BRPI0611476A2 - (s)-n-metilnaltrexona, processo para sua sìntese e seu uso farmacêutico - Google Patents

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BRPI0611476A2
BRPI0611476A2 BRPI0611476-8A BRPI0611476A BRPI0611476A2 BR PI0611476 A2 BRPI0611476 A2 BR PI0611476A2 BR PI0611476 A BRPI0611476 A BR PI0611476A BR PI0611476 A2 BRPI0611476 A2 BR PI0611476A2
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mntx
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opioid
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pharmaceutical composition
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BRPI0611476-8A
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Howard Wagoner
Christopher Verbicky
Stephen Andruski
Suketu P Sanghvi
Thomas A Boyd
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Progenics Pharm Inc
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Abstract

(S)-N-METILNALTREXONA, PROCESSO PARA SUA SINTESE E SEU USO FARMACêUTICO. Essa invenção relaciona-se a S-MNTX, métodos de produção de S-MNTX, a preparações farmacêuticas que compre- endem S-MNTX e a métodos para o seu uso.

Description

"(S)-N-METILNALTREXONA, PROCESSO PARA SUA SÍNTESEE SEU USO FARMACÊUTICO"
Campo da invenção
Essa invenção relaciona-se a (S)-N-metilnaltrexona(S-MNTX), métodos sintéticos estereo-seletivos para a prepa-ração de S-MNTX, preparações farmacêuticas que compreendemS-MNTX e métodos para seu uso.
Fundamento da invenção
Metilnaltrexona (MNTX) é um derivado quaternáriodo antagonista de opióide puro, naltrexona. Ele existe comoum sal. Nomes usados para o sal de brometo de MNTX na lite-ratura incluem: brometo de Metilnaltrexona; brometo de N-Metilnaltrexona; metobrometo de Naltrexona; metil brometo deNaltrexona; MRZ 2663BR. MNTX foi empiricamente relatada nomeio dos anos 70 por Goldberg e cols. como descrito na Pa-tente U.S. No. 4.176.186. Acredita-se que a adição do grupometil ao nitrogênio de anel forma um composto carregado commaior polaridade e menos lipossolubilidade que a naltrexona.
Essa característica da MNTX evita que ela cruze a barreirahematencefálica em humanos. Como uma conseqüência, MNTX e-xerce seus efeitos na periferia em vez de no sistema nervosocentral com a vantagem de que ela não neutraliza os efeitosanalgésicos de opióides sobre o sistema nervoso central.
MNTX é uma molécula quiral e o nitrogênio quater-nário pode estar em configuração R ou S (veja, FIG. 1.). Nãose sabe se os diferentes estereoisômeros de MNTX exibem di-ferentes propriedades biológicas e químicas. Todas as fun-ções relatadas de MNTX descritas na literatura indicam que aMNTX é um antagonista de opióide periférico. Alguns dessesantagonistas funcionam como descrito nas Patentes U.S.4.176.186, 4.719.215, 254.861.781, 5.102.887, 5.972.954,6.274.591, 6.559.158 e 6.608.075, e no Pedido de PatenteU.S. Nos. de série 10/163.482 (2003/0022909A1), 10/821.811(20040266806), 10/821.813 (20040259899) e 10/821.809(20050004155) . Esses usos incluem a redução dos efeitos co-laterais de opióides sem redução do efeito analgésico de o-pióides. Tais efeitos colaterais incluem náusea, emese, dis-foria, prurido, retenção urinária, hipomotilidade intesti-nal, constipação, hipomotilidade gástrica, esvaziamento gás-trico retardado e supressão imune. A técnica revela que aMNTX não apenas reduz os efeitos colaterais resultantes dotratamento com analgésico opióide mas também reduz os efei-tos colaterais mediados por opióides endógenos isoladamenteou junto com tratamento com opióide exógeno. Tais efeitoscolaterais incluem a inibição da motilidade gastrointesti-nal, disfunção gastrointestinal pós-operatória, constipaçãoidiopática e outras tais condições que incluem, sem limita-ção, aquelas mencionadas acima. No entanto, não está claro apartir da técnica se a MNTX usada nesses estudos foi umamistura de estereoisômeros R e S ou um estereoisômero único.
A técnica sugere que estereoisômeros isolado de umcomposto algumas vezes pode ter propriedades físicas e fun-cionais contrastantes, embora seja imprevisível de esse é ocaso de qualquer circunstância em particular. Dextrometorfané um supressor da tosse, enquanto seu enantiômero, levome-torfan, é um potente narcótico. R,R-metilfenidato é um medi-camento para tratar distúrbio de hiperatividade de déficitde atenção (ADHD), enquanto seu enantiômero, S,S-metilfenidato é um antidepressivo. S-fluoxetina é ativo con-tra enxaqueca, enquanto seu enantiômero, R-fluoxetina 'peusado para tratar depressão. 0 enantiômero S de citalopram éisômero terapeuticamente ativo para o tratamento de depres-são. 0 enantiômero R é inativo. 0 enantiômero S de omeprazolé mais potente para o tratamento de acidez gástrica que oenantiômero R.
Bianchetti e cols., 1983 Life Science 33 (SupI):415-418 estudou três pares de diastereoisômeros de anta-gonista de narcótico quaternário e suas aminas terciáriasparentes, levalorfan, nalorfina, e naloxona, para ver como aconfiguração no nitrogênio quiral afeta a atividade in vitroe in vivo. Constatou-se que a atividade variou consideravel-mente dependendo de como os derivados quaternários forampreparados. Em cada série, apenas o diastereômero obtidopor metilação da amina terciária N-alil-substituida (refe-rida como "N-metil diastereômero") foi potente no desloca-mento de 3H-naltrexona das membranas cerebrais de rato, eagem como um antagonista da morfina no ileo de porquinho daíndia. De modo inverso, diaestereoisômeros obtidos por rea-ção de aminas terciárias N-metil-substituidas com haleto dealila (referido como "N-alil diastereômeros") não deslocam3H-naltrexona e tiveram atividade antagonista desprezível eleve ação agonista no ileo de porquinho da índia. Achados invivo foram geralmente consistentes com aqueles in vitro.Portanto, apenas o "N-metil" mas não os "N-alil diastereôme-ros" inibiram a constipação induzida por morfina em ratos ese comportaram como antagonistas. 0 autor afirma que os ma-teriais preparados parecem ser puros por análise de resso-nância magnética nuclear 1H e 13C (NMR) mas esses métodos nãosão precisos. 0 autor cita a referência na literatura para adesignação da configuração R para o "N metil diastereômero"de nalorfina. Nenhuma designação é proposta para os diaste-reômeros de levalorfan e naloxona. Seria arriscado extrapo-lar a configuração para esses diastereômeros (R.J. Kobyleckie cols., J. Med. Chem. 25, 1278- 1280, 1982).
Patente U.S. No. 4.176.186, para Goldberg e cols.e mais recentemente WO 2004/043964 A2 para Cantrell e cols.descrevem um protocolo para a síntese de MNTX. Ambos descre-vem a síntese de MNTX por quaternização de um alcalóide damorfina N-substituído terciário com um agente de metilação.
Tanto Goldberg e cols. quanto Cantrell e cols. são silencio-sos quanto ao estereoisômero produzido pela síntese. Os au-tores permaneceram cautelosamente silenciosos sobre a este-reoquímica porque a estereoquímica pode não ser determinadabaseado em técnica prévia. A cadeia lateral de ciclopropil-metil em naltrexona é diferente das cadeias laterais da téc-nica anterior e pode ter afetado o resultado de estereoquí-mica na síntese de MNTX, como podem outros parâmetros de re-ação como temperatura e pressão. Baseado no método de sínte-se descrito em cada, é desconhecido se a MNTX assim produzi-da era R, S ou uma mistura de ambos.
S-MNTX em forma pura, e um método de fazer S-MNTXpura não foram descritos na literatura. Os pesquisadores fo-ram incapazes de caracterizar definitivamente e de distin-guir os estereoisômeros obtidos pela síntese de Goldberg ecols. ou Cantrell e cols. na ausência de S-MNTX como um padrão.
Sumário da invenção
S-MNTX tem sido agora produzido em alta pureza,permitindo as caracterização de seu tempo de retenção rela-tiva em cromatografia versus aquela de (R)-N-metilnaltrexona(R-MNTX). Constatou-se que S-MNTX tem atividade diferente daatividade de MNTX relatada na literatura.
A presente invenção fornece S-MNTX altamente pura,cristais de S-MNTX altamente puros e intermediários desses,novos métodos para fazer S-MNTX altamente pura, métodos deanálise de S-MNTX em uma mistura de R-MNTX e S-MNTX, métodosde distinção de R-MNTX de S-MNTX, métodos de quantificaçãode S-MNTX, produtos farmacêuticos que contêm os mesmos usose usos relacionados desses materiais.
S-MNTX, e sais desses são fornecidos. Um protocolopara obtenção de S-MNTX foi imprevisível a partir da técnicaprévia. Além disso, descobriu-se surpreendentemente que, a-quela S-MNTX tem atividade agonista de opióide.
De acordo com um aspecto da invenção, é fornecidauma composição. A composição é um composto isolado da confi-guração S com relação ao nitrogênio de fórmula I:
<formula>formula see original document page 6</formula>Fórmula I (S-MNTX)
Em que X é um contra-ion.
S-MNTX é um sal. Portanto, haverá um contra-íon,que para o presente pedido, inclui o zwitteríon. Mais tipi-camente, o contra-ion é um haleto, sulfato, fosfato, nitra-to, ou espécies orgânicas carregadas aniônicas. Haletos in-cluem fluoreto, cloreto, iodeto e brometo. Em algumas moda-lidades importantes, o haleto é iodeto e em outras modalida-des importantes o haleto é brometo. Em algumas modalidades aespécie carregada aniônica é um sulfonato ou um carboxilato.
Exemplos de sulfonatos incluem mesilato, besilato, tosilato,e triflato. Exemplos de carboxilatos incluem formato, aceta-to, citrato, e fumarato.
De acordo com a invenção, S-MNTX é fornecida emforma isolada. Por isolada, entende-se pelo menos 50% pura.
Em importantes modalidades, S-MNTX é fornecida em 75% de pu-reza, em 90% de pureza, em 95% de pureza, em 98% de pureza,e ainda mesmo em 99% de pureza ou mais. Em uma modalidadeimportante, a S-MNTX está em uma forma de cristal.
De acordo com um outro aspecto da invenção, a com-posição é fornecida. A composição é MNTX, em que a MNTX pre-sente na composição é maior que 10% em configuração S comrelação a nitrogênio. Mais preferivelmente, a MNTX presentena composição é maior que 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%,85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 98,5%, 99%, 99,5%, 99,6%,99,7%, 99,8%, e ainda 99,9% em configuração S com relação anitrogênio. Em algumas modalidades não há qualquer RMNTX de-tectável como medido por cromatografia liquida de alta per-formance (HPLC).
A composição em algumas modalidades é uma solução,em outras um óleo, em outras um creme, e ainda em outras umsólido ou semi-sólido. Em uma modalidade importante, a com-posição é um cristal.
De acordo com um outro aspecto da invenção, é for-necida uma preparação farmacêutica. A preparação farmacêuti-ca inclui qualquer uma das composições de S-MNTX acima des-critas em um veiculo farmaceuticamente aceitável. A prepara-ção farmacêutica ontem uma quantidade eficaz dê S-MNTX. Emalgumas modalidades, há pouco S ou nenhuma R-MNTX detectávelna composição. Se presente, R-MNTX está em um nivel de modoque as quantidades eficazes de S-MNTX são administradas a umindivíduo. Em algumas modalidades, a preparação farmacêuticatambém inclui um agente terapêutico outro que não MNTX. Emuma modalidade, o agente terapêutico é um opióide ou agonis-ta de opióide. Exemplos de opióides ou agonistas de opióidesão alfentanil, anileridina, asimadolina, bremazocina, bur-prenorfina, butorfanol, codeína, dezocina, diacetilmorfina(heroína), dihidrocodeína, difenoxilato, fedotozina, fenta-nil, funaltrexamina, hidrocodona, hidromorfona, . levalorfan,acetato de levometadil, levorfanol, loperamida, meperidina(petidina), metadona, morfina, morfina-6-glucuronide, nalbu-fina, nalorfina, ópio, oxicodona, oximorfona, pentazocina,propiram, propoxifeno, rernifentanil, sufentanil, tilidina,trimebutina, tramadol, ou combinações desses. Em algumas mo-dalidades, o opióide ou agonista de opióide não cruza facil-mente a barreira hematencefálica e, portanto, não tem subs-tancialmente qualquer atividade no sistema nervoso central(SNC) quando administrado sistemicamente (ou seja, ele pe daclasse de agentes conhecida como "de ação periférica"). Emoutras modalidades o agente terapêutico é um antagonista deopióide. Antagonistas de opióide incluem antagonistas de o-pióide mu periféricos. Exemplos de antagonistas de opióidemu periféricos incluem derivados quaternários de noroximor-fona (veja, Goldberg e cols., Patente U.S. No. 4.176.186, eCantrell e cols. WO 2004/043964), piperidina N--alquilcarboxilatos como descrito nas Patentes U.S.5.250.542; 5.434.171; 5.159.081; 5.270.328; e 6.469.030, de-rivados de alcalóide o ópio como descrito nas Patentes U.S.4.730.048; 4.806.556; e 6.469.030, compostos quaternários debenzomorfano como descrito na Patentes U.S. 3.723.440 e6.469.030.
Em uma modalidade, o antagonista de opióide peri-férico é R-MNTX. R-MNTX é a forma predominante de MNTX se-guindo os procedimentos de produção descritos na técnicaprévia, embora se acredite que as preparações sejam contami-nadas com S-MNTX. R-MNTX pura pode ser sintetizada usando oseguinte protocolo. Resumidamente, a síntese estéreo-seletiva de R-MNTX é realizada pela adição de um grupo deproteção de hidroxil à naltrexona para gerar 3-0-protegida -naltrexona; a metilação da 3-0-protegidanaltrexona para ge-rar sal de 3-O-protegida-R-MNTX; e remoção do grupo de pro-teção de hidroxil para gerar R-MNTX. O grupo de proteção dehidroxil pode ser adicionado na presença de cada uma ou am-bas: um solvente orgânico, por exemplo tetrahidrofurano,e/ou uma amina terciária que não é naltrexona, por exemplo,trietilamina. A naltrexona pode ser metilada por reação da3-0-protegida-naltrexona com iodeto de metila para produzirsal de iodeto de 3-0-protegida-R-MNTX. Naltrexona pode serprotegida por um grupo de proteção de hidroxil como isobuti-ril. 0 sal de iodeto de 3-0-protegida-R-MNTX pode ser trata-do com ácido hidrobrômico para remover o grupo de proteção eproduzir sal de brometo/iodeto de R-MNTX, e o sal de brome-to/iodeto pode ser passado através de uma coluna de resinade troca aniônica (forma de brometo) para gerar brometo deRMNTX.
Em outras modalidades, o agente terapêutico não éum opióide, agonista de opióide, ou um antagonista de opiói-de. Por exemplo, o agente terapêutico pode ser um agente an-tiviral, agente antibiótico, agente antifúngico, agente an-tibacteriano, agente antisséptico, agente antiprotozoários,agente antiparasiticoagente antiinflamatório, um agente va-soconstrictor, um agente anestésico local, um agente antidi-arreico, um agente anti-hiperalgesia, ou combinações desses.
Em um aspecto da invenção, a S-MNTX é combinadacom um agente antidiarreico que é loperamida, análogos deloperamida, N-óxidos de loperamida e análogos, metabolitos epró-fármacos desses, difenoxilate, cisaprida, antiácidos,hidróxido de alumínio, silicato de magnésio alumínio, carbo-nato de magnésio, hidróxido de magnésio, carbonato de cál-cio, policarbofil, simeticona, hiosciamina, atropina, fura-zolidona, difenoxina, octreotide, lansoprazol, caolin, pec-tina, carvão ativado, sulfaguanidina, sucinilsulfathiazol,ftalilsulfatiazol, aluminato de bismuto, subcarbonato debismuto, subcitrato de bismuto, citrato de bismuto, dicitra-to bismutato tripotássico, tartrato de bismuto, subsalicila-to de bismuto, subnitrato de bismuto e subgalato de bismuto,tintura de ópio (paregórico), medicamentos herbais, agenteantidiarreicos derivados de plantas ou combinações desses.
Em um aspecto da invenção, a S-MNTX é combinadacom um agente antiinflamatório que é um medicamento antiin-flamatório não esteróide (NSAID), um inibidor de fator denecrose tumoral, basiliximab, daclizumab, infliximab, mico-fenolato, mofetil, azotioprina, tacrolimus, esteróides, sul-fasalazina, olsalazina, mesalamina ou combinações desses
As preparações farmacêuticas da invenção podem tervárias formas, que incluem, sem limitação, uma composiçãoque é revestida entérica, uma composição que é uma formula-ção de liberação controlada ou de liberação sustentada, umacomposição que é a solução, uma composição que é uma formu-lação tópica, uma composição que é um supositório, uma com-posição que é liofilizada, uma composição que está em um i-nalador, uma composição que está em um dispositivo de spraynasal e outros. A composição pode ser para administração o-ral, administração parenteral, administração mucosa, admi-nistração nasal, administração tópica, administração ocular,administração local etc. se parenteral, a administração podeser subcutânea, intravenosa, intradérmica, intraperitoneal,intratecal etc.
De acordo com um outro aspecto da invenção, é for-necido um método para síntese de sal de S-MNTX. O método en-volve a combinação de (iodometil) ciclopropano com oximorfo-na em um primeiro solvente para produzir um sal de iodo deS-MNTX. Os contra-íons podem ser então substituídos, opcio-nalmente por iodeto por transferência do sal de iodo de S-MNTX para um segundo solvente e troca de iodeto por um con-tra-íon outro que não iodeto. Em uma modalidade importante,o sal de iodo de S-MNTX é transferido do primeiro solventepara um segundo solvente, e o iodeto é trocado no segundosolvente por brometo para produzir um sal de bromo de S-MNTX. 0 primeiro solvente preferido é um solvente apróticodipolar. 0 mais preferido é N-metilpirrolidona (NMP). 0 se-gundo solvente preferido é pelo menos acetato de isopropilaou dioxano. 0 método da invenção também envolve a purifica-ção do sal de S-MNTX por cromatografia, recristalização, ouuma combinação desses. Em uma modalidade, a purificação épor múltiplas recristalizações. A reação pode ser realizadapor um amplo espectro de temperatura e em condições atmosfé-ricas. Em importantes modalidades, a reação no primeiro sol-vente é conduzida sob uma temperatura de reação controladaentre 65° a 75°C, preferivelmente em cerca de 70°C, e a rea-ção no segundo solvente é conduzida em temperatura ambiente.
Mais amplamente, o método envolve a síntese de S-MNTX mais contra-ion por combinação de um derivado de ciclo-propilmetil com oximorfona em um primeiro solvente para pro-duzir a S-MNTX mais contra-ion. 0 derivado de ciclopropilme-til contém um grupo de partida. Preferivelmente, o grupo departida é um haleto ou sulfonato. Preferivelmente o grupo departida é iodeto. 0 primeiro solvente pode ser um solventeaprótico dipolar. Exemplos de tais solventes são N-metilpirrolidona, dimetil formamida, metilfosforamida, ace-tona, 1,4-dioxano, e acetonitrila e combinações desses. 0preferido é N- metilpirrolidona. 0 primeiro solvente podeser um solvente prótico dipolar . Exemplos são 2-propanol,1-propanol, etanol, metanol. 0 método também pode envolver atroca do contra-ion de S-MNTX com um outro contra-ion. Exem-plos de contra-ions são brometo, cloreto, fluoreto, nitrato,sulfonato ou carboxilato. 0 sulfonato pode ser mesilato, be-silato, tosilato ou triflato. O carboxilato pode ser forma-to, acetato, citrato e fumarato. O método pode envolver atransferência do contra-ion de S-MNTX para um segundo sol-vente antes da troca do contra-ion de S-MNTX com um outrocontra-ion. 0 método também pode envolver a purificação daS-MNTX mais contra-ion, por exemplo, por recristalização,por cromatografia ou por ambos.
De acordo com um outro aspecto da invenção, é for-necido um método para inibição de diarréia em um indivíduo,por administração a um indivíduo em necessidade de tal tra-tamento de uma composição farmacêutica que contém S-MNTX emuma quantidade eficaz para tratar ou evitar a diarréia. Apreparação farmacêutica pode ser do tipo acima descrito, adiarréia pode ser aguda ou crônica. A diarréia pode ser cau-sada por qualquer variedade de circunstâncias, isoladamenteou combinadas, como causada por um agente infeccioso, into-lerância alimentar, alergia alimentar, síndrome de malabsor-ção, reação a uma medicação ou de etiologia não específica.
Em algumas modalidades, a diarréia é associada com doença docólon irritável ou com doença intestinal inflamatória. Emuma modalidade a doença intestinal inflamatória é doença ce-liaca. Em uma outra modalidade a doença intestinal inflama-tória é doença de Crohn. Ainda em uma outra modalidade, adoença intestinal inflamatória é colite ulcerativa. Em ou-tras modalidades a diarréia resulta de ressecção estomacalou do intestino, remoção da vesicula biliar, ou lesões orgâ-nicas. Em outras modalidades, a diarréia é associada com umtumor carcinóide ou tumor intestinal vasoativo secretor depolipeptideo. Ainda em outras modalidades, a diarréia é di-arréia funcional (idiopática) crônica.
De acordo com a invenção, a S-MNTX pode ser admi-nistrada junto com um agente antidiarréia que não seja S-MNTX. Por junto com, entende-se ao mesmo tempo ou próximo osuficiente em tempo pelo qual ambos agentes tratam a condi-ção ao mesmo tempo. Em uma modalidade, o agente é um opióideou um agonista de opióide. Em uma outra modalidade, o agentenão é um opióide ou um agonista de opióide.
De acordo com um outro aspecto da invenção, é for-necido um método para redução de um volume de descarga apartir de uma ileostomia ou colostomia em um indivíduo. 0método envolve a administração a um indivíduo em necessidadede tal redução de uma composição farmacêutica que contém S-MNTX em uma quantidade eficaz para reduzir o volume de des-carga a partir da ileostomia ou colostomia. A preparaçãofarmacêutica pode ser de qualquer tipo acima descrito.
De acordo com um outro aspecto da invenção, é for-necido um método para redução de uma taxa de descarga a par-tir de uma ileostomia ou colostomia em um indivíduo. 0 méto-do envolve a administração a um indivíduo em necessidade detal redução de uma composição farmacêutica que contém S-MNTXem uma quantidade eficaz para reduzir a taxa de descarga daileostomia ou colostomia. A preparação farmacêutica pode serdo tipo acima descrito.
De acordo com um outro aspecto da invenção, é for-necido um método para inibição de motilidade gastrointesti-nal em um indivíduo. 0 método envolve a administração a umindivíduo em necessidade de tal inibição de uma composiçãofarmacêutica que contém S-MNTX em uma quantidade eficaz parainibir a motilidade gastrointestinal no indivíduo. A prepa-ração farmacêutica pode ser do tipo acima descrito. De acor-do com a invenção, a S-MNTX pode ser administrada junto comum outro agente de inibição da motilidade que não seja S-MNTX. Em uma modalidade, o agente é um opióide ou um agonis-ta de opióide. Opióides e agonistas de opióide são acimadescritos. Em uma outra modalidade, o agente não é um opiói-de ou um agonista de opióide. Exemplos de tais agentes deinibição da motilidade gastrointestinal são descritos abai-xo, cada um como se relatado especificamente nesse sumárioda invenção.
De acordo com um outro aspecto da invenção, é for-necido um método para tratar a síndrome do cólon irritável.
0 método envolve a administração a um paciente em necessida-de de tal tratamento de uma composição farmacêutica que con-tém S-MNTX em uma quantidade eficaz para melhorar pelo menosum sintoma da síndrome do cólon irritável. A preparação far-macêutica pode ser do tipo acima descrito. Em uma modalida-de, o sintoma é diarréia. Em uma outra modalidade, o sintomaé constipação alternada com diarréia. Em uma outra modalida-de, o sintoma é abdominal dor, distensão abdominal, freqüên-cia anormal de evacuações, consistência anormal das evacua-ções ou combinações desses.
De acordo com um outro aspecto da invenção, é for-necido um método para inibição de dor em um indivíduo. O mé-todo envolve a administração a um paciente em necessidade detal tratamento de uma composição farmacêutica que contém S-MNTX em uma quantidade eficaz para inibir a dor. A prepara-ção farmacêutica pode ser do tipo acima descrito. 0 métodotambém pode envolver a administração ao indivíduo de um a-gente terapêutico outro que não S-MNTX. Em uma modalidade oagente outro que não S-MNTX é um opióide. Em uma outra moda-lidade, o agente outro que não S-MNTX é um agente de alívioda dor não opióide. Agentes de alívio da dor não opióidesincluem corticosteróides e fármacos antiinflamatórios nãoesteróides. Agentes de alívio da dor são descritos em maio-res detalhes abaixo, como se aqui relatados nesse sumário.Em uma outra modalidade, o agente outro que não S-MNTX é umagente antiviral, agente antibiótico, agente antifúngico,agente antibacteriano, agente antisséptico, agente antipro-tozoários, antiparasítico, agente antiinflamatório, um agen-te vasoconstrictor, um agente anestésico local, um agenteantidiarréia , ou um agente anti-hiperalgesia. Se a dor éhiperalgesia periférica, ela pode resultar, por exemplo, deuma mordida, ferroada, queimadura, infecção viral ou bacte-riana, cirurgia oral, extração dentária, dano à pele e mús-culo, ferimento, abrasão, contusão, incisão cirúrgica, quei-madura solar, erupção cutânea, úlceras cutâneas, mucosite,gengivite, bronquite, laringite, inflamação de garganta,herpes zoster, irritação fúngica, vesiculas de febre, furún-culos, verrugas plantares, lesões vaginais, lesões anais,abrasão corneana, ceratectomia pós-radial, ou inflamação.Ela também pode ser associada com recuperação pós-cirurgia.
A cirurgia pode ser, por exemplo, ceratectomia radial, ex-tração dentaria, lumpectomia, episiotomia, laparoscopia eartroscopia.
Em algumas modalidades, a composição farmacêuticaé administrada localmente a um local da dor. Em algumas mo-dalidades, a administração é intra-articular. Em algumas mo-dalidades, a administração é sistêmica. Em algumas modalida-des, a administração é tópica. Em algumas modalidades, acomposição é administrada ao olho.
De acordo com um outro aspecto da invenção, é for-necido um método para inibição de inflamação em um indiví-duo. O método envolve a administração a um paciente em ne-cessidade de tal tratamento de uma composição farmacêuticaque contém S-MNTX em uma quantidade eficaz para inibir a in-flamação. A preparação farmacêutica pode ser do tipo acimadescrito. O método também pode envolver a administração aoindivíduo de um agente terapêutico outro que não S-MNTX. Oagente terapêutico outro que não S-MNTX pode ser um agenteantiinflamatório. A administração pode ser, por exemplo, ad-ministração local em um local da inflamação, administraçãosistêmica ou administração tópica.
A inflamação em algumas modalidades é inflamaçãoperiodóntica, inflamação ortodôntica, conjuntivite inflama-tória, inflamações da hemorroida e venéreas. Em outras moda-lidades, a inflamação é uma condição inflamatória cutânea.Exemplos incluem inflamação associada com um distúrbio sele-cionado do grupo que consiste em dermatite de contato irri-tante, psoriase, eczema, prurido, dermatite seborreica, der-matite numular, liquen plano, acne vulgar, comedões, poli-morfos, acne nodulocistica, conglobata, acne senil, acne se-condária, acne médica, um distúrbio de queratinização, ederme vesiculosa, dermatite atópica, e inflamação induzidapor UV. A condição inflamatória cutânea também pode ser as-sociada com sensibilização cutânea ou irritação que surge douso de um cosmético ou produto de limpeza de pele que causasensibilização cutânea ou irritação ou pode ser uma condiçãocutânea inflamatória não alérgica. Ela também pode ser indu-zida por ácido all-trans-retinóico. Em outras modalidades, ainflamação pode ser uma condição inflamatória sistêmica. E-xemplos incluem condições selecionadas do grupo que consisteem doença intestinal inflamatória, artrite reumatóide, ca-quexia, asma, doença de Crohn, choque endotóxico, sindromeda angústia respiratória do adulto, dano isquêmico/de reper-fusão, reações enxerto versus hospedeiro, reabsorção óssea,transplante e lúpus. Outras modalidades podem envolver in-flamação associada a uma condição selecionada do grupo queconsiste em esclerose múltipla, diabetes, e depauperação as-sociadas a sindrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) oucâncer.
De acordo com um outro aspecto da invenção, é for-necido um método para inibição de a produção de fator de ne-crose tumoral em um indivíduo. 0 método envolve a adminis-tração a um paciente em necessidade de tal tratamento de umacomposição farmacêutica que contém S-MNTX em uma quantidadeeficaz para inibir a a produção de fator de necrose tumoral.
A preparação farmacêutica pode ser do tipo acima descrito. 0método também pode envolver a administração ao indivíduo deum agente terapêutico outro que não S-MNTX.
De acordo com um outro aspecto da invenção, é for-necido um método para regular a função gastrointestinal emum indivíduo. 0 método envolve a administração a um pacienteem necessidade de tal tratamento de uma composição farmacêu-tica que contém S-MNTX e a administração ao indivíduo de umantagonista de opióide mu periférico, ambos em quantidadespara regular a função gastrointestinal. Em uma modalidade, oantagonista de opióide mu periférico é R-MNTX.
De acordo com um outro aspecto da invenção, é for-necido um método. O método envolve a prevenção ou tratamentode um distúrbio psicogênico da alimentação ou digestivo poradministração ao paciente de uma composição acima descritaem uma quantidade eficaz para prevenir ou tratar o distúrbiopsicogênico da alimentação ou digestivo.
De acordo com um outro aspecto da invenção, é for-necido um kit. 0 kit inclui um pacote que contém um recipi-ente selado da composição farmacêutica que contém S-MNTX. 0kit também pode incluir um agente terapêutico outro que nãoS-MNTX. O agente terapêutico outro que não S-MNTX em uma mo-dalidade é um opióide ou agonista de opióide. Em um aspecto,o opióide ou agonista de opióide não tem substancialmentequalquer atividade sobre o SNC quando administrado sistemi-camente (ou seja, é "de ação periférica"). Em outras modali-dades, o agente terapêutico outro que não S-MNTX é um anta-gonista de opióide. Antagonistas de opióide incluem antago-nistas de opióide mu periféricos. Em uma modalidade, o anta-gonista de opióide periférico é R-MNTX. Em outras modalida-des, o agente outro que não S-MNTX é um agente antiviral,agente antibiótico, agente antifúngico, agente antibacteria-no, agente antisséptico, agente antiprotozoários, agente an-tiparasitico, agente antiinflamatório, um agente vasocons-trictor, um agente anestésico local, um agente antidiarréia,ou um agente anti-hiperalgesia ou combinações desses.
De acordo com um outro aspecto da invenção, é for-necido um método para análise de S-MNTX em uma mistura de R-MNTX e S-MNTX. 0 método envolve a condução de cromatografialiquida de alta performance (HPLC) e aplicação de S-MNTX àcoluna de cromatografia como um padrão. 0 método preferivel-mente envolve a aplicação de S-MNTX e R-MNTX como padrõespara determinar os tempos relativos de retenção/eluição. 0tempo de retenção relativos de R e S-MNTX são aqui revela-dos. Em um aspecto dessa invenção, a cromatografia é condu-zida usando dois solventes, solvente A e solvente B, em queo solvente A é um solvente aquoso e o solvente B é um sol-vente metanólico e em que AeB contêm ácido trifluoracético(TFA). Preferivelmente, A é TFA aquoso a 0,1% e B é TFA me-tanólico a 0,1%. Em importantes modalidades a coluna compre-ende uma silica ligada, de extremidade tampada. Em importan-tes modalidades, o tamanho de poro do gel da coluna é 5 mí-crons. Em uma modalidade mais preferida, a coluna, taxa defluxo e programa de gradiente são como se segue:
Coluna:Luna C18(2), 150 χ 4,6 mm, 5 μ
Taxa de fluxo: 1 mL/min
Programa de Gradiente:
<table>table see original document page 21</column></row><table>
A Detecção pode ser realizada convenientemente porultravioleta (UV) @ 230 nm de comprimento de onda.
A HPLC anterior também pode ser usada para deter-minar a quantidade relativa de S-MNTX e R-MNTX por determi-nação da área sob as respectivas curvas de R e S no cromato-grama produzido.
De acordo com um outro aspecto da invenção, sãofornecidos métodos para assegurar a manufatura de S-MNTX(que é um agonista de opióide) que é livre de R-MNTX (que éum antagonista de opióide). Os métodos permitem, pela pri-meira vez, a garantia de que a preparação farmacêutica de S-MNTX que é para atividade agonista não seja contaminada comum composto que se opõe à atividade de S-MNTX. Nesse aspectoda invenção, é fornecido um método para manufatura de S-MNTX. 0 método envolve: (a) obtenção de uma primeira compo-sição que contém S-MNTX, (b) purificação da primeira compo-sição por cromatografia, recristalização ou uma combinaçãodesses, (c) condução de HPLC em uma amostra de primeira com-posição purificada usando R-MNTX como um padrão, e (d) de-terminação da presença ou ausência de R-MNTX na amostra. Emmodalidades importantes, tanto R-MNTX quanto S-MNTX são usa-das como padrão para determinar, por exemplo, o tempo rela-tivo de retenção de R-MNTX e S-MNTX. Em uma modalidade, apurificação são etapas de recristalização múltiplas ou eta-pas de cromatografia múltiplas. Em uma outra modalidade, apurificação é realizada até que R-MNTX esteja ausente da a-mostra como determinado por HPLC. Deve-se compreender, noentanto, que a "primeira composição purificada" em algunsaspectos da invenção não é necessariamente livre de R-MNTXdetectável. A presença de tal R-MNTX, por exemplo, deve in-dicar que etapas adicionais de purificação devem ser condu-zidas se S-MNTX puro for desejado. Os métodos também podemenvolver a embalagem da primeira composição purificada que élivre de R-MNTX detectável por HPLC. Os métodos também podemincluir o fornecimento de um sinal na primeira composiçãopurificada embalada que indica que a primeira composição pu-rificada, embalada é livre de R-MNTX detectável por HPLC. 0método também pode envolver a embalagem de uma quantidadefarmacologicamente eficaz para tratar qualquer uma das con-dições aqui descritas. A primeira composição que contém S-MNTX pode ser obtida pelos métodos aqui descritos. R-MNTXpura pode ser obtida como aqui descrito.
De acordo com um outro aspecto da invenção, é for-necido um produto embalado. A embalagem contém uma composi-ção que compreende S-MNTX, em que a composição é livre de R-MNTX detectável por HPLC, e sinais contidos na embalagem queindicam que a composição é livre de R-MNTX detectável. Acomposição pode ter várias formas, que incluem, sem limita-ção, um padrão para uso em experimentos laboratoriais, umpadrão para uso em protocolos de manufatura ou uma composi-ção farmacêutica. Se a composição é uma composição farmacêu-tica, então uma importante forma de sinal é escrito em umrótulo ou inserção na embalagem que descreve as caracterís-ticas da preparação farmacêutica. O sinal pode indicar dire-tamente que a composição é livre de R-MNTX, ou ele pode in-dicar o mesmo indiretamente, ao afirmar, por exemplo, que acomposição é pura ou 100% S-MNTX. A composição farmacêuticapode ser para o tratamento de qualquer uma das condições a-qui descritas. A composição farmacêutica pode conter umaquantidade eficaz da S-MNTX pura e pode ter qualquer uma dasformas descritas abaixo como se especificamente relatadonesse sumário, incluindo, sem limitação, soluções, sólidos,semi-sólidos, materiais revestidos entéricos e outros.
Esses e outros aspectos da invenção são descritosem maiores detalhes a seguir.
Breve descrição dos desenhos
A FIG. 1 fornece uma estrutura química de sais debrometo de R-MNTX e S-MNTX;
A FIG. 2 ilustra um esquema de reação representa-tivo da invenção;
A FIG. 3 fornece um espectro de prótons por RMN deS-MNTX λ-
Α FIG. 4 fornece um espectro de infravermelho deS-MNTX λ-
Α FIG. 5 fornece um cromatograma por HPLC de S-MNTX; e
A FIG. 6 fornece um espectrograma de massa de S-MNTX.
A FIG. 7 ilustra um kit de acordo com a invenção.
Descrição detalhada
A invenção fornece o composto, S-MNTX, vias sinté-ticas para síntese estéreo-seletiva de S-MNTX, S-MNTX subs-tancialmente pura, cristais de S-MNTX substancialmente pura,métodos de análise de S-MNTX, preparações farmacêuticas quecontêm S-MNTX substancialmente pura e métodos para seu uso.
S-MNTX, também chamada sal de metil (S)-N-(ciclopropilmetil)-noroximorfona sal tem a estrutura na Fór-mula I:
em que X é um contra-íon. O contra-íon pode serqualquer contra-íon, incluindo um zwitteríon. Preferivelmen-te o contra-ion é farmaceuticamente aceitável. Contra-ionsincluem haletos, sulfatos, fosfatos, nitratos, e espéciesorgânicas carregadas aniônicas. 0 haleto pode ser iodeto,brometo, cloreto, fluoreto, ou combinações desses. Em umamodalidade o haleto é iodeto. Em uma modalidade preferida, ohaleto é brometo. A espécie orgânica carregada aniônica podeser um sulfonato ou carboxilato.
Acredita-se que os métodos de produção e as pro-priedades agonistas de S-MNTX se apliquem da mesma forma aderivados S-quarternários de noroximorfona outros que não emque o derivado seja ciclopropilmetil. Portanto, a invençãodeve abranger derivados S-quarternários de noroximorfona emque o ciclopropilmetil é substituído por uma porção R, emque R é um hidrocarbil de 1-20 carbonos que consiste exclu-sivamente em carbono e hidrogênio, incluindo alquil, alque-nil, alquinil, e aril, substituídos ou não substituídos comhidrocarbonetos ou com um ou mais átomos como nitrogênio,oxigênio, silício, fósforo, boro, enxofre, ou halogênio(descrito na publicação PCT WO 2004/043964). Em importantesmodalidades, R é alil, cloroalil, ou propargil. Em modalida-des importantes, o hidrocarbil contém 4-10 carbonos.
"Alquil", em geral, refere-se a um grupo hidrocar-boneto alifático que pode ser linear, ramificado ou cíclicotendo de 1 a cerca de 10 átomos de carbono na cadeia, e to-das as combinações e subcombinações de faixas nessa. "Rami-ficado" refere-se a um grupo alquil em que um grupo alquilinferior, como metil, etil ou propil, é ligado a uma cadeiade alquil linear. Em certas modalidades preferidas, o grupoalquil é um grupo Ci-C5 alquil, ou seja, um grupo alquil ra-mificado ou linear que tem de 1 a cerca de 5 carbonos. Emoutras modalidades preferidas, o grupo alquil é um grupo Ci-C3 alquil, ou seja, um grupo alquil ramificado ou linear quetem de 1 a cerca de 3 carbonos. Exemplos de grupos alquilincluem metil, etil, n-propil, isopropil, butil, isobutil,sec-butil, terc-butil, pentil, hexil, heptil, octil, nonil edecil. "Alquil inferior" refere-se a um grupo alquil que tem1 a cerca de 6 átomos de carbono. Grupos alquil preferidosincluem os grupos alquil inferior de 1 a cerca de 3 carbonos.
Um "agente de alquilação" é um composto que podereagir com um material de iniciação para ligar, tipicamentede forma covalente, um grupo alquil ao material de inicia-ção. 0 agente de alquilação tipicamente inclui um grupo departida que é separado do grupo alquil no momento da ligaçãoao material de iniciação. Os grupos de partida podem ser,por exemplo, halogênios, sulfonatos halogenados ou acetatoshalogenados. Um exemplo de um agente de alquilação é ciclo-propilmetil iodeto.
"Solvente orgânico" tem seu significado comum paraaqueles habilitados nessa técnica. Solventes orgânicos deexemplo úteis na invenção incluem, mas não são limitados a,tetrahidrofurano, acetona, hexano, éter, clorofórmio, ácidoacético, acetonitrila, clorofórmio, ciclohexano, metanol, etolueno. Solventes orgânicos anidros são incluídos.
Solventes "dipolares apróticos" são solventes pro-tofilicos que não podem doar átomos instáveis de hidrogênioe que exibem um momento dipolar permanente. Exemplos incluemacetona, acetato de etila, dimetil sulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF) e N- metilpirrolidona.
Solventes "dipolares próticos" são aqueles quepodem doar átomos de hidrogênio e que exibem um momento di-polar permanente. Exemplos incluem água, álcoois como 2-propanol, etanol, metanol, ácidos carboxilicos como ácidofórmico, ácido acético e ácido propiônico.
S-MNTX exibe propriedades diferentes daquelas deR-MNTX e diferentes propriedades de uma mistura de S- e R-MNTX. Aquelas propriedades incluem mobilidade em colunas decromatografia, atividade biológica e funcional, e estruturade cristal. Acredita-se que a taxa de clearance in vivo, operfil de efeito colateral e outros também possam diferir deR-MNTX ou misturas de R-MNTX e S-MNTX. Como constatado e a-qui reivindicado, S-MNTX pura se comporta como um agonistade receptores de opióide periférico como demonstrado por i-nibição do trânsito gastrointestinal. Como uma conseqüência,a atividade de S-MNTX pode ser perturbada ou antagonizadapor R-MNTX em misturas que contêm R-MNTX e S-MNTX. É, por-tanto, altamente desejável ter S-MNTX em forma isolada esubstancialmente pura.
Em um aspecto da invenção, métodos para a síntesede S-MNTX são fornecidos. S-MNTX pode ser produzida em umapureza maior que ou igual a 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%,70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 98,5%, 99%, e 99,5%da área sob a curva (AUC) baseado em técnicas cromatográfi-cas. Em uma modalidade preferida, a pureza de S-MNTX é 98%ou maior. A quantidade de R-MNTX na S-MNTX purificada podeser de menos que ou igual a cerca de 90%, 80%, 70%, 60%,50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 5%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,3%, 0,2%,0,1% (AUC) ou indetectável por técnicas cromatográficas aquidescritas. Deve ser percebido pelo profissional habilitadoque a detecção dos métodos dependerá da detecção e limitesde quantificação da técnica empregada. 0 limite de quantifi-cação é a quantidade mais baixa de R-MNTX que pode ser con-sistentemente medida e relatada, a despeito de variações emlaboratórios, analistas, instrumentos ou lotes de reagentes.
O limite de detecção é a quantidade mais baixa de R-MNTX emuma amostra que pode ser detectada mas não necessariamentequantificada como um valor exato. Em uma modalidade da in-venção o limite de detecção é 0,1% e o limite de quantifica-ção é 0,2%. Ainda em uma outra modalidade o limite de detec-ção é 0,02% e o limite de quantificação é 0,05%.
Vários protocolos sintéticos foram tentados parasintetizar S-MNTX. Várias das sínteses falharam em fazer S-MNTX ou falharam em fazer S-MNTX em níveis de pureza ou ren-dimentos aceitáveis. No método bem sucedido da invenção, S-MNTX foi sintetizada via alquilação direta de oximorfona em-bora deixando o grupo OH fenólico de oximorfona desprotegido(FIG. 2). Oximorfona reagiu.com a espécie de metilciclopro-pano, iodometil ciclopropano. 0 sal de S-MNTX que resultainclui um contra-íon como iodeto, que pode ser então trocadopor um contra-íon preferido como brometo. O material de ini-ciação na síntese de S-MNTX, oximorfona, pode ser obtido emcerca de 95% de rendimento através da desmetilação de oxico-dona, por exemplo, com tribrometo de boro. Alternativamente,a oximorfona pode ser obtida através de fontes comerciais.
Uma reação de alquilação pode ser realizada em umsolvente, ou sistema de solvente, que pode ser anidro. 0sistema de solvente pode ser um único solvente ou pode in-cluir uma combinação de dois ou mais solventes. Sistemas desolvente adequados podem incluir solventes apróticos dipola-res como N-metilpirrolidona (NMP), dimetil formamida (DMF),hexametilfosforamida (HMPA), acetona, 1,4-dioxano e acetoni-trila, e solventes próticos dipolares como 2-propanol. Sis-temas de solvente também podem incluir solventes apróticosdipolares em combinação com éteres alifáticos, como tetrahi-drofurano (THF), 1,2-dimetoxietano (glime), éter dietileno-glicol dimetilico (diglime), 1,4-dioxano, metil t-butil éter(metil 1,1,-dimetiletil éter, ou 2-metil-2-metoxipropano)dietil éter, outros solventes polares tambémpodem ser incluídos em algumas modalidades. Por exemplo, osistema de solvente pode incluir acetona, metiletilcetona,dietillcetone (3-pentanona), e t-butilmetilcetona(3,3-climetilbutan-2-ona). Os sistemas de alquilação de solventetambém podem incluir congêneres alifáticos ou alicíclicos dequalquer um dos compostos acima revelados. Sistemas de sol-vente podem incluir dois ou mais solventes em qualquer pro-porção e proporções adequadas para uma reação de alquilaçãoem particular podem ser determinadas através de experimenta-ção rotineira. Apesar do exposto anteriormente, de modosurpreendente, NMP provou ser o solvente preferido.
0 solvente pode ser usado em uma razão de menosque, maior que, ou igual a cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 10 oumais volumes. Em alguns casos, pode ser preferível minimizara quantidade de solvente usada, com quando o produto estápara ser transferido do solvente com o uso de uma extraçãoliquido/liquido ou quando o produto está para ser cristali-zado ou quando o solvente está para ser removido do produto.
O agente de alquilação pode ser adicionado ao ma-terial de iniciação em várias proporções molares, como menosque 8, 12, 16, 20, 24 ou maior que 24 equivalentes por equi-valente de material de iniciação. Em alguns casos, pode-seconstatar que a eficiência da reação (produção de S-MNTX)pode ser substancialmente independente da quantidade de a-gente de alquilação usada.
Em um conjunto de modalidades, a alquilação podeser realizada com o uso da reação de Finkelstein. Um haletode alquila, como cloreto de ciclopropilmetila, pode ser com-binado com um sal de haleto, como iodeto de sódio, para su-prir. continuamente um agente de alquilação halogenado reati-vo, como iodeto de ciclopropilmetila, que é reabastecido àmedida que ele é consumido.
Materiais de iniciação podem ser alquilados empressão atmosférica em um frasco aberto ou sob pressão. Areação é conduzida de modo que a temperatura seja mantida oucontrolada por todo o tempo da reação em uma temperaturaprescrita com o uso dos métodos/equipamento como conhecidona técnica. Um dispositivo para manutenção de uma temperatu-ra controlada por toda a reação de alquilação é uma unidadede aquecimento/resfriamento. 0 controle da temperatura portoda a reação de alquilação inibe ou reduz as flutuações detemperatura. Em uma modalidade, a temperatura não excede110° C, preferivelmente não excede 100° C. Por exemplo, oxi-morfona pode ser alquilada em um frasco aberto ou fechadopor uma faixa de 50 a 100° C, 60 a 90° C, ou 65 a 75° C. Areação é deixada para evoluir por até cerca de 22 horas,preferivelmente por cerca de 15 a 22 horas, mais preferivel-mente cerca de 16 a 20 horas. É contemplado que os tempos dareação podem ser encurtados através do uso de irradiação pormicroondas. Em uma modalidade, os reagentes são colocados emum frasco fechado a 70°C for cerca de 17 horas para produzirum produto que tem uma proporção de oximorfona para S-MNTXde cerca de 1:1. Em uma modalidade preferida, a alquilação éconduzida a 70°C por cerca de 20 horas em um frasco aberto(pressão atmosférica) envolvido em papel para reduzir a ex-posição à luz .
Em algumas modalidades, S-MNTX pode ser isolada dosolvente em que ela é produzida. Por exemplo, o solvente po-de ser removido de um resíduo que contém a S-MNTX, ou qual-quer S-MNTX pode ser transferida do solvente de alquilaçãopara um solvente de transferência. Solventes de transferên-cia podem ser polares ou não polares e podem ter pontos deebulição abaixo de 100°C. Solventes de transferência podemincluir ésteres, aldeídos, éteres, álcoois, hidrocarbonetosalifáticos, hidrocarbonetos aromaticos e hidrocarbonetos ha-logenados. Solventes de transferência específicos incluem,por exemplo, dioxano, acetato de etila, acetato de isopropi-la, metanol, etanol, diclorometano, acetonitrila, água, HBraquoso, heptano e MTBE. Em uma modalidade, uma mistura deacetato de isopropila e dioxano pode ser usada para isolarpelo menos parcialmente S-MNTX de NMP. Durante a mistura deum ou mais desses solventes com uma solução de S-MNTX emNMP, pode se desenvolver uma luz colorida que torna um óleocom o tempo.
Qualquer resíduo obtido a partir do solvente podeser desenvolvido para purificar e isolar o produto, S-MNTX.A purificação e isolação podem ser feitas com o uso dos mé-todos conhecidos por aqueles habilitados na técnica, comopor uso de técnicas de separação como cromatografia, recris-talização, ou combinações de várias técnicas de separaçãoconhecidas na prática. Em uma modalidade, cromatografia fla-sh que usa uma coluna C18 pode ser usada com um solvente demetanol aquoso modificado com 0,2% HBr. O conteúdo de meta-nol pode variar de, por exemplo, cerca de 2,5% a cerca de50%. Em uma modalidade preferida, a S-MNTX é purificada como uso de recristalização. O processo pode ser repetido atéque uma pureza de produto desejada seja obtida. Em uma moda-lidade, S-MNTX é recristalizada pelo menos duas vezes, trêsvezes, ou quatro ou mais vezes para atingir o nível desejadode pureza. Por exemplo, S-MNTX pode ser obtida em purezasmaiores que ou iguais a 50%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98% ,98,5%, 99,8% (AUC) baseado em técnicas cromatográficas.Quaisquer impurezas podem incluir o material de iniciação,oximorfona em menos que 0,2%, com nenhuma R-MNTX detectável.A recristalização pode ser realizada com o uso de um solven-te único, ou uma combinação de solventes. Uma recristaliza-ção preferida é realizada por dissolução de S-MNTX em umsolvente polar, e então adição de um co-solvente menos po-lar. Em uma modalidade mais preferida, S-MNTX é purificadapor recristalização a partir de metanol e o co-solventeCH2CI2/IPA (6:1) . A recristalização é repetida para atingira pureza desejada.
S-MNTX, e seus derivados, são produzidas na formade sal. Derivados como zwitteríons de S-MNTX são incluídos.S-MNTX, como mostrada na FIG. 1, pode incluir um grupo amô-nio quaternário positivamente carregado e pode ser pareadocom um contra-ion como um ânion monovalente ou multivalente.Esses ânions podem incluir, por exemplo, haletos, sulfatos,fosfatos, nitratos e espécies orgânicas carregadas como sul-fonatos e carboxilatos. Ânions preferidos incluem haletoscomo brometo, cloreto, iodeto, fluoreto, e combinações des-ses. Em algumas modalidades, brometo é o mais preferido. Â-nions específicos podem ser escolhidos baseado em fatorescomo, por exemplo, reatividade, solubilidade, estabilidade,atividade, custo, disponibilidade e toxicidade.
Contra-íons do sal de S-MNTX podem ser trocadospor contra-íons alternativos. Quando um contra-ion alterna-tivo é desejado, uma solução aquosa de um sal de S-MNTX podeser passada por uma coluna de resina de troca aniônica paratrocar alguns ou todos os contra-íons do sal de S-MNTX porum contra-ion alternativo preferido. Exemplos de resinas detroca aniônica incluem AG 1-X8 em u grau de 100 a 200 de ma-lha, disponível por Bio-Rad. Em uma outra modalidade, o cá-tion de S-MNTX pode ser retido em uma resina de troca catiô-nica e pode ser então trocado pela remoção da S-MNTX da resina com uma solução de sal que inclua um ânion preferido,como brometo ou cloreto, formando o sal de S-MNTX desejadoem solução.
A S-MNTX da presente invenção tem numerosas utili-dades. Um aspecto da invenção é S-MNTX como um padrão croma-tográfico na identificação e distinção de S-MNTX de outroscomponentes em uma amostra em uma separação cromatográfica.Um outro aspecto da invenção é o uso de S-MNTX como um pa-drão cromatográfico na identificação e distinção de S-MNTXem uma mistura que contém S-MNTX e R-MNTX. S-MNTX isolada étambém útil no desenvolvimento de protocolos para purifica-ção e distinção de S-MNTX de R-MNTX em misturas de reação.Tais protocolos são aqui descritos e também no Pedido Co-pendente intitulado "Synthesis of (R) -AJ-Methylnaltrexoneprocesso número P0453.70119US00, depositado na mesma dataque esse.
A S-MNTX pode ser fornecida em uma forma de kitcom instrução para seu uso como um padrão. O kit também podecompreender uma R-MNTX autêntica como um padrão. A S-MNTXpara uso como um padrão preferivelmente tem uma pureza de99,8% ou maior com nenhuma R-MNTX detectável.
Um aspecto da invenção é um método de resolução eidentificação de S-MNTX e R-MNTX em uma solução de MNTX. AS-MNTX também é útil em métodos de ensaio de HPLC de quanti-ficação de uma quantidade de S-MNTX em uma composição oumistura na qual o método compreende a aplicação de uma amos-tra da composição ou mistura a uma coluna de cromatografia,resolução dos componentes da composição ou mistura, e cálcu-lo da quantidade de S-MNTX na amostra por comparação da per-centagem de um componente na amostra com a percentagem deuma concentração padrão de S-MNTX. 0 método é particularmen-te útil em cromatografia de HPLC de fase reversa. A S-MNTXda presente invenção em virtude de sua atividade agonista emreceptores opióides, é útil como um padrão de atividade ago-nista em ensaio de receptor opióide in vitro e in vivo comoaqueles aqui descritos. A S-MNTX pode ser usada para regularuma condição mediada por um ou mais receptores de opióideperiférico, profilaticamente ou terapeuticamente, para ago-nizar receptores opióides periféricos, em particular recep-tores opióides mu periféricos. Os indivíduos sendo adminis-trados com S-MNTX podem receber tratamento agudamente, cro-nicamente ou baseado na necessidade.
Os indivíduos aos quais a S-MNTX é administradasão vertebrados, em particular mamíferos. Em uma modalidadeo mamífero é um humano, primata não humano, cachorro, gato,carneiro, cabra, cavalo, vaca, porco e roedor. Em uma moda-lidade preferida, o mamífero é um humano.
Receptores Mu e outros receptores opióides existemno trato gastrointestinal. Das principais classes de recep-tores opióides no trato GI, os receptores mu são principal-mente envolvidos na modulação de atividade GI. Receptoresopióides kapa podem ter um papel (Manara L e cols. Ann.Rev.Phamacol. Toxicolf 1985, 25:249-73). Em geral, a S-MNTX éusada para prevenir ou tratar condições associadas à neces-sidade por ativação ou modulação de receptores opióides, emparticular, receptores de opióides periféricos. De interesseé o uso de S-MNTX para prevenir ou tratar condições associa-das à necessidade por ativação ou modulação de receptoresopióides no trato GI, em particular receptores opióides mu.
Tais condições que podem ser evitadas ou tratadas incluemdiarréia e usadas para prevenir ou inibir certas formas dedisfunção gastrointestinal que incluem certas formas de sín-drome intestinal inflamatória e distúrbios da a alimentaçãoe digestivos.
Em um aspecto, S-MNTX pode ser usada para tratardiarréia. A função gastrointestinal é regulada, pelo menosem parte, por um ou mais receptores opióides bem como poropióides endógenos. Antagonistas de opióide são conhecidospor aumentar a motilidade gastrointestinal e podem ser, as-sim, usados de modo eficaz como um tratamento para constipa-ção. Agonistas de opióide por outro lado, em particular, a-gonistas de opióide periféricos como loperamida são conheci-dos por diminuir a motilidade gastrointestinal e podem serúteis no tratamento de diarréia em mamíferos. S-MNTX comodescoberto pelos requerentes como um agonista de opióide,pode ser administrada a um paciente em necessidade de trata-mento para diarréia. Diarréia, como aqui usado, é definidacomo um ou mais sos seguintes: 1) perda da consistência dasfezes; 2) mais de 3 evacuações por dia; e/ou 3) um volume deevacuações > 200 g (150 ml) por dia. S-MNTX é administradaem uma quantidade eficaz para prolongar o tempo de trânsitodo conteúdo intestinal resultando em volume fecal reduzido,aumento da viscosidade fecal e densidade e perda diminuídade fluido e eletrólitos.
A S-MNTX da presente invenção em virtude de suaatividade agonista de opióide é útil na prevenção e no tra-tamento de diarréia que tem etiologia diversa incluindo for-mas agudas e crônicas de diarréia, incluindo diarréia (idio-pática) funcional crônica.
Diarréia aguda ou de curta duração como aqui usadoé diarréia que dura menos que 1 semana, tipicamente 1 a 3dias. Diarréia crônica, diarréia continua ou prolongada comoaqui usado é diarréia que dura 1 semana ou mais. A diarréiacrônica pode durar por meses ou mesmo anos e pode ser conti-nua ou intermitente. Várias formas e causas de diarréia quepodem se beneficiar do tratamento que usa S-MNTX incluem,sem limitação, aquelas descritas abaixo.
Gastroenterite viral ou "gripe estomacal" causadapor quaisquer virus que incluem, sem limitação, rotavirus,virus, citomegalovirus, virus herpes simples, virus da Hepa-tite e Adenovirus, são receptivos ao tratamento que usa S-MNTX. Intoxicação alimentar e diarréia do viajante que podemocorrer a partir de alimentos ou de água contaminados comorganismos como bactérias e parasitas são receptivos ao tra-tamento que usa S-MNTX. As bactérias que comumente causamdiarréia incluem Escherichia coli, Salmonella, Shigella,Clostridia, Campylobacter, Yersinia, e Listeria. Parasitasque causam diarréia incluem Giardia lamblia, Entamaeba his-tolytica, e Cryptosporidium. Fungos que podem causar diar-réia incluem Candida. Certas condições médicas também podemlevar a diarréia incluindo sindrome de malabsorção como in-tolerância à lactose, doença celiaca (psilose ou malabsorçãode glúten), fibrose cistica, intolerância à proteína no lei-te de vaca ou outros alimentos específicos como feijão, oufrutas. Alergias a alimentos específicos é uma outra condi-ção que pode causar irritação gastrointestinal e/ou reaçãoalérgica que leva à diarréia. Alérgenos alimentares típicosincluem amendoim, milho e mariscos. Diarréia causada por ouassociada a essas condições médicas é passível de tratamentoque usa S-MNTX da presente invenção.
Outras condições médicas que levam à diarréia, emparticular, diarréia crônica inclui doença intestinal infla-matórias que inclui doença de Crohn e colite ulcerativa,síndrome do cólon irritável (MS) e deficiência imune tambémpodem se beneficiar de S-MNTX para prevenir ou tratar a di-arréia.
S-MNTX é útil na prevenção e tratamento de diar-réia causada por medicações e/ou terapias como antibióticos,laxativos que contém magnésio, quimioterápicos para o trata-mento de câncer e terapia de radiação de alta dose.
A diarréia também é associada a síndrome de Zol-linger-Ellison, distúrbios nervosos como neuropatia autônomaou neuropatia diabética, síndrome carcinóide, tumor intesti-nal vasoativo secretor de polipeptídeo e condições anatômi-cas do trato gastrointestinal incluindo síndrome do intesti-no curto, gastrectomia, ressecção intestinal com ou sem ile-ostomia ou colostomia, e remoção da vesícula biliar. Taiscondições são receptivas para tratamento que usa S-MNTX.
S-MNTX pode ser administrada através de qualquervia, oral ou parenteral, incluindo intraperitoneal, intrave-nosa, vaginal, retal, intramuscular, subcutânea, aerossol,nasal spray, transmucosa, transdérmica, tópica, colônica, eoutras para a prevenção e o tratamento de diarréia.
S-MNTX é também útil nos métodos de redução de umvolume de descarga a partir de uma ileostomia ou colostomiaem um indivíduo. A S-MNTX é fornecida em uma quantidade efi-caz para reduzir o volume de descarga a partir da ostomia,comparada ao o volume de descarga a partir da ostomia na au-sência de S-MNTX. S-MNTX também é útil no controle da taxade descarga a partir de uma ostomia, em particular na redu-ção da taxa de descarga em um indivíduo em necessidade demenor taxa de descarga.
De acordo com um outro aspecto da invenção, é for-necido um método para inibição de motilidade gastrointesti-nal em um indivíduo. O método envolve a administração a umindivíduo em necessidade de tal inibição de uma composiçãofarmacêutica que contém S-MNTX em uma quantidade eficaz parainibir a motilidade gastrointestinal no indivíduo. De acordocom a invenção, a S-MNTX pode ser administrada junto com umoutro agente de inibição da motilidade que não seja S-MNTX.Em uma modalidade, o agente é um opióide ou um agonista deopióide. Opióides e agonistas de opióide são acima descri-tos. Em uma outra modalidade, o agente não é um opióide ouum agonista de opióide. Exemplos de tais agentes de inibiçãoda motilidade gastrointestinal não opióides incluem, por e-xemplo, cisaprida, antiácidos, hidróxido de alumínio, sili-cato de alumínio magnésio, carbonato de magnésio, hidróxidode magnésio, carbonato de cálcio, policarbofil, simeticona,hiosciamina, atropina, furazolidona, difenoxina, octreotide,lansoprazol, caolin, pectina, carvão ativado, sulfaguanidi-na, succinilsulfatiazol, ftalilsulfatiazoi, preparações quecontêm bismuto como, aluminato de bismuto, subcarbonato debismuto, subcitrato de bismuto, citrato de bismuto, bismuta-to dicitrato tripotássico, tartrato de bismuto, subsalicila-to de bismuto, subnitrato de bismuto e subgalato de bismuto,tintura de ópio (elixir paregórico), medicamentos herbais,agentes antidiarreicos derivados de plantas. Outros dessesagentes incluem compostos benzodiazepinicos, antiespasmódi-cos, inibidores de reabsorção de serotonina seletivos (SS-RIs), antagonistas de receptor de colecistoquinina (CCK),antagonistas de receptor de célula natural killer (NK), ago-nistas de receptor de fator de liberação de corticotropina(CRF), antiácidos, relaxantes do trato GI, compostos anti-gases, polissulfato de pentosan, antagonistas de dopamina D2anti-emética, análogos de hormônio de liberação de gonado-trofina (leuprolide), antagonistas de corticotrofina-1, an-tagonistas de receptor de neuroquinina 2, antagonistas decolecyitoquinina-1, beta-bloqueadores, agentes anti-refluxoesofagiano, agentes antiinflamatórios, agonistas de 5HT1,antagonistas de 5HT3, antagonistas de 5HT4, agentes seqües-trantes de sal de bile, agentes formadores de volume, ago-nistas alfa-2-adrenérgicos, antidepressivos como antidepres-sivos triciclicos. Agentes adicionais incluem agentes anti-muscarinicos, agentes de bloqueio ganglionar, hormônios eanálogos de hormônios, e antagonistas de receptor de motili-na. Agentes antimuscarínicos incluem alcalóides da beladona,compostos antimuscarínicos de amônio quaternário e compostosantimuscarínicos de amina terciária. Exemplos de alcalóidesda beladona incluem extratos de folha de beladona, tinturade beladona, e extrato de beladona. Exemplos de agentes an-timuscarínicos de amônio quaternário incluem Anisotropina oumetilbrometo de Anisotropina (Valpin), Clidinio ou brometode clidínio (Quarzan), Glicopirrolato (Robinul), metilsulfa-to de Hexociclio (Trai), Homatropina, Ipratrópio ou brometode ipratrópio, Isopropamida ou iodeto de isopropamida (Dar-bid), Mepenzolato ou brometo de mepenzolato (Cantil), Metan-telina ou brometo de metantelina (Banthine), Metscopolaminaou brometo de metscopolamina (Famina), Oxifenônio, e Propan-telina ou brometo de propantelina. Exemplos de agentes anti-muscarínicos de amina terciária incluem Atropina, Diciclomi-na ou cloridrato de diciclomina (Bentyl e outros), cloridra-to de flavoxato (Urispas) , Oxibutinina ou cloreto de oxibu-tinina (Ditropan), Oxifenciclimina ou cloridrato de oxifen-ciclimina (Daricon), Propiverina, escopolamina, Tolterodina,e Tridihexetil ou cloreto de tridihexetil (Pathilon). Outrosagentes antimuscarínicos incluem Pirenzepina, Telenzepina,AF-DX116, Metoctranina, Himbacina, e Hexahidrossiladifeni-dol. Agentes de bloqueio ganglionar incluem aminas sintéti-cas como Hexametônio, Mecamilamina, Tetraetilaônio, e Ace-tilcolina. Exemplos de hormônios ou análogos de hormônio quesão agentes anti-motilidade gastrointestinal incluem: soma-tostatina e agonistas de receptor de somatostatina. Exemplosde análogos de somatostatina incluem octreotide (por exem-pio, Sandostatin®) e vapreotide. Antagonistas de motilinaincluem (Phe3, Leu-13) motilina de porco, "214th American.Chemical Society (ACS) Meeting (Part V); Highlights from Me-dicinal Chemistry Pôster Session, Wednesday 10 September,Las Vegas, Nevada, (1997), Iddb Meeting Report September 7-11 (1997); e ANQ-I 1 125, Peeters T.L., e cols., Biochern.Biophys. Res. Commun., Vol. 198(2), pp. 411-416 (1994)".
Em um outro aspecto, S-MNT3C pode ser usada paratratar distúrbios da alimentação e digestivos. Distúrbios daalimentação e distúrbios digestivos receptivos ao tratamentogue usa S-MNTX de acordo com a invenção compreendem, mas nãosão limitados, à regulação do apetite deseguilibrado patoló-gico, perda de apetite ou apetite diminuído, induzido, porexemplo, por gravidez, câncer, doença infecciosa como influ-enza, HCV ou HIV, como um resultado de catabolismo, caquexi-a, anorexia, especialmente anorexia nervosa, disorexia, dis-ponderose, adiposidade, bulimia, obesidade, gastroparesia,especialmente gastroparesia neurogênica, gastroparesia dia-bética, gastroparesia miogênica ou gastroparesia induzidapor drogas, gastroatonia, gastroparalisia ou enteroparesia,e estenose do trato gastrointestinal, especialmenteestenose do piloro.
A dor foi definida de várias formas. Por exemplo,a dor pode ser definida como a percepção por uma pessoa deestímulo nocivo que produz uma reação de retirada pelo indi-víduo. A analgesia, é a redução da percepção de dor. Agentesque bloqueiam seletivamente uma resposta animal a um forteestímulo sem amortecer o comportamento geral ou função moto-ra são referidos como analgésicos. Opiáceos e agonistas deopióide afetam a dor por meio de interação com receptoresopióides específicos. Dada a descoberta de que a S-MNTX tematividade agonista de opiáceo sobre o trânsito gastrointes-tinal em ratos, há uma justificativa para o uso de S-MNTX notratamento de dor.
Em geral, a administração de S-MNTX e derivadosdessa de acordo com a invenção pode ser usada para facilitaro controle da dor que é associada a qualquer um de uma amplavariedade de distúrbios, condições, ou doenças. "Dor" comoaqui usado, a menos que especificamente apontado de outraforma, deve englobar dor de qualquer duração e freqüência,incluindo, sem limitação, dor aguda, dor crônica, dor inter-mitente e outras. As causas de dor podem ser identificáveisou não identificáveis. Quando identificável, a origem da dorpode ser, por exemplo, de origem maligna, não maligna, in-fecciosa, não infecciosa, ou autoimune. Uma modalidade é ocontrole da dor associada a doenças, distúrbios, ou condi-ções que requerem terapia de curta duração, por exemplo,procedimentos dentários, fraturas ósseas, cirurgia de paci-ente externo, para os quais a terapia envolve o tratamentopor um período de horas até 3 dias. De particular interesseé o controle da dor associada a distúrbios, doenças, ou con-dições que requerem terapia de longa duração, por exemplo,doenças ou condições crônicas e/ou persistentes para asquais a terapia envolve o tratamento por um período de vá-rios dias (por exemplo, cerca de 3 dias a 10 dias) , a váriassemanas (por exemplo, cerca de 2 semanas ou 4 semanas a 6semanas), a vários meses ou anos, até ou mesmo incluindo osanos restantes da vida do indivíduo. Indivíduos que atual-mente não sofrem de uma doença ou condição, mas que são sus-cetíveis, também podem se beneficiar de controle profiláticoda dor usando a composições e métodos da invenção, por exem-plo, antes de cirurgia traumática. Dor receptiva à terapiade acordo com a invenção pode envolver episódios prolongadosde dor alternando com intervalos livres de dor, ou substan-cialmente dor persistente que varia na severidade.
Em geral, a dor pode ser nociceptiva, somatogênic,neurogênica, ou psicogênica. A dor somatogênica pode sermuscular ou esquelética (ou seja, osteoartrite, dor lombarlombo-sacra, pós-traumática, miofascial), visceral (ou seja,pancreatite, ulcera, cólon irritável), isquêmica (ou seja,arteriosclerose obliterante), ou relacionada ao progresso docâncer (por exemplo, maligno ou não maligno). A dor neurogê-nica pode ser devida à neuralgia pós-traumática e pós-operatória, pode ser relacionada a neuropatias (ou seja, di-abetes, toxicidade, etc.), e pode ser relacionada a pinça-mento de nervo, neuralgia facial, neuralgia do períneo, pós-amputação, talêmica, causalgia, e distrofia simpática reflexa.
Exemplos específicos de condições, doenças, dis-túrbios, e origens de dor receptiva ao controle de acordocom a presente invenção incluem, mas não são necessariamentelimitados a, dor de câncer (por exemplo, metástase ou câncernão metastático), dor de doença inflamatória, dor neuropáti-ca, dor pós-operatória, dor iatrogênica (por exemplo, dorque se segue a procedimentos invasivos ou a terapia de altadose de radiação, por exemplo, que envolve formação de teci-do de cicatrização que resulta em um comprometimento debili-tante da liberdade de movimentos e dor substancial), síndro-mes de dor regional complexa, dor lombar (por exemplo, dorlombar aguda ou crônica), dor de tecido mole, dor nas arti-culações e óssea, dor central, dano (por exemplo, danos de-bilitantes, por exemplo, paraplegia, quadriplegia, etc., bemcomo danos não debilitantes (por exemplo, às costas, pesco-ço, coluna, articulações, pernas, braços, mãos, pés etc.)),dor artritica (por exemplo, artrite reumatóide, osteoartri-te, sintomas artriticos de etiologia desconhecida etc.), do-ença hereditária (por exemplo, anemia falciforme), doençainfecciosa e sindromes resultantes (por exemplo, doença deLyme, ADDS etc.), cefaléias (por exemplo, enxaquecas), cau-salgia, hiperestesia, distrofia simpática, sindrome do mem-bro fantasma, desnervação e outros. A dor pode ser associadaa qualquer porção do corpo, por exemplo, o sistema músculo-esquelético, órgãos viscerais, pele, sistema nervoso etc.
Os métodos da invenção podem ser usados para con-trolar a dor em pacientes que são virgens para opióide ouque não são mais virgens para opióide. Exemplos de pacientesque são virgens para opióide são aqueles que nunca receberamterapia com opióide de longa duração para o controle da dor.Exemplos de pacientes que não são mais virgens para opióidesão aqueles que receberam terapia com opióide de curta ou delonga duração e desenvolveram tolerância, dependência ou ou-tro efeito colateral indesejado. Por exemplo, pacientes quetêm efeitos colaterais adversos intratáveis com morfina o-ral, intravenosa, ou intratecal, emplastros transdérmicos defentanil, ou infusões subcutâneas convencionalmente adminis-tradas de fentanil, morfina ou outro opióide podem atingiruma boa analgesia e manter perfis favoráveis de efeitos co-laterais com a liberação de S-MNTX e derivados dessa.
O termo "controle ou tratamento da dor" é aqui u-sado para descrever de forma geral a regressão, supressão,ou alivio da dor para tornar o indivíduo mais confortávelcomo determinado pelo critério subjetivo, critério objetivo,ou ambos. Em geral, a dor é avaliada individualmente pelorelato do paciente, com o profissional de saúde levando emconsideração a idade, ambiente cultural, e outros fatores debase psicológicos do paciente conhecidos por alterar uma re-ação à dor subjetiva da pessoa.
Como acima mencionado, S-MNTX pode ser administra-da junto com um agente terapêutico que não seja S-MNTX, in-cluindo, sem limitação, agentes terapêuticos que são agentesde alivio da dor. Em uma modalidade, o agente de alivio dador é um opióide ou agonista de opióide. Em uma outra moda-lidade, o agente de alivio da dor é um o agente de alivio dador não opióide como um corticosteróide ou um medicamentoantiinflamatório não esteróide (NSAID). Os agentes de alivioda dor incluem: cloridrato de Alfentanil; Aminobenzoato Po-tássico; Aminobenzoato Sódico; Anidoxima; Anileridina; Clo-ridrato de anileridina; Cloridrato de Anilopam; Anirolac;Antipirina; Aspirina; Benoxaprofeno; Cloridrato de benzida-mina; Cloridrato de bicifadina; Cloridrato de brifentanil;Maleato de bromadolina; Bromfenac sódico; Cloridrato de bu-prenorfina; Butacetina; Butixirato; Butorfanol; Tartrato debutorphanol; Carbamazepina; Carbaspirina Cálcica; CarbifeneCloridrato; Carfentanil Citrato; Succinato de ciprefadol;·Ciramadol; Cloridrato de Ciramadol; Clonixeril; Clonixina;Codeina; Fosfato de Codeina; Sulfato de Codeina; Cloridrato.de Conorfona; Ciclazocina; Cloridrato de Dexoxadrol; Dexpe-medolac; Dezocina; Diflunisal; Bitartrato de Dihidrocodeina;Dimefadane; Dipirona; Cloridrato de Doxpicomina; Drinideno;Cloridrato de Enadolina; Epirizol; Tartratod e Ergotamina;Cloridrato de Etoxazeno; Etofenamato; Eugenol; Fenoprofeno;Fenoprofeno Cálcico; Citrato de Fentanil; Floctafenina; Flu-fenisal; Flunixin; Flunixin Meglumina; Maleato de Flupirti-na; Fluproquazona; Cloridrato de Fluradolina; Flurbiprofeno;Cloridrato de Hidromorfona; Ibufenac; Indoprofeno; cetazoci-na; cetorfanol; cetorolac Trometamina; Cloridrato de Letimi-da; Acetato de Levometadil; Acetato Cloridrato de Levometa-dil; Cloridrato de Levonantradol; Tartrato de Levorfanol;
Cloridrato de Lofemizol; Oxalato de Lofentanil; Lorcinadol;Lomoxicam; salicilato de magnésio; j^ácido mefenâmico; Clori-drato de Menabitan; Cloridrato de Meperidina; Cloridrato deMeptazinol; Cloridrato de Metadona; Acetato de Metadil; Me-tofolina; Metotrimeprazina; Acetato de Metkefamid; Cloridra-to de Mimbane; Cloridrato de Mirfentanil; Molinazona; Sulfa-to de Morfina; Moxazocina; Cloridrato de Nabitan; Cloridratode Nalbufina; Cloridrato de Nalmexona; Namoxirato; Cloridra-to de Nantradol; Naproxeno; Naproxeno Sódico; Naproxol; Clo-ridrato de Nefopam; Cloridrato de Nexeridina; Cloridrato deNoracimetadol; Cloridrato de Ocfentanil; Octazamida; Olva-nil; Fumárato de Oxetorona; Oxicodona; Cloridrato de Oxico-dona; Tereftalato de Oxicodona; Cloridrato de Oximorfona;Pemedolac; Pentamorfona; Pentazocina; Cloridrato de Pentazo-cina; Lactato de Pentazocina; Cloridrato de Fenazopiridina;Cloridrato de Feniramidol; Cloridrato de Picenadol; Pinado-lina; Pirfenidona; Piroxicam Olamina; Maleato de Pravadoli-na; Cloridrato de Prodilidina; Cloridrato de Profadol; Pro-piram Fumarato; Cloridrato de Propoxifeno; Napsilato de Pro-poxifeno; Proxazol; Citrato de Proxazol; Tartrato de Proxor-fan; Cloridrato de Pirrolifeno; Cloridrato de Remifentanil;Salcolex; Maleato de Saletamida; Salicilamida; SalicilatoMeglumina; Saisalato; Salicilato sódico; Mesilato de espira-dolina; Sufentanil; Citrato de Sufentanil; Talmetacina; Tal-niflumato; Talosalato; Succinato de Tazadoleno; Tebufelona;Tetridamina; Tifurac Sódico; Cloridrato de Tilidina; Tiopi-nac; Mesilato de Tonazocina; Cloridrato de Tramadol; Clori-drato de Trefentanil; Trolamina; Cloridrato de Veradolina;Cloridrato de Verilopam; Volazocina; Mesilato de Xorfanol;Clòridrato de Xilazina; Mesilato ^e Zenazocina; ZomepiracSódico; Zucapsaicina e combinações desses.
Hiperalgesia é uma sensibilidade aumentada à dorou intensidade aumentada de sensação de dor. Hiperalgesiapode resultar quando um indivíduo é hipersensível a um estí-mulo, que resulta em uma resposta exagerada à dor a um dadoestímulo. A hiperalgesia é freqüentemente o resultado de umestado inflamatório local e pode seguir o trauma ou dano aotecido corporal. Inflamação pode seguir, ou ser associada a,infecção, vesículas, bolhas, dano cutâneo como cortes, arra-nhões, queimaduras, .queimaduras solares, abrasões, incisõescirúrgicas, condições inflamatórias da pele locais como con-tato com plantas hera venenosa, erupções alérgicas, mordidaspor insetos e ferroadas, e inflamação articular. S-MNTX podeser usada para prevenir e tratar hiperalgesia periférica epara reduzir dor e/ou sintomas que resultam de inflamação.Como aqui usado, hiperalgesia inclui prurido, ou coceira, eS-MNTX pode ser usada como um tratamento anti-prurido.
As composições e métodos nessa são para a preven-ção e para tratamento de associação de hiperalgesia com nu-merosas condições e danos inflamatórios. As composições emétodos aqui fornecidos podem ser usados para tratar váriascondições de hiperalgesia associadas a queimaduras, incluin-do, sem limitação, térmica, por radiação, química, queimadu-ras por sol e vento, abrasões, incluindo, por exemplo, abra-são corneana, escoriações, contusões, ulceração por congela-mento, erupções, incluindo, por exemplo, dermatite de conta-to e por calor alérgica, como, por -exemplo, hera venenosa eassadura das fraldas, acne, mordidas/ferroadas por insetos,úlceras cutâneas, que incluem, sem limitação, diabética eúlceras de decúbito, mucosite, inflamação, por exemplo, in-flamação periodontal, inflamação ortodôntica, inflama-ção/irritação que surge do uso de um cosmético ou produto delimpeza de pele, conjuntivite inflamatória, inflamações he-morroidal e venérea, gengivite, bronquite, laringite, gar-ganta inflamada, herpes zoster, irritação fúngica, por exem-plo, é de atleta e tinha cruris, vesículas de febre, furún-culos, verrugas plantares ou lesões vaginais, incluindo, porexemplo, lesões vaginais micóticas e sexualmente transmitidas.
Condições de hiperalgesia associada a superfíciescutâneas incluem queimaduras, que incluem, sem limitação,térmica, por radiação, química, queimaduras por sol e vento,abrasões como, por exemplo, abrasões corneanas, escoriações,contusõés, ulceração por congelamento, erupções, incluindodermatite de contato e por calor alérgica (por exemplo, heravenenosa e assadura das fraldas), acne, mordidas/ferroadaspor insetos e úlceras cutâneas (que incluem, diabética e úl-ceras de decúbito). Condições de hiperalgesia da boca, Ia-ringe e brônquio incluem mucosite, . pós-extração dentária,inflamação periodontal, gengivite, inflamação ortodôntica,bronquite, laringite e garganta inflamada. Condições de hi-peralgesia dos olhos incluem abrasões corneanas, pós-ceratectomia radial e conjuntivite inflamatória. Condiçõesde hiperalgesia do reto/ânus incluem inflamações hemorroi-dais e venéreas. Condições de hiperalgesia associada a agen-tes infecciosos incluem herpes(incluindo pé de atleta e tinha cruris), vesículas de fe-bre, furúnculos, verrugas plantares e lesões vaginais (in-cluindo lesões associada a micose e doenças sexualmentetransmitidas). Condições de hiperalgesia também podem serassociadas a recuperação pós-cirurgia, como recuperação apóslumpectomia, episiotomia, laparoscopia, artroscopia, cera-tectomia radial e extração dentária.
Como uma prevenção ou tratamento para hiperalgesiaperiférica, S-MNTX pode ser administrada using qualquer viaque forneça a liberação do composto a uma área atingida. Aadministração pode ser oral ou parenteral. Métodos de admi-nistração também podem incluir administração tópica e local.
S-MNTX pode ser aplicada a qualquer superfície corporal in-cluindo pele, articulações, olhos, lábios e membranas mucosas.
S-MNTX pode ser liberada em combinação com outroscompostos, como aqueles aqui revelados, que fornecem efeitosanti-hiperalgesia, incluindo, sem limitação, medicamentospara dor, medicamentos para coceira , agentes antiinflamató-rios, e outros. S-MNTX também pode ser administrada com ou-tros compostos usados para tratar as condições que causam ainflamação, como antivirais, antibacterianos, antifúngicos eanti-infecciosos. Esses outros compostos podem agir e seradministrados localmente ou sistemicamente e podem ser parteda mesma composição ou podem ser administrados separadamen-te. Tais compostos são descritos em maiores detalhes abaixo.
A inflamação é freqüentemente associada a um au-mento na produção de Fator de necro|e tumoral(TNF) e acredi-ta-se -que uma diminuição na produção de TNF resultará em umaredução na inflamação. Agonistas de opióide de ação perifé-rica mostraram diminuir a produção de TNF (Patente U.S. No.6.190.691). o k-opióide. perifericamente seletivo, asimadoli-na, mostrou ser um potente agente anti-artrítico em um mode-lo de artrite animal induzida por adjuvante (Binder, W. eWalker, J.S. Br. J. Pharma 124:647-654). Assim, a atividadeagonista de opióide periférico de S-MNTX e derivados dessafornecem a prevenção e o tratamento de condições inflamató-rias. Embora não sendo atado por teoria, o efeito antiinfla-matório de S-MNTX e derivados dessa pode ser pela inibiçãoda produção de TNF, diretamente ou indiretamente. A S-MNTXou derivados dessa pode ser administrada sistemicamente oulocalmente. S-MNTX pode ser administrada em combinação comum outro inibidor de TNF como loperamida e difenoxilato oucom outros agentes antiinflamatórios aqui descritos.
Um outro aspecto da presente invenção é a preven-ção e/ou o tratamento de uma condição inflamatória sistêmi-ca, preferivelmente doença intestinal inflamatória, artritereumatóide, caquexia, asma, doença de Crohn, choque endotó-xico, sindrome da angústia respiratória do adulto, dano is-quêmico/de reperfusão, reações enxerto versus hospedeiro,reabsorção óssea, transplante e lúpus com o uso de S-MNTX ouderivados dessa.
Ainda em outro grupo de modalidades, a condiçãoinflamatória receptiva ao tratamento usando S-MNTX ou deri-vados dessa é associada a esclerose. múltipla, diabetes, edepauperação associadas a sindrome^ da imunodeficiência ad-quirida (AIDS) ou câncer.
Em um grupo de modalidades, uma condição inflama-tória cutânea, preferivelmente psoríase, dermatite atópica,inflamação induzida por UV, dermatite de contato ou inflama-ção induzida por outros medicamentos, incluindo, sem limita-ção, RETIN-A (ácido all-transretinóico) é receptiva a trata-mento que usa S-MNTX ou derivado dessa.
Um outro aspecto, da invenção é um método de tra-tamento de uma condição cutânea inflamatória não alérgicaque compreende a administração de S-MNTX em uma quantidadeeficaz para tratar a condição inflamatória. Condições cutâ-neas inflamat.órias não alérgicas são associadas a dermatitede contato irritante, psoriase, eczema, prurido, dermatiteseborreica, dermatite numular, liquen plano, acne vulgar,comedões, polimorfos, acne nodulocistica, conglobata, acnesenil, acne secondária, acne médica, um distúrbio de quera-tinização, e dermatoses vesiculosa.
Certos pacientes particularmente receptivos a tra-tamento são pacientes que têm os sintomas de qualquer umadas condições anteriores. Os pacientes podem não ter tidosucesso no alivio de seus sintomas ou um grau consistente dealivio de seus sintomas usando outras terapias. Tais pacien-tes são ditos como refratários aos tratamentos convencio-nais. A condição pode ser induzida ou uma conseqüência deuma ou mais de diversas condições que incluem, sem limita-ção, uma condição de doença, uma condição física, uma condi-ção a induzida por medicamento, um,desequilíbrio fisiológi-co, estresse, ansiedade e outros. A^ condições podem ser umacondição aguda ou condição crônica.
Os indivíduos podem ser tratados com uma combina-ção. da S-MNTX e um agente terapêutico outro que não a S-MNTX. Nessas circunstâncias a S-MNTX e os outros agentes te-rapêuticos são administrados próximos de modo que os indiví-duos experimentem os efeitos dos vários agentes como deseja-do, que tipicamente é ao mesmo tempo. Em algumas modalidadesa S-MNTX será liberada primeiramente, em algumas modalidadesem segundo lugar, e ainda em algumas modalidades ao mesmotempo. Como discutido em maiores detalhes abaixo, a invençãocontempla preparações farmacêuticas em que a S-MNTX é admi-nistrada em uma formulação que inclui um outro agente farma-cêutico. Essas formulações podem ser como aquelas descritasno Pedido de Patente U.S. No. de série 10/821.809, que é a-qui incorporada em sua totalidade por referência. São inclu-ídas sólidas, semi-sólidas, líquidas, de liberação controla-da e outras formulações.
Uma importante classe de agente terapêutico quepode ser parte do protocolo de prevenção e tratamento juntocom a S-MNTX são opióides. Foi constatado, de forma surpre-endente, pelos requerentes que S-MNTX usada em combinaçãocom o opióide, morfina resulta em uma inibição aumentada eaparentemente sinérgica do trânsito gastrointestinal. Por-tanto, a presente invenção fornece composições farmacêuticasque compreendem . S-MNTX em combinação com um ou mais opiói-des. Isso permitirá a alteração de doses não previamente ob-tível. Por exemplo, quando uma menor dose de opióide é dese-jável no tratamento de certas condições perifericamente me-diadas isso agora é possível pela combinação com o tratamen-to de S-MNTX.
O opióide pode ser qualquer opióide farmaceutica-mente aceitável. Opióides comuns são aqueles selecionados dogrupo que consiste em alfentanil, anileridina, asimadolina,bremazocina, burprenorfina, butorfanol, codeína, dezocina,diacetilmorfina (heroína), dihidrocodeína, difenoxilato, fe-dotozina, fentanil, funaltrexamina, hidrocodona, hidromorfo-na, levalorfan, acetato de levometadil, levorfanol, lopera-mida, meperidina (petidina), metadona, morfina, morfina-6-glucuronide, nalbufina, nalorfina, ópio, oxicodona, oximor-fona, pentazocina, propiram, propoxifeno, rernifentanil, su-fentanil, tilidina, trimebutina e tramadol.
Dependendo do efeito desejado a ser atingido, oopióide pode ser administrado parenteralmente ou em outrasvias sistêmicas para afetar tanto o sistema nervoso central(SNC) quanto receptores de opióide periférico. O efeito de-sejado do opióide em combinação com S-MNTX pode ser a pre-venção ou o tratamento de diarréia, prevenção ou o tratamen-to de dor de qualquer causa ou etiologia incluindo a preven-ção ou o tratamento de hiperalgesia periférica. Quando a in-dicação. é a prevenção ou o tratamento de hiperalgesia peri-férica, it é desejável fornecer um opióide que não tenha e-feitos concomitantes sobre o SNC ou alternativamente admi-nistrar o opióide topicamente ou localmente de modo que oopióide não cruze substancialmente a barreira hematencefáli-ca mas forneça um efeito sobre os receptores de opióide pe-riféricos.
Opióides particularmente úteis para a prevenção ouo tratamento de diarréia ou prevenção ou o tratamento de hi-peralgesia periférica em combinação com S-MNTX incluem, semlimitação:
(I)Ioperamida [4-(p-clorofenyl)-4-hidroxi-N-N-dimetil-a,α-difenil-l-piperidinabutiramida cloridrato], aná-logos de loperamida e compostos relacionados como aqui defi-nido [-veja, Patentes U.S. Nos, 3.884.916 e 3.714.159; veja,também Patentes U.S. Nos. 4.194.045, 4.116.963, 4.072.686,4.069.223, 4.066.654], N-óxidos de loperamida e análogos,metabólitos e pró-fármacos desses e compostos relacionadoscomo aqui definido [veja, também, Patente U.S. No.4.824.853], e compostos relacionados, como (a), (b) e (c)como se segue:
(a) 4-(aroilamino)piridina-butanamida derivados eN-óxidos desses como aqui definido [veja, também PatenteU.S. No. 4.990.521] ;
(b) 5-(1, 1-d'if e'nil-3-( 5- ou . 6-hidroxi-2-azabiciclo-(2.2.2)oct-2-il)propil)-2-alquil-l,3,4-oxadiazóis, 5-(1,l-difenil-4-(amino cíclico)but-2-trans-en-1-il)-2-alquil-l,3,4-oxadiazóis, 2-[5-(amino cíclico)-etil-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]-ciclohepten-5-il]-5-alquil-1,3,4-oxadiazóis] e compostos relacionados [veja, PatentesU.S. Nos. 4.013.668, 3.996.214 e 4.012.393];
(c)2-substituído-l-azabiciclo[2,2,2]octanos [veja,Patente U.S. No. 4.125.531];
(ii) 3-hidroxi-7-oxomorfinans e 3-hidroxi-7-oxoisomorfinans [veja, por exemplo, Patente U.S. No.4.277.605]
(iii) amidinouréias como aqui fornecido [veja,também Patentes U.S. Nos. 4.326.075, 4.326.074, 4203.920,4.060.635, 4.115.564, 4.025.652] e 2-[(aminofenil e amidofe-nil)amino]-1-azacicloalcanos [veja, Patente U.S. No.4.533.739];
(iv) metkefamid [H-L-Tyr-D-Ala-Bly-L-Phe-N(Me)Met-NH2; veja, por exemplo, Patente U.S. No. 4.430.327; Burkharte cols. (1982) Peptides 3-869-871; Frederickson e cols.(1991) Science 211:603-605] e outros peptideos de opióidesintéticos, como H-Tyr-D-Nva-PheOm-NH2, H-Tyr-D-Nle-Phe-Om-NH2, H-Tyr-D-Arg-Phe-A2bu-NH2, H-Tyr-D-Arg-PheLys-NH2, e H-Lys-Tyr-D-Arg-Phe-Lys-NH2 [veja, Patente U.S. No. 5.312.899;veja, também Gesellchen e cols. (1981) Pept.: Synth., S-trutt., Funct., Proc. Am. Pept. Symp., Ith,; Rich e cols.,(Eds), Pierce Chem. Co., Rochford, Ill., pág. 621-62] quenão cruzam a barreira hematencefálica;
(v) propanaminas como definidas na Patente U.S.No. 5.236.947 e outros. S-MNTX também pode ser usada paratratar diarréia em combinação com outros compostos e compo-sições antidiarréia. Por exemplo, S-MNTX pode ser adminis-trada a um indivíduo era combinação com. um agente antidiar-réia conhecido. Dois ou mais compostos podem ser administra-dos em um coquetel ou os compostos podem ser administradosseparadamente usando as mesmas.vias de administração ou di-ferentes. Agentes antidiarréia conhecidos incluem, por exem-plo, loperamida, análogos de loperamida," N-óxidos de lopera-mida e análogos, metabólitos e pró^fármacos desses, difeno-xilate, cisaprida, antiácidos, hidróxido de alumínio,' sili-cato de magnésio alumínio, carbonato de magnésio, hidróxidode magnésio, carbonato de cálcio, policarbofil, simeticona,hiosciamina, atropina, furazolidona, difenoxina, octreotide,lansoprazol, caolin, pectina, carvão ativado, sulfaguanidi-na, sucinilsulfathiazol, ftalilsulfatiazol, aluminato debismuto, subcarbonato de bi-smuto, subcitrato de bismuto," ci-trato 'de bismuto, dicitrato bismutato tripotássico, tartratode bismuto, subsalicilato de bismuto, subnitrato de bismutoe subgalato de bismuto, tintura de ópio (paregórico) , medi-camentos herbais, agente antidiarreicos derivados de plantas.
Outros agente terapêuticos que podem ser parte dosprotocolos de tratamento junto com S-MNTX são agentes parasindrome do cólon irritável (MS), antibióticos, antivirais,antifúngicos, agentes/ antiinfecciosos, agentes antiinflama-tórios incluindo anti-histaminicos, vasoconstrictores, anti-diarréia e outros.
Agentes terapêuticos de IBS que podem ser usadosem combinação com S-MNTX incluem, sem limitação, compostosbenzodiazepinicos, antiespasmódicos, inibidores de reabsor-ção dé serotonina seletivos (SSRIs), antagonistas de recep-tor de colecistoquinina (CCK), agonistas ou antagonistas dereceptor de motilina, antagonistas de receptor de célula na-tural killer (NK), agonistas ou antagonistas de receptor defator de liberação de corticotropina (CRF), agonistas de re-ceptor de somatdstatina, antiácidos, relaxantes do trato GI,compostos anti-gases, preparações contendo bismuto, polis-sulfato de pentosan, antagonistas de dopamina D2 anti-emética, análogos de prostaglandina E, análogos de hormôniode liberação de gonadotrofina (leuprolide), antagonistas decorticotrofina-1, antagonistas de receptor de neuroquinina2, antagonistas de colecyitoquinina-1, beta-bloqueadores,agentes anti-refluxo esofagiano, antimuscarinicos, agentesantiinflamatórios antidiarréia, agentes anti-motilidâde, a-gonistas de 5HT1, antagonistas de 5HT3, antagonistas de5ΗΤ4, agentes seqüestrantes de sal de bile, agentes formado-res de volume, agonistas alfa-2-adrenérgicos, óleos mine-rais, antidepressivos, medicamentos herbais.
Exemplos específicos de agentes terapêuticos deIBS incluem, mas não são limitados aos seguintes:
Compostos e análogos benzodiazepínicos que agempara suprimir convulsões através de uma interação com recep-tores de ácido gama-aÇinobutírico (GABA) do tipo A (GABAA) ,por exemplo, DIASTAT® e VALIUM®; LIBRIUM®; e ZANAX®.
SSRIs, por exemplo, fluvoxamina; fluoxetina; paro-xetina; sertralina; citalopram; venlafaxina; cericlamina;duloxetina; milnacipran; nefazodone; e cianodotiepina (veja,"The Year Drugs News", edição de 1995, pp. 47-48 por ProusIR.) e WO 97/29739.
Antagonistas de receptor de CCK, por exemplo, de-vazepida; lorglumida; deximdgiurnida; loxiglumida, D'Amato,M. e cols., Br. S. . Pharmacol. Vol. 102(2), pp. 391-395(1991); Cl 988; L364.718; L3637260; L740.093 e LY288.513;antagonistas de receptor de CCK revelados na Patente U.S.No. 5.220.017, Bruley-Des-Varannes, S, e cols. Gastroente-rol. Clin. Biol. Vol.l5.(10)9 pp. 744-757 (1991), e WorkerC: EUPHAR'99- Second European Congress of Pharmacology (Par-te IV) Budapeste, Hungria Iddb Meeting Report 1999 July 3-7.
Agonistas de receptor de motilina ou· antagonistasde motilina que incluem, por exemplo, agonista de motilinaABT-269, (eritromicina, 8,9-didesidro-N-dimetil desoxo-4", 6, 12-tridesoxi-6,9-epoxi-N-etil), de(Nmetil-N-etil-8,9-anidroeritromicina A) e de(N-metil)-N-isoprop-8,9anidroeritromicina Α), Sunazika Τ. e cols., Chem. Pharms.Bull., Vol. 37(10), pp, 2687-2700 (1989); A-173508 (AbbotLaboratories); antagonistas de motilina (Phe3, Leu-l3) moti-Iina de porco, "214th American Chemical Society (ACS) Mee-ting" (Parte V) ; "Highlights from Medicinal Chemistry PôsterSession, Wednesday 10 September", Las Vegas, Nevada, (1997),Iddb Meeting Report September 7-11 (1997); e ANQ-I 1 125,Peeters T.L., e cols., Biochem. Biophys. Res. Commun., Vol.198 (2) , pp. 411-416 (1994) .
Antagonistas de receptor NK que incluem, por exem-plo, FK 888 ( Fuj isawa) ; GR 205171 (Glaxo Wellcome); LY303870 (Lilly); MEC '869 (Merck); GR82334 (Glaxo Wellcome); L758298 (Merck); L 733060 (Merck); L 741671 (Merck); L 742694(Merck); PD 154075 .(Parke-Davis) ; Sl 8523 (Servier) ; Sl 9752(Servier); OT 7100 (Otsuka); WIN 51708 (Sterling Winthrop);NKP-608A; TKA457; DNK333; CP-96345; CP-99994; CP122721; L-733060; L-741671; L742694; L-758298; L-754030; GR-203040;GR-205171; RP-67580; RPR 100893 (dapitant); RPR-107880; RPR-111905; FK-8 8 8; SDZ-NKT-343; MEN-1G930; MEN-11149; S-18523;S-19752; PD-154075 (CAM-4261); SR-1^0333; LY-303870 (lanepi-tant); EP-00652218; EP00585913; L-737488; CGP-49823; WIN-51708; SR-48968 (saredutant); SR-144190; YM383336; ZD-7944;MEN-10627; GR-I59897; RPR-106145; PD-147714 (CAM-2291);ZM253270; FK-224; MDL-105212A; MDL-105172A; L-743986; L-743986 análogos; S-16474; SR-142801 (osanetant) ; PD-161182;SB-223412; e SB-222200.
Agonistas de receptor de CRF ou antagonistas, porexemplo, como revelado em WO 99/40089, AXC 2219, Antalarmi-na, NOD 1, CRA 0165, CRA 1000, CRA 1001.
Agonistas. de receptor de somatostatina, por exem-plo octreotide, vapreotide, lanreotide.
Compostos antiinflamatórios, particularmente . aque-les do tipo imunomodulador, por exemplo, NSAIDS; Fator denecrose tumoral (TNF, TNFa) inibidores; basiliximab (por e-xemp 1 o SIMULECT®). ; daclizumab (por exemplo ZENAPAX®) ; infli-ximab (por exemplo REMICADE©); etanercept (por exemploENBREL®); micofenolato mofetil (por exemplo, CELLCEPT®); a-zatioprina (por exemplo IMURAN®); tacrolimus (por exemploPROGRAF®); esteróides; metotrexate e agentes antiinflamató-rios do trato GI, por exemplo, sulfassalazina (por exemploAZULFIDINA®); olsalazina (por exemplo DIPENTUM®; e mesalami-na (por exemplo ASACOL®, PENTASA®, ROWASA®C).
Antiácidos, como antiácidos de alumínio e magné-sio; e hidróxidos de cálcio como MAALOX®.
Compostos antigases, por exemplo, simeticona co-mercializado sob nomes comerciais' MYLANTA® e MYLICON®; epreparados de enzima incluindo PHAZYME® e BEANO®.
Preparações contendo bisrajato, por exemplo, subsa-licilato de bismuto também conhecido como PEPTO-BISMOL®.
Polissulfato de pentosan, um derivado de carboi-drato macromolecular semelhante a heparina que se assemelhaquimicamente e estruturalmente aos glicosaminoglicanos, co-mercializados sob a o nome comercial ELMIRON®.
Antagonistas de dopamina D2 anti-emética que in-cluem, por exemplo, domperidona. Análogos de prostaglandinaE, ana'logos de hormônio de liberação de gonadotrofina (leu-prolide), antagonistas de corticotrofina-1, antagonistas dereceptor de neuroquinina 2, antagonistas de colecistoquini-na-1, beta-bloqueadores.
Agentes anti-refluxo esofagiano incluem, sem Iimi-tação, PRILOSEC©.
Antiespasmódicos e antimuscarinicos incluem, masnão são limitados a, diciclomina, oxibutinina (por exemplo,cloreto de oxibutinina), tolterodina (por exemplo, tartaxatode tolterodina), alverina anisotropina, atropina (por exem-pio, sulfato de atropina), beladona, homatropina, metobrome-to de homatropina, hiosciamina (por exemplo, sulfato de hi-osciamina), metscopolamina, escopolamina (por exemplo, clo-ridrato de escopolamina), clidinio, cimetrópio, hexociclio,pinavério, otilônio, glicopirrolato e mebeverina.
Antidiarreicos incluem, mas não são limitados a,ipratrópio, isopropamida, mepenzolato, propantelina, oxifen-cilcimina, pirenzepina, difenoxilato (por exemplo, cloridra-to de difenoxilato), sulfato de atropina, cloridrato de alo-setron, cloridrato de difenoxin, subsalicilato de bismuto,lactobacillus acidophilus, trimebut^.na, asimadolina, e ace-tato de octreotide.
Agentes antiinflamatórios também incluem, sem li-mitação, mesalamina, sulfasalazina, balsalazida dissódica,hidrocortisona, e olsalazina sódica.
Agonistas de 5HTi incluem, sem limitação, buspirona.
Antagonistas de SHT3 incluem, sem limitação, on-danset-ron, cilansetron, e alosetron.Antagonistas de 5HT4 incluem, sem limitação, pi-poscrod.
Agonistas·. de 5HT4 incluem, sem limitação, tegase-rod (por exemplo, maleato de tegaserod), e povcalopride.
Antidepressivos incluem, sem limitação, desiprimi-na, amitriptilina, . imiprimina, fluoxetina, e paroxetina..
Outros agentes terapêuticos de IBS incluem dexlo-xiglurnida, TAK-637, talnetant, SB 223412, AU 244, neurotro-fina-3, GT 160-246, imunoglobulina (IgG),- ramoplanin, risax-min, rimeticon, darifenacina, zainifenacina, loxiglumida,misoprostil, leuprolide, domperidona, análogos de somatosta-tina, fenitoina, NBI-34041, saredutant, e dexloxiglumide.
Antibióticos incluem, sem limitação, antibióticosde tetraciclina, como clortetraciclina, oxitetraciclina, te-traciclina, demetilclortetraciclina, metaciclina, doxicicli-na, minociclina e rolitetraciclina; como kanamicina, amica-cina, gentamicina Cia, C2, C2b ou Ci, sisomicina, netilmicina,espectinomicina, estreptomicina,. tobramicina, neomicina B,dibecacina e kanendomicina; macrolideos, como maridomicina eeritromicina; lincomicinas, como cl^ndamicina e lincomicina;derivados de ácido penicilânico (6-APA)- e ácido cefalospo-rânico (7-ACA)- tendo (grupos 6β- ou 7p-acilamino, respecti-vamente, que estão presentes em derivados de ácido 6β-acilaminopenicilânico ou ácido 7p-acilaminocefalosporânicofermentativamente, semi ou totalmente sinteticamente obtí-veis e/ou derivados de ácido 7p-acilaminocefalosporânico quesão modificados na posição 3, como derivados de ácido peni-cilânico que se tornaram conhecidos sob os nomes penicilinaG ou V, como feneticilina, propicilina, nafcilina, oxicili-na, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, ciclacilina,epicilina, mecilinaam, meticilina, azlocilina, sulbenicili-na, ticarcilina, mezlocilina, piperacilina, carindacilina,azidocilina ou derivados de cefalosporina que se tornaramconhecidos sob os nomes cefaclor, cefuroxima, cefazlur, ce-facetrila, cefazolin, cefalexina, cefadroxil, cefaloglicina,cefoxitina, cefaloridina, cefsulodin, cefotiam, ceftazidina,cefonicid, cefotaxima, cefmenoxima, ceftizoxima, cefalotin,cefradina, cefamandol, cefanona, cefapirina, cefroxadina,cefatrizina, cefazedona, ceftrixon e ceforanid; e outros an-tibióticos de β-lactama do tipo ciavam, penem e carbapenen,como moxalactam, ácido clavulânico, nocardicina A, sulbac-tam, aztreonam e tienamicina; e outros antibióticos que in-cluem , bicozamicina, novobiocina, cloranfenicol ou tianfe-nicol, rifampicina, fosfomicina, colistina e vancomicina.
Agente antivirais incluem, sem limitação, análogosde nucleosideo, inibidores da transcriptase reversa não nu-cleosídicos, inibidores da transcriptase reversa nucleosídi-cos, inibidores da protease, inibidores da integrase, inclu-indo os seguintes: acemanan; aciclovir; aciclovir sódico;adefovir; alovudina; alvircept sudotox; cloridrato de aman-tadina; aranotin; arildona; mesilato de atevirdina; avridi-na; cidofovir; cipanfilina; cloridrato de citarabina; mesi-lato de delavirdina; desciclovir; didanosina; disoxaril; e-doxudina; enviradene; enviroxime; famciclovir; cloridrato defamotine; fiacitabina; Holuridina; fosarilato; foscarnet só-dico; -fosfonet sódico; ganciclovir; ganciclovir sódico; ido-xuridina; indinavir; cetoxal; lamivudina; lobucavir; lopino-vir; cloridrato de memotina; metisazona; nelfinavir; nevira-pina; penciclovir; pirodavir; ribavirina; cloridrato de ri-mantadina; ritonavir; mesilato de saquinavir; cloridrato desomantadina; sorivudina; statolon; stavudina; tenofovir;cloridrato de tilorona; trifluridina; valaciclovir cloridra-to; vidarabina; fosfato de vidarabina; fosfato de vidarabinasódica; viroxima; zalcitabina; zerit; zidovudine (AZT); ezinviroxime.
Agentes anti-infecciosos incluem, sem limitação,cloridrato de difloxaqina; brometo de lauril isoquinolínio;moxalactam dissódico; ornidazol; pentisomicina; cloridratode sarafloxacina; inibidores da protease de HIV e outros re-trovirus; Inibidores da integrase de HIV e outros retroví-rus; cefaclor (ceclor); aciclovir (zovirax); norfloxacina(noroxin); cefoxitina (mefoxin); cefuroxima axetil (edilla);ciprofloxacina (cipro); cloridrato de aminacrina; cloreto debenzetônio: bitionolato sódico; bronclorenona; peróxido decarbamida; cloreto de cetalcônio; cloreto de cetilpiridinio:cloridrato de clorhexidina; clioqui^iol; brometo de domifen;fenticlor; cloreto de fludazônio; fucsina, básico; furazoli-dona; violeta de genciana; halquinóis; hexaclorofeno: peró-xido de hidrogênio; ictammol; imidecil iodina; iodina; álco-ol isopropílico; acetato de mafenide; meraleina sódica; clo-reto de mercufenol; mercúrio, amoniado; cloreto de metilben-zetônio; nitrofurazona; nitromersol; cloridrato de octenidi-na; oxiclorosseno; oxiclorosseno sódico; paraclorofenol,canforado; permanganato de potássio; povidona-iodina; clore-to de sepazônio; nitrato de prata; s.ulfadiazina, prata; sin-closene; timerfonato sódico; timerosal: trocloseno potássi^co.
Antifúngicos (antibióticos) incluem: polienos comoAnfotericina-B, candicidina, dermostatina, filipina, fungi-cromina, hachimicina, hamicina, lucensomicina, mepartricina,natamicina, nistatina, pecilocina, perimicina; e outros comoazasserina, griseofulvina, oligomicinas, pirrolnitrina, si-canin, tubercidin e viridin. Antifúngicos sintéticos inclu-em: alilaminas como naftifina e terbinafina; imidazóis comobifonazol, butoconazol, clordantoina, clormidazol, clocona-zol, clotrimazol, econazol, enilconazol, fenticonazol, iso-conazol, cetoconazol, miconazol, omoconazol, nitrato de oxi-conazol, sulconazol e tioconazol; triazóis como fluconazol,itraconazol, terconazol. Outros incluem acrisorcin, amorol-fina, bifenamina, bromosalicilcloranilida, buclosamida, clo-fenesin, ciclopirox, cloxiquina, coparafinato, diantazol,dicloridrato, exalamida, flucitosina, haletazol, hexetidi-na, loflucarban, nifuratel, iode to'^de potássio, propionatos,ácido propiônico, piritiona, salicij^anilida, sulbentina, te-nonitrozol, tolciclato, tolindato, tolnaftato, tricetin, u-jotion e ácido undecilênico. Antifúngicos. também incluem aclasse equinocandina ou antifúngicos, incluinco caspofungin,micafingin, anidulafungin, aminocandin, e outros.
Vasoconstrictores incluem, sem limitação, epine-frina, norepinefrina, pseudoefedrina, fenilefrina, oximeta-zolina, propilhexedrina, nafazolina, tetrahidrolozina, xilo-metazonlina, etilnorepinefrina, metoxamina, fenilhexedrina,mefentermina, metaraminol, dopamina, dipivefrin, norfedrinae ciraxzolina podem ser vantajosamente usados nas composi-ções e métodos dessa. 0 uso desses deve ajudar na redução daliberação sistêmica do agente.anti-hiperalgesia ativo.
As preparações farmacêuticas da invenção, quandousadas isoladamente ou em coquetéis, são administradas emquantidades terapeuticamente eficazes. Uma terapeuticamentequantidade eficaz será determinada pelos parâmetros abaixodiscutidos; mas, em qualquer evento, é aquela quantidade queestabelece um nível do medicamento(s) eficaz para o trata-mento de um indivíduo, com um ser humano, que tem uma dascondições aqui descritas. Uma quantidade eficaz significaaquela quantidade isoladamente ou com múltiplas doses, ou ataxa de liberação necessária para retardar o surgimento de,diminuir a severidade, ou inibir completamente, diminuir aprogressão, ou impedir completamente o surgimento ou pro-gressão da condição sendo tratada ou um sintoma associado aela. No caso de diarréia, uma quantidade eficaz pode ser,por exemplo, aquela quantidade que resulta em um ou mais dosseguintes: 1) diminuição da freqüência de movimentos intes-tinais; 2) aumento da consistência das fezes, e/ou 3) dimi-nuição do volume fecal para menos que 200 g por dia. Em umamodalidade, uma quantidade eficaz é uma quantidade que re-sulta in 3 ou menos movimentos intestinais por dia, preferi-velmente 2 ou menos por dia, mais preferivelmente 1 movimen-to intestinal por dia. Em certos casos, a quantidade é sufi-ciente para diminuir os movimentos intestinais em 12 horasde administração da MNTX, 10 horas, 8. horas, 6 horas, 4 ho-ras, 2 horas, 1 hora e até mesmo imediatamente após a admi-nistração, dependendo do modo de administração. A Adminis-tração intravenosa pode produzir um efeito imediato. Na re-cuperação da função gastrointestinal, uma quantidade eficazpode ser, por exemplo, aquela quantidade necessária para au-mentar o tempo de trânsito oral-cecal. Para controle ou tra-tamento de dor, uma quantidade eficaz pode ser, por exemplo,aquela quantidade suficiente para tornar um indivíduo maisconfortável como determinado por critérios individuais, cri-térios objetivos ou ambos. No caso de hiperalgesia periféri-ca, uma quantidade eficaz pode ser, por exemplo, aquelaquantidade que alivia um sintoma de hiperalgesia periféricacomo hipersensibilidade à dor ou prurido. Para a prevençãoou o tratamento de inflamação, uma quantidade eficaz podeser, por exemplo, a quantidade suficiente para reduzir oudiminuir a vermelhidão, edemâ, ou dano tecidual associados àinflamação ou para aumentar a mobilidade de uma área afetadacomo uma articulação. Quando administradas a um indivíduo,quantidades eficazes dependerão, _de fato, da condição emsendo tratada; da severidade da condição; dos parâmetros in-dividuais do paciente incluindo idade, condição física, al-tura e peso; tratamento concomitante; freqüência de trata-mento; e do modo de administração. Esses fatores são bem co-nhecidos por aqueles de habilidade comum na técnica e podemser avaliados com não mais que experimentação rotineira.
Geralmente, as doses orais de S-MNTX serão de cer-ca de 0,05 a cerca de 40 · mg/kg, de 0,05 a cerca de 20,0mg/kg; de cerca de 0,05 a cerca de 10 mg/kg, ou de cerca de0,05 a cerca de 5 mg/kg de peso corporal por dia. Geralmen-te, a administração parenteral, que inclui administração in-travenosa e subcutânea, será de cerca de 0,001 a 1,0mg/kg,de cerca de 0,01 a 1,0 mg/kg, ou de cerca de 0,1 a 1,0mg/kg de peso corporal dependendo de se a administração écomo um bolo ou é dividida prelo tempo como com uma goteja-mento I.V. Espera-se que doses que variam de cerca de 0,05 a0,5 mg/kg de peso corporal produzirão os resultados deseja-dos. A dosagem pode ser ajustada adequadamente para atingiros níveis desejados do medicamento, locais ou sistêmicos,dependendo do modo de administração. Por exemplo, espera-seque a dosagem para administração oral da S-MNTX em uma for-mulação .entericamente revestida deva ser menor que em umaformulação oral de liberação imediata. No evento em que aresposta em um paciente é insuficiente em tais doses, dosesainda maiores (ou dosagem eficazmente maior por uma via deliberação diferente, mais localizada) podem ser empregadasna extensão em que a tolerância do paciente permita. Múlti-plas doses por dia são contempladas-para atingir níveis sis-têmicos adequados dos compostos. Níveis sistêmicos .adequadospodem ser determinados, por exemplo, por medição do nívelplasmático do medicamento de pico ou sustentado do paciente.
"Dose" e "dosagem" são aqui usados de forma intercambiável.
Várias vias de administração são disponíveis. Omodo particular selecionado dependerá, é claro, da combina-ção em particular dos medicamentos selecionados, da severi-dade da condição sendo tratada, ou evitada, da condição dopaciente, e da dosagem necessária para eficácia terapêutica.Os métodos dessa invenção, de forma geral, podem ser prati-cados com o uso de qualquer via de administração, que sejaaceitável na medicina, significando qualquer cia que produzaníveis eficazes dos compostos ativos sem causar efeitos ad-versos clinicamente inaceitáveis. Tais vias de administraçãoincluem, liberação oral, retal, tópica, transdérmica, sub-lingual, infusão intravenosa, pulmonar, intra-arterial, in-tra-tecido adiposo, intra-linfática, intramuscular, intraca-vitária, aerossol, aural (por exemplo, via gotas), intrana-sal, por inalação, intra-articular, injeção sem agulha, sub-cutânea ou intradérmica (por exemplo, transdérmica). Parainfusão contínua, um dispositivo de analgesia controlado pe-lo paciente (PCA) ou um dispositivo de liberação de medica-mento implantável pode ser empregado. A administração oral,retal, ou tópica pode ser importante para tratamento profi-lático ou de longa duração. Vias de liberação retal preferi-das incluem administração como um supositório ou enema.
As preparações farmacêuticas podem ser convenien-temente apresentadas em forma de dosagem unitária e podemser preparadas por qualquer um dos ^étodos bem conhecidos natécnica de farmacologia. Todos os métodos incluem a etapa decolocar os compostos da invenção em associação com um veícu-lo que constitui um ou mais ingredientes auxiliares. Em ge-ral, as composições são preparadas ao colocar os compostosda invenção uniformemente e intimamente em associação com umveículo líquido, um veículo sólido finamente dividido, ouambos, e então, se necessário, modelagem do produto.
Quando administradas, as preparações farmacêuticasda invenção são aplicadas em composições farmaceuticamenteaceitáveis. Tais preparações podem conter rotineiramentesais, agentes de tamponamento, conservantes, veículos compa-tíveis, lubrificantes, e opcionalmente outros ingredientesterapêuticos. Quando usados em medicina os sais devem serfarmaceuticamente aceitáveis, mas são não farmaceuticamenteaceitáveis podem ser convenientemente usados para prepararsais farmaceuticamente aceitáveis desses e não são excluídosdo escopo da invenção, tais sais farmacologicamente e farma-ceuticamente aceitáveis incluem, sem limitação, aqueles pre-parados a partir dos seguintes ácidos: clorídrico, hidrobrô-mico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, maleico, acético, sali-cílico, p-toluenossulfônico, tartárico, citrico, metanossul-fônico, fórmico, succínico, naftaleno-2-sulfônico, pamóico,3- hidroxi-2-naftalenocarboxílico, e benzenossulfônico.
Deve-se compreender que quando em referência aMNTX, R- e S-MNTX, e agentes terapêuticos da invenção, devemser englobados os sais dos mesmos. Tais sais são de uma va-riedade bem conhecida por aqueles .'de habilidade comum natécnica. Quando usados em preparações farmacêuticas, os saispreferivelmente são farmaceuticamente aceitáveis para uso emhumanos. Brometo é um exemplo de um desses sais. As prepara-ções farmacêuticas da presente invenção podem incluir ou serdiluídas em um veículo farmaceuticamente aceitável. O termo"veículo farmaceuticamente aceitável" como aqui usado signi-fica um ou mais agentes de preenchimento compatíveis sólidosou líquidos, diluentes ou- substâncias de encapsulação quesão adequados para administração a um humano ou·outros mamí-feros como primata não humano, um cachorro, gato, cavalo,vaca, carneiro, porco ou cabra. 0 termo "veiculo" denota umingrediente orgânico ou inorgânico, natural ou sintético,com os quais o ingrediente ativo é combinado para facilitara aplicação. Os veículos são capazes de ser mesclados com aspreparações da presente invenção, e um com o outro, em umtal maneira que não há qualquer interação que prejudicariasubstancialmente a eficácia ou estabilidade farmacêutica de-sejada. Formulações de veículo adequadas para administraçãooral, para supositórios, e para administração parenteraletc., podem ser encontradas em Remington's PharmaceuticalSciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa.
Formulações aquosas podem incluir um agente de.quelação, um agente de tamponamento, um antioxidante e, op-cionalmente, um agente de isotonicidade, preferivelmente pHajustado a entre 3,0 e 3,5. Exemplos dê tais formulações quesão estáveis para autoclave e estocagem de longa duração sãodescritos no Pedido U.S. co-pendente No. de Série10/821.811, intitulado "Pharmaceutical Formulation".
Agentes de quelação incl^aem, por exemplo, ácido
etilenodiaminatetraacético (EDTA) e derivados desse, ácidocítrico e derivados desse, niacinamida e derivados dessa,desoxicolato sódico e derivados desse, e ácido L-glutâmico,ácido N,N-diacético e derivados dessa.
Agentes de tamponamento incluem aqueles seleciona-dos o grupo que consiste em ácido cítrico, citrato de sódio,acetato de sódio, ácido acético, fosfato de sódio e ácidofosfórico, ascorbato de sódio, ácido tartárico, ácido malei-co, glicina, lactato de sódio, ácido lático, ácido ascórbi-co, imidazol, bicarbonato de sódio e ácido carbônico, succi-nato de sódio e ácido succinico, histidina, e benzoato desódio e ácido benzóico ou combinações desses.
Antioxidantes incluem aqueles selecionados do gru-po que consiste em um derivado de ácido ascórbico, hidroxianisol butilado, hidroxi tolueno butilado, gaiato de alqui-la, meta-bisulfito de sódio, bissulfito de sódio, ditionitode sódio, ácido de tioglicolato sódico, sulfoxilato de for-maldeido de sódio, tocoferal e derivados desse, monotiogli-cerol, e sulfito de sódio. 0 antioxidante preferido é mono-tioglicerol.
Agentes de isotonicidade incluem aqueles selecio-nados do grupo que consiste em cloreto de sódio, manitol,lactose, dextrose, glicerol, e sorbitol.
Conservantes que podem ser usados nas presentescomposições incluem álcool benzilico, parabeno, timerosal,clorobutanol e preferivelmente cloreto de benzalcônio. Tipi-camente, o conservante estará presente na composição em umaconcentração de até cerca de 2% em peso. A concentração exa-ta do conservante, no entanto, irá variar dependendo do usopretendido e pode ser facilmente determinada por pessoa ha-bilitada na técnica.
Os compostos da invenção podem ser preparados emcomposições liofilizada, preferivelmente na presença de umagente de crioproteção como manitol, ou lactose, sacarose,polietileno glicol, e polivinil pirrolidinas. Agentes decrioproteção que resultam em um pH de reconstituição de 6,0ou menos são preferidos. A invenção fornece, portanto, umapreparação liofilizada de agentes terapêuticos da invenção.A preparação pode conter um agente de crioproteção, como ma-nitol ou lactose, que é preferivelmente neutro ou ácido emágua.
formulações orais, parenterais e de supositóriosdos agentes são bem conhecidas e comercialmente disponíveis.Os agentes terapêuticos da invenção podem ser adicionados atais formulações bem conhecidas. Eles podem ser misturadosem solução ou solução semi-sólida em tais formulações, podemser fornecidos em uma suspensão em tais formulações ou podemser contidos em partículas em tais formulações.
Um produto que contém os agentes terapêuticos dainvenção e, opcionalmente, um ou mais de outros agentes ati-vos pode ser configurados como uma dosagem oral. A dosagemoral pode ser um líquido, um semi-sólido ou um sólido. Umopióide pode ser opcionalmente incluído na dosagem oral. Adosagem oral pode ser configurada para liberar os agentesterapêuticos da invenção antes, depois ou simultaneamentecom o outro agente (e/ou o opióide). A dosagem oral pode serconfigurada para ter os agentes terapêuticos da invenção eos outros agentes liberados completamente no estômago, libe-rados parcialmente no estômago e parcialmente no intestino,no intestino, no cólon, parcialmente no estômago, ou total-mente no cólon. A dosagem oral também pode ser configuradaem que a liberação dos agentes terapêuticos da invenção éconfinada ao estômago ou intestino enquanto a liberação dooutro agente ativo não é assim confinada ou é confinada di-ferentemente dos agentes terapêuticos da invenção. Por exem-plo, os agentes terapêuticos da invenção podem ser um núcleoentericamente revestido ou péletes contidos em uma pílula oucápsula que libera o outro agente primeiramente e libera osagentes terapêuticos da invenção apenas depois dos agentesterapêuticos da invenção passarem através do estômago e parao intestino. Os agentes terapêuticos da invenção também po-dem estar em um material de liberação sustentada, em que oagente terapêutico da invenção é liberado através do tratogastrointestinal e o outro agente é liberado no mesmo em umdiferente esquema. O mesmo objetivo para liberação do agenteterapêutico da invenção pode ser realizado com liberação i-mediata de agentes terapêuticos da invenção combinados comagentes terapêuticos revestidos entéricos da invenção. Nes-ses casos, o outro agente pode ser liberado imediatamente noestômago, através do trato gastrointestinal ou apenas no in-testino.
Os materiais úteis para atingir esses diferentesperfis de liberação são bem conhecidos por aqueles de habi-lidade comum na técnica. Liberação imediata é obtível porcomprimidos convencionais com ligantes que se dissolvem noestômago. Revestimentos que se dissolvem no pH do estômagoou que se dissolvem em temperaturas elevadas atingirão omesmo objetivo. A liberação apenas no intestino é atingidacom o uso de revestimentos entéricos convencionais como re-vestimentos sensíveis a pH que se dissolvem no pH do ambien-te intestinal (mas não no estômago) ou revestimentos que sedissolvem com o tempo. A liberação no trato gastrointesti-nal é realizada pelo uso de materiais de liberação sustenta-da e/ou combinações do sistema de liberação imediata e sus-tentada e/ou sistemas de liberação intencional retardada(por exemplo, péletes que se dissolvem em diferentes pHs).
No evento que é desejável liberar os agentes tera-pêuticos da invenção primeiramente, os agentes terapêuticosda invenção devem sr revestido na superfície da formulaçãode liberação controlada em qualquer veículo farmaceuticamen-te aceitável adequado para tais revestimentos e para permi-tir a liberação dos agentes terapêuticos da invenção, comoem um veículo farmaceuticamente aceitável sensível à tempe-ratura usando para liberação controlada rotineiramente. Ou-tros revestimentos que se dissolvem quando colocados nocorpo são bem conhecidos por aqueles de habilidade comum natécnica.
O agente terapêutico da invenção também pode sermisturado por toda a formulação de liberação controlada, emque ele é liberado antes., depois ou simultaneamente com umoutro agente. 0 agente terapêutico da invenção pode ser Ii-vre, ou seja, solubilizado no material da formulação. 0 a-gente terapêutico da invenção também pode estar na forma devesículas, como micropéletes revestidos com cera dispersosno material da formulação. Os péletes revestidos podem sermodelados para liberar imediatamente os agentes terapêuticosda invenção baseado em temperatura, pH ou outros. Os péletestambém podem ser configurados de modo a retardar a liberaçãodo agente terapêutico da invenção, permitindo ao outro agen-te um período de tempo para agir antes que o agente terapêu-tico da invenção exerça seus efeitos. Os péletes do agenteterapêutico da invenção também podem ser configurados paraliberar o agente terapêutico da invenção em virtualmentequalquer padrão de liberação sustentada, incluindo padrõesque exibem cinética de liberação de primeira ordem ou ciné-tica de liberação de ordem sigmoidal usando materiais datécnica anterior e bem conhecidos por aqueles de habilidadecomum na técnica.
0 agente terapêutico da invenção também pode sercontido em um núcleo na formulação de liberação controlada.
0 núcleo pode ter qualquer combinação das propriedades acimadescritas em conexão com os péletes. 0 agente terapêutico dainvenção pode estar, por exemplo, em um núcleo revestido comum material, disperso através de um material, revestido emum material ou absorvido no material.
Deve-se entender que os péletes ou núcleos podemser de qualquer tipo. Eles podem ser medicamento revestidocom material de liberação, medicamento espalhado no materi-al, medicamento adsorvido em um material e assim por diante.
0 material pode ser metabolizável ou não metabolizável. 0agente terapêutico da invenção, pode ser fornecido em partí-culas. Partículas como aqui usado significa nano ou micro-partículas (ou em alguns casos maiores) que podem consistirem toda ou em parte dos agentes terapêuticos da invenção ouos outros agentes como aqui descritos. As partículas podemconter os agentes terapêuticos em um núcleo circundado porum revestimento, incluindo, sem limitação, um revestimentoentérico. Os agentes terapêuticos também podem ser dispersospelas partículas. Os agentes terapêuticos também podem seradsorvidos nas partículas. As partículas podem ser de qual-quer ordem de cinética de liberação, incluindo liberação deordem zero, liberação de primeira ordem, liberação de segun-da ordem, liberação retardada, liberação sustentada, libera-ção imediata, e qualquer combinação desses etc.
A partícula pode incluir, em adição aos agentesterapêuticos, qualquer um daqueles materiais rotineiramenteusados na técnica de farmacologia e medicina, incluindo, semlimitação, material metabolizável, não metabolizável, biode-gradável, ou não biodegradável ou combinações desses. Aspartículas podem ser micro cápsulas que contêm o antagonistaem uma solução ou em um estado semi-sólido. As partículaspodem ser de qualquer formato.
Materiais poliméricos tanto biodegradáveis quantonão biodegradáveis podem ser usados na manufatura de partí-culas para liberação dos agentes terapêuticos. Tais políme-ros podem ser polímeros naturais ou sintéticos. 0 polímero éselecionado baseado no período de tempo no qual a liberaçãoé desejada. Polímeros bioadesivos de interesse particularincluem hidrogéis biometabolizáveis descritos por H.S. Sawh-ney, C.P. Pothole e J.A. Hubell in Macromolecules, (1993)26:581-587, cujos ensinamentos são aqui incorporados. Essesincluem ácido poli-hialurônicos, caseína, gelatina, glutina,polianidridos, ácido poliacrílico, alginato, quitosana, po-li (metil metacrilatos), poli (etil metacrilatos), poli (bu-tilmetacrilato), poli(isobutil metacrilato), poli (hexilme-tacrilato), poli(isodecil metacrilato), poli(lauril metacri-lato), poli(fenil metacrilato), poli(metil acrilato), po-li (isopropil acrilato), poli(isobutil acrilato), e po-li (octadecil acrilato).
O agente terapêutico pode ser contido em sistemasde liberação controlada. 0 termo "de liberação controlada"deve se referir a qualquer formulação que contém medicamentona qual a maneira e perfil da liberação do medicamento apartir da formulação são controlados. Isso se refere a for-mulações de liberação imediata bem como não imediata, comformulações de liberação não imediata incluindo, sem limita-ção, formulações de liberação sustentada e de liberação re-tardada. O termo "liberação sustentada" (também referido co-mo "liberação estendida") é usado em seu sentido convencio-nal para se referir a uma formulação de medicamento que for-nece liberação gradual de um medicamento por um período es-tendido de tempo, e que preferivelmente, embora não necessa-riamente, resulte em níveis sangüíneos substancialmenteconstantes de um medicamento por um período estendido detempo. O termo "liberação retardada" é usado em seu sentidoconvencional para se referir a uma formulação de medicamen-to, na qual há um retardo de tempo entre a administração daformulação e a liberação do medicamento a partir dela. "Li-beração retardada" pode ou não envolver a liberação gradualde medicamento por um período estendido de tempo, e assimpode ou não ser de "liberação sustentada." Essas formulaçõespodem ser por qualquer via de administração.
Sistemas de liberação específicos para o tratogastrointestinal são divididos em três tipos: o primeiro éum sistema de liberação retardada projetado para liberaçãode um medicamento em resposta to, por exemplo, a mudança nopH; o segundo é um sistema de liberação determinada por tem-po projetado para liberação de um medicamento depois de umtempo predeterminado; e o terceiro é m sistema de enzima damicroflora que faz uso da enterobactéria abundante na parteinferior do trato gastrointestinal (por exemplo, em uma for-mulação de liberação colônica direcionada).
Um exemplo de um sistema de liberação retardada éum que usa, por exemplo, um material de revestimento acríli-co ou celulósico e que se dissolve em mudanças de pH. Pelafacilidade da preparação, vários relatos sobre tais "reves-timentos entéricos" foram feitos. Em geral, um revestimentoentérico é um que passa através do estômago sem liberarquantidades substanciais do medicamento no estômago (ou se-ja, menos que 10% de liberação, 5% de liberação e ainda mes-mo 1% de liberação no estômago) e que se desintegra sufici-entemente no trato intestinal (por contato com sucos intes-tinais aproximadamente neutros ou alcalinos) para permitir otransporte (ativo ou passivo) do agente ativo através dasparedes do trato intestinal.
Vários testes in vitro para determinar se ou nãoum revestimento é classificado como um revestimento entéri-co, foram publicados na farmacopéia de vários países. Um re-vestimento que permanece intacto por pelo menos 2 horas, emcontato com sucos gástricos artificiais como HCl de pH 1 em36 a 380C e logo depois se desintegra em 30 minutos nos su-cos intestinais artificiais como uma solução tamponada porKH2PO4 de pH 6,8 é um exemplo. Um desses sistemas bem conhe-cido é material EUDRAGIT, comercialmente disponível e rela-tado por Behringer, Manchester University, Saale Co., e ou-tros. Revestimentos entéricos são discutidos adicionalmenteabaixo.
Um sistema de liberação determinada por tempo érepresentado por "Time Erosion System" (MS) por FujisawaPharmaceutical Co., Ltd. e Pulsincap por R P. Scherer. Deacordo com esses sistemas, o local da liberação do medica-mento é decidido pelo tempo de trânsito de uma preparação notrato gastrointestinal. Uma vez que o trânsito de uma prepa-ração no trato gastrointestinal é amplamente influenciadopelo tempo de esvaziamento gástrico, alguns sistemas de li-beração determinada por tempo são também entericamente re-vestidos.
Sistemas que fazem uso de enterobactérias podemser classificados naqueles que utilizam a degradação de po-límeros azoaromáticos por uma azo redutase produzida a par-tir da enterobactéria como relatado pelo grupo da "Ohio Uni-versity" (M. Saffran, e cols., Science, Vol. 233: 1081(1986)) e o grupo da "Utah University" (J. Kopecek, e cols.,Pharmaceutical Research, 9(12), 1540-1545 (1992)); e aquelesque utilizam a degradação de polissacarídeos por beta-galactosidase de enterobactéria como relatado pelo grupo da"Hebrew University" (Pedido de Patente Japonesa publicadonão examinado No. 5-50863 baseado em Pedido PCT 1.0) e ogrupo da "Freiberg University" (Κ. H. Bauer e cols., Pharma-ceutical Research, 10(10), 8218 (1993)). Em adição, o siste-ma que usa quitosana degradável por quitosanase por TeikokuSeiyaku Κ. K. (Pedido de Patente Japonesa publicado não exa-minado No. 4-217924 e Pedido de Patente Japonesa publicadonão examinado No. 4- 225922) é também incluído.
O revestimento entérico é tipicamente, embora nãonecessariamente, um material polimérico. Materiais de reves-timento entérico preferidos compreendem polímeros biometabo-lizáveis, gradualmente hidrolisáveis e/ou gradualmente hi-drossolúveis. O "peso do revestimento" ou a quantidade rela-tiva de material de revestimento por cápsula, geralmente di-ta o tempo de intervalo entre a ingestão e a liberação domedicamento. Qualquer revestimento deve ser aplicado a umaespessura suficiente de modo que o revestimento inteiro nãose dissolva nos fluidos gastrointestinais em pH abaixo decerca de 5, mas não se dissolva em pH de cerca de 5 e acima.
Espera-se que qualquer polímero aniônico que exiba um perfilde solubilidade dependente de pH possa ser usado como um re-vestimento entérico na prática da presente invenção, a sele-ção do material de revestimento entérico específico depende-rá das seguintes propriedades: resistência a dissolução edesintegração no estômago; impermeabilidade aos fluidos gás-tricos e medicamento/veículo/enzima enquanto no estômago;capacidade de se dissolver ou desintegrar rapidamente no sí-tio intestinal alvo; estabilidade física e química duranteestocagem; não toxicidade; facilidade de aplicação como um trevestimento (receptivo a substrato); e economicamente pra-ticável.
Materiais de revestimento entérico adequados in-cluem, sem limitação: polímeros celulósicos como acetatoftalato de celulose, acetato trimelitato de celulose, ftala-to de hidroxipropilmetil celulose, succinato de hidroxipro-pilmetil celulose e carboximetilcelulose sódica; polímeros ecopolímeros de ácido acrílico, preferivelmente formados apartir de ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilato de me-tila, metilacrilato de amônio, acrilato de etila, metacrila-to de metila e/ou metacrilato de etila (por exemplo, aque-les copolímeros vendidos sob o nome comercial EUDRAGIT); po-límeros e copolímeros de vinila como acetato de polivinila,polivinilacetato ftalato, copolímero de ácido crotônico vi-nilacetato, e copolímeros de acetato de etileno-vinila; egoma Iaca (laca purificada). Combinações de diferentes mate-riais de revestimento também podem ser usadas. Material derevestimento entérico bem conhecido para uso nessa são aque-les polímeros e copolímeros de ácido acrílico disponível sobo nome comercial EUDRAGIT de Rohm Pharma (Germany). Os copo-límeros de séries EUDRAGIT E, L, S, RL, RS e NE é disponívelcomo solubilizados em solvente orgânico, como uma dispersãoaquosa, ou como um pó seco. Os copolímeros de sériesEUDRAGIT RL, NE, e RS são insolúveis no trato gastrointesti-nal mas são permeáveis e são usados primariamente para libe-ração estendida. Os copolímeros de série EUDRAGIT E se dis-solvem no estômago. Os copolímeros de séries EUDRAGIT L, L-30D e S são insolúveis no estômago e se dissolve no intesti-no, e são assim mais preferidos nessa.
Um copolímero metacrílico particular é EUDRAGIT L,particularmente L-30D e EUDRAGIT L 100-55. Em EUDRAGIT L-30D, a proporção de grupos carboxil livres para gruypos és-ter é de aproximadamente 1:1. além disso, o copolimero é co-nhecido por ser insolúvel em fluidos gastrointestinais tendopH abaixo de 5,5, Geralmente 1,5-5,5, ou seja, o pH geral-mente presente no fluido do trato gastrointestinal superior,mas facilmente solúvel ou parcialmente solúvel em pH acimade 5,5, ou seja, o pH geralmente presente no fluido do tratogastrointestinal inferior. Um outro polímero de ácido meta-críIico particular é EUDRAGIT S, que difere de EUDRAGIT L-30D na proporção de grupos carboxil livres para grupos ésterque é de aproximadamente 1:2. EUDRAGIT S é insolúvel em pHabaixo de 5,5, mas diferentemente de EUDRAGIT L-30D, é poucosolúvel em fluidos gastrointestinais que têm um pH na faixade 5,5 a 7,0, como no intestino delgado. Esse copolimero ésolúvel em pH 7,0 e acima, ou seja, o pH geralmente encon-trado no cólon. EUDRAGIT S pode ser usado isoladamente comoum revestimento para fornece a liberação do medicamento nointestino grosso. Alternativamente, EUDRAGIT S, sendo poucosolúvel nos fluidos intestinais abaixo de pH 7, pode ser u-sado em combinação com EUDRAGIT L-30D, solúvel em fluidosintestinais acima de pH 5,5, para fornecer a composição deliberação retardada que pode ser formulada para liberar oagente ativo a vários segmentos do trato intestinal. Quantomais EUDRAGIT L-30D for usado, mais proximal a liberação edistribuição se iniciam, e. quanto mais EUDRAGIT S usado,mais distai a liberação distribuição se iniciam. Deve serobservado por aqueles habilitados na técnica que tantoEUDRAGIT L-30D quanto EUDRAGIT S podem ser colocados com ou-tros polímeros farmaceuticamente aceitáveis que tenham ca-racterísticas similares de solubilidade em pH. Em certas mo-dalidades da invenção, o revestimento entérico preferido éACRYL-EZETM (co-polímero de ácido metacrílico tipo C; Color-con, West Point, PA).
O revestimento entérico fornece a liberação con-trolada do agente ativo, de modo que a liberação do medica-mento pode ser realizada em algumas localizações geralmenteprevisíveis. O revestimento entérico também evita a exposi-ção do agente terapêutico e veículo ao tecido epitelial emucoso da cavidade oral, faringe, esôfago e estômago, e àsenzimas associadas a esses tecidos. 0 revestimento entérico,portanto, ajuda a proteger o agente ativo, veículo e um te-cido interno do paciente de qualquer evento adverso antes daliberação do medicamento no local desejado de liberação. A-lém disso, o material revestido da presente invenção permitea otimização da absorção do medicamento, proteção do agenteativo, e segurança. Múltiplos revestimentos entéricos dire-cionados para liberação do agente em várias regiões no tratogastrointestinal devem permitir a liberação ainda mais efi-caz e sustentada pelo trato gastrointestinal.
O revestimento pode, e comumente contém um agentede plastificação para prevenir a formação de poros e racha—duras que permitiriam a penetração dos fluidos gástricos.Agentes de plastificação adequados incluem, sem limitação,citrato de trietila (Citroflex 2), triacetina (triacetato degliceril), acetil trietil citrato (Citroflec A2) , Carbowax400 (polietileno glicol 400), ftalato de dietila, citrato detributila, monoglicerideos acetilados, glicerol, ésteres deácido graxo, propileno glicol, e ftalato de dibutila. Emparticular, um revestimento que compreende um polímero acrí-lico carboxílico aniônico comumente conterá aproximadamente10% a 25% em peso de um agente de plastificação, particular-mente ftalato de dibutila, polietileno glicol, citrato detrietila e triacetina. O revestimento também pode conter ou-tros excipientes de revestimento como agentes anti-pegajosidade, agentes anti-formação de espuma, lubrificantes(por exemplo, estearato de magnésio) , e estabilizantes (porexemplo, hidroxipropilcelulose, ácidos e bases) para solubi-lizar ou dispersar o material de revestimento, e para melho-rar a performance do revestimento e o produto revestido.
O revestimento pode ser aplicado a partículas dosagentes terapêuticos, comprimidos dos agentes terapêuticos,cápsulas contendo os agentes terapêuticos e outros, usandométodos e equipamento convencionais de revestimento. Por e-xemplo, um revestimento entérico pode ser aplicado a umacápsula usando uma bandeja de revestimento, uma técnica despray sem ar, equipamento de revestimento de leito fluidifi-cado, ou outros. Informação detalhada a respeito a materi-ais, equipamento e processos para a preparação de formas dedosagem revestidas pode ser encontrada em "PharmaceuticalDosage Forms: Tablets", eds. Lieberman e cols. (New York:Mareei Dekker, Inc., 1989), e em Ansel e cols.,"Pharmaceu-tical Dosage Forms and Drug Delivery Systems", 6a Edição(Media, PA: Williams & Wilkins, 1995) . A espessura do reves-timento, como acima notado, deve ser suficiente para assegu-rar que a forma de dosagem oral permaneça intacta até que olocal desejado de liberação tópica no trato intestinal infe-rior seja atingido.
Em uma outra modalidade, são fornecidas formas dedosagem do medicamento que compreendem um dispositivo ente-ricamente revestido, osmoticamente ativado que abriga a for-mulação da invenção. Nessa modalidade, a formulação que con-tém o medicamento é encapsulada em uma membrana semipermeá-vel ou barreira que contém um pequeno orifício. Como conhe-cido na técnica com relação ao chamado dispositivo de libe-ração do medicamento de "bomba osmótica", a membrana semi-permeável permite a passagem de água em ambas as direções,mas não de medicamento. Portanto, quando o dispositivo é ex-posto a fluidos aquosos, água fluirá para o dispositivo de-vido ao diferencial de pressão osmótica entre o interior eexterior do dispositivo. À medida que a água flui no dispo-sitivo, a formulação que contém o medicamento no interiorserá "bombeada" para fora através do orifício. A taxa de li-beração do medicamento será equivalente à taxa de influxo deágua vezes a concentração do medicamento. A taxa de influxode água efluxo de e medicamento pode ser controlada pelacomposição e tamanho do orifício do dispositivo. Materiaisadequados para a membrana semipermeável incluem, sem limita-ção, álcool polivinílico, cloreto de polivinila, polietilenoglicóis semipermeáveis, poliuretanos semipermeáveis, polia-midas semipermeáveis, poliestirenos sulfonados semipermeá-veis e derivados de poliestireno; poli(sódio estirenossulfo-nato) semipermeável, poli(vinilbenziltrimetilamônio cloreto)semipermeável, e polímeros celulósicos como acetato de celu-lose, diacetato de celulose, triacetato de celulose, propio-nato de celulose, acetato propionato de celulose, acetatobutirato de celulose, trivalerato de celulose, trilmato decelulose, tripalmitato de celulose, trioctanoato de celulo-se, tripropionato de celulose, disuccinato de celulose, di-palmitato de celulose, dicilato de celulose, acetato succi-nato de celulose, propionato succinato de celulose, acetatooctanoato de celulose, valerato palmitato de celulose, ace-tato heptanato de celulose, acetaldeído dimetil acetal decelulose, acetato etilcarbamato de celulose, acetato metil-carbamato de celulose, dimetilaminoacetato de celulose e e-tilcelulose.
Em uma outra modalidade, são fornecidas formas dedosagem de medicamento que compreendem um dispositivo reves-tido de liberação sustentada que abriga a formulação da in-venção. Nessa modalidade, a formulação que contém o medica-mento é encapsulada em uma membrana ou filme de liberaçãosustentada. A membrane pode ser semipermeável, como acimadescritos. A membrana semipermeável permite a passagem deágua para o interior do dispositivo revestido para dissolvero medicamento. A solução de medicamento dissolvido se difun-de por toda a membrana semipermeável. A taxa de liberação domedicamento depende upon da espessura do filme revestido e aliberação de medicamento pode iniciar em qualquer parte dotrato GI. Materiais de membrana adequados para tal membranaincluem etilcelulose.
Em uma outra modalidade, são fornecidas formas dedosagem de medicamento que compreendem um dispositivo de li-beração sustentada que abriga a formulação da invenção. Nes-sa modalidade, a formulação que contém o medicamento é uni-formemente misturada com um polímero de liberação sustenta-da. Esses polímeros de liberação sustentada são polímeroshidrossolúveis de alto peso molecular, que quando em contatocom água, incham e criam canais para a água se difundir nointerior e se dissolver no medicamento. À medida que o polí-mero incha e se dissolve na água, mais do medicamento é ex-posto à água para dissolução. Tal sistema é geralmente refe-rido como matriz de liberação sustentada. Materiais adequa-dos para tal dispositivo incluem hidropropil metilcelulose,hidroxipropil celulose, hidroxietil celulose e metil celulose.
Em uma outra modalidade, são fornecidas formas dedosagem de medicamento que compreendem um dispositivo reves-tido entérico que abriga a formulação de liberação sustenta-da da invenção. Nessa modalidade, o produto que contém o me-dicamento acima descrito é revestido com um polímero entéri-co. Tal dispositivo não deve liberar qualquer medicamento noestômago e quando o dispositivo atinge o intestino, o polí-mero entérico é primeiramente dissolvido e apenas então seinicia a liberação do medicamento. A liberação do medicamen-to deve ocorrer em um modo de liberação sustentada.
Dispositivos entericamente revestidos, osmotica-mente ativados podem ser manufaturados com o uso de materi-ais, métodos e equipamentos convencionais. Por exemplo, dis-positivos osmoticamente ativados podem ser feitos primeira-mente por encapsulação, em uma cápsula macia farmaceutica-mente aceitável, uma formulação liquida ou semi-sólida doscompostos da invenção como anteriormente descrito. Essa cáp-sula interior é então revestida com uma composição de mem-brana semipermeável (que compreendem, por exemplo, acetatode celulose e polietileno glicol 4.000 em um solvente ade-quado como uma mistura de metileno cloreto-metanol), por e-xemplo, com o uso de uma maquina de suspensão em ar, até queum laminado suficientemente espesso seja formado, por exem-pio, por volta de 0,05 mm. A cápsula de laminado semipermeá-vel é então seca usando técnicas convencionais. Então, umorifício que tem um diâmetro desejado (por exemplo, cerca de0,99 mm) é fornecido na parede da cápsula de laminado semi-permeável, com o uso, por exemplo, de perfuração mecânica,perfuração a laser, ruptura mecânica ou metabolização de umelemento metabolizável como um plugue de gelatina. O dispo-sitivo osmoticamente ativado pode ser então entericamenterevestido como previamente descrito, para dispositivos osmo-ticamente ativados que contêm um veículo sólido em vez de umveículo líquido ou semi-sólido, a cápsula interior é opcio-nal; ou seja, a membrana semipermeável pode ser formada di-retamente ao redor da composição veículo-medicamento. No en-tanto, veículos preferidos para uso na formulação que contémmedicamento do dispositivo osmoticamente ativado são solu-ções, suspensões, líquidos, líquidos imiscíveis, emulsões,sóis, colóides, e óleos. Veículos particularmente preferidosincluem, sem limitação, aqueles usados para cápsulas enteri-camente revestidas que contêm formulações de medicamento li-quidas ou semi-sólidas.
Revestimentos de celulose incluem aqueles de ace-tato ftalato e trimelitato de celulose; copolimeros de ácidometacrílico, por exemplo, copolimeros derivados de ácido me-tilacrilico e ésteres desses, contendo pelo menos 40% de a-çodo metilacrílico; e especialmente ftalato de hidroxipropilmetilcelulose. Metilacrilatos incluem aqueles de peso mole-cular acima de 100.000 daltons baseado, por exemplo em meti-lacrilato e metil ou etil metilacrilato em uma proporção decerca de 1:1. Produtos típicos incluem Endragit L, por e-xemplo L 100-55, comercializado por Rohm GmbH, Darmstadt,Germany. Acetato ftalatos de celulose típicos têm um conteú-do de acetil de 17-26% e um conteúdo de ftalato de 30-40%com uma viscosidade de cerca de 45-90 cP. Acetatos trimeli-tatos de celulose típicos têm um conteúdo de acetil de 17-26%, um conteúdo de trimelitil de 25-35% com uma viscosidadede cerca de 15-20 cS. Um exemplo de um acetato trimelitatode celulose é o produto comercializado CAT (Eastman KodakCompany, USA). Ftalatos de hidroxipropil metilcelulose tipi-camente têm um peso molecular de 20.000 a 130.000 daltons,um conteúdo de hidroxipropil de 5 a 10%, um conteúdo de me-toxi de 18 a 24% e um conteúdo de ftalil de 21 a 35%. Um e-xemplo de um acetato ftalato de celulose é o produto comer-cializado CAP (Eastman Kodak, Rochéster N.Y., USA). Exemplosde ftalatos de hidroxipropil metilcelulose são os produtoscomercializados que têm um conteúdo de hidroxipropil de 6-10%, um conteúdo de metoxi de 20-24%, um conteúdo de ftalilde 21-27%, um peso molecular de cerca de 84.000 daltons,vendido sob o nome comercial HP50 e disponível de Shin-EtsuChemical Co. Ltd., Tokyo, Japan, e tendo um conteúdo de hi-droxipropil, um conteúdo de metoxil, e um conteúdo de ftalilde 5-9%, 18-22% e 27-35%, respectivamente, e um peso molecu-lar de 78.000 daltons, conhecido sob o nome comercial HP55 edisponível pelo mesmo fornecedor.
Os agentes terapêuticos podem ser fornecidos emcápsulas, revestidas ou não. O material da cápsula pode serduro ou macio, e como será percebido por aqueles habilitadosna técnica, tipicamente compreendem um composto hidrossolú-vel sem sabor, facilmente administrado como gelatina, amidoou um material celulósico. As cápsulas são preferivelmenteseladas, como com bandas de gelatina ou outros. Veja, porexemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy,Nineteenth Edition (Easton, Pa.: Mack Publishing Co., 1995),que descreve materiais e métodos para a preparação de fárma-cos encapsulados. Um produto que contém agentes terapêuticosda invenção pode ser configurado como um supositório. Os a-gentes terapêuticos da invenção podem ser colocados nos su-positório para afetar favoravelmente a liberação relativados agentes terapêuticos. A natureza da liberação pode serde ordem zero, primeira ordem, ou sigmoidal, como desejado.
Os supositórios são formas de dosagem sólida demedicamentos para administração via reto. Os supositóriossão compostos de forma a derreter, amaciar, ou dissolver nascavidades corporais (por volta de 370C) dessa forma liberan-do a medicação contida nele. As bases de supositório devemser estáveis, não irritantes, quimicamente inertes e fisio-logicamente inertes. Qualquer supositório comercialmentedisponível contém materiais de base oleosos ou gordurosos,como manteiga de cacau, óleo de coco, óleo de palmeira, eazeite de dendê, que freqüentemente derretem ou deformam emtemperatura ambiente necessitando de estocagem em frio ououtras limitações de estocagem. A Patente U.S. No. 4.837.214para Tanaka e cols. descreve uma base de supositório quecompreende de 80 a 99 por cento em peso de uma gordura tipoláurica tendo um valor de hidroxil de 20 ou menor e contendoglicerídeos de ácidos graxos que têm 8 a 18 átomos de carbo-no combinados com 1 a 20 por cento em peso de diglicerídeosde ácido graxos (que ácido erúcico é um exemplo). A data devalidade desses tipos de supositórios é limitada devido àdegradação. Outras bases de supositório contêm álcoois, ten-soativos, e outros que elevam a temperatura de fusão mastambém podem levar a pouca absorção do medicamento e a e-feitos colaterais devido à irritação das membranas mucosaslocais (veja, por exemplo, Patente U.S. No. 6.099.853 paraHartelendy e cols., Patente U.S. No. 4.999.342 para Ahmad ecols., e Patente U.S. No. 4.765.978 para Abidi e cols.).
A base usada na composição do supositório farma-cêutico dessa invenção inclui, em geral, óleos e gordurasque compreendem triglicerídeos como componentes principaiscomo manteiga de cacau, óleo de palmeira, azeite de dendê,óleo de coco, óleo de coco fracionado, banha de porco eWITEPSOL®, ceras como lanolina e lanolina reduzida; hidro-carbonetos como VASELINE®, esqualeno, esqualeno e parafinalíquida; ácidos graxos de cadeia longa a média como ácidocaprilico, ácido láurico, ácido esteárico e ácido oléico;álcoois superiores como lauril álcool, cetanol e estearilálcool; ésteres de ácido graxo como butil estearato e di-lauril malonato; ésteres de ácido carboxilico de cadeia mé-dia a longa de glicerina como trioleina e tristearina; éste-res de ácido carboxilico substituídos por glicerina comoglicerina acetoacetato; e polietileno glicóis e seus deriva-dos como macrogois e cetomacrogol. Eles podem ser usados i-soladamente ou em combinação de dois ou mais. Se desejado, acomposição dessa invenção pode também incluir um agente ati-vo de superfície, um agente colorante etc., que são comumen-te usados em supositórios.
A composição farmacêutica dessa invenção pode serpreparada por mistura uniforme de quantidades predetermina-das do ingrediente ativo, o auxiliar de absorção e opcional-mente a base etc. em um agitador ou a um moedor, se necessá-rio em uma temperatura elevada. A composição resultante, po-de ser formada em um supositório em forma de dosagem unitá-ria, for exemplo, por moldagem da mistura em um molde, oupor formação em uma cápsula de gelatina usando uma máquinade preenchimento de cápsula. As composições de acordo com apresente invenção também pode ser administrada com um spraynasal, gotas nasais, suspensão, gel, pomada, creme ou pó. Aadministração da composição também pode incluir o uso de umtampão nasal ou uma esponja nasal que contém a composição dapresente invenção.
Os sistemas de liberação nasal que podem ser usa-dos com a presente invenção podem ter várias formas que in-cluem preparações aquosas, preparações não aquosas e combi-nações desses. Preparações aquosas incluem, por exemplo,géis aquosos, suspensões aquosas, dispersões lipossômicasaquosas, emulsões aquosas, microemulsões aquosas e combina-ções desses. Preparações não aquosas incluem, por exemplo,géis não aquosos, suspensões não aquosas, dispersões lipos-sômicas não aquosas, emulsões não aquosas, microemulsões nãoaquosas e combinações desses. As várias formas dos sistemasde liberação nasal podem incluir um tampão para manter o pH,um agente espessante farmaceuticamente aceitável e um umec-tante. O pH do tampão pode ser selecionado para otimizar aabsorção dos agentes terapêuticos na mucosa nasal.
Com relação às formulações nasais não aquosas,formas adequadas de agentes de tamponamento podem ser sele-cionadas de modo que quando a formulação é liberada na cavi-dade nasal de um mamífero, faixas selecionadas de pH são a-tingidas após conato com, por exemplo, uma mucosa nasal. Napresente invenção, o pH das composições deve ser mantido emcerca de 2,0 a cerca de 6,0. É desejável que o pH das compo-sições seja um que não cause significativa irritação à muco-sa nasal do receptor durante a administração.
A viscosidade das composições da presente invençãopode ser mantida em um nível desejado com o uso de um agenteespessante farmaceuticamente aceitável. Agentes espessantesque podem ser usados de acordo com a presente invenção in-cluem metil celulose, goma xantana, carboximetil celulose,hidroxipropil celulose, carbômero, álcool polivinílico, al-ginatos, acácia, quitosanas e combinações desses. A concen-tração do agente espessante dependerá do agente selecionadoe da viscosidade desejada. Tais agentes também podem ser vi-sados em uma formulação em pó acima discutida. As composi-ções da presente invenção também podem incluir um umectantepara reduzir ou prevenir a secura da membrana mucosa e paraprevenir a irritação dessa. Umectantes adequados que podemser usados na presente invenção incluem sorbitol, óleo mine-ral, óleo vegetal e glicerol; agentes de suavização; condi-cionadores de membrana; adoçantes; e combinações desses. Aconcentração do umectante nas presentes composições irá va-riar dependendo do agente selecionado.
Um ou mais agentes terapêuticos podem ser incorpo-rados no sistema de liberação nasal ou qualquer outro siste-ma de liberação aqui descrito.
Uma composição formulada para administração tópicapode ser liquida ou semi-sólida (incluindo, por exemplo, umgel, loção, emulsão, creme, pomada, spray ou aerossol) oupode ser fornecida em combinação com um veiculo "finito",por exemplo, um material que não se espalha que retém suaforma, incluindo, por exemplo, um emplastro, bioadesivo, cu-rativo ou bandagem. Ele pode ser aquoso ou não aquoso; elepode ser formulado como uma solução, emulsão, dispersão, asuspensão ou qualquer outra mistura.
Importantes vias de administração incluem aplica-ção tópica à pele, olhos ou mucosa. Portanto, veículos típi-cos são aqueles adequados para aplicação farmacêutica oucosmética a superfícies corporais. As composições aqui for-necidas podem ser aplicadas topicamente ou localmente à vá-rias áreas no corpo de um paciente. Como acima observado, aaplicação tópica deve referir-se à aplicação ao tecido deuma superfície acessível do corpo, como, por exemplo, a pele(o tegumento externo) e a mucosa (as superfícies que produ-zem, secretam e/ou que contêm muco). Exemplos de superfíciesmucosas incluem a superfícies mucosa dos olhos, boca (comoos lábios, língua, gengivas, bochechas, sublingual e céu daboca), laringe, esôfago, brônquios, vias nasais, vagina ereto/ânus; em algumas modalidades, preferivelmente a boca,laringe, esôfago, vagina e reto/ânus; em outras modalidades,preferivelmente os olhos, laringe, esôfago, brônquios, viasnasais, vagina e reto/ânus s. como acima observado, a apli-cação local refere-se à aplicação à área interna distinta docorpo, como, por exemplo, uma articulação, área de tecidomole (como músculo, tendão, ligamentos, intra-ocular ou ou-tras áreas internas), ou outra área interna do córpo. Por-tanto, como aqui usado, aplicação local refere-se à aplica-ção a áreas distintas do corpo. Com relação a administraçãotópica e/ou local das presentes composições, a eficácia de-sejável pode envolver, por exemplo, a penetração dos agentesterapêuticos da invenção na pele e/ou tecido para atingirsubstancialmente um local de hiperalgesia para fornecer alí-vio an.ti-hiperalgesia da dor desejado. A eficácia das pre-sentes composições pode ser aproximadamente a mesma que a-quela atingida, por exemplo, com analgésicos opiáceos cen-trais. Mas, como discutido em detalhes nessa, a eficácia a-tingida com os agentes terapêuticos da invenção é preferi-velmente obtida sem os efeitos indesejáveis que são tipica-mente associados a opiáceos centrais incluindo, por exemplo,depressão respiratória, sedação, e dependência, uma vez quese acredita que os agentes terapêuticos da invenção não cru-zam a barreira hematencefálica.
Também em certas modalidades preferidas, incluindomodalidades que envolvem veículos aquosos, as composiçõestambém podem conter um glicol, que é, um composto que contémdois ou mais grupos hidroxi. Um glicol que é particularmentepreferido para uso nas composições é propileno glicol. Nes-sas modalidades preferidas, o glicol é preferivelmente in-cluído nas composições em uma concentração maior que 0 acerca de 5% em peso, baseado no peso total da composição.Mais preferivelmente, a composições contém de cerca de 0,1 amenos que cerca de 5% em peso de um glicol, com de cerca de0,5 a cerca de 2% em peso sendo ainda mais preferido. Aindamais preferivelmente, as composições contêm cerca de 1% empeso de um glicol. Para administração local interna, comoadministração intra-articular, as composições são preferi-velmente formuladas como uma solução ou uma suspensão em ummeio de base aquosa, como solução salina isotonicamente tam-ponada ou são combinadas com um suporte biocompatível ou bi-oadesivo para administração interna.
Loções, que , por exemplo, podem estar na forma deuma suspensão, dispersão ou emulsão, contêm uma concentraçãoeficaz de um ou mais dos compostos. A concentração eficaz épreferivelmente para liberar uma quantidade eficaz, tipica-mente em uma concentração entre cerca de 0,1-50% [em peso]ou mais de um ou mais dos compostos aqui fornecidos. As lo-ções também contêm [em peso] de 1% a 50% de um emoliente e aágua de equilíbrio, um tampão adequado, e outros agentes co-mo acima descrito, quaisquer emolientes conhecidos por aque-les habilitados na técnica como adequados para aplicação àpele humana podem ser usados. Esses incluem, sem limitação,os seguintes: (a) óleos e ceras de hidrocarbonetos, incluin-do óleo mineral, vaselina, parafina, ceresina, ozocerite,cera microcristalina, polietileno, e peridroesqualeno. b)óleos de silicone, incluindo dimetilpolissiloxanos, metilfe-nilpolissiloxanos, copolímeros silicone-glicol hidrossolú-veis e solúveis em álcool, (c) gorduras e óleos triglicerí-deos, incluindo aqueles derivados de fontes vegetais, ani-mais e marinhas. Exemplos incluem, sem limitação, óleo derícino, óleo de açafroa, óleo de semente de algodão, óleo demilho, óleo de oliva, óleo de fígado de bacalhau, óleo deamêndoa, óleo de abacate, óleo de palma, óleo de gergelim, eóleo de soja. (d) ésteres de acetoglicerídeo, como acetila-dos a monoglicerídeos. (e) glicerídeos etoxilados, como gli-ceril monoestearato etoxilado. (f) alquil ésteres de ácidosgraxos que têm 10 a 20 átomos de carbono. Metil, isopropil ebutil ésteres de ácidos graxos são úteis nessa. Exemplos in-cluem, sem limitação, laurato de hexila, laurato de isohexi-la, palmitato de isohexila, palmitato de isopropila, miris-tato de isopropila, oleato de decila, oleato de isodecila,estearato de hexadecila, estearato de decila, isostearato deisopropila, adipato de diisopropila, adipato de diisohexi-la, adipato de dihexildecila, sebacato de diisopropila, Iac-tato de laurila, lactato de miristila, e lactato de cetila.(g) alquenil ésteres de ácidos graxos tendo 10 a 20 átomosde carbono. Exemplos desses incluem, sem limitação, oleilmiristato, oleil estearato, e oleil oleato. (h) Ácidos gra-xos que têm 9 a 22 átomos de carbono. Exemplos adequados in-cluem, sem limitação, ácidos pelargônico, láurico, mirísti-co, palmitico, esteárico, isosteárico, hidroxiesteárico, o-léico, linoleico, ricinoleico, araquidônico, behênico, e e-rúcico. (i)
álcoois graxos tendo 10 a 22 átomos de carbono, como, masnão limitados a, lauril, miristil, cetil, hexadecil, estea-ril, isostearil, hidroxiestearil, oleil, ricinoleil, behe-nil, erucil, e 2-octil dodecil álcoois. (j) éteres de álcoolgraxo, incluindo, sem limitação, álcoois graxos etoxiladosde 10 a 20 átomos de carbono, como, sem limitação, os Iau-ril, cetil, estearil, isoestearil, oleil, e colesterol álco-ois tendo ligados a eles de 1 a 50 etileno grupos óxido ou 1a 50 grupos óxido de propileno ou misturas desses, (k) Éter-ésteres, como ésteres de ácido graxo de álcoois graxos eto-xilados, (1) Lanolina e derivados, incluindo, sem limitação,lanolina, óleo de lanolina, cera de lanolina, álcoois de Ia-nolina, ácidos graxos de lanolina, isopropil lanolato, lano-lina etoxilada, álcoois de lanolina etoxilada, colesteroletoxilado, álcoois de lanolina propoxilada, lanolina aceti-lada, álcoois de lanolina acetilada, álcoois de linoleato delanolina, álcoois de ricinoleato de lanolina, acetato de ál-coois de ricinoleato de lanolina, acetato de álcoois-ésteresetoxilados, hidrogenólise de lanolina, lanolina etoxiladahidrogenada, sorbitol lanolina etoxilada e bases de absorçãode lanolina líquidas e semi-sólidas. (m) álcoois poliídricose derivados de poliéter, incluindo, mas não limitados a,propileno glicol, dipropileno glicol, polipropileno glicol[peso molecular 2.000-4.000], polioxietileno polioxipropile-no glicóis, polioxipropileno polioxietileno glicóis, glice-rol, glicerol etoxilado, glicerol propoxilado, sorbitol,sorbitol etoxilado, hidroxipropil sorbitol, polietileno gli-col [peso molecular 200-6.000], metoxi polietileno glicóis350, 550, 750, 2.000, 5.000, homopolímeros de óxido de po-li(etileno) [peso molecular 100.000-5.000.000], polialquile-no glicóis e derivados, hexileno glicol (2-metil-2,4-pentanodiol), 1,3 -butileno glicol, 1,2,6,-hexanotriol, eto-hexadiol USP (2-etil-l,3-hexanodiol), Cis-Ci8 vicinal glicole derivados de polioxipropileno de trimetilolpropano. (n)ésteres de álcool poliídrico, incluindo, mas não limitadosa, ésteres de ácido etileno glicol mono- e di-graxos, éste-res de ácido dietileno glicol mono- e di-graxos, polietilenoglicol [peso molecular 200-6.000], ésteres de mono- e di-graxos, ésteres de ácido propileno glicol mono- e di-graxos,monooleato de polipropileno glicol 2.000, monoestearato depolipropileno glicol 2.000, monoestearato de propileno gli-col etoxilado, ésteres de ácido gliceril mono- e di-graxos,ésteres de ácido poliglicerol poli-graxos, monoestearato degliceryl etoxilado, monoestearato de 1,3-butileno glicol,diestearato de 1,3-butileno glicol, éster de ácido polioxie-tileno poliol graxo, ésteres de ácido de sorbitano graxo, eésteres de ácido polioxietileno sorbitano graxo. (o) ésteresde ceras, incluindo, sem limitação, cera de abelha, esperma-cete, miristato de miristila, e estearato de estearila e de-rivados de cera de abelha, incluindo, mas não limitados a,cera de abelha de polioxietileno sorbitol, que são produtosda reação da cera de abelha com sorbitol etoxilado de conte-údo variável de óxido de etileno que forma uma mistura deéter-ésteres. (p) ceras vegetais, que incluem, sem limita-ção, ceras de carnaúba e candelila.. (q) fosfolipideos, comolecitina e derivados, (r) esteróis, que incluem, sem limita-ção, colesterol e ésteres de ácido colesterol graxo. (s) A-midas, como amidas de ácido graxo, amidas de ácido graxo e-toxilado, e alcanolamidas de ácido graxo sólido.
As loções também contêm preferivelmente [em peso]de 1% a 10%, mais preferivelmente de 2% a 5%, de um emulsi-ficante. Os emulsificantes podem ser não iônicos, aniônicosou catiônicos. Exemplos de emulsificantes não iônicos satis-fatórios incluem, sem limitação, álcoois graxos que têm 10 aátomos de carbono, álcoois graxos que têm 10 a 20 átomosde carbono condensados com 2 a 20 moles de óxido de etilenoou óxido de propileno, alquil fenóis com 6 a 12 átomos decarbono na cadeia de alquil condensados com 2 a 20 moles deóxido de etileno, ésteres de ácido mono- e di-graxos de óxi-do de etileno, ésteres de ácido mono- e di-graxos de etilenoglicol em que a porção de ácido graxo contém de 10 a 20 áto-mos de carbono, dietileno glicol, polietileno glicóis de pe-so molecular 200 a 6.000, propileno glicóis de peso molecu-lar 200 a 3.000, glicerol, sorbitol, sorbitano, polioxieti-leno sorbitol, polioxietileno sorbitano e ésteres de cerahidrofilica. emulsificantes aniônicos adequados incluem, semlimitação, os sabões de ácido graxo, por exemplo, sabões desódio, potássio e trietanolamina, em que a porção de ácidograxo contém de 10 a 20 átomos de carbono. Outros emulsifi-cantes aniônicos adequados incluem, sem limitação, os metaisalcalinos, sulfatos de amônio ou de amônio alquil substituí-do, alquil aril sulfonatos, e alquil etoxi éter sulfonatostendo 10 a 30 átomos de carbono na porção alquil. Os éteresde sulfonatos de etoxi alquila contêm de 1 a 50 unidades deóxido de etileno. Entre emulsificantes catiônicos satisfató-rios estão compostos de amônio quaternário, morfolínio e pi-ridínio. Certos dos emolientes descrito nos parágrafos ante-riores também têm propriedades emulsificantes. Quando umaloção é formulada contendo tal emoliente, um emulsificanteadicional não é necessário, embora ele possa ser incluído nacomposição.
0 equilíbrio da loção é água ou um C2 ou C3 álcool,ou uma mistura de água e o álcool, as loções são formuladaspor simples mistura de todos os componentes. Preferivelmenteo composto, como loperamida, é dissolvido, suspenso ou deoutro modo uniformemente disperso na mistura.
Outros componentes convencionais de tais loçõespodem ser incluídos. Em tal aditivo é um agente espessanteem um nível de 1% a 10% em peso da composição. Exemplos deagentes espessantes adequados incluem, sem limitação: polí-meros de carboxipolimetileno entrecruzados, etil celulose,polietileno glicóis, goma tragacanto, goma karaya, gomasxantana e bentonita, hidroxietil celulose, e hidroxipropilcelulose.Cremes podem ser formulados para conter uma con-centração eficaz para liberar uma quantidade eficaz de agen-tes terapêuticos da invenção ao tecido tratado, tipicamenteem cerca de 0,1%, preferivelmente maior que 1% até 50% oumais, preferivelmente entre cerca de 3% e 50%, mais preferi-velmente entre cerca de 5% e 15% de agentes terapêuticos dainvenção, os cremes também contêm de 5% a 50%, preferivel-mente de 10% a 25%, de um emoliente e o restante é água ououtro veiculo não tóxico adequado, como um tampão isotônico.
Os emolientes, como acima descrito para as loções, tambémpodem ser usados nas composições em creme. 0 creme tambémpode conter um emulsificante adequado, como acima descrito.
0 emulsificante é incluído na composição em um nível de 3% a50%, preferivelmente de 5% a 20%.
Essas composições que são formuladas como soluçõesou suspensões podem ser aplicadas à pele, ou, podem ser for-muladas como um aerossol ou espuma e aplicados à pele comoum spray. As composições em aerossol tipicamente contêm [empeso] de 25% a 80%, preferivelmente de 30% a 50%, de um pro-pelente adequado. Exemplos de tais propelentes são os hidro-carbonetos clorinados, fluorinados e clorofluorinados debaixo peso molecular. Óxido nitroso, dióxido de carbono, bu-tano, e propano são também usados como gases propelentes.
Esses propelentes são usados como entendido na técnica emuma quantidade e sob uma pressão adequada para expelir oconteúdo do recipiente.
Soluções e suspensões adequadamente preparadastambém podem ser topicamente aplicadas aos olhos e mucosa.Soluções, particularmente aquelas para uso oftálmico podemser formuladas como soluções isotônicas a 0,01%-10%, pH cer-ca de 5-7, com sais adequados, e preferivelmente contendo umou mais dos compostos nessa em uma concentração de cerca de0,1%, preferivelmente maior que 1%, até 50% ou mais. Solu-ções oftálmicas adequadas são conhecidas [veja, por exemplo,Patente U.S. No. 5.116.868, que descreve composições típicasde soluções de irrigação oftálmica e soluções para aplicaçãotópica]. Tais soluções, que têm um pH ajustado a cerca de7,4, contêm, por exemplo, 90-100 mM de cloreto de sódio, 4-6mM de fosfato de potássio dibásico, 4-6 mM fosfato de sódiodibásico, 8-12 mM de citrato de sódio, 0,5-1,5 mM de cloretode magnésio, 1,5-2,5 mM de cloreto de cálcio, 15- 25 mM deacetato de sódio, 10-20 mM D.L.-sódio, β-hidroxibutirato e5-5,5 mM de glicose.
Composições em gel podem ser formuladas por sim-ples mistura de um agente espessante adequado às composiçõesde solução ou suspensão previamente descritas. Exemplos deagentes espessantes adequados foram previamente descritoscom relação às loções.
As composições em gel contêm uma quantidade eficazde agentes terapêuticos da invenção, tipicamente em uma con-centração entre cerca de 0,1-50% em peso ou mais de um oumais dos compostos aqui fornecidos; de 5% a 75%, preferivel-mente de 10% a 50%, de um solvente orgânico como previamentedescrito; de 0,5% a 20%, pref erivelmente de 1% a 10% do a-gente espessante; o equilíbrio sendo água ou outro veículoaquoso ou não aquoso, como, por exemplo, um líquido orgâni-co, ou uma mistura de veículos.
As formulações podem ser construídas e arranjadaspara criar níveis plasmáticos de estado estável. Concentra-ções plasmáticas de estado estável podem ser medidas com ouso de técnicas de HPLC, como conhecido por aqueles habili-tados na técnica. Estado estável é atingido quando a taxa dedisponibilidade do medicamento é igual à taxa de eliminaçãodo medicamento da circulação. Em típicos ambientes terapêu-ticos, os agentes terapêuticos da invenção serão administra-dos a pacientes em um regime de dosagem periódico ou com umregime de infusão constante. A concentração do medicamentono plasma tenderá a crescer imediatamente após a administra-ção e tenderá a cair com o tempo à medida que o medicamentoé eliminado da circulação por meio de distribuição em célu-las e tecidos, por metabolismo ou por excreção. 0 estado es-tável será obtido quando a concentração média do medicamentopermanece constante pelo tempo. No caso de dosagem intermi-tente, o padrão do ciclo de concentração do medicamento érepetido identicamente em cada intervalo entre doses com aconcentração média permanecendo constante. No caso de infu-são constante, a concentração média do medicamento permane-cerá constante com muito pouca oscilação. A realização doestado estável é determinada por meio de medição da concen-tração do medicamento no plasma por pelo menos um ciclo dedosagem de modo que uma pessoa possa verificar que o cicloestá sendo repetido identicamente de dose em dose. Tipica-mente, em um regime de dosagem intermitente, a manutenção doestado estável pode ser verificada por determinação das con-centrações dos medicamentos na condução consecutiva de umciclo, logo antes da administração de uma outra dose. Em umregime de infusão constante em que a oscilação na concentra-ção é baixa, o estado estável pode ser verificado por qual-quer uma de duas medições consecutivas da concentração domedicamento.
A Fig. 7 mostra um kit de acordo com a invenção. Okit 10 inclui um frasco 12 contendo comprimidos de opióide.O kit 10 também inclui um frasco 14 que contém comprimidosde S-MNTX que compreendem péletes, alguns dos quais são en-tericamente revestidos com material sensível ao pH e algunsdesses são construídos e arranjados para liberação da S-MNTXimediatamente no estômago. O kit também inclui instruçõespara a administração dos comprimidos a um indivíduo que temdiarréia ou que tem sintomas de diarréia. As instruções in-cluem sinais, por exemplo escritos, que indicam que a S-MNTXé pura, S-MNTX livre de R-MNTX.
Em alguns aspectos da invenção, o kit 10 pode in-cluir opcionalmente ou alternativamente um frasco de prepa-ração farmacêutica 16 e um frasco de diluente de preparaçãofarmacêutica 18. O frasco contendo o diluente para a prepa-ração farmacêutica é opcional. O frasco de diluente contémum diluente como solução salina fisiológica para diluição doque pode ser uma solução concentrada ou pó liofilizado de S-MNTX. As instruções podem incluir instruções para misturaruma quantidade particular do diluente com uma quantidadeparticular da preparação farmacêutica concentrada, segunda aqual a formulação final para injeção ou infusão é preparada.As instruções 20 podem incluir instruções para o tratamentode um paciente com uma quantidade eficaz de S-MNTX. Tambémserá entendido que os recipientes contendo as preparações,seja o recipiente um vidro, um frasco com um septo, uma am-pola com um septo, uma bolsa de infusão, e outros, podemconter sinais adicionais como marcações convencionais quemudam a cor quando a preparação foi autoclavada ou esterili-zada.
Essa invenção não é limitada em suas aplicações aodetalhes de construção e ao arranjo de componentes apresen-tados na descrição a seguir ou ilustrados nos desenhos. Ainvenção é capaz de outras modalidades e de ser praticada oude ser realizada em várias formas. Também, a fraseologia eterminologia aqui usadas é para o objetivo de descrição enão deve ser vista como limitante. O uso de "que inclui,""que compreendem," ou "que têm", "que contêm", "que envol-ve", e variações desses, devem englobar os itens listadosposteriormente e equivalentes desses bem como itens adicio-nais.
Exemplos
Inúmeras diferentes vias sintéticas e protocolosforam tentadas para encontrar um método eficiente para aprodução e purificação de S-MNTX. Uma descrição de algunsdesses é fornecida abaixo. Também são fornecidos procedimen-tos para a produção de reagentes, intermediários e materiaisde iniciação.
Exemplo I
Desproteção de Oxicodona para Oximorfona. Oximor-fona foi sintetizada a partir de oxicodona. A desproteção deoxicodona para oximorfona foi feita com o uso de condiçõespreviamente descritas na literatura. (Iijima, L; Minamilca-wa, I.; Jacobson, A. E.; Brossi, A.; Rice, K. C. J. Med.Chem. 1978, 21(4), 398). Os rendimentos variaram de 58-64%com purificação consistindo em filtração através de um plu-gue curto de silica gel para remover material de base. Oxi-morfona purificada foi usada para as reações de alquilação.
Os rendimentos de oximorfona de até 95% foram obtidos sempurificação. As purezas de HPLC desse material bruto foramtipicamente de cerca de 94%.
Preparação de (Iodometil)ciclopropano. (Iodome-til)ciclopropano foi preparado a partir de (bromome-til)ciclopropano através de uma reação de Finkelstein. Ren-dimentos típicos variaram de 68-70% e purezas típicas foramde 89-95% (AUC) por GC, com o brometo inicial como a únicagrande impureza.
Alquilação direta de oximorfona. A alquilação di-reta de oximorfona como ciclopropilmetiliodeto como o agen-te de alquilação provou gerar os rendimentos produtivos deS- MNTX. A via é ilustrada na FIG. 2. A alquilação direta deoximorfona foi observada por proceder a quase 50% de conver-são como observado por HPLC (AUC), e foi investigada adici-nalmente.
Oximorfona foi combinada com ciclopropilmetil io-deto em NMP (10 vol) e aquecida a 70 °C. Os resultados sãoresumidos abaixo na Tabela 1. A decomposição do agente dealquilação não consome completamente o reagente durante umtempo de reação e assim não impediu a reação de proceder atéestar completa. Além disso, a proporção de oximorfona paraS-MNTX mostrou que a reação procedeu a quase 1:1 A despeitodo número de equivalentes do agente de alquilação.
Tabela 1: Investigação sobre o efeito dos equiva-lentes de agente de alquilação usados
<table>table see original document page 110</column></row><table>
Procedimento de desenvolvimento. Um vez que a pre-sença de NMP no produto bruto previne a retenção, um meio deremoção foi necessário. Uma mistura de acetato de isopropilae dioxano formou um sólido floculento, de cor clara que como tempo se tornou um óleo. Ò uso de acetato de isopropila ea mistura de acetato de isopropila/dioxano foram comparadospara determinar qual era mais eficaz na remoção de NMP. Emcada caso, o produto e material de iniciação foram precipi-tados da mistura e NMP permaneceu em solução. A análise doliquido sobrenadante e do material precipitado por HPLC nãomostrou qualquer diferença significativa entre os dois.
Purificação. Uma vez que NMP foi removida dp pro-duto, o resíduo foi submetido à cromatografia de fase rever-sa repetitiva seqüencial usando sistemas de cromatografiaBiotage Flash, equipados com cartuchos C18. A cromatografiainicial foi realizada com o uso de 50% de metanol aquosocontendo 0,2% HBr com um modificador. 0 sistema de solventefoi progressivamente reduzido em conteúdo de metanol até que5% metanol de aquosos fosse gerado. A cromatografia foi re-petida até S-MNTX ter sido isolada em uma pureza de 89%(AUC). 0 contra-íon não foi detectável por MS, mas foi espe-rado como sendo uma mistura de iodeto e brometo.
Com o desenvolvimento e purificação definidos, aquímica foi elevada e 28 g de oxicodona*HC1 foram adiciona-dos no processo, a primeira etapa, desmetilação, foi reali-zada em uma reação que usa o procedimento descrito na lite-ratura e gerou 17 g de oximorfona, depois recristalização deetanol quente (10 volumes). A segunda etapa foi realizada emcinco reações menores iguais por causa de limitações do e-quipamento resultantes do tamanho e modo de aquecimento dostubos de pressão. Embora analisadas separadamente, as mistu-ras foram combinadas para o desenvolvimento e purificaçãoapós análise ter indicado composição similar. A trituraçãodo acetato de isopropila prosseguiu como esperado e o resí-duo precipitado foi dissolvido em 20% de metanol aquoso con-tendo 0,2% HBr e foi purificado por cromatografia em um Bio-tage Flash 40s, equipado com um cartucho C18 e eluído com 5%metanol a quoso contendo 0,2% HBr. As frações foram analisa—das por HPLC e as frações da composição similar foram combi-nadas, separadas em <80%, 80-90%, e <90% de purezas (AUC).As frações combinadas foram concentradas e recromatografadasem um Biotage Flash 75L, equipado com um cartucho C18. Esseprocedimento cromatográfico foi repetido para melhorar a pu-reza. Com o tempo foi constatado que o modificador de HBrfoi desnecessário e foi removido do eluente. Depois de seispurificações cromatográficas, quase 11 g de iodeto de S-MNTXforam isoladas em aproximadamente 80% de pureza (AUC). Tor-nou-se aparente que durante a concentração das frações quealguma forma de decomposição ocorreu e resultou em um escu-recimento significativo do produto. A decomposição foi atri-buída ao contra-íon iodeto e, assim, i material foi passadoatravés de uma coluna de troca aniônica para trocar o iodetopor brometo. Uma vez que o produto contendo eluente foi co-letado, a concentração pareceu não resultar no escurecimentofamiliar e gerou um óleo amarelo. A cromatografia foi conti-nuada, separando as correntes do produto por nível de pureza(AUC por HPLC) . Uma vez que o volume do material tenha sidoaumentado para aproximadamente 90% de pureza, cromatografiaadicional foi realizada usando 2,5% de metanol aquosos comoo eluente e finalmente melhorou a pureza de algum materialpara >95% (AUC). Todas as correntes de produto foram combi-nadas e liofilizadas para gerar pós de fluxo livre, 741 mgde S-MNTX foram isolados em 95% de pureza, 2,5 g de S-MNTXforam isolados em 90% de pureza, e 1,0 g de S-MNTX foi iso-lado em 79% de pureza (AUC). As frações de oximorfona recu-perada foram coletadas e recristalizadas de etanol para ge-rar 2,4 g (>99% de pureza, AUC).
Preparação do reagente. Em uma série de experimen-tos direcionados para a produção de S-MNTX, materiais de i-niciação e reagentes foram obtidos ou feitos como descritoabaixo. Dados de equipamento e instrumentação são tambémfornecidos.
Todas as reações não aquosas foram realizadassob nitrogênio seco. A menos que apontado de outra forma, osreagentes foram adquiridos de fontes comerciais e usados co-mo recebidos. Espectros de ressonância magnética nuclear deprótons foram obtidos em um espectrômetro Bruker Avarice 300a 300 MHz com mtetrametilsilano usado como uma referênciainterna. Espectros de ressonância magnética nuclear de car-bono foram obtidos em um espectrômetro Bruker Avarice 300 a75 MHz com o pico do solvente usado como a referência. Es-pectros de infravermelho foram obtidos em um espectrômetroPerkin-Elmer Spectrum 1000. Os espectros de massa foram ob-tidos em um espectrômetro Finnigan.
Cromatografia de camada fina (TLC) foi reali-zada com o uso de placas de 2,5 χ 10 cm Analtech Silica GelGF (25 mícrons de espessura) . A visualização das placas deTLC foi realizada com o uso de IN e coloração por permanga-nato de potássio. A análise de HPLC foi realizada em um "Va-rian ProStar HPLC" controlado por programa "Varian Star" u-sando o seguinte método:
Método I de HPLC:
Coluna: Luna C18(2), 150 χ 4,6 mm, 5 μ.
Taxa de fluxo: 1 mL/minDetecção: UV @ 230 rim
Programa de Gradiente:
<table>table see original document page 114</column></row><table>
Fase móvel A = 0,1% TFA Aquoso
Fase móvel B = 0,1% TFA Metanólico
Método II de HPLC:
Condições Cromatográfica e Parâmetro: Descrição dacoluna analítica: Fenomenex Inertsil 0DS-3 150 χ 4,6 mm, 5μm Temperatura da Coluna: 50, 00C Taxa de fluxo: 1,5 mL/minVolume de injeção: 20 μΐ, Comprimento de onda da detecção:280 um Fase móvel: A = Água:MeOH:TFA (95:5:0,1%; v/v/v) B =Água : MeOH : TFA (35:65:0, 1%; v/v/v) Tempo de Análise: 50minutos
Limite de quantificação: 0,05%
Limite de detecção: 0.02% Perfil do Gradiente:
<table>table see original document page 114</column></row><table><table>table see original document page 115</column></row><table>
Fase móvel A (Água : MeOH TFA : : 95 : 5 : 0,1%,v/v/v)
Fase móvel B (Água : MeOH : TFA :: 35 : 65 : 0,1%,v/v/v) MeOH = Metanol TFA = ácido trifluoracético
A síntese e purificação de S-MNTX foram monitora-das com o uso do protocolo de HPLC acima. S-MNTX é distintade R-MNTX com o uso das condições de HPLC descritas. R-MNTXautêntica para uso como um padrão pode ser feita com o usodo protocolo aqui descrito. Em uma passagem típica de HPLC,S-MNTX elui cerca de 0,5 minuto antes de R-MNTX eluir. 0tempo de retenção de S-MNTX é aproximadamente 9,3 minutos; otempo de retenção de R-MNTX é cerca de 9,8 minutos.
Análise de cromatográfica a gás (GC) foi realizadaem um "HP 5890 Série II GC" controlado por programa "HP 3365Chetn Station" usando o seguinte método:
Método de GC:
Coluna:J&W científica DB-1, 30 m χ 0,53 mm, 3 μ,Temperatura Inicial: 40°CTempo Inicial:10,00 minTaxa:20 °C/minTemperatura final:250°CTempo final:2,00 minTemperatura do injetor: 250°CDetector:ionização em chama
Reação de alquilação típica. 0 substrato foi car-regado a um frasco Parr de 250-mL junto com 10 volumes deagente de alquilação. Se dimetil formarmida (DMF) ou NMP foiusada como um co-solvente, 2,5 volumes foram adicionados. 0frasco foi colocado em um agitador Parr (tanque de hidrogê-nio fechado) e aquecido a uma temperatura de reação com agi-tação sob pressão. As pressões tipicamente vistas durante areação foram de 10-15 psi (68, 94-103, 42 KPa) . A reação foiperiodicamente amostrada e analisada por MS e HPLC para de-terminar a extensão da reação e a natureza dos produtos. Aofinal da reação, a mistura foi transferida para um frasco defundo redondo com metanol e os voláteis removidos. 0 resíduofoi então cromatografado em sílica gel eluindo com 90:10:0,1cloreto de metileno /metanol/hidróxido de amônio.
Preparação da coluna de troca iônica. Resina AG 1-X8 (Bio-Rad, grau analítico, 100-200 trama, forma de clore-to) foi colocada em coluna de vidro (50 mm χ 200 mm) e foilavada com 1 N HBr (1 L, preparado com água deionizada(DI)). A coluna foi lavada com água DI (aproximadamente 10L) até o eluente atingir um pH de 6-7.
Preparação de S-MNTX. Em cinco tubos de pressão defechamento aparafusados, de 25-mL foram combinadas oximorfo-na (3,6 g, 11,9 mmol), iodeto de ciclopropilmetila (17,39 g,95,6 mmol), e N-metil pirrolidona (3,6 raL) . Os tubos foramselados com tampas de Teflon aparafusadas e colocados em umbloco de reator de 6 cavidades, pré-aquecido a 70°C. depoisde 24 h, as reações eram visivelmente bifásicas e a análisede HPLC, com fases sólidas e líquidas, mostrou que as rea-ções prosseguiram para aproximadamente 50% de conversão. Oaquecimento foi descontinuado e as cinco misturas de reaçãoforam transferidas para um frasco de fundo redondo de I-Lusando metanol para transferir a misturas e enxaguar os tu-bos. 0 metanol foi removido sob pressão reduzida e a soluçãode NMP resultante foi tratada com acetato de isopropila (900mL) , que resultou em precipitados sólidos e oleosos. O óleofoi agitado com uma espátula para gerar um sólido pegajoso.O liquido sobrenadante foi decantado do sólido em um papelfiltro. O sólido coletado no papel filtro foi combinado como sólido original, usando metanol para ajudar na recupera-ção. A solução resultante foi concentrada a um óleo escuro,viscoso. O óleo foi dissolvido em 20% metanol aquoso conten-do 0,2% HBr (20 mL) e foi purificado por cromatografia em umBiotage Flash 75L equipado com um cartucho C18. As fraçõesforam analisadas por HPLC em uma coluna Luna C18(2) (4 χ 20mm) e as frações do produto foram combinadas e concentradas.O produto resultante "purificada" dissolvido em água DI (a-proximadamente 20 mL) e a cromatografia foi repetida com oprocesso sendo repetido até que a pureza fosse aumentada pa-ra aproximadamente 70% (AUC). 0 produto aproximadamente 70%puro (aproximadamente 18 g) foi dissolvido em água DI (20mL) e passado através de uma coluna de AG 1-X8 resina detroca aniônica convertido à forma de brometo (veja procedi-mento adicional) (5 χ 25 cm) . A coluna foi eluida com águaDI até nenhum MNTX ser detectável na corrente eluida. A so-lução aquosa foi concentrada e o resíduo foi dissolvido emágua DI (10 mL), que foi purificada por cromatografia tambémusando o sistema Biotage Flash 75L equipado com um cartuchoC18 e eluído com 5% de metanol aquoso. As frações foram ana-lisadas por HPLC em uma coluna Luna C18(2) (4,6 χ 150 mm) ea corrente do produto foi dividida em quatro correntes base-ado em pureza (AUC); >90%, 50-90% com impurezas rápidas, 50-90% com impurezas lentas, e <50%. O material menos puro foireciclado através da cromatografia para melhorar a pureza,que finalmente resultou em 3,0 g de S-MNTX que foi 90% pura(AUC). As frações menos puras foram purificadas por cromato-grafia também para fornecer aproximadamente 1 g de material90% puro, que foi combinado com 1,0 g do material 90% puropreviamente isolado e purificado por cromatografia em um Bi-otage Flash 75L equipado com um cartucho C18 e eluido com2,5% metanol aquoso. A cromatografia foi repetida para me-lhorar a pureza até que >95% (AUC) fosse atingido. Na con-clusão, as correntes dos produtos foram liofilizadas de águapara gerar 741 mg de S-MNTX a 95,6% de pureza (AUC); 2,54 gde S-MNTX a 90% de pureza (AUC); e 1,08 g de S-MNTX a 79% depureza (AUC).
A FIG. 3 fornece um espectro de RMN de prótons deS-MNTX produzida por esse Método. A FIG. 4 fornece um es-pectro de infravermelho de um produto de S-MNTX. A FIG. 5fornece um cromatograma de HPLC de um produto de S-MNTX. AFIG. 6 fornece um espectrograma de massa do produto de S--MNTX. Esses dados analíticos identificam o estereoisômero"S" de MNTX em uma pureza de maior que 95%.
Exemplo II
Otimização da Síntese e Purificação de S-MNTXPreparação da coluna de troca iônica. Resina AG 1-X8(BioRad, grau analítico, 100-200 trama, forma de clo-reto) foi colocada em uma coluna de vidro e foi lavada com 1N HBr (aproximadamente 100 vol, preparado com água deioniza-da (DI) ) . A coluna foi lavada com água DI até o eluente a-tingir um pH de 6-7.
Preparação de S-MNTX. Um frasco 250-mL, com 3estreitamentos, revestido foi carregado com oximorfona (5,0g, 16,6 mmol) , NMP (5 mL) e fio de cobre (1,2 g, cortado empedaços de 3-4 mm). O frasco foi envolvido em folha de alu-mínio e foi conectado a um aquecedor/resfriador pré- equili-brado a 70°C. Iodeto de ciclopropilmetila (24,16 g, 132,7mmol) foi adicionado à mistura e a reação foi agitada por 20horas. A análise de uma alíquota da reação por HPLC revelouuma proporção de 1:1 de 2:3. A mistura de reação foi trans-ferida para um frasco Erlenmeyer contendo IPAc (250 mL) quefoi vigorosamente agitado com um agitador mecânico elevado.
Depois do material oleoso ter se solidificado, o sólido foifiltrado e foi transferida de volta para o frasco; o filtra-do foi analisado por HPLC e foi descartado. Os resíduos só-lidos combinados foram dissolvidos em metanol aquoso e foramfiltrados através de uma coluna de resina de troca iônica(Bio-Rad AG 1-X8, 50 equiv, convertido a forma de brometo).
A coluna foi eluída com água DI e foi enxaguada até que ne-nhum material ativo de UV fosse detectado (254 nm). A solu-ção aquosa resultante foi concentrada e o resíduo foi dis-solvido em IPA (5 vol) com uma quantidade mínima de metanolpara atingir a solução. 0 solvente foi removido para removertraços de água e o sólido resultante foi dissolvido em me-tanol quente (3 vol em aproximadamente 50°C). Uma mistura emtemperatura ambiente de cloreto de metileno/álcool isopropí-Iico (CH2C12/IPA) (6 vol/1 vol) foi adicionada e a soluçãoresultante foi deixada em repouso sob condições ambientesaté a cristalização iniciar. A mistura foi então mantida emum freezer a -20°C por 2 dias. O sólido foi coletado porfiltração e gerou 2,8 g de uma mistura 1:1 de 2 e S-MNTX. Osólido foi recristalizado de metanol quente (MeOH) (3 vol emaproximadamente 50°C) por adição de CH2C12/IPA (6 vol/1 vol), e deixando a mistura resfriar. 0 sólido isolado (2,1g, 29% baseado em peso ) era 94,1% puro (AUC) por análise de HPLC.
Purificação de S-MNITX. Os lotes de S-MNTX de pu-reza >94% (AUC) foram combinados e colocado no procedimentode recristalização de dissolução em metanol quente (3 vol aaproximadamente 50°C) e então adição de uma mistura deCH2CI2/IPA (6 vol/1 vol). A mistura foi deixada para resfri-ar até a temperatura ambiente e o sólido foi coletado porfiltração. Quatro interações foram necessárias para melhorara pureza de S-MNTX de 94% para >99% e a recuperação total damassa foi de 60%. No total, 8,80 g de S-MNTX foram purifica-das para 99,8%(AUC) como determinado por análise de HPLC. Osespectros de 1H RMN, 13C RMN, e MS foram consistentes com aestrutura determinada. Análise de Karl Fischer (KF) : 4,7%água; Anal. Cale. para C2iH26BrNO4: C, 57,80; H, 6,01; N,3,21; Br, 18,31. Encontrado: C, 54,58; H, 6,10; N, 2,82; Br,16,37.
Exemplo IIILigação de receptor de opiaceo de (S)-N-metilnaltrexona
Ensaios de ligação de radioligante foram conduzi-dos para determinar a especificidade de ligac ao de S-N-metilnaltrexona para receptores μ, κ e δ-opiáceos usando mé-todos adaptados da literatura cientifica (Simonin, F e cols.1994, Mol Pharmacol 46:1015-1021; Maguire, P. e cols. 1992,Eur. J Pharmacol. 213:219-225; Simonin, F. e cols. PNAS USA92 (15) :1431- 1437; Wang, JB 1994,. FEBS Lett 338 :217-222) .
S-MNTX mostrou que se liga a receptores opióidesmu recombinantes humanos com Ki = 0,198 μΜ; se liga a recep-tores opióides kapa recombinantes humanos com Ki = 1,76 μΜ,e não se liga a receptores opióides delta recombinantes hu-manos.
Exemplo IV
Farmacologia in vitro de S-MNTX: μ (mu, MOP) en-saio de receptor
Condições experimentais. Segmentos do ileo termi-nal de porquinho da índia foram suspensos em 20-ml de banhosde órgãos preenchidos com uma solução salina fisiológicaoxigenada (95% O2 e 5% CO2) e pré-aquecida (37°C) da seguin-te composição (em mM): NaCl 118,0, KCl 4,7, MgSO4 1,2, CaCl22,5, KH2PO4 1,2, NaHCO3 25,0 e glicose 11,0 (pH 7,4). Condi-ções experimentais adicionais foram como descrito em Hut-chinson e cols. (1975) Brit. J. Pharmacol. , 55 : 541-546.
Indometacina (1 μΜ), nor-binaltorfimina (0,01 μΜ),metissergida (1 μΜ) , ondansetron (10 μΜ) e GR113808 (0,1μΜ) foram também apresentados através dos experimentos paraprevenir liberação prostanóide e para bloquear os receptoresopióide k, 5-HT2, 5-HT3 e 5-HT4, respectivamente. Os tecidosforam conectados para forçar transdutores para registros detensão isométrica. Eles foram estirados a uma tensão de des-canso de 1 g então deixados para equilibrar por 60 minutosdurante cujo tempo eles foram lavados repetidamente e a ten-são reajustada. Logo depois, eles foram estimulados eletri-camente com pulsos de intensidade minima para despertar con-trações máximas e duração de 1 ms, liberado a 0,1 Hz por umestimulador de corrente constante. Os experimentos foram re-alizados usando um sistema de órgão isolado semi-automatizado que possui oito banhos de órgão, com aquisiçãode dados de multicanal.
Protocolos Experimentaos
Teste para atividade agonista. Os tecidos foramexpostos a uma concentração submáxima do agonista de refe-rência DAMGO (0,1 μΜ) para verificar a capacidade de respos-ta e para obter uma resposta de controle. Após lavagens ex-tensivas e recuperação das contrações de controle, os teci-dos foram expostos a concentrações crescentes de S-MNTX ou omesmo agonista. As diferentes concentrações foram adiciona-das cumulativamente e cada uma foi deixada em contato com ostecidos até que uma resposta estável fosse obtida ou por ummáximo de 15 minutos. Se uma resposta semelhante a agonista(inibição de contrações) fosse obtida, o antagonista de re-ferência naloxona (0,1 μΜ) seria testado contra a maior con-centração de S-MNTX para confirmar o envolvimento dos recep-tores μ nessa resposta.Teste para agonista antatividade. Os tecidos foramexpostos a uma concentração submáxima do agonista de refe-rência DAMGO (0,1 μΜ) para obter a resposta de controle. A-pós estabilização da resposta induzida por DAMGO, concentra-ções crescentes de S-MNTX ou do antagonista de referêncianaloxona foram adicionadas cumulativamente. Cada concentra-ção foi deixada em contato com os tecidos até uma respostaestável ser obtida ou por um máximo de 15 minutos. Se elaocorrer, uma inibição da resposta induzida por DAMGO por S-MNTX indica uma atividade antagonista nos receptores μ.
Análise e Expressão dos Resultados. 0 parâmetromedido foi a troca máxima na amplitude das contrações ele-tricamente-estimuladas induzidas por cada uma das concentra-ções do composto. Os resultados são expressos como uma per-centagem da resposta controle a DAMGO (valores médios). 0valor de EC (concentração de produção de uma resposta meiomáxima) ou valor de IC5o (concentração que causa uma inibi-ção meio máxima da resposta a DAMGO) foram determinados poruma análise de regressão linear das curvas concentração-resposta.
Resultados. Os efeitos de S-MNTX investigados del,0E-08 M a l,0E-04 M para atividades agonista e antagonis-ta nos receptores opióides μ no bioensaio de ileo de porqui-nho da índia são apresentados na Tabela IV.1 em que aquelesdos compostos de referência são também relatados. Os valoresde EC50 e IC50 determinados para S-MNTX são indicados na Ta-bela IV. 2.
No ileo de porquinho da índia estimulado por cam-po, o agonista de receptor μ DAMGO induziu uam diminuiçãodependente de concentração na amplitude da contração que foirevertida pelo antagonista naloxona em uma maneira dependen-te de concentração.
Nos tecidos não tratados, S-MNTX também causou umadiminuição dependente de concentração e sensível a naloxonana amplitude da contração.
Nos tecidos previamente deprimidos com DAMGO, S-não produz qualquer recuperação da amplitude da contraçãomas causou uma diminuição adicional.
Esses resultados indicam que S-MNTX se comportacomo um agonista nos receptores opióides μ nesse tecido.
Tabela IV. 1
Efeitos de S-MNTX avaliados para atividades ago-nista e antagonista nos receptores opióides μ no íleo deporquinho da índia
Avaliação da atividade agonista
<table>table see original document page 124</column></row><table>Avaliação da atividade antagonista
<table>table see original document page 125</column></row><table>
Os resultados são expressos como um percentual daresposta de controle a DAMGO (diminuição na amplitude dacontração)
(valores médios; n=2)
Tabela IV. 2
Valores de EC50 e IC50 determinado para S-MNTX nos receptoresopióides μ no ileo de porquinho da índia
<table>table see original document page 125</column></row><table>
Exemplo V
Efeito de S-N-Metilnaltrexona sobre o trânsitogastrointestinal em ratos
O efeito de S-N-metilnaltrexona (pureza- 99,81% S-N-metilnaltrexona; 0,19% oximorfona; anhuma R-MNTX detectá-vel), bem como uma fonte autêntica de R-MNTX (pureza 99,9%),sobre inibição induzida por morfina do trânsito gastrointes-tinal em ratos foi determinado usando métodos descritos emA. F. Green, Br. J Pharmacol. 14: 26-34, 1959; L. B. Witkin,C. F. e cols. J Pharmacol. Exptl. Therap. 133: 400 -408,1961; D. E.. Gmerek, e cols. J. Pharmacal. Exptl. Ther. 236:8-13, 1986; e O. Yamamoto e cols. Neurogastroenterol. Moal.10: 523-532, 1998.
S-MNTX ou R-MNTX foi administrada por via subcutâ-nea a ratos (Cri:CD®(SD) BR; 5-8 semanas de idade; 180-250gramas de peso) em concentrações de 1,0, 3,0, ou 10,0 mg/kg.Um grupo controle de ratos recebeu 2 mL/kg de uma soluçãosalina a 0,9% (n=10) . Depois de 15 minutos, os ratos foraminjetados por via subcutânea com solução salina (1 mL/kg) oumorfina (3 mg/kg) . Uma suspensão a 10% de carvão ativado em0,25% metilcelulose foi administrada por via oral a 10 mL/kgaos ratos 20 minutos (± 2 minutos) depois da dose subcutâneade morfina ou solução salina. Os ratos foram sacrificados 25minutos (± 3 minutos) depois de receber o carvão e os intes-tinos foram removidos e levemente esticados em papel umede-cido junto com um bastão de medição. 0 intestino delgado doesfincter pilórico ao ceco foi medido e a distância percor-rida pelo carvão como uma fração daquele comprimento foi a-valiada para cada rato.
Efeitos estatisticamente significativos foram de-terminados por ANOVA com Teste "Tukey HSD Multiple Compari-son". As diferenças com valores ρ < 0,05 foram consideradasestatisticamente significativas.
Os valores para motilidade do carvão foram expres-sos como um efeito percentual e foram calculados da seguinteforma: a distância individual percorrida pelo carvão em cen-tímetros foi dividida pelo comprimento total dos intestinosem centímetros (esfíncter pilórico ao ceco) para cada rato.Os valores médios foram calculados para cada grupo, e o e-feito percentual foi calculado usando a seguinte fórmula:
% efeito =(valor médio para controles)-(valor médio para tratados) xlOOvalor médio para controles
Resultados
Os resultados do estudo de trânsito são mostradosna Tabela I. Morfina, conhecida por afetar os receptores deopióide centrais e periféricos, diminuiu a motilidade GI co-mo relatado na literatura. R-MNTX, um antagonista de recep-tor opióide um perifericamente seletivo, não teve efeito so-bre o trânsito GI quando administrada isoladamente. R-MNTXadministrada antes da morfina reverteu o efeito de retardoGI da morfina como seria esperado de um antagonista de opi-óide. A atividade antagonista de R-MNTX sobre a morfina foidose-dependente, com uma reversão parcial a 1 mg/kg e rever-são a 3 ou 10 mg/kg ao grau que o trânsito GI retornou aosvalores que não foram estatisticamente significativos dife-rentes do valor de controle. Em contraste à atividade anta-gonista de R-MNTX, S-MNTX teve atividade agonista quando u-sada isoladamente, ou seja, ela resultou em diminuição damotilidade GI como refletido na diminuição estatisticamentesignificativa no trânsito GI. A atividade agonista de S-MNTXna diminuição da motilidade GI foi ainda mais pronunciadacom o uso de S-MNTX e morfina em combinação. A combinação deS-MNTX + morfina teve um efeito agonista sinérgico dramáticona diminuição da motilidade GI a níveis não observados com ouso de cada composto isoladamente. A atividade agonista deS-MNTX foi manifestada como retardando o trânsito GI quandoela foi administrada por si mesma e também por aumento noefeito inibidor da morfina quando os dois agentes foram usa-dos em combinação.
Tabela 1
Efeito de S-MNTX sobre a Motilidade GI
<table>table see original document page 128</column></row><table>Via — sc
Dose de morfina dose 3 mg/kg
Motilidade média - proporção de comprimento detrânsito de carvão/comprimento total do intestino
* estatisticamente significativo (p < 0,05) mudaquando comparado ao grupo do veiculo
Exemplo VI
Testes para atividade antidiarréia
(a) teste de óleo de ricino em Ratos [veja, por e-xemplo, Niemegeers e cols. (1972) Arzneim Forsch 22:516-518;
Patentes U.S. Nos. 4.867.979; 4.990.521; 4.824.853]Ratos ficam em jejum de um dia para o outro. Cadaanimal é tratado por via intravenosa com a dose desejada docomposto a ser testado. Uma hora depois, o animal recebe 1ml de óleo de ricino por via oral. Cada animal é mantido emuma gaiola individual e cerca de 2 horas depois do tratamen-to com óleo de ricino, cada animal é avaliado para a presen-ça ou ausência de diarréia. 0 valor de ED50 é determinadocomo aquela dose em mg/kg de peso corporal em que nenhumadiarréia está presente em 50% dos animais testados.
Por exemplo, ratos Wistar jovens fêmeas (230-250 gde peso) ficam em jejum de um dia para o outro e na manhãcada animal é tratado por via oral com um nivel de dose docomposto a ser testado. Uma hora depois, o animal recebe 1ml de óleo de ricino por via oral.
Cada animal é mantido em uma gaiola individual. Emdiferentes intervalos de tempo selecionados (por exemplo, 1,2, 3, 4, 6 e 8 horas) depois do tratamento com óleo de ríci-no, a presença ou ausência de diarréia é observada. Em maisde 95% dos 500 animais de controle, diarréia severa é obser-vada 1 hora depois do tratamento com óleo de ricino. Com ouso desse critério tudo ou nada, um efeito positivo signifi-cativo ocorre com o composto testado se nenhuma diarréia éobservada 1 hora depois do tratamento com óleo de ricino. Ummínimo de 5 níveis de dose é usado por medicamento, cada ní-vel de dose sendo dado a 10 ratos nos dez diferentes dias. Ovalor de ED50, ou seja, o nível de dose no qual tal efeito éobservado em 50% dos animais, para os compostos, como oscompostos de fórmula (II), geralmente variam de cerca de0,01 a cerca de 10 mg/kg.
(b) Teste de óleo de ricino em camundongos [veja,por exemplo, Patente U.S. No. 4.326.075]. Grupos de camun-dongos recebem dose oral de composto de teste e meia ora de-pois todos os camundongos recebem 0,3 ml de óleo de ricino.Três horas depois da administração do óleo de ricino, todosos camundongos são checados para diarréia e a dose de testedo composto que protegeu 50% dos camundongos da diarréia é adose ED5O-
(c) Teste de óleo de ricino [veja, por exemplo,Patente U.S. No. 4.990.521] Ratos, como ratos fêmeas Wistarou outras cepas de laboratório, ficam em jejum de um dia pa-ra o outro.
Cada animal é tratado por via oral com um nível dedose do composto de teste. Uma hora depois, o animal recebeuma quantidade, tipicamente 1 ml, de óleo de ricino por viaoral, cada animal mantido em uma gaiola individual e 1 horadepois do tratamento com óleo de ricino, a presença ou au-sência de diarréia é observada. O valor de ED50 é determina-do com aquela dose em mg/kg de peso corporal na qual nenhumadiarréia é presente em 50% dos animais tratados.
(d) antagonismo de Diarréia induzida por PGE2 emCamundongos. A atividade antidiarréia pode ser determinadapor avaliação dos efeitos de um composto como um antagonistade diarréia induzida por PGE2 em camundongos [veja, por e-xemplo, Dajani e cols. 1 975) European Jour. Pharmacol.34:105-113; e Dajani e cols. (1977) J. Pharmacol. Exp. Ther.203:512-526; veja, por exemplo, Patente U.S. No. 4.870.084].Esse método desperta de forma confiável a diarréia e, camun-dongos não tratados em 15 minutos. Os animais que são pré-tratados com o agente de teste em que nenhuma diarréia ocor-re são considerados protegidos pelo agente de teste. Os e-feitos constipantes dos agentes de teste são medidos comouma resposta "tudo ou nada", e diarréia é definida como fe-zes malformadas aquosas, muito diferente da matéria fecalnormal, que tem bolos bem formados e é firme e relativamenteseca.
Camundongos de laboratório padrão, como camundon-gos albinos da cepa Charles River CD-1, são usados. Eles sãotipicamente mantidos em gaiolas de grupo. A faixa de pesodos animais quando testados é entre 20-25 g. Ração de rato édisponível à vontade até 18 horas antes do teste, em cujotempo o alimento é retirado. Os animais são pesados e marca-dos para identificação. Cinco animais são normalmente usadosem cada grupo de tratamento com medicamento e comparados comcontroles. Camundongos pesando 20-25 g são abrigados em gai-olas de grupo, e ficam em jejum de um dia para o outro antesdo teste. Água é disponível. Os animais recebem PGE2 [0,32mg/kg i.p. em 5% ET0H] uma hora depois do tratamento com me-dicamento de teste, e imediatamente colocados individualmen-te, por exemplo, em caixas transparentes de acrílico. Umfolha de cartolina descartável no fundo da caixa é checadapara diarréia em uma base de tudo ou nada ao final de 15 minutos.
Exemplo VII
Atividade analgésica de S-MNTX em modelos de dor
Os seguintes modelos de dor são úteis na determi-nação da atividade analgésica de S-MNTX.
1- Ensaio de contorção por ácido acético em camun-dongos
Camundongos (CD-1, machos) são pesados e colocadosem quadrados individuais. 0 teste ou artigo de controle sãoadministrados e depois do tempo de absorção adequado, solu-ções de ácido acético são administradas por via intraperito-neal. Dez minutos depois da injeção i.p. de ácido acético, onúmero de contorções é registrado por um período de 5 minu-tos.
O número total de contorções para cada camundongoé registrado. 0 número médio de contorções para o controle ecada grupo de artigo de teste foi comparado usando um AN0VAseguido por um teste de comparação múltipla relevante e opercentual de inibição é calculado.2- Ensaio de contorção por Fenilquinona (PPQ)
Camundongos (CD-1, machos) são pesados e colocadosem quadrados individuais. O teste ou artigo de controle éadministrado e depois do tempo de absorção adequado, uma so-lução de PPQ (0,02% solução aquosa) é administrada por viaintraperitoneal. Cada animal é observado intimamente por dezminutos para exibição de contorções.
O número total de contorções para cada camundongoé registrado. 0 número médio de contorções para o controle ecada grupo de artigo de teste é comparado usando um ANOVAseguido por um teste de comparação múltipla relevante e opercentual de inibição é calculado.
3- Ensaio de Randall-Selitto em ratoso objetivo desse ensaio é para determinar o efeitodo artigo de teste sob o limiar de dor de ratos.
Após um jejum de um dia apara o outro, os ratossão colocado em grupos de dez. Vinte ratos são usados comocontroles de veiculo. Os ratos são então seqüencialmente in-jetados com uma suspensão de levedura de Brewer a 20% na su-perficie plantar da pata traseira esquerda. Duas horas de-pois os ratos são administrados com o artigo de teste, medi-camento de referência, ou veiculo de controle. Uma hora de-pois da administração da dose, o limiar de dor da pata in-flamada e não inflamada é medido por um "medidor de analge-sia" que exerce uma força que aumenta em uma taxa constanteao longo de uma escala linear. 0 limiar do grupo controle edesvio padrão para a pata inflamada e não inflamada são cal-culados. Os ratos no grupo do artigo de teste e grupo de re-ferência são considerados protegidos se o limiar de dor in-dividual excede o limiar médio do grupo de controle em doisdesvios padrões da média.
4.Ensaio de Analgesia de placa quente. Cada camun-dongo (CD-1, male) serve como seu próprio controle atravésdo experimento. Os camundongos são colocados seqüencialmenteem um medidor de Analgesia de placa quente (ajustado para55°C ± 2°C). os camundongos reagem caracteristicamente aoestimulo de calor ao:
1- lamber a pata anterior
2- Abertura rápida da pata posterior
3- Um pulo súbito da placa quente
Qualquer um dos três tipos de reações são tomadoscomo um ponto final ao estimulo por calor. 0 camundongo éremovido da placa quente imediatamente após apresentar oponto final. 0 tempo de reação é medido quantitativamentepelo número de segundos decorridos entre a colocação do ca-mundongo na placa quente e a apresentação de um ponto finaldefinitivo. 0 tempo decorrido é medido por um cronômetropreciso a pelo menos 1/5 de um segundo. Apenas os camundon-gos cujo tempo de reação de controle é de 10,0 segundos oumenos são usados. Em 15, 30, 60 e 120 minutos (± 1 a 5 minu-tos) depois do teste ou administração do artigo de controle,os tempos de reação serão obtidos e registrados para o gruposeqüencialmente.
A resposta analgésica é um aumento no tempo de re-ação do camundongo ao estimulo de calor. A analgesia percen-tual é calculada a partir da resposta média do grupo de dezcamundongos por nível de dose em um intervalo de tempo espe-cificado :
<formula>formula see original document page 135</formula>
tempo de resposta média em segundos (controle)
Um ANOVA com Teste de Comparação Múltipla adequadoé então realizado.
5- Teste de calor radiante de cauda de rato (golpe de cauda)
Para avaliar a capacidade potencial de um artigode teste para produzir uma resposta analgésica ao estímulotérmico em ratos.
Após um jejum de um dia apara o outro, os ratossão pesados e colocado em grupos de dez. os artigos de testeou veículo de controle são administrados. Um medidor de A-nalgesia de golpe de cauda é usado. Sessenta minutos depoisda administração oral (ou como recomendados pelo patrocina-dor), a cauda de cada rata é exposta a uma intensidade espe-cífica de estímulo de calor e o tempo necessário para des-pertar uma resposta (um golpe da cauda característico) é re-gistrado.
A analgesia percentual será calculada com o uso daresposta média de controle comparada à resposta média do ar-tigo de teste.
Exemplo VIII
Identificação de Compostos para uso como Anti-hiperalgésicos Periféricos
Em geral, os métodos acima descritos, são tambémúteis para avaliar as atividades anti-hiperalgésicas perifé-ricas dos compostos de teste. Mais preferidos entre os méto-dos para avaliar a atividade anti-hiperalgésica são aquelesdescritos em Niemegeers e cols. (1974) Drug Res. 24:1633-1636.
1. avaliação da proporção [C] do valor de ED50 [A]em um Teste para Atividade Antidiarréia, como o teste de ó-Ieo de ricino, para o valor de ED5O [B] em um Teste de Efei-tos sobre o SNC, como o teste de retirada da pata
Os agentes para uso nos métodos e composições po-dem ser identificados por sua atividade como antidiarreicos,e sua ausência de efeitos sobre o SNC. Em particular, o com-posto selecionado exibe atividade anti-hiperalgésica emqualquer um dos modelos padrão, acima discutidos, e, prefe-rivelmente, (a) a proporção dessas atividades [B/A], comomedido em ensaios padrão, é substancialmente maior ou igual[pelo menos igual a, mais preferivelmente pelo menos cercade 2 vezes maior] que a proporção de tais atividades paradifenoxilato; ou (b) a atividade do composto em um ensaioque mede a atividade sobre o SNC é substancialmente menor[pelo menos duas vezes, preferivelmente três vezes ou mais]que a de difenoxilato.
Exemplo IX
Farmacologia i η vitro de S-MNTX: ensaio cAMP emcélulas CHO que expressam receptor humano μ (mu, M0P)
0 receptor de opióide mu é Gi ligado, que trabalhapor inibição de um aumento de CAMP. Assim, nesses experimen-tos, cAMP celular foi aumentado por adição de 10 μΜ forsko-lin. A adição prévia de DAMGO, ou agonistas similares, porexemplo, endornorfin-1, fentanil, ou morfina, inibiu esseaumento induzido por forskolin. A ausência de efeito agonis-ta, produziu um resultado equivalente a forskolin isolada-mente. Portanto, concentração agonista crescente diminui osníveis de cAMP.
Antagonistas, como CTOP, naloxona e ciprodima ini-biram a inibição de cAMP. Esse efeito antagonista completofoi equivalente a forskolin sem qualquer adição de agonistade opióide μ. Nesses experimentos, antagonista foi adiciona-do, então 30 μΜ DAMGO, então forskolin. Portanto, concentra-ção antagonista crescente aumentou cAMP.Protocolo ExperimentalCaracterísticas do ensaio:
EC50 (DAMGO): 12nMprodução de cAMP
(com forskolin & IBMX): 3,4 pmol/cavidadeInibição (IOuM DAMGO): 90%
Materiais e Métodos:
Fonte de células: células recombinantes humanas/CHO
Agonista de referência: DAMGO
Inibidor de referência: CTOP (veja antagonista SAP)
Curva de referência:DAMGO (ativação celular)
cAMP (curva controle EIA)as células cresceram até confluência em placas de96 cavidades. As células foram lavadas e equilibradas emtampão fisiológico antes da análise. 20 ul de medicamento,100 uM IBMX e IOuM forskolin foram adicionados e incubadospor 25 minutos em temperatura ambiente e então a reação foiinterrompida com a adição de 0,1 N HCl. O nivel de cAMP ex-traído foi determinado via ensaio de EIA competitivo que u-tiliza fosfatase alcalina. Condições experimentais adicio-nais foram como descrito em Toll L., J Pharmacol Exp Threr.(1995) 273(2): 721-7.
Resultados
Ensaio de agonista: S-MNTX demonstrou uma respostaagonista com EC5O de 600nM. (6.0E-7M) como mostrado na Tabe-la IX.1. A resposta agonista foi completa (não parcial).
Tabela IX.1
<table>table see original document page 138</column></row><table>Ensaio de antagonista: S-MNTX ao mostrou efeitoantagonista, como é demonstrado pelos resultados apresenta-dos na Tabela X. 2.
Tabela X.2
<table>table see original document page 139</column></row><table>
Tendo assim descrito vários aspectos de pelo menosuma modalidade dessa invenção, deve-se perceber que váriasalterações, modificações e melhorias ocorrerão facilmenteàqueles habilitados na técnica. Tais alterações, modifica-ções e melhorias devem ser parte dessa revelação, e devemestar dentro do espirito e escopo da invenção. Portanto, adescrição anterior e desenhos são por via de exemplo apenas.

Claims (104)

1. Composto isolado de configuração S com relaçãoao nitrogênio de Fórmula I: <formula>formula see original document page 140</formula> CARACTERIZADO pelo fato de que X é um contra-ion.
2. Composto isolado, de acordo com a reivindicação-1, CARACTERIZADO pelo fato de que o contra-ion é um haleto,sulfato, fosfato, nitrato ou espécies orgânicas carregadasaniônicas.
3. Composto isolado, de acordo com a reivindicação-2, CARACTERIZADO pelo fato de que o contra-ion é um haleto.
4. Composto isolado, de acordo com a reivindicação-3, CARACTERIZADO pelo fato de que o haleto é brometo.
5. Composto isolado, de acordo com a reivindicação-3, CARACTERIZADO pelo fato de que o haleto é iodeto.
6. Composto isolado, de acordo com a reivindicação-1, CARACTERIZADO por ter pelo menos 75% de pureza.
7. Composto isolado, de acordo com a reivindicação-1, CARACTERIZADO por ter pelo menos 90% de pureza.
8. Composto isolado, de acordo com a reivindicação-1, CARACTERIZADO por ter pelo menos 95% de pureza.
9. Composto isolado, de acordo com a reivindicação-4, CARACTERIZADO por ter pelo menos 75% de pureza.
10. Composto isolado, de acordo com a reivindica-ção 4, CARACTERIZADO por ter pelo menos 90% de pureza.
11. Composto isolado, de acordo com a reivindica-ção 4, CARACTERIZADO por ter pelo menos 95% de pureza.
12. Composto isolado, de acordo com as reivindica-ções 1-11, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto isoladoestá em uma forma de cristal.
13. Composição que compreende MNTX, CARACTERIZADApelo fato de que a MNTX presente na composição é maior que 10% na configuração S com relação ao nitrogênio.
14. Composição, de acordo com a reivindicação 13,CARACTERIZADA pelo fato de que a MNTX presente na composiçãoé maior que 30% na configuração S com relação ao nitrogênio.
15. Composição, de acordo com a reivindicação 13,CARACTERIZADA pelo fato de que a MNTX presente na composiçãoé maior que 50% na configuração S com relação ao nitrogênio.
16. Composição, de acordo com a reivindicação 13,CARACTERIZADA pelo fato de que a MNTX presente na composiçãoé cerca de 75% na configuração S com relação ao nitrogênio.
17. Composição, de acordo com a reivindicação 13,CARACTERIZADA pelo fato de que a MNTX presente na composiçãoé cerca de 90% na configuração S com relação ao nitrogênio.
18. Composição, de acordo com a reivindicação 13,CARACTERIZADA pelo fato de que a MNTX presente na composiçãoé cerca de 95% na configuração S com relação ao nitrogênio.
19. Composição, de acordo com a reivindicação 13,CARACTERIZADA pelo fato de que a MNTX presente na composiçãoé cerca de 98% na configuração S com relação ao nitrogênio.
20. Composição, de acordo com a reivindicação 13,CARACTERIZADA pelo fato de que a MNTX presente na composiçãoé maior que 99% na configuração S com relação ao nitrogênio.
21. Composição, de acordo com a reivindicação 13,CARACTERIZADA pelo fato de que a MNTX tem um contra-ion queé um haleto, sulfato, fosfato, nitrato ou espécies orgânicascarregadas aniônicas.
22. Composição, de acordo com a reivindicação 21,CARACTERIZADA pelo fato de que o contra-ion é um haleto.
23. Composição, de acordo com a reivindicação 22,CARACTERIZADA pelo fato de que o haleto é iodeto.
24. Composição, de acordo com a reivindicação 22,CARACTERIZADA pelo fato de que o haleto é brometo.
25. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 13-24, CARACTERIZADA pelo fato de que compo-sição é uma solução.
26. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 13-24, CARACTERIZADA pelo fato de que a com-posição é um sólido.
27. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA porcompreender uma quantidade eficaz da composição de qualqueruma das reivindicações 13-24 e um veiculo farmaceuticamenteaceitável.
28. Composição farmacêutica, de acordo com a rei-vindicação 27, CARACTERIZADA por também compreender um agen-te terapêutico outro que não MNTX.
29. Composição farmacêutica, de acordo com a rei-vindicação 28, CARACTERIZADA pelo fato de que o agente tera-pêutico é um opióide ou agonista de opióide.
30. Composição farmacêutica, de acordo com a rei-vindicação 29, CARACTERIZADA pelo fato de que o opióide éselecionado do grupo que consiste em alfentanil, anileridi-na, asimadolina, bremazocina, burprenorina, butorfanol, co-deina, dezocina, diacetilmorfina (heroina), dihidrocodeina,difenoxilato, fedotozina, fentanil, funaltrexamina, hidroco-dona, hidromorfone, levalorfan, acetato de levometadil, Ie-vorfanol, loperamida, meperidina (petidina), metadona, mor-fina, morfina-6-glucuronida, nalbufina, nalorfina, ópio, o-xicodona, oximorfona, pentazocina, propiram, propoxifeno,remifentanil, sufentanil, tilidina, trimebutina, tramadol ecombinações desses.
31. Composição farmacêutica, de acordo com a rei-vindicação 29, CARACTERIZADA pelo fato de que o opióide ouagonista de opióide não tem substancialmente qualquer ativi-dade sobre o sistema nervoso central (SNC).
32. Composição farmacêutica, de acordo com a rei-vindicação 28, CARACTERIZADA pelo fato de que o agente tera-pêutico não é um opióide, agonista de opióide ou um antago-nista de opióide.
33. Composição farmacêutica, de acordo com a rei-vindicação 28, CARACTERIZADA pelo fato de que o agente tera-pêutico é um agente antiviral, um agente antibiótico, um a-gente antifúngico, agente antibacteriano, agente antissépti-co, agente antiprotozoário, agente antiparasitico, um agenteantiinflamatório, um agente vasoconstrictor, um agente anes-tésico local, um agente antidiarreico, um agente anti-hiperalgesia ou combinações desses.
34. Composição farmacêutica, de acordo com a rei-vindicação 28, CARACTERIZADA pelo fato de que o agente tera-pêutico é um agente antidiarreico que é loperamida, análogosde loperamida, N-óxidos de loperamida e análogos, metabóli-tos e pró-fármacos desses, difenoxilato, cisaprida, antiáci-dos, hidróxido de alumínio, silicato de alumínio magnésio,carbonato de magnésio, hidróxido de magnésio, carbonato decálcio, policarbofil, simeticona, hiosciamina, atropina, fu-razolidona, difenoxina, octreotide, lansoprazol, caolin,pectina, carvão ativado, sulfaguanidina, succinilsulfatia-zol, ftalilsulfatiazol, aluminato de bismuto, subcarbonatode bismuto, subcitrato de bismuto, citrato de bismuto, bis-mutato dicitrato tripotássico, tartrato de bismuto, subsali-cilato de bismuto, subnitrato de bismuto e subgalato de bis-muto, tintura de ópio (elixir paregórico), medicamentos her-bais, agentes antidiarreicos derivados de plantas ou combi-nações desses.
35. Composição farmacêutica, de acordo com a rei-vindicação 28, CARACTERIZADA pelo fato de que o agente tera-pêutico é um agente antiinflamatório que é um medicamentoantiinflamatório não esteróide (NSAID), um inibidor de fatorde necrose tumoral, basiliximab, daclizumab, infliximab, mi-cofenolato, mofetil, azotioprina, tacrolimus, esteróides,sulfasalazina, olsalazina, mesalamina ou combinações desses.
36. Composição farmacêutica, de acordo com a rei-vindicação 28, CARACTERIZADA pelo fato de que o agente tera-pêutico é um agente antiviral.
37. Composição farmacêutica, de acordo com a rei-vindicação 28, CARACTERIZADA pelo fato de que o agente tera-pêutico é um agente antibacteriano.
38. Composição farmacêutica, de acordo com a rei-vindicação 28, CARACTERIZADA pelo fato de que o agente tera-pêutico é um agente anti-hiperalgesia.
39. Composição farmacêutica, de acordo com a rei-vindicação 27, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição éentericamente revestida.
40. Composição farmacêutica, de acordo com a rei-está em uma formulação de liberação controlada ou de libera-ção sustentada.
41. Composição farmacêutica, de acordo com a rei-vindicação 27, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição éuma solução.
42. Composição farmacêutica, de acordo com a rei-vindicação 27, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição éuma formulação tópica.
43. Composição farmacêutica, de acordo com a rei-vindicação 27, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição éliofilizada.
44. Composição farmacêutica, de acordo com a rei-vindicação 27, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição éum supositório.
45. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA porconter um inalante de acordo com a reivindicação 27.
46. Dispositivo em spray nasal, CARACTERIZADO porconter a composição farmacêutica de acordo com a reivindica-ção 27.
47. Método para sintetizar um sal de S-MNTX,CARACTERIZADO por compreender: a combinação de (iodometil)ciclopropano com oximorfona em um primeiro solvente paraproduzir um sal de iodo de S-MINX.
48. Método, de acordo com a reivindicação 47,CARACTERIZADO por também compreender, a transferência do salde iodo de S-MNTX para um segundo solvente; e a troca de io-deto por um contra-ion outro que não iodeto.
49. Método, de acordo com a reivindicação 47,CARACTERIZADO por também compreender, a transferência do salde iodo de S-MNTX para um segundo solvente e a troca de io-deto por brometo para produzir um sal de bromo de S-MNTX.
50. Método, de acordo com a reivindicação 47,CARACTERIZADO pelo fato de que o primeiro solvente compreen-de N-metilpirrolidona.
51. Método, de acordo com a reivindicação 4 9,CARACTERIZADO pelo fato de que o segundo solvente compreendepelo menos acetato de isopropila ou dioxano.
52. Método, de acordo com a reivindicação 49,CARACTERIZADO pelo fato de que o primeiro solvente é N-metilpirrolidona e o segundo solvente é acetato de isopropi-la ou dioxano.
53. Método, de acordo com a reivindicação 47,CARACTERIZADO por também compreender a purificação do sal deS-MNTX por .cromatografia, recristalização ou uma combinaçãodesses.
54. Método, de acordo com a reivindicação 49,CARACTERIZADO por também compreender a purificação do sal deS-MNTX por cromatografia, recristalização ou uma combinaçãodesses.
55. Método, de acordo com a reivindicação 54,CARACTERIZADO pelo fato de que a purificação é por recrista-lização múltipla.
56. Método, de acordo com a reivindicação 47,CARACTERIZADO pelo fato de que o método é conduzido sob umatemperatura de reação controlada entre 65° e 75°C.
57. Método, de acordo com a reivindicação 50,CARACTERIZADO pelo fato de que o método é conduzido sob umatemperatura de reação controlada entre 65° e 75° C.
58. Método, de acordo com a reivindicação 52,CARACTERIZADO pelo fato de que a combinação de (iodometil)ciclopropano com oximorfona em um primeiro solvente paraproduzir um sal de iodo de S-MNTX é conduzida sob uma tempe-ratura de reação controlada entre 65° e 75° C, em que a tro-ca de iodeto por brometo para produzir um sal de bromo de S-MNTX é conduzida em temperatura ambiente e em que o primeirosolvente é N-metilpirrolidona e o segundo solvente é acetatode isopropila ou dioxano.
59. Método para inibição de diarréia em um indiví-duo, CARACTERIZADO por compreender a administração a um in-divíduo em necessidade de tal tratamento da composição far-macêutica de acordo com a reivindicação 27 em uma quantidadeeficaz para tratar ou prevenir a diarréia.
60. Método, de acordo com a reivindicação 59,CARACTERIZADO por também compreender a administração ao in-divíduo de um agente antidiarreico que não seja S-MNTX.
61. Método, de acordo com a reivindicação 60,CARACTERIZADO pelo fato de que o agente antidiarreico quenão é S-MNTX é um opióide ou um agonista de opióide.
62. Método, CARACTERIZADO para a redução de um vo-lume de descarga de uma ileostomia ou colostomia em um indi-víduo que compreende a administração ao indivíduo em neces-sidade de tal redução da composição farmacêutica de acordocom a reivindicação 27, em uma quantidade eficaz para redu-zir o volume de descarga da ileostomia ou colostomia.
63. Método, CARACTERIZADO para a redução da taxade descarga de uma ileostomia ou colostomia em um indivíduoque compreende a administração ao indivíduo em necessidadede tal redução da composição farmacêutica de acordo com areivindicação 27, em uma quantidade eficaz para reduzir ataxa de descarga da ileostomia ou colostomia.
64. Método, CARACTERIZADO para a inibição da moti-lidade gastrointestinal em um indivíduo em necessidade detal tratamento que compreende a administração ao indivíduode uma composição farmacêutica 1 da reivindicação 27 em umaquantidade eficaz para inibir a motilidade gastrointestinalno indivíduo.
65. Método, de acordo com a reivindicação 64,CARACTERIZADO por também compreender a administração ao in-divíduo de um opióide ou um agonista de opióide.
66. Método, CARACTERIZADO para o tratamento desíndrome do cólon irritável que compreende a administraçãoao indivíduo em necessidade de tal tratamento da composiçãofarmacêutica de acordo com a reivindicação 27, em uma quan-tidade eficaz para melhorar pelo menos um sintoma da síndro-me do cólon irritável.
67. Método, CARACTERIZADO para a inibição de dorem um indivíduo que compreende a administração da composiçãofarmacêutica de acordo com a reivindicação 27 em uma quanti-dade suficiente para evitar ou tratar a dor.
68. Método, de acordo com a reivindicação 67,CARACTERIZADO por também compreender a administração ao in-divíduo de um agente terapêutico outro que não S-MNTX.
69. Método, de acordo com a reivindicação 68,CARACTERIZADO pelo fato de que o agente terapêutico outroque não S-MNTX é um opióide.
70. Método, de acordo com a reivindicação 68,CARACTERIZADO pelo fato de que o agente terapêutico outroque não S-MNTX é um agente antiviral, um agente antibiótico,um agente antifúngico, agente antibacteriano, agente antis-séptico, agente antiprotozoário, agente antiparasítico, umagente antiinflamatório, um agente vasoconstrictor, um agen-te anestésico local, um agente antidiarreico ou um agenteanti-hiperalgesia.
71. Método, de acordo com a reivindicação 67,CARACTERIZADO pelo fato de que a dor é hiperalgesia periférica.
72. Método, de acordo com a reivindicação 67,CARACTERIZADO pelo fato de que a composição farmacêutica éadministrada localmente a um local de dor.
73. Método, de acordo com a reivindicação 67,CARACTERIZADO pelo fato de que a administração é intra-articular.
74. Método, de acordo com a reivindicação 67,CARACTERIZADO pelo fato de que a administração é sistêmica.
75. Método, de acordo com a reivindicação 67,CARACTERIZADO pelo fato de que a administração é tópica.
76. Método, de acordo com a reivindicação 67,CARACTERIZADO pelo fato de que a composição é administradaao olho.
77. Método, CARACTERIZADO para a inibição de in-flamação em um indivíduo que compreende a administração aoindivíduo em necessidade da composição farmacêutica de acor-do com a reivindicação 27 em uma quantidade eficaz para ini-bir a inflamação.
78. Método, de acordo com a reivindicação 77,CARACTERIZADO por também compreender a administração ao in-divíduo de um agente terapêutico outro que não S-MNTX.
79. Método, de acordo com a reivindicação 78CARACTERIZADO pelo fato de que o agente terapêutico outroque não S-MNTX é um agente antiinflamatório.
80. Método, de acordo com a reivindicação 77CARACTERIZADO pelo fato de que a administração é administra-ção local no local da inflamação.
81. Método, de acordo com a reivindicação 77,CARACTERIZADO pelo fato de que a administração é administra-ção sistêmica.
82. Método, de acordo com a reivindicação 77,CARACTERIZADO pelo fato de que a administração é administra-ção tópica.
83. Método, CARACTERIZADO para a inibição da pro-dução de fator de necrose tumoral (TNF) em um indivíduo, quecompreende: a administração ao indivíduo da composição quecompreende uma quantidade inibidora da produção de TNF dacomposição farmacêutica da reivindicação 27.
84. Kit, CARACTERIZADO por compreender uma embala-gem que contém um recipiente selado que compreende a compo-sição farmacêutica de acordo com a reivindicação 27 e ins-truções para uso.
85. Kit, de acordo com a reivindicação 84,CARACTERIZADO por também compreender um agente terapêuticooutro que não S-MNTX.
86. Kit, de acordo com a reivindicação 85,CARACTERIZADO pelo fato de que o agente terapêutico é um o-pióide ou agonista de opióide.
87. Kit, de acordo com a reivindicação 86,CARACTERIZADO pelo fato de que o opióide ou agonista de opi-óide não tem substancialmente qualquer atividade sobre o SNC.
88. Kit, de acordo com a reivindicação 86,CARACTERIZADO pelo fato de que o agente terapêutico é um a-gente antiviral, um agente antibiótico, um agente antifúngi-co, agente antibacteriano, agente antisséptico, agente anti-protozoário, agente antiparasítico, um agente antiinflamató-rio, um agente vasoconstrictor, um agente anestésico local,um agente antidiarreico ou um agente anti-hiperalgesia oucombinações desses.
89. Kit, de acordo com a reivindicação 85,CARACTERIZADO pelo fato de que o agente terapêutico é um an-tagonista de opióide periférico.
90. Kit, de acordo com a reivindicação 89,CARACTERIZADO pelo fato de que o antagonista de opióide pe-riférico é R-MNTX.
91. Kit, de acordo com a reivindicação 89,CARACTERIZADO pelo. fato de que o antagonista de opióide pe-riférico é um N-alquilcarboxilato de piperidina, um derivadoquaternário de noroximorfona, um derivado de alcalóide doópio ou um benzomorfano quaternário.
92. Método, CARACTERIZADO para regular a funçãogastrointestinal que compreende a administração de S-MNTX aum indivíduo em necessidade e a administração ao indivíduode um antagonista de opióide periférico.
93. Método, de acordo com a reivindicação 92,CARACTERIZADO pelo fato de que o antagonista de opióide pe-riférico é R-MNTX.
94. Método, de acordo com a reivindicação 92,CARACTERIZADO pelo fato de que o antagonista de opióide pe-riférico é um N-alquilcarboxilato de piperidina, um derivadoquaternário de noroximorfona, um derivado de alcalóide doópio ou um benzomorfano quaternário.
95. Método, CARACTERIZADO para a manufatura de umS-MNTX que compreende as seguintes etapas,(a) obtenção de uma primeira composição que contémS-MNTX,(b) purificação da primeira composição por croma-tografia, recristalização ou uma combinação desses,(c) condução de HPLC em uma amostra de primeiracomposição purificada com o uso de S-MNTX como um padrão,(d) determinação da presença ou ausência de R-MNTXna amostra.
96. Método, de acordo com a reivindicação 95,CARACTERIZADO pelo fato de que a purificação compreende eta-pas múltiplas de recristalização ou etapas múltiplas de cro-matografia.
97. Método, de acordo com a reivindicação 95,CARACTERIZADO pelo fato de que a purificação é realizada atéque R-MNTX esteja ausente da amostra como determinado porHPLC.
98. Método, de acordo com a reivindicação 96,CARACTERIZADO pelo fato de que a purificação é realizada atéque R-MNTX esteja ausente da amostra como determinado porHPLC.
99. Método, de acordo com a reivindicação 97,CARACTERIZADO por também compreender a embalagem de umaprimeira composição purificada que é livre de R-MNTX detec-tável por HPLC.
100. Método, de acordo com a reivindicação 98,CARACTERIZADO por também compreender a embalagem de umaprimeira composição purificada que é livre de R-MNTX detec-tável por HPLC.
101. Método, de acordo com a reivindicação 99,CARACTERIZADO por também compreender o fornecimento de indí-cios com a primeira composição purificada embalada que indi-cam que a primeira composição purificada embalada é livre deR-MNTX detectável por HPLC.
102. Método, de acordo com a reivindicação 100,CARACTERIZADO por também compreender indicação de que a pri-meira composição purificada embalada é livre de R-MNTX de-tectável por HPLC.
103. Embalagem, CARACTERIZADA por conter a compo-sição que compreende S-MNTX, em que a composição é livre deR-MNTX detectável por HPLC e indícios com a embalagem oucontidos nela que indicam que a composição é livre de R-MNTXdetectável.
104. Embalagem, de acordo com a reivindicação 103,CARACTERIZADA pelo fato de que a composição é uma composiçãofarmacêutica.
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JP (1) JP5266048B2 (pt)
CN (2) CN101208345B (pt)
AR (1) AR057325A1 (pt)
BR (1) BRPI0611476A2 (pt)
CA (1) CA2609393C (pt)
DK (1) DK1928882T3 (pt)
ES (1) ES2429159T3 (pt)
HN (1) HN2006019066A (pt)
MX (1) MX2007014879A (pt)
PL (1) PL1928882T3 (pt)
PT (1) PT1928882E (pt)
SI (1) SI1928882T1 (pt)
TW (1) TWI478927B (pt)
WO (1) WO2006127898A2 (pt)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030158220A1 (en) * 1997-11-03 2003-08-21 Foss Joseph F. Use of methylnaltrexone and related compounds to treat chronic opioid use side effects
MXPA05010819A (es) * 2003-04-08 2006-03-30 Progenics Pharm Inc Uso de antagonistas de opioide perifericos, especialmente metilnaltrexona para tratar sindrome de intestino irritable.
EP1638607A1 (en) * 2003-04-08 2006-03-29 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for constipation comprising a laxative and a peripheral opioid antagonist
CA2811272C (en) 2003-04-08 2016-12-20 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations containing methylnaltrexone
EP1845989A1 (en) * 2005-01-20 2007-10-24 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Use of methylnaltrexone and related compounds to treat post-operative gastrointestinal dysfunction
ES2714198T3 (es) 2005-03-07 2019-05-27 Univ Chicago Uso de antagonistas opioideos para atenuar la proliferación y la migración de células endoteliales
US9662325B2 (en) 2005-03-07 2017-05-30 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
US8524731B2 (en) 2005-03-07 2013-09-03 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
US8518962B2 (en) 2005-03-07 2013-08-27 The University Of Chicago Use of opioid antagonists
AR057035A1 (es) 2005-05-25 2007-11-14 Progenics Pharm Inc SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS
AR057325A1 (es) * 2005-05-25 2007-11-28 Progenics Pharm Inc Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos
US20080194611A1 (en) * 2005-06-03 2008-08-14 Alverdy John C Modulation of Cell Barrier Dysfunction
JP5176188B2 (ja) * 2006-04-21 2013-04-03 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． オピオイド受容体拮抗薬の使用
TW200815451A (en) * 2006-08-04 2008-04-01 Wyeth Corp 6-carboxy-normorphinan derivatives, synthesis and uses thereof
TWI489984B (zh) 2006-08-04 2015-07-01 Wyeth Corp 用於非經腸道傳輸化合物之配方及其用途
TW200817048A (en) * 2006-09-08 2008-04-16 Wyeth Corp Dry powder compound formulations and uses thereof
EP2099764B1 (en) * 2006-09-20 2011-07-27 Mallinckrodt Inc. Preparation of substituted morphinan-6-ones and salts and intermediates thereof
FR2906252B1 (fr) 2006-09-21 2008-11-28 Sanofi Aventis Sa Procede de preparation d'halogenures de n-aklyl naltrexone
EP2101774A2 (en) * 2006-11-22 2009-09-23 Progenics Pharmaceuticals, Inc. 7,8-saturated-4,5-epoxy-morphinanium analogs
JP2010510325A (ja) * 2006-11-22 2010-04-02 プロジェニックス ファーマスーティカルス インコーポレーテッド ７，８−飽和−４，５−エポキシ−モルフィナニウム類似体の（ｓ）−ｎ−立体異性体
EP2137189B1 (en) * 2007-03-06 2015-05-06 Mallinckrodt LLC Process for the preparation of quaternary n-alkyl morphinan alkaloid salts
US9040726B2 (en) 2007-03-06 2015-05-26 Mallinckrodt Llc Process for the preparation of quaternary N-alkyl morphinan alkaloid salts
JP2010522756A (ja) * 2007-03-29 2010-07-08 プロジェニックス ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 結晶形およびその使用
EP2565195B1 (en) 2007-03-29 2015-05-06 Wyeth LLC Peripheral opioid receptor and antagonists and uses thereof
PL2137191T3 (pl) 2007-03-29 2016-12-30 Antagoniści obwodowego receptora opioidowego i ich zastosowania
CA2682608A1 (en) * 2007-03-30 2008-10-09 Tioga Pharmaceuticals, Inc. Kappa-opiate agonists for the treatment of diarrhea-predominant and alternating irritable bowel syndrome
US8383649B2 (en) * 2007-07-11 2013-02-26 Mallinckrodt Llc Crystalline forms of naltrexone methobromide
US8159331B2 (en) * 2007-07-17 2012-04-17 Psion Teklogix Inc. Method and system for radiated power control for short range RFID tag reading
JP5905198B2 (ja) * 2007-10-01 2016-04-20 ザ ユニヴァーシティー オヴ シカゴ 薬剤誘発性吐き気のオピオイド拮抗薬による治療
WO2009076195A1 (en) * 2007-12-05 2009-06-18 The University Of Chicago Treatment of drug-induced nausea with opioid antagonists
US8734867B2 (en) 2007-12-28 2014-05-27 Liveleaf, Inc. Antibacterial having an extract of pomegranate combined with hydrogen peroxide
AU2008349873B2 (en) 2008-02-06 2014-02-13 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Preparation and use of (R),(R)-2,2'-bis-methylnaltrexone
CA2719134C (en) 2008-03-21 2015-06-30 The University Of Chicago Treatment with opioid antagonists and mtor inhibitors
US8148528B2 (en) * 2008-05-27 2012-04-03 Mallinckrodt Llc Processes and compounds for the preparation of normorphinans
EP2331508B1 (en) 2008-09-03 2014-11-12 Mallinckrodt LLC Substituted berbines and processes for their synthesis
CA2676881C (en) 2008-09-30 2017-04-25 Wyeth Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof
US8946419B2 (en) 2009-02-23 2015-02-03 Mallinckrodt Llc (+)-6-hydroxy-morphinan or (+)-6-amino-morphinan derivatives
EP2398806A1 (en) * 2009-02-23 2011-12-28 Mallinckrodt LLC (+)-morphinanium n-oxides and processes for their production
CN102325776A (zh) * 2009-02-23 2012-01-18 马林克罗特公司 (+)-吗啡喃*季盐及其制备方法
US8563724B2 (en) * 2009-02-23 2013-10-22 Mallinckrodt Llc (+)-6-hydroxy-morphinan or (+)-6-amino-morphinan derivatives
RU2571924C2 (ru) * 2009-03-04 2015-12-27 ЛайвЛиф, Инк., Способ и вещество для активируемого сайтом комплексообразования биологических молекул
US8829020B2 (en) 2009-07-16 2014-09-09 Mallinckrodt Llc Compounds and compositions for use in phototherapy and in treatment of ocular neovascular disease and cancers
EP2482816B8 (en) * 2009-10-01 2016-12-14 Imuneks Farma Ilaç Sanayi Ve Ticaret A.S. Topical compositions of naltrexone for treating skin conditions
CN102336760B (zh) * 2010-07-23 2016-04-06 重庆医药工业研究院有限责任公司 溴化吗啡喃季铵盐的制备方法
CN102565203B (zh) * 2010-12-07 2015-01-07 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种用液相色谱法分离测定溴甲纳曲酮及其杂质的方法
US9192635B2 (en) 2011-06-24 2015-11-24 Liveleaf, Inc. Method of treating damaged mucosal or gastrointestinal tissue by administering a composition comprising a mixture of pomegranate and green tea extracts and releasably bound hydrogen peroxide
MX2014002630A (es) 2011-09-08 2014-04-14 Mallinckrodt Llc Produccion de alcaloides sin el aislamiento de compuestos intermediarios.
US10485798B2 (en) 2012-08-22 2019-11-26 Aptapharma Inc. Methylnaltrexone nasal formulations, methods of making, and use thereof
US8637538B1 (en) 2012-12-14 2014-01-28 Trevi Therapeutics, Inc. Methods for treatment of pruritis
US8987289B2 (en) 2012-12-14 2015-03-24 Trevi Therapeutics, Inc. Methods for treating pruritus
US20140179727A1 (en) 2012-12-14 2014-06-26 Trevi Therapeutics, Inc. Methods for treating pruritus
US8716351B1 (en) 2012-12-23 2014-05-06 Liveleaf, Inc. Methods of treating gastrointestinal spasms
CA2875384A1 (en) 2013-12-20 2015-06-20 AntiOP, Inc. Intranasal naloxone compositions and methods of making and using same
US20210128549A1 (en) * 2018-02-28 2021-05-06 Celista Pharmaceuticals Llc Oxycodone and methylnaltrexone multiparticulates and suspensions containing them
IL318587A (en) 2018-07-23 2025-03-01 Trevi Therapeutics Inc Treatment of chronic cough, shortness of breath and wheezing
IL294601A (en) 2020-01-10 2022-09-01 Trevi Therapeutics Inc Methods of administration of nalbuphine
WO2021224138A1 (en) * 2020-05-02 2021-11-11 Bausch Health Ireland Limited Methods of reducing mortality risk in subjects suffering from an underlying disease or condition by administration of methylnaltrexone
WO2024097415A1 (en) * 2022-11-04 2024-05-10 Hk Tumescent Pharma Tumescent solution with b vitamins

Family Cites Families (254)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1420015B1 (de) 1959-10-16 1971-08-26 Boehringer Sohn Ingelheim 2'-Hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphane
GB1202148A (en) 1968-03-06 1970-08-12 Sankyo Co Pharmaceutical compositions
US3854480A (en) 1969-04-01 1974-12-17 Alza Corp Drug-delivery system
US3714159A (en) 1971-03-30 1973-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv 2,2-diaryl-4-(4'-aryl-4'-hydroxy-piper-idino)-butyramides
US3884916A (en) 1971-03-30 1975-05-20 Janssen Pharmaceutica Nv 2,2-Diaryl-4-(4-aryl-4-hydroxy-piperidino)-butyramides
US4326074A (en) 1972-09-22 1982-04-20 William H. Rorer, Inc. Amidinoureas
US4025652A (en) 1975-03-31 1977-05-24 William H. Rorer, Inc. Amidinoureas
US3937801A (en) 1973-07-10 1976-02-10 American Home Products Corporation Reducing the incidence of gastrointestinal side effects during the treatment of inflammatory conditions with antiinflammatory drugs
US4060635A (en) 1975-03-31 1977-11-29 William H. Rorer, Inc. Amidinoureas for treating diarrhea
US4203920A (en) 1975-03-31 1980-05-20 William H. Rorer, Inc. Amidinoureas
US4066654A (en) 1975-04-16 1978-01-03 G. D. Searle & Co. 1-triarylalkyl-4-phenyl-4-piperidine carboxylic acids and derivatives
US4072686A (en) 1975-04-16 1978-02-07 G. D. Searle & Co. 1-(3,3,3-Triarylalkyl)-4-phenyl-piperidinealkanols
US3996214A (en) 1976-02-23 1976-12-07 G. D. Searle & Co. 5-(1,1-Diphenyl-4-(cyclic amino) but-2-trans-en-1-yl)-2-alkyl-1,3,4-oxadiazoles and intermediates thereto
US4013668A (en) 1976-03-10 1977-03-22 G. D. Searle & Co. 5-(1,1-diphenyl-3-(5- or 6-hydroxy-2-azabicyclo(2.2.2)oct-2-yl)propyl)-2-alkyl-1,3,4-oxadiazoles and related compounds
US4012393A (en) 1976-03-22 1977-03-15 G. D. Searle & Co. 2-[5-(CYCLIC AMINO) ETHYL-10,11-DIHYDRO-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5- yl]-5
US4115400A (en) 1976-05-27 1978-09-19 Eli Lilly And Company 1-Azoniabicyclo[3.1.0]hexanes
GB1593191A (en) 1977-03-23 1981-07-15 Reckitt & Colmann Prod Ltd Derivatives of morphine
US4125531A (en) 1977-04-18 1978-11-14 G. D. Searle & Co. 2-Substituted-1-azabicyclo[2.2.2]octanes
US4069223A (en) 1977-05-02 1978-01-17 G. D. Searle & Co. 4-Aminomethyl-1-(3,3,3-triarylpropyl)-4-arylpiperidine and derivatives thereof
US4116963A (en) 1977-05-23 1978-09-26 G.D. Searle & Co. 3,3,3-triarylalkyl-4-phenylalkyl-4-hydroxy piperidines and related compounds
US4194045A (en) 1977-12-27 1980-03-18 G. D. Searle & Co. 1-(3,3-Diaryl-3-oxadiazolalkyl)-4-phenyl-4-piperidinomethanols and related compounds
US4176186A (en) * 1978-07-28 1979-11-27 Boehringer Ingelheim Gmbh Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve intestinal immobility
JPS5535031A (en) 1978-09-04 1980-03-11 Shin Etsu Chem Co Ltd Enteric coating composition
US4311833A (en) 1979-03-06 1982-01-19 Daicel Chemical Industries Ltd. Process for preparing ethylcarboxymethylcellulose
US4277605A (en) 1980-03-07 1981-07-07 Bristol-Myers Company Chemical compounds
US4322426A (en) 1980-04-28 1982-03-30 E. I. Du Pont De Nemours And Company 17-Substituted-6-desoxy-7,8-dihydro-6α-methylnoroxymorphone narcotic antagonists
US4675189A (en) 1980-11-18 1987-06-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Microencapsulation of water soluble active polypeptides
US4466968A (en) 1980-11-24 1984-08-21 Dermall, Ltd. Method for prophylaxis or treatment of emesis and nausea
US4427676A (en) 1980-12-19 1984-01-24 John Wyeth & Brother Ltd. Thiomorpholine derivatives
US4377568A (en) 1981-08-12 1983-03-22 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. Preparation of aqueous alcoholic dispersions of pH sensitive polymers and plasticizing agents and a method of enteric coating dosage forms using same
DK150008C (da) 1981-11-20 1987-05-25 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat
US4987136A (en) 1982-03-16 1991-01-22 The Rockefeller University Method for controlling gastrointestinal dysmotility
EP0103636B1 (en) 1982-03-16 1990-09-12 Rockefeller University Use of opium antagonists for the manufacture of medicaments for controlling gastrointestinal dysmotility
US4870084A (en) 1982-03-16 1989-09-26 Pfizer Inc. Bicyclic benzo fused pyran compounds used for nausea treatment and prevention
JPS58142090U (ja) 1982-03-20 1983-09-24 幸和産業株式会社 パチンコ機の連動賞玉通入器
US4430327A (en) 1982-05-18 1984-02-07 Eli Lilly And Company Method for treating pregnant females for pain and anxiety
US4457907A (en) 1982-08-05 1984-07-03 Clear Lake Development Group Composition and method for protecting a therapeutic drug
US4533739A (en) 1982-10-12 1985-08-06 G. D. Searle & Co. 2-[(Aminophenyl and amidophenyl)amino]-1-azacycloalkanes having antidiarrheal activity
US4518433A (en) 1982-11-08 1985-05-21 Fmc Corporation Enteric coating for pharmaceutical dosage forms
US4452775A (en) 1982-12-03 1984-06-05 Syntex (U.S.A.) Inc. Cholesterol matrix delivery system for sustained release of macromolecules
US4462839A (en) 1983-06-16 1984-07-31 Fmc Corporation Enteric coating for pharmaceutical dosage forms
US4556552A (en) 1983-09-19 1985-12-03 Colorcon, Inc. Enteric film-coating compositions
DE3474511D1 (en) 1983-11-01 1988-11-17 Terumo Corp Pharmaceutical composition containing urokinase
US5266574A (en) 1984-04-09 1993-11-30 Ian S. Zagon Growth regulation and related applications of opioid antagonists
US4689332A (en) 1984-04-09 1987-08-25 Research Corporation Growth regulation and related applications of opioid antagonists
US4666716A (en) 1984-09-04 1987-05-19 Richardson-Vicks Inc. Antidiarrheal compositions and use thereof
JPS6229515A (ja) 1985-07-30 1987-02-07 Shinjiro Tsuji 硬カプセル剤のフイルムコ−テイング方法
JPH0676314B2 (ja) 1985-09-30 1994-09-28 花王株式会社 坐剤基剤及び坐剤
US4824853A (en) 1985-10-11 1989-04-25 Janssen Pharmaceutica N.V. α,α-diaryl-4-aryl-4-hydroxy-1-piperidinebutanamide, N-oxides and method of treating diarrhea
US4806556A (en) 1985-12-12 1989-02-21 Regents Of The University Of Minnesota Gut-selective opiates
US4730048A (en) 1985-12-12 1988-03-08 Regents Of The University Of Minnesota Gut-selective opiates
EP0306575B1 (en) 1987-09-10 1992-07-29 The University Of Chicago Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis
US4719215A (en) * 1986-03-07 1988-01-12 University Of Chicago Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis
US4861781A (en) 1986-03-07 1989-08-29 The University Of Chicago Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis
DE3609073C2 (de) 1986-03-18 1995-08-10 Hans J Prof Dr Rer Nat Schmitt Meßeinrichtung zur nichtinvasiven Feststellung peripherer Abfluß- und Durchflußstörungen in menschlichen Extremitäten
US4990521A (en) 1986-07-03 1991-02-05 Janssen Pharmaceutica 4-(aroylamino)piperidine-butanimide derivatives
US5597564A (en) 1986-08-28 1997-01-28 Enzacor Properties Limited Method of administering a microgranular preparation to the intestinal region of animals
DE3777658D1 (de) 1986-08-28 1992-04-23 Enzacor Pty Ltd Tierwachstumserreger.
US4888346A (en) 1986-10-07 1989-12-19 Bernard Bihari Method for the treatment of persons infected with HTLV-III (AIDS) virus
US4765978A (en) 1986-12-16 1988-08-23 Schering Corporation Novel vaginal suppository
FR2609632B1 (fr) 1987-01-21 1991-03-29 Shelly Marc Nouvelle application therapeutique de la 17-(cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-3,14-dihydroxymorphinon-6-one et les compositions pharmaceutiques destinees a cet usage
NL8700842A (pt) 1987-04-10 1988-11-01 Duphar Int Res
US4891379A (en) 1987-04-16 1990-01-02 Kabushiki Kaisha Kobe Seikosho Piperidine opioid antagonists
US4857833A (en) * 1987-08-27 1989-08-15 Teradyne, Inc. Diagnosis of faults on circuit board
CA1315689C (en) 1987-09-03 1993-04-06 Leon I. Goldberg Quarternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis
US4912114A (en) 1988-03-18 1990-03-27 Sandoz Ltd. Morphinan derivatives
SG64368A1 (en) 1988-06-30 1999-04-27 Astra Ab Dermorphin analogs their methods of preparation pharmaceutical compositions and methods of therapeutic treatment using the same
EP0352361A1 (en) 1988-07-29 1990-01-31 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US4999342A (en) 1988-08-16 1991-03-12 Ortho Pharmaceutical Corporation Long lasting contraceptive suppository composition and methods of use
US4857533A (en) 1988-12-15 1989-08-15 Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment for autoimmune diseases
US4863928A (en) 1989-01-04 1989-09-05 Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment for arthritic and inflammatory diseases
US5102887A (en) 1989-02-17 1992-04-07 Arch Development Corporation Method for reducing emesis and nausea induced by the administration of an emesis causing agent
US5116868A (en) 1989-05-03 1992-05-26 The Johns Hopkins University Effective ophthalmic irrigation solution
US5133974A (en) 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
US4965269A (en) 1989-12-20 1990-10-23 Ab Hassle Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles
US5236947A (en) 1990-02-28 1993-08-17 Jouveinal S.A. Propanamines, their pharmacological properties and their application as an antidiarrheal
JPH0813748B2 (ja) 1990-04-23 1996-02-14 帝國製薬株式会社 大腸崩壊性ポリペプチド系経口製剤
DK0527879T3 (da) 1990-05-11 1997-07-14 Pfizer Synergistiske terapeutiske præparater og fremgangsmåder.
JP3160862B2 (ja) 1990-11-15 2001-04-25 雪印乳業株式会社 骨強化食品、飼料及び医薬
JPH04230625A (ja) 1990-12-27 1992-08-19 Standard Chem & Pharmaceut Corp Ltd 噴霧乾燥したジクロフェナクナトリウムを含み腸溶性の被覆を有するマイクロカプセルからなる微分散した錠剤組成物の製造方法
JPH06505747A (ja) 1991-02-25 1994-06-30 トラスティーズ・オブ・ボストン・ユニバーシティ 多動運動障害を変調するアヘン剤受容体アンタゴニスト
JP2916290B2 (ja) 1991-03-22 1999-07-05 帝國製薬株式会社 生理活性ポリペプチド含有大腸崩壊経口製剤
US5270328A (en) 1991-03-29 1993-12-14 Eli Lilly And Company Peripherally selective piperidine opioid antagonists
CA2064373C (en) 1991-03-29 2005-08-23 Buddy Eugene Cantrell Piperidine derivatives
US5159081A (en) 1991-03-29 1992-10-27 Eli Lilly And Company Intermediates of peripherally selective n-carbonyl-3,4,4-trisubstituted piperidine opioid antagonists
US5250542A (en) 1991-03-29 1993-10-05 Eli Lilly And Company Peripherally selective piperidine carboxylate opioid antagonists
US5220017A (en) 1991-04-10 1993-06-15 Merck & Co., Inc. Cholecystokinin antagonists
DK0590060T3 (da) 1991-06-21 1998-05-11 Univ Cincinnati Oralt indgivelige terapeutiske proteiner samt fremgangsmåde til fremstilling
US5407686A (en) 1991-11-27 1995-04-18 Sidmak Laboratories, Inc. Sustained release composition for oral administration of active ingredient
US5614219A (en) 1991-12-05 1997-03-25 Alfatec-Pharma Gmbh Oral administration form for peptide pharmaceutical substances, in particular insulin
US5256154A (en) 1992-01-31 1993-10-26 Sterling Winthrop, Inc. Pre-filled plastic syringes and containers and method of terminal sterilization thereof
JPH05213763A (ja) 1992-02-10 1993-08-24 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 易吸収活性化カルシウム製剤
GB2272375B (en) 1992-04-10 1996-02-14 Vnii Med Polimerov Pharmaceutical composition
US5686072A (en) 1992-06-17 1997-11-11 Board Of Regents, The University Of Texas Epitope-specific monoclonal antibodies and immunotoxins and uses thereof
EP0585913B1 (en) 1992-09-04 1997-12-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed heterocyclic compounds, their production and use
US6096756A (en) 1992-09-21 2000-08-01 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists
US5512578A (en) 1992-09-21 1996-04-30 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opiod agonists
US5472943A (en) 1992-09-21 1995-12-05 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other opioid agonists
US5580876A (en) 1992-09-21 1996-12-03 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists
USRE36547E (en) 1992-09-21 2000-02-01 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opioid agonists
AU687727B2 (en) 1992-10-28 1998-03-05 Genentech Inc. Vascular endothelial cell growth factor antagonists
CA2086631C (en) 1992-12-22 1998-10-06 J. Gabriel Michael Oral administration of immunologically active biomolecules and other therapeutic proteins
DE4303214A1 (de) 1993-02-04 1994-08-11 Wolfgang Marks Behandlung von Erkrankungen viraler, viroidaler oder onkogener Genese durch Steroid-Saponine oder deren Aglykone
US5585348A (en) 1993-02-10 1996-12-17 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Use of excitatory opioid receptor antagonists to prevent growth factor-induced hyperalgesia
US5656290A (en) 1993-02-26 1997-08-12 The Procter & Gamble Company Bisacodyl dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
US5391372A (en) 1993-06-28 1995-02-21 Campbell; Elizabeth Methods of treating colic and founder in horses
NZ268969A (en) 1993-07-23 1997-06-24 Toray Industries Morphinan derivatives and pharmaceutical compositions
GB2281205A (en) 1993-08-24 1995-03-01 Euro Celtique Sa Oral opioid analgesic
TW263498B (pt) 1993-11-10 1995-11-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
SE9303744D0 (sv) 1993-11-12 1993-11-12 Astra Ab Pharmaceutical emulsion
US5434171A (en) 1993-12-08 1995-07-18 Eli Lilly And Company Preparation of 3,4,4-trisubstituted-piperidinyl-N-alkylcarboxylates and intermediates
US6190691B1 (en) 1994-04-12 2001-02-20 Adolor Corporation Methods for treating inflammatory conditions
EP0758403B1 (en) 1994-05-05 1998-06-24 Beckman Instruments, Inc. Oligonucleotide repeat arrays
IT1269826B (it) 1994-05-24 1997-04-15 Paolo Minoia Uso di antagonisti degli oppiacei e di sali di calcio per la preparazione di medicamenti per il trattamento di forme patologiche endorfino-mediate
US5536507A (en) 1994-06-24 1996-07-16 Bristol-Myers Squibb Company Colonic drug delivery system
US5866154A (en) 1994-10-07 1999-02-02 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Stabilized naloxone formulations
US5614222A (en) 1994-10-25 1997-03-25 Kaplan; Milton R. Stable aqueous drug suspensions and methods for preparation thereof
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
US5578725A (en) 1995-01-30 1996-11-26 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists
ES2094694B1 (es) 1995-02-01 1997-12-16 Esteve Quimica Sa Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion.
US6096763A (en) 1995-02-23 2000-08-01 Merck & Co., Inc. α1a adrenergic receptor antagonists
US6025154A (en) 1995-06-06 2000-02-15 Human Genome Sciences, Inc. Polynucleotides encoding human G-protein chemokine receptor HDGNR10
US5714586A (en) 1995-06-07 1998-02-03 American Cyanamid Company Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
US5821219A (en) 1995-08-11 1998-10-13 Oregon Health Sciences University Opioid antagonists and methods of their use
GB9517001D0 (en) 1995-08-18 1995-10-18 Denny William Enediyne compounds
US5804595A (en) 1995-12-05 1998-09-08 Regents Of The University Of Minnesota Kappa opioid receptor agonists
ES2168121T7 (es) 1995-12-21 2013-09-24 Syngenta Participations Ag Derivados de ácido 3-amino-2-mercaptobenzoico y procedimientos para su preparación
ES2208870T3 (es) 1996-02-15 2004-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Uso de antagonistas del receptor 5ht4 para resolver los efectos gastrointestinales de los inhibidores de la reabsorcion de serotonina.
DE69709646T2 (de) 1996-03-12 2002-08-14 Alza Corp., Palo Alto Zusammensetzung und dosisform mit einem opioid-antagonisten
US6136780A (en) 1996-03-29 2000-10-24 The Penn State Research Foundation Control of cancer growth through the interaction of [Met5 ]-enkephalin and the zeta (ζ) receptor
US20040024006A1 (en) 1996-05-06 2004-02-05 Simon David Lew Opioid pharmaceutical compositions
DE19651551C2 (de) 1996-12-11 2000-02-03 Klinge Co Chem Pharm Fab Opioidantagonisthaltige galenische Formulierung
US20010036469A1 (en) 1997-01-13 2001-11-01 Gooberman Lance L. Opiate antagonist implant and process for preparation therefor
US6884879B1 (en) 1997-04-07 2005-04-26 Genentech, Inc. Anti-VEGF antibodies
GB9801231D0 (en) 1997-06-05 1998-03-18 Merck & Co Inc A method of treating cancer
HU9701081D0 (en) 1997-06-23 1997-08-28 Gene Research Lab Inc N Pharmaceutical composition of antitumoral activity
US6525038B1 (en) 1997-06-24 2003-02-25 Werner Kreutz Synergistic compositions for the selective control of tumor tissue
US6353004B1 (en) 1997-07-14 2002-03-05 Adolor Coporation Peripherally acting anti-pruritic opiates
US6096764A (en) 1997-08-21 2000-08-01 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting detrimental side-effects due to GnRH of GnRH agonist administration
US6099853A (en) 1997-09-04 2000-08-08 Protein Express Vaginal suppository vaccine for urogenital infections
US6559158B1 (en) * 1997-11-03 2003-05-06 Ur Labs, Inc. Use of methylnaltrexone and related compounds to treat chronic opioid use side affects
US20030158220A1 (en) 1997-11-03 2003-08-21 Foss Joseph F. Use of methylnaltrexone and related compounds to treat chronic opioid use side effects
US6274591B1 (en) 1997-11-03 2001-08-14 Joseph F. Foss Use of methylnaltrexone and related compounds
US5972954A (en) * 1997-11-03 1999-10-26 Arch Development Corporation Use of methylnaltrexone and related compounds
AU2003204844B2 (en) 1997-11-03 2007-06-07 Arch Development Corporation Use of methylnaltrexone and related compounds
US6777534B1 (en) 1997-12-09 2004-08-17 Children's Medical Center Corporation Peptide antagonists of vascular endothelial growth factor
JP2001526228A (ja) 1997-12-22 2001-12-18 ユーロ−セルティーク，エス．エイ． オピオイド作動薬／拮抗薬の併用
EP0930334A1 (en) 1998-01-16 1999-07-21 Quest International B.V. Polysaccharide conjugate capable of binding cellulose
GB9802251D0 (en) 1998-02-03 1998-04-01 Ciba Geigy Ag Organic compounds
WO1999051246A1 (en) 1998-04-03 1999-10-14 Ajinomoto Co., Inc. Antitumor agents
US6359111B1 (en) 1998-05-28 2002-03-19 Neorx Corporation Opioid receptor targeting
HN1999000149A (es) 1998-09-09 2000-01-12 Pfizer Prod Inc Derivados de 4,4-biarilpiperidina
US20010010919A1 (en) 1998-10-13 2001-08-02 David K. Grandy Opioid antagonists and methods of their use
US6194382B1 (en) 1999-03-03 2001-02-27 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method and composition for treating irritable bowel syndrome using low doses of opioid receptor antagonists
JP4049477B2 (ja) 1999-03-23 2008-02-20 大鵬薬品工業株式会社 副作用軽減剤
US7129265B2 (en) 1999-04-23 2006-10-31 Mason R Preston Synergistic effects of amlodipine and atorvastatin metabolite as a basis for combination therapy
US6171620B1 (en) 1999-04-27 2001-01-09 Health Research, Inc. Method of enhancing the efficacy of anti-tumor agents
AU4564200A (en) 1999-04-29 2000-11-17 Aventis Pharma S.A. Method for treating cancer using camptothecin derivatives and 5-fluorouracil
US6833349B2 (en) 1999-06-08 2004-12-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating inflammatory skin diseases
US20020068712A1 (en) 1999-07-23 2002-06-06 Troy Stevens Use of decreasing levels of functional transient receptor potential gene product
US20030105121A1 (en) 1999-07-27 2003-06-05 Bernard Bihari Method of preventing lipodystrophy syndrome or reversing a pre-existing syndrome in HIV-infected patients being treated with antiretroviral agents
WO2001013909A2 (en) 1999-08-25 2001-03-01 Cooper Barrett R Compositions and methods for treating opiate intolerance
ES2226886T3 (es) 1999-08-31 2005-04-01 Grunenthal Gmbh Forma de administracion de accion retardada que contiene sacarinato de tramadol.
US6451806B2 (en) 1999-09-29 2002-09-17 Adolor Corporation Methods and compositions involving opioids and antagonists thereof
ES2226933T3 (es) 1999-11-01 2005-04-01 John Rhodes Composicion para tratar el estreñimiento y el sindrome del intestino irritable.
EP1097720B1 (en) 1999-11-04 2005-10-12 Institut Gustave Roussy Antiviral agent in combination with radiation therapy for use in treatment of cancer
US6384044B1 (en) 1999-11-29 2002-05-07 Bernard Bihari Method of treating cancer of the prostate
ES2278647T3 (es) 1999-11-29 2007-08-16 Adolor Corporation Nuevos procedimientos y composiciones que comprenden opioides y antagonistas de opioides.
MXPA02005336A (es) 1999-11-29 2003-01-28 Adolor Corp Metodos novedosos para el tratamiento y prevencion del ileo.
US6469030B2 (en) 1999-11-29 2002-10-22 Adolor Corporation Methods for the treatment and prevention of ileus
WO2001041705A2 (en) 1999-11-29 2001-06-14 Adolor Corporation Novel methods for the treatment and prevention of dizziness and pruritus
US6545010B2 (en) 2000-03-17 2003-04-08 Aventis Pharma S.A. Composition comprising camptothecin or a camptothecin derivative and a platin derivative for the treatment of cancer
US20010046968A1 (en) 2000-03-23 2001-11-29 Zagon Ian S. Opioid growth factor modulates angiogenesis
US6967075B2 (en) 2000-04-07 2005-11-22 Schering Corporation HCV replicase complexes
JP2004515455A (ja) 2000-05-05 2004-05-27 ペイン・セラピューティクス・インコーポレイテッド オピオイドアンタゴニスト組成物および投薬形態
EP1296714B1 (en) 2000-06-22 2009-08-26 University Of Iowa Research Foundation Combination of CpG and antibodies directed against CD19,CD20, CD22 or CD40 for the treatment or prevention of cancer.
EP1175905A1 (en) 2000-07-24 2002-01-30 Societe Des Produits Nestle S.A. Nutritional Composition
FI116089B (sv) 2000-07-27 2005-09-15 Johan Tore Karlstroem Anordning och förfaranden vid reglar
RU2241462C2 (ru) 2000-07-28 2004-12-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новая фармацевтическая композиция
JP4183371B2 (ja) 2000-08-31 2008-11-19 日本・バイオ株式会社 発酵ウコンの製造法
NZ507152A (en) 2000-09-27 2001-06-29 Hiltive Pty Ltd Wall cladding assembly with cladding having recesses along opposite sides to engage with flanges of support members
US6630462B2 (en) 2000-11-17 2003-10-07 Adolor Corporation Delta agonist analgesics
AU2002219707A1 (en) 2000-12-04 2002-06-18 Primagen B.V. Testing endosymbiont cellular organelles and compounds identifiable therewith
AU3938402A (en) 2000-12-13 2002-06-24 Lilly Co Eli Chronic treatment regimen using glucagon-like insulinotropic peptides
US6693125B2 (en) 2001-01-24 2004-02-17 Combinatorx Incorporated Combinations of drugs (e.g., a benzimidazole and pentamidine) for the treatment of neoplastic disorders
WO2002058699A1 (en) * 2001-01-25 2002-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical forms of epothilones for oral administration
ATE450265T1 (de) 2001-03-23 2009-12-15 Shire Canada Inc Pharmazeutische mischung zur behandlung von krebs,die dioxolan nukleosidanalogen enthält
US20040242523A1 (en) 2003-03-06 2004-12-02 Ana-Farber Cancer Institue And The Univiersity Of Chicago Chemo-inducible cancer gene therapy
US20040136908A1 (en) 2001-04-09 2004-07-15 Olson William C. Anti-cd19 immunotoxins
NZ528994A (en) 2001-04-26 2006-02-24 Control Delivery Sys Inc Sustained release drug delivery system containing codrugs
US20030022909A1 (en) 2001-06-05 2003-01-30 University Of Chicago Use of methylnaltrexone to treat immune suppression
US8012517B2 (en) 2001-08-31 2011-09-06 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Inhibition of angiogenesis and destruction of angiogenic vessels with extracts of noni juice Morinda citrifolia
ES2654819T3 (es) 2001-10-18 2018-02-15 Nektar Therapeutics Conjugados poliméricos de antagonistas de opioides
US20030144312A1 (en) 2001-10-30 2003-07-31 Schoenhard Grant L. Inhibitors of ABC drug transporters in multidrug resistant cancer cells
WO2003037365A1 (en) 2001-11-01 2003-05-08 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating vascular leak using hepatocyte growth factor
EP1458710A4 (en) 2001-12-21 2005-04-20 Merck & Co Inc Heteroaryl substituted pyrrole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
US20050011468A1 (en) 2002-02-04 2005-01-20 Jonathan Moss Use of methylnaltrexone in treating gastrointestinal dysfunction in equines
CA2475305A1 (en) 2002-02-04 2004-02-19 Jonathan Moss Use of methylnaltrexone in treating gastrointestinal dysfunction in equines
US7074825B2 (en) 2002-03-07 2006-07-11 Huanbiao Mo Composition and method for treating cancer
KR20040098660A (ko) 2002-03-14 2004-11-20 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 날트렉손 하이드로클로라이드 조성물
US20030191147A1 (en) 2002-04-09 2003-10-09 Barry Sherman Opioid antagonist compositions and dosage forms
US7355081B2 (en) 2002-04-17 2008-04-08 The University Of North Carolina At Chapel Hill Curcumin analogues and uses thereof
ATE510553T1 (de) 2002-05-17 2011-06-15 Univ Texas Beta-2-glycoprotein 1 als angiogenesehemmer
US7012100B1 (en) 2002-06-04 2006-03-14 Avolix Pharmaceuticals, Inc. Cell migration inhibiting compositions and methods and compositions for treating cancer
US6986901B2 (en) 2002-07-15 2006-01-17 Warner-Lambert Company Llc Gastrointestinal compositions
US20040010997A1 (en) 2002-07-17 2004-01-22 Oren Close Guides to align masonry walls defining apertures, and methods of use
US7160913B2 (en) 2002-09-13 2007-01-09 Thomas Jefferson University Methods and kit for treating Parkinson's disease
US7691374B2 (en) 2002-10-23 2010-04-06 Health Research, Inc. Method for increasing the efficacy of anti-tumor agents by anti-endoglin antibody
EP1562953B1 (en) 2002-11-08 2009-09-30 Mallinckrodt Inc. Process for the preparation of quaternary n-alkyl morphinan alkaloid salts
WO2004054511A2 (en) 2002-12-13 2004-07-01 The Regents Of The University Of California Analgesic combination comprising nalbuphine
WO2004054569A1 (en) 2002-12-16 2004-07-01 Council Of Scientific And Industrial Research Pharmaceutical composition containing brevifoliol for use in chemotherapeutic treatment of human beings
US7396943B2 (en) 2003-03-07 2008-07-08 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
EP1638607A1 (en) 2003-04-08 2006-03-29 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for constipation comprising a laxative and a peripheral opioid antagonist
MXPA05010819A (es) 2003-04-08 2006-03-30 Progenics Pharm Inc Uso de antagonistas de opioide perifericos, especialmente metilnaltrexona para tratar sindrome de intestino irritable.
CA2811272C (en) 2003-04-08 2016-12-20 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations containing methylnaltrexone
HUE034290T2 (en) 2003-04-29 2018-02-28 Orexigen Therapeutics Inc Preparations containing opioid antagonist and bupropion to affect weight loss
US6992193B2 (en) 2003-06-10 2006-01-31 Adolor Corporation Sulfonylamino phenylacetamide derivatives and methods of their use
US7494979B2 (en) 2003-06-13 2009-02-24 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Method for treating congestive heart failure and other disorders
JP2007501866A (ja) 2003-06-13 2007-02-01 マイクロバイア インコーポレイテッド 胃腸疾患の治療のための方法および組成物
AU2003903387A0 (en) 2003-07-02 2003-07-17 Sirtex Medical Limited Combination therapy for treatment of neoplasia
EP1682006A4 (en) 2003-10-29 2011-01-26 Physiosonics Inc METHOD AND DEVICE FOR DETERMINING A MIDDLE LINE OF AN ULTRASONIC LIQUID FLOW
US6984403B2 (en) 2003-12-04 2006-01-10 Pfizer Inc. Azithromycin dosage forms with reduced side effects
US8946262B2 (en) 2003-12-04 2015-02-03 Adolor Corporation Methods of preventing and treating gastrointestinal dysfunction
WO2005087208A2 (en) 2004-03-10 2005-09-22 Trustees Of Tufts College Synergistic effect of compositions comprising carotenoids selected from lutein, beta-carotene and lycopene
TW200533339A (en) 2004-03-16 2005-10-16 Bristol Myers Squibb Co Therapeutic synergy of anti-cancer compounds
US6946556B1 (en) 2004-05-21 2005-09-20 Acura Pharmaceuticals, Inc. Preparation of opioid analgesics by a one-pot process
US7094775B2 (en) 2004-06-30 2006-08-22 Bone Care International, Llc Method of treating breast cancer using a combination of vitamin D analogues and other agents
US7388008B2 (en) 2004-08-02 2008-06-17 Ambrilia Biopharma Inc. Lysine based compounds
US20060063792A1 (en) 2004-09-17 2006-03-23 Adolor Corporation Substituted morphinans and methods of their use
CA2581423A1 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Vasgene Therapeutics, Inc. Polipeptide compounds for inhibiting angiogenesis and tumor growth
ES2392645T3 (es) 2004-09-30 2012-12-12 Becton,Dickinson And Company Método para reducir o eliminar residuos en una recipiente médico de vidrio y recipiente hecho de acuerdo con el mismo
EP1845989A1 (en) 2005-01-20 2007-10-24 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Use of methylnaltrexone and related compounds to treat post-operative gastrointestinal dysfunction
US8524731B2 (en) 2005-03-07 2013-09-03 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
ES2714198T3 (es) 2005-03-07 2019-05-27 Univ Chicago Uso de antagonistas opioideos para atenuar la proliferación y la migración de células endoteliales
AR057035A1 (es) 2005-05-25 2007-11-14 Progenics Pharm Inc SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS
AR057325A1 (es) 2005-05-25 2007-11-28 Progenics Pharm Inc Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos
EP1901742A2 (en) 2005-06-03 2008-03-26 The University of Chicago Modulation of cell barrier dysfunction
US20080194611A1 (en) 2005-06-03 2008-08-14 Alverdy John C Modulation of Cell Barrier Dysfunction
EP1906838A4 (en) 2005-06-03 2008-10-08 Univ Chicago MODULATION OF MICROBIAL PATHOGENIC HOST CELL INTERACTIONS
US7935821B2 (en) 2005-06-09 2011-05-03 Mallinckrodt Inc. Method for separation and purification of naltrexone by preparative chromatography
PE20070207A1 (es) 2005-07-22 2007-03-09 Genentech Inc Tratamiento combinado de los tumores que expresan el her
EP1942903A4 (en) 2005-08-30 2011-01-12 Univ Kingston POTENTIATING THE THERAPEUTIC EFFECT OF AN OPIOID RECEPTOR AGONIST AND / OR INHIBITING OR REVERSING THE TOLERANCE FOR OPIOID RECEPTOR AGONISTS WITH A ULTRANOUS DOSE OF AN ALPHA-2 RECEPTOR ANTAGONIST
PL116330U1 (en) 2005-10-31 2007-04-02 Alza Corp Method for the reduction of alcohol provoked rapid increase in the released dose of the orally administered opioide with prolonged liberation
US20070259939A1 (en) 2006-05-04 2007-11-08 Accelerated Technologies Using naltrexone as a multi-purpose health supplement to improve the human condition and preventing multiple diseases and infirmities by stimulating immune system vitality and robustness
US20080075768A1 (en) 2006-07-21 2008-03-27 Vaughn Jason M Hydrophobic opioid abuse deterrent delivery system using opioid antagonists
TW200815451A (en) 2006-08-04 2008-04-01 Wyeth Corp 6-carboxy-normorphinan derivatives, synthesis and uses thereof
TWI489984B (zh) 2006-08-04 2015-07-01 Wyeth Corp 用於非經腸道傳輸化合物之配方及其用途
TW200817048A (en) 2006-09-08 2008-04-16 Wyeth Corp Dry powder compound formulations and uses thereof
MX2009005463A (es) 2006-11-22 2009-08-28 Progenics Pharm Inc Proceso para sintetizar analogos cuaternarios de 4,5-epoxi-morfinano y aislar sus n-estereoisomeros.
BRPI0719327A2 (pt) 2006-11-22 2014-02-04 Progenics Pharm Inc N-óxidos de análogos de 4,5-epóxi-morfinano
EP2101774A2 (en) 2006-11-22 2009-09-23 Progenics Pharmaceuticals, Inc. 7,8-saturated-4,5-epoxy-morphinanium analogs
EP2565195B1 (en) 2007-03-29 2015-05-06 Wyeth LLC Peripheral opioid receptor and antagonists and uses thereof
PL2137191T3 (pl) 2007-03-29 2016-12-30 Antagoniści obwodowego receptora opioidowego i ich zastosowania
CA2676881C (en) 2008-09-30 2017-04-25 Wyeth Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof

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