ES2197312T3

ES2197312T3 - Mejoras en o en relacion con la profilaxis del cancer de mama por administracion de raloxifeno.

Info

Publication number: ES2197312T3
Application number: ES97308588T
Authority: ES
Inventors: Fredric Jay Cohen; Joan Ellen Glusman; Ronald Keith Knickerbocker; Nikolaus Thomas Nickelsen; Teri Janine Scott
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1996-10-30
Filing date: 1997-10-29
Publication date: 2004-01-01
Anticipated expiration: 2017-10-29
Also published as: CZ341297A3; LU90157B1; GEP20032910B; MX9708341A; AU4364897A; DK1369115T3; AU5005197A; YU42397A; EA002054B1; NO322468B1; EP0839532A1; EE9900162A; HUP9701777A2; DE69721692D1; ES2271476T3; SI20107A; LV12353A; AU5005697A; SG72765A1; US6303634B1

Abstract

PROFILAXIS DEL CANCER DE MAMA EN MUJERES POSMENOPAUSICAS MEDIANTE LA ADMINISTRACION DE RALOXIFENO O UNA SAL ACEPTABLE FARMACOLOGICAMENTE, EN UNA CANTIDAD DE 30 A 150 MG/DIA.

Description

Mejoras en o en relación con la profilaxis del cáncer de mama por administración de raloxifeno.

Esta invención se refiere a la profilaxis del cáncer de mama en las mujeres.

El adenocarcinoma o cáncer de mama es un problema médico importante para las mujeres, particularmente por encima de los treinta y cinco años de edad. Se estima que, actualmente en los Estados Unidos, tienen una probabilidad de uno a ocho desarrollar esta enfermedad en el curso de su vida. El carcinoma de mama es una causa importante de mortalidad en las mujeres, así como de discapacidad, trauma psicológico, y pérdida económica. Un gran número de mujeres que contraen esta enfermedad eventualmente mueren por sus efectos tanto directa como indirectamente por sus complicaciones.

El raloxifeno tiene la estructura química:

1

y junto con, entre otras, sus sales farmacéuticamente aceptables, fue descrito por primera vez en la patente de EEUU con número de especificación 4418068.

La patente de EEUU No. 4418068 muestra que el raloxifeno es útil en el tratamiento de tumores de mama y en la profilaxis de la enfermedad fibroquística mamaria benigna recurrente.

El documento WO 97/35571 describe el raloxifeno y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en forma particulada y con una gama específica de tamaños, y además describe el uso del raloxifeno y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo para el alivio de patologías humanas, incluyendo la osteoporosis, la disminución del nivel de lípidos séricos y el cáncer de mama.

El documento EP-A-680758 describe el uso del raloxifeno y los análogos del mismo, para minimizar el efecto uterotrófico del tamoxifeno y análogos relacionados, cuando el mencionado tamoxifeno o los análogos del mismo es administrado a una mujer para el tratamiento o la prevención del cáncer de mama.

Jordan, en J. Cell. Biochem., Suplemento 22:51-57 (1995) discute el papel del raloxifeno como antiestrógeno. Dialog Information Services, FDC Reports, AN=1249, Pharmaceutical Approval, mensual, Vol. 1, Número 4, Abril de 1996, menciona la aplicación potencial del raloxifeno para tratar la osteoporosis prevenir el cáncer de mama y los ataques al corazón. US-A-4418068 describe el raloxifeno y los éteres y esteres del mismo, como antiestrógenos y antiendrógenos. Anzant et Al., en J. Nat. Cáncer Inst., Vol. 88, de enero de 1996, pags. 123-125, discute la quimio-prevención de la carcinogénesis mamaria en las ratas, y el uso combinado de raloxifeno y ácido 9-cis-retinoico.

Desafortunadamente, las pruebas clínicas del raloxifeno para el tratamiento del cáncer de mama no corroboran con su eficacia en los humanos. Este resultado negativo desanimó evaluaciones ulteriores del raloxifeno como agente terapéutico contra el cáncer de mama en los humanos.

Sorprendentemente, un descubrimiento casual ha establecido ahora que el raloxifeno es altamente efectivo en la profilaxis del cáncer de mama. Aún más sorprendente, se ha encontrado que ese efecto protector se manifiesta particularmente fuerte por sí mismo en un estrecho intervalo de dosificación.

Por tanto, de acuerdo con la invención, está indicado el uso de raloxifeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para la administración de 60 o 120 mg por día de raloxifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una mujer post-menopáusica para la inhibición del desarrollo de cáncer de mama, excluyendo la terapia de los cánceres de mama clínicamente detectables existentes.

El raloxifeno, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, no debería ser administrado en una dosis superior a los 120 mg por día, más preferiblemente no superior a los 100 mg por día. Se han observado efectos excepcionalmente protectores con 60 mg por día, por ejemplo de 50 a 70 mg por día.

La expresión ``inhibición del desarrollo de cáncer de mama'' como se utiliza en la presente memoria se refiere principalmente a la situación en la que se inhibe la transformación de novo de células mamarias normales en cancerosas o en células malignas.

Sin embargo, podrían presentarse situaciones en las que las mujeres tuvieran células cancerosas no detectables clínicamente en sus senos, y la inhibición del desarrollo de dichos cánceres, hasta el momento, cánceres clínicamente insignificantes también forma parte de la invención. La terapia de cánceres de mama existentes clínicamente detectables no está incluida dentro del alcance de esta invención.

El raloxifeno, y sus sales farmacéuticamente aceptables, se puede producir de acuerdo a procedimientos establecidos, tales como los descritos en las patentes EEUU Nos. 4133814, 4418068, y 4380635, y la solicitud de patente del RU 2293602. En la solicitud de patente del RU 2293602 se describe una forma cristalina preferida. En general, la síntesis comienza con un benzo[b]tiofeno que contiene un grupo 6-hidroxilo y un grupo 2-(4-hidroxifenilo). Los grupos hidroxilo del compuesto inicial están protegidos, la posición 3- está acilada, y el producto es desprotegido para formar los compuestos deseados.

El raloxifeno forma sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables con una gran variedad de ácidos y bases orgánicos e inorgánicos, incluyendo las sales fisiológicamente aceptables usadas comúnmente en química farmacéutica. Dichas sales son también parte de está invención. Los ácidos inorgánicos típicos usados para formar dichas sales incluyen clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, hipofosfórico y similares. También se pueden utilizar las sales derivadas de ácidos orgánicos, como los ácidos alifáticos mono y dicarboxílicos, ácidos alcanoicos fenil substituidos, ácidos hidroxialcanoicos e hidroxialcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos. Estas sales farmacéuticamente aceptables incluyen, por tanto, acetato, fenilacetato, trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato, o-acetoxibenzoato, naftaleno-2-benzoato, bromuro, isobutirato, fenilbutirato, \beta-hidroxibutirato, butin-1,4-dioato, hexin-1,4-dioato, caprato, caprilato, cloruro, cinamato, citrato, formiato, fumarato, glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato, hidroximaleato, malonato, mandelato, mesilato, nicotinato, isonicotinato, nitrato, oxalato, ftalato, tereftalato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, sebacato, succinato, suberato, sulfato, bisulfato, pirosulfato, sulfito, bisulfito, sulfonato, benceno-sulfonato, p-bromobencenosulfonato, clorobencenosulfonato, etanosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, metanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, p-toluenosulfonato, xilenosulfonato, tartrato. La sal preferida para su uso en la invención es la sal clorhidrato.

Generalmente, las sales farmacéuticamente aceptables poseen unas características de solubilidad potenciadas comparadas con el compuesto del cual derivan y, por tanto, frecuentemente son más tratables para su formulación como líquidos o emulsiones.

Se pueden preparar formulaciones farmacéuticas mediante procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos pueden ser formulados con excipientes, diluyentes, o vehículos comunes y formarse comprimidos, cápsulas, suspensiones o polvos. Ejemplos de excipientes, diluyentes, y vehículos que son convenientes para dichas formulaciones incluyen los siguientes: cargas y diluyentes como almidón, azúcares, manitol, y derivados silícicos; agentes aglutinantes tales como carboximetilcelulosa y otros derivados de la celulosa, alginatos, gelatina, y polivinilpirrolidona; agentes humectantes como glicerol; agentes disgregantes como carbonado de calcio, y bicarbonato de sodio; agentes para retardar la disolución como parafina; aceleradores de la resorción tales como compuestos de amonio cuaternario; agentes tensoactivos como el alcohol cetílico, monoesterato de glicerol; vehículos adsorbentes tales como caolín o bentonita; y lubricantes como talco, estearato de calcio y magnesio y polietilglicoles sólidos.

Los compuestos se pueden formular, también, como elixires o disoluciones para administración oral conveniente. Aunque la administración parenteral, por ejemplo por vía intramuscular, subcutánea o intravenosa, es una posibilidad, es claramente mucho menos deseable para la profilaxis que la administración oral. Adicionalmente, los compuestos son muy convenientes para su formulación como formas de dosificación sostenida. Las formulaciones pueden estar constituidas de forma que liberen el ingrediente activo sólo o preferiblemente en una determinada parte del tracto intestinal, posiblemente durante un determinado periodo de tiempo. Los recubrimientos, cubiertas y matrices protectoras se pueden fabricar, por ejemplo, con sustancias poliméricas o ceras.

Las dosis efectivas diarias de raloxifeno, o las sales farmacéuticamente aceptables, serán de 60 a 120 mg/día, siendo 60 mg/día particularmente preferible.

Aunque se esperaría que el efecto profiláctico suministrado por la invención fuera inmediato, los datos estadísticamente significativos, al ser comparados con la población general, resultan más evidentes cuando la duración de la administración es como mínimo de seis meses, preferiblemente al menos un año, y lo más al menos dos años. Es evidente que la prevención del cáncer de mama es un avance tan significativo para la calidad de vida de la mujer, que una terapia de larga duración, incluso durante toda la vida, resulta ventajosa.

Como se ha establecido anteriormente, la vía de administración preferible será la vía oral. Para dicho propósito, se encuentran disponibles las siguientes formas de dosificación oral.

Formulaciones

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|l|}\hline\multicolumn{2}{|l|}{
Formulación 1: Cápsula de raloxifeno} \\\hline  Ingrediente  \+
Cantidad (mg/cápsula) \\\hline  Raloxifeno HCL  \+ 60 \\\hline 
Almidón, NF  \+ 112 \\\hline  Polvo de almidón fluido  \+ 225,3
\\\hline  Fluido de silicona 350 mm ^{2} /s (centistokes)  \+ 1,7
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Las formulaciones de comprimido preferibles incluyen lo siguiente:

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|l|l|}\hline\multicolumn{3}{|l|}{
Formulación 2:} \\\hline   Ingrediente  \+ Cantidad (mg/cápsula) \+ 
Función \\\hline  Raloxifeno HCL  \+ 60,0  \+ Activo \\\hline 
Lactosa secada por  \+ 30,0  \+ Diluyente soluble \\  pulverización
\+ \+ \\\hline  Lactosa anhidra  \+ 12,0  \+ Diluyente soluble
\\\hline  Povidona  \+ 12,0  \+ Aglutinante \\\hline  Polisorbato 80
 \+ 2,4  \+ Humectante \\\hline  Crospovidona  \+ 14,4  \+ Agente
disgregante \\\hline  Estearato  de magnesio  \+ 1,2  \+ Lubricante
\\\hline  (Peso del núcleo del  \+ 240 \+ \\  comprimido) \+ \+
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Película de recubrimiento

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|l|l|}\hline
  Mezcla de color blanco  \+ 12,0  \+ Agente colorante \\\hline 
Talco  \+ traza  \+ Auxiliar de pulido \\\hline  Cera de carnauba 
\+ -  -  \+ Auxiliar de pulido
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|l|l|}\hline\multicolumn{3}{|l|}{Formulación
3:} \\\hline   Ingrediente  \+ Cantidad (mg/cápsula)  \+ Función
\\\hline  Raloxifeno HCl  \+ 60,0  \+ Activo \\\hline  Lactosa
secada por  \+ 29,4  \+ Diluyente soluble \\  pulverización \+ \+
\\\hline  Lactosa anhidra  \+ 120,0  \+ Diluyente soluble \\\hline 
Povidona  \+ 12,0  \+ Aglutinante \\\hline  Polisorbato 80  \+ 2,4 
\+ Humectante \\\hline  Crospovidona  \+ 14,4  \+ Agente disgregante
\\\hline  Estearato  de magnesio  \+ 1,2  \+ Lubricante \\\hline 
(Peso del núcleo del  \+ 240 \+ \\  comprimido) \+ \+
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Película de recubrimiento

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|l|l|}\hline
 Mezcla de color blanco  \+ 12,0  \+ Agente colorante \\\hline 
Talco  \+ traza  \+ Auxiliar de pulido \\\hline  Cera de carnauba 
\+ -  -  \+ Auxiliar de pulido
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Procedimiento de prueba

Se presentan ahora los resultados de estudios clínicos con raloxifeno (en forma de sal clorhidrato) para ilustrar el efecto protector de la invención.

El diseño principal se realizó con una prueba aleatoria en doble-ciego, con control por placebo en aproximadamente 7500 mujeres post-menopáusicas. Los estudios se realizaron generalmente en tres grupos (ramas) de pacientes a las que se asignó aleatoriamente placebo, 60 mg de fármaco por día, o 120 mg de fármaco por día, distribuidas en el mismo número por grupo, todos por vía oral.

Los pacientes seleccionados para estos estudios fueron mujeres post- menopáusicas (2+ años después de la pérdida del periodo menstrual) entre las edades aproximadas de 50 y 80 años. Adicionalmente, estas mujeres se encontraban en estado general de buena salud, de acuerdo con su edad.

Entre los criterios de exclusión de la participación en este estudio se incluirá padecer o haber padecido un cáncer. En particular, no se permitió que participara en el estudio ninguna mujer que tuviera en el momento o fuera sospechosa de tener un historial de carcinoma de mama, u otra neoplasia estrógeno-dependiente. Este criterio de exclusión generó una población de pacientes que reflejaba la población general en lo que respecta al potencial de desarrollo de un cáncer de mama.

Los pacientes potenciales fueron examinados previamente a su inclusión en el estudio. Se requirió a los pacientes que revelaran sus estados médicos actuales y sus historiales. Se requirió a todos los pacientes potenciales que tuvieran bien una mamografía de referencia o bien una evaluación ultrasónica de mama - para examinar la presencia de un cáncer de mama. Si hubiera alguna razón para que un paciente dejara el estudio, y se esperara o se pudiera esperar la presencia de un cáncer de mama, esta paciente recibiría una evaluación de cáncer de mama. El diagnóstico de cáncer de mama se realizó histopatológicamente a partir de una biopsia o de muestras quirúrgicas.

Los resultados mostrados en la Tabla I corresponden a pacientes a los que se les encontró un adenocarcinoma de mama o un cáncer, mediante varios procedimientos de diagnóstico, incluyendo los resultados de la mamografía anual. Estas pacientes fueron inmediatamente excluidas de la participación en este estudio y su estado fue desclasificado para revelar la terapia (rama) a la que habían sido sometidas aleatoriamente.

El número de pacientes en cada rama del estudio fue de 5078 en los dos niveles combinados de dosificación de raloxifeno y de 2539 en la de placebo.

TABLA I

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{llc} 
Paciente Nº  \+ Tratamiento  \+ Nº de meses \\\hline  4053  \+
Placebo  \+ 5 \\  3057  \+ Placebo  \+ 12 \\  6637  \+ Placebo  \+
12 \\  2233  \+ Placebo  \+ 1 \\  2652  \+ Placebo  \+ 4 \\  7666 
\+ Placebo  \+ 3.5 \\  3994  \+ Placebo  \+ 2 \\  4678  \+ Placebo 
\+ 6 \\  6018  \+ Placebo  \+ 15 \\  3817  \+ Placebo  \+ 13 \\ 
1858 \+ Placebo  \+ 13 \\  0238  \+ Placebo  \+ 3 \\  3930  \+ 60 mg
de Raloxifeno  \+ 11 \\  2693  \+ 120 mg de Raloxifeno  \+ 4 \\ 
5801  \+ 120 mg de Raloxifeno  \+ 4 \\  0393  \+ 120 mg de
Raloxifeno  \+ 4 \\  0032  \+ 120 mg de Raloxifeno  \+ 12
\\\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Los resultados de los datos indican que el riesgo relativo de ser diagnosticada como portadora de un cáncer de mama para las pacientes en este estudio fue de 1,0 (por definición) para el placebo, y de 0.21 (Intervalo de confianza de un 95%, 0,07 a 0,59) para aquellas que tomaron raloxifeno (los datos de los pacientes para ambas dosis de 60 y 120 mg fueron combinados), comparado con el placebo. La dosis de 60 mg fue más favorable y es, por tanto, la realización preferida de esta invención.

Cuando todos los estudios pertinentes del raloxifeno se combinaron, un total de 14 pacientes de la rama placebo contrajeron cáncer de mama, mientras que un total de 9 pacientes que tomaban raloxifeno contrajeron cáncer de mama. El número total de pacientes placebo incluidos fue de 3087, mientras que el total de pacientes de raloxifeno incluidos fue de 6584.

La Tabla II muestra a continuación resultados adicionales obtenidos a partir de un estudio utilizando diferentes niveles de dosificación de raloxifeno.

TABLA II

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{llc} 
Paciente Nº  \+ Tratamiento  \+ Nº de meses \\\hline  0888  \+
Placebo  \+ 22 \\  3601  \+ Placebo  \+ 21 \\  2889  \+ Raloxifeno
150 mg  \+ 20 \\  3857  \+ Raloxifeno 30 mg  \+ 13 \\  3622  \+
Raloxifeno 30 mg  \+ 8 \\  5415  \+ Raloxifeno 60 mg  \+ 13
\\\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Para todos los estudios combinados, la estimación del riesgo relativo bruto (RR) de desarrollar un carcinoma de mama para el raloxifeno frente a placebo fue de 0,31 (intervalo de confianza del 95%, de 0,13 a 0,71). La probabilidad de que estas diferencias entre los grupos de tratamiento se debieran a fluctuaciones aleatorias es de un 0,6% aproximadamente. La frecuencia de incidencia aproximada de informes de cáncer para cada rama de raloxifeno y placebo fueron: Placebo = 4,23, Raloxifeno 30 mg = 4,0, Raloxifeno 60 mg = 0,6, Raloxifeno 120 mg = 1,6, Raloxifeno 150 mg = 2,6 (Las frecuencias de incidencia se presentan como el número de casos reseñados por cada 1000 pacientes-años de exposición al fármaco).

Claims

1. El uso de raloxifeno, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para la administración de 60 a 120 mg por día de dicho raloxifeno o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una mujer post- menopáusica para la inhibición del desarrollo del cáncer de mama, excluyendo la terapia de los cánceres de mama existentes clínicamente detectables.

2. El uso, como en la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para la administración de 60 mg por día de dicho raloxifeno o sal del mismo.