ES2299269T3 - Comprimido de capas multiples que comprende rosiglitazona. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica adecuada para administración una vez al día, cuya composición comprende: a) 2 mg a 12 mg de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridilo)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2, 4-diona, opcionalmente en forma de una sal, un éster o un solvato de la misma farmacéuticamente aceptable; y b) un vehículo farmacéuticamente aceptable para la misma; en donde la composición es un comprimido de múltiples capas dispuesto para proporcionar una combinación de liberación no modificada y sostenida de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2, 4-diona opcionalmente en forma de una sal, un éster o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, siendo proporcionada dicha liberación sostenida por una matriz de liberación sostenida seleccionada de matrices que se disgregan, que no se disgregan y que se erosionan.
Description
Comprimido de capas múltiples que comprende
rosiglitazona.
Esta invención se refiere a una nueva
composición, en particular a una composición de liberación
modificada y a su uso en medicina, especialmente su uso para el
tratamiento de diabetes mellitus, preferiblemente diabetes de tipo
2, y complicaciones de la diabetes mellitus.
La Solicitud de Patente Europea, número de
publicación 0.306.228, se refiere a ciertos derivados de
tiazolidinadiona que se describe que tienen actividad
antihiperglucémica e hipolipidémica. Una tiazolidinadiona particular
descrita en el documento EP 0306228 es
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
(en lo sucesivo "Compuesto (I)"). El documento WO 94/05659
describe determinadas sales del Compuesto (I) incluyendo la sal
maleato en el Ejemplo 1 de esta referencia.
El Compuesto (I) es un ejemplo de una clase de
agentes anti-hiperglucémicos conocidos como
"sensibilizadores a la insulina". En particular, el Compuesto
(I) es un sensibilizador a la insulina de tiazolidinadiona.
Las Solicitudes de Patentes Europeas, números de
publicación: 0008203, 0139421, 0032128, 0428312, 0489663, 0155845,
0257781, 0208420, 0177353, 0319189, 0332331, 0332332, 0528734,
0508740; las Solicitudes Internacionales de Patentes, números de
publicación 92/18501, 93/02079, 93/22445 y las Patentes de Estados
Unidos Números 5104888 y 5478852, también describen ciertos
sensibilizadores a la insulina de tiazolidinadiona.
Otra serie de compuestos generalmente
reconocidos debido a su actividad como sensibilizadores de insulina
son los tipificados por los compuestos descritos en las Solicitudes
Internacionales de Patente, número de publicación WO93/21166 y
WO94/01420. A estos compuestos se les conoce aquí como
"sensibilizadores de insulina acíclicos". Otros ejemplos de
sensibilizadores de insulina acíclicos son los descritos en la
Patente de Estados Unidos nº 5232945 y Solicitudes Internacionales
de Patente, números de publicación WO92/03425 y WO91/19702.
Ejemplos de otros sensibilizadores de insulina
son los descritos en la Solicitud de Patente Europea, número de
publicación 0533933, Solicitud de Patente Japonesa número de
publicación 05271204 y Patente de Estados Unidos número
5264451.
Las publicaciones mencionadas anteriormente se
incorporan en la presente memoria por referencia.
Ahora se ha indicado que una cierta composición
farmacéutica de liberación modificada que contiene Compuesto (I)
permite la administración de una sola dosis diaria para mantener un
efecto sostenido ventajoso y beneficioso sobre el control
glucémico, siendo de esperar mínimos efectos secundarios adversos.
Por lo tanto, es de esperar que dicha formulación sea
particularmente útil para el tratamiento de diabetes mellitus,
especialmente diabetes de tipo 2 y complicaciones relacionadas con
la diabetes mellitus.
Por consiguiente, la invención proporciona una
composición farmacéutica adecuada para administrarla una vez al
día, composición que comprende:
- a)
- 2 mg a 12 mg de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona, opcionalmente en forma de una sal, un éster o un solvato de la misma farmacéuticamente aceptable; y
- b)
- un vehículo farmacéuticamente aceptable para la misma;
en donde la composición es un
comprimido de múltiples capas dispuesto para proporcionar una
combinación de liberación no modificada y sostenida de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
opcionalmente en forma de una sal, un éster o un solvato
farmacéuticamente aceptable, siendo proporcionada dicha liberación
sostenida por una matriz de liberación sostenida seleccionada de
matrices que se disgregan, que no se disgregan y que se
erosionan.
En un aspecto adicional, la invención
proporciona un procedimiento para preparar una composición
farmacéutica como se ha descrito anteriormente, cuyo procedimiento
comprende formular
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidina-2,4-diona
opcionalmente en forma de una sal, un éster o un solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo y el vehículo
farmacéuticamente aceptable para obtener una combinación de una
liberación sostenida y no modificada de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
opcionalmente en forma de una sal, un éster o un solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo.
La liberación sostenida puede proporcionar
liberación eficaz del agente activo a lo largo de un periodo de
tiempo de hasta 26 horas, típicamente en el intervalo de 4 a 24
horas.
Adecuadamente se obtiene liberación sostenida
por el uso de una formulación de comprimido matriz que no se
disgrega, por ejemplo incorporando Eudragit RS en el comprimido. Se
proporcionan formulaciones de comprimidos matriz que no se
disgregan mediante incorporación de metacrilatos, acetatos de
celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, en particular
Eudragit L y RL, Carbopol 971P,
HPMCP-HP-55S en el comprimido.
Adicionalmente se obtiene liberación sostenida
mediante el uso de una formulación de comprimido matriz que se
disgrega, por ejemplo mediante incorporación de metacrilatos,
metilcelulosa, en particular Eudragit L, Methocel K4M en el
comprimido.
También se puede obtener liberación sostenida
usando un comprimido de capas múltiples, donde el ingrediente
activo se formula de forma diferente en cada capa.
Ejemplos de liberación no modificada y sostenida
de ingrediente activo incluyen la liberación no modificada de 2 mg
de Compuesto (I) y liberación sostenida de 8 mg de Compuesto (I) a
lo largo de un periodo de 12 horas o liberación no modificada de 2
mg de Compuesto (I) y liberación sostenida de 6 mg de Compuesto (I)
a lo largo de un periodo de 12 horas o liberación no modificada de
1 mg de Compuesto (I) y liberación sostenida de 7 mg de Compuesto
(I) a lo largo de un periodo de 18 horas. Dicha liberación
controlada se obtiene mediante el uso de un comprimido de capas
múltiples.
Adecuadamente, la composición comprende 2, 3, 4,
5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 mg de Compuesto (I).
Particularmente, la composición comprende 2 a 4,
4 a 8 o 8 a 12 mg de Compuesto (I).
Particularmente, la composición comprende 2 a 4
mg de Compuesto (I).
Particularmente, la composición comprende 4 a 8
mg de Compuesto (I).
Particularmente, la composición comprende 8 a 12
mg de Compuesto (I).
Preferiblemente, la composición comprende 2 mg
de Compuesto (I).
Preferiblemente, la composición comprende 4 mg
de Compuesto (I).
Preferiblemente, la composición comprende 8 mg
de Compuesto (I).
El compuesto (I) se administra en una forma
farmacéuticamente aceptable, incluyendo derivados farmacéuticamente
aceptables tales como sales, ésteres y solvatos farmacéuticamente
aceptables, lo que sea apropiado.
Las formas farmacéuticamente aceptables
adecuadas del Compuesto (I) incluyen las descritas en los documentos
EP 0306228 y WO 94/05659, especialmente formas salificadas
farmacéuticamente aceptables. Una sal farmacéuticamente aceptable
preferida es un maleato.
Las formas solvatadas farmacéuticamente
aceptables adecuadas del Compuesto (I) incluyen las descritas en los
documentos EP 0306228 y WO 94/05659, en particular hidratos.
El Compuesto (I) puede existir en diferentes
formas tautoméricas, estando todas englobadas en la invención como
formas tautoméricas individuales o como mezclas de éstas. El
compuesto (I) contiene un átomo de carbono quiral, de aquí que
pueda existir en dos formas estereoisoméricas; estas formas
isoméricas ya sean isómeros individuales o mezclas de isómeros,
incluidos los racematos, están abarcadas por la invención.
El Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo, puede prepararse usando métodos conocidos, por ejemplo los
descritos en los documentos EP 0306228 y WO 94/05659.
Cuando se usa en este documento, la expresión
"afecciones asociadas con la diabetes" incluye las afecciones
asociadas con el estado pre-diabético, afecciones
asociadas con la diabetes mellitus propiamente dicha y
complicaciones asociadas con la diabetes mellitus.
Cuando se usa en este documento, la expresión
"afecciones asociadas con el estado
pre-diabético" incluye afecciones tales como
resistencia a la insulina, incluyendo resistencia hereditaria a la
insulina, tolerancia alterada a la glucosa e hiperinsulinemia.
Las "afecciones asociadas con la diabetes
mellitus propiamente dicha" incluyen hiperglucemia, resistencia
a la insulina, incluyendo resistencia adquirida a la insulina y
obesidad. Otras afecciones asociadas con la diabetes mellitus
propiamente dicha incluyen hipertensión y enfermedad cardiovascular,
especialmente aterosclerosis y afecciones asociadas con la
resistencia a la insulina. Las afecciones asociadas con la
resistencia a la insulina incluyen síndrome del ovario
poliquístico, resistencia a la insulina inducida por esteroides y
diabetes gestacional.
La expresión "complicaciones asociadas con la
diabetes mellitus" incluye enfermedad renal, especialmente
enfermedad renal asociada con diabetes Tipo 2, neuropatía y
retinopatía.
Las enfermedades renales asociadas con diabetes
Tipo 2 incluyen nefropatía, glomerulonefritis, esclerosis
glomerular, síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva y
enfermedad renal de etapa final.
Como se usa en este documento, la expresión
"farmacéuticamente aceptable" incluye tanto uso humano como
veterinario: por ejemplo, la expresión "farmacéuticamente
aceptable" incluye un compuesto aceptable desde el punto de vista
veterinario.
Para evitar cualquier duda, cuando se hace
referencia en este documento a cantidades escalares, incluyendo
cantidades en mg, del Compuesto (I) en una forma farmacéuticamente
aceptable, la cantidad escalar a la que se hace referencia es
respecto al Compuesto (I) per se: Por ejemplo, 2 mg del
Compuesto (I) en la forma de la sal maleato es aquella cantidad de
sal maleato que contiene 2 mg del Compuesto (I).
La diabetes mellitus es preferiblemente diabetes
Tipo 2.
El control glucémico puede caracterizarse usando
métodos convencionales, por ejemplo por la medición de un índice de
control glucémico usado típicamente tal como glucosa en plasma en
ayunas o hemoglobina glicosilada (Hb A1c). Tales índices se
determinan usando metodología convencional, por ejemplo la descrita
en: Tuescher A, Richterich, P., Schweiz. med. Wschr. 101 (1971),
345 y 390 y Frank P., "Monitoring the Diabetic Patent with
Glycosolated Hemoglobin Measurements", Clinical Products
1988.
Preferiblemente, el tratamiento usando la
invención producirá una mejora, con respecto a la liberación no
modificada de los agentes individuales, en los niveles de productos
finales de glicosilación avanzada (AGE), leptina y lípidos en suero
incluyendo colesterol total, colesterol HDL, colesterol LDL
incluyendo mejoras en las relaciones de los mismos, en particular
una mejora en los lípidos en suero incluyendo colesterol total,
colesterol HDL, colesterol LDL incluyendo mejoras en las relaciones
de los mismos.
Las composiciones se destinan a la
administración oral.
Las composiciones se formulan para proporcionar
la liberación modificada de agente activo de acuerdo con los
métodos apropiados descritos en Sustained and Controlled Release
Drug Delivery Systems, compilado por Joe R Robinson, Volumen 7,
editado por Marcel Dekker bajo el título Drugs and the
Pharmaceutical Sciences, Controlled Drug Delivery, 2ª Edición
compilado por Joe Robinson y Vince Lee, Marcel Dekker, 1987 y
"Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract" compilado por J
G Hardy, S S. Davis y C G Wilson también con referencia a textos
tales como, por ejemplo las Farmacopeas Británica y Estadounidense,
Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.),
Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londres, The Pharmaceutical
Press) (por ejemplo, véase la 31ª Edición, página 341 y páginas
citadas en ella) y Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books).
El comprimido puede contener, en la medida
necesaria, excipientes convencionales tales como agentes
aglutinantes, cargas, lubricantes, deslizantes, disgregantes y
humectantes.
Los ejemplos de agentes aglutinantes incluyen
goma arábiga, ácido algínico, carboximetilcelulosa cálcica,
carboximetilcelulosa sódica, dextratos, dextrina, dextrosa,
etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida, goma guar,
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, silicato de aluminio y magnesio,
maltodextrina, metilcelulosa, polimetacrilatos,
polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, alginato sódico,
sorbitol, jarabe de almidón y tragacanto.
Los ejemplos de cargas incluyen carbonato
cálcico, fosfato cálcico, sulfato cálcico, carboximetilcelulosa
cálcica, carboximetilcelulosa sódica, azúcar comprimible, azúcar de
pastelería, dextratos, dextrina, dextrosa, fosfato cálcico dibásico
dihidratado, fosfato cálcico dibásico, fructosa, palmitoestearato de
glicerilo, glicina, aceite vegetal hidrogenado del tipo 1, caolín,
lactosa, almidón de maíz, carbonato de magnesio, óxido de magnesio,
maltodextrina, manitol, celulosa microcristalina, polimetacrilatos,
cloruro de potasio, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado,
cloruro de sodio, sorbitol, almidón, sacarosa, esferas de azúcar,
talco, fosfato cálcico tribásico, xilitol.
Los ejemplos de lubricantes incluyen estearato
de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de
glicerilo, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, benzoato
de sodio, cloruro de sodio, laurilsulfato de sodio, ácido
esteárico, estearilfumarato de sodio, talco y estearato de zinc.
Los ejemplos de agentes deslizantes incluyen
dióxido de silicio coloidal, celulosa en polvo, trisilicato de
magnesio, dióxido de silicio y talco.
Los ejemplos de disgregantes incluyen ácido
algínico, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica,
dióxido de silicio colidal, croscarmelosa sódica, crospovidona,
goma guar, silicato de aluminio y magnesio, celulosa
microcristalina, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, polacrilina
potásica, almidón pregelatinizado, alginato sódico, laurilsulfato
de sodio, sal sódica de glicolato de almidón.
Un ejemplo de un agente humectante
farmacéuticamente aceptable es laurilsulfato de sodio.
Si se requiere, las composiciones orales sólidas
se pueden preparar por los métodos convencionales de mezcla,
llenado o compresión. Se pueden usar operaciones de mezclado
repetidas para distribuir el agente activo en las composiciones
empleando grandes cantidades de materiales de carga. Por supuesto,
dichas operaciones son convencionales en la técnica. Los
comprimidos se pueden recubrir de acuerdo con métodos bien conocidos
en la práctica farmacéutica clásica.
Las composiciones pueden, si se desea, tener la
forma de un envase acompañado de instrucciones escritas o impresas
para uso.
En los intervalos de dosificación mencionados
anteriormente no se esperan efectos toxicológicos adversos para las
composiciones de la invención.
Ejemplo
1
Se forma un comprimido matriz comprimiendo la
siguiente mezcla:
- \quad
- \underline{mg/comprimido}
- Compuesto (I)
- 8 (como base libre pura)
- Eudragit L100-55
- 150
- Lactosa monohidrato
- 50
- Eudragit RS en polvo
- hasta 500
Ejemplo
2
Se forma un comprimido matriz comprimiendo la
siguiente mezcla:
- \quad
- \underline{mg/comprimido}
- Compuesto (I)
- 8 (como base libre pura)
- Eudragit L100-55
- 74
- Eudragit RS en polvo
- 18,5
- Dióxido de silicio coloidal
- 0,6
- Estearato de magnesio
- 1,5
- Lactosa monohidrato
- hasta 150
Ejemplo
3
Se forma un comprimido matriz comprimiendo la
siguiente mezcla:
- \quad
- \underline{mg/comprimido}
- Compuesto (I)
- 8 (como base libre pura)
- Fosfato cálcico dibásico anhidro
- 35,7
- Carbopol 971P
- 22,5
- Carbopol 974P
- 7,5
- Talco
- 0,75
- Lactosa monohidrato
- hasta 150
Claims (5)
1. Una composición farmacéutica adecuada para
administración una vez al día, cuya composición comprende:
- a)
- 2 mg a 12 mg de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridilo)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona, opcionalmente en forma de una sal, un éster o un solvato de la misma farmacéuticamente aceptable; y
- b)
- un vehículo farmacéuticamente aceptable para la misma;
en donde la composición es un
comprimido de múltiples capas dispuesto para proporcionar una
combinación de liberación no modificada y sostenida de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
opcionalmente en forma de una sal, un éster o un solvato
farmacéuticamente aceptable de la misma, siendo proporcionada dicha
liberación sostenida por una matriz de liberación sostenida
seleccionada de matrices que se disgregan, que no se disgregan y
que se
erosionan.
2. Una composición según la reivindicación 1, en
donde la formulación de comprimido matriz que se disgrega es
proporcionada por incorporación de metacrilatos, metilcelulosa y
Methocel K4M en la matriz.
3. Una composición según la reivindicación 1, en
donde la formulación de comprimido matriz que no se disgrega es
proporcionada por incorporación de Eudragit RS, metacrilatos,
acetatos de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa,
Carbopol 971P o HPMCP-HP-55S en la
matriz.
4. Una composición según cualquier
reivindicación precedente, en donde
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
está en forma de una sal maleato.
5. Un procedimiento para preparar una
composición farmacéutica según la reivindicación 1, cuyo
procedimiento comprende formular
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
opcionalmente en forma de una sal, un éster o un solvato
farmacéuticamente aceptable de la misma y el vehículo
farmacéuticamente aceptable para permitir una combinación de
liberación no modificada y sostenida de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
opcionalmente en forma de una sal, un éster o un solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9824870 | 1998-11-12 | ||
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