ES2286461T3 - Hidroformas n-substituidss y uso de las mismas. - Google Patents

Abstract

Sal farmacéuticamente aceptable que comprende un catión que tiene la Fórmula I: (Ver fórmula) en la que R es alquilo C1 - 6.

Description

Hidroformas N-sustituidas y uso de las mismas.

Antecedentes de la invención Campo de la invención

La presente invención se sitúa en el campo de la química médica. En particular, la invención se refiere a una sal farmacéuticamente aceptable según se define en la reivindicación 1.

Anterioridades

La localización principal del control del dolor se sitúa en el sistema nervioso central (CNS). Las tres clases principales de receptores opioides, \mu (mu), \kappa (kappa), y \delta (delta), están distribuidas por todo el CNS y la periferia (Foss, J.F., The American Journal of Surgery 182 (Suplemento de noviembre de 2001):19S-26S (2001)). Los receptores opioides \mu, \kappa y \delta, se acoplan funcionalmente a proteínas G heterotriméricas sensibles a la toxina de la tos ferina (G_{i}) para inhibir la actividad de la adenilil ciclasa. La activación de estos receptores activa corrientes de K^{+} lo cual hace que aumente el eflujo de K^{+}, es decir, la hiperpolarización, reduciendo de este modo, la entrada de Ca^{2+} controlada por voltaje. La hiperpolarización del potencial de membrana por corrientes de K^{+} y la inhibición del influjo de Ca^{2+} evita la liberación de neurotransmisores y la transmisión del dolor en diferentes vías neuronales. No obstante, el receptor principal involucrado en la gestión del dolor es el receptor opioide \mu (Foss, J.F., ibídem). Entre otras consecuencias de la activación del receptor \mu se incluyen retrasos en el tránsito gastrointestinal, depresión respiratoria, miosis, y sensación de bienestar (euforia) (Foss, J.F. ibídem).

Los opioides, conocidos también como agonistas opioides, son un grupo de fármacos que presentan propiedades de tipo opio o morfina, y suprimen la actividad neuronal en los receptores opioides antes mencionados. Los opioides se administran ampliamente para una variedad de indicaciones médicas aunque se utilizan principalmente como analgésicos moderados a fuertes. Se tiene conocimiento de que los compuestos opioides presentan una serie de efectos secundarios, incluyendo estreñimiento, disforia, depresión respiratoria, mareos, náuseas, y prurito (Yuan, C.-S. et al., J. Pharm. Exp. Ther. 300:118-123 (2002)). Entre los efectos secundarios mediados por el CNS se incluyen el abuso potencial de opioides. Los opioides resultan también eficaces como medicación preanestésica y antitusivo, y en el tratamiento de la disnea, la diarrea, y la disentería.

Se han realizado intentos de antagonizar selectivamente los efectos secundarios inducidos por opioides a través del uso de antagonistas de receptores tales como la naloxona o el nalmefeno. No obstante, el éxito ha sido limitado ya que estos compuestos también invierten la analgesia e inducen el síndrome de abstinencia de opioides (Yuan, C.-S. et al., J. Pharm. Exp. Ther. 300:118-123 (2002)). Se tiene conocimiento de que la metilnaltrexona, un derivado cuaternario del antagonista opioide naltrexona pura, bloquea los efectos secundarios no deseados de las medicaciones opioides contra el dolor mediadas predominantemente por receptores localizados periféricamente, al mismo tiempo que respeta el efecto analgésico mediado centralmente. (Yuan, C.-S. et al., J. Pharm. Exp. Ther. 300:118-123 (2002)). Se tiene conocimiento de que la metilnaltrexona no cruza la barrera hematoencefálica en los humanos (Foss, J. F. The American Journal of Surgery 182 (Suplemento de noviembre de 2001):19S-26S (2001)).

Sigue existiendo en la técnica la necesidad de proporcionar una analgesia eficaz sin efectos secundarios mediados por el CNS.

Resumen de la invención

La presente invención se refiere al hallazgo de que sales farmacéuticamente aceptables que comprenden el catión representado por la Fórmula I actúan como agonistas de los receptores opioides \mu, y que las mismas no penetran en el sistema nervioso central (CNS).

La invención se refiere también al uso de dichas sales para la elaboración de un fármaco para tratar, prevenir o aliviar el dolor, especialmente el dolor crónico, en un mamífero que lo necesite mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I según se describe en el presente documento.

Hasta el momento no se tiene conocimiento de los compuestos útiles en la presente invención. De este modo, uno de los aspectos de la presente invención va dirigido a las sales novedosas que comprenden el catión de Fórmula I.

Otro de los aspectos de la presente invención va dirigido al uso de las sales que comprenden el catión de Fórmula I en la elaboración de un fármaco para tratar un trastorno sensible a la excitación de los receptores opioides \mu.

Además, uno de los aspectos de la presente invención consiste en proporcionar una composición farmacéutica útil para tratar, prevenir o aliviar el dolor, que contiene una cantidad eficaz de una sal de un catión de Fórmula I en una mezcla con uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

\newpage

En la descripción que se ofrece a continuación se expondrán en parte realizaciones y ventajas adicionales de la invención, y las mismas resultarán evidentes parcialmente a partir de la descripción, o se pueden descubrir llevando a la práctica la invención. Las realizaciones y ventajas de la invención se realizarán y obtendrán por medio de los elementos y combinaciones señalados particularmente en las reivindicaciones adjuntas.

Descripción detallada de la invención

Los inventores han encontrado que los derivados catiónicos de hidromorfona de Fórmula I actúan como agonistas potentes de los receptores opioides \mu. Además, se ha observado que los cationes de Fórmula I no cruzan la barrera hematoencefálica y, por lo tanto, no deberían presentar efectos secundarios mediados por el CNS. Por esta razón, los cationes de Fórmula I son útiles para tratar trastornos sensibles a la excitación de receptores opioides \mu en la periferia, especialmente el dolor. Como los cationes de Fórmula I no cruzan la barrera hematoencefálica, no se produce una situación potencial de abuso.

Los cationes útiles en este aspecto de la presente invención son derivados N-alquil sustituidos de hidromorfona representados por la Fórmula I:

1

en la que:

R es alquilo C_{1-6}.

Los grupos alquilo útiles incluyen grupos alquilo C_{1-6} de cadena lineal y ramificados, más preferentemente grupos alquilo C_{1-4}. Entre los grupos alquilo C_{1-6} típicos se incluyen los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, tert-butilo, 3-pentilo, y hexilo.

R es preferentemente metilo o etilo, más preferentemente metilo.

Como los cationes de Fórmula I son agonistas de los receptores opioides \mu periféricos, los mismos se pueden usar para tratar, prevenir o aliviar el dolor incluyendo el dolor agudo y el dolor crónico, el dolor inflamatorio, y el dolor quirúrgico. El dolor agudo incluye, aunque sin limitaciones, el dolor perioperatorio, el dolor postoperatorio, el dolor postraumático, el dolor asociado a enfermedades agudas, y el dolor asociado a procedimientos de diagnóstico, manipulaciones ortopédicas, e infarto de miocardio. El dolor agudo en la preparación perioperatoria incluye el dolor debido a una enfermedad ya existente; el procedimiento quirúrgico, por ejemplo, drenajes asociados, tubos torácicos o nasogástricos, o complicaciones, o una combinación de fuentes asociadas a enfermedades y asociadas a los procedimientos. El dolor crónico incluye, aunque sin limitaciones, el dolor inflamatorio, el dolor postoperatorio, el dolor por cáncer, el dolor osteoartrítico asociado al cáncer metastásico, la neuralgia del trigémino, la neuralgia herpética y postherpética aguda, la neuropatía diabética, la causalgia, la avulsión del plexo braquial, la neuralgia occipital, la distrofia simpática refleja, la fibromialgia, la gota, el dolor del miembro fantasma, el dolor por quemadura, y otras formas de síndromes del dolor por neuralgia, neuropático, e idiopático. En cada uno de los casos, los usos de la presente invención incluyen la administración, a un animal que necesite dicho tratamiento, de una cantidad eficaz de un agonista del receptor opioide \mu de la presente invención, en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

El dolor crónico o el dolor neuropático es un estado de enfermedad heterogéneo con una etiología no clara. En el dolor crónico, el dolor puede estar mediado por múltiples mecanismos. Este tipo de dolor aparece en general por lesiones en el tejido nervioso periférico o central. Los síndromes incluyen el dolor asociado a lesiones de la médula espinal, la esclerosis múltiple, la neuralgia postherpética, la neuralgia del trigémino, el dolor fantasma, la causalgia, y la distrofia simpática refleja y el dolor lumbar. El dolor crónico es diferente con respecto al dolor agudo en que los pacientes sufren sensaciones de dolor anormal que se pueden describir como dolor espontáneo, sensación de quemadura superficial continua y/o dolor constante intenso. El dolor lo puede evocar la hiperalgesia por calor, por frío, y mecánica o la alodinia por calor, por frío o mecánica.

El dolor neuropático lo pueden provocar una lesión o infección de los nervios sensoriales periféricos. El mismo incluye, aunque sin limitaciones, dolor por traumatismos de nervios periféricos, por infección por virus herpes, por diabetes mellitus, por causalgia, por avulsión del plexo, por neuroma, por amputación de un miembro, y por vasculitis. El dolor neuropático lo provocan también daños neurales por alcoholismo crónico, por infección por el virus de inmunodeficiencia humana, por hipotiroidismo, por uremia, o por carencias vitamínicas. El dolor neuropático incluye, aunque sin limitaciones, el dolor provocado por lesiones en los nervios tales como por ejemplo, el dolor que sufren los diabéticos.

Los cationes de Fórmula I también se pueden usar como antitusivos, y en el tratamiento o el alivio de la disnea, la diarrea y la disentiría.

Entre los cationes preferidos ilustrativos que se pueden utilizar se incluyen, sin limitaciones, sales farmacéuticamente aceptables de N-metilhidromorfona. De forma ventajosa, la sal farmacéuticamente aceptable es un halogenuro, tal como una sal de yoduro, cloruro o bromuro.

Algunos de los cationes del presente documento pueden contener uno o más centros asimétricos y de este modo pueden dar origen a enantiómeros, diastereómeros, y otras formas estereoisoméricas. La presente invención también pretende abarcar todas estas formas posibles, así como sus formas racémicas y resueltas, y mezclas de las mismas. Los enantiómeros individuales se pueden separar según métodos que son bien conocidos para aquellos con conocimientos habituales en la materia.

Tal como se usa en el presente documento el término "estereoisómeros" es un término general para todos los isómeros de moléculas individuales que difieren únicamente en la orientación de sus átomos en el espacio. El mismo incluye enantiómeros e isómeros de compuestos con más de un centro quiral que no son imágenes especulares el uno del otro (diastereómeros).

La expresión "centro quiral" se refiere a un átomo de carbono al cual están unidos cuatro grupos diferentes.

El término "enantiómero" o "enantiomérico" se refiere a una molécula que no es superponible sobre su imagen especular y por lo tanto ópticamente activa en la que el enantiómero gira el plano de luz polarizada en una dirección y su imagen especular gira el plano de luz polarizada en la dirección opuesta.

El término "racémico" se refiere a una mezcla de partes iguales de enantiómeros y la cual es ópticamente inactiva.

El término "resolución" se refiere a la separación o concentración o depleción de una de las dos formas enantioméricas de una molécula.

La invención dada a conocer pretende abarcar todas las sales farmacéuticamente aceptables de los cationes datos a conocer. Entre los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se incluyen sales inorgánicas y orgánicas. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque sin limitaciones, halogenuros, tales como cloruro, bromuro y yoduro, fosfato, sulfato y similares; sales de ácidos orgánicos tales como citrato, lactato, tartrato, maleato, fumarato, mandelato, acetato, dicloroacetato, trifluoroacetato, oxalato, formiato y similares; sulfonatos tales como metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluensulfonato y similares.

La invención va dirigida también al uso de dichas sales en la elaboración de un fármaco para tratar trastornos sensibles a la excitación de receptores opioides \mu en animales que sufran dichos trastornos. Las realizaciones de las hidromorfonas N-alquil sustituidas para este uso están representadas por la Fórmula I previamente definida.

Las sales de la presente invención se pueden preparar usando métodos conocidos para aquellos expertos en la materia. Por ejemplo, los cationes de la invención se pueden preparar mediante la reacción de Menschutkin. Por consiguiente, se deja que la hidromorfona reaccione en un disolvente adecuado o una mezcla disolvente con R^{1}X en la que R^{1} es un grupo alquilo C_{1-6} y X es un halogenuro, tal como yoduro, cloruro, o bromuro, para formar una sal de hidromorfona cuaternaria. La hidromorfona se puede preparar con métodos conocidos para aquellos expertos en la materia o está comercialmente disponible por ejemplo, en Sigma-Aldrich.

Se pueden realizar pruebas sobre los cationes de la presente invención en relación con su actividad de unión de receptores opioides \mu y su perfil funcional en los receptores opioides \mu mediante los siguientes ensayos de unión in vitro.

Ensayo de unión de los receptores opioides \mu

Los ensayos de dosis-desplazamiento de radioligandos hicieron uso de [^{3}H]-diprenorfina 0,2 nM (Perkin Elmer, Boston, MA; 50,0 Ci/mmol) con 20 \mug de proteína de membrana (receptor opioide \mu recombinante expresado en células CHO-K1; Perkin Elmer) en un volumen final de 500 \muL de tampón de unión (MgCl_{2} 10 nM, EDTA 1 mM, DMSO 5%, Trizma base 50 mM, pH 7,4). La naloxona no marcada (Sigma) sirvió como control positivo del ensayo (intervalo de concentración de 3 x 10^{-7} a 1 x 10^{-13} M). Todas las reacciones se realizaron en placas de polipropileno de 96 pocillos profundos durante 2 horas a temperatura ambiente. Las reacciones de unión finalizaron mediante filtración rápida sobre placas de filtración Unifilter GF/C de 96 pocillos (Packard, Meriden, CT) empapadas previamente en polietilenimina 0,5% (Sigma). El cultivo se realizó usando un cosechador de tejido de 96 pocillos (Brandel) seguido por tres lavados de filtración con 500 \muL de tampón de unión helado. Subsiguiente, las placas de filtración se secaron a 50ºC durante entre 2 y 3 horas. Se añadió un cóctel de centelleo (BetaScint; Perkin Elmer) a 50 \muL/pocillo y se realizó un recuento de las placas en un Packard Top-Count durante 1 minuto/pocillo.

Ensayo funcional de unión de la [^{35}S]GTP-\gamma-S con receptores opioides

Se llevaron a cabo ensayos de unión funcionales de la [^{35}S]GTP-\gamma-S mezclando secuencialmente los siguientes reactivos en el orden mostrado para producir las concentraciones finales indicadas: 0,026 \mug/\muL \mu de proteína de membrana, 10 \mug/mL de saponina, guanosina 5'-difosfato (GDP) 3 \muM (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO), y [\gamma-^{35}S]guanosina 5'-(\gamma-tio)-trifosfato ([^{35}S]GTP-\gamma-S) 0,20 nM (DuPont/New England Nuclear Co., Wilmington, DE) en el tampón de unión (NaCl 100 mM, MgCl_{2} 10 mM, HEPES 20 mM, pH 7,4) en hielo. La disolución de membrana preparada (190 \muL/pocillo) se transfirió a placas de polipropileno de 96 pocillos llanos que contenían 10 \muL de 20x disoluciones madre concentradas del compuesto o el control adecuado preparado en dimetilsulfóxido -(DMSO). La [D-Ala^{2}, N-MePhe^{4}, Gly^{5}-ol]encefalina (DAMGO) no marcada (Sigma-Aldrich) sirvió como control positivo del ensayo para el ensayo funcional \mu. Las placas se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente con agitación. Las reacciones finalizaron mediante filtración rápida sobre placas de filtración Unifilter GF/B de 96 pocillos (Packard) usando un cosechador de tejido de 96 pocillos (Brandel) y seguida por tres lavados de filtración con 200 \muL de tampón de unión helado (NaH_{2}PO_{4} 10 nM, Na_{2}HPO_{4} 10 mM, pH 7,4). Subsiguientemente las placas de filtración se secaron a 50ºC durante entre 2 y 3 horas. Se añadió un cóctel de centelleo a 50 \muL/pocillo (BetaScint, Wallac) y se realizó un recuento de las placas en un Packard Top-Count durante 1 minuto/pocillo.

Análisis de datos: los datos de los ensayos tanto de unión como funcional se analizaron usando las funciones de ajuste de curvas en el GraphPad PRISM^{TM}, v.3.0. Los datos se expresaron como media \pm S.E.M. Los resultados de los ensayos de unión se representan como constantes de inhibición, valores K_{i} (la concentración de un compuesto que produce la mitad de la inhibición máxima). Los resultados de los ensayos funcionales se representan como valores EC_{50} (la concentración eficaz de un compuesto que provoca un 50% de la respuesta máxima).

Farmacología in vivo

Las sales de la presente invención se pueden someter a prueba en relación con la distribución in vivo en cerebros después de una inyección i.v., p.o. o i.p., usando, por ejemplo, la siguiente prueba. A unas ratas Sprague Dawley se les aplicó una dosis de 10 mg/kg i.p. del compuesto de prueba. La disolución de dosificación se encontraba en 2-hidroxipropil beta-ciclodextrina (HPBCD) al 25% y el volumen de dosificación fue de 5 mL/kg. Una hora después de la administración, se extrajo el mayor volumen posible de sangre a través de punción cardiaca. El plasma se separó de la sangre total mediante centrifugación y se presentó para el análisis. Después del sangrado, se extrajeron los cerebros enteros, los mismos se enjuagaron brevemente en una disolución salina normal fría y a continuación se congelaron inmediatamente en nitrógeno líquido. Antes del análisis se almacenaron a -70ºC muestras tanto de plasma como de cerebro.

Para analizar las muestras de plasma, se prepararon curvas de calibración introduciendo cantidades de analitos en plasma de rata de control disponible comercialmente. Se añadieron 200 \muL de alícuotas de patrones y muestras de estudio con 800 \muL de disolución acuosa de patrón interno (oxicodona) y las mismas se extrajeron en los cartuchos de fase sólida C_{18} (formato de 96 pocillos, 3M) de acuerdo con el siguiente procedimiento. Los cartuchos se activaron aplicando 500 \muL de metanol seguidos por 500 \muL de agua. A continuación, se aplicaron las muestras y los cartuchos se lavaron con 500 \muL de agua y a continuación se eluyeron con 2 x 500 \muL de ácido fórmico 1% en metanol seguido por 2 x 500 \muL de amoniaco 2% en metanol. Tras la evaporación y la reconstitución, las muestras se analizaron mediante LC/MS/MS. Para analizar las muestras de los cerebros, se homogeneizaron muestras de estudio y cerebros de control con agua en una relación 1:10 (W:V). Se prepararon curvas de calibración introduciendo cantidades de los analitos en homogeneizados de cerebros de control. Se añadieron 500 \muL de alícuotas de patrones y homogeneizados de cerebro de muestras de estudio con 500 \muL de disolución acuosa de un patrón interno (oxicodona) y las mismas se extrajeron en los cartuchos de fase sólida C_{18} (formato de 96 pocillos, 3M) según el procedimiento descrito anteriormente para las muestras de plasma. Tras la evaporación y la reconstitución, las muestras se analizaron mediante LC/MS/MS.

Los analitos y los patrones internos se cromatografiaron en una columna C_{18} Zorbax Extended (4,6 x 150 mm, tamaño de las partículas de 3,5 micras) en unas condiciones de gradiente de agua-acetonitrilo (gradiente específico para cada analito) usando procedimientos bien conocidos para aquellos con conocimientos habituales en la materia. Los efluentes se analizaron mediante MS/MS. Los analitos se registraron como iones "hijos" de iones moleculares de analitos en el segundo cuarto del instrumento. Las condiciones de la MS/MS se optimizaron para cada analito individual para alcanzar una selectividad y una sensibilidad máximas.

Las concentraciones de las muestras desconocidas se calcularon basándose en los parámetros de las curvas de calibración correspondientes. Las concentraciones en los cerebros expresadas en "ng por g de tejido" se obtuvieron multiplicando las concentraciones correspondientes de homogeneizado por un factor de 10 (factor de dilución durante la etapa de homogenización). La relación cerebro/sangre se calculó como la relación de las concentraciones correspondientes en el cerebro (ng/g) y en el plasma (ng/mL) para cada animal individual y las medias y la desviación estándar se calcularon para grupos de tres.

Las sales se pueden someter a prueba en relación con su actividad antinociceptiva en el modelo de la formalina tal como se describe en J. Neurosci. Methods 14: 69-76 (1985) de Hunskaar, S., O. B. Fasmer, y K. Hole. En todos los experimentos se usaron ratones NIH Swiss Webster macho (entre 20 y 30 g; Harlan, San Diego, CA). La alimentación se retiró el día del experimento. Los ratones se colocaron en tarros de plexiglás durante por lo menos 1 hora para adaptarlos al entorno. Después del periodo de adaptación, los ratones se pesaron y se les dio bien el compuesto de interés administrado i.p. o p.o., o bien el volumen adecuado de vehículo (10% Tween-80). Quince minutos después de la dosificación i.p., y 30 minutos después de la dosificación p.o., a los ratones se les inyectó formalina (20 \muL de disolución de formaldehído 5% en salino) en la superficie dorsal de la pata trasera derecha. Los ratones se transfirieron a los tarros de plexiglás y se controlaron en relación con la cantidad de tiempo que pasaron lamiendo o mordiendo la pata inyectada. Se registraron los periodos de lametones y mordeduras en intervalos de 5 minutos durante 1 hora después de la inyección de formalina. Todos los experimentos se realizaron al estilo ciego durante el ciclo de luz. La primera fase de la respuesta a la formalina se midió como lametones/mordeduras entre 0-5 minutos, y la última fase se midió a partir de 15-50 minutos. Las diferencias entre los grupos tratados con el vehículo y el fármaco se analizaron mediante un análisis de varianza de un factor (ANOVA). Se consideró que un valor de P < 0,05 era significativo. Los compuestos se consideran como eficaces para el dolor agudo y crónico si presentan actividad en el bloqueo de la segunda fase, aguda, de actividad de lametones en las patas inducidos por la formalina.

Las sales se pueden someter a prueba en relación con su potencial para el tratamiento del dolor crónico (actividades antialodínica y antihiperalgésica) en el modelo de Chung de neuropatía periférica. Unas ratas Sprague-Dawley macho que pesaban entre 200 y 225 g se anestesiaron con halotano (1-3% en una mezcla de aire 70% y oxígeno 30%) y su temperatura corporal se controló durante la anestesia a través del uso de una manta homeotérmica. A continuación se realizó una incisión en la línea media dorsal de 2 cm en el nivel L5 y L6 y los grupos musculares para-vertebrales se retrajeron bilateralmente. A continuación, los nervios espinales L5 y L6 se dejaron al descubierto, se aislaron, y se ataron de forma ajustada con una sutura de seda 6-0. Se realizó una operación de placebo exponiendo los nervios espinales L5 y L6 contralaterales como control negativo.

Alodinia táctil: las ratas se transfirieron a una jaula elevada para pruebas con un suelo de rejilla metálica y se dejó que se aclimataran durante entre cinco y diez minutos. Se aplicó una serie de monofilamentos de Semmes-Weinstein a la superficie plantar de la pata trasera para determinar el umbral de retirada del animal. El primer filamento usado presentaba un peso tolerable antes del pandeo de 9,1 g (valor logarítmico 0,96) y se aplicó hasta cinco veces para observar si el mismo daba como resultado una respuesta de retirada. Si el animal presentaba una respuesta de retirada, a continuación se aplicaría el siguiente filamento más ligero de la serie hasta cinco veces para determinar si el mismo pudiera dar como resultado una respuesta. Este procedimiento se repitió con filamentos menores subsiguientes hasta que no se produjo ninguna respuesta y se registró el filamento más ligero que dio como resultado una respuesta. Si el animal no presentaba una respuesta de retirada por el filamento inicial de 9,1 g, en ese caso se aplicaban filamentos subsiguientes con incrementos del peso hasta que un filamento daba como resultado una respuesta y a continuación dicho filamento se registraba. Para cada animal, se realizaron tres mediciones en cada instante de tiempo para producir una determinación del umbral medio de retirada. Las pruebas se realizaron antes de la administración del fármaco y a las 1, 2, 4 y 24 horas después de la misma. Se efectuaron simultáneamente pruebas de alodinia táctil e hiperalgesia mecánica.

Hiperalgesia mecánica: las ratas se transfirieron a una jaula elevada para pruebas con un suelo de rejilla metálica y se dejó que se aclimataran durante entre cinco y diez minutos. Se tocó la superficie plantar de la pata trasera con una aguja ligeramente enromada provocando un hoyuelo de la piel sin penetrar en la misma. La aplicación de la aguja a las patas de control produjo típicamente una reacción rápida de estremecimiento, demasiado breve para ser medida con un cronómetro y se le asignó arbitrariamente un tiempo de retirada de 0,5 segundos. La pata lateral operada de los animales neuropáticos presentaba una respuesta de retirada exagerada a la aguja enromada. Como tiempo límite se usó un tiempo máximo de retirada de diez segundos. Se midieron tres veces los tiempos de retirada para ambas patas de los animales en cada instante de tiempo con un periodo de recuperación de cinco minutos entre las aplicaciones. Las tres mediciones se usaron para generar un tiempo de retirada medio para cada instante de tiempo. Se efectuaron simultáneamente pruebas de alodinia táctil e hiperalgesia mecánica.

Las composiciones farmacéuticas incluidas en el ámbito de la presente invención incluyen todas las composiciones en las que la sal de la presente invención está contenida en una cantidad que resulta eficaz para lograr su finalidad deseada. Aunque las necesidades individuales varían, la determinación de los intervalos óptimos de cantidades eficaces de cada componente se sitúa dentro de los conocimientos de la materia. Típicamente, la sal de Fórmula I se puede administrar a mamíferos, por ejemplo, humanos, oralmente con una dosis de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 5 mg/kg, en forma de una cantidad equivalente de la sal farmacéuticamente aceptable de la misma, del peso corporal del mamífero que esté siendo tratado por el dolor una o más veces al día, de forma ventajosa cada 4 horas. Para inyecciones intramusculares, la dosis es de forma general aproximadamente la mitad de la dosis oral. Si se desea, la composición farmacéutica también puede contener otro u otros agentes compatibles farmacéuticamente activos.

La dosis oral unitaria puede comprender entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 350 mg, de forma preferente entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 300 mg, adecuadamente entre aproximadamente 20 y aproximadamente 300 mg de un catión de Fórmula I en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. La dosis unitaria se puede administrar una o más veces al día, adecuadamente la dosis oral unitaria se administra cada 4 horas.

Además de la administración de las sales en forma de un producto químico sin procesar, las sales de la invención se pueden administrar como parte de una preparación farmacéutica que contenga vehículos adecuados farmacéuticamente aceptables que comprendan excipientes y medios auxiliares los cuales faciliten el procesado de los compuestos en preparaciones que se pueden usar farmacéuticamente. Preferentemente, las preparaciones, particularmente aquellas preparaciones que se pueden administrar oralmente y que se pueden usar para el tipo preferido de administración, tales como comprimidos, grageas, y cápsulas, y también las preparaciones que se pueden administrar rectalmente, tales como supositorios, así como disoluciones adecuadas destinadas a su administración mediante inyección u oralmente, contienen entre aproximadamente un 0,01 y un 99 por ciento, de forma preferente entre aproximadamente un 0,25 y un 75 por ciento del compuesto(s) activo(s), junto con el excipiente.

Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar a cualquier animal que puede experimentar los efectos beneficiosos de los cationes de la invención. Los más destacados entre dichos animales son los mamíferos, por ejemplo, humanos, aunque la invención no pretende aplicarse dichos límites.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar a través de cualquier medio que alcance su finalidad deseada. Por ejemplo, la administración puede ser por vía parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdérmica, o bucal. De forma alternativa, o simultánea, la administración puede ser por vía oral. La dosificación administrada dependerá de la edad, la salud, y el peso del receptor, el tipo de tratamiento simultáneo, en caso de que hubiera alguno, la frecuencia del tratamiento, y la naturaleza del efecto deseado.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención puede adoptar la forma de disoluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos, píldoras, pellets, cápsulas, cápsulas que contengan líquidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida o controlada, supositorios, emulsiones, aerosoles, pulverizaciones, suspensiones, o cualquier otra forma adecuada para su uso. Las preparaciones farmacéuticas de la presente invención se elaboran de una manera que es conocida por sí misma, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezcla, granulación, elaboración de grageas, disolución, o liofilización.

Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden formular según procedimientos rutinarios en forma de una composición adaptada para la administración oral, por ejemplo, combinando los compuestos activos con excipientes sólidos, opcionalmente triturando la mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir medios auxiliares adecuados, en caso de que se deseara o fuera necesario, para obtener comprimidos o núcleos de grageas. Las composiciones para administración oral pueden ser, por ejemplo, en forma de comprimidos, pastillas suspensiones acuosas u oleosas, gránulos, polvos, emulsiones, cápsulas, jarabes, o elixires. Las composiciones administradas oralmente pueden contener uno o más agentes, por ejemplo, agentes edulcorantes tales como fructosa, aspartamo o sacarina; agentes aromatizantes tales como menta, aceite de gaulteria, o cereza; agentes colorantes; y agentes conservantes, para proporcionar una preparación farmacéuticamente palatable. Por otra parte, cuando se encuentren en forma de comprimidos o píldoras, las composiciones se pueden recubrir para retardar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal proporcionando de este modo una acción sostenida durante un periodo de tiempo prolongado. Para composiciones administradas oralmente también son adecuadas las membranas selectivamente permeables que rodean a un compuesto accionador osmóticamente activo. En estas últimas plataformas, el fluido del entorno que rodea la cápsula es absorbido por el compuesto accionador, el cual se hincha para desplazar el agente o la composición del agente a través de una apertura. Estas plataformas de administración pueden proporcionar un perfil de administración esencialmente de orden cero en contraposición a los perfiles de pico de las formulaciones de liberación inmediata. También se puede usar un material de retardo temporal tal como monoestearato de glicerina o estearato de glicerina.

Los excipientes adecuados son, en particular, sustancias de relleno tales como sacáridos, por ejemplo, lactosa o sacarosa, manitol, sacarinato sódico o sorbitol, carbonato de magnesio, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo, fosfato tricálcico o hidrógeno fosfato de calcio, así como aglutinantes tales como engrudo de almidón, que hacen uso de, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, tragacanto, metil celulosa, hidropropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y/o polivinil pirrolidona. Si se desea, se pueden añadir agentes desintegrantes tales como los almidones antes mencionados y también almidón carboximetilo, polivinil pirrolidona reticulada, agar, o ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato sódico. Los medios auxiliares son, sobre todo, agentes reguladores del flujo y lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico o sales del mismo, tales como estearato de magnesio o estearato de calcio, y/o polietilen glicol. A los núcleos de las grageas se les dota de unos recubrimientos adecuados que, si se desea, son resistentes a los jugos gástricos. Con este fin, se pueden usar disoluciones concentradas de sacáridos, las cuales funcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivinil pirrolidona, polietilen glicol y/o dióxido de titanio, disoluciones de barnices y disolventes orgánicos o mezclas de disolventes adecuados. Para producir recubrimientos resistentes a los jugos gástricos, se usan disoluciones de preparaciones de celulosa adecuadas tales como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa. A los comprimidos o los recubrimientos de las grageas se les pueden añadir sustancias colorantes o pigmentos, por ejemplo, con fines identificativos o para caracterizar combinaciones de dosis de compuestos activos. En Remington's Pharmaceutical Sciences, págs. 1447 a 1676 (Alfonso R. Gennaro et., ed. 19ª 1995), se describen otros ejemplos de excipientes farmacéuticos adecuados.

En una de las realizaciones, los excipientes son de calidad farmacéutica.

Otras preparaciones farmacéuticas que se pueden usar oralmente incluyen cápsulas duras realizadas con gelatina, así como cápsulas blandas selladas realizadas con gelatina y un plastificante tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener el ingrediente activo en forma de gránulos los cuales se pueden mezclar con sustancias de relleno tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas blandas, los ingredientes activos preferentemente se disuelven o suspenden en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, o parafina líquida. Adicionalmente, se pueden añadir estabilizadores. La preparación farmacéutica se puede presentar en forma de una cápsula tal como se describe, por ejemplo, en la patente U.S. No. 5.698.155.

Los cationes de Fórmula I se pueden administrar en un sistema de liberación controlada o un sistema de liberación sostenida, o un dispositivo de administración que sea bien conocido para aquellos con conocimientos habituales en la materia. Los sistemas de liberación controlada o sostenida se pueden preparar con métodos conocidos en la técnica (ver, por ejemplo, Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, págs. 115 a 138 (1984), de Goodson). Se pueden usar otros sistemas de liberación controlada o sostenida descritos en el estudio de Langer, Science 249:1527-1533 (1990). En una de las realizaciones, se puede usar una bomba (Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); y Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)). En otra de las realizaciones, se pueden usar materiales poliméricos (ver Medical Applications of Controlled Release (Langer and Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen and Ball eds., 1984); Ranger y Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem 23:61 (1983); Levy et al., Science 228:190 (1985); During et al., Ann. Neurol. 25:351 (1989); y Howard et al., J. Neurosurg. 71:105 (1989)). Por ejemplo, una formulación oral de liberación controlada que comprenda uno o más compuestos de Fórmula I se puede preparar tal como se describe en la patente U.S. No. 6.294.195. Otros ejemplos incluyen, aunque sin limitaciones, los correspondientes descritos en las patentes U.S. Nos. 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 4.008.719; 5.674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543; 5.639.476; 5.354.556; y 5.733.566.

Dichas formas de dosificación se pueden usar para proporcionar una liberación controlada o sostenida de uno o más ingredientes activos usando, por ejemplo, hidropropilmetil celulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multicapa, micropartículas, liposomas, microesferas, o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variables. Las formulaciones de liberación controlada o sostenida adecuadas, conocidas para aquellos con conocimientos habituales en la materia, incluyendo las descritas en el presente documento, se pueden seleccionar fácilmente para ser usadas con los ingredientes activos de la invención. De este modo, la invención incluye formas individuales de dosificación unitaria adecuadas para la administración oral tales como, aunque sin limitarse a las mismas, comprimidos, cápsulas, gelcaps, y caplets que están adaptados para la liberación controlada o sostenida.

Las composiciones de liberación controlada o sostenida pueden liberar inicialmente una cantidad de un catión de la presente invención que produzca puntualmente el efecto terapéutico o profiláctico deseado, y pueden liberar de forma gradual y continua otras cantidades del catión de la presente invención para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un periodo de tiempo prolongado. Para mantener un nivel constante del catión de la presente invención en el cuerpo, el catión se puede liberar desde la forma de dosificación a una velocidad que sustituirá la cantidad del catión que esté siendo metabolizada y excretada desde el cuerpo. La liberación controlada o sostenida de un ingrediente activo la pueden estimular varias condiciones, incluyendo, aunque sin limitaciones, cambios del pH, cambios de temperatura, concentración o disponibilidad de enzimas, concentración o disponibilidad de agua, u otras condiciones fisiológicas u otros compuestos.

Entre las posibles preparaciones farmacéuticas, las cuales se pueden usar por vía rectal, se incluyen, por ejemplo, supositorios, los cuales consisten en una combinación de uno o más de los ingredientes activos con una base de supositorio. Las bases adecuadas para supositorios son, por ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos, o hidrocarburos de parafina. Adicionalmente, también es posible usar cápsulas rectales de gelatina las cuales consisten en una combinación de los ingredientes activos con una base. Entre los posibles materiales para la base se incluyen, por ejemplo, triglicéridos líquidos, polietilen glicoles, o hidrocarburos de parafina.

Entre las formulaciones adecuadas para administración parenteral se incluyen disoluciones acuosas de los ingredientes activos en forma soluble en agua, por ejemplo, sales solubles en agua y disoluciones alcalinas. Adicionalmente, se pueden administrar suspensiones de los ingredientes activos en forma de suspensiones oleosas inyectables adecuadas. Entre los vehículos o disolventes lipófilos adecuados se incluyen aceites grasos, por ejemplo, aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, por ejemplo, oleato de etilo o triglicéridos o polietilen glicol-400 (los compuestos son solubles en PEG-400). Las suspensiones acuosas inyectables pueden contener sustancias que incrementen la viscosidad de la suspensión, e incluyen, por ejemplo, carboximetil celulosa sódica, sorbitol, y/o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores.

Los siguientes ejemplos ilustran la invención.

Ejemplo 1 Yoduro de N-metilhidromorfonio (Yodometilato de hidromorfona)

Se disolvió clorhidrato de hidromorfona (1,9 g, 5,9 mmol) en 50 mL de agua. A esta disolución, se le añadieron 50 mL de 20% isopropanol/cloroformo y la mezcla bifásica resultante se hizo básica (pH 8) con amoniaco acuoso 2M. Las capas se separaron y se extrajo la fase acuosa con tres fracciones más de 30 mL de 20% isopropanol/cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con cloruro de sodio saturado, se filtraron a través de papel 1 PS, y el disolvente se extrajo en un evaporador rotatorio (1,9 g). El residuo se disolvió en acetona (10 mL) y comenzaron a formarse cristales. A esta mezcla se le añadió yoduro de metilo (2 mL, 32 mmol) junto con 5 mL de acetonitrilo. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas tras lo cual el análisis TLC (fase móvil: 15% trietilamina, 15% metanol, 70% acetato de etilo, gel de sílice) demostró que ya no estaba presente el material de partida (R_{f}= 0,14). El análisis HPLC ofreció un 54%, 3,2 min (ión yoduro), un 44%, 4,25 min (producto), y un 1%, 5,2 min (hidromorfona). La mezcla de la reacción se diluyó con 10 mL de acetona y se filtró. La torta de filtración se lavó con 3 fracciones más de 5 mL de acetona y se secó al aire para proporcionar 2,4 g de yodometilato de hidromorfona (rendimiento del 88%). El rendimiento no se optimizó. El producto se secó durante la noche en unas condiciones de un vacío elevado. Anal. HPLC, 54%, 3,2 min (ión yoduro), 44%, 4,25 min (producto), y 1%, 5,2 min (hidromorfona).

Las condiciones de la HPLC fueron las siguientes: columna Alltech Alltima C_{18}, 5 \mu, 4,6 x 250 mm; fase móvil 65:30:5 agua:Al:metanol; longitudes de onda de monitorización 254 y 220 nm. Al = 700 mL de agua, 300 mL de metanol, 3 mL de trietilamina, y el suficiente ácido fosfórico para proporcionar un pH de 3,4.

Ejemplo 2 Evaluación de la N-metilhidromorfona en ensayos in vitro e in vivo

La N-metilhidromorfona se sometió a prueba en relación con su actividad de unión de los receptores opioides \mu y su perfil funcional en el receptor opioide \mu tal como se ha descrito anteriormente. La N-metilhidromorfona se sometió también a prueba en relación con la distribución in vivo en cerebros usando el ensayo antes descrito. En la Tabla 1 se representan los resultados de la N-metilhidromorfona y otros compuestos en estas pruebas:

TABLA 1

2

Los resultados de las pruebas muestran que la N-metilhidromorfona presenta un poder y una eficacia como agonista de los receptores opioides \mu similares a la oxicodona y la hidromorfona, aunque no penetra en el CNS.

En este momento, tras haber descrito detalladamente la presente invención, aquellos con conocimientos habituales en la materia entenderán que dicha invención se puede realizar dentro de una gama amplia y equivalente de condiciones, formulaciones y otros parámetros sin afectar al alcance de la invención o cualquier realización de la misma.

Claims (16)

1. Sal farmacéuticamente aceptable que comprende un catión que tiene la Fórmula I:

1

en la que R es alquilo C_{1-6}.

2. Sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en la que la sal farmacéuticamente aceptable es una sal inorgánica u orgánica.

3. Sal farmacéuticamente aceptable según las reivindicaciones 1 ó 2, en la que la sal farmacéuticamente aceptable comprende un halogenuro, fosfato, sulfato o una sal de ácido orgánico.

4. Sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 3, en la que el halogenuro es cloruro, bromuro o yoduro.

5. Sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 3, en la que la sal de ácido orgánico es un citrato, lactato, tartrato, maleato, fumarato, mandelato, acetato, dicloroacetato, trifluoroacetato, oxalato, formiato o sulfonato.

6. Sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 5, en la que el sulfonato es un metanosulfonato, bencenosulfonato o p-toluensulfonato.

7. Sal farmacéuticamente aceptable según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que R es alquilo C_{1-4}.

8. Sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 7, en la que R es metilo o etilo.

9. Sal farmacéuticamente aceptable según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha sal farmacéuticamente aceptable es N-metilhidromorfona.

10. Sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 9, en la que dicha sal farmacéuticamente aceptable es yodometilato de hidromorfona.

11. Composición farmacéutica, que comprende una o más sales farmacéuticamente aceptables según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

12. Composición según la reivindicación 11, que comprende entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 350 mg del catión de dicha una o más sales farmacéuticamente aceptables.

13. Uso de una sal farmacéuticamente aceptable según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la elaboración de un fármaco para tratar un trastorno sensible a la excitación de los receptores opioides \mu en un mamífero que sufra dicho trastorno.

14. Uso de una sal farmacéuticamente aceptable según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la elaboración de un fármaco para tratar, aliviar o prevenir el dolor en un mamífero que sufra el mismo.

15. Uso de una sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 14, en el que la sal farmacéuticamente aceptable se usa para la elaboración de un fármaco para tratar, prevenir o aliviar el dolor crónico.

16. Uso de una sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 14 o la reivindicación 15, en el que la sal farmacéuticamente aceptable se usa para la elaboración de un fármaco el cual se administra oralmente con una dosis de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 5 mg/kg del catión o en una cantidad equivalente de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, del peso corporal del mamífero al cual se administra cada 4 horas.