JPH06199665A - ベンゾチオフェン類を含有する医薬製剤 - Google Patents

ベンゾチオフェン類を含有する医薬製剤

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JPH06199665A
JPH06199665A JP5185965A JP18596593A JPH06199665A JP H06199665 A JPH06199665 A JP H06199665A JP 5185965 A JP5185965 A JP 5185965A JP 18596593 A JP18596593 A JP 18596593A JP H06199665 A JPH06199665 A JP H06199665A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 骨喪失を阻害することによる、骨粗鬆症の処
置または防止における使用のための化合物、方法および
薬用製剤を提供するものである。 【構成】 〔ＲおよびＲ１はＨ，ＯＨ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｃ１−６−ア
ルコキシ、Ｒ３−置換アリールオキシ等；Ｒ２は１−ピ
ロリジノ、１−ピペリジノ等のヘテロ環；Ｒ３はＣ
１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ、Ｈ、ハロゲ
ン；ｎは０，１，２である。〕で示されるベンゾチオフ
ェン類を含む骨粗鬆症の治療または予防用医薬製剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、２−フェニル−３−アロイルベ
ンゾチオフェン類が骨の喪失の防止に有用であるという
発見に関するものである。骨の喪失の機序はよくわかっ
ていないが、実際の影響において、この異常は、新しい
健康な骨の形成と古い骨の再吸収との不均衡から起こ
り、正味の骨組織の喪失へと歪曲する。この骨喪失は骨
におけるミネラル含量および蛋白マトリックス成分の両
者の低下を含み、骨折率の増加、主として大腿骨および
前腕の骨および椎骨の骨折率の増加につながる。これら
の骨折は、続いて一般的罹患率の増加、身長および可動
性の著明な低下、ならびに多くの場合、合併症を原因と
する死亡率の増加へとつながる。
【０００２】骨喪失は、更年期後の女性、子宮切除術を
受けた患者、コルチコステロイドの長期投与を受けてい
る、または受けてきた患者、クッシング症候群に罹患し
ている患者、および生殖線発育不全の患者を含む、広範
囲の対象において起こる。抑制されていない骨喪失は、
その著明な特徴が、多孔性および脆弱性を産む骨容積の
低下を伴わない骨質量の低下（密度の低下および骨間隙
の拡大）である、主要な衰弱性疾患、骨粗鬆症へとつな
がり得る。
【０００３】最も普通の型の骨粗鬆症の一つは、更年期
後の女性に見いだされ、米国のみで推定２０００万ない
し２５００万人の女性が罹患している。更年期後骨粗鬆
症の著明な特徴は、卵巣によるエストロゲン産生の停止
を原因とする、大量の且つ迅速な骨質量の喪失である。
事実、データは、エストロゲンが骨粗鬆症の骨喪失の進
行を制限する能力を明白に支持しており、そしてエスト
ロゲンの補充が米国および他の多くの国における更年期
後骨粗鬆症の認められた処置法である。しかしながら、
エストロゲンは極めて低レベルで投与されても骨に好都
合な効果を有するものの、長期間のエストロゲン療法
は、子宮癌および乳癌の危険率の増大を含む様々な疾病
に関わっており、これが多くの女性にこの治療を回避さ
せる。プロゲステロンおよびエストロゲンの組合せの投
与といったような、癌の危険率を低下させることを目指
す、近年示唆された治療法は、大抵の老齢女性にとって
受け入れられない通例の投与停止による出血を患者に経
験させる。エストロゲン療法に伴う重要な望ましくない
影響に対する懸念、そして既存の骨喪失を覆すエストロ
ゲンの能力が限定されている事は、骨に望ましい効果を
産み、それでいて望ましくない効果をもたらさない、骨
喪失のための代替療法の開発の必要性を支持するもので
ある。
【０００４】エストロゲンレセプターと相互作用をす
る、一般に抗エストロゲン剤として知られる化合物の使
用によりこの必要性を満たそうとする試みは、あまり成
功しなかったが、これは恐らくこれらの化合物が一般に
アゴニスト／アンタゴニストの混合作用を表わすという
事実によるものであろう。即ち、これらの化合物はエス
トロゲンのレセプターとの相互作用に拮抗することがで
きるが、これらの化合物自身、エストロゲンレセプター
を有する組織においてエストロゲンの応答を惹起し得
る。故に、幾つかの抗エストロゲン剤は、エストロゲン
療法に付随するのと同じ望ましくない作用を起こし易
い。
【０００５】本発明は、エストロゲン療法に伴う望まし
くない作用なくして骨喪失を阻害する方法を提供し、よ
って骨粗鬆症の有効な且つ容認し得る処置としての役割
を有する。
【０００６】本発明に係る方法および製剤中の活性成分
である２−フェニル−３−アロイルベンゾチオフェン化
合物は、Ｃ．デイビッド・ジョーンズおよびテュリオ・
スアレッツにより受精率低下剤として最初に開発された
［米国特許第４１３３８１４号（１９７９年１月９日登
録）を参照されたい］。この群の或る化合物は乳房の腫
瘍の成長の抑制に有用であることが判明した。
【０００７】後にジョーンズは、一群の関連化合物が抗
エストロゲンおよび抗アンドロゲン療法、特に乳房およ
び前立腺腫瘍の処置に有用であることを見いだした［米
国特許４４１８０６８号（１９８３年１１月２９日登
録）を参照されたい］。これらの化合物の一つである式
Ｉ［式中、ｎは０であり、ＲおよびＲ1はヒドロキシル
であり、そしてＲ2はピペリジノ環である］の化合物
は、乳癌の処置について短期間の臨床試験がなされた。
この化合物はラロキシフェンと呼ばれ、かつてはケオキ
シフェンと呼ばれた。治療のために投与される場合、ラ
ロキシフェンは好ましくは塩の形、最も好ましくは塩酸
塩である。
【０００８】発明の要約 本発明は、式Ｉ：
【化２】 ［式中、ｎは０、１または２であり；ＲおよびＲ1は独
立して水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1
−Ｃ6−アシルオキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ−Ｃ2−Ｃ
6−アシルオキシ、Ｒ3−置換アリールオキシ、Ｒ3−置
換アロイルオキシ、Ｒ4−置換カルボニルオキシ、クロ
ロ、またはブロモであり；Ｒ2は、ピロリジノ、ピペリ
ジノ、またはヘキサメチレンイミノより成る群から選ば
れるヘテロ環であり；Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1
−Ｃ3−アルコキシ、水素、またはハロゲンであり；そ
して、Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシまたはアリールオ
キシである］で示される化合物またはその薬学上許容し
得る塩の有効量を、処置を必要とする人間に投与するこ
とからなる、骨喪失の処置のための新規な方法を提供す
るものである。
【０００９】さらに本発明は、骨密度を増大または保持
する量の式Ｉ［式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、およびｎは上記定
義の通りである］の化合物を、薬学上許容し得る担体と
共に含む、骨粗鬆症の治療または予防用医薬製剤を提供
するものである。本発明は、式Ｉで示される一群の２−
フェニル−３−アロイルベンゾチオフェン類（ベンゾチ
オフェン類）が骨粗鬆症の処置に有用であるとの発見に
関するものである。式Ｉのベンゾチオフェン類は、自然
の、外科的な、または他のプロセスによる月経停止の後
に女性に起こるような内因性エストロゲンの欠乏を原因
とする骨喪失を阻害する。より稀に男性において起こる
骨密度および質量の低下もまたホルモン調節の喪失と結
びついており、故にこれもまた本発明方法による治療の
標的である。
【００１０】式Ｉのベンゾチオフェン類は、一次性標的
組織における通常のエストロゲンレセプターに対して高
い親和性を表わす一連の非ステロイド化合物である。し
かしながらこれらはそれらの組織において最小限のエス
トロゲン応答を導き出し、事実エストラジオールのよう
な天然のエストロゲンの強力なアンタゴニストとして働
く。式Ｉのベンゾチオフェン類は、正常なまたはエスト
ロゲン処理された動物に与えられた場合に骨密度を有意
に低下させることなく一次性標的組織における古典的エ
ストロゲン応答に拮抗することができ、且つこれらはエ
ストロゲンの不足している動物において骨喪失を防止す
る。この相反性は、更年期症候群の処置に極めて望まし
いと思われる、特異的標的細胞に対する選択的アゴニス
ト／アンタゴニスト作用を示唆している。したがって、
この発見の真の恩恵は、式Ｉのベンゾチオフェン類が骨
喪失を阻害し、それでいて一次性標的組織における有意
なエストロゲン応答を導かないという事である。よって
本発明は、骨喪失を阻害するが一次性標的組織に有意な
影響を及ぼさない式Ｉの化合物の量を、処置を必要とす
る人間に投与することからなる、骨喪失の阻害方法を提
供する。この特徴の組合せにより、通常のエストロゲン
補充療法の望ましくない作用を進展させるおそれの少な
い、慢性疾患の長期的処置が可能となる。
【００１１】式Ｉのベンゾチオフェン類の生物学的作用
は複雑であり、検出し得る血中の親化合物の存在とは無
関係であるかも知れない。本発明に係る好ましいベンゾ
チオフェン、ラロキシフェン（塩酸塩として投与）を病
院の患者に経口投与した後、親化合物はこれらの対象の
血清中に検出されなかった。経口投与の後、本化合物は
大量に複合体化してグルクロニド型とされ、血流から速
やかに排除されることがわかった。人間の被投与者にお
いて生物学的な終点は測定されなかったが、この化合物
は生物学的に利用可能でないという懸念があった。
【００１２】実験動物における生物学的利用性の問題と
取り組む実験に着手し、生物活性を評価した。動物によ
る研究は、動物の血漿中で大量に複合体化する条件の下
でさえ、ラロキシフェンが、トリチウム化エストラジオ
ールの子宮内取り込みおよびエストラジオールに対する
正常な向子宮応答の両者の阻害において最大限に活性で
あることを示した。さらに、ラロキシフェンで処置され
た人間の対象の尿から単離された複合体は、ラットに静
脈内投与される時有意な抗エストロゲン／抗向子宮活性
を示し、トリチウム化エストラジオールとラットの子宮
エストロゲンレセプターとの相互作用を親化合物と類似
の方法で阻害した。これらの研究は、複合体化した化合
物が、恐らくはβ−グルクロニダーゼの作用により、作
用部位において親の形に変換され得るということを示唆
した。このような変換は該化合物の活性に寄与し得る。
β−グルクロニダーゼはかなり遍在しており、骨の再構
築の再吸収過程において活性であると考えられており、
そして、恐らく、活性が必要ならば複合体化した化合物
を親の形に変換するために利用することができる。した
がって、式Ｉのベンゾチオフェン類の複合体形成は、骨
喪失の阻害剤としてのそれらの生物学的利用可能性にと
って必ずしも不利益であるとは考えられない。
【００１３】よって、本発明により提供される処置の方
法は、骨喪失の阻害を必要とする人間に、骨喪失の阻害
に有効な用量の式Ｉの化合物またはその薬学上許容し得
る塩を投与することによって実施される。この方法の特
別な利点は、有害であるかも知れないそして受け入れ難
いエストロゲンの副作用が回避されることである。本方
法により企図される骨喪失の阻害は、必要に応じて、医
学的治療および／または予防処置の両者を包含する。
【００１４】本方法はさらに、エストロゲンと組み合わ
せて投与される式Ｉの化合物の投与を包含する。本明細
書中使用されるエストロゲンという語は、一般に１７β
−エストラジオールであると信じられている天然に作用
する分子の活性スペクトラムに近似している任意の化合
物を意味する。係る化合物の例は、エストリオール、エ
ストロン、エチニルエストラジオール、プレマリン（天
然の供給源から単離された複合体化したエストロゲンの
市販調製物。エアスト。）等を包含する。また、式Ｉの
化合物の選択的アゴニスト／アンタゴニスト性のため、
この組合せは、エストロゲン療法単独に伴って生ずる不
都合な作用の無い、エストロゲン療法の完璧な利点を提
供する。
【００１５】式Ｉの化合物の記載において使用される一
般的な化学用語は、それらの通常の意義を有する。例え
ば、「Ｃ1−Ｃ3−アルキル」という語は、メチル、エチ
ル、プロピル、およびイソプロピルのような基を包含す
る。
【００１６】「Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ」という語は、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオ
キシ、およびヘキシルオキシを包含し、さらに、例えば
イソプロポキシおよびイソブトキシのような分枝鎖構造
をも包含する。
【００１７】「Ｃ1−Ｃ6−アシルオキシ」という語は、
メタノイルオキシ、エタノイルオキシ、プロパノイルオ
キシ、ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサ
ノイルオキシ等を包含し、さらに、例えば２，２−ジメ
チルプロパノイルオキシおよび３，３−ジメチルブタノ
イルオキシのような分枝鎖構造をも包含する。
【００１８】「Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ−Ｃ2−Ｃ6−アシ
ルオキシ」という語は、例えばメトキシエタノイルオキ
シ、メトキシプロパノイルオキシ、メトキシブタノイル
オキシ、メトキシペンタノイルオキシ、メトキシヘキサ
ノイルオキシ、エトキシエタノイルオキシ、エトキシプ
ロパノイルオキシ、エトキシブタノイルオキシ、エトキ
シペンタノイルオキシ、エトキシヘキサノイルオキシ、
プロポキシエタノイルオキシ、プロポキシプロパノイル
オキシ、プロポキシブタノイルオキシ等を意図してい
る。
【００１９】さらに、本明細書中使用されるアルキルお
よびアルコキシ構造に対する言及は、その構造内の炭素
数が少なくとも３である場合はシクロアルキルおよびシ
クロアルコキシ基をも包含することが理解されるべきで
ある。
【００２０】「Ｒ3−置換アリールオキシ」および「Ｒ3
−置換アロイルオキシ」という語は、Ｒ3置換基が水
素、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−ア
ルコキシ、またはハロゲンであってよい、フェニルオキ
シ、チエニルオキシ、フリルオキシ、ナフチルオキシ、
ベンゾイルオキシ、チエノイルオキシ、フロイルオキ
シ、ナフトイルオキシ等の基を包含する。
【００２１】「Ｒ4−置換基がＣ1−Ｃ6−アルコキシま
たはアリールオキシであってよいＲ4−置換カルボニル
オキシ」という語は、メトキシカルボニルオキシ、エト
キシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、
ブトキシカルボニルオキシ、ペンチルオキシカルボニル
オキシ、ヘキシルオキシカルボニルオキシ、フェニルオ
キシカルボニルオキシ、チエニルオキシカルボニルオキ
シ、フリルオキシカルボニルオキシ、およびナフチルオ
キシカルボニルオキシのようなカルボナート構造を包含
する。
【００２２】本発明の好ましい態様は、ＲおよびＲ1が
水素、アルコキシ、アリールオキシ、クロロまたはブロ
モ以外である、故にエステルおよびカルボナートの形状
を示す式Ｉの化合物の使用を含む。他の好ましい態様
は、ＲおよびＲ1が同一である式Ｉの化合物の使用を含
む。或るＲ2基もまた、本発明の態様に使用される場合
好ましい性格を示す。例えば、本発明の好ましい態様
は、Ｒ2がピペリジノまたはピロリジノ、特にピペリジ
ノである式Ｉの化合物の使用を含む。さらに好ましいピ
ペリジノおよびピロリジノ化合物の亜群は、ＲおよびＲ
1が水素以外である化合物を含み、とりわけＲおよびＲ1
がヒドロキシルである化合物を含む。本発明の最も好ま
しい態様は、ラロキシフェンの使用、特に塩酸塩として
投与された場合のラロキシフェンの使用を含む。
【００２３】本発明方法において使用される化合物は全
て、米国特許第４１３３８１４号および米国特許第４４
１８０６８号に詳説されているような確立された方法に
従って製造することができる。一般にこの方法は、６−
ヒドロキシル基および２−（４−ヒドロキシフェニル）
基を有するベンゾ［ｂ］チオフェンで出発する。この出
発物質を保護し、アルキル化し、そして脱保護して、Ｒ
およびＲ1が共にヒドロキシである式Ｉの化合物を生成
させる。次いで、所望により、エーテル、エステル、お
よびカルボナートである式Ｉの化合物を生成させること
ができる。係る化合物の製造の例は、上記米国特許に記
載されている。本発明において有用なさらに他の誘導体
化された化合物の個々の製造は、下記の製造例の項に概
説する。特定の置換基の反応機能性に適合させるため、
上記方法に対する修飾が必要であるかも知れない。この
ような修飾は、当業者にとって明らかであり、且つ容易
に確認されるであろう。
【００２４】本発明方法に使用される化合物は、広範囲
の有機および無機酸および塩基によって薬学上許容し得
る酸および塩基付加塩を形成し、そして、薬化学におい
てしばしば使用される生理学的に許容し得る塩を包含す
る。このような塩もまた本発明の一部である。このよう
な塩の形成に使用される典型的な無機酸は、塩酸、臭化
水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、次燐酸等を
包含する。有機酸、例えば脂肪族モノおよびジカルボン
酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸お
よびヒドロキシアルカンジ酸、芳香族の酸、脂肪族およ
び芳香族スルホン酸から誘導される塩もまた使用するこ
とができる。したがって係る薬学上許容し得る塩は、酢
酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル
酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸
塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メト
キシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安
息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ
酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチ
ン−１，４−ジ酸塩、ヘキシン−１，４−ジ酸塩、カプ
リン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、桂皮酸塩、クエン酸
塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸
塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒ
ドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メ
シラート、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、
蓚酸塩、フタル酸塩、テラフタル酸塩、燐酸塩、燐酸一
水素塩、燐酸二水素塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、プロ
ピオール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸
塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、琥珀酸塩、スベリン
酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、亜
硫酸水素塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ
−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホ
ン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンス
ルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−ス
ルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トル
エンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩等
を包含する。
【００２５】さらに、幾つかの式Ｉの化合物は、水また
はエタノールのような有機溶媒と溶媒和物を形成し得
る。これらの溶媒和物もまた本発明方法における使用が
意図される。
【００２６】薬学上許容し得る酸付加塩は、典型的には
式Ｉの化合物を当モル量または過剰量の酸と反応させる
ことによって形成される。反応体は一般にジエチルエー
テルまたはベンゼンのような相互溶媒中で合する。塩は
通常約１時間ないし１０日間以内に溶液から沈澱し、濾
過により単離できるか、または溶媒を常法により除去す
ることができる。
【００２７】塩の形成のために通常使用される塩基は、
水酸化アンモニウムおよびアルカリおよびアルカリ土類
金属水酸化物、カルボナートおよびビカルボナート、な
らびに脂肪族および芳香族アミン、脂肪族ジアミンおよ
びヒドロキシアルキルアミンを包含する。付加塩の製造
において特に有用な塩基は、水酸化アンモニウム、炭酸
カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カルシウム、メ
チルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、シク
ロヘキシルアミンおよびエタノールアミンを包含する。
【００２８】薬学上許容し得る塩は一般にそれらの誘導
された化合物に比べ溶解性が向上しているので、しばし
ば液体または乳液としての製剤化に従い易い。
【００２９】さらに本発明は、式Ｉの化合物またはその
薬学上許容し得る塩および１またはそれ以上の薬学上許
容し得る賦形剤からなる、骨喪失を阻害するのに有用な
薬用製剤を提供する。薬用製剤は当分野において既知の
方法により製造することができる。例えば、本化合物は
通常の賦形剤、希釈剤、または担体と共に調合され、錠
剤、カプセル剤、懸濁液、散剤等に形作られることがで
きる。係る製剤のために好適な賦形剤、希釈剤、および
担体の例は以下のものを包含する：澱粉、糖類、マンニ
トール、およびケイ酸誘導体のような増量剤およびエク
ステンダー；カルボキシメチルセルロースおよびその他
のセルロース誘導体、アルギナート類、ゼラチン、およ
びポリビニルピロリドンのような結合剤；グリセロール
のような湿潤剤；寒天、炭酸カルシウム、および炭酸水
素ナトリウムのような崩壊剤；パラフィンのような溶解
を遅延させる物質；四級アンモニウム化合物のような再
吸収促進剤；セチルアルコール、モノステアリン酸グリ
セロールのような界面活性剤；カオリンおよびベントナ
イトのような吸着性担体；ならびにタルク、ステアリン
酸カルシウムおよび同マグネシウム、および固体ポリエ
チレングリコールのような潤滑剤。
【００３０】本化合物はさらに、簡便な経口投与のため
のエリキシル剤または溶液として、または非経口投与、
例えば筋肉内、皮下または静脈内経路による投与に好適
な溶液として製剤化することができる。さらに、本化合
物は持続放出投与型としての製剤等に適している。製剤
は、活性成分が腸管の特定の部分のみに、または好まし
くは該部分に、恐らくは或る期間にわたって放出される
ように構成することができる。被覆、エンベロープ、お
よび保護マトリックスを、例えばポリマー物質またはワ
ックスから製造することができる。
【００３１】本発明による骨喪失の処置または阻害に要
する式Ｉの化合物の個々の用量は、疾病の重篤度、その
投与経路、および診察する医師により決定されるであろ
う関連する因子に依存するであろう。一般に、有効な用
量は約０．１ないし約１０００ｍｇの式Ｉの化合物、典
型的には約５０ないし約４００ｍｇ、最も好ましくは約
５０ないし約２００ｍｇとなるであろう。係る用量を、
処置を必要とする対象に、１日につき１回ないし約３
回、または、より頻繁に、骨喪失の過程の有効な阻害に
必要とされるだけ投与する。
【００３２】ピペリジノ環のような塩基性の基を有する
薬物の投与に通例のことであるが、式Ｉの化合物は酸付
加塩の形で投与するのが通常好ましい。さらに、係る化
合物は老人（例えば更年期後の女性またはＸ線分析によ
り骨喪失の形跡を示す男性）には経口で投与するのが有
利である。このような目的のために、以下の経口投与型
が利用できる。
【００３３】製剤 以下の製剤において、「活性成分」とは、式Ｉの化合物
を意味する。 製剤例１ ゼラチンカプセル剤 以下の物質を使用して硬ゼラチンカプセル剤を製造す
る： 成分 量（ｍｇ／カプセル） 活性成分 ０．１−１０００ 澱粉、ＮＦ ０−６５０ 澱粉流動性粉末 ０−６５０ シリコーン流体３５０センチストークス ０−１５
【００３４】成分を混和し、米国Ｎｏ．４５メッシュの
篩で篩過し、硬ゼラチンカプセルに充填する。塩酸塩と
してのラロキシフェンを含有する、製造された個々のカ
プセル剤の例は、以下に示されるものを含む： 製剤例２ ラロキシフェンカプセル剤 成分 量（ｍｇ／カプセル） 塩酸ラロキシフェン １ 澱粉、ＮＦ １１２ 澱粉流動性粉末 ２２５．３ シリコーン流体３５０センチストークス １．７
【００３５】 製剤例３ ラロキシフェンカプセル剤 成分 量（ｍｇ／カプセル） 塩酸ラロキシフェン ５ 澱粉、ＮＦ １０８ 澱粉流動性粉末 ２２５．３ シリコーン流体３５０センチストークス １．７
【００３６】 製剤例４ ラロキシフェンカプセル剤 成分 量（ｍｇ／カプセル） 塩酸ラロキシフェン １０ 澱粉、ＮＦ １０３ 澱粉流動性粉末 ２２５．３ シリコーン流体３５０センチストークス １．７
【００３７】 製剤例５ ラロキシフェンカプセル剤 成分 量（ｍｇ／カプセル） 塩酸ラロキシフェン ５０ 澱粉、ＮＦ １５０ 澱粉流動性粉末 ３９７ シリコーン流体３５０センチストークス ３．０ 上記の個別的製剤は、施された妥当な変化に応じて変更
することができる。
【００３８】下記の成分を用いて錠剤を製造する： 製剤例６ 錠剤 成分 量（ｍｇ／錠剤） 活性成分 ０．１−１０００ 微結晶性セルロース ０−６５０ 二酸化珪素（フュームド） ０−６５０ ステアラート酸 ０−１５ 構成成分を混和し圧縮して錠剤を形成させる。
【００３９】別法として、活性成分０．１−１０００ｍ
ｇを各々含有する錠剤が、以下のように製造される： 製剤例７ 錠剤 成分 量（ｍｇ／錠剤） 活性成分 ０．１−１０００ 澱粉 ４５ 微結晶性セルロース ３５ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） ４ カルボキシメチルセルロースナトリウム ４．５ ステアリン酸マグネシウム ０．５ タルク １
【００４０】活性成分、澱粉、およびセルロースを米国
Ｎｏ．４５メッシュの篩で篩過し、完全に混合する。得
られた粉末とポリビニルピロリドンの溶液を混合し、次
いでこれを米国Ｎｏ．１４メッシュの篩で篩過する。こ
うして製造された顆粒を５０゜−６０℃で乾燥し、米国
Ｎｏ．１８メッシュの篩で篩過する。次に、予め米国Ｎ
ｏ．６０メッシュの篩で篩過しておいたカルボキシメチ
ル澱粉ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、および
タルクを顆粒に加え、混合後、打錠機で圧縮して錠剤を
得る。
【００４１】５ｍｌ用量につき各々０．１−１０００ｍ
ｇの薬物を含有する懸濁液を以下のように製造する： 製剤例８ 懸濁液 成分 量（ｍｇ／５ｍｌ） 活性成分 ０．１−１０００ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ ｍｇ シロップ １．２５ ｍｇ 安息香酸溶液 ０．１０ ｍｌ 香料 適量 着色料 適量 精製水を加えて５ｍｌとする
【００４２】薬物を米国Ｎｏ．４５メッシュの篩で篩過
し、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロ
ップと混合して滑らかなペーストを生成させる。安息香
酸溶液、香料、および着色料を幾らかの水で希釈し、混
合しながら加える。次いで、所定の容量とするに充分な
水を加える。
【００４３】本発明に係る製剤および方法に使用するこ
とのできる例示化合物を第１表に示す。
【表１】
【表２】 以下の製造例において、化合物の番号は第１表中に示さ
れた番号に対応する。
【００４４】製造例１ 化合物１の製造：６−（４−フルオロベンゾイルオキ
シ）−２−［４−（４−フルオロベンゾイルオキシ）フ
ェニル］−ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル−［４−［２
−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−メ
タノン。 塩酸ラロキシフェン（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒド
ロキシフェニル）−ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル−４
−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシフェニル］
−メタノン ヒドロクロリドとも称する）（５．１ｇ、
１０ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２
５０ｍｌおよびトリエチルアミン７．１ｇ（７０ｍｍｏ
ｌ）に懸濁し、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジ
ンおよそ１０ｍｇを加えた。この懸濁液を氷浴中で冷却
し、窒素雰囲気下に置いた。乾燥ＴＨＦ２０ｍｌに溶解
した４−フルオロベンゾイルクロリド（４．７５ｇ、３
０ｍｍｏｌ）を２０分間かけて徐々に加えた。反応混合
物を攪拌し、１８時間かけて徐々に室温まで温めた。次
にこれを濾過し、濾液を減圧で蒸発させてゴム状物質を
得た。こうして得られた粗生成物を少量のクロロホルム
に溶解し、クロロホルムで始まりクロロホルム−メタノ
ール（１９：１（ｖ／ｖ））の混合物で終わる溶媒の直
線勾配で溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフ
ィー（ＨＰＬＣ）に付した。薄層クロマトグラフィー
（シリカ、クロロホルム／メタノール（９：１））によ
り所望生成物を含有すると確定された画分を合し、ゴム
状物となるまで蒸発させた。最終生成物をエーテルから
結晶化すると３．２１ｇの化合物１が得られた。 ＰＭＲ：構造に一致。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝７１７Ｍ＋。 元素分析（Ｃ42Ｈ33Ｆ2ＮＯ6Ｓとして） 理論値：Ｃ，７０．２９；Ｈ，４．６０；Ｎ，１．９５ 実測値：Ｃ，７０．０５；Ｈ，４．６０；Ｎ，１．８９ 分子量：７１７。
【００４５】製造例２ 化合物２の製造：６−（４−フルオロベンゾイルオキ
シ）−２−［４−（４−フルオロベンゾイルオキシ）−
フェニル］−ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル−［４−
［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］−フェニ
ル］−メタノン ヒドロクロリド。
【００４６】化合物１（５．１５ｇ、７．１８ｍｍｏ
ｌ）をＴＨＦ２５ｍｌに溶解し、エーテル１５０ｍｌを
加えた。この溶液に乾燥ＨＣｌの気体を通気すると白色
ゴム状沈澱が生成した。液体を傾瀉により除き、残留物
を、溶液とするために少量のエタノールを加えた酢酸エ
チルから結晶化した。生成物を濾過し、エーテルで洗浄
し、乾燥すると、４．４１ｇの化合物２が白色粉末とし
て得られた。 ＰＭＲ：構造と一致。 元素分析（Ｃ42Ｈ34ＣｌＦ2ＮＯ6Ｓとして） 理論値：Ｃ，６６．８８；Ｈ，４．５４；Ｎ，１．８６ 実測値：Ｃ，６６．５９；Ｈ，４．３９；Ｎ，１．６０ 分子量：７５３．５。
【００４７】製造例３ 化合物３の製造：６−（シクロプロピルカルボニルオキ
シ）−２−［４−（シクロプロピルカルボニルオキシ）
−フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル−［４−
［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］−フェニ
ル］メタノン。 シクロプロピルカルボニルクロリドを使用し、生成物を
結晶化しないこと以外は製造例１の方法と同様の方法を
用いて、表記化合物を製造した。収量＝２．２７ｇ。 ＰＭＲ：構造と一致。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝６１０Ｍ+。
【００４８】製造例４ 化合物４の製造：６−（シクロプロピルカルボニルオキ
シ）−２−［４−（シクロプロピルカルボニルオキシ）
−フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル−［４−
［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］−フェニ
ル］メタノン ヒドロクロリド。 製造例２に記載のようにして化合物３から化合物４を製
造した。
【００４９】製造例５ 化合物５の製造：６−（ｎ−ブタノイルオキシ）−２−
［４−（ｎ−ブタノイルオキシ）フェニル］ベンゾ
［ｂ］チエン−３−イル−［４−［２−（ピペリジン−
１−イル）エトキシ］フェニル］メタノン。 ｎ−ブタノイルクロリドで出発する外は製造例１の方法
を用いて化合物５を製造し、最終生成物４．１２ｇを油
状物として得た。 ＰＭＲ：構造と一致。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝６１４（Ｍ+1）。
【００５０】製造例６ 化合物６の製造：６−（ｎ−ブタノイルオキシ）−２−
［４−（ｎ−ブタノイルオキシ）フェニル］ベンゾ
［ｂ］チエン−３−イル−［４−［２−（ピペリジン−
１−イル）エトキシ］フェニル］メタノン ヒドロクロ
リド。 化合物５（４．１２ｇ）を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶
解し、エーテル中のＨＣｌ溶液を沈澱生成が停止するま
で加えた。液体を傾瀉して除き、白色ゴム状残留物をジ
エチルエーテルと共に摩砕し濾過した。残留物を乾燥す
ると１．３３ｇの化合物６が得られた。 ＰＭＲ：構造と一致。 元素分析（Ｃ36Ｈ40ＣｌＦ2ＮＯ6Ｓとして） 理論値：Ｃ，６６．５０；Ｈ，６．２０；Ｎ，２．１５ 実測値：Ｃ，６６．３０；Ｈ，６．２８；Ｎ，１．９８ 分子量：６５０．２４。
【００５１】製造例７ 化合物７の製造：６−（２，２−ジメチルプロパノイル
オキシ）−２−［４−（２，２−ジメチルプロパノイル
オキシ）フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル−
［４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］フェ
ニル］メタノン。２，２−ジメチルプロパノイルクロリ
ドを使用する外は製造例１の方法を用いて化合物７を製
造した。
【００５２】製造例８ 化合物８の製造：６−（２，２−ジメチルプロパノイル
オキシ）−２−［４−（２，２−ジメチルプロパノイル
オキシ）フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル−
［４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］フェ
ニル］メタノンヒドロクロリド。 製造例２に記載のようにして化合物７から化合物８を製
造した。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝６４１（Ｍ−ＨＣｌ−１）。 元素分析（Ｃ38Ｈ44ＣｌＮＯ6Ｓとして） 理論値：Ｃ，６７．２９；Ｈ，６．５４；Ｎ，２．０７ 実測値：Ｃ，６７．０２；Ｈ，６．５４；Ｎ，１．９０ 分子量：６７８．２９。
【００５３】製造例９ 化合物９の製造：６−（３，３−ジメチルブタノイルオ
キシ）−２−［４−（３，３−ジメチルブタノイルオキ
シ）−フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル［４−
［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］−フェニ
ル］メタノン。 ３，３−ジメチルブタノイルクロリドを使用する外は製
造例１の方法を用いて化合物９を製造した。
【００５４】製造例１０ 化合物１０の製造：６−（３，３−ジメチルブタノイル
オキシ）−２−［４−（３，３−ジメチルブタノイルオ
キシ）フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル［４−
［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］フェニル］
メタノン ヒドロクロリド。 製造例２に記載のようにして化合物９から化合物１０を
製造した。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝６６９（Ｍ−ＨＣｌ−１）。 元素分析（Ｃ40Ｈ48ＣｌＮＯ6Ｓとして） 理論値：Ｃ，６８．０２；Ｈ，６．８５；Ｎ，１．９８ 実測値：Ｃ，６７．７５；Ｈ，６．８３；Ｎ，２．０４ 分子量：７０６．３５。
【００５５】製造例１１ 化合物１１の製造：６−（４−メチルベンゾイルオキ
シ）−２−［４−（４−メチルベンゾイルオキシ）−フ
ェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル−［４−［２−
（ピペリジン−１−イル）エトキシ］−フェニル］メタ
ノン ヒドロクロリド。 製造例２の方法と同様の方法を用いて遊離塩基から化合
物１１を製造した。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝７１０（Ｍ−ＨＣｌ−１）。 元素分析（Ｃ44Ｈ40ＣｌＮＯ6Ｓとして） 理論値：Ｃ，７０．８１；Ｈ，５．３９；Ｎ，１．８８ 実測値：Ｃ，７１．１０；Ｈ，５．３９；Ｎ，１．９４ 分子量：７４６．３３。
【００５６】製造例１２ 化合物１２の製造：６−ベンゾイルオキシ−２−［４−
ベンゾイルオキシ）フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３
−イル［４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキ
シ］−フェニル］メタノン。 製造例１に記載のようにして適当な酸塩化物から化合物
１２を製造した。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝６８２（Ｍ＋１）。 元素分析（Ｃ42Ｈ35ＮＯ6Ｓとして） 理論値：Ｃ，７３．８０；Ｈ，５．１４；Ｎ，２．０５ 実測値：Ｃ，７３．２７；Ｈ，５．２７；Ｎ，１．９４ 分子量：６８１．８。
【００５７】製造例１３ 化合物１３の製造：６−（ｎ−ブトキシオイルオキシ）
−２−［４（ｎ−ブトキシオイルオキシ）フェニル］−
ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル［４−［２−（ピペリジ
ン−１−イル）エトキシ］−フェニル］メタノン。 酸塩化物の代わりにｎ−ブチルクロロホルマートを使用
する外は製造例１に記載される方法と類似の方法によ
り、化合物１３を製造した。 収量＝油状物の形状で６．１３ｇ。 ＰＭＲ：構造と一致。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝６７４（Ｍ＋１）。
【００５８】製造例１４ 化合物１４の製造：６−（ｎ−ブトキシカルボニルオキ
シ）−２−［４（ｎ−ブトキシカルボニルオキシ）フェ
ニル］−ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル［４−［２−
（ピペリジン−１−イル）エトキシ］フェニル］メタノ
ン ヒドロクロリド。 製造例６の記載の方法と類似の方法により、化合物１３
を塩酸塩に変換した。 ＰＭＲ：構造と一致。 元素分析（Ｃ38Ｈ44ＣｌＮＯ8Ｓとして） 理論値：Ｃ，６４．２６；Ｈ，６．２４；Ｎ，１．９７ 実測値：Ｃ，６３．９７；Ｈ，６．３４；Ｎ，１．９８ 分子量：７１０．２９。
【００５９】製造例１５ 化合物１５の製造：６−（フェニルオキシカルボニルオ
キシ）−２−［４（フェニルオキシカルボニルオキシ）
フェニル］−ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル［４−［２
−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−メ
タノン。 適当なアシルエステルを使用する外は製造例１３に記載
される方法と類似の方法により、この化合物を製造し
た。収量＝３．５９ｇ（黄褐色のアモルファス粉末とし
ての最終生成物）。 ＰＭＲ：構造と一致。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝７１３（Ｍ＋）。
【００６０】製造例１６ 化合物１６の製造：６−（フェニルオキシカルボニルオ
キシ）−２−［４（フェニルオキシカルボニルオキシ）
フェニル］−ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル［４−［２
−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−メ
タノン ヒドロクロリド。 製造例６に記載される方法と類似の方法により、化合物
１５を塩酸塩に変換した。 ＰＭＲ：構造と一致。 元素分析（Ｃ38Ｈ44ＣｌＮＯ8Ｓとして） 理論値：Ｃ，６７．２４；Ｈ，４．８４；Ｎ，１．８７ 実測値：Ｃ，６６．９４；Ｈ，４．９６；Ｎ，１．８４ 分子量：７５０．２７。
【００６１】製造例１７ 化合物１７の製造：６−（ナフトイルオキシ）−２−
［４（１−ナフトイルオキシ）フェニル］ベンゾ［ｂ］
チエン−３−イル［４−［２−（ピペリジン−１−イ
ル）エトキシ］フェニル］メタノン。 適当な酸ハロゲン化物を使用し、製造例１に記載のよう
にして化合物１７を製造した。収量＝３．５ｇ（白色の
アモルファス粉末）。 ＰＭＲ：構造と一致。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝７８１（Ｍ＋）。 元素分析（Ｃ50Ｈ39ＮＯ6Ｓとして） 理論値：Ｃ，７６．８０；Ｈ，５．０３；Ｎ，１．７９ 実測値：Ｃ，７６．５３；Ｈ，５．２０；Ｎ，１．５３ 分子量：７８１．９４。
【００６２】製造例１８ 化合物１８の製造：６−（メトキシエタノイルオキシ）
−２−［４（メトキシエタノイルオキシ）フェニル］ベ
ンゾ［ｂ］チエン−３−イル−［４−［２−（ピペリジ
ン−１−イル）エトキシ］フェニル］メタノン。 適当な酸ハロゲン化物を使用し、製造例１に記載のよう
にして化合物１８を製造した。収量＝３．６１ｇ（ゴム
状固体）。 ＰＭＲ：構造と一致。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝６１８（Ｍ＋１）。
【００６３】製造例１９ 化合物１９の製造：６−（メトキシエタノイルオキシ）
−２−［４（メトキシエタノイルオキシ）フェニル］−
ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル［４−［２−（ピペリジ
ン−１−イル）エトキシ］フェニル］−メタノン ヒド
ロクロリド。 製造例２に記載のようにして、３．５ｇの化合物１８か
ら化合物１９を製造した。収量＝１．６５ｇ（白色のア
モルファス粉末）。 ＰＭＲ：構造と一致。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝６１８（Ｍ＋１）。 元素分析（Ｃ34Ｈ36ＮＯ8Ｓとして） 理論値：Ｃ，６２．４３；Ｈ，５．５５；Ｎ，２．１４ 実測値：Ｃ，６２．２３；Ｈ，５．６３；Ｎ，２．１５ 以下の非限定的実施例は本発明の方法および製剤を例示
するものである。
【実施例】
【００６４】実施例１ 方法を例示する実施例において、大腿骨密度に及ぼす異
なった処置の効果を決定する、更年期後の骨粗鬆症のモ
デルを使用した。
【００６５】７５日齢の雌スプラーグ・ドーレイラット
（体重２２５ないし２７５ｇ）をチャールズ・リバー・
ラボラトリーズ（ポーティッジ、ＭＩ）から入手した。
これらを３群に分けて収容し、食物（カルシウム含量お
よそ１％）および水に自由に接近できるようにした。室
温は２２．２゜±１．７℃に維持し、最低相対湿度４０
％とした。部屋の光周期は明期１２時間および暗期１２
時間とした。
【００６６】到着の１週間後に、ラットに麻酔下で（ケ
タミン４４ｍｇ／ｋｇおよびキシラジン５ｍｇ／ｋｇ
（バトラー、インディアナポリス、ＩＮ）を筋肉内投
与）両側の卵巣除去術を施した。媒質、エストロゲン、
または式Ｉの化合物による処置を、外科的処置の日に麻
酔からの回復後に開始した。経口の投与は、１％カルボ
キシメチルセルロース（ＣＭＣ）０．５ｍｌ中の胃管栄
養法によった。外科処置の時点およびその後１週間毎に
体重を測定し、用量を体重の変化に応じて調節した。媒
質またはエストロゲン処置した卵巣除去（ｏｖｅｘ）ラ
ットおよび非卵巣除去（無傷の）ラットを各実験群と平
行して評価し、負および正の対照に使用した。
【００６７】ラットは３５日間毎日処置し（１処置群に
つき６匹のラット）、３６日目に断頭により屠殺した。
３５日間という期間は、本明細書中の記載により測定さ
れるように、最大の骨密度の低下がもたらされるのに充
分であった。屠殺の時点で子宮を取り除き、付着した組
織が無いよう吟味し、流体内容物を排出した後、完全な
卵巣除去に伴うエストロゲンの欠乏を確認するため、湿
重量を測定した。子宮の重量は、卵巣除去に応答して通
常約７５％低下した。次いでこの子宮を、次の組織学的
分析に供するため１０％中性緩衝化ホルマリン中に入れ
た。
【００６８】右大腿骨を切除し、膝蓋骨溝から１ｍｍの
遠位骨幹端において、光子吸光測定法によりスキャニン
グした。デンシトメーター測定の結果は、骨ミネラル含
量および骨幅の関数として骨密度の計算結果を表わす。
【００６９】骨密度に及ぼすラロキシフェンの影響 ５つの別個の実験からの対照処置の結果を第２表にまと
める。要約すると、ラットの卵巣除去は、無傷の媒質処
置対照に比べ約２５％の大腿骨密度の低下をもたらし
た。経口で活性な形のエチニルエストラジオール（ＥＥ
2）で投与されたエストロゲンは、この骨喪失を用量に
依存して防止したが、これはまた子宮に対し刺激的作用
を発揮し、その結果１００μｇ／ｋｇが投与される時、
子宮重量は無傷のラットの子宮重量に接近した。結果
を、３０匹のラットからの測定の平均値±平均値の標準
誤差として報告する。
【００７０】これらの研究において、塩酸塩として投与
されたラロキシフェンもまた用量に依存して骨喪失を防
止したが、これらの動物においては卵巣除去対照に比べ
最小限の子宮重量の増加があっただけであった。ラロキ
シフェンを用いた５回の検定の結果を第３表にまとめ
る。これにしたがって各々の点に３０匹のラットの応答
を反映させ、このモデルにおけるラロキシフェンの典型
的な用量反応曲線を描く。結果は、平均値±平均値の標
準誤差として報告する。
【００７１】
【表３】 第２表 骨密度 子宮重量 （ｍｇ／ｃｍ／ｃｍ） （ｍｇ） 卵巣除去対照 １７０±３ １２７±５ （０．５ｍｌＣＭＣ、経口） 無傷の対照 ２２０±４ ５４５±１９ （０．５ｍｌＣＭＣ、経口） ＥＥ2１００μｇ／ｋｇ、経口 ２１０±４ ４９０±１１
【００７２】
【表４】 第３表 骨密度 子宮重量 （ｍｇ／ｃｍ／ｃｍ） （ｍｇ） 卵巣除去対照 １７１±３ １２７±５ （０．５ｍｌＣＭＣ、経口） 無傷の対照 ２２２±３ ５４０±２２ （０．５ｍｌＣＭＣ、経口） ラロキシフェン0.01mg/kg、経口 １７６±３ １５０±５ ラロキシフェン0.10mg/kg、経口 １９７±３ １９６±５ ラロキシフェン1.00mg/kg、経口 ２０１±３ １９９±５ ラロキシフェン10.00mg/kg、経口 １９９±３ １８６±４
【００７３】実施例２ 塩酸塩としてのラロキシフェンを単独で、またはエチニ
ルエストラジオールと組み合わせて投与した。ラロキシ
フェン単独で処置されたラットの子宮重量は、卵巣除去
対照より僅かに高く、無傷の対照に接近しているエチニ
ルエストラジオール処置ラットよりはるかに低かった。
逆に、ラロキシフェン処置は卵巣除去ラットの骨喪失を
有意に低下させ、エチニルエストラジオールと組み合わ
せて投与される場合、これは骨密度に及ぼすエストロゲ
ンの保護的作用を認め得る程には低下させなかった。結
果を第４表に示す。
【００７４】
【表５】 第４表 実験Ａ 骨密度 子宮重量 （ｍｇ／ｃｍ／ｃｍ） （ｍｇ） 卵巣除去対照 １６２±４ １４２±１８ （０．５ｍｌＣＭＣ、経口） 無傷の対照 ２１９±５ ５３２±４９ （０．５ｍｌＣＭＣ、経口） ＥＥ2 100μg/kg、経口 ２０２±６ ４５０±１７ ＥＥ2 100μg/kg + ラロキシフェン0.10mg/kg、経口 ２０４±２ ３１５±１０ ＥＥ2 100μg/kg + ラロキシフェン1mg/kg、経口 ２００±５ ２５０±２１ 実験Ｂ 骨密度 子宮重量 （ｍｇ／ｃｍ／ｃｍ） （ｍｇ） 卵巣除去対照 １６５±８ １１６±６ （０．５ｍｌＣＭＣ、経口） 無傷の対照 ２２０±４ ６０５±６９ （０．５ｍｌＣＭＣ、経口） ＥＥ2 100μg/kg、経口 ２１５±１１ ４８１±２４ ラロキシフェン1mg/kg + １９７±７ ２６３±１７ ＥＥ2 100μg/kg、経口 ラロキシフェン1mg/kg １９８±１１ ２０２±５
【００７５】実施例３ ラロキシフェンが骨喪失を阻害する能力をタモキシフェ
ン（シグマ、セントルイス、ＭＯ）のそれと比較した。
現在或る種の癌の処置に使用されている周知の抗エスト
ロゲン薬であるタモキシフェンは、骨喪失を阻害するこ
とが示されている［例えば、Ｒ．ラブ等、１９９２、
「イフェクツ・オブ・タモキシフェン・オン・ボーン・
ミネラル・デンシティー・イン・ポストメノポーザル・
ウイミン・ウィズ・ブレスト・キャンサー」、ニュー・
イングランド・ジャーナル・オブ・メディスン（Ｎ Ｅ
ｎｇ Ｊ Ｍｅｄ）３２６：８５２；Ｒ．ターナー等、
１９８８、「タモキシフェン・インヒビッツ・オステオ
クラスト−ミーディエイテッド・リソープション・オブ
・トラベキュラー・ボーン・イン・オベイリアン・ホー
モン−デフィシエント・ラッツ」、エンドクリノロジー
（Ｅｎｄｏ）１２２：１１４６を参照されたい］。比較
的狭い用量範囲のラロキシフェンおよびタモキシフェン
を、前記実施例に記載のように卵巣除去ラットに経口投
与した。これら薬物のいずれも、大腿骨密度の低下を防
止する能力を表わしつつ、子宮重量の増加により確定さ
れる中等度の向子宮活性を引き起こすのみであるが、幾
つかの組織学的パラメータの比較は、これらの薬物で処
理されたラットの間の著明な相違を立証した（第６
表）。
【００７６】上皮の高さの増大は治療物質のエストロゲ
ン性の徴候であり、且つ子宮癌の発生率の増加と関連し
得る。実施例１に記載のようにラロキシフェンを投与し
た場合、一つの用量のみにおいて、卵巣除去対照を上回
る統計学的に測定可能な上皮の高さの増大があった。こ
の事は、タモキシフェンおよびエストロゲンに関して観
察された結果と対照的であった。与えられた全ての用量
において、タモキシフェンは、上皮の高さを無傷のラッ
トの増大に等しく、ラロキシフェンで観察された応答の
約６倍増大させた。エストラジオール処置は、上皮の高
さを無傷のラットより厚く増大させた。
【００７７】エストロゲン性は、さらに、子宮の間質層
への好酸球の浸潤という副作用を評価することによって
も査定した（第６表）。ラロキシフェンは、卵巣除去ラ
ットの間質層に観察される好酸球の数を何等増大させ
ず、一方タモキシフェンは、その応答において有意な増
大を惹起した。エストラジオールは予想通り、好酸球の
浸潤に著名な増大を惹起した。
【００７８】間質および子宮筋層の厚さに及ぼすラロキ
シフェンおよびタモキシフェンの影響には、殆どまたは
全く相違が検出できなかった。どちらの物質もこれらの
測定において、エストロゲンの効果よりずっと小さな増
大を惹起した。
【００７９】４つの全パラメータを編集したエストロゲ
ン性の合計得点は、ラロキシフェンのエストロゲン性が
タモキシフェンより有意に低いことを示した。
【００８０】
【表６】 第５表 骨密度 子宮重量 （ｍｇ／ｃｍ／ｃｍ） （ｍｇ） 卵巣除去対照 １７１±５ １２６±１７ （０．５ｍｌＣＭＣ、経口） 無傷の対照 ２０８±４ ４９０±６ （０．５ｍｌＣＭＣ、経口） ＥＥ2 100μg/kg、経口 ２１２±１０ ５０１±３７ ラロキシフェン1mg/kg、経口 ２０７±１３ １９８±９ タモキシフェン1mg/kg、経口 ２０４±７ ２１６±１８
【００８１】
【表７】 第６表 上皮の高さ 間質の好酸球 子宮筋層の厚さ 間質の伸展 卵巣除去対照 １．２４ １．００ ４．４２ １０．８３ （0.5mlCMC、経口） 無傷の対照 ２．７１ ４．１７ ８．６７ ２０．６７ （0.5mlCMC、経口） EE2 100μg/kg、経口 ３．４２ ５．１７ ８．９２ ２１．１７ラロキシフェン 1mg/kg、経口 １．６７ １．１７ ５．４２ １４．００タモキシフェン 1mg/kg、経口 ２．５８ ２．８３ ５．５０ １４．１７
【００８２】実施例４ 実施例１に記載のラットの検定において、式Ｉの他の化
合物を経口投与した。第７表に、骨喪失の阻害パーセン
トおよび子宮重量の増加パーセントに関する１ｍｇ／ｋ
ｇ用量の各化合物の効果を報告する。
【００８３】
【表８】 第７表 化合物番号 骨喪失aの阻害％ 子宮重量の増加b％ ２ ８６ ２６ ６ ２４ １９ ８ ６６ ２４ １０ ５２ ２４ １１ ２６ ２８ １２ ６０ １５ １４ １２１ ３２ １６ １０８ ２５ １８ ２１ １７ ２７ ２５ １ ３４ ２６ −６ ａ：骨喪失の阻害パーセント＝（処置されたｏｖｅｘ動
物の骨密度−処置されていないｏｖｅｘ動物の骨密度）
÷（エストロゲン処置されたｏｖｅｘ動物の骨密度−処
置されていないｏｖｅｘ動物の骨密度）×１００。 ｂ：子宮重量の増加パーセント＝（処置されたｏｖｅｘ
動物の子宮重量−ｏｖｅｘ動物の子宮重量）÷（エスト
ロゲン処置されたｏｖｅｘ動物の子宮重量−ｏｖｅｘ動
物の子宮重量）×１００。
【００８４】実施例５ 骨粗鬆症の結果としての骨折率は骨のミネラル密度に逆
相関する。しかしながら、骨密度の変化は徐々に起こ
り、何ヵ月または何年もの間の測定のみが意味をなす。
しかしながら、ラロキシフェンのような式Ｉの化合物が
骨のミネラル密度および骨喪失に対し陽性の効果を有す
ることは、骨格の代謝における変化を反映する種々の速
やかに応答する生化学的パラメータを測定することによ
って立証可能である。この目的のために、ラロキシフェ
ン（塩酸塩として投与）のこの試験研究においては、少
なくとも１６０人の患者を登録し、無作為に４つの処置
群：エストロゲン、ラロキシフェンの二つの異なった用
量、およびプラセボ、とする。患者は８週間の間毎日処
置する。
【００８５】処置の前、最中、および終わりに、血液お
よび尿を集める。さらに、子宮上皮の評価をこの研究の
始めおよび終わりに行なう。エストロゲン投与およびプ
ラセボは、各々正および負の対照としての役割を有す
る。
【００８６】患者は、４５−６０歳の健康な更年期後の
（外科的または自然の）女性であって、通常、骨粗鬆症
の処置においてエストロゲン置換の候補者であると考え
られる患者である。これは、過去６ヶ月以上６年間未満
に最後の月経期間を経験している、無傷の子宮を有する
女性を含む。
【００８７】この研究の開始時点で以下のいずれかの薬
物処置を規則正しく受けていた患者はこの研究から除外
する：ビタミンＤ、コルチコステロイド、ヒポリピデミ
クス、サイアザイド、抗痛風薬、サリチラート、フェノ
チアジン、スルホナート、テトラサイクリン、ネオマイ
シン、および駆虫薬。この研究の開始前３ヶ月以内にエ
ストロゲン、プロゲスチン、またはアンドロゲン処置を
受けたことのある患者；カルシトニン、フルオリド、ま
たはビスホスホナート療法をかつて受けたことのある患
者；真性糖尿病の患者；過去５年以内に癌の病歴を有す
る患者；診断未確定のまたは不正な性器出血のある患
者；活性の血栓塞栓性異常、またはその病歴を有する患
者；肝機能または腎機能を損なっている患者；甲状腺機
能異常の患者；医学的または精神医学的予後不良の患
者；または過度のアルコールを摂取もしくは薬物を乱用
する患者。
【００８８】エストロゲン処置群の患者は０．６２５ｍ
ｇ／日、そして二つのラロキシフェン群は２００および
６００ｍｇ／日の用量を、全ての群に経口用カプセル剤
で投与する。炭酸カルシウム６４８ｍｇの錠剤をカルシ
ウム補給として使用し、試験期間の間毎朝全ての患者に
２錠投与する。
【００８９】この試験は二重盲検構想である。試験者お
よび患者は患者の割り当てられている処置群を知らな
い。
【００９０】各患者の基準となる検査は、尿中カルシウ
ム、クレアチニン、ヒドロキシプロリン、およびピリジ
ノリン架橋の定量的測定を含む。血液試料は、オステオ
カルシン、骨特異的アルカリホスファターゼ、ラロキシ
フェン、およびラロキシフェン代謝物の血清レベルを測
定する。基準測定はさらに、子宮生検を含む子宮の検査
を含む。
【００９１】調査している医師を次に訪れる間に、処置
に応答する上記パラメータの測定値を報告する。骨再吸
収に関連する上に列記した生化学的指標は、処置されな
かった人に比べエストロゲンの投与によりすべて阻害さ
れることが示された。ラロキシフェンもまた、エストロ
ゲンの欠乏している人において該指標を阻害すると予想
され、これは、ラロキシフェンがこの処置の開始時点か
ら骨喪失の阻害に有効であることを示唆するものであ
る。
【００９２】引続き長期間の調査により、光子吸光測定
の使用による骨密度の直接測定、および治療に関連する
骨折率の測定を組み入れることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジョージ・ジョゼフ・カリナン アメリカ合衆国46181インディアナ州トラ ファルガー、ルーラル・ルート１番 ボッ クス468

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、 ｎは０、１または２であり；ＲおよびＲ1は独立して水
    素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−ア
    シルオキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ−Ｃ2−Ｃ6−アシル
    オキシ、Ｒ3−置換アリールオキシ、Ｒ3−置換アロイル
    オキシ、Ｒ4−置換カルボニルオキシ、クロロ、または
    ブロモであり；Ｒ2は、ピロリジノ、ピペリジノ、また
    はヘキサメチレンイミノより成る群から選ばれるヘテロ
    環であり；Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−ア
    ルコキシ、水素、またはハロゲンであり；そして、 Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシまたはアリールオキシで
    ある］で示される化合物またはその薬学上許容し得る塩
    を活性成分として含む、骨粗鬆症の治療または予防用医
    薬製剤。
  2. 【請求項２】 式（Ｉ）の化合物がラロキシフェンまた
    はその薬学上許容し得る塩である、請求項１に記載の医
    療製剤。
  3. 【請求項３】 式（Ｉ）の化合物が塩酸ラロキシフェン
    である、請求項２に記載の医療製剤。
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