ES2283939T3 - Raloxifeno para el tratamiento de osteoporosis posmenopausica. - Google Patents

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Abstract

El uso de raloxifeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar la osteoporosis posmenopáusica en una mujer posmenopáusica estando dicho medicamento en forma de un comprimido o cápsula.

Description

Raloxifeno para el tratamiento de osteoporosis posmenopáusica.
Esta invención se refiere al uso de raloxifeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar la osteoporosis posmenopáusica en una mujer posmenopáusica, estando dicho medicamento en forma de un comprimido o cápsula.
La osteoporosis es una enfermedad debilitante principal cuya característica prominente es la pérdida de masa ósea (densidad disminuida y agrandamiento de los espacios óseos) sin una reducción en el volumen óseo, produciendo porosidad y fragilidad.
El mecanismo de la pérdida ósea no está bien comprendido, pero a efectos prácticos, el trastorno surge de un desequilibrio en la formación de nuevo hueso sano y la resorción del hueso antiguo, desviado hacia una pérdida neta de tejido óseo. Esta pérdida ósea incluye una disminución tanto en el contenido mineral como en los componentes proteicos de matriz del hueso, y conduce a un índice de fracturas aumentado de, predominantemente, el hueso femoral y huesos del antebrazo y las vértebras. Estas fracturas, a su vez, conducen a un aumento general de la morbilidad, una pérdida marcada de la estatura y movilidad, y, en muchos casos, un aumento en la mortalidad como resultado de las complicaciones.
Uno de los tipos más comunes de osteoporosis se encuentra en las mujeres posmenopáusicas que afecta como estimación a unos 20 a 25 millones de mujeres solo en los Estados Unidos. Una característica significativa de la osteoporosis posmenopáusica es la pérdida grande y rápida de masa ósea debido a la producción de estrógenos por los ovarios. De hecho, los datos apoyan claramente la capacidad de los estrógenos para limitar el progreso de la pérdida ósea osteoporótica, y el reemplazo de estrógenos es un tratamiento reconocido para la osteoporosis posmenopáusica en los Estados Unidos y muchos otros países. Sin embargo, aunque los estrógenos tienen efectos beneficiosos sobre el hueso, dados incluso a niveles muy bajos, la terapia con estrógenos a largo plazo se ha implicado en una diversidad de trastornos, incluyendo un aumento en el riesgo de cáncer uterino y de mama, lo que causa que muchas mujeres eviten este tratamiento. Recientemente los regímenes terapéuticos sugeridos, que buscan disminuir el riesgo de cáncer, tales como administrando combinaciones de progestógenos y estrógenos, causan que el paciente experimente una hemorragia de retirada regular, que es inaceptable para las mujeres más ancianas. Las cuestiones sobre los efectos indeseables significativos asociados con la terapia de estrógenos, y la capacidad limitada de los estrógenos de invertir la pérdida ósea existente, apoyan la necesidad de desarrollar una terapia alternativa para la pérdida ósea que genere los efectos deseados sobre el hueso pero que no cause los efectos indeseables.
Los intentos por cumplir esta necesidad por el uso de compuestos habitualmente conocidos como antiestrógenos, que interaccionan con el receptor de estrógenos, ha tenido éxito limitado, quizá debido al hecho de que estos compuestos generalmente presentan un efecto agonista/antagonista mixto. Es decir, aunque estos compuestos pueden antagonizar la interacción de los estrógenos con el receptor, los propios compuestos pueden causar respuestas estrogénicas en los tejidos que tienen receptores de estrógenos. Por lo tanto, algunos antiestrógenos están sometidos a los mismos efectos adversos asociados con la terapia de estrógenos.
La presente invención se refiere a la inhibición de la pérdida de hueso sin los efectos adversos asociados de la terapia de estrógenos, y por tanto la invención proporciona un tratamiento eficaz y aceptable para la osteoporosis.
C. David Jones y Tulio Suarez desarrollaron primero un grupo de compuestos de 2-fenil-3-aroilbenzotiofeno incluyendo genéricamente el componente activo en las formulaciones y uso de esta invención como agentes anti-fertilidad (véase la Patente de Estados Unidos Nº 4.133.814, expedida el 9 de enero de 1979). Se descubrió que ciertos compuestos del grupo eran útiles para suprimir el crecimiento de tumores de mama.
Después Jones descubrió un grupo de compuestos relacionados como útiles para la terapia con antiestrógenos y antiandrógenos, especialmente en el tratamiento de tumores de mama y próstata (véase la Patente de Estados Unidos 4.418.068, expedida el 29 de noviembre de 1983). Uno de estos compuestos era el raloxifeno (antiguamente
keoxifeno).
Esta invención proporciona el uso de raloxifeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar la osteoporosis posmenopáusica en una mujer posmenopáusica, estando dicho medicamento en forma de un comprimido o cápsula. El raloxifeno es un compuesto de fórmula I
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en la que n es 0, R y R^{1} son hidroxilo, y R^{2} es un anillo piperidino. Cuando se administra para terapia, el raloxifeno está preferiblemente en forma salina, más preferiblemente en forma de la sal clorhidrato.
La presente invención se refiere al descubrimiento de que el raloxifeno y sales farmacéuticamente aceptables del mismo son útiles en el tratamiento de la osteoporosis. El raloxifeno y sales farmacéuticamente aceptables del mismo inhiben la pérdida de hueso provocada por la carencia de estrógenos endógenos tal como sucede en mujeres después del cese de la menstruación debido a procesos naturales, quirúrgicos, u otros procesos.
El raloxifeno y sales farmacéuticamente aceptables del mismo son compuestos no esteroides que muestran elevada afinidad por receptores de estrógenos convencionales en tejidos diana sexuales principales. Sin embargo, provocan respuestas estrogénicas mínimas en esos tejidos, y realmente sirven como antagonistas potentes de los estrógenos naturales tales como el estradiol. El raloxifeno y sales farmacéuticamente aceptables del mismo son capaces de antagonizar las responses estrogénicas clásicas en tejidos diana sexuales principales sin reducir significativamente la densidad ósea cuando se dan a animales intactos o tratados con estrógenos, y evitan la pérdida ósea en animales deficientes en estrógenos. Esta dicotomía indica acciones agonistas/antagonistas selectivas sobre células diana específicas que parecerían ser elevadamente deseables en el tratamiento del síndrome menopáusico. Por consiguiente, el beneficio real del presente descubrimiento es que el raloxifeno y sales farmacéuticamente aceptables del mismo inhiben la pérdida de hueso pero no provocan respuestas estrogénicas significativas en tejidos diana sexuales principales. Por tanto, la presente invención se refiere a un tratamiento que no afecta significativamente a los tejidos diana sexuales principales. Esta combinación de características permite el tratamiento a largo plazo de la enfermedad crónica con un riesgo disminuido de desarrollar efectos indeseables de la terapia de reemplazo de estrógenos habitual.
La acción biológica del raloxifeno o sales farmacéuticamente aceptables del mismo es compleja y puede no estar relacionada con la presencia detectable del compuesto precursor en la sangre. Después de la administración oral de raloxifeno (administrado en forma de la sal clorhidrato), a sujetos humanos en la clínica, el compuesto precursor no se detectó en el suero de esos sujetos. Se determinó que después de la administración oral, el compuesto se conjugaba extensivamente en la forma glucuronidada y se eliminaba rápidamente del torrente sanguíneo. Aunque no se midieron criterios de valoración biológicos en los destinatarios humanos, existía la cuestión de que el compuesto no estaba biodisponible.
Se emprendieron experimentos para abordar la cuestión de la biodisponibilidad en animales de laboratorio en los que podía evaluarse la actividad biológica. Los estudios en animales indicaron que el raloxifeno tenía su máxima actividad de inhibición tanto de la captación uterina de estradiol tritiado como de la respuesta uterotrófica normal al estradiol incluso en condiciones en las que el raloxifeno se conjugaba extensivamente en el plasma de los animales. Además, el conjugado, aislado de la orina de sujetos humanos tratados con raloxifeno, presentaba actividad antiestrogénica/antiuterotrófica significativa cuando se administraba por vía intravenosa a ratas, e inhibía la interacción del estradiol tritiado con el receptor de estrógenos uterino de la rata de un modo similar al compuesto precursor. Estos estudios sugirieron que el compuesto conjugado puede haberse convertido en la forma precursora en el sitio de acción, supuestamente por la acción de la \beta-glucuronidasa. Dicha conversión puede contribuir a la actividad del compuesto. La \beta-glucuronidasa es bastante ubicua y se cree que es activa en el proceso de resorción del remodelado óseo, y supuestamente estaría disponible para convertir el compuesto conjugado en la forma precursora si fuera necesario para la actividad. Por lo tanto, la conjugación del raloxifeno no se considera necesariamente perniciosa para su biodisponibilidad como un inhibidor de la pérdida ósea.
Por tanto, el tratamiento que puede realizarse usando esta invención se practica administrando a un ser humano que necesita inhibición de la pérdida ósea, una dosis de raloxifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz para inhibir la pérdida ósea. Un beneficio particular de este uso es que evita los efectos secundarios estrogénicos potencialmente dañinos e inaceptables. La inhibición de pérdida ósea contemplada por el presente uso incluye tratamiento terapéutico y/o profiláctico médico, según sea apropiado.
\newpage
El uso también incluye la administración de un medicamento proporcionado por el uso de acuerdo con la invención dado en combinación con estrógenos. El término estrógeno como se usa en este documento se refiere a cualquier compuesto que se aproxima al espectro de actividades de la molécula de acción natural que se cree habitualmente que es 17\beta-estradiol. Los ejemplos de dichos compuestos incluyen estriol, estrona, etinil estradiol, Premarin (una preparación comercial de estrógenos conjugados aislados de fuentes naturales - Ayerst), y similares. De nuevo, debido a las propiedades agonistas/antagonistas selectivas del raloxifeno o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, esta combinación proporciona los beneficios completos de la terapia de estrógenos sin los efectos adversos concomitantes asociados con terapia de estrógenos sola.
El raloxifeno y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo usadas en la presente invención pueden prepararse de acuerdo con procedimientos establecidos, tales como los detallados en la Patente de Estados Unidos Nº 4.133.814 y la Patente de Estados Unidos Nº 4.418.068. En general, el procedimiento comienza con un benzo[b]tiofeno que tiene un grupo 6-hidroxilo y un grupo 2-(4-hidroxifenilo). El compuesto de partida se protege, se alquila, y se desprotege para formar raloxifeno. Un ejemplo de la preparación de raloxifeno se proporciona en la Patente de Estados Unidos Nº 4.418.068.
El raloxifeno forma sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables con una amplia diversidad de ácidos orgánicos e inorgánicos e incluyen las sales fisiológicamente aceptables que a menudo se usan en química farmacéutica. Dichas sales también son parte de esta invención. Los ácidos inorgánicos típicos usados para formar dichas sales incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, hipofosfórico y similares. También pueden usarse sales derivadas de ácidos orgánicos, tales como ácidos mono y dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxialcanoicos e hidroxialcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos. Dichas sales farmacéuticamente aceptables por tanto incluyen sales acetato, fenilacetato, trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato, o-acetoxibenzoato, naftaleno-2-benzoato, bromuro, isobutirato, fenilbutirato, \beta-hidroxibutirato, butino-1,4-dioato, hexino-1,4-dioato, caprato, caprilato, cloruro, cinnamato, citrato, formiato, fumarato, glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato, hidroximaleato, malonato, mandelato, mesilato, nicotinato, isonicotinato, nitrato, oxalato, ftalato, teraftalato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, sebacato, succinato, suberato, sulfato, bisulfato, pirosulfato, sulfito, bisulfito, sulfonato, bencenosulfonato, p-bromofenilsulfonato, clorobencenosulfonato, etanosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, metanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, p-toluenosulfonato, xilenosulfonato, tartarato, y similares.
Además, el raloxifeno o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden formar solvatos con agua o disolventes orgánicos tales como etanol. Estos solvatos también se contemplan para su uso en esta invención.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables típicamente se forman haciendo reaccionar el raloxifeno con una cantidad equimolar o en exceso de ácido. Los reactivos generalmente se combinan en un disolvente mutuo tal como éter dietílico o benceno. La sal normalmente precipita de la solución en aproximadamente una hora a 10 días y puede aislarse por filtración o el disolvente puede retirarse por extracción mediante medios convencionales.
Las sales farmacéuticamente aceptables generalmente tienen características de solubilidad potenciada en comparación con el compuesto del que se obtienen, y por tanto a menudo son más susceptibles para la formulación como líquidos o emulsiones.
La presente invención también se refiere a formulaciones farmacéuticas para inhibir la pérdida ósea, que comprenden raloxifeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, más uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Las formulaciones farmacéuticas pueden prepararse por procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos pueden formularse con excipientes, diluyentes, o vehículos comunes, y formarse en comprimidos o cápsulas. Los ejemplos de excipientes, diluyentes, y vehículos que son adecuados para dichas formulaciones incluyen los siguientes: cargas y diluyentes tales como almidón, azúcares, manitol, y derivados silícicos; agentes aglutinantes tales como carboximetilcelulosa y otros derivados de celulosa, alginatos, gelatina, y polivinilpirrolidona; agentes humectantes tales como glicerol; agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato cálcico, y bicarbonato sódico; agentes para retardar la disolución tales como parafina; aceleradores de la resorción tales como compuestos de amonio cuaternario; agentes tensioactivos tales como alcohol cetílico, monoestearato de glicerol; vehículos de adsorción tales como caolín y bentonita; y lubricantes tales como talco, estearato de calcio y magnesio, y polietilglicoles
sólidos.
Además, el raloxifeno o sales farmacéuticamente aceptables son muy adecuados para su formulación como formas de dosificación de liberación sostenida y similares. Las formulaciones pueden constituirse de tal manera que liberen el ingrediente activo sólo o preferiblemente en una parte particular del tracto intestinal, posiblemente durante un periodo de tiempo. Los revestimientos, envueltas, y matrices protectoras pueden prepararse, por ejemplo, a partir de sustancias poliméricas o ceras.
La dosificación particular de raloxifeno o sal farmacéuticamente aceptable necesaria para tratar o inhibir la pérdida ósea de acuerdo con esta invención dependerá de la gravedad de la enfermedad, su vía de administración, y factores relacionados que decidirá el médico que atiende. Generalmente, las dosis aceptadas y eficaces serán de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg del compuesto, típicamente de aproximadamente 50 a aproximadamente 400 mg, y más preferiblemente de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg. Dichas dosificaciones se administrarán a un sujeto que necesita tratamiento, de una vez a aproximadamente tres veces cada día, o más a menudo según sea necesario, para inhibir de forma eficaz el proceso de pérdida ósea.
Habitualmente se prefiere administrar raloxifeno en forma de una sal de adición de ácidos, como es habitual en la administración de compuestos farmacéuticos que llevan un grupo básico tal como el anillo piperidino. También es ventajoso administra dicho compuesto por vía oral a una mujer posmenopáusica que muestra evidencias de pérdida ósea por análisis de rayos X. Para dichos propósitos están disponibles las siguientes formas de dosificación oral.
Formulaciones
Formulación 1
Cápsulas de Gelatina
Las cápsulas de gelatina duras se preparan usando lo siguiente:
2
Los ingredientes se mezclan, se pasan a través de un tamiz U.S. de malla Nº 45, y se cargan en cápsulas de gelatina duras.
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Los ejemplos de formulaciones de cápsula específicas que contienen raloxifeno que se han preparado incluyen los mostrados a continuación:
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Formulación 2
Cápsula de raloxifeno
3 
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Formulación 3
Cápsula de raloxifeno
4
Formulación 4
Cápsula de raloxifeno
5 
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Formulación 5
Cápsula de raloxifeno
6
Las formulaciones específicas anteriores pueden cambiarse conforme a las variaciones razonables proporcionadas.
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Una formulación de comprimido se prepara usando los siguientes ingredientes:
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Formulación 6
Comprimidos
7 
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Los componentes se mezclan y se comprimen para formar comprimidos.
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Como alternativa, los comprimidos que contienen cada uno 0,1-1000 mg de ingrediente activo se preparan del siguiente modo:
Formulación 7
Comprimidos
8
El ingrediente activo, el almidón, y la celulosa se pasan a través de un tamiz U.S. de malla Nº 45 y se mezclan minuciosamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes que después se pasan a través de un tamiz U.S. de malla Nº 14. Los gránulos producidos de este modo se secan a 50°-60°C y se pasan a través de un tamiz U.S. de malla Nº 18. El carboximetilalmidón sódico, el estearato de magnesio, y el talco, previamente pasado a través de un tamiz U.S. Nº 60, después se añaden a los gránulos que, después de mezclarse, se comprimen en una máquina de comprimidos para producir comprimidos.
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran los procedimientos y formulaciones de esta invención.
Ejemplo 1
En los ejemplos que ilustran los procedimientos, se usó un modelo de osteoporosis posmenopáusica en el que se determinaron los efectos de diferentes tratamientos sobre la densidad del fémur.
Se obtuvieron ratas Sprague Dawley hembra de setenta y cinco días de edad (intervalo de peso de 225 a 275 g) de Charles River Laboratories (Portage, Ml). Se alojaron en grupos de 3 y tuvieron acceso ad libitum al alimento (contenido de calcio de aproximadamente el 1%) y agua. La temperatura ambiente se mantuvo a 22,2° \pm 1,7°C con una humedad relativa mínima del 40%. El fotoperiodo en la habitación era de 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad.
Una semana después de la llegada, las ratas experimentaron ovariectomía bilateral con anestesia (44 mg/kg de ketamina y 5 mg/kg de xilazina (Butler, Indianapolis, IN) administrados por vía intramuscular). Se inició el tratamiento con vehículo, estrógenos, o un compuesto de fórmula I en el día de la cirugía después de recuperarse de la anestesia. La dosificación oral fue por sonda en 0,5 ml de carboximetilcelulosa (CMC) al 1%. Se determinó el peso corporal en el momento de la cirugía y semanalmente después de ello y se ajustó la dosificación con cambios en el peso corporal. Las ratas ovariectomizadas (ovex) tratadas con vehículo o estrógenos y las ratas no ovariectomizadas (intactas) se evaluaron en paralelo con cada grupo experimental para servir como controles negativos y positivos.
Las ratas se trataron diariamente durante 35 días (6 ratas por grupo de tratamiento) y se sacrificaron por decapitación en el día 36. El periodo de tiempo de 35 días fue suficiente para permitir la reducción máxima en la densidad ósea, medida como se ha descrito en este documento. En el momento del sacrificio, se retiraron los úteros, se diseccionaron del tejido extraño, y se expulsaron los contenidos fluidos antes de la determinación del peso en húmedo para confirmar la deficiencia de estrógenos asociada con la ovariectomía completa. El peso uterino se redujo de forma rutinaria aproximadamente un 75% en respuesta a la ovariectomía. Después los úteros se colocaron en formalina tamponada neutra al 10% para permitir el análisis histológico posterior.
Se escindieron lo fémures derechos y se exploraron en la metáfisis distal 1 mm desde el surco patelar con absorciometría de un único fotón. Los resultados de las mediciones del densitómetro representan un cálculo de la densidad ósea como una función del contenido mineral óseo y la anchura ósea.
Influencia del raloxifeno en la densidad ósea
Los resultados de tratamientos de control de cinco experimentos diferentes se acumulan en la Tabla 2. En resumen, la ovariectomía de las ratas causó una reducción en la densidad del fémur de aproximadamente un 25% en comparación con controles tratados con vehículo intactos. Los estrógenos, administrados en la forma oralmente activa de etinil estradiol (EE_{2}), evitaba esta pérdida de hueso de un modo dependiente de la dosis, pero también ejercía una acción estimuladora sobre el útero provocando que los pesos uterinos se aproximaran al de una rata intacta cuando se administraba a 100 \mug/kg. Los resultados se presentan como la media de mediciones de treinta ratas \pm el error típico de la media.
En estos estudios el raloxifeno, administrado en forma del clorhidrato, también evitó la pérdida ósea de un modo dependiente de la dosis; sin embargo, se presentó solamente un aumento mínimo del peso uterino sobre los controles ovariectomizados en estos animales. Se combinan los resultados de cinco ensayos usando raloxifeno en la Tabla 3. Por consiguiente, cada punto refleja las respuestas de treinta ratas y representa una curva de respuesta a dosis típica para el raloxifeno en este modelo. Los resultados se presentan como la media \pm el error típico de la media.
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TABLA 2
9 
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TABLA 3
10 
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Ejemplo 2
El raloxifeno, en forma del clorhidrato, se administró solo o en combinación con etinil estradiol. Las ratas tratadas con raloxifeno solo, tenían pesos uterinos que eran ligeramente superiores que los de controles ovariectomizados y mucho menores que los de ratas tratadas con etinil estradiol, que se aproximaban a los de los controles intactos. A la inversa, el tratamiento con raloxifeno redujo significativamente la pérdida ósea en ratas ovariectomizadas, y cuando se dio en combinación con etinil estradiol no redujo de forma apreciable el efecto protector de los estrógenos sobre la densidad ósea. Los resultados se muestran en la Tabla 4.
TABLA 4
11 
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Ejemplo 3
La capacidad del raloxifeno de inhibir la pérdida ósea se comparó a la del tamoxifeno (SIGMA, St. Louis, Mo). El tamoxifeno, un antiestrógeno bien conocido actualmente usado en el tratamiento de ciertos cánceres, ha demostrado inhibir la pérdida ósea (véase, por ejemplo, Love, R., y col. 1992 "Effects of tamoxifen on bone mineral density in postmenopausal women with breast cancer", N Eng J Med 326: 852; Turner, R., y col. 1988 "Tamoxifen inhibits osteoclast-mediated resorption of trabecular bone in ovarian hormone-deficient rats", Endo 122: 1146). Se administró un intervalo relativamente estrecho de dosis de raloxifeno y tamoxifeno por vía oral a ratas ovariectomizadas como en el ejemplo previo. Aunque estos dos agentes presentaron la capacidad de prevenir la reducción de la densidad del fémur provocando solamente una actividad uterotrófica moderada, como se identifica por la ganancia en el peso uterino (Tabla 5), una comparación de varios parámetros histológicos demostró una marcada diferencia entre las ratas tratadas con estos agentes (Tabla 6).
Aumentos en la altura epitelial son un signo de estrogenicidad de los agentes terapéuticos y pueden estar asociados con una incidencia aumentada de cáncer uterino. Cuando se administró raloxifeno como se ha descrito en el Ejemplo 1, solamente a una dosis, hubo algún aumento estadísticamente medible en la altura epitelial sobre los controles ovariectomizados. Esto se oponía a los resultados observados con tamoxifeno y estrógenos. A todas las dosis dadas, el tamoxifeno aumentó la altura epitelial igual a la de una rata intacta, aproximadamente un aumento de seis veces sobre la respuesta observada con raloxifeno. El tratamiento con estradiol aumentó la altura epitelial a un grosor mayor que el de ratas intactas.
La estrogenicidad también se ensayó evaluando la respuesta adversa de la infiltración de eosinófilos en la capa estromal del útero (Tabla 6). El raloxifeno no causó ningún aumento en la cantidad de eosinófilos observados en la capa estromal de ratas ovariectomizadas mientras que el tamoxifeno causó un aumento significativo en la respuesta. El estradiol, como se esperaba, causó un gran aumento en la infiltración de eosinófilos.
Se observó poca o ninguna diferencia entre los efectos del raloxifeno y el tamoxifeno sobre el grosor del estroma y el miometrio. Ambos agentes causaron un aumento en estas mediciones que fue mucho menor que el efecto de los estrógenos.
Un valor total de estrogenicidad, que fue un conjunto de los cuatro parámetros, demostró que el raloxifeno era significativamente menos estrogénico que el tamoxifeno.
TABLA 5
12 
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TABLA 6
13 
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Ejemplo 4
El índice de fractura como consecuencia de la osteoporosis está inversamente correlacionado con la densidad mineral ósea. Sin embargo, los cambios en la densidad ósea suceden lentamente, y se miden principalmente solamente tras muchos meses o años. Es posible, sin embargo, demostrar que el raloxifeno tiene efectos positivos sobre la densidad mineral ósea y la pérdida ósea midiendo diversos parámetros bioquímicos de respuesta rápida que reflejan cambios en el metabolismo esquelético. Para este fin, en un estudio de ensayo actual del raloxifeno (administrado en forma del clorhidrato) se incluyeron al menos ciento sesenta pacientes y se aleatorizaron en cuatro grupos de tratamiento: estrógenos, dos dosis diferentes de raloxifeno, y placebo. Los pacientes se trataron diariamente durante ocho semanas.
Se recogió sangre y orina antes, durante, y en la conclusión del tratamiento. Además, se hizo una evaluación del epitelio uterino al inicio y a la conclusión del estudio. La administración de estrógenos y placebo sirve como los controles positivos y negativos, respectivamente.
Los pacientes son mujeres sanas posmenopáusicas (de forma quirúrgica o natural), con edad de 45-60 años que normalmente se considerarían candidatas para el reemplazo de estrógenos en el tratamiento de la osteoporosis. Esto incluye mujeres con un útero intacto, que han tenido el último periodo menstrual hace más de seis meses, pero menos de seis años.
Los pacientes que han recibido cualquiera de las siguientes medicaciones de forma sistémica en el inicio del estudio, se excluyen del estudio: vitamina D, corticosteroides, hipolipidémicos, tiazidas, agentes antigota, salicilatos, fenotiazinas, sulfonatos, tetraciclinas, neomicina, y antihelmínticos. Los pacientes que han recibido cualquier tratamiento con estrógenos, progestina, o andrógenos hace menos de tres meses antes del inicio del estudio; pacientes que han recibido alguna vez terapia con calcitonina, fluoruro, o bisfosfonato; pacientes que tienen diabetes mellitus; pacientes que tienen una historia de cáncer en cualquier momento en los cinco años previos; pacientes con cualquier hemorragia genital no diagnosticada o anormal; pacientes con trastornos tromboembólicos activos o historia de trastornos tromboembólicos; pacientes que tienen la función hepática o renal alterada; pacientes que tienen una función tiroidea anormal; pacientes que tienen malos riesgos médicos o psiquiátricos; o pacientes que consumen un exceso de alcohol o abusan de las drogas.
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Los pacientes del grupo de tratamiento con estrógenos reciben 0,625 mg/día y los dos grupos de raloxifeno reciben dosificaciones de 200 y 600 mg/día, recibiendo todos los grupos formulaciones de cápsula oral. Se usa carbonato cálcico, comprimidos de 648 mg, como suplemento de calcio tomando todos los pacientes 2 comprimidos cada mañana durante el transcurso del estudio.
El estudio es un diseño doble ciego. Los investigadores y los pacientes no conocen el grupo de tratamiento al que está asignado el paciente.
Un examen inicial de cada paciente incluye la medición cuantitativa del entrecruzamiento de calcio, creatinina, hidroxiprolina, y piridinolina en orina. Se miden muestras sanguíneas para los niveles séricos de osteocalcina, fosfatasa alcalina específica de hueso, raloxifeno, y metabolitos de raloxifeno. Las mediciones iniciales también incluyen el examen del útero incluyendo una biopsia uterina.
Durante visitas posteriores al médico investigador, se repiten las mediciones de los parámetros anteriores en respuesta al tratamiento. Los marcadores bioquímicos enumerados anteriormente que están asociados con la resorción ósea han demostrado todos inhibirse por la administración de estrógenos en comparación con un individuo no tratado. También se espera que el raloxifeno inhiba los marcadores en individuos deficientes en estrógenos como un indicio de que el raloxifeno es eficaz para inhibir la pérdida ósea desde el momento en que comienza el tratamiento.
Estudios a mayor plazo posteriores pueden incorporar la medición directa de la densidad ósea por el uso de absorciometría de fotones y la medición de los índices de fractura asociados con terapia.

Claims (9)

1. El uso de raloxifeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar la osteoporosis posmenopáusica en una mujer posmenopáusica estando dicho medicamento en forma de un comprimido o cápsula.
2. El uso de la reivindicación 1 en el que se emplea clorhidrato de raloxifeno en la fabricación del medicamento.
3. El uso de la reivindicación 1 ó 2 en el que el medicamento está en forma de un comprimido.
4. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en el que el medicamento es para administración oral.
5. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en el que dicho medicamento contiene de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg de clorhidrato de raloxifeno.
6. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en el que dicho medicamento es para administración una vez al día.
7. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en el que dicho medicamento es para prevención.
8. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en el que dicho medicamento es para tratamiento.
9. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en el que dicho medicamento no se administra como parte de una terapia de combinación.
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