ES2285711T3 - Procedimiento y composiciones para la secrecion de polipeptidos heterologos. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la secreción de un polipéptido heterólogo de interés en una célula, que comprende utilizar una variante de región de inicio de traducción operablemente ligada a un ácido nucleico codificante de dicho polipéptido heterólogo, segregando dicho polipéptido heterólogo, en el que la cantidad de polipéptido secretado cuando dicho ácido nucleico se liga operablemente a dicha variante es superior a la cantidad de polipéptido secretado cuando dicho ácido nucleico se liga operablemente a una región de inicio de traducción de tipo salvaje, y en el que dicha variante es una variante de STII, que no altera la secuencia de aminoácidos de dicha región de inicio de traducción, y se selecciona de entre el grupo que consiste de: (Ver secuencia)
Description
Procedimientos y composiciones para la secreción
de polipéptidos heterólogos.
La presente invención se refiere a secuencias de
señal para la secreción de polipéptidos heterólogos desde
bacterias.
La secreción de polipéptidos heterólogos hacia
el espacio periplasmático de E. coli y de otros procariotas
o hacia su medio de cultivo se encuentra sometida a una diversidad
de parámetros. Típicamente, se manipulan los vectores de secreción
de un polipéptido de interés de manera que contengan ADN codificante
de una secuencia de señal secretoria en posición 5' respecto al ADN
codificante del polipéptido de interés. Dos problemas principales y
recurrentes dificultan la secreción de estos polipéptidos. En primer
lugar, la secuencia de señal con frecuencia resulta procesada o
eliminada de manera incompleta, y en segundo lugar, la cantidad de
polipéptido secretado con frecuencia es reducida o indetectable. Los
intentos para solucionar estos problemas se clasifican en tres
áreas principales: prueba de diferentes secuencias de señal,
mutación de la secuencia de aminoácidos de la secuencia de señal y
alteración de la ruta secretoria dentro de la bacteria huésped.
Se encuentran disponibles varias secuencias de
señal para el primer enfoque para resolver los problemas de
secreción. Watson (Nucleic Acids Research
12:5145-5164, 1984) da a conocer una compilación de
secuencias de señal. La patente US nº 4.963.495 da a conocer la
expresión y secreción de ADN ligado en su extremo 3' al extremo 5'
del ADN codificante de la proteína madura. En particular, el ADN
codificante de las señales de enterotoxina de E. coli,
especialmente STII, resulta preferente. Chang et al. (Gene
55:189-196, 1987) dan a conocer la utilización de
la secuencia de señal STII para la secreción de hGH en E.
coli. Gray et al. (Gene 39:247-245,
1985) dan a conocer la utilización de la secuencia de señal natural
de la hormona del crecimiento humana y la utilización del promotor
de la fosfatasa alcalina de E. coli y la secuencia de señal
para la secreción de la hormona del crecimiento humana en E.
coli. Wong et al. (Gene 68:193-203,
1988) dan a conocer la secreción de factor 1 del crecimiento similar
a insulina (IGF-1) fusionada con las secuencias
líder de secreción LamB y OmpF en E. coli, y la
intensificación de la eficiencia de procesamiento de estas
secuencias de señal en presencia de una mutación pr1A4. Fujimoto
et al. (J. Biotech. 8:77-86, 1988) dan a
conocer la utilización de cuatro secuencias diferentes de señal de
enterotoxina de E. coli: STI, STII, LT-A y
LT-B para la secreción de factor de crecimiento
epidérmico humano (hEGF) en E. coli. Denefle et al.
(Gene 85:499-510, 1989) dan a conocer la utilización
de péptidos de señal OmpA y phoA para la secreción de interleuquina
1\beta humana madura.
La mutagénesis de la secuencia de señal en
general no ha resultado especialmente útil para resolver los
problemas de secreción. Por ejemplo,
Morioka-Fujimoto et al. (J. Biol. Chem.
266:1728-1732, 1991) dan a conocer cambios de
aminoácidos en la secuencia de señal LTA que incrementaron la
cantidad de factor de crecimiento epidérmico humano secretado en
E. coli. Goldstein et al. (J. Bact.
172:1225-1231, 1990) dan a conocer la sustitución
de aminoácidos en la región hidrofóbica de la secreción inducida por
OmpA de nucleasa A pero no de \beta-lactamasa
TEM. Matteucci et al. (Biotech. 4:51-55,
1986) dan a conocer mutaciones en la secuencia de señal de la
hormona del crecimiento humana que intensifican la secreción de hGH.
Lehnhardt et al. (J. Biol. Chem.
262:1716-1719, 1987) dan a conocer el efecto de las
mutaciones por deleción en el péptido de señal OmpA sobre la
secreción de nucleasa A y de
\beta-lactamasa
TEM.
TEM.
Finalmente, los intentos para mejorar la
secreción heteróloga en E. coli mediante la modulación de la
maquinaria del huésped hasta el momento han mostrado mejora
limitadas en la resolución de los problemas de secreción. Por
ejemplo, van Dijl et al. (Mol. Gen. Genet.
227:40-48, 1991) dan a conocer los efectos de la
sobreproducción de la peptidasa I de señal de E. coli (SPasa
I) sobre el procesamiento de precursores. Klein et al.
(Protein Engineering 5:511-517, 1992) dan a conocer
que la mutagénesis de la secuencia de señal LamB presentó un efecto
reducido sobre la secreción de la somatotropina bovina, y que las
propiedades de secreción de la somatotropina bovina aparentemente
se encuentran determinadas por la proteína madura y no por los
cambios en la secuencia de señal. Perez-Perez et
al. (Bio/Technology 12:179-180, 1994) dan a
conocer que la provisión de un huésped E. coli con copias
adicionales de pr1A4 (alelo secY) y genes SecE, que codifican los
componentes principales del "traslocador", es decir, el aparato
molecular que desplaza físicamente las proteínas a través de la
membrana, incrementó la proporción de hIL-6 maduro a
precursor de 1,2 a 10,8. La patente US nº 5.232.840 da a conocer
nuevos sitios de unión ribosómica que resultan útiles en la
intensificación de la producción de proteínas en bacterias a través
de una traducción incrementada y/o más eficiente. La patente US nº
5.082.783 da a conocer la secreción incrementada de proteínas
heterólogas por huéspedes tales como levaduras, mediante la
utilización de promotores de intensidad por lo menos intermedia con
secuencias de señal de secreción de ADN heterólogo. La solicitud de
patente europea nº 84308928.5, presentada el 19 de diciembre de
1984, da a conocer elementos de expresión de
promotor-sitio de unión ribosómica de utilidad
general para la expresión de nivel elevado de genes heterólogos.
La invención da a conocer el resultado
inesperado de que las regiones de inicio de traducción alteradas
con intensidad de traducción reducida dieron lugar a un
procesamiento esencialmente completo y a niveles elevados de
secreción de un oligopéptido de interés en comparación con las
secuencias de señal de tipo salvaje, y que muchos polipéptidos de
mamífero requieren un abanico estrecho de niveles de traducción para
alcanzar la secreción máxima. Un conjunto de vectores con regiones
de inicio de traducción variantes proporciona un abanico de
intensidades de traducción para la optimización de la secreción de
un polipéptido de interés.
Un aspecto de la invención es un procedimiento
para secretar un polipéptido heterólogo de interés en una célula
que comprende utilizar una región de inicio de traducción, una
variante operablemente ligada a un ácido nucleico codificante de
dicho polipéptido heterólogo para secretar dicho polipéptido
heterólogo, en la que la cantidad de polipéptido secretado cuando
dicho ácido nucleico se encuentra operablemente ligada a dicha
variante es superior a la cantidad de polipéptido secretado cuando
dicho ácido nucleico se encuentra operablemente ligado a una región
de inicio de traducción de tipo salvaje, y en la que dicha variante
es una variante de STII que no altera la secuencia de aminoácidos
de dicha región de inicio de traducción, y se selecciona de entre
el grupo que consiste de:
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Un aspecto adicional de la invención proporciona
un ácido nucleico codificante de una variante de región de inicio
de traducción, en el que dicha variante es una variante de STII,
seleccionada de entre el grupo que consiste de:
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Una realización preferente de la presente
invención proporciona un ácido nucleico tal como se ha descrito
anteriormente, en la que la variante de región de inicio de
traducción se encuentra operablemente ligada a un ácido nucleico
codificante de un polipéptido.
Todavía otros aspectos proporcionan vectores de
expresión que comprenden dichos ácidos nucleicos, operablemente
ligados a elementos adicionales para la expresión de un gen de
interés, y células huésped que comprenden dichos ácidos
nucleicos.
La figura 1 ilustra la secuencia del promotor
phoA, regiones Shine-Dalgarno de Trp y de STII, y la
secuencia de señal STII.
La figura 2 es un diagrama que ilustra
características relevantes del plásmido pLS33.
La figura 3 es un diagrama que ilustra la
construcción de la biblioteca pSTIIBK.
La figura 4 es un gráfico que ilustra la
comparación del nivel de expresión de IGF-1, según
se mide por la cantidad de IGF-1 detectada en
sobrenadantes de cultivo, para pLS33, pSTIIBK#131 y pSTIIC. Los
experimentos 1 a 8 representan mediciones obtenidas en 8 fechas
separadas.
La figura 5 es un diagrama que ilustra la
construcción del plásmido pSTIIC.
La figura 6 es un diagrama que ilustra la
construcción del plásmido pSTIILys.
La figura 7 es un diagrama que ilustra la
construcción del plásmido ppho21.
La figura 8 es un diagrama que ilustra la
construcción del plásmido ppho31.
La figura 9 es un diagrama que ilustra la
construcción del plásmido ppho41.
La figura 10 es un diagrama que ilustra la
construcción del plásmido ppho51.
La figura 11 es un diagrama que ilustra
características relevantes de la biblioteca pSTIICBK.
La figura 12 es un diagrama que ilustra la
construcción de la biblioteca pSTBKphoA.
La figura 13 es un gráfico que ilustra la
actividad de phoA en aislados de la biblioteca pSTBKphoA.
La figura 14 ilustra las secuencias de
nucleótidos de las variantes de secuencia de señal STII
listadas.
La figura 15 es un diagrama que ilustra la
construcción del plásmido pNT3PST116.
La figura 16 es un diagrama que ilustra la
construcción del plásmido pST116pho.
La figura 17 es un diagrama que ilustra
características relevantes de los plásmidos de "categoría A"
utilizados en los ejemplos.
La figura 18 es un diagrama que ilustra
características relevantes de los plásmidos de "categoría B"
utilizados en los ejemplos.
La figura 19 es una fotografía de un gel de
polipéptidos teñido con azul de Coomassie que ilustra la secreción
de los dominios extracelulares 1 y 2 de ICAM-1
maduro en E. coli bajo el control de secuencias de señal
STII variantes. La TIR de intensidad relativa 9 la proporcionó la
variante STII ppho31; la TIR de intensidad relativa 3 la
proporcionó la variante STII ppho41. Se indican en la figura las
formas precursoras y madura del polipéptido.
La figura 20 es una fotografía de un gel de
polipéptidos teñido con azul de Coomassie que ilustra la secreción
de NT3 maduro en E. coli bajo el control de secuencias de
señal STII variantes. La TIR de intensidad relativa 9 la
proporcionó la variante STII ppho31; la TIR de intensidad relativa 7
la proporcionó la variante STII ppho21; la TIR de intensidad
relativa 3 la proporcionó la variante STII ppho41; la TIR de
intensidad relativa 1 la proporcionó la variante STII ppho51. La
forma madura del polipéptido se indica en la figura.
La figura 21 es una fotografía de un gel de
polipéptidos teñido con azul de Coomassie que ilustra la secreción
de RANTES maduro en E. coli bajo el control de secuencias de
señal STII variantes. Leyendo la figura de izquierda a derecha, los
TIRs de intensidad relativa 9 los proporcionaron las variantes STII
ppho31 y pSTBKphoA#116; la TIR de intensidad relativa 7 la
proporcionó la variante STII ppho21; la TIR de intensidad relativa 4
la proporcionó la variante pSTBKphoA#81; la TIR de intensidad
relativa 3 la proporcionó la variante STII ppho41; la TIR de
intensidad relativa 2 la proporcionó la variante STII pSTBKphoA#107;
las TIRs de intensidad relativa 1 las proporcionaron las variantes
STII pSTBKphoA#86 y ppho51. La forma madura del polipéptido se
indica en la figura.
La "región de inicio de traducción" o TIR,
tal como se utiliza en la presente invención se refiere a una
región de ARN (o su ADN codificante) que determina el sitio y
eficiencia de traducción de un gen de interés (ver, por ejemplo,
McCarthy et al., Trends in Genetics 6:78-95,
1990). Una TIR para un gen particular puede extenderse más allá del
sitio de unión ribosómica (rbs) para incluir secuencias 5' y 3'
respecto al rbs. Se define que el rbs incluye, como mínimo, la
región Shine-Dalgarno y el codón de inicio más las
bases entre ellas, pero puede incluir el tramo de ARNm protegido
frente a la digestión por ribonucleasa por ribosomas unidos. De
esta manera, una TIR puede incluir un líder no traducido o el
extremo de un cistrón corriente arriba, y de esta manera un codón
de parada de traducción.
Una "secuencia de señal de secreción" o
"secuencia de señal" tal como se utiliza en la presente
invención se refiere a una secuencia presente en el extremo
amino-terminal de un polipéptido que dirige su
traslocación a través de una membrana. Típicamente, se procesa un
precursor polipéptido mediante corte de la secuencia de señal,
generando polipéptido maduro.
La expresión "intensidad de traducción" tal
como se utiliza en la presente invención se refiere a la medición
de un polipéptido secretado en un sistema de control en el que una o
más variantes de una TIR se utiliza para dirigir la secreción de un
polipéptido codificado por un gen informador y se comparan los
resultados en comparación con la TIR de tipo salvaje o algún otro
control bajo las mismas condiciones de cultivo y de ensayo. Por
ejemplo, en estos experimentos la intensidad de traducción se mide
utilizando fosfatasa alcalina como el gen informador expresado bajo
control de nivel basal del promotor phoA, en el que la secreción del
polipéptido phoA es dirigida por variantes de la secuencia de señal
STII. La cantidad de fosfatasa alcalina madura presente en el
huésped es una medida de la cantidad de polipéptido secretado, y
puede cuantificarse respecto a un control negativo. Sin limitarse a
ninguna teoría en particular, la "intensidad de traducción"
tal como se utiliza en la presente invención puede incluir de esta
manera, por ejemplo, una medida de la estabilidad del ARNm, la
eficiencia de unión ribosómica al sitio de unión ribosómica, y el
modo de traslocación a través de una membrana.
El término "polipéptido" tal como se
utiliza en la presente invención se refiere de manera general a
péptidos y polipéptidos que presentan por lo menos aproximadamente
dos aminoácidos.
La invención demuestra que la intensidad de
traducción es un factor crítico para determinar si los polipéptidos
heterólogos son secretados en cantidades significativas. De esta
manera, para una TIR dada, puede crearse una serie de variantes de
secuencia de aminoácidos o ácidos nucleicos con un abanico de
intensidades de traducción, proporcionando de esta manera un medio
conveniente con el que ajustar este factor para la secreción óptima
de muchos polipéptidos diferentes. La utilización de un gen
informador expresado bajo el control de esta variantes, tal como
phoA, proporciona un procedimiento para cuantificar las intensidades
de traducción relativas de diferentes regiones de inicio de
traducción. Las TIRs variantes o mutantes pueden proporcionarse en
un fondo de vector plásmido, proporcionando de esta manera un
conjunto de plásmidos en el que puede insertarse un gen de interés
y medirse la expresión del mismo, de manera que se establezca un
intervalo óptimo de intensidades de traducción para la expresión
máxima de polipéptido maduro.
De esta manera, por ejemplo, pueden utilizarse
secuencias de señal de cualquier organismo procariótico o
eucariótico. Preferentemente, la secuencia de señal es STII, OmpA,
phoE, LamB, MBP o phoA.
La mutagénesis de la TIR se lleva a cabo
mediante técnicas convencionales que resultan en cambios de codón
que pueden alterar la secuencia de aminoácidos, aunque resultan
preferentes los cambios silenciosos en la secuencia de nucleótidos.
Entre las alteraciones de la TIR pueden incluirse, por ejemplo,
alteraciones del número o espaciado de las secuencias de
Shine-Dalgarno, junto con alteraciones de la
secuencia de señal. Un procedimiento preferente para generar
secuencias de señal mutantes es la generación de un "banco de
codones" al inicio de una secuencia codificante que no cambie la
secuencia de aminoácidos de la secuencia de señal (es decir, los
cambios son silenciosos). Esto puede conseguirse cambiando la
tercera posición nucleótida de cada codón; además, algunos
aminoácidos, tales como leucina, serina y arginina, presentan
múltiples primera y segunda posiciones que pueden añadir
complejidad a la preparación del banco. Este procedimiento de
mutagénesis se describe en detalle en Yansura et al.
(METHODS: A Companion to Methods in Enzymol.
4:151-158, 1992). Básicamente, se sintetiza un
fragmento de ADN codificante de la secuencia de señal y se sintetiza
el inicio del polipéptido maduro de manera que la tercera posición
(y posiblemente la primera y la segunda, tal como se ha descrito
anteriormente) de cada uno de los primeros 6 a 12 codones se altera.
Los nucleótidos adicionales corriente abajo de estos dones
proporcionan un sitio para la unión de un cebador complementario
utilizado en la preparación de la cadena inferior. El tratamiento
de la cadena codificante superior y el cebador de la cadena
inferior con ADN polimerasa I (Klenow) resulta en un conjunto de
fragmentos de ADN dúplex que contienen codones aleatorizados. Los
cebadores se diseñan para contener sitios de clonación útiles que
seguidamente pueden utilizarse para insertar los fragmentos de ADN
en un vector apropiado, permitiendo de esta manera la amplificación
del banco de codones. Entre los procedimientos alternativos se
incluyen, por ejemplo, la sustitución del rbs entero por
nucleótidos aleatorios (Wilson et al., BioTechniques
17:944-952, 1994) y la utilización de bibliotecas
de expresión fágica (ver, por ejemplo, Barbas et al., Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 89:4457-4461, 1992; Garrard
et al., Gene 128:103-109, 1993).
Típicamente, las TIR variantes se proporcionan
en un vector plásmido con elementos apropiados para la expresión de
un gen de interés. Por ejemplo, un constructo típico contiene un
promotor 5' respecto a la secuencia de señal, un sitio de
reconocimiento de enzima de restricción 3' respecto a la secuencia
de señal para la inserción de un gen de interés o de un gen
informador, y un marcador seleccionable, tal como un marcador de
resistencia a fármaco, para la selección y/o el mantenimiento de
bacterias transformadas con los plásmidos resultantes.
Entre los promotores adecuados para la
utilización con huéspedes procarióticos se incluyen los sistemas de
\beta-lactamasa y de promotor de lactosa (Chang
et al., Nature 275:617-624, 1978, y Goeddel
et al., Nature 281:544-548, 1979), fosfatasa
alcalina, un sistema de promotor de triptófano (trp) (Goeddel,
Nucleic Acids Res. 8(18):4057-4074, 1980, y
la patente EP nº 36.776) y promotores híbridos, tales como el
promotor tac (deBoer et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.
80:21-25, 1983).
Entre las secuencias promotoras adecuadas para
la utilización con huéspedes levaduras se incluyen los promotores
para la 3-fosfoglicerato quinasa (Hitzeman et
al., J. Biol. Chem. 255(24):2073-80,
1980) u otros enzimas glucolíticos (Hess et al., J. Adv.
Enzyme Reg. 7:149-67, 1968), y Holland, Biochemistry
17:4900-4907, 1978), tales como enolasa,
gliceraldehído-3-fosfato
deshidrogenasa, hexoquinasa, piruvato descarboxilasa,
fosfofructoquinasa,
glucosa-6-fosfato isomerasa,
3-fosfoglicerato mutasa, piruvato quinasa,
triosafosfato isomerasa, fosfoglucosa isomerasa y
glucoquina-
sa.
sa.
Otros promotores levaduras, que son promotores
inducibles con la ventaja adicional de que la transcripción se
encuentra controlada por las condiciones de cultivo, son las
regiones promotoras para la alcohol deshidrogenasa 2, isocitocromo
C, fosfatasa ácida, enzimas degradativos asociados con el
metabolismo del nitrógeno, metalotioneína,
gliceraldehído-3-fosfato
deshidrogenasa y enzimas responsables de la utilización de la
maltosa y de la galactosa. Los vectores y promotores adecuados para
la utilización en la expresión de levaduras se describen
adicionalmente en Hitzeman et al., patente EP nº 73.657A.
Los intensificadores de levaduras también se utilizan ventajosamente
con los promotores de levaduras.
Puede utilizarse cualquier gen informador que
pueda cuantificarse de alguna manera. De esta manera, por ejemplo,
la producción de fosfatasa alcalina puede cuantificarse midiendo el
nivel secretado de producto del gen phoA. Entre otros
ejemplos se incluyen, por ejemplo, los genes de la
\beta-lactamasa.
Preferentemente, se genera un conjunto de
vectores con un abanico de intensidades de traducción en los que
puede insertarse ADN codificante de un polipéptido de interés. Este
conjunto limitado proporciona una comparación de niveles secretados
de polipéptidos. El nivel secretado de polipéptidos puede
determinarse, por ejemplo, mediante un ensayo funcional para el
polipéptido de interés, si se encuentran disponibles,
radioinmunoensayos (RIA), inmunoensayos ligados a enzima (ELISA) o
mediante PAGE y visualización del peso molecular correcto del
polipéptido de interés. Los vectores construidos de esta manera
pueden utilizarse para transformar un huésped apropiado.
Preferentemente, el huésped es un huésped procariótico. Más
preferentemente, el huésped es E. coli.
Puede hallarse más datos de la invención en los
ejemplos siguientes, que asimismo definen el alcance de la
invención. La totalidad de las referencias citadas en la presente
memoria se incorporan expresamente como referencias en su
totalidad.
La totalidad de los plásmidos indicados en la
presente solicitud de patente se construyeron a partir de un
esqueleto básico de pBR322 (Sutcliffe, Cold Spring Harb. Symp.
Quant. Biol. 43:77-90, 1978). Aunque el gen de
interés expresado en cada caso varía, las secuencias de
transcripción y de traducción necesarias para la expresión de cada
gen las proporcionaron el promotor phoA y la secuencia
Shine-Dalgarno trp (Chang et al., Gene
55:189-196, 1987). Además, en los casos indicados,
también se encuentran presentes una segunda secuencia
Shine-Dalgarno, la secuencia
Shine-Dalgarno STII (Picken et al., Infect.
Immun. 42(1):269-275, 1983). El promotor
phoA, las secuencias Shine-Dalgarno trp y STII y la
secuencia de la secuencia de señal STII de tipo salvaje se
proporcionan en la figura 1.
El plásmido pLS33 se derivó de pHGH1 (Chang
et al., Gene 55:19-196, 1987), que se
construyó para la expresión de
des(1,3)-IGF-1. En el
plásmido pLS33, el gen codificante de esta versión del factor I de
crecimiento similar a insulina (alterado respecto a la secuencia
original (Elmblad et al., Third European Congress on
Biotechnology III. Weinheim: Verlag Chemie, páginas
287-292, 1984)) mediante la eliminación de los tres
primeros aminoácidos en el extremo N-terminal)
sustituía el gen codificante de la hormona de crecimiento humana.
La construcción pLS33 mantenía las secuencias de promotor phoA,
regiones Shine-Dalgarno trp y STII, y la secuencia
de señal STII de tipo salvaje descrita para phGH1. Sin embargo, el
extremo 3' tras el codón de terminación para
des(1,3)-IGF-1 se alteró
respecto al descrito para phGH1. En el caso de pLS33, inmediatamente
corriente abajo del codón de terminación, se construyó un sitio de
restricción HindIII, seguido de un codón de inicio metionina del
gen de resistencia a la tetraciclina de pBR322 (Sutcliffe, Cold
Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 43:77-90, 1978). Se
proporciona un diagrama del plásmido pLS33 en la figura 2.
Se construyó una biblioteca de plásmidos que
contenía un banco de codones variable de la secuencia de señal STII
(pSTIIBK) con el fin de cribar para secuencias de nucleótidos
mejoradas de esta señal. El fragmento de vector para la
construcción de pSTIIBK se creó aislando el fragmento de mayor
tamaño tras digerir pLS33 con XbaI y BstEII. Este fragmento de
vector contiene las secuencias que codifican el promotor phoA, la
secuencia Shine-Dalgarno trp y los aminoácidos 16 a
67 de des(1,3)-IGF-1. La
región codificante para los aminoácidos 3 a 15 de
des(1,3)-IGF-1 se proporcionó
aislando el fragmento DraIII-BstEII (de
aproximadamente 45 pb) procedente de otro plásmido de expresión
IGF-1, pLS33LamB. Las variaciones de la secuencia de
nucleótidos para la señal STII se derivaron de dos cadenas de ADN
sintético indicados a continuación:
3'- CGA TGT TTG CGC ATA CGG TGAGACACGCCACGACTT -
5' (SEC ID nº 2)
R: A, G
Y: T, C
H: A, T, C
N: G, A, T, C
Se hibridaron estas dos cadenas de ADN sintético
y se trataron con ADN polimerasa I (fragmento Klenow) para formar
ADN dúplex de aproximadamente 101 pb. Este ADN dúplex seguidamente
se digirió con XbaI y DraIII para generar el fragmento de
aproximadamente 82 pb codificante de la secuencia de señal STII con
codones variables y los dos primeros aminoácidos de
des(1,3)-IGF-1. A
continuación, estos fragmentos se ligaron entre sí tal como se
muestra en la figura 3 para construir la biblioteca, pSTIIBK.
Se cribó la biblioteca de plásmidos que contenía
un banco de codones variables de la secuencia de señal STII
(pSTIIBK) para el crecimiento mejorado de transformantes y la
secreción mejorada de IGF-1. Básicamente se
transformaron plásmidos en la cepa huésped 27C7 (ver posteriormente)
y se cribaron para la capacidad mejorada de crecer en un medio
pobre en fosfato (ver Chang et al., supra) más
carbenicilina (50 \mug/ml) basada en mediciones de DO_{600} de
densidad celular. Se sometieron a ensayo colonias candidatas para
niveles incrementados de secreción de IGF-1 de la
manera siguiente. Se inocularon colonias en 3 a 5 ml de LB más
carbenicilina (50 \mug/ml) y se cultivaron a 37ºC bajo agitación
durante aproximadamente 4 a 15 horas. Las colonias se diluyeron
1:100 en 1 a 3 ml de medio pobre en fosfato más carbenicilina (50
\mug/ml) y se indujeron durante 24 horas bajo agitación a 37ºC.
Los cultivos inducidos se centrifugaron en tubos de
microcentrifugado durante 5 minutos. Los sobrenadantes se diluyeron
en diluyente IGF RIA y se almacenaron a -20ºC hasta su ensayo. La
cantidad de IGF-1 secretado hacia el medio se midió
mediante un radioinmunoensayo.
Se comparó el nivel de expresión de
IGF-1, medido por la cantidad de
IGF-1 detectada en sobrenadantes de cultivo, para
pLS33, pSTIIBK#131 y pSTIIC, en la figura 4. La variante #131 mejoró
consistentemente la expresión de IGF-1 respecto a
la secuencia de señal STII "original" o de tipo salvaje. pSTIIC
mostró una ligera mejora de la expresión respecto a la secuencia de
tipo salvaje. pSTIIBK#131 difería de STII de tipo salvaje en 12
codones y en la deleción de una secuencia de
Shine-Dalgarno. Se construyó pSTIIC tal como se
describe posteriormente en forma de plásmido de control con
únicamente una secuencia de Shine-Dalgarno y tres
cambios de codón en proximidad al extremo 3' de la señal.
En pSTIIC, se extrajo la secuencia de Shine
Salgarno STII del plásmido pLS33. Además, mediante la incorporación
de mutaciones silenciosas en proximidad al extremo 3' de la señal
STII, se introdujo un sitio MluI en pSTIIC. Se utilizaron los
fragmentos idénticos descritos para la construcción de pSIIBK (el
vector de pLS33 y el fragmento DraiII -
BstEII de aproximadamente 45 pb de pLS33LamB) para construir este plásmido. Sin embargo, el ADN sintético difería del descrito anteriormente para la construcción de pSTIIBK. Para la construcción de pSTIIC, el ADN sintético codificante de la secuencia de señal STII y los dos primeros aminoácidos de des(1,3)-IGF-I eran los siguientes:
BstEII de aproximadamente 45 pb de pLS33LamB) para construir este plásmido. Sin embargo, el ADN sintético difería del descrito anteriormente para la construcción de pSTIIBK. Para la construcción de pSTIIC, el ADN sintético codificante de la secuencia de señal STII y los dos primeros aminoácidos de des(1,3)-IGF-I eran los siguientes:
AAA AGA TAA CGA TGT TG CGC ATA CGG TG - 5' (SEC
ID nº 4)
Estos fragmentos se ligaron entre sí tal como se
ilustra en la figura 5 para construir el plásmido pSTIIC.
El plásmido pSTIILys contenía una secuencia de
señal STII que difería de la secuencia de señal de pSTIIC en un
único cambio de nucleótido en la posición del segundo codón. Esta
secuencia de señal se construyó a partir de ADN sintético y se
introdujo en un vector basado en pBR322 parla expresión del
polipéptido RANTES (Schall et al., J. Immunol.
141(3):1018-1025, 1988). El fragmento de
vector XbaI-MluI para esta construcción se aisló a
partir del plásmido pBK131Ran (un derivado del plásmido pSTIIBK#131
con el gen codificante de RANTES en sustitución del gen codificante
de des(1,3)-IGF-1). Este
vector contenía el promotor phoA, la secuencia de
Shine-Dalgarno trp, los tres últimos aminoácidos de
la secuencia de señal STIIC y el gen codificante el polipéptido
RANTES. Tal como se ilustra en la figura 6, seguidamente se ligó
este fragmento con las cadenas siguientes de ADN sintético para
construir el plásmido pSTIILys (SEC ID nº 3):
TTT TCT ATT GCT ACA AA - 3' (SEC ID nº 5)
AAA AGA TAA CGA TGT TTG CGC - 5' (SEC ID nº
6)
Con el fin de determinar un valor de TIR
cuantitativa para cada una de las secuencia de señal STII
descritas, el gen de la fosfatasa alcalina de <i>E.
coli <i> se utilizó como gen informador. En cada una de
estas construcciones, se introdujo el gen phoA corriente abajo del
promotor de phoA, de la secuencia de Shine-Dalgarno
trp y de una versión de la secuencia de señal STII. Los plásmidos
ppho21, ppho31, ppho41 y ppho51 contenían las secuencias de señal
derivadas de pSTIIC, pLS33, pSTI-IBK#131 y pSTIILys,
respectivamente. En el caso de ppho31, la construcción también
contenía la región de Shine-Dalgarno STII.
Se creó el fragmento de vector para la
construcción de ppho21 mediante la digestión de pBR322 con EcoRI y
BamHI y aislando el fragmento de mayor tamaño. Se proporcionaron el
promotor de phoA, la secuencia de Shine-Dalgarno
trp y la secuencia de señal STII (aminoácidos 1 a 20) aislando el
fragmento de aproximadamente 484 pb de pCN131Tsc tras la digestión
con EcoRI y MluI. También pudo generarse un fragmento idéntico de
aproximadamente 484 pb a partir de pSTIIC, un plásmido que ha sido
descrito anteriormente. Se generó el fragmento de gen phoA (de
aproximadamente 1.430 pb) codificante de los aminoácidos 2 a 450 de
la fosfatasa alcalina a partir del plásmido pb0525 tras la
digestión con Bsp1286 y BamHI (Inouye et al., J. Bacteriol.
146(2):668-675, 1981). Este fragmento
Bsp1286-BamHI también contiene aproximadamente 142
pb de ADN de SV40 (Fiers et al., Nature
273:113-120, 1978) tras el codón de terminación de
la fosfatasa alcalina. Se utilizó ADN sintético para unir la
secuencia de señal STII con el gen phoA. La secuencia de este ADN
codificante de los tres aminoácidos de la secuencia de señal STII y
los aminoácidos 1 a 23 de la fosfatasa alcalina son los
siguientes:
CACCCGGCGGTGCT - 3' (SEC ID nº 7)
GTGGGCCGCC - 5' (SEC ID nº 8)
Con el fin de facilitar la construcción de este
plásmido, se preligó ADN sintético con el fragmento
EcoRI-MluI de pCN131Tsc. Esta preligación generó un
fragmento nuevo de aproximadamente 575 pb. Tal como se ilustra en
la figura 7, el fragmento generado a partir de la preligación
seguidamente se ligó con los otros fragmentos descritos para
construir ppho21.
El fragmento de vector para la construcción de
este plásmido era un vector idéntico al descrito para ppho21. El
promotor de phoA, la secuencia de Shine-Dalgarno
trp, la secuencia de Shine-Dalgarno STII y la
secuencia de señal STII (aminoácidos 1 a 20) se generaron a partir
de pJAL55. El fragmento necesario (de aproximadamente 496 pb) de
pJAL55 se aisló tras la digestión con EcoRI y MluI. Este fragmento
EcoRI-MluI difería únicamente respecto a la misma
región de pLS33 en un sitio MluI introducido que se inicia en el
aminoácido 20 de la secuencia de señal STII (tal como se ha
descrito para pSTIIC). Se proporcionaron los tres últimos
aminoácidos de la secuencia de señal STII y la secuencia
codificante del gen phoA se proporcionaron digiriendo el plásmido
ppho21 con MluI y BamHI y aislando el fragmento de aproximadamente
1.505 pb. Estos fragmentos se ligaron entre sí tal como se muestra
en la figura 8, rindiendo ppho31.
El fragmento de vector parla construcción de
este plásmido era idéntico al vector descrito para ppho21. El
promotor de phoA, la secuencia de Shine-Dalgarno trp
y la secuencia de señal STII con codones de pSTIIBK#131
(aminoácidos 1 a 20) se proporcionaron aislando el fragmento
EcoRI-MluI de aproximadamente 484 pb de pNGF131.
También pudo haberse generado un fragmento idéntico a partir de
pSTIIBK#131. Se proporcionaron los tres últimos aminoácidos de la
secuenciad e señal STII y la secuencia codificante del gen phoA
mediante la digestión del plásmido ppho21 con MluI y BamHI, y
aislando el fragmento de aproximadamente 1.505 pb. Tal como se
ilustra en la figura 9, seguidamente se ligaron entre sí estos tres
fragmentos para construir ppho41.
El fragmento de vector para la construcción de
ppho51 se generó mediante la digestión del plásmido pLS18 con
XbaI-BamHI y aislando el fragmento de mayor tamaño.
El plásmido pLS18 es un derivado de phGH1 (Chang et al.,
Gene 55:189-196, 1987) y se habría generado un
vector idéntico en caso de utilizar phGH1 en lugar de pLS18. Este
vector XbaI-BamHI contiene el promotor de phoA y la
secuencia de Shine-Dalgarno trp. Se proporcionó la
secuencia de señal STII (aminoácidos 1 a 20) con codones de pSTIILys
mediante el aislamiento del fragmento de aproximadamente 67 pb al
digerir pSTIILys con XbaI y MluI. Se proporcionaron los tres últimos
aminoácidos de la secuencia de señal STII y la secuencia
codificante del gen phoA mediante la digestión del plásmido ppho21
con MluI y BamHI, y aislando el fragmento de aproximadamente 1.505
pb. Se proporciona en la figura 10 un diagrama para la construcción
de ppho51.
Se construyó una segunda biblioteca de codones
variables de la secuencia de señal STII, pSTIICBK. Esta segunda
biblioteca de codones se diseñó únicamente con el fin de centrarse
en los codones más próximos al codón de inicio met de la secuencia
de señal STII. Tal como se ilustra en la figura 11, pSTIICBK era un
plásmido basado en pBR322 que contenía el gen codificante del
polipéptido RANTES (Schall et al., J. Immunol.
141(3):1018-1025, 1988) bajo el control del
promotor de phoA y la secuencia de Shine-Dalgarno
trp. En este plásmido, la secreción de RANTES se encuentra dirigida
por una biblioteca de codones de la secuencia de señal STII derivada
de las dos cadenas de ADN sintético siguientes:
3' - AGA TAA CGA TGT TTG CGC ATA CGG TGA - 5'
(SEC ID nº 10)
R: A, G
Y: T, C
H: A, T, C
N: G, A, T, C
Estas dos cadenas de ADN sintético se hibridaron
y se trataron con ADN polimerasa I (fragmento Klenow) para formar
ADN dúplex de aproximadamente 86 pb. A continuación, este ADN dúplex
se digirió con XbaI y MluI, generando un fragmento de
aproximadamente 67 pb codificante de los primeros 20 aminoácidos de
la secuencia de señal STII con codones variables en las posiciones
2-6.
Para incrementar el número de secuencias de
señal STII disponibles con diferentes intensidades relativas de
TIR, resultó necesario un procedimiento conveniente de cribado de la
biblioteca de codones de pSTIICBK. En el plásmido pSTBKphoA, se
insertó la biblioteca de codones STII de pSTIICBK corriente arriba
del gen phoA y corriente abajo del promotor de phoA y la secuencia
de Shine-Dalgarno trp. De esta manera, la actividad
de phoA proporcionó un medio con el que discriminar entre diferentes
versiones de las secuencias de señal STII.
El fragmento de vector para esta construcción se
creó mediante el aislamiento del fragmento de mayor tamaño tras
digerir p131TGF con XbaI y BamHI. También se podía haber generado un
vector idéntico a partir de phGH1 (Chang et al., Gene
55:189-196, 1987). Este vector contenía el promotor
de phoA y la secuencia de Shine-Dalgarno trp. La
biblioteca de codones de la secuencia de señal STII y la secuencia
codificante del gen phoA se proporcionaron digiriendo ppho21 con
MluI y BamHI y aislando el fragmento de aproximadamente 1.505 pb.
Tal como se ilustra en la figura 12, seguidamente los fragmentos se
ligaron entre sí, construyendo pSTBKphoA.
Se seleccionaron los plásmidos pSTBKphoA #81,
86, 107 y 116 de la biblioteca de codones de pSTBKphoA basándose en
su actividad phoA de nivel basal (figura 13). Tal como se indica en
la figura 14, cada uno prestaba una secuencia de nucleótidos
diferente codificante de la secuencia de señal STII.
Esta versión de la secuencia de señal STII,
ST116, combinó la secuencia de Shine-Dalgarno doble
descrita por Chang et al. (Gene 55:189-196,
1987) con los codones de la secuencia STII seleccionada pSTBKphoA
#116. Esta secuencia de señal inicialmente se construyó en un
plásmido diseñado para la secreción de la región pro de NT3
(pNT3PST116) y después se transfirió a un plásmido que contenía el
gen phoA para obtener una medida relativa de TIR (pST116pho).
El vector para esta construcción se generó
mediante la digestión del plásmido pLS18 con XbaI y BamHI y
mediante el aislamiento del fragmento de mayor tamaño. El plásmido
pLS18 era un derivado de phGH1 (Chang et al., Gene
55:189-196, 1987) y podía haberse generado un vector
idéntico a partir de phGH1. Este vector XbaI-BamHI
contenía el promotor de phoA y la secuencia de
Shine-Dalgarno trp. Se generó un fragmento
(aproximadamente 682 pb) que contenía los tres últimos aminoácidos
de la secuencia de señal STII y la región codificante de los
aminoácidos 19 a 138 de proNT3 (Jones et al., Proc. Natl.
Acad. Sci. 87:8060-8064, 90) a partir del plásmido
pNT3P tras la digestión con MluI y BamHI. El plásmido pNT3P era un
plásmido basado en pBR322 que contenía el promotor de phoA, la
versión STIIBK#131 de la secuencia de señal STII y la región
codificante de los aminoácidos 19 a 138 de proNT3. Las cadenas de
ADN sintético indicadas a continuación proporcionan la secuencia de
la secuencia de Shine-Dalgarno STII y los 20
primeros aminoácidos de la secuencia de señal STII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
ATG TTC GTT TTT TCT ATT GCT ACA AA - 3' (SEC ID
nº 11)
TAC AAG CAA AAA AGA TAA CGA TGT TTG CGC - 5'
(SEC ID nº 12)
A continuación, estos fragmentos se ligaron
entre sí tal como se muestra en la figura 15 para construir
pNT3PST116.
El vector para la construcción de este plásmido
era idéntico al vector descrito para la construcción de pNT3PST116.
La secuencia de Shine-Dalgarno STII y los 20
primeros aminoácidos de la secuencia de señal STII (codones de
pSTBK-phoA#116) se generaron mediante el aislamiento
del fragmento de aproximadamente 79 pb de pNT3PST116 tras la
digestión con XbaI y MluI. Los tres últimos aminoácidos de la
secuencia de señal STII y la secuencia codificante del gen pho se
aislaron a partir de pSTBKphoA#116 tras la digestión con MluI y
BamHI (fragmento de aproximadamente 1.505 pb). Tal como se ilustra
en la figura 16, la ligación de estos tres fragmentos resultó en la
construcción de pST116pho.
En estos experimentos, los constructos de TIR
alterados que utilizaban el gen informador phoA se sometieron
a ensayo para las intensidades de traducción relativas mediante una
modificación del procedimiento de Amemuura et al. (J.
Bacteriol. 152:692-701, 1982). Básicamente, el
procedimiento utilizado fue el siguiente. Los plásmidos que
portaban las secuencias alteradas, sea en el TIR, en la región de
Shine-Dalgarno, en la secuencia de nucleótidos
entre la región de Shine-Dalgarno y en el codón de
inicio de la secuencia de señal, o en la secuencia de señal misma,
o en las variantes de secuencia de aminoácido o en las variantes de
secuencia de nucleótidos, para transformar E. coli cepa 27C7
(ATCC nº 55.244), aunque pudo utilizarse cualquier cepa phoA^{-}
de E. coli. Se inocularon colonias transformantes en medio
Luria-Bertani (LB) más carbenicilina (50 \mug/ml,
Sigma, Inc.). Se cultivaron cultivos a 37ºC bajo agitación durante 4
a 8 horas. El equivalente de 1 DO_{600} de cada cultivo se
centrifugó, después se resuspendió en 1 ml de medio AP estricto
(0,4% de glucosa, NH_{4}Cl 20 mM, MgSO_{4} 1,6 mM, KCl 50 mM,
NaCl 20 mM, trietanolamina 120 mM, pH 7,4) más carbenicilina (50
\mug/ml). A continuación, las mezclas se dejaron a -20ºC durante
la noche. Tras descongelar, se añadió 1 gota de tolueno a 1 \mul
de cultivo descongelado. TRas agitar con vórtex, las mezclas se
transfirieron a probetas de ensayo de 16 x 125 mm y se airearon en
una rueda a 37ºC durante1 hora. A continuación, se añadieron 40
\mul de cada cultivo tratado con tolueno a
Tris-HCl 1 M pH 8 más PNPP 1 mM
(4-nitrofenil fosfato disódico hexahidrato) y se
dejaron a temperatura ambiente durante 1 hora. Las reacciones se
detuvieron mediante la adición de 100 ml de fosfato sódico 1 M, pH
6,5. Se midió la DO_{410} dentro de los 30 minutos. Se calculó la
actividad enzimática como micromoles de p-nitrofenol
liberado por minuto por equivalente DO_{600} de células.
Se resumen los resultados en la Tabla 1.
La totalidad de los plásmidos utilizados en
estos ejemplos era de diseño similar, tal como se ha descrito
anteriormente. En la presente memoria no se describe en detalle cada
construcción, sino que se describen los plásmidos de expresión en
términos generales. Aunque se expresó en cada ejemplo un polipéptido
de interés diferente, la única variación significativa entre estas
construcciones era la secuencia de nucleótidos tras el extremo 3'
de cada región codificante. De esta manera, con fines descriptivos,
estos plásmidos se agruparon laxamente en las dos categorías
siguientes basadas en su secuencia 3':
- Categoría A: a menos de aproximadamente 25 pb en orientación 3' del codón de terminación de cada gen de interés se iniciaba la secuencia codificante del terminador de transcripción descrito por Scholtissek y Grosse (Nucleic Acids Res. 15(7):3185, 1987) seguido del gen de resistencia a la tetraciclina de pBR322 (Sutcliffe, Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 43:77-90, 1978). Entre los ejemplos en esta categoría se incluyen plásmidos diseñados para la secreción de NGF maduro (Ulltich et al., Nature 303:821-825, 1983), TGF-\beta1 maduro (Derynck et al., Nature 316:701-705, 1985) y los dominios 1 y 2 de ICAM-1 (Staunton et al., Cell 52:925-933, 1988). Se proporciona una representación esquemática de estos plásmidos en la figura 17.
- Categoría B: entre los ejemplos en esta categoría se incluyen los plásmidos diseñados para la secreción de VEGF maduro (Leung et al., Science 246:1306-1309, 1989), NT3 maduro (Jones et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 87:8060-8064, 1990), RANTES (Schall et al., J. Immunol. 141(3):1018-1025, 1988) y phoA. El codón de terminación en cada uno de estos plásmidos está seguido en la dirección 3' por un segmento de ADN no traducido (VEGF: aproximadamente 43 pb; NT3 maduro: aproximadamente 134 pb; RANTES: aproximadamente 7 pb; phoA: aproximadamente 142 pb). Después de esta región 3' no traducida, se reinicia la secuencia de pBR322 partiendo del sitio HindIII (al igual que en el plásmido de secreción de NT3 maduro) o del sitio BamHI (plásmidos de secreción de phoA, VEGF, RANTES). Se ilustra en la figura 18 una representación esquemática de los plásmidos incluidos en esta categoría.
Se utilizaron estos plásmidos para transformar
el huésped <i>E. coli </i> cepa 27C7. Se
inocularon colonias transformantes en 3 a 5 ml de LB + carbenicilina
(50 \mug/ml). Los cultivos se cultivaron a 37ºC bajo agitación
durante 3 a 8 horas. A continuación, los cultivos se diluyeron 1:100
en 3 ml de medio pobre en fosfato (Chang et al.,
supra) y se indujeron durante aproximadamente 20 horas bajo
agitación a 37ºC. Para cada cultivo, se centrifugó una alícuota de
0,5 D.O._{600} en un tubo de microcentrifugado.
A continuación, cada pellet de 0,5 D.O._{600}
se preparó para el análisis en gel de la manera siguiente. Cada
pellet se resuspendió en 50 \mul de TE (Tris 10 mM, pH 7,6, EDTA 1
mM). Tras la adición de 10 \mul de SDS al 10%, 5 \mul de agente
reductor (ditriotreitol 1 M o \beta-mercaptoetanol
1 M), las muestras se calentaron a aproximadamente 90ºC durante 2
minutos y después se agitaron con vórtex. Las muestras se dejaron
enfriar hasta la temperatura ambiente, y después se añadieron 500
\mul de acetona. Las muestras se agitaron con vórtex y después se
dejaron a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 minutos.
Las muestras se centrifugaron durante 5 minutos. Se descartaron los
sobrenadantes, y los pellets se resuspendieron en 20 \mul de
agua, 5 \mul de agente reductor, 25 \mul de tampón de muestra
NOVEX 2X. Las muestras se calentaron a aproximadamente 90ºC durante
3 a 5 minutos, después se agitaron con vórtex. Tras centrifugar
durante 5 minutos, los sobrenadantes se transfirieron a tubos
limpios y se descartaron los pellets. Se cargaron 5 a 10 \mul de
cada muestra en gel de 10 mm de 10 pocillos fabricado por NOVEX (San
Diego, CA) y se sometieron a electroforesis durante 1,5 a 2 horas a
120 voltios. Los geles se tiñeron con azul de Coomassie para
visualizar el polipéptido (figuras 19 a 21).
Para proporcionar una cuantificación adicional
de los resultados, algunos geles se analizaron mediante
densitometría. Estos resultados se muestra en la Tabla 2
posteriormente. Los resultados tanto de los geles de polipéptido
como de densitometría indican que los polipéptidos heterólogos
sometidos a ensayo se secretaron consistentemente con mayor
eficiencia al utilizar una variante de STII de intensidad de
traducción reducida para dirigir la secreción de ese
polipéptido.
(1) INFORMACIÓN GENERAL
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- SOLICITANTE: Genentech, Inc.
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TÍTULO DE LA INVENCIÓN: Procedimientos y composiciones para la secreción de polipéptidos heterólogos
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- NÚMERO DE SECUENCIAS: 23
\vskip0.800000\baselineskip
- (iv)
- DIRECCIÓN POSTAL:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- DESTINATARIO: Genentech, Inc.
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- CALLE: 460 Point San Bruno Blvd.
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CIUDAD: South San Francisco
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- ESTADO: California
\vskip0.500000\baselineskip
- (E)
- PAÍS: USA
\vskip0.500000\baselineskip
- (F)
- ZIP: 94080
\vskip0.800000\baselineskip
- (v)
- FORMA LEGIBLE POR ORDENADOR:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- TIPO DE MEDIO: 3,5 pulgadas, disquete de 1,44 Mb
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- ORDENADOR: IBM PC compatible
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- SISTEMA OPERATIVO: PC-DOS/MS-DOS
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- SOFTWARE: WinPatin (Genentech)
\vskip0.800000\baselineskip
- (vi)
- DATOS ACTUALES DE LA SOLICITUD:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NÚMERO DE SOLICITUD:
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- FECHA DE PRESENTACIÓN:
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CLASIFICACIÓN:
\vskip0.800000\baselineskip
- (vii)
- DATOS ANTERIORES DE LA SOLICITUD:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NÚMERO DE SOLICITUD: 08/398615
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- FECHA DE PRESENTACIÓN: 01-MAR-1995
\vskip0.800000\baselineskip
- (viii)
- INFORMACIÓN DEL CESIONARIO/AGENTE:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE: Lee, Wendy M.
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- NÚMERO DE REGISTRO: 00.000
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- NÚMERO DE REFERENCIA/EXPEDIENTE: P0889
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- INFORMACIÓN DE TELECOMUNICACIONES:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- TELÉFONO: 415/225-1994
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TELEFAX: 415/952-9881
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- TELEX: 910/371-7168
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN DE LA SEC ID nº 1:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 88 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CADENA: única
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SEC ID nº 1:
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN DE LA SEC ID nº 2:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 36 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CADENA: única
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SEC ID nº 2:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipTTCAGCACCG CACAGAGTGG CATACGCGTT TGTAGC
\hfill36
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN DE LA SEC ID nº 3:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 82 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CADENA: única
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SEC ID nº 3:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN DE LA SEC ID nº 4:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 75 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CADENA: única
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SEC ID nº 4:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN DE LA SEC ID nº 5:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 67 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CADENA: única
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SEC ID nº 5:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN DE LA SEC ID nº 6:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 67 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CADENA: única
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SEC ID nº 6:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN DE LA SEC ID nº 7:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 79 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CADENA: única
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SEC ID nº 7:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN DE LA SEC ID nº 8:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 71 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CADENA: única
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SEC ID nº 8:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN DE LA SEC ID nº 9:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 83 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CADENA: única
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SEC ID nº 9:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN DE LA SEC ID nº 10:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 27 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CADENA: única
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SEC ID nº 10:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipAGTGCATAC GCGTTTGTAG CAATAGA
\hfill27
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN DE LA SEC ID nº 11:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 79 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CADENA: única
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SEC ID nº 11:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN DE LA SEC ID nº 12:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 79 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CADENA: única
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SEC ID nº 12:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN DE LA SEC ID nº 13:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 506 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CADENA: doble
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SEC ID nº 13:
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN DE LA SEC ID nº 14:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 23 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SEC ID nº 14:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN DE LA SEC ID nº 15:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 90 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CADENA: doble
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SEC ID nº 15:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN DE LA SEC ID nº 16:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 78 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CADENA: doble
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SEC ID nº 16:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN DE LA SEC ID nº 17:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 78 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CADENA: doble
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SEC ID nº 17:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN DE LA SEC ID nº 18:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 78 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CADENA: doble
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SEC ID nº 18:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN DE LA SEC ID nº 19:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 78 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CADENA: doble
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SEC ID nº 19:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN DE LA SEC ID nº 20:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 78 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CADENA: doble
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SEC ID nº 20:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN DE LA SEC ID nº 21:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 78 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CADENA: doble
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SEC ID nº 21:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN DE LA SEC ID nº 22:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 78 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CADENA: doble
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SEC ID nº 22:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN DE LA SEC ID nº 23:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 90 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CADENA: doble
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SEC ID nº 23:
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (5)
1. Procedimiento para la secreción de un
polipéptido heterólogo de interés en una célula, que comprende
utilizar una variante de región de inicio de traducción
operablemente ligada a un ácido nucleico codificante de dicho
polipéptido heterólogo, segregando dicho polipéptido heterólogo,
en el que la cantidad de polipéptido secretado
cuando dicho ácido nucleico se liga operablemente a dicha variante
es superior a la cantidad de polipéptido secretado cuando dicho
ácido nucleico se liga operablemente a una región de inicio de
traducción de tipo salvaje,
y en el que dicha variante es una variante de
STII, que no altera la secuencia de aminoácidos de dicha región de
inicio de traducción, y se selecciona de entre el grupo que consiste
de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2. Ácido nucleico que codifica una variante de
región de inicio de traducción, en el que dicha variante es una
variante de STII, seleccionada de entre el grupo que consiste
de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3. Ácido nucleico según la reivindicación 2, en
el que la región variante de inicio de traducción se encuentra
operablemente ligada a un ácido nucleico codificante de un
polipéptido.
4. Vector de expresión que comprende el ácido
nucleico según la reivindicación 2 ó 3 operablemente ligado a
elementos adicionales para la expresión de un gen de interés.
5. Célula huésped que comprende el ácido
nucleico según la reivindicación 2 ó 3.
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