cantidad requerida
dentro de una cápsula de gelatina, o proporcionado una forma de
supositorio al producto extruido.
Las mezclas farmacéuticas extruidas de la
presente invención se pueden preparar mezclando el fármaco junto
con todos los ingredientes de la matriz (material hidrófobo,
aglutinante y todos los excipientes adicionales [opcionales]),
alimentando la mezcla resultante a un extrusor calentado a la
temperatura requerida necesaria para ablandar la mezcla
suficientemente como para hacer que la mezcla resulte extruible;
estruyendo la masa viscosa, calentada, como una hebra de tipo
espagueti; dejando que la mezcla extruida cuaje y se endurezca, y a
continuación dividiendo la hebra en los trozos deseados. Esto se
puede conseguir, por ejemplo, cortando las hebras en pellets de 1,5
mm de diámetro y 1,5 mm de longitud. Preferentemente, la mezcla
extruida tiene un diámetro de entre aproximadamente 0,1 y
aproximadamente 5 mm y proporciona una liberación sostenida de
dicho analgésico opioide durante un periodo de tiempo de entre
aproximadamente 8 y aproximadamente 24 horas.
Otro aspecto de la invención está dirigido a
formas de dosificación farmacéuticas que incluyen la mezcla extruida
preparado de la forma anteriormente indicada. La mezcla extruida se
corta en múltiples partículas utilizando un medio de corte
cualquiera de los que se conocen en la técnica, por ejemplo una
cuchilla. Las múltiples partículas se dividen entonces en dosis que
contienen la cantidad efectiva del analgésico opioide para
proporcional analgesia o alivio del dolor en un paciente humano
durante el intervalo de dosis deseado. La dosis unitaria de
múltiples partículas puede incorporarse entonces a las tabletas, por
ejemplo mediante compresión directa, en forma de supositorios, o
encapsulada por un medio cualquiera de los que se conocen en la
técnica.
Un método de tratamiento de un paciente con
formulaciones de liberación sostenida preparada como se describe
anteriormente incluye la administración de una forma de dosificación
que contiene la novedosa mezcla extruida a un paciente que necesita
terapia analgésica opioide. Para los propósitos de la presente
invención, se entiende que una dosis unitaria contiene una cantidad
efectiva del agente activo terapéuticamente para producir alivio en
el dolor y/o producir analgesia en el paciente. Un experto en la
técnica reconocerá que la dosis de analgésico opioide administrada
a un paciente variará debido a numerosos factores; por ejemplo,
el/los analgésico/s opioide/s específico/s que se administre/n, el
peso y la tolerancia del paciente, otros agentes terapéuticos que
estén siendo administrados simultáneamente, etc.
Tal como se ha mencionado anteriormente, para
que una forma de dosificación sea eficaz en su finalidad deseada,
la forma de dosificación debe ser biodisponible. A efectos de la
presente invención, el término "biodisponible" se define como
la cantidad total de una sustancia farmacológica que es absorbida y
está disponible para proporcionar el efecto terapéutico deseado
después de la administración de una forma de dosificación unitaria.
En general, la biodisponibilidad de una forma de dosificación dada
se determina por comparación con un producto farmacológico de
referencia conocido, tal como es determinado y aceptado comúnmente
por las Agencias Reguladoras Gubernamentales, tales como la FDA de
los Estados Unidos.
A efectos de la presente invención, el término
"biodisponibilidad" se define como el nivel al que es absorbido
el fármaco (por ejemplo, analgésico opioide) desde la forma de
dosificación unitaria y al que está disponible en el lugar de
acción del fármaco.
A efectos de la presente invención, las
expresiones "liberación sostenida", "duración prolongada"
y "liberación controlada" se definen como la liberación del
fármaco (por ejemplo, el analgésico opioide) a una velocidad tal
que los niveles de sangre (es decir, plasmáticos) se mantienen
dentro del intervalo terapéutico aunque por debajo de niveles
tóxicos durante un periodo de tiempo mayor que 8 horas, más
preferentemente durante entre aproximadamente 12 y aproximadamente
24 horas, o más.
A efectos de la presente invención, la expresión
"dosis unitaria" se define como la cantidad total de múltiples
partículas que se necesita para administrar a un paciente una dosis
deseada de agente terapéuticamente activo (es decir, analgésico
opioide).
Preferentemente, las mezclas extruidas de la
presente invención permiten la liberación del opioide (o sales del
mismo) durante un periodo de tiempo sostenido en un medio acuoso. A
efectos de la presente invención, la expresión "medio acuoso"
se define como cualquier medio que contiene agua, por ejemplo, agua,
un medio de disolución farmacéuticamente aceptable, jugo gástrico
y/o fluido intestinal y similares.
Los siguientes dibujos son ilustrativos de una
realización de la invención y no pretenden limitar el ámbito de la
invención según se define en las reivindicaciones.
La Figura 1 es una gráfica que presenta los
resultados de la disolución de los Ejemplos 1 y 2;
La Figura 2 es una gráfica que representa las
velocidades de disolución de los Ejemplos 3-6;
Las Figuras 3 y 4, respectivamente, son gráficas
que representan la dependencia de los resultados de la disolución
de los Ejemplos 3 y 6 con respecto al pH;
La Figura 5 es una gráfica que presenta los
resultados de la disolución de los Ejemplos 7 y 8 en comparación
con el Ejemplo 6;
La Figura 6 es una gráfica que presenta los
resultados de la disolución de los Ejemplos 9 y 10;
La Figura 7 es una gráfica que presenta los
resultados de la disolución de los Ejemplos 11 y 12;
La Figura 8 es una gráfica que presenta los
resultados de la disolución de los Ejemplos 15 y 16;
La Figura 9 es una representación esquemática de
un sistema para llevar a cabo la presente invención;
La Figura 10 es una gráfica que presenta los
resultados de biodisponibilidad con alimentación/en ayuno para el
Ejemplo 20;
La Figura 11 es una gráfica que representa las
concentraciones plasmáticas de morfina del Ejemplo 21 obtenidas a
partir de la administración de las cápsulas del Ejemplo 6 con
respecto al MS Contin®;
La Figura 12 es una gráfica que representa las
concentraciones plasmáticas de oxicodona del Ejemplo 22 obtenidas a
partir de la administración de las cápsulas de los Ejemplos 11 y 13
con respecto al OxyContin®;
La Figura 13 es una representación gráfica de
las concentraciones plasmáticas de oxicodona del Ejemplo 14;
La Figura 14 es una representación gráfica de
las concentraciones de hidromorfona del Ejemplo 24 utilizando las
cápsulas del Ejemplo 17 con respecto al Dilaudid®;
La Figura 15 es una gráfica que representa las
concentraciones plasmáticas de hidromorfona del Ejemplo 24
utilizando cápsulas del Ejemplo 18 con respecto al Dilaudid®;
La Figura 16 es una gráfica de las
concentraciones plasmáticas de hidromorfona en estado de equilibrio
del Ejemplo 25 utilizando las cápsulas del Ejemplo 17; y
La Figura 17 es una gráfica de las
concentraciones plasmáticas de hidromorfona del Ejemplo 26
utilizando las cápsulas del Ejemplo 19.
Las formas de dosificación de liberación
sostenida comprenden un analgésico opioide como agente
terapéuticamente activo. En dichas formulaciones, el fármaco se
incorpora a una hebra extruida por fusión la cual incluye un
material hidrófobo farmacéuticamente aceptable tal como una
alquilcelulosa o un polímero o copolímero acrílico. En ciertas
realizaciones, es preferible añadir adicionalmente a la mezcla un
plastificante para que el material hidrófobo reduzca la temperatura
de extrusión. La elección del plastificante más adecuado se realiza
sobre la base de su capacidad de reducir la temperatura de
transición vítrea (Tg) del polímero. En formas de realización
alternativas preferidas, se utiliza un portador fundible hidrófobo
(que también puede actuar como un aglutinante) en lugar de un
plastificante. Preferiblemente el portador fundible hidrófobo
comunica una liberación más lenta del agente terapéuticamente
activo desde la formulación extruida por fusión. Según se considere
necesario se pueden añadir todos los excipientes farmacéuticos
adicionales conocidos por los expertos en la técnica.
Otro aspecto la invención se refiere a matrices
extruidas por fusión mejoradas las cuales comprenden un material
hidrófobo y un aglutinante graso tal como se ha especificado
anteriormente. Según esto, un agente terapéuticamente activo se
combina con uno o más materiales hidrófobos adecuados y se extruye
un portador fundible hidrófobo para formar una mezcla extruida. A
continuación, la mezcla extruida se puede cortar en múltiples
partículas las cuales subsiguientemente se incorporan a formas de
dosificación de liberación sostenida.
Las formas de dosificación oral de liberación
sostenida de la presente invención incluyen entre aproximadamente 5
mg y aproximadamente 400 mg de oxicodona o de una sal de la
misma.
En general las formas de dosificación de
liberación sostenida de la presente invención alcanzan y mantienen
los niveles terapéuticos sustancialmente sin aumentos significativos
en la intensidad y/o el grado de los efectos secundarios
concurrentes, tales como náusea, vómitos o somnolencia, los cuales
se asocian frecuentemente a niveles altos de analgésicos opioides
en sangre. También existen pruebas que sugieren que la utilización
de las presentes formas de dosificación conduce a un riesgo reducido
de la adicción al fármaco.
En la presente invención, los analgésicos
opioides orales se han formulado de manera que proporcionan una
duración aumentada del analgésico. Sorprendentemente, estas
formulaciones, con dosificaciones diarias comparables del fármaco
convencional de liberación inmediata, se asocian a una menor
incidencia en la severidad de reacciones negativas del fármaco y
también se pueden administrar con una dosis diaria menor que la
medicación oral convencional aunque manteniendo el control del
dolor.
Cuando el agente terapéuticamente activo
incluido en las formas de dosificación de la presente invención es
un analgésico opioide, y la forma de dosificación puede incluir
además uno o más adicionales los cuales pueden actuar
sinérgicamente o no con los analgésicos opioides de la presente
invención. Entre los ejemplos de dichos agentes terapéuticamente
activos adicionales se incluyen agentes antiinflamatorios no
esteroideos, incluyendo ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno,
benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, ketoprofeno,
indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozina, pramoprofeno,
muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, ácido
tiaprofénico, fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindaco,
tolmetina, zomepiraco, tiopinaco, zidometacina, acemetacina,
fentiazaco, clidanaco, oxpinaco, ácido mefenámico, ácido
meclofenámico, ácido flufenámico, ácido niflúmico, ácido
tolfenámico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam o
isoxicam, y similares. Otros fármacos adicionales adecuados que se
pueden incluir en las formas de dosificación de la presente
invención incluyen acetaminofén, aspirina, analgésicos y
antipiréticos derivados del salicilato o sales de los mismos, y
otros analgésicos no opioides.
El agente terapéuticamente activo adicional (no
opioide) se puede incluir en forma de liberación controlada o en
forma de liberación inmediata. El fármaco adicional se puede
incorporar en la matriz de liberación controlada junto con el
opioide; se puede incorporar como una capa de liberación controlada
o una capa de liberación inmediata separada; o se puede incorporar
como polvo, granulación etcétera, en una cápsula de gelatina con
las mezclas extruidas de la presente invención.
Las mezclas extruidas de la presente invención
incluyen por lo menos un material hidrófobo. Preferiblemente el
material hidrófobo comunicará una liberación sostenida del
analgésico opioide a la formulación final. Los materiales
hidrófobos que se pueden utilizar según la presente invención
incluyen alquilcelulosas tales como derivados de celulosas
naturales o sintéticas (por ejemplo, etilcelulosa), polímeros y
copolímeros de ácido acrílico y metacrílico, goma laca, ceína,
sustancias de tipo de ceras que incluyen aceite de ricino
hidrogenado o aceite vegetal hidrogenado, o mezclas de los mismos.
Esta lista no debe entenderse como exclusiva, y cualquier material
hidrofóbico aceptable farmacéuticamente que sea capaz de
proporcional liberación sostenida del agente activo y que se funde
(o se ablanda tanto como para poder ser extruido) puede usarse de
acuerdo con la presente invención.
En ciertas realizaciones preferidas de la
presente invención, el material hidrófobo es un polímero acrílico
farmacéuticamente aceptable, incluyendo aunque sin limitaciones
copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, metacrilato de
metilo, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de
etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, copolímero de aminoalquilo
metacrilato, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico),
copolímero de ácido metacrílico alquilamina,
poli(metacrilato de metilo), anhídrido de poli(ácido
metacrílico), polimetacrilato, poliacrilamida,
poli(anhídrido de ácido metacrílico), y copolímeros de
metacrilato de glicidilo. En otras realizaciones, el material
hidrófobo se selecciona de entre materiales tales como
hidroxialquilcelulosas tales como hidroxipropilmetilcelulosa y
mezclas de los anteriores.
Preferiblemente, el material retardante es un
portador fundible hidrófobo el cual puede comprender una o más
sustancias termoplásticas de tipo cera e insolubles en agua
mezcladas posiblemente con una o más sustancias termoplásticas de
tipo cera que sean menos hidrófobas que dichas una o más sustancias
de tipo cera insolubles en agua. Para conseguir una liberación
constante, las sustancias de tipo cera individuales en el material
aglutinante deberían ser sustancialmente no degradables e insolubles
en fluidos gastrointestinales durante las fases iniciales de
liberación.
Sustancias útiles de tipo cera insolubles en
agua pueden ser aquellas con una solubilidad en el agua que sea
menor que aproximadamente 1:5.000 (w/w).
Preferiblemente, dichos materiales portadores
fundibles hidrófobos son insolubles en agua con tendencias
hidrófilas y/o hidrófobas más o menos pronunciadas.
Preferiblemente, los materiales retardantes útiles en la invención
presentan un punto de fusión de entre aproximadamente 30 y
aproximadamente 200ºC, preferiblemente entre aproximadamente 45 y
aproximadamente 90ºC. Específicamente, el portador fundible
hidrófobo puede comprender ceras naturales o sintéticas, alcoholes
grasos (tales como alcohol láurico, miristílico, estearílico,
cetílico o preferiblemente cetoestearílico), ácidos grasos,
incluyendo aunque sin limitaciones ésteres de ácidos grasos,
glicéridos de ácidos grasos (mono, di, y
tri-glicéridos), grasas hidrogenadas, hidrocarburos,
ceras normales, ácido esteárico, alcohol estearílico y polímeros
hidrófobos e hidrófilos que tienen estructuras de hidrocarburos.
Entre las ceras adecuadas se incluyen, por ejemplo, cera de abejas,
glycowax, cera de ricino y cera carnauba. A efectos de la presente
invención, una sustancia de tipo cera se define como cualquier
material que es normalmente sólido a temperatura ambiente y tiene
un punto de fusión de entre aproximadamente 30 y aproximadamente
100ºC.
Entre los materiales portadores fundibles
hidrófobos adecuados que se pueden utilizar según la presente
invención se incluyen hidrocarburos sustituidos o no sustituidos,
de cadena larga (C_{8}-C_{50}, especialmente
C_{12}-C_{40}), digeribles, tales como ácidos
grasos, alcoholes grasos, ésteres de glicerilo de ácidos grasos,
aceites minerales y vegetales y ceras naturales y sintéticas. Se
prefieren los hidrocarburos que presentan un punto de fusión de
entre 25 y 90ºC. De entre los materiales de hidrocarburos de cadena
larga, en ciertas realizaciones se prefieren alcoholes grasos
(alifáticos). La forma de dosificación oral puede contener hasta un
60% (en peso) de por lo menos un hidrocarburo de cadena larga,
digerible.
Además de los anteriores ingredientes, una
matriz de liberación sostenida también puede contener cantidades
adecuadas de otros materiales, por ejemplo, diluyentes, lubricantes,
aglutinantes, medios granuladores, colorantes, aromatizantes y
medios de deslizamiento que son convencionales en la técnica
farmacéutica. Las cantidades de estos materiales adicionales serán
suficientes para proporcionar el efecto deseado a la formulación
deseada. Además de los ingredientes anteriores, una matriz de
liberación sostenida que incorpora múltiples partículas extruidas
por fusión también puede contener cantidades adecuadas de otros
materiales, por ejemplo, diluyentes, lubricantes, aglutinantes,
medios granuladores, colorantes, aromatizantes y medios de
deslizamiento que son convencionales en la técnica farmacéutica en
cantidades de hasta aproximadamente el 50% en peso de las partículas
si se desea. En la publicación Handbook of Pharmaceutical
Excipients, American Pharmaceutical Association (1986), se
describen ejemplos específicos de portadores y excipientes
farmacéuticamente aceptables que se pueden utilizar para formular
formas de dosificación oral.
Para facilitar la preparación de una forma
sólida de dosificación oral de liberación sostenida según esta
invención se proporciona, en otro aspecto de la presente invención,
un proceso para la preparación de una forma sólida de dosificación
oral de liberación sostenida según la presente invención que
comprende la incorporación de opioides o una sal de los mismos en
una matriz extruida por fusión de liberación sostenida. La
incorporación en la matriz se puede efectuar, por ejemplo,
mezclando el analgésico opioide, junto con por lo menos un material
hidrófobo y preferiblemente el material retardante adicional
(portador fundible hidrófobo) para obtener una mezcla homogénea. A
continuación, la mezcla homogénea se calienta a una temperatura
suficiente para al menos ablandar la mezcla suficientemente para
extruir la misma. A continuación, la mezcla homogénea resultante se
extruye, por ejemplo, utilizando un extrusor de doble tornillo, para
formar hebras. La mezcla extruida preferiblemente se enfría y se
corta en múltiples partículas a través de unos medios cualesquiera
conocidos en la técnica. Las hebras se enfrían y se cortan en
múltiples partículas. A continuación, las múltiples partículas se
dividen en dosis unitarias. La mezcla extruida tiene
preferiblemente un diámetro de entre aproximadamente 0,1 y
aproximadamente 5 mm y proporciona una liberación sostenida del
agente terapéuticamente activo durante un periodo de tiempo de
entre aproximadamente 8 y aproximadamente 24
horas.
horas.
Un proceso adicional para preparar las
extrusiones fundidas, las múltiples partículas y las dosis unitarias
de la presente invención incluye la dosificación directa en un
extrusor de un retardante insoluble en agua, un agente
terapéuticamente activo, y un aglutinante opcional; el calentamiento
de dicha mezcla homogénea; la extrusión de dicha mezcla homogénea
para de este modo formar hebras; el enfriamiento de dichas hebras
que contienen dicha mezcla homogénea; y el corte de dichas hebras
en partículas con un tamaño de entre aproximadamente 0,1 mm y
aproximadamente 12 mm; y la división de dichas partículas en dosis
unitarias. En este aspecto de la invención, se realiza un
procedimiento de fabricación relativamente continuo.
El diámetro de la abertura u orificio de salida
del extrusor también se puede ajustar para variar el grosor de las
hebras extruidas. Además, no es necesario que la parte de salida del
extrusor sea redonda; puede ser oblonga, rectangular, etcétera. Las
hebras de salida se pueden reducir a partículas utilizando un
cortador de hilo caliente, una guillotina, etcétera.
El sistema de múltiples partículas extruidas por
fusión puede presentarse, por ejemplo, en forma de gránulos,
esferoides o pellets dependiendo del orificio de salida del
extrusor. A efectos de la presente invención, las expresiones
"múltiples partículas extruidas por fusión" y "sistema o
sistemas de múltiples partículas extruidas por fusión" y
"partículas extruidas por fusión" se referirán a una pluralidad
de unidades, preferiblemente dentro de un intervalo de tamaño y/o
forma similares y que contienen uno o más agentes activos y uno o
más excipientes, incluyendo preferiblemente un retardante según se
describe en el presente documento. En relación con esto, las
múltiples partículas extruidas por fusión estarán en un intervalo de
entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 12 mm de longitud y
tendrán un diámetro de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 5
mm. Además, se debe entender que las múltiples partículas extruidas
por fusión pueden tener cualquier forma geométrica dentro de este
intervalo de tamaños, por ejemplo, perlas, microesferas, pepitas,
pellets, etcétera.
Una ventaja específica proporcionada por la
invención es la preparación de formulaciones de múltiples partículas
extruidas por fusión de liberación sostenida que no requieren un
procesado adicional, por ejemplo, la mezcla extruida simplemente se
puede cortar en las longitudes deseadas y se puede dividir en dosis
unitarias del agente terapéuticamente activo sin necesidad de una
etapa de esferonización.
En una realización preferida, las formas de
dosificación oral se preparan de manera que incluyen una cantidad
eficaz de múltiples partículas extruidas por fusión dentro de una
cápsula. Por ejemplo, en una cápsula de gelatina se puede colocar
una pluralidad de las múltiples partículas extruidas por fusión en
una cantidad suficiente para proporcionar una dosis eficaz de
liberación sostenida cuando sea ingerida y entre en contacto con el
jugo gástrico.
En otra realización preferida, una cantidad
adecuada de la mezcla extruida de múltiples partículas se presiona
en un comprimido oral utilizando un equipo convencional de formación
de comprimidos que hace uso de técnicas estándares. En la
publicación Remington's Pharmaceutical Sciences, (editor,
Arthur Osol), 1553-1593 (1980), también se
describen técnicas y composiciones para realizar comprimidos
(comprimidos y moldeados), cápsulas (gelatina dura y blanda) y
píldoras.
Todavía en otra realización preferida, la mezcla
extruida se puede conformar en comprimidos tal como se ha expuesto
en la patente U.S. nº 4.957.681 (Klimesch et al.), descrita
con mayor detalle anteriormente.
Todavía en una realización adicional, la mezcla
extruida se puede conformar en supositorios que contengan una dosis
unitaria del agente terapéuticamente activo. Esto se puede conseguir
utilizando técnicas y un equipo bien conocidos para aquellos
expertos en la técnica.
Opcionalmente, los sistemas o comprimidos de
múltiples partículas extruidas por fusión, de liberación sostenida,
se pueden recubrir, o la cápsula de gelatina se puede recubrir
adicionalmente, con un recubrimiento de liberación sostenida que
comprende uno de los materiales hidrófobos descritos anteriormente.
Preferiblemente dichos recubrimientos incluyen una cantidad
suficiente de material hidrófobo para obtener un nivel de aumento
del peso de entre aproximadamente el 2 y aproximadamente el 30 por
ciento, aunque el recubrimiento externo puede ser mayor dependiendo
de las propiedades físicas del compuesto analgésico opioide
específico utilizado y de la velocidad de liberación deseada, entre
otras cosas. En ciertas realizaciones preferidas de la presente
invención, el polímero hidrófobo que comprende el recubrimiento de
liberación sostenida es un polímero acrílico farmacéuticamente
aceptable, tal como los descritos anteriormente en el presente
documento. El disolvente que se utiliza para el material hidrófobo
en el recubrimiento puede ser cualquier disolvente farmacéuticamente
aceptable, incluyendo agua, metanol, etanol, cloruro de metileno y
mezclas de los mismos.
Las formas unitarias de dosificación de la
presente invención pueden incluir además combinaciones de múltiples
partículas extruidas por fusión que contengan uno o más de los
agentes terapéuticamente activos dados a conocer anteriormente
antes de ser encapsulados. Además, las formas unitarias de
dosificación también pueden incluir una cantidad de un agente
terapéuticamente activo de liberación inmediata para obtener un
efecto terapéutico inmediato. El agente terapéuticamente activo de
liberación inmediata se puede incorporar, por ejemplo, como pellets
independientes dentro de una cápsula de gelatina, o se puede
recubrir sobre la superficie del comprimido presionado el cual se
ha preparado a partir de la mezcla extruida de múltiples partículas
tal como se ha expuesto anteriormente.
Las formulaciones de liberación controlada de la
presente invención liberan lentamente el agente terapéuticamente
activo, por ejemplo, cuando se ingieren y se exponen a jugos
gástricos, y a continuación a fluidos intestinales. El perfil de
liberación controlada de las formulaciones extruidas por fusión de
la invención se puede modificar, por ejemplo, variando la cantidad
de retardante, es decir, el polímero hidrófobo, variando la cantidad
de plastificante con respecto al polímero hidrófobo, mediante la
inclusión de ingredientes o excipientes adicionales, modificando el
método de fabricación, etcétera. En ciertas realizaciones de la
invención, las formas de dosificación de liberación sostenida de la
presente invención liberan preferiblemente el agente
terapéuticamente activo a una velocidad que es independiente del
pH, por ejemplo, entre un pH de 1,6 y 7,2. En otras realizaciones,
las formulaciones se puede diseñar de manera que proporcionen una
liberación del agente terapéuticamente activo dependiente del
pH.
En otras formas de realización de la invención,
el material de mezclas extruidas por fusión se prepara sin incluir
el agente activo terapéuticamente, que se añade posteriormente al
extruido. Típicamente, tales formulaciones tendrán el agente activo
terapéuticamente mezclado con el material de la matriz extraída, y
luego la mezcla se dispondría en forma de tabletas para
proporcionar una formulación de liberación lenta. Tales
formulaciones pueden ser ventajosas, por ejemplo, cuando el agente
activo terapéuticamente incluido en la formulación es sensible a
las temperaturas que se necesitan para ablandar el material
hidrófobo y/o retardante.
En ciertas realizaciones preferidas, la
invención se refiere a formulaciones opioides orales de liberación
sostenida las cuales son administrables con una frecuencia de una
por día, y que se preparan a partir de las mezclas extruidas por
fusión descritas en el presente documento. Dichas formas de
dosificación proporcionarán una liberación in vitro
(valorada con el Método de las Paletas o la Cesta USP a 100 rpm) en
un tampón acuoso de 900 ml (pH entre 1,6 y 7,2) a 37ºC de entre
aproximadamente 1 y aproximadamente el 42,5% de opioide liberado
después de una hora, entre aproximadamente el 5 y aproximadamente el
65% de opioide liberado después de 2 horas, entre aproximadamente
el 15 y aproximadamente el 85% de opioide liberado después de 4
horas, entre aproximadamente el 20 y aproximadamente el 90% de
opioide liberado después de 6 horas, entre aproximadamente el 35 y
aproximadamente el 95% de opioide liberado después de 12 horas,
entre aproximadamente el 45 y aproximadamente el 100% de opioide
liberado después de 18 horas, y entre aproximadamente el 55 y
aproximadamente el 100% de opioide liberado después de 24 horas, en
peso. Dichas formulaciones pueden estar caracterizadas además por
un nivel plasmático de pico entre aproximadamente 2 y
aproximadamente 8 horas después de la administración oral, y
preferiblemente entre aproximadamente 4 y aproximadamente 6 horas
después de la administración. Dichas formulaciones están
caracterizadas además por un W_{50} entre aproximadamente 4 y
aproximadamente 12 horas.
En ciertas realizaciones preferidas, la forma de
dosificación oral, opioide, de liberación sostenida de 24 horas
proporciona una velocidad rápida de aumento inicial en la
concentración plasmática del opioide después de la administración
oral, de tal manera que el nivel plasmático de pico obtenido in
vivo se produce entre aproximadamente 2 y aproximadamente 8
horas después de la administración oral, y/o la semivida de
absorción está entre aproximadamente 1 y aproximadamente 8 horas
después de la administración oral (en el estado de ayuno). Más
preferiblemente en esta realización la semivida de absorción está
entre 1-6 horas y posiblemente entre
1-3 horas después de la administración oral (en el
estado de ayuno). Dichas formulaciones proporcionan una disolución
in vitro en las condiciones especificadas anteriormente, de
entre aproximadamente el 12,5 y aproximadamente el 42,5% de opioide
liberado después de una hora, de entre aproximadamente el 25 y
aproximadamente el 65% de opioide liberado después de 2 horas, de
entre aproximadamente el 45 y aproximadamente el 85% de opioide
liberado después de 4 horas, y mayor que aproximadamente el 60% de
opioide liberado después de 8 horas, en peso.
Los siguientes ejemplos ilustran varios aspectos
de la presente invención. No se deben considerar limitativos de las
reivindicaciones bajo ningún aspecto.
Los sistemas típicos de extrusión por fusión
capaces de llevar a cabo la presente invención incluyen un motor
accionador adecuado del extrusor que tiene un control de velocidad
variable y de par constante, controles de
arranque-parada, y un amperímetro. Además, el
sistema incluirá una consola de control de la temperatura la cual
incluye sensores de temperatura, medios de enfriamiento e
indicadores de temperatura durante toda la longitud del extrusor.
Además, el sistema incluirá un extrusor tal como un extrusor de
doble tornillo el cual consta de dos tornillos engranados con giro
en oposición encerrados dentro de un cilindro o tambor que tiene
una abertura o matriz en la salida del mismo. Los materiales de
alimentación entran a través de una tolva de alimentación y se
mueven a través del tambor por medio de los tornillos y son
obligados a pasar a través de la matriz en hebras las cuales
seguidamente se transportan por ejemplo por medio de una cinta
movible continua para permitir su enfriamiento y son dirigidas
hacia un formador de pellets u otro dispositivo adecuado para
convertir las cuerdas extruidas en el sistema de múltiples
partículas. El formador de pellets puede constar de rodillos, una
cuchilla fija, un cortador giratorio y similares. Instrumentos y
sistemas adecuados están disponibles a partir de distribuidores
tales como C. W. Brabender Instruments, Inc. de South Hackensack,
New Jersey. Aquellos con conocimientos habituales en la técnica
tendrán presentes otros aparatos adecuados.
Otro aspecto de la invención está relacionado
con la preparación de múltiples partículas extruidas por fusión tal
como se ha expuesto anteriormente de una manera que controla la
cantidad de aire incluido en el producto extruido.
Sorprendentemente, controlando la cantidad de aire incluido en la
mezcla extruida, se ha descubierto que se puede modificar
significativamente la velocidad de liberación del agente
terapéuticamente activo a partir de, por ejemplo, la mezcla
extruida de múltiples partículas. Sorprendentemente, en ciertas
realizaciones, se ha descubierto que la dependencia del producto
extruido con respecto al pH también se puede modificar.
De este modo, en otro aspecto de la invención,
el producto extruido por fusión se prepara de una manera la cual
sustancialmente excluye el aire durante la fase de extrusión del
proceso. Por ejemplo, esto se puede conseguir utilizando un
extrusor Leistritz que tenga un accesorio de formación de vacío.
Sorprendentemente se ha descubierto que las múltiples partículas
extruidas preparadas según la invención utilizando el extrusor
Leistritz al vacío proporcionan un producto extruido por fusión con
características físicas diferentes. En particular, la mezcla
extruida es sustancialmente no porosa cuando se amplia utilizando,
por ejemplo, un microscopio electrónico de barrido el cual
proporciona una SEM (micrografía electrónica de barrido). En contra
de la creencia convencional, se ha descubierto que dichas
formulaciones sustancialmente no porosas proporcionan una liberación
más rápida del agente terapéuticamente activo, con respecto a la
misma formulación preparada sin vacío. Las SEM de las múltiples
partículas preparadas utilizando un extrusor al vacío tienen un
aspecto muy uniforme, y las múltiples partículas tienden a ser más
robustas que las múltiples partículas preparadas sin vacío. Se ha
observado que al menos en ciertas formulaciones, la utilización de
extrusión al vacío proporciona un producto de múltiples partículas
extruido el cual es más dependiente del pH que su formulación
equivalente preparada sin vacío.
Para fabricar la mezcla extruida y las múltiples
partículas para los Ejemplos 1-26 se utilizó la
siguiente técnica:
Mezcla de la cantidad requerida de fármaco,
material hidrófobo y aglutinante junto con todos los excipientes
adicionales.
Carga de un alimentador de polvo con la cantidad
adecuada de mezcla de fármaco/excipiente.
Fijación de las temperaturas de las zonas de
calentamiento del extrusor a la temperatura requerida, dependiendo
de la formulación. Típicamente, la temperatura se debería fijar a
aproximadamente 83ºC. Se espera hasta que las zonas de
calentamiento correspondientes alcanzan temperaturas estables.
Fijación de la velocidad de giro del tornillo extrusor a 20 rpm.
Arranque del extrusor, el transportador y el formador de pellets.
Después de que los excipientes se funden y el fármaco se incorpora
en la mezcla fundida, la masa viscosa resultante se extruye en
forma de hebras de tipo espagueti. El diámetro de la abertura del
extrusor se puede ajustar para variar el grosor de la hebra
resultante.
Fijación de la velocidad de la cinta
transportadora a una velocidad adecuada (por ejemplo, de
3-100 pies/min). Se deja que la hebra o las hebras
semisólidas extruidas cuajen y/o endurezcan mientras se transportan
hacia el formador de pellets en la cinta transportadora. Puede que
sean necesarios dispositivos adicionales de enfriamiento para
garantizar una coagulación adecuada. (Si el material cuaja
suficientemente rápido, puede que la cinta transportadora no sea
necesaria para enfriar la hebra).
Fijación de la cuchilla del rodillo a una
velocidad adecuada (por ejemplo, entre 3-100
pies/min y entre 100-800 rpm). Corte de las hebras
cuajadas al tamaño deseado (por ejemplo, entre 3-5
mm de diámetro, entre 0,3 y 5 mm de longitud).
Recogida del producto en pellets.
Se rellena un peso deseado de pellets en
cápsulas de gelatina dura para obtener una dosis adecuada del
fármaco.
Para obtener perfiles de disolución para las
formas de dosificación de los Ejemplos 1-25 se
utilizó el siguiente método de disolución:
(Paletas USP II a 100 rpm a 37ºC).
Medios - la 1ª hora en 700 ml de jugo gástrico
simulado (SGF), pH 1,2 sin enzima a continuación, 900 ml de fluido
intestinal simulado (SIF), pH 7,5 sin enzima.
Utilización de procedimientos HPLC para el
ensayo.
Los siguientes ejemplos ilustran varios aspectos
de la presente invención. No se deben considerar limitativos de las
reivindicaciones bajo ningún aspecto.
Ejemplos 1 y
2
(Comparativos)
En estos ejemplos, se prepararon pellets de
liberación controlada de maleato de clorfeniramina según el anterior
procedimiento de fabricación utilizando, respectivamente,
etilcelulosa y un polímero acrílico (Eudragit RSPO) como
retardante. Las formulaciones se exponen en las Tablas 1 y 2 a
continuación. La disolución de estas formulaciones se expone en la
Figura 1. La velocidad de liberación del fármaco desde los pellets
de etilcelulosa (preparados a 105ºC) es significativamente más
lenta que la de los pellets de Eudragit RSPO (preparados a
85ºC).
Ejemplos 3 a
6
(Comparativos)
Ej. 3 Los excipientes utilizados en el
Ej. 2 se utilizaron para realizar pellets de liberación controlada
de sulfato de morfina.
La velocidad de liberación del fármaco del
Ejemplo 3 era menor que la esperada especialmente durante las
últimas horas de disolución.
Ej. 4-5 Los ejemplos
4-5 se prepararon según el Ejemplo 3 anterior. Para
aumentar la velocidad de disolución del fármaco durante las últimas
horas, en la formulación se incorporaron cantidades variables de
Eudragit L-100. La velocidad de disolución del
fármaco aumenta con la cantidad de Eudragit L-100 en
la formulación. La formulación de las cápsulas de sulfato de
morfina se expone en las tablas 4-6 a
continuación:
Ej. 6 Se preparó una
formulación de sulfato de morfina de liberación sostenida con los
ingredientes ofrecidos en la Tabla 6 a
continuación:
La formulación del Ejemplo 6 se preparó de la
siguiente manera:
- a.
- Descripción del sistema extrusor- El extrusor de doble tornillo consta de un par de tornillos con giro en oposición y un bloque de tambor equipado de zonas de calentamiento/enfriamiento. La mezcla extruida se entrega a un formador de pellets a través de una cinta transportadora y se corta en pellets del tamaño deseado.
- b.
- Procedimiento de fabricación-
- 1.
- Mezcla del fármaco y de todos los excipientes en un mezclador adecuado.
- 2.
- Colocación de la mezcla en un alimentador de polvo.
- 3.
- Fijación de las temperaturas de las zonas de calentamiento del extrusor a aproximadamente 83ºC.
- 4.
- Fijación de la velocidad de giro del tornillo extrusor a 20 rpm.
- 5.
- Arranque del alimentador, el transportador y el formador de pellets.
- 6.
- Después de que los excipientes se fundan y el fármaco se incorpore en la mezcla fundida, la masa viscosa se extruye en forma de hebras de tipo espagueti.
- 7.
- La mezcla extruida cuaja y se endurece mientras se está suministrando al formador de pellets en la cinta transportadora.
- 8.
- La cuchilla del rodillo del formador de pellets corta las hebras en pellets de 1,5 mm de diámetro y 1,5 mm de longitud.
Después de fabricar los pellets, 120 mg de
pellets se encapsulan en cápsulas de gelatina dura de tamaño nº 2,
dando como resultado cápsulas que contienen 60 mg de sulfato de
morfina. A continuación, estas cápsulas se probaron utilizando la
siguiente metodología de disolución:
Se observó que las cápsulas del Ejemplo 6
presentaban los siguientes resultados de disolución:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como puede observarse en la Figura 3, la
velocidad de disolución del fármaco desde el producto del Ej. 3
mostró una dependencia significativa del pH. La velocidad de
liberación era menor en el SIF (fluido intestinal simulado) que en
el SGF (jugo gástrico simulado).
En la Figura 4, se puede observar que debido a
la adición del Eudragit L-100, la velocidad de
disolución del fármaco obtenida a partir del Ej. 6 era menos
dependiente del pH. La velocidad de liberación del fármaco era
mayor en el SIF durante las últimas horas de disolución lo cual es
deseable para una biodisponibilidad completa.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 7 -
8
(Comparativos)
Tal como se demuestra en la Fig. 5, con la
elección adecuada de los plastificantes, se puede reducir la
velocidad de liberación del fármaco con respecto a la fórmula que
contiene Eudragit L-100. Esto puede ser necesario
para conseguir perfiles deseables de concentración plasmática del
fármaco después de la administración oral de los pellets.
Ejemplos
9-10
(Comparativos)
Como formulación alternativa se utilizó una
combinación diferente de polímero/cera. Tal como se ve en la Figura
6, la velocidad de disolución del fármaco desde etilcelulosa/ftalato
de acetato de polivinilo era algo mayor.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
11-14
La fórmula utilizada en el Ej. 6 se aplicó a
hidrocloruro de oxicodona. Debido al mayor poder de la oxicodona,
se utilizaron solamente 20 mg de fármaco. Los 40 mg que faltan se
sustituyeron con 40 mg de talco (Ej. 12). En el Ej. 11 no se
utilizó ningún sustituto. Cuando se prueba solamente en SGF o SIF,
la utilización del Eudragit L provoca que la formulación resulte
menos dependiente del pH. Los resultados se muestran en la Figura
7.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento de fabricación de pellets y el
método de disolución son los mismos que los descritos en el Ejemplo
6.
Se observó que las cápsulas anteriores
presentaban los resultados de disolución expuestos en la Tabla 11a
a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Ej. 13 Se produjeron
cápsulas de HCl de oxicodona del tipo una vez al día con la
siguiente fórmula utilizando la tecnología descrita en el Ejemplo
6. La formulación se expone en la Tabla 13 a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento de fabricación de pellets es el
mismo que el descrito en el Ejemplo 6. No obstante, se encapsularon
80 mg de pellets de manera que contenían 20 mg de HCL de
oxicodona.
Las cápsulas anteriores se probaron utilizando
la siguiente metodología de disolución:
- 1.
- Aparato- USP tipo II (paletas), 100 rpm a 37ºC.
- 2.
- Medios- Bien 900 ml de jugo gástrico simulado (SGF), pH 1,2 sin enzima; o bien 900 ml de fluido intestinal simulado (SIF), pH 7,5 sin enzima.
- 3.
- Método analítico- Cromatografía líquida de alta resolución.
Los resultados de disolución se exponen en la
Tabla 13a a continuación:
Ej. 14 Para preparar un
comprimido de liberación controlada de HCl de oxicodona que se
disolviera preferentemente en un pH menor, se utilizó la siguiente
fórmula:
- 1.
- Mezcla del Eudragit RS30D (suspensión) y Triacetina durante 5 minutos.
- 2.
- Colocación de la lactosa secada por pulverización, el HCl de oxicodona, el PVP, en un secador de lecho fluidizado.
- 3.
- Pulverización de la suspensión sobre los polvos bajo fluidización.
- 4.
- Paso de la granulación a través de un Comil para reducir los grumos.
- 5.
- Fusión del alcohol estearílico a 70ºC.
- 6.
- Incorporación del alcohol estearílico fundido en la granulación seca en un Mezclador Collete.
- 7.
- Transferencia de la granulación encerada a una bandeja de enfriamiento y la granulación se deja cuajar.
- 8.
- Paso de la granulación a través de un Comil.
- 9.
- Mezcla de la granulación encerada con talco y estearato de magnesio en un Mezclador Collete.
- 10.
- Compresión de la granulación lubricada en comprimidos utilizando una prensa giratoria de comprimidos.
- 11.
- Recubrimiento pelicular de los comprimidos.
A continuación, estos comprimidos se probaron
utilizando la siguiente metodología de disolución descrita en el
Ejemplo 13.
Se observó que los comprimidos anteriores
presentaban los siguientes resultados de disolución:
Ejemplos
15-19
(Comparativos)
Ej. 15-16 La fórmula
utilizada en el Ej. 6 se aplicó a hidrocloruro de hidromorfona.
Debido al mayor poder de la hidromorfona, se utilizaron solamente 8
mg de fármaco. Los 52 mg que faltan se sustituyeron con 52 mg de
talco (Ej. 16) o 52 mg de excipientes (Ej. 15). Los resultados se
muestran en la Figura 8.
Ej. 17 Se produjeron
cápsulas de HCl de hidromorfona del tipo una vez al día con la
fórmula expuesta en la Tabla 17 a continuación, utilizando la
tecnología descrita en el Ejemplo
6.
El procedimiento de fabricación de pellets es el
mismo que el descrito en el Ejemplo 6. No obstante, se prepararon
pellets de 1,0 mm de diámetro y 1,0 mm de longitud. Cada cápsula
incluye 80 mg de pellets y contiene 8 mg de HCl de
hidromorfona.
Las cápsulas anteriores se probaron utilizando
la metodología de disolución descrita en el Ejemplo 6.
Se observó que las cápsulas anteriores
presentaban los resultados de disolución expuestos en la Tabla 17a
a continuación:
Ej. 18 Se produjeron
cápsulas de HCl de hidromorfona del tipo una vez al día con la
fórmula expuesta en la Tabla 18 a continuación, como segundo
ejemplo de la tecnología descrita en el Ejemplo
6.
El procedimiento de fabricación de pellets y el
método de disolución son los mismos que los descritos en el Ejemplo
6.
Se observó que las cápsulas anteriores
presentaban los resultados de disolución expuestos en la Tabla 18a
a continuación:
Ej. 19 Se produjeron
cápsulas de HCl de hidromorfona del tipo una vez al día con la
siguiente fórmula según el método descrito en el Ejemplo
6.
El procedimiento de fabricación de los pellets y
el método de disolución son los mismos que los descritos en el
Ejemplo 6.
\newpage
Se observó que las cápsulas anteriores
presentaban los siguientes resultados de disolución:
Ejemplo
20
(Comparativo)
En este ejemplo, se llevó a cabo un estudio de
biodisponibilidad. A cuarenta individuos se les dieron las
formulaciones de sulfato de morfina del Ejemplo 3. Los resultados se
proporcionan a continuación en la Tabla 20, en la Figura 10.
A partir de los datos anteriores, se puede
observar que la formulación es un candidato ideal para un producto
de liberación prolongada o del tipo una vez al día sin ningún efecto
de la alimentación.
Ejemplo
21
(Comparativo)
En 12 voluntarios varones normales se realizó un
estudio de la biodisponibilidad de cápsulas de morfina del Ejemplo
6. Se administraron cápsulas de 60 mg de dosis por unidad bien con o
bien sin alimentación en un estudio cruzado de dos vías, de dosis
única. Se tomaron periódicamente muestras de sangre y las mismas se
sometieron a ensayo en relación con las concentraciones de morfina
utilizando cromatografía de gases con detección de masas (G/MS). A
partir de los datos, se calcularon los siguientes parámetros
farmacocinéticos y los mismos se indican en la Tabla 21 a
continuación.
Cuando se compara con los niveles de sangre
típicos del MS Contin®, unos comprimidos de 30 mg de sulfato de
morfina comercializados, del tipo dos veces al día, de dosis única,
en el estado de ayunas, se puede observar que las cápsulas del
Ejemplo 6 son adecuadas para la administración de una vez al día. A
las 24 horas los niveles de sangre están claramente por encima del
MS-Contin y dentro del intervalo terapéutico (Figura
11).
Ejemplo
22
En 10 voluntarios varones normales se realizó un
estudio de la biodisponibilidad de cápsulas de oxicodona de los
ejemplos 11 y 13. Las cápsulas del ejemplo 13 se administraron bien
con o bien sin alimentación. Las cápsulas del ejemplo 11 se
administraron sin alimentación. El estudio se realizó en un diseño
cruzado de cuatro vías, de dosis única. Se tomaron periódicamente
muestras de sangre y las mismas se sometieron a ensayo en relación
con las concentraciones de oxicodona utilizando cromatografía de
gases con detección de masas (G/MS).
A partir de los datos, se calcularon los
siguientes parámetros farmacocinéticos tal como se expone en la
Tabla 22 a continuación:
A partir de los datos anteriores, se puede
concluir que ambos Ejemplos 11 y 13, aunque particularmente el
Ejemplo 13, son adecuados para la administración del tipo una vez al
día. Esto se muestra gráficamente en la Figura 12.
Ejemplo
23
En 25 voluntarios normales se realizó un estudio
de la biodisponibilidad de comprimidos de liberación controlada de
oxicodona del ejemplo 14. Estos comprimidos se administraron bien
con o bien sin alimentación. El estudio se realizó en un diseño
cruzado aleatorizado, de dosis única. Se tomaron periódicamente
muestras de sangre y las mismas se sometieron a ensayo en relación
con las concentraciones de oxicodona utilizando cromatografía de
gases con detección de masas (GC/MS). En la Figura 13 se muestran
las curvas de la concentración plasmática de oxicodona con respecto
al tiempo.
A partir de los datos, se calcularon los
siguientes parámetros farmacocinéticos.
Sorprendentemente, se observó que la preparación
de HCl de oxicodona de liberación controlada, la cual se disolvió
preferentemente en un pH bajo, no presenta ningún efecto sustancial
de la alimentación. A partir de los datos Cmax, se puede observar
que no existe ningún cambio significativo en los niveles de
oxicodona en sangre cuando el fármaco se tomó con alimentos en
comparación con su toma sin alimentos (35,3/39,3=0,09). A partir de
los datos AUC (área bajo la curva), parece que la cantidad de
fármaco absorbido con o sin alimentos es similar (416/422 =
0,986).
Ejemplo
24
(Comparativo)
En 12 voluntarios varones normales se realizó un
estudio de la biodisponibilidad de cápsulas de hidromorfona de los
Ejemplos 17 y 18 utilizando un estudio cruzado de cinco vías, de
dosis única. Los individuos recibieron bien 8 mg de comprimido de
Dilaudid (liberación inmediata) o bien 8 mg de cápsulas de
HH-MEM. Los comprimidos de Dilaudid se
administraron después de un ayuno nocturno. Las cápsulas de MEM se
administraron con o sin alimentación. Se tomaron muestras de sangre
periódicamente y las mismas se sometieron a ensayo en relación con
las concentraciones de hidromorfona utilizando cromatografía de
gases con detección de masas (G/MS). A partir de los datos, se
calcularon los siguientes parámetros farmacocinéticos.
A partir de los datos, ambas formulaciones 17 y
18 serían adecuadas para la administración de una vez al día sin
presentar ninguna de ellas ningún efecto de la alimentación, y de
hecho el Ejemplo 17 parece ideal. Los datos del Ejemplo 17 se
muestran gráficamente en la Figura 14 y los datos del Ejemplo 18 se
muestran gráficamente en la Figura 15.
Ejemplo
25
(Comparativo)
Para determinar los niveles plasmáticos en
estado de equilibrio y el efecto de la alimentación en la
hidromorfona, en 12 voluntarios varones normales se realizó un
estudio cruzado de dos vías, de dosis única. Los individuos
recibieron bien 4 mg de Dilaudid (liberación inmediata) cada 6 horas
o bien 16 mg de las cápsulas según el Ejemplo 17 cada 24 horas. Se
tomaron muestras de sangre venosa en instantes de tiempo
predeterminados. Las concentraciones plasmáticas de hidromorfona se
cuantificaron utilizando cromatografía de gases con detección de
masas (G/MS).
A partir de los datos del día 4, se calcularon
los siguientes parámetros farmacocinéticos y los mismos se exponen
en la Tabla 25 a continuación.
Los resultados se muestran gráficamente en la
Figura 16. A partir de estos datos se puede observar que el Ejemplo
17 es un producto ideal para la administración de una vez al día
para la administración bien de dosis única o bien de dosis
múltiples.
Ejemplo
26
(Comparativo)
Para determinar la biodisponibilidad y el efecto
de la alimentación en las cápsulas MEM de hidromorfona, en 12
voluntarios varones normales se realizó un estudio cruzado de tres
vías, de dosis única. Los individuos recibieron bien 8 mg de
comprimido de Dilaudid (liberación inmediata) o bien 8 mg de
HH-MEM (Ejemplo 19). Los comprimidos de Dilaudid se
administraron después de un ayuno nocturno. Las cápsulas de MEM se
administraron bien con o bien sin alimentación. Se tomaron muestras
de sangre venosa en instantes de tiempo predeterminados. Las
concentraciones plasmáticas de hidromorfona se cuantificaron
utilizando cromatografía de gases con detección de masas
(G/MS).
A partir de los datos, se calcularon los
siguientes parámetros farmacocinéticos y los mismos se exponen en
la Tabla 26 a continuación.
A partir de los datos anteriores se puede
concluir que se puede producir un producto de hidromorfona del tipo
una vez al día utilizando otros ingredientes que los utilizados para
los Ejemplos 17 y 18. Estos datos se muestran gráficamente en la
Figura 17.
Ejemplo
27
(Comparativo)
Se utiliza la siguiente fórmula para preparar la
granulación y el comprimido por extrusión con fusión.
- a.
- Descripción del sistema extrusor- El extrusor de doble tornillo consta de un par de tornillos con giro en oposición y un bloque de tambor equipado de zonas de calentamiento/enfriamiento. La mezcla extruida en hebras se cuaja en una cinta transportadora y se corta en pellets del tamaño deseado.
- b.
- Procedimiento de fabricación-
- 1.
- Mezcla del fármaco y de todos los excipientes en un mezclador adecuado.
- 2.
- Colocación de la mezcla en un alimentador de polvo.
- 3.
- Fijación de las temperaturas de las zonas de calentamiento del extrusor a aproximadamente 65ºC.
- 4.
- Fijación de la velocidad de giro del tornillo extrusor a 40 rpm.
- 5.
- Arranque del alimentador y del transportador.
- 6.
- Después de que los excipientes se fundan y el fármaco se incorpore en la mezcla fundida, la masa viscosa se extruye en forma de hebras de tipo espagueti.
- 7.
- La mezcla extruida cuaja y se endurece mientras está siendo transportada en una cinta transportadora.
- 8.
- La mezcla extruida en hebras se cortó en pellets de 2 mm de diámetro y entre 2-8 cm de longitud.
Los pellets se molieron en gránulos a través de
un tamiz adecuado. La granulación se mezcló con talco y estearato
de magnesio. A continuación, la mezcla se presionó en comprimidos en
forma de cápsula.
- 1.
- Aparato- USP Tipo II (paletas), 100 rpm a 37ºC.
- 2.
- El comprimido se colocó en una brida con plomada para comprimidos y se sumergió en cada recipiente.
- 3.
- Medios- 900 ml de tampón de fosfato de pH 6,5.
- 4.
- Método analítico- Cromatografía líquida de alta resolución.
Se observó que los comprimidos anteriores
presentaban los siguientes resultados de disolución:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
(Comparativo)
Se utiliza la siguiente fórmula para preparar la
granulación y el comprimido por extrusión con fusión con un perfil
de disolución más lento que el ejemplo 27.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento de fabricación y el método de
disolución son los mismos que los descritos en el ejemplo 27. Los
medios de disolución adicionales utilizados incluyen jugo gástrico
simulado (SGF) de pH 1,2 sin enzima, fluido intestinal simulado
(SIF) de pH 7,5 sin enzima, y tampón de fosfato de pH 4.
Se observó que los comprimidos anteriores
presentaban los siguientes resultados de disolución:
Los resultados muestran que los perfiles de
disolución de los comprimidos de SR de Tramadol en medios de
diferentes valores de pH son similares. Sobre la base de nuestra
experiencia con fórmulas similares de otros opiáceos, una fórmula
que muestre claramente un perfil de disolución independiente del pH
proporcionaría un perfil consistente de liberación del fármaco
in vivo sin ningún efecto de la alimentación.
Los ejemplos proporcionados anteriormente no
deben entenderse como exclusivos. Muchas otras variantes de la
presente invención serían obvias para los expertos en la técnica y
se consideran como incluidas dentro del alcance de las
reivindicaciones que se anexan.
Claims (13)
1. Una forma de
dosificación analgésica oral de liberación sostenida, que comprende
una mezcla farmacéutica extruida por fusión que incluye de 5 mg a
400 mg de oxicodona o de una sal de la misma dispersada en una
matriz, caracterizada porque la matriz comprende al menos un
material hidrófobo y un segundo retardante seleccionado de entre
ceras, alcoholes grasos, ácidos grasos y mezclas de los mismos.
2. La forma de
dosificación de la reivindicación 1, caracterizada porque la
mezcla extruida tiene la forma de múltiples partículas.
3. La forma de
dosificación de la reivindicación 2, caracterizada porque las
múltiples partículas se obtienen cortando una hebra de la mezcla
extruida que tienen un diámetro de entre aproximadamente 0,1 y 5
mm.
4. La forma de
dosificación de la reivindicación 2 ó 3, caracterizada porque
las múltiples partículas tienen una longitud comprendida en un
intervalo de entre 0,1 y 12 mm y tienen un diámetro de entre 0,1 y
5 mm.
5. La forma de
dosificación de una cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la
4, caracterizada porque al menos un material hidrófobo es
seleccionado de entre el grupo consistente en alquilcelulosas,
polímeros y copolímeros de ácido acrílico y metacrílico, goma laca,
ceína, aceite de ricino hidrogenado o aceite vegetal hidrogenado, o
mezclas de los mismos.
6. La forma de
dosificación de una cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la
4, caracterizada porque al menos un material hidrófobo es
etilcelulosa.
7. La forma de
dosificación de una cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la
6, caracterizada porque la matriz comprende otros materiales
seleccionados de entre el grupo de los diluyentes, los lubricantes,
los aglutinantes, los agentes para la granulación, los colorantes,
los aromatizantes y los agentes deslizantes que son convencionales
en la técnica farmacéutica.
8. La forma de
dosificación de una cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la
7, caracterizada porque la forma de dosificación comprende
la mezcla extruida en la forma de múltiples partículas que están
recubiertas con una capa de liberación controlada.
9. La forma de
dosificación de la reivindicación 8, caracterizada porque la
capa comprende un material hidrófobo.
10. La forma de dosificación
de una cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 9,
caracterizada porque la forma de dosificación es una
cápsula.
11. La forma de dosificación
de una cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, que
proporciona un efecto analgésico durante al menos 8 horas después de
la administración a un paciente humano.
12. La forma de dosificación
de una cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, que
proporciona un efecto analgésico durante al menos 12 horas después
de la administración a un paciente humano.
13. La forma de dosificación
de una cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, que
proporciona un efecto analgésico durante aproximadamente 24 horas
después de la administración a un paciente humano.
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