ES2314277T3 - Derivados de 3-hidroxi-4-(ciclil-alquilaminoalquil)-5-fenil-1h-pirazol como antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (gnrh) para uso en el tratamiento de afecciones relacionadas con la hormona sexual, tales como cancer porstatico o uterino. - Google Patents

Derivados de 3-hidroxi-4-(ciclil-alquilaminoalquil)-5-fenil-1h-pirazol como antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (gnrh) para uso en el tratamiento de afecciones relacionadas con la hormona sexual, tales como cancer porstatico o uterino. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la Fórmula (I) (Ver fórmula) en la que: R 1 se selecciona de: hidrógeno, alquilo C1 - 6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o aril-alquilo (C1 - 6) opcionalmente sustituido; R 2 es fenilo opcionalmente sustituido; R 3 se selecciona de un grupo de Fórmula (IIa) a Fórmula (IIf): (Ver fórmulas) R 5 es un grupo de fórmula (III): (Ver fórmula) R 6 y R 6a se seleccionan independientemente entre hidrógeno, fluoro, alquilo C1 - 6 opcionalmente sustituido, o R 6 y R 6a tomados juntos y al átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 3-7 átomos; R 7 se selecciona de: hidrógeno, alquilo C1 - 6 opcionalmente sustituido, aril-alquilo(C1 - 6) opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclil-alquilo(C1 - 6) opcionalmente sustituido, R 9 O-alquilo(C1 - 6)-, R 9 R 10 N-alquilo(C1 - 6)-, R 9 R 10 NC(O)-alquilo(C1 - 6), -C(NR 9 R 10 )=NH; o cuando R 3 es un grupo de fórmula (IIc) o (IId), R 7 es de fórmula -J-K-R 8 ; R 8 se selecciona de:...

Description

Derivados de 3-hidroxi-4-(ciclil-alquilaminoalquil)-5-fenil-1H-pirazol como antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) para uso en el tratamiento de afecciones relacionadas con la hormona sexual, tales como cáncer prostático o uterino.
La presente invención se refiere a compuestos que son antagonistas de la actividad de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). La invención también se refiere a formulaciones farmacéuticas, al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento y a procedimientos para producir los compuestos.
La hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) es un decapéptido que es segregado por el hipotálamo a la circulación portal hipofisaria en respuesta a estímulos neurales y/o químicos, produciendo la biosíntesis y liberación de la hormona luteinizante (LH) y la hormona folículo estimulante (FSH) por la pituitaria. La GnRH también se conoce con otros nombres, que incluyen gonadoliberina, hormona liberadora de LH (LHRH), hormona liberadora de FSH (FSH RH) y factor de liberación de LH/FSH (LH/FSH RF).
La GnRH tiene una función importante en la regulación de la acción de la LH y FSH (por regulación de sus niveles), y por lo tanto tiene una función en la regulación de los niveles de esteroides gonadales en ambos sexos, incluyendo las hormonas sexuales progesterona, estrógenos y andrógenos. Se puede encontrar más discusión de la GNRH en las solicitudes de patente internacionales WO 98/5519 y WO 97/14697.
Se cree que varias enfermedades se beneficiarían de la regulación de la actividad de la GnRH, en particular por el antagonismo de dicha actividad. Estas incluyen afecciones relacionadas con hormonas sexuales, tales como el cáncer dependiente de hormonas sexuales, hipertrofia prostática benigna y miomas del útero. Los ejemplos de cánceres dependientes de hormonas sexuales son el cáncer prostático, cáncer uterino, cáncer de mama y adenoma hipofisario gonadotrófico.
Los siguientes documentos describen compuestos que se pretende que actúan como antagonistas de la GnRH: WO 97/21435, WO 97/21703, WO 97/21704, WO 97/21707, WO 55116, WO 98/55119, WO 98/55123, WO 98/55470, WO 98/55479, WO 99/21553, WO 99/21557, WO 99/41251, WO 99/41252, WO 00/04013, WO 00/69433, WO 99/51231, WO 99/51232, WO 99/51233, WO 99/51234, WO 99/51595, WO 99/51596, WO 00/53178, WO 00/53180, WO 00/53179, WO 00/53181, WO 00/53185, WO 00/53602, WO 02/066477, WO 02/066478, WO 02/06645 y WO 02/092565.
La solicitud de patente internacional WO 00/31072 describe un procedimiento para la preparación de pirazoles sustituidos en 5 usando ditietanos que son inhibidores de la p38 cinasa y COX-2, y son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
La solicitud de patente internacional WO 00/31063 describe compuestos de pirazolilo sustituido que son inhibidores de la p38 cinasa y son útiles en el tratamiento de trastornos mediados por la p38 cinasa.
El documento JP10/287655 describe un derivado de pirazol eficaz en controlar específicamente los eosinófilos y que es por consiguiente útil para la prevención y tratamiento de diversas enfermedades relacionadas con los eosinófilos.
O'Callaghan describe la síntesis de 3-oxopirazolidina-4-carboxilatos de etilo que se forman en reacciones de hidrato de hidrazina con diésteres \alpha\beta-insaturados o con \beta-anilino-diésteres (O'Callaghan, J. Chem. Soc., Pekin Trans. 1, 1972, 1416-1419).
Mohareb describe la reacción de 2-amino-3-ciano-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno con malonato de dietilo para formar derivados de 2-amidotiofeno capaces de producir heterociclización. Tales compuestos tienen diversas actividades farmacéuticas, que incluyen antibacterianas, antidiabéticas, antiinflamatorias y antivíricas, y como factores activadores antiplaquetarios (Mohareb, Heteroatom Chemistry, 12(3), 2001, 168-175).
Afridi describe la preparación de varios bi(heteroarilos) enlazados por NN' nuevos y sus cationes mediante la reacción de ácido deshidroacético (4) o 2,6-dimetil-4-pirona (5) con N-amino-heterociclos (Afridi, J. Chem. Soc., Pekin Trans. 1, 1977, 1428-1436).
Mustafa describe reacciones de cumarinas sustituidas, furocumarinas y derivados de kelinonestirilo con hidrazina y fenilhidrazina (Mustafa, Justus Liebigs Annalen der Chemie, 692, 1966, 166-172).
La solicitud de patente internacional WO 03/053927 describe un derivado de piperazina que tiene actividad como antagonista del receptor MC4.
\newpage
Sería conveniente proporcionar más compuestos, siendo dichos compuestos antagonistas de la GnRH. Por lo tanto, según el primer aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de Fórmula (I),
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1 
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en el que:
R^{1} se selecciona de: hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o aril-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido;
R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido;
R^{3} se selecciona de un grupo de Fórmula (IIa) a Fórmula (IIf):
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2 
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3 
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4 
\newpage
R^{5} es un grupo de Fórmula (III):
5
R^{6} y R^{6a} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, fluoro, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, o R^{6} y R^{6a} tomados juntos y el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 3-7 átomos;
R^{7} se selecciona de: hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, aril-alquilo(C_{1-6)} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclil-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido, R^{9}O-alquilo(C_{1-6})-, R^{9}R^{10}N-alquilo(C_{1-6})-, R^{9}R^{10}NC(O)-alquilo(C_{1-6}), -C(NR^{9}R^{10})=NH; o cuando R^{3} es un grupo de Fórmula (IIc) o (IId), R^{7} es de la fórmula -J-K-R^{8};
R^{8} se selecciona de:
(i)
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, halo-alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-4})-alquilo(C_{1-4}), hidroxi, hidroxi-alquilo(C_{1-6}), ciano, N-alquil (C_{1-4})amino, N,N-di-alquil(C_{1-4})amino, alquil(C_{1-6})-S(O_{n})-, -O-R^{b}, -NR^{b}R^{c}, -C(O)-R^{b}, -C(O)O-R^{b}, -CONR^{b}R^{c}, NH-C(O)-R^{b} o -S(O_{n})NR^{b}R^{c},
\quad
en los que R^{b} y R^{c} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, N-alquil (C_{1-4})amino, N,N-di-alquil(C_{1-4})amino, HO-alquil(C_{2-4})-NH- o HO-alquil (C_{2-4})-N-alquil(C_{1-4})-;
(ii)
nitro cuando B es un grupo de fórmula (IV) y X es CH y p es 0;
(iii)
cicloalquilo C_{3-7}, arilo o aril-alquilo(C_{1-6}) cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con R^{12}, R^{13} y R^{14};
(iv)
-(Q)-arilo, -(Q)-heterociclilo, -aril-(Q)-arilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con R^{12}, R^{13} y R^{14}, en donde -(Q)- se selecciona entre E, F o un enlace directo;
(v)
heterociclilo o heterociclil-alquilo(C_{1-6}), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{12}, R^{13} y R^{14};
(vi)
un grupo seleccionado de R^{12}, R^{13} y R^{14};
R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de: hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido, un anillo carbocíclico opcionalmente sustituido de 3-7 átomos, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclil-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido o R^{9} y R^{10} considerados juntos pueden formar un anillo de 3-9 átomos opcionalmente sustituido o R^{9} y R^{10} considerados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo carbonilo;
R^{11} se selecciona de: hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, o N(R^{9}R^{10});
R^{12} se selecciona de: hidrógeno, hidroxi, R^{17}R^{18}N(CH_{2})_{cc}-, R^{17}R^{18}NC(O)(CH_{2})_{cc}-, alquil(C_{1-6})-C(O)N(R^{9})(CH_{2})_{cc}- opcionalmente sustituido, alquil(C_{1-6})-SO_{2}N(R^{9})- opcionalmente sustituido, aril-SO_{2}N(R^{9})- opcionalmente sustituido, perfluoroalquil(C_{1-3})-SO_{2}N(R^{9})-; alquil(C_{1-6})-N(R^{9})SO_{2}- opcionalmente sustituido, aril-N(R^{9})SO_{2}- opcionalmente sustituido, perfluoroalquil(C_{1-3})-N(R^{9})SO_{2}-, alcanoil(C_{1-6})-N(R^{9})SO_{2}- opcionalmente sustituido; aril-C(O)N(R^{9})SO_{2}- opcionalmente sustituido, alquil(C_{1-6})-S(O_{n})- opcionalmente sustituido, aril-S(O_{n})- opcionalmente sustituido, perfluoroalquilo C_{1-3}-, perfluoroalcoxi C_{1-3}, alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido, carboxi, halógeno, nitro o ciano;
R^{13} y R^{14} se seleccionan independientemente de: hidrógeno, hidroxi, oxo, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, alcanoílo C_{1-6} opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, ciano, nitro, perfluoroalquilo C_{1-3}, perfluoroalcoxi C_{1-3}, arilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido, R^{9}O(CH_{2})_{s}-, R^{9}(O)O(CH_{2})_{s}-, R^{9}OC(O)(CH_{2})_{s}-, R^{16}S(O_{n})(CH_{2})_{s}-, R^{9}R^{10}NC(O)(CH_{2})_{s}- o halo;
R^{15} se selecciona de: hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, R^{19}OC(O)-, R^{9}R^{10}NC(O)-, R^{9}C(O)-, R^{9}S(O_{n})-;
R^{16} se selecciona de: hidrógeno, alquilo C_{1-6}, perfluoroalquilo C_{1-3} o arilo opcionalmente sustituido;
R^{17} se selecciona independientemente de: hidrógeno, hidroxi, ciano o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido;
R^{18} es un grupo de fórmula R^{18a}-C(R^{9}R^{10})_{0-1}- en la que R^{18a} se selecciona de: R^{19}OC(O)-, R^{9}R^{10}NC(O)-, R^{9}R^{10}N-, R^{9}C(O)-, R^{9}C(O)N(R^{10})-, R^{9}R^{10}NC(O)-, R^{9}R^{10}NC(O)N(R^{10})-, R^{9}SO_{2}N(R^{10})-, R^{9}R^{10}NSO_{2}N(R^{10})-, R^{9}C(O)O-, R^{9}OC(O)-, R^{9}R^{10}NC(O)O-, R^{9}O-, R^{9}S(O_{n})-, R^{9}R^{10}NS(O_{n})-, hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido; o
R^{17} y R^{18} cuando se consideran juntos forman un anillo carbocíclico opcionalmente sustituido de 3-7 átomos o heterociclilo opcionalmente sustituido;
R^{19} se selecciona de: hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heterociclil-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido;
R^{21} y R^{22} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclil-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido, alquenilo C_{3-6} opcionalmente sustituido, alquinilo C_{3-6} opcionalmente sustituido, -(alquil C_{1-5})_{aa}-S(O_{n})-(alquilo C_{1-5})_{bb}-; R^{9}R^{10}N-alquilo(C_{2-6}), R^{9}O-alquilo(C_{2-6}) o R^{9}R^{10}NC(O)-alquilo (C_{2-6}), con la condición de que R^{9} y R^{10} independientemente o considerados juntos no son arilo opcionalmente sustituido o aril-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido; o
R^{21} y R^{22} considerados juntos forman un anillo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido; A se selecciona de un enlace directo, alquileno C_{1-5} opcionalmente sustituido, carbonilo o -C(O)-C(R^{d}R^{d})-, en el que R^{d} se selecciona independientemente de un enlace directo, hidrógeno y alquilo C_{1-2};
B es alquileno C_{1-6}, alquenileno C_{3-6}, -(alquilo(C_{1-5}))_{aa}-O-(alquilo(C_{1-5}))_{bb}-, -(alquilo(C_{1-5}))_{aa}-C(O)-
(alquilo(C_{1-5}))_{bb}-, -(CH_{2})_{s1}-C(O)N(R^{9})-, o el grupo
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6 
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forma un anillo heterocíclico C_{4-7} saturado opcionalmente sustituido, en donde aa y bb son independientemente 0 ó 1 y en donde la longitud combinada de (alquilo(C_{1-5}))_{aa}, (alquilo(C_{1-5}))_{bb} es menor que o igual a alquilo C_{5} y en donde el alquileno C_{1-6} está opcionalmente sustituido por hidroxi;
E es -O-, -S(O_{n}), -C(O)-, -NR^{15}- o -C(R^{9}R^{10})_{q};
F es -E(CH_{2})_{r}-;
G se selecciona de: hidrógeno, halo, N, O, S(O_{n}), C(O), C(R^{9}R^{10})_{t}, alquenileno C_{2-6} opcionalmente sustituido, alquinileno C_{2-6} opcionalmente sustituido o un enlace directo a R^{18},
J es un grupo de fórmula: -(CH_{2})_{s}-L-(CH_{2})_{s}- en la que cuando s es mayor que 0, el grupo alquileno está opcionalmente sustituido, o el grupo
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7 
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junto forma un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene 4-7 átomos de carbono;
K se selecciona de: un enlace directo, -(CH_{2})_{s1}-, (CH_{2})_{s1}-O-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-C(O)-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-S(O_{n})-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-N(R^{18})-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-C(O)N(R^{9})-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-N(R^{9})C(O)-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-N(R^{9})C(O)N(R^{9})-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-OC(O)-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-C(O)O-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-N(R^{9})C(O)O-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-OC(O)N(R^{9})-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-OS(O_{n})-(CH_{2})_{s2}-, o -(CH_{2})_{s1}-S(O_{n})-O-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-S(O)_{2}N(R^{9})-(CH_{2})_{s2}-, o -(CH_{2})_{s1}-N(R^{9})S(O)_{2}-(CH_{2})_{s2}-; en los que los grupos -(CH_{2})_{s1}- y -(CH_{2})_{s2}- están independientemente opcionalmente sustituidos con hidroxi o alquilo C_{1-4};
L se selecciona de arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido;
M es -(CH_{2}) -O-;
n es un número entero de 0 a 2;
p es un número entero de 0 a 4;
q es un número entero de 0 a 4;
r es un número entero de 0 a 4;
s es un número entero de 0 a 4;
s1 y s2 se seleccionan independientemente de un número entero de 0 a 4, y
s1+s2 es menor que o igual a 4;
t es un número entero entre 0 y 4; y
aa y bb son independientemente 0 ó 1;
cc es un número entero de 0 a 2;
con la condición de que
(i)
cuando G es hidrógeno o halo, entonces R^{17} y R^{18} están ambos ausentes;
(ii)
cuando G es O, S(O_{n}), C(O) o C(R^{11}R^{12})_{t} entonces G está sustituido con un solo grupo seleccionado independientemente de la definición de R^{17} o R^{18}, y cuando G es un enlace directo a R^{18} entonces G está sustituido con un solo grupo seleccionado de R^{18};
(iii)
cuando R^{3} es un grupo de fórmula (IIb), B es un grupo de fórmula (IV), R^{8} se selecciona del grupo (i) o (ii) anteriores, R^{11} es un grupo de fórmula N(R^{10}R^{11}) y R^{1}, R^{2} y R^{5} son como se definieron anteriormente, entonces R^{4} no puede ser hidrógeno;
(iv)
R^{3} no puede ser piridilo sin sustituir o pirimidinilo sin sustituir; y
(v)
cuando R^{3} es pirazolilo sustituido con fenilo o pirazolilo sustituido con fenilo y acetilo, R^{5}-M es hidroxilo o acetiloxi, R^{2} es fenilo sin sustituir, entonces R^{1} no puede ser hidrógeno o acetilo;
o una de sus sales, solvatos o pro-fármacos.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con otra característica del primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) con la condición de que
(i)
cuando G es hidrógeno o halo, entonces R^{17} y R^{18} están ambos ausentes;
(ii)
cuando G es O, S(O_{n}), C(O) o C(R^{11}R^{12})_{t}, entonces G está sustituido con un solo grupo independientemente seleccionado de la definición de R^{17} o R^{18}, y cuando G es un enlace directo a R^{18} entonces G está sustituido con un solo grupo seleccionado de R^{18};
(iii)
cuando R^{3} es un grupo de fórmula (IIb), B es un grupo de fórmula (IV), R^{8} se selecciona del grupo (i) o (ii) anteriores, R^{11} es un grupo de fórmula N(R^{10}R^{11}) y R^{1}, R^{2} y R^{5} son como se definieron anteriormente, entonces R^{4} no puede ser hidrógeno; y
(iv)
R^{3} no puede ser un anillo heterocíclico aromático sin sustituir o sustituido, en donde el anillo heterocíclico aromático está unido directamente al pirazol en la Fórmula (I);
o una de sus sales, solvatos o profármacos.
\newpage
De acuerdo con otra característica del primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (Ia),
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que:
R^{1} se selecciona de: hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o aril-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido;
R^{2} es un anillo aromático mono o bicíclico opcionalmente sustituido;
R^{3} se selecciona de un grupo de Fórmula (IIa) a Fórmula (IIf):
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9 
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\newpage
R^{5} es un grupo de fórmula (III):
12
R^{6} y R^{6a} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o aril-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido, o R^{6} y R^{6a} considerados juntos y el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 3-7 miembros, o R^{6} y R^{6a} considerados juntos y el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo carbonilo;
o cuando A no es un enlace directo, el grupo
\vskip1.000000\baselineskip
13
forma un anillo carbocíclico de 3-7 átomos de carbono o un anillo heterocíclico que contiene uno o más heteroátomos; o el grupo
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14
forma un anillo heterocíclico que contiene 3-7 átomos de carbono y uno o más heteroátomos;
R^{7} se selecciona de: hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, aril-alquilo(C_{1-6)} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclil-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido, R^{9}O-alquilo(C_{1-6})-, R^{9}R^{10}N-alquilo(C_{1-6})-, R^{9}R^{10}NC(O)-alquilo(C_{1-6}), -C(NR^{9}R^{10})=NH;
o cuando R^{3} es un grupo de Fórmula (IIc) o (IId), R^{7} es de la fórmula -J-K-R^{8};
R^{8} se selecciona de:
(i)
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, halo-alquilo C_{1-6}, alcoxi(C_{1-4})-alquilo(C_{1-4}), hidroxi, hidroxi-alquilo(C_{1-6}), ciano, N-alquil (C_{1-4})amino, N,N-di-alquil(C_{1-4})amino, alquilo(C_{1-6})-S(O_{n})-, -O-R^{b}, -NR^{b}R^{c}, -C(O)-R^{b}, -C(O)O-R^{b}, -CONR^{b}R^{c} o NH-C(O)-R^{b}, donde R^{b} y R^{c} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, N-alquil(C_{1-4})amino, N,N-di-alquil(C_{1-4})amino, HO-alquil(C_{2-4})-NH- ó HO-alquil(C_{2-4})-N(alquilo(C_{1-4}))-;
(ii)
nitro cuando B es un grupo de la Fórmula (IV) y X es CH y p es 0;
(iii)
cicloalquilo C_{3-7}, arilo o aril-alquilo(C_{1-6}) cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con R^{12}, R^{13} y R^{14};
(iv)
-(Q)-arilo, -(Q)-heterociclilo, -aril-(Q)-arilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con R^{12}, R^{13} y R^{14}
\quad
en los que -(Q)- se selecciona de E, F o un enlace directo;
(v)
heterociclilo o heterociclil-alquilo(C_{1-6}) cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con R^{12}, R^{13} y R^{14};
(vi)
un grupo seleccionado de R^{12}, R^{13} y R^{14};
R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de: hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido, un anillo carbocíclico opcionalmente sustituido de 3-7 átomos, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclil-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido o R^{9} y R^{10} considerados juntos pueden formar un anillo de 3-9 átomos opcionalmente sustituido o R^{9} y R^{10} considerados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo carbonilo;
R^{11} se selecciona de: hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, o N(R^{9}R^{10});
R^{12} se selecciona de: hidrógeno, hidroxi, R^{17}R^{18}N-, alquilo(C_{1-6})-SO_{2}N(R^{9})- opcionalmente sustituido, aril-SO_{2}N(R^{9})- opcionalmente sustituido, perfluoroalquil(C_{1-3})-SO_{2}N(R^{9})-; alquil(C_{1-6})-N(R^{9})SO_{2}- opcionalmente sustituido, aril-N(R^{9})SO_{2}- opcionalmente sustituido, perfluoroalquil(C_{1-3})-N(R^{9})SO_{2}-, alcanoil(C_{1-6})-N(R^{9})SO_{2}- opcionalmente sustituido; aril-C(O)N(R^{9})SO_{2}- opcionalmente sustituido, alquil(C_{1-6})-S(O_{n})- opcionalmente sustituido, aril-S(O_{n})- opcionalmente sustituido, perfluoroalquilo C_{1-3}, perfluoroalcoxi C_{1-3}, alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido, carboxi, halógeno, nitro o ciano;
R^{13} y R^{14} se seleccionan independientemente de: hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, ciano, nitro, perfluoroalquilo C_{1-3}, perfluoroalcoxi C_{1-3}, arilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido, R^{9}O(CH_{2})_{s}-, R^{9}(O)O(CH_{2})_{s}-, R^{9}OC(O)(CH_{2})_{s}-, R^{16}(O_{n})(CH_{2})_{s}-, R^{9}R^{10}NC(O)(CH_{2})_{s}- o halógeno;
R^{15} se selecciona de: hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, R^{19}OC(O)-, R^{9}R^{10}NC(O)-, R^{9}C(O)-, R^{9}S(O_{n})-;
R^{16} se selecciona de: hidrógeno, alquilo C_{1-6}, perfluoroalquilo C_{1-3} o arilo opcionalmente sustituido;
R^{17} se selecciona independientemente de: hidrógeno, hidroxi, ciano o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido;
R^{18} es un grupo de fórmula R^{18a}-C(R^{9}R^{10})_{0-1}- en la que R^{18a} se selecciona de: R^{19}OC(O)-, R^{9}R^{10}NC(O)-, R^{9}R^{10}N-, R^{9}C(O)-, R^{9}C(O)N(R^{10})-, R^{9}R^{10}NC(O)-, R^{9}R^{10}NC(O)N(R^{10})-, R^{9}SO_{2}N(R^{10})-, R^{9}R^{10}NSO_{2}N(R^{10})-, R^{9}C(O)O-, R^{9}OC(O)-, R^{9}R^{10}NC(O)O-, R^{9}O-, R^{9}S(O_{n})-, R^{9}R^{10}NS(O_{n})-, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido; o
R^{17} y R^{18} cuando se consideran juntos forman un anillo carbocíclico opcionalmente sustituido de 3-7 átomos o heterociclilo opcionalmente sustituido;
R^{19} se selecciona de: hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heterociclil-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido;
R^{20} se selecciona de R^{12} o R^{13};
R^{21} y R^{22} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclil-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido, alquenilo C_{3-6} opcionalmente sustituido, alquinilo C_{3-6} opcionalmente sustituido, -(alquil(C_{1-5})_{aa}-S(O_{n})-(alquilo
C_{1-5})_{bb})-; R^{9}N^{10}N-alquilo(C_{2-6}), R^{9}O-alquilo(C_{2-6}) o R^{9}R^{10}NC(O)-alquilo (C_{2-6}), con la condición de que R^{9} y R^{10} independientemente o considerados juntos no son arilo opcionalmente sustituido o aril-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido; o
R^{21} y R^{22} considerados juntos forman un anillo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido; A se selecciona de:
(i)
un enlace directo;
(ii)
alquileno C_{1-5} opcionalmente sustituido en el que los sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente de: alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido o aril-alquilo(C_{1-6}) sustituido;
(iii)
un anillo carbocíclico de 3-7 átomos;
(iv)
un grupo carbonilo;
\newpage
o cuando R^{3} es un grupo de fórmula (IIa) o (IIb), el grupo
15
forma un anillo heterocíclico que contiene 3-7 átomos de carbono y uno o más heteroátomos;
\vskip1.000000\baselineskip
o cuando R^{3} es un grupo de fórmula (IIa), (IIb), (IIc) o (IId), el grupo
\vskip1.000000\baselineskip
16
forma un anillo heterocíclico que contiene 3-7 átomos de carbono y uno o más heteroátomos;
\vskip1.000000\baselineskip
B se selecciona de:
(i)
un enlace directo;
(ii)
un grupo de Fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que:
X se selecciona entre N ó CH,
en la que en la posición (a) la fórmula (IV) está unida al átomo de nitrógeno y el grupo (CH_{2})p está unido a R^{8}; y
(iii)
un grupo independientemente seleccionado de: alquileno C_{1-6} opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido, alquenileno C_{3-6} opcionalmente sustituido, alquinilo C_{3-6} opcionalmente sustituido, alcoxi C_{1-6}, (alquil C_{1-5})_{aa}-S(O_{n})-(alquilo C_{1-5})_{bb}-, (alquil C_{1-5})_{aa}-O-(alquilo C_{1-5})_{bb}- o (alquil C_{1-5})_{aa}-N(R^{15})- (alquilo C_{1-5})_{bb},
\quad
en los que R^{15} y la cadena de (alquilo C_{1-5})_{aa} o (alquilo C_{1-5})_{bb} pueden estar unidos para formar un anillo; o el grupo -B-R^{8} representa un grupo de fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\newpage
o el grupo
19 
\vskip1.000000\baselineskip
junto forma un anillo heterocíclico que contiene 5-7 átomos de carbono; o el grupo
20
forma un anillo heterocíclico que contiene 3-7 átomos de carbono y uno o más heteroátomos;
E es -O-, -S(O_{n}), -C(O)-, -NR^{15}- o -C(R^{9}R^{10})_{q};
F es -E(CH_{2})_{r}-;
G se selecciona de: hidrógeno, halo, N, O, S(O_{n}), C(O), C(R^{9}R^{10})_{t}, alquenileno C_{2-6} opcionalmente sustituido, alquinileno C_{2-6} opcionalmente sustituido o un enlace directo a R^{18},
J es un grupo de fórmula: -(CH_{2})_{s}-L-(CH_{2})_{s}- en la que cuando s es mayor que 0, el grupo alquileno está opcionalmente sustituido,
K se selecciona de: un enlace directo, -O-(CH_{2})_{s}-, -C(O)-(CH_{2})_{s}-, -S(O_{n}) -(CH_{2})_{s}-, -N(R^{18})-(CH_{2})_{s}-, -OC(O)-
(CH_{2})_{s}-, -C(O)O-(CH_{2})_{s}-, -OS(O_{n})-(CH_{2})_{s}-, o -S(O_{n})-O-(CH_{2})_{s}-;
L se selecciona de arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido;
M es -(CH_{2})_{0-2}-O-;
n es un número entero entre 0 y 2;
p es un número entero entre 0 y 4;
q es un número entero entre 0 y 4;
r es un número entero entre 0 y 4;
s es un número entero entre 0 y 4; y
t es un número entero entre 0 y 4;
con la condición de que
(i)
cuando G es hidrógeno o halo, entonces R^{17} y R^{18} están ambos ausentes;
(ii)
cuando G es O, S(O_{n}), C(O) o C(R^{11}R^{12})_{t} entonces G está sustituido con un solo grupo independientemente seleccionado de la definición de R^{17} o R^{18}, y cuando G es un enlace directo a R^{18} entonces G está sustituido con un solo grupo seleccionado de R^{18}; y
o una de sus sales, solvatos o pro-fármacos.
De acuerdo con otra característica del primer aspecto de la invención, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o fórmula (Ia), o una de sus sales, profármacos o solvatos y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con otra característica del primer aspecto de la invención, se proporcionan los siguientes usos de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (Ia), o una de sus sales, profármacos o solvatos:
(a)
el uso en la fabricación de un medicamento para antagonizar la actividad de la hormona liberadora de gonadotropina;
(b)
el uso en la fabricación de un medicamento para administrar a un paciente, para reducir la secreción de hormona luteinizante por la glándula pituitaria del paciente; y
(c)
el uso en la fabricación de un medicamento para administrar a un paciente, para el tratamiento terapéutico y/o prevención de una afección relacionada con hormonas sexuales en el paciente, preferiblemente una afección relacionada con hormonas sexuales seleccionada de cáncer de próstata u cáncer de mama premenopáusico.
Aunque se prefieren sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de la invención, también pueden ser útiles otras sales no farmacéuticamente aceptables de compuestos de la invención, por ejemplo en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de la invención.
Aunque la invención comprende compuestos de la invención, y sales, profármacos o solvatos de los mismos, en otra realización de la invención, la invención comprende compuestos de la invención y sales de los mismos.
En la presente memoria descriptiva, salvo que se indique lo contrario, un resto alquilo, alquileno, alquenilo o alquinilo puede ser lineal o ramificado. El término "alquileno" se refiere al grupo -CH_{2}-. Por lo tanto, alquileno C_{8} por ejemplo es -(CH_{2})_{8}-. Para evitar dudas, el término alquilo C_{0} dentro del grupo alquilo C_{0-5} es un enlace directo.
El término "propileno" se refiere a trimetileno y las cadenas de alquilo ramificadas -CH(CH_{3})CH_{2}- y -CH_{2}-CH(CH_{3})-. Se prefiere el dirradical propileno de cadena lineal, es decir -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-. Los radicales propileno específicos se refieren a la estructura particular, por lo tanto el término propil-2-eno se refiere al grupo -CH_{2}-CH(CH_{3})-. Se usa una notación similar para otras cadenas de alquilo divalentes tales como butileno.
El término "2-propenilo" se refiere al grupo -CH_{2}-CH=CH-.
El término "arilo" se refiere a fenilo o naftilo.
El término "carbamoílo" se refiere al grupo -C(O)NH_{2}.
El término "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "heterociclilo" o "anillo heterocíclico" se refiere a un anillo mono o bicíclico aromático de 4-12 miembros, preferiblemente 5-10 miembros, o un anillo mono o bicíclico saturado o parcialmente saturado, de 4-12 miembros, preferiblemente 5-10 miembros, en los que dichos anillos aromáticos, saturados o parcialmente insaturados contienen hasta 5 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, unidos por átomos de carbono del anillo o átomos de nitrógeno del anillo, en los que está permitido un enlace desde un nitrógeno, por ejemplo, no es posible un enlace al nitrógeno de un anillo de piridina, pero si es posible un enlace por el nitrógeno 1 de un anillo de pirazol. Los ejemplos de anillos heterocíclicos aromáticos de 5 ó 6 miembros incluyen pirrolilo, furanilo, imidazolilo, triazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, piridinilo, isoxazolilo, oxazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo y tienilo. Un anillo heterocíclico aromático bicíclico de 9 ó 10 miembros es un sistema anular bicíclico aromático que comprende un anillo de 6 miembros condensado a un anillo de 5 miembros u otro anillo de 6 miembros. Los ejemplos de sistemas anulares bicíclicos 5/6 y 6/6 incluyen benzofuranilo, bencimidazolilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, indolilo, piridoimidazolilo, pirimidoimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, cinolinilo y naftiridinilo. Los ejemplos de anillos heterocíclicos saturados o parcialmente saturados incluyen pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, dihidropiridinilo, benzodioxilo y dihidropirimidinilo. Esta definición también comprende anillos que contienen azufre en los que el átomo de azufre se ha oxidado a un grupo S(O) o S(O2).
La expresión "anillo aromático" se refiere a un anillo mono o bicíclico aromático de 5-10 miembros que opcionalmente contiene hasta 5 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre. Los ejemplos de dichos "anillos aromáticos" incluyen: fenilo, pirrolilo, pirazolilo, furanilo, imidazolilo, triazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, piridinilo, isoxazolilo, oxazolilo, 1,2,4 oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo y tienilo. Los anillos aromáticos preferidos incluyen fenilo, tienilo y piridilo.
El símbolo
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indica donde está unido el grupo respectivo al resto de la molécula.
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Para evitar dudas, cuando aparecen dos grupos o números enteros en la misma definición, por ejemplo, -(CH_{2})_{s}-L-(CH_{2})_{s}- o R^{9}R^{10}NSO_{2}N(R^{10})-, entonces estos pueden ser iguales o diferentes.
\newpage
Para evitar dudas, cuando varios grupos juntos forman un anillo, por ejemplo: ``el grupo
22
forma un anillo heterocíclico que contiene 3-7 átomos de carbono y uno o más heteroátomos'', entonces los grupos mostrados ciclan para formar un anillo, es decir
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cuyos componentes están definidos por las definiciones de los grupos que forman el anillo, así en el ejemplo anterior, el anillo incluiría un átomo de nitrógeno. Por ejemplo, en el ejemplo 5 este grupo forma un anillo de piperazina.
El término perfluoroalquilo C_{1-3} se refiere a una cadena de alquilo C_{1-3} en la que todos los hidrógenos se han sustituido por átomos de flúor. Los ejemplos de perfluoroalquilo C_{1-3} incluyen trifluorometilo, pentafluoroetilo y 1-trifluorometil-1,2,2,2-tetrafluoroetilo. Preferiblemente, perfluoroalquilo C_{1-3} es trifluorometilo.
Los ejemplos de alquilo C_{1-8} incluyen: metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, terc-butilo y 2-metil-pentilo; los ejemplos de alquileno C_{1-8} incluyen: metileno, etileno y 2-metil-propileno; los ejemplos de alquenilo C_{1-6} incluyen alilo (2-propenilo) y 2-butenilo, los ejemplos de alquinilo C_{1-6} son 2-propilo y 3-butinilo, los ejemplos de haloalquilo C_{1-6} incluyen fluoroetilo, cloropropilo y bromobutilo, los ejemplos de hidroxialquilo C_{1-6} incluyen hidroximetilo, hidroxietilo y hidroxibutilo, los ejemplos de alcoxi C_{1-8} incluyen metoxi, etoxi y butiloxi; los ejemplos de alcoxi(C_{1-4})-alquilo(C_{1-4}) incluyen metoxietilo, propoxibutilo y propoximetilo, los ejemplos de alcanoílo C_{1-6} incluyen formilo, etanoílo, propanoílo o pentanoílo, los ejemplos de N-alquil(C_{1-4})amino incluyen N-metilamino y N-etilamino; los ejemplos de N,N-di-alquil(C_{1-4})amino incluyen N,N-dimetilaminoetilo, N,N-di-metilaminopropilo y N,N-dipropilaminoetilo, los ejemplos de HO-alquil(C_{2-4})-NH incluyen hidroximetilamino, hidroxietilamino y hidroxipropilamino, los ejemplos de HO-alquil(C_{2-4})-N(alquilo C_{1-4}) incluyen N-metil-hidroximetilamino, N-etil-hidroxietilamino, y N-propil-hidroxipropil- amino, los ejemplos de alquil(C_{1-6})-S(O_{n})- incluyen metiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, etilsulfonilo y propilsulfonilo, los ejemplos de aril-alquilo(C_{1-6}) incluyen bencilo, fenetilo y fenilbutilo, los ejemplos de heterociclil-alquilo(C_{1-6}) incluyen pirrolidin-1-il-etilo, imidazoliletilo, piridilmetilo y pirimidiniletilo.
Hay que entender que, en la medida en que algunos de los compuestos de la invención pueden existir en formas ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de carbono asimétricos, la invención incluye en su definición cualquiera de dichas formas ópticamente activas o racémicas que tengan la propiedad de antagonizar la actividad de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). La síntesis de formas ópticamente activas se puede llevar a cabo mediante técnicas estándar de química orgánica muy conocidas en la técnica, por ejemplo por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos o por resolución de una forma racémica. Asimismo, la actividad de esos compuestos puede evaluarse usando las técnicas estándar de laboratorio citadas más adelante.
Esta invención también se refiere a cualquiera y todas las formas tautómeras de los compuestos de las diferentes características de la invención, que tengan la propiedad de antagonizar la actividad de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH).
Debe entenderse también que determinados compuestos de la presente invención pueden existir en formas solvatadas, por ejemplo, hidratadas, así como sin solvatar. Hay que entender que la presente invención abarca todas dichas formas solvatadas que tienen la propiedad de antagonizar la actividad de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH).
Los compuestos preferidos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) y Fórmula (Ib) son aquellos en los que se aplica una cualquiera de lo siguiente.
Preferiblemente R^{1} se selecciona de hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido. Más preferiblemente, R^{1} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6} no sustituido. Todavía más preferiblemente, R^{1} representa hidrógeno, metilo, etilo o terc-butilo. Lo más preferiblemente, R^{1} representa hidrógeno.
Preferiblemente, los sustituyentes opcionales en R^{1} se seleccionan independientemente de: alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, ciano, nitro, perfluoroalquilo C_{1-3}, perfluoroalcoxi C_{1-3}, arilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido, R^{9}O(CH_{2})_{v}-; R^{9}C(O)O(CH_{2})_{v}-, R^{9}OC(O)(CH_{2})_{v}-, R^{16}S(O_{n})(CH_{2})_{v}-, R^{9}R^{10}NC(O)(CH_{2})_{v}-, o halógeno en los que v es un número entero entre 0 y 4, y cuando están presentes 2 sustituyentes opcionales juntos, pueden formar opcionalmente un anillo carbocíclico C_{3-7} o un anillo heterocíclico.
Preferiblemente R^{2} representa fenilo opcionalmente sustituido.
Preferiblemente, los sustituyentes opcionales en R^{2} se seleccionan independientemente de: alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, ciano, nitro, perfluoroalquilo C_{1-3}, perfluoroalcoxi C_{1-3}, arilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido, R^{9}O(CH_{2})_{p}-, R^{9}C(O)O(CH_{2})_{w}-, R^{9}OC(O)(CH_{2})_{w}-, R^{16}S(O_{n})(CH_{2})_{w}-, R^{9}R^{10}NC(O)(CH_{2})_{w}-, R^{9}R^{10}N- o halógeno; en los que w es un número entero entre 0 y 4 y R^{9} y R^{10} son como se han definido anteriormente. Además, preferiblemente los sustituyentes opcionales en R^{2} se seleccionan independientemente de ciano, R^{e}R^{f}N-, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido (preferiblemente, alquilo C_{1-4}, p. ej., metilo o etilo), alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido (preferiblemente, alcoxi C_{1-4}, p. ej., metoxi, etoxi o terc-butoxi) o halógeno (p. ej., F, Br o Cl) en el que R^{e} y R^{f} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6} o arilo. Aún más preferiblemente los sustituyentes opcionales en R^{2} se seleccionan independientemente entre metilo, etilo, metoxi, etoxi, terc-butoxi, F ó Cl, lo más preferiblemente los sustituyentes opcionales en R^{2} se seleccionan independientemente entre metilo, F ó Cl. Preferiblemente R^{2} lleva 1, 2 ó 3 sustituyentes.
Lo más preferiblemente, R^{2} representa
24
Preferiblemente, R^{3} se selecciona del grupo de Fórmula (IIa), Fórmula (IIb), Fórmula (IIc) o Fórmula (IId). Más preferiblemente R^{3} se selecciona entre la Fórmula (IIa) o la Fórmula (IIb). Lo más preferiblemente R^{3} es un grupo de Fórmula (IIb). Preferiblemente, el grupo de fórmula (III):
25
se selecciona de un grupo de Fórmula III-a; III-b; III-c; III-d; III-e; III-f, III-g, III-h, III-i, ó III-j, III-k ó III-l;
26
27
28
en el que:
het representa un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N y S;
R^{23} y R^{23a} se seleccionan independientemente de:
(i)
hidrógeno o alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido; o
(ii)
R^{23} y R^{23a} junto con el carbono al que están unidos forman un anillo de cicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;
R^{24} y R^{25} se seleccionan de:
(i)
R^{24} seleccionado de hidrógeno; alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; -R^{d}-Ar, en el que R^{d} representa alquileno C_{1-8} y Ar representa arilo opcionalmente sustituido; y anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de O, N y S; y R^{25} se selecciona de hidrógeno; alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido;
(ii)
cuando el grupo de fórmula (III) representa un grupo de fórmula III-a, III-b o III-i, entonces el grupo NR^{24}(-R^{25}) representa un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de O, N y S; o
(iii)
cuando el grupo de fórmula (III) representa la estructura III-e,
29
representa un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido, que opcionalmente contiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N y S;
Más preferiblemente el grupo de Fórmula (III) se selecciona de un grupo de Fórmula III-a, III-g, III-h, III-i, III-j, III-k ó III-l:
30
31
en los que R^{23}, R^{23a}, R^{24} y R^{25} son como se han definido anteriormente.
Además, preferiblemente el grupo de fórmula (III) se selecciona de uno de los siguientes grupos:
32 
\vskip1.000000\baselineskip
33
en las que R^{23}, R^{23a}, R^{24} y R^{25} son como se han definido anteriormente.
Todavía más preferiblemente el grupo de fórmula (III) se selecciona de uno de los siguientes grupos:
34 
\vskip1.000000\baselineskip
35
en los que Me representa metilo.
Todavía más preferiblemente el grupo de fórmula (III) se selecciona de uno de los siguientes grupos:
36
Lo más preferiblemente, el grupo de fórmula (III) es:
37
Preferiblemente R^{6} y R^{6a} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, fluoro, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, o R^{6} y R^{6a} tomados juntos y el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 3-7 átomos. Más preferiblemente R^{6} y R^{6a} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6} sin sustituir, o R^{6} y R^{6a} tomados juntos y el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 3-7 átomos. Aún más preferiblemente R^{6} y R^{6a} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, metilo, o R^{6} y R^{6a} tomados juntos y el átomo de carbono al que están unidos forman ciclopropilo. Lo más preferiblemente R^{6} es hidrógeno y R^{6a} es metilo.
Preferiblemente, R^{7} se selecciona de: hidrógeno o alquilo C_{1-4}. Más preferiblemente, R^{7} es hidrógeno o metilo. Lo más preferiblemente, R^{7} es hidrógeno.
Cuando R^{8} es heterociclilo entonces R^{8} se selecciona preferiblemente de uno de los siguientes grupos:
\vskip1.000000\baselineskip
38 
\vskip1.000000\baselineskip
en los que Z se selecciona de: O, S ó N(R^{9}), R^{20} se selecciona de cualquier grupo dentro de las definiciones de R^{12} y R^{13}, y R^{9}, R^{12}, R^{13} y R^{14} son como se han definido anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización de la invención, cuando R^{8} es heterociclilo entonces R^{8} se selecciona preferiblemente de uno de los siguientes grupos:
\vskip1.000000\baselineskip
39
40
41
en los que Z se selecciona de: O, S o N(R^{9}) y R^{9}, R^{12} y R^{13} son como se han definido anteriormente.
Cuando R^{8} es arilo o aril-(C)-arilo opcionalmente sustituido por R^{12}, R^{13} y R^{14}, R^{8} se selecciona preferiblemente de uno de los siguientes grupos:
\vskip1.000000\baselineskip
42 
\vskip1.000000\baselineskip
en los que D se selecciona del grupo E, grupo F o un enlace directo;
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, R^{8} se selecciona de:
(i)
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, halógeno-alquilo C_{1-6}, hidroxi, ciano, alquil(C_{1-6})-S(O_{n})-, -O-R^{b}, alcoxi(C_{1-4})-alquilo(C_{1-4}), -C(O)-R^{b}, C(O)O-R^{b}, -NH-C(O)-R^{b}, N,N-di-alquil(C_{1-4})amino, -S(O_{n})NR^{b}R^{c}
\quad
en los que R^{b} y R^{c} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-6}, y n es 0, 1 ó 2;
(ii)
-(Q)-arilo, opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14};
(iii)
heterociclilo C_{4-7}, opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14},
\quad
más preferiblemente seleccionado entre: azirinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, hexahidropirimidinilo, hexahidropiridazinilo, hexahidrotriazinilo, tetrahidrotriazinilo, dihidrotriazinilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, trioxanilo, tetrahidrotienilo, 1-oxotetrahidrotienilo, 1,1-dioxotetrahidrotienilo, tetrahidrotiopirano, 1-oxotetrahidrotiopirano, 1,1-dioxotetrahidrotiopirano, ditianilo, tritianilo, morfolinilo, oxatiolanilo, oxatianilo, tiomorfolinilo, tiazinanilo, 1-oxo-tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, tiazolidinilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiadiazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, furazanilo, octahidropirrolopirrolilo, octahidropirrolopirrolilo, benzotriazolilo, dihidro-benzotriazolilo, indolilo, indolinilo, bencimidazolilo, 2,3-dihidro- bencimidazolilo, benzotriazolilo, 2,3-dihidro-benzotriazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinozalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, benzodioxolilo, tetrahidrodioxolopirrolilo, 1,5-dioxa-9-azaespiro[5.5]undecanilo y 8-oxa-3-azabiciclooctanilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14} o
(iv)
carbociclilo C_{3-7}; opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14};
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferiblemente, R^{8} se selecciona de:
(i)
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, halo-alquilo C_{1-6}, hidroxi, ciano, alquil(C_{1-6})-S(O_{n})-, -O-R^{b}, alcoxi(C_{1-4})-alquilo(C_{1-4}), -C(O)-R^{b}, C(O)O-R^{b}, -NH-C(O)-R^{b}, N,N-di-alquil(C_{1-4})amino, -S(O_{n})NR^{b}R^{c}
\quad
en los que R^{b} y R^{c} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-6}, y n es 0, 1 ó 2;
\quad
preferiblemente seleccionado entre: hidrógeno, metilo, isopropilo, t-butilo, 1-metiletilo, alilo, fluoroetilo, hidroxi, ciano, etilsulfonilo, metoxi, 1-metil-2-metoxietilo, acetilo, t-butoxicarbonilo, acetilamino, dimetilamino, dietilamino, (1-metiletil)amino, isopropilamino o aminosulfonilo;
(ii)
-(Q)-arilo, en donde el arilo está opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14};
(iii)
azetidinilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, hexahidropirimidinilo, morfolinilo, tetrahidro- tienilo, 1,1-dioxotetrahidrotienilo, tiomorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, imidazolilo, triazolilo, tienilo, tiazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, tetrahidro-3aH-[1,3]dioxolo[4,5-c]pirrolilo, 1,5-dioxa-9-azaespiro[5.5]undecanilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, benzodioxolilo, 2,3-dihidrobenzotriazolilo, 1,2-dihidroquinolinilo u octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14}; o
(iv)
carbociclilo C_{3-7}, opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14};
\newpage
Todavía más preferiblemente, R^{8} se selecciona de:
(i)
fenilo, opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14} o naftilo;
(ii)
furanilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, tienilo, triazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, tetrahidro-3aH-[1,3]dioxolo[4,5-c]pirrolilo, benzodioxolilo, 1,2-dihidro- quinolinilo o 2,3-dihidrobenzotriazolilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14}; o
(iii)
carbociclilo C_{3-7} (preferiblemente ciclohexilo o ciclopentilo, más preferiblemente ciclohexilo) opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14};
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferiblemente, R^{8} se selecciona de: fenilo, tienilo, piridilo y benzodioxolilo opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14}.
Lo más preferiblemente R^{8} es 1,3 benzodioxolilo.
En otra realización de la invención R^{8} se selecciona de piperidinilo o piperazinilo, azetidinilo, imidazolilo y tiazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos seleccionados de R^{12}, R^{13} y R^{14}.
En otra realización de la invención R^{8} se selecciona preferiblemente de hidrógeno, ciano, alquilo C_{1-4} (más preferiblemente metilo), alquinilo C_{2-6} (más preferiblemente 2-propinilo), hidroxi-alquilo C_{1-6} (más preferiblemente hidroxietilo), alcoxi(C_{1-4})-alquilo(C_{1-4}) (más preferiblemente metoxietilo), halógeno-alquilo C_{1-6} (más preferiblemente fluoroetilo), alcanoílo C_{1-4} (más preferiblemente formilo), alcoxi(C_{1-4})-carbonilo (más preferiblemente butiloxicarbonilo), N,N-di-alquil(C_{1-4})amino (más preferiblemente N,N-dimetilaminoetilo y N,N-dimetilaminopropilo), alquil(C_{1-6})-S(O_{n})- (más preferiblemente etilsulfonilo), ciclopentilo, fenilo, bencilo, cianofenilo, pirrolidinilo, pirrolidiniletilo, imidazolilo, imidazolil-alquilo(C_{1-6}) (más preferiblemente imidazoliletilo), tiazolilo, piridilo, piridil-alquilo(C_{1-6}) (más preferiblemente piridilmetilo) o pirimidilo en los que el fenilo o anillo heterociclilo está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4} o halo.
Cuando R^{9} y/o R^{10} es un componente del grupo G, R^{9} y R^{10} se seleccionan preferiblemente de forma independiente de hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido o R^{9} y R^{10} forman cicloalquilo C_{3-7} o heterociclilo. Más preferiblemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}. Lo más preferiblemente hidrógeno o metilo. Lo más preferiblemente tanto R^{9} como R^{10} son metilo.
Cuando R^{9} y/o R^{10} es un componente del grupo G, R^{18}, R^{9} y R^{10} se seleccionan preferiblemente de forma independiente de hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido, o R^{9} y R^{10} forman cicloalquilo C_{3-7} o heterociclilo. Más preferiblemente cuando R^{9} es un componente del grupo R^{18}, R^{9} es preferiblemente heterociclilo. Lo más preferiblemente pirrolidinilo, 7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-ilo o 3-azabiciclo[3.2.2]nonilo.
Preferiblemente, R^{17} es hidrógeno, hidroxi, ciano o está ausente. Lo más preferiblemente, R^{17} está ausente.
Preferiblemente, R^{18} se selecciona de hidrógeno, R^{9}N(R^{10})C(O)-, R^{9}C(O)-, R^{9}OC(O)- o R^{18a}-C(R^{9}R^{10})- en los que R^{18a} es R^{9}N(R^{10})C(O)-. Más preferiblemente R^{9}C(O)-. Lo más preferiblemente R^{9}C(O)- en el que R^{9} es heterociclilo.
Preferiblemente A se selecciona entre un enlace directo, alquileno C_{1-5} opcionalmente sustituido, carbonilo o
-C(O)-C(R^{d}R^{d})-, en el que R^{d} se selecciona independientemente entre un enlace directo, hidrógeno y alquilo C_{1-2}; Más preferiblemente A se selecciona entre alquileno C_{1-5} opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}, carbonilo o carbonilmetilo. Aún más preferiblemente A es un enlace directo o metileno. Lo más preferiblemente metileno.
Preferiblemente B se selecciona entre alquileno C_{1-6} opcionalmente sustituido, alquenileno C_{3-6} opcionalmente sustituido, -(alquilo(C_{1-5}))_{aa}-O-(alquilo(C_{1-5}))_{bb}, -(alquilo(C_{1-5}))_{aa}-C(O)-(alquilo(C_{1-5}))_{bb}-, -(CH_{2})_{s1}-C(O)N(R^{9})-
(CH2)_{s2}-, o el grupo
\vskip1.000000\baselineskip
43 
\vskip1.000000\baselineskip
forma u anillo heterocíclico C_{4-7} opcionalmente sustituido, en donde aa y bb son independientemente 0 a 1, y en donde la longitud combinada de (alquilo(C_{1-5}))_{aa} y (alquilo(C_{1-5}))_{bb} es menor que o igual a alquilo C_{5}.
\newpage
Más preferiblemente B es alquileno C_{1-6}, alquenileno C_{3-6}, -(alquilo(C_{1-5}))_{aa}-O-(alquilo(C_{1-5}))_{bb}-, -(alquilo
(C_{1-5}))_{aa}-C(O)-(alquilo(C_{1-5}))_{bb}-, -(CH_{2})_{s1}-C(O)N(R^{9})-, o el grupo
\vskip1.000000\baselineskip
44
forma un anillo heterocíclico C_{4-7} saturado opcionalmente sustituido, en donde aa y bb son independientemente 0 ó 1 y en donde la longitud combinada de (alquilo(C_{1-5}))_{aa}, (alquilo(C_{1-5}))_{bb} es menor que o igual a alquilo C_{5} y en donde el alquileno C_{1-6} está opcionalmente sustituido por hidroxi;
Más preferiblemente B es alquileno C_{1-6} sin sustituir, alquenileno C_{3-6}, -(alquilo(C_{1-5}))_{aa}-O-(alquilo(C_{1-5}))_{bb}-,
-(alquilo(C_{1-5}))_{aa}-C(O)- o el grupo
\vskip1.000000\baselineskip
45
forma un anillo heterocíclico C_{4-7} saturado opcionalmente sustituido seleccionado de: azetidinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, hexahidropirimidinilo, hexahidropiridazinilo, hexahidrotriazinilo, tetrahidrotriazinilo, dihidrotriazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazinanilo, tiazolidinilo, 1,5-dioxa-9-azaespiro[5.5]undecanilo o octahidropirrolopirrolilo, en los que los sustituyentes opcionales se seleccionan entre ciano, hidroxi, oxo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alcanoílo C_{1-4}, R^{9}OC(O)(CH_{2})_{w}-, R^{9}R^{10}NC(O)(CH_{2})_{2}-
o halógeno, en los que w es un número entero entre 0 y 4, y R^{9} y R^{10} son como se han definido anteriormente. Más preferiblemente los sustituyentes opcionales se seleccionan de: ciano, hidroxi, oxo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} y alcanoílo C_{1-4}, aa y bb son independientemente 0 ó 1, en donde la longitud combinada de (alquilo(C_{1-5}))_{aa} y (alquilo(C_{1-5}))_{bb} es menor que o igual a alquilo C_{5} y en donde el alquileno C_{1-6} está opcionalmente sustituido por hidroxi.
Todavía más preferiblemente, B se selecciona de: metileno, etileno, propileno, propil-2-eno, butileno, pentileno, 2-propenilo, propoxi, etoxietilo, metilcarbonilo o metilcarbonilamino, o el grupo
\vskip1.000000\baselineskip
46
forma un anillo heterocíclico C_{4-7} seleccionado entre: pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo, en los que los sustituyentes opcionales se seleccionan entre oxo.
Lo más preferiblemente B se selecciona entre etileno o butileno.
En otra realización de la invención, preferiblemente B se selecciona entre alquileno C_{1-6} opcionalmente sustituido o el grupo
\vskip1.000000\baselineskip
47
forma un anillo heterocíclico C_{5-7}. Preferiblemente alquileno C_{1-6} no sustituido o un anillo heterocíclico C_{5-7} saturado. Lo más preferiblemente metileno, etileno, propileno, butileno o piperazinilo.
Preferiblemente G es un enlace directo, -O- ó -C(R^{9}R^{10})-. Más preferiblemente -C(R^{9}R^{10})-. Lo más preferiblemente -C(CH_{3})_{2}-.
Preferiblemente M es -C_{2}-O-.
\newpage
Cuando R^{3} se selecciona de un grupo de Fórmula (IIc) o Fórmula (IId), entonces el grupo
48
preferiblemente forma un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene 4-7 átomos de carbono.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferiblemente el grupo
49
forma un anillo heterocíclico C_{4-7} saturado opcionalmente sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferiblemente el grupo
50
forma un anillo heterocíclico C_{4-7} saturado opcionalmente sustituido seleccionado de: azetidinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, hexahidropirimidinilo, hexahidropiridazinilo, hexahidrotriazinilo, tetrahidrotriazinilo, dihidrotriazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazinanilo, tiazolidinilo o octahidropirrolopirrolilo, en los que los sustituyentes opcionales se seleccionan de oxo.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferiblemente el grupo
51
forma un anillo heterocíclico C_{4-7} saturado opcionalmente sustituido seleccionado de: pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo, en los que los sustituyentes opcionales se seleccionan de oxo.
\vskip1.000000\baselineskip
Lo más preferiblemente el grupo
52
forma un anillo heterocíclico C_{4-7} saturado opcionalmente sustituido seleccionado de: piperazinilo.
Preferiblemente K se selecciona de: -(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{s}-O-(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{s}-C(O)-(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{s}-N(R^{18})-(CH_{2})_{s}-,
-(CH_{2})_{s}-C(O)N(R^{18})-(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{s}-N(R^{18})C(O)-(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{s}-S(C)_{2}N(R^{18})-(CH_{2})_{s}-, ó -(CH_{2})_{s}-NHS(O)_{2}-
(CH_{2})_{s}-,
en donde s se selecciona independientemente entre 0, 1, 2, 3 ó 4, R^{18} se selecciona entre hidrógeno o alquilo C_{1-4} (preferiblemente hidrógeno) y el grupo -(CH_{2})_{s}- está opcionalmente sustituido por hidroxi o alquilo C_{1-4}.
Más preferiblemente K se selecciona de: -(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{s}-O-(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{s}-C(O)-, -C(O)-(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{s}-N(R^{18})-, -(CH_{2})_{s}-C(O)N(R^{18})-, -(CH_{2})_{s}-N(R^{18})C(O)-(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{s}-S(O)_{2}N(R^{18})- ó -(CH_{2})_{s}-NHS(O)_{2}-,
en donde s se selecciona independientemente entre 0, 1, 2, 3 ó 4, R^{18} se selecciona entre hidrógeno o alquilo C_{1-4} (preferiblemente hidrógeno o metilo) y el grupo -(CH_{2})_{s}- está opcionalmente sustituido por hidroxi o alquilo C_{1-4}.
Más preferiblemente K se selecciona de: metileno, etileno, propileno, butileno, oxi, 2-hidroxipropileno, carbonilo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, (metil)metilcarbonilo, (etil)metilcarbonilo, carbonilmetileno, carboniletileno, etoxietileno, amino, 2-hidroxipropilamino, carbonilamino, metilcarbonilamino, N-metil-metilcarbonilamino, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, metilaminocarbonilmetilo, propilsulfonilamino o metilaminosulfonilo.
Más preferiblemente K se selecciona entre: metileno, etileno, propileno, butileno, carbonilo, metilcarbonilo o N-metilmetilcarbonilamino.
Lo más preferiblemente K se selecciona de: metilcarbonilo y N-metilmetilcarbonilamino.
Preferiblemente, los sustituyentes opcionales en grupos heterociclilo en R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{18} y R^{19} o en grupos heterociclilo formados cuando R^{17} y R^{18} juntos forman un anillo heterocíclico, se seleccionan de: alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, alcoxi C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, ciano, nitro, perfluoroalquilo C_{1-3}, perfluoroalcoxi C_{1-3}, arilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido, R^{9}O(CH_{2})_{p}-, R^{9}C(O)O(CH_{2})_{w}-, R^{9}OC(O)(CH_{2})_{w}-, R^{16}S(O_{n})(CH_{2})_{w}-, R^{9}R^{10}NC(O)(CH_{2})_{w}- o halógeno; en los que w es un número entero entre 0 y 4 y p, R^{9}, R^{10} y R^{16} son como se han definido anteriormente.
Más preferiblemente los sustituyentes opcionales en R^{8} se seleccionan de: ciano, hidroxi, oxo, nitro, halo, trifluorometilo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alcanoílo C_{1-4}, R^{9}OC(O)(CH_{2})_{w}-, R^{9}R^{10}N(CH_{2})_{w}-, R^{9}R^{10}NC(O)(CH_{2})_{w}-, R^{9}R^{10}NC(O)(CH_{2})_{w}-, R^{9}R^{10}NC(O)N(R^{9})(CH_{2})_{w}-, R^{9}OC(O)N(R^{9})(CH_{2})_{w}-, o halo, en donde w es un número entero entre 0 y 4 y R^{9} y R^{10} se seleccionan entre: hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquil (C_{1-4})sulfonilo y carbociclilo C_{3-7}.
Más preferiblemente los sustituyentes opcionales en R^{8} se seleccionan de: ciano, hidroxi, oxo, amino, N,N-di-alquil(C_{1-4})amino, N,N-di-alquil(C_{1-4})amino-alquilo (C_{1-4}), N'-alquilureido(C_{1-4}), N-alquil(C_{1-4})sulfonilamino, N,N-di-alquil(C_{1-4})sulfonilamino, nitro, halo, trifluorometilo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alcanoílo C_{1-4}, alcoxi (C_{1-4})carbonilamino y carbociclil(C_{3-7})carbonilamino.
Más preferiblemente los sustituyentes opcionales en R^{8} se seleccionan de: ciano, oxo, metilo, t-butilo, metoxi, acetilo, amino, N,N-dimetilamino, N'-isopropilureido, N'-ciclohexilureido, N-metilsulfonilamino, N,N-dimetilsulfonilamino, nitro, cloro, fluoro, trifluorometilo, isopropoxicarbonilamino y ciclopentilcarbonilamino.
Lo más preferiblemente, los sustituyentes opcionales en R^{8} se seleccionan entre: metoxi, fluoro, metilsulfonilamino e isopropoxicarbonilamino.
En una realización adicional de la invención los sustituyentes opcionales en R^{8} se seleccionan entre: alcoxi C_{1-4}, fluoro, alquil(C_{1-4})sulfonilamino, alcanoil(C_{1-4})amino, alquil(C_{1-4})ureido y alcoxi(C_{1-4})carbonilamino.
En una realización adicional de la invención, cuando R^{8} es fenilo, entonces R^{8} está preferiblemente sustituido y cuando R^{8} es un anillo heterocíclico R^{8} está preferiblemente sin sustituir.
Preferiblemente, los sustituyentes opcionales en los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y arilo se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido, hidroxi, oxo, ciano, alcoxi C_{1-6}, halógeno (preferiblemente flúor), R^{16}S(O_{n})(CH_{2})_{w}-,
R^{9}OC(O)-, aril-alcoxi(C_{1-3}) opcionalmente sustituido en el que R^{9} es como se ha definido anteriormente.
Preferiblemente los sustituyentes opcionales en los grupos arilo y aril-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituidos se seleccionan de: alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, ciano, nitro, halógeno (preferiblemente flúor), perfluoroalquilo C_{1-3}, perfluoroalcoxi C_{1-3}, arilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido, R^{9}O(CH_{2})_{p}-, R^{9}C(O)O(CH_{2})_{w}-, R^{9}OC(O)(CH_{2})_{w}-, R^{16}S(O_{n})(CH_{2})_{w}-, R^{9}R^{10}NC(O)(CH_{2})_{w}- o halógeno; en los que w es un número entero entre 0 y 4, y n, R^{9} y R^{10} son como se han definido anteriormente.
En las preferencias para el heterociclilo en R^{8} los átomos de nitrógeno en los anillo heteroaromáticos R^{8} existen como se han representado, o cuando esté químicamente permitido, en su estado oxidado (N\rightarrowO, N-OH).
Cuando se menciona la sustitución opcional en diferentes sitios, los sustituyentes opcionales también comprenden la siguiente definición que se refiere a uno, dos, tres o más sustituyentes opcionales. Salvo que se haya indicado antes lo contrario (es decir, cuando se da específicamente una lista de sustituyentes opcionales en una definición), cada sustituyente puede seleccionarse independientemente de alquilo C_{1-8} (p. ej., alquilo C_{2-6}, y lo más preferiblemente metilo, etilo o terc-butilo); cicloalcoxi C_{3-8}, preferiblemente ciclopropoxi, ciclobutoxi o ciclopentoxi; alcoxi C_{1-6}, preferiblemente metoxi o alcoxi C_{2-4}; halógeno, preferiblemente Cl o F; Hal_{3}C-, Hal_{2}CH-, HalCH_{2}-, Hal_{3}CO-, Hal_{2}CHO o Hal CH_{2}O, en los que Hal representa halógeno (preferiblemente F); R^{g}CH_{2}O-, R^{h}C(O)N(R)-, R^{h}SO_{2}N(R)- o R^{g}-R^{h}N-, en los que R^{g} y R^{h} independientemente representan hidrógeno o alquilo C_{1-8} (preferiblemente metilo o alquilo C_{2-6} o alquilo C_{2-4}), o R^{g}-R^{h}N- representa un anillo heterocíclico C_{3-8}, preferiblemente C_{3-6} opcionalmente sustituido, que opcionalmente contiene de 1 a 3 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de O, N y S; hidrógeno; o R^{k}C(O)O- o R^{k}C(O)-, R^{k} que representan hidrógeno, fenilo opcionalmente sustituido o alquilo C_{1-6} (preferiblemente metilo, etilo, iso-propilo o terc-butilo). Para la sustitución opcional del anillo heterocíclico representado por R^{g}-R^{b}N-, al menos un (p. ej., uno, dos o tres) sustituyente se puede proporcionar independientemente seleccionado entre alquilo C_{1-6} (p. ej., alquilo C_{2-4}, más preferiblemente metilo); fenilo; CF_{3}O-; F_{2}CHO-; alcoxi C_{1-8}, preferiblemente metoxi, etoxi o alcoxi C_{3-6}; alcoxi(C_{1-8})-C(O), preferiblemente metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo o alcoxi(C_{3-6})-C(O)-; fenoxicarbonilo; fenoxi; alcanoílo C_{1-8}, preferiblemente acetilo, etanoílo o alcanoílo C_{3-6}; carboxi; alquil(C_{1-8})-S(O_{nn}) en el que nn es un número entero entre 0 y 2, preferiblemente metiltio, etiltio, alquiltio C_{3-6}, metilsulfinilo, etilsulfinilo, alquilsulfinilo C_{3-6}, metilsulfonilo, etilsulfonilo o alquilsulfonilo C_{3-6}; hidroxi; halógeno (p. ej., F, Cl o Br); R^{m}R^{n}N- en el que R^{m} y R^{n} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6} (preferiblemente alquilo C_{2-4}, más preferiblemente metilo, lo más preferiblemente R^{m}=R^{n}=metilo); y nitro.
Según otro aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula (Ib)
53
en el que:
R^{1} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6} no sustituido;
R^{2} representa fenilo opcionalmente sustituido;
R^{3} se selecciona de un grupo de Fórmula (IIa) a Fórmula (IId):
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55
R^{5} se selecciona de uno de un grupo de Fórmula III-a a III-I:
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57
58
en el que:
het representa un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N y S;
R^{23} y R^{23a} se seleccionan independientemente de:
(i)
hidrógeno o alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido; o
(ii)
R^{23} y R^{23a} junto con el carbono al que están unidos forman un anillo de cicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;
R^{24} y R^{25} se seleccionan de:
(i)
R^{24} seleccionado de hidrógeno; alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; -R^{d}-Ar, en el que R^{d} representa alquileno C_{1-8} y Ar representa arilo opcionalmente sustituido; y anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de O, N y S; y R^{25} se selecciona de hidrógeno; alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido;
(ii)
cuando el grupo de fórmula (III) representa un grupo de fórmula III-a, III-b o III-i, entonces el grupo NR^{24}(-R^{25}) representa un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de O, N y S; o
(iii)
cuando el grupo de fórmula (III) representa la estructura III-e,
59
\quad
representa un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido, que opcionalmente contiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N y S;
R^{6} y R^{6a} se seleccionan independientemente de hidrógeno, flúor o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido.
R^{7} se selecciona de: hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R^{8} se selecciona de:
(i)
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, halógeno-alquilo C_{1-6}, hidroxi, ciano, alquil(C_{1-6})-S(O_{n})-, -O-R^{b}, alcoxi(C_{1-4})-alquilo(C_{1-4}), -C(O)-R^{b}, C(O)O-R^{b}, -NH-C(O)-R^{b}, N,N-di-alquil(C_{1-4})amino o -S(O_{n})NR^{b}R^{c}
\quad
en los que R^{b} y R^{c} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-6}, y n es 0, 1 ó 2;
(ii)
-arilo, opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados de R^{12}, R^{13} y R^{14};
(iii)
heterociclilo C_{4-7}, opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados de R^{12}, R^{13} y R^{14}; o
(iv)
carbociclilo C_{3-7}, opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados de R^{12}, R^{13} y R^{14};
R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de: hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido, un anillo carbocíclico opcionalmente sustituido de 3-7 átomos, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclil-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido o R^{9} y R^{10} considerados juntos pueden formar un anillo de 3-9 átomos opcionalmente sustituido o R^{9} y R^{10} considerados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo carbonilo;
R^{12} se selecciona de: hidrógeno, hidroxi, R^{17}R^{18}N(CH_{2})_{cc}-, R^{17}R^{18}NC(O)(CH_{2})_{cc}-, alquil(C_{1-6})-C(O)N(R^{9})(CH_{2})_{cc}- opcionalmente sustituido, alquil(C_{1-6})-SO_{2}N(R^{9})- opcionalmente sustituido, aril-SO_{2}N(R^{9})- opcionalmente sustituido, perfluoroalquil(C_{1-3})-SO_{2}N(R^{9})-; alquil(C_{1-6})-N(R^{9})SO_{2}- opcionalmente sustituido, aril-N(R^{9})SO_{2}- opcionalmente sustituido, perfluoroalquil(C_{1-3})-N(R^{9})SO_{2}-, alcanoil(C_{1-6})-N(R^{9})SO_{2}- opcionalmente sustituido; aril-C(O)N(R^{9})SO_{2}- opcionalmente sustituido, alquil(C_{1-6})-S(O_{n})- opcionalmente sustituido, aril-S(O_{n})- opcionalmente sustituido, perfluoroalquilo C_{1-3}, perfluoroalcoxi C_{1-3}, alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido, carboxi, halógeno, nitro o ciano;
R^{13} y R^{14} se seleccionan independientemente de: hidrógeno, hidroxi, oxo, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, alcanoílo C_{1-6} opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, ciano, nitro, perfluoroalquilo C_{1-3}, perfluoroalcoxi C_{1-3}, arilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido, R^{9}O(CH_{2})_{s}-, R^{9}(O)O(CH_{2})_{s}-, R^{9}OC(O)(CH_{2})_{s}-, R^{16}S(O_{n})(CH_{2})_{s}-, R^{9}R^{10}NC(O)(CH_{2})_{s}- o halógeno; A se selecciona de alquileno C_{1-5} opcionalmente sustituido, carbonilo o -C(O)-C(R^{d}R^{d})-, en el que R^{d} se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-2};
R^{17} se selecciona independientemente de: hidrógeno, hidroxi, ciano o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido;
R^{18} es un grupo de fórmula R^{18a}-C(R^{9}R^{10})_{0-1}- en la que R^{18a} se selecciona de: R^{19}OC(O)-, R^{9}R^{10}NC(O)-, R^{9}R^{10}N-, R^{9}C(O)-, R^{9}C(O)N(R^{10})-, R^{9}R^{10}NC(O)-, R^{9}R^{10}NC(O)N(R^{10})-, R^{9}SO_{2}N(R10)-, R^{9}R^{10}NSO_{2}N(R^{10})-, R^{9}C(O)O-, R^{9}OC(O)-, R^{9}R^{10}NC(O)O-, R^{9}O-, R^{9}S(O_{n})-, R^{9}R^{10}NS(O_{n})-, hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido; o
R^{17} y R^{18} cuando se consideran juntos forman un anillo carbocíclico opcionalmente sustituido de 3-7 átomos o heterociclilo opcionalmente sustituido;
R^{19} se selecciona de: hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heterociclil-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido;
B se selecciona de alquileno C_{1-6} opcionalmente sustituido o el grupo
60
forma un anillo heterocíclico C_{4-7} opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes opcionales se seleccionan de R^{12}, R^{13} y R^{14};
el grupo
61
preferiblemente forma un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene 4-7 átomos de carbono, en el que los sustituyentes opcionales se seleccionan de R^{12}, R^{13} y R^{14};
K se selecciona de: un enlace directo, -(CH_{2})_{s1}-, -(CH_{2})_{s2}-O-(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{s1}-C(O)-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-S(O_{n})-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-N(R^{18})-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-C(C)N(R^{9})-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-N(R^{9})C(O)-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-N(R^{9})C(O)N(R^{9})-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-OC(O)-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-C(O)O-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-N(R^{9})C(O)O-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-OC(O)N(R^{9})-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-OS(O_{n})-(CH_{2})_{s2}-, ó -(CH_{2})_{s1}-S(O_{n})-O-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-S(O)_{2}N(R^{9})-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-N(R^{9})S(O)_{2}-(CH_{2})_{s2}-; en los que los grupos -(CH_{2})_{s1}- y -(CH_{2})_{s2}- están independientemente opcionalmente sustituidos con hidroxi, fluoro, ciano, carbamoílo, alquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4},
n es un número entero de 0 a 2;
s1 y s2 se seleccionan independientemente de un número entero de 0 a 4, y s1+s2 es menor o igual a 4;
o una de sus sales, profármacos o solvatos.
Según otro aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de Fórmula (Ic)
62
en la que:
R^{3} se selecciona de un grupo de Fórmula (IIa) o Fórmula (IIb)
63
y R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{6}, R^{6a}, R^{7}, R^{8}, A, B y M son como se han definido anteriormente; o sus sales, solvatos o profármacos.
Un grupo más preferido de compuestos de la invención comprende un compuesto de Fórmula (Ic), en la que:
A es alquileno C_{1-5} opcionalmente sustituido;
B se selecciona de alquileno C_{1-6} opcionalmente sustituido o el grupo
64
forma un anillo que contiene anillo heterocíclico C_{5-7};
M es -CH_{2}-O-;
R^{1} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R^{6} y R^{6a}, se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido;
R^{7} se selecciona de: hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R^{8} se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, halógeno-alquilo C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alcanoílo C_{1-6}, alcoxi(C_{1-4})-alquilo(C_{1-4}), alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, N,N-di-alquil(C_{1-4})amino, arilo, aril-alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil(C_{3-7})-alquilo(C_{1-6}), heterociclilo, heterociclil-alquilo(C_{1-6}), o heterociclilcarbonil-alquilo(C_{1-4}) en los que los anillos de arilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con ciano y alquilo C_{1-4}; y
R^{2} y R^{5} son como se han definido anteriormente
o sus sales, solvatos o profármacos.
Un grupo más preferido de compuestos de la invención comprende un compuesto de Fórmula (Ic), en la que:
A es alquileno C_{1-5} opcionalmente sustituido;
B se selecciona de alquileno C_{1-6} opcionalmente sustituido o el grupo
65
forma un anillo que contiene anillo heterocíclico C_{5-7};
R^{1} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}, preferiblemente hidrógeno;
R^{2} es una estructura de anillo aromático monocíclico opcionalmente sustituido, preferiblemente fenilo opcionalmente sustituido, lo más preferiblemente 3,5-dimetilfen-1-ilo;
R^{5} es un grupo de fórmula (III) en la que el grupo de fórmula (III) se selecciona de un grupo de Fórmula III-a, III-b, III-c, III-d, III-e, III-f, III-g, III-h, III-I, III-j, III-k y III-l;
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en donde R^{23}, R^{23a}, R^{24} y R^{25} son como se han definido anteriormente, preferiblemente el grupo de Fórmula (III) se selecciona de (III-a), (III-g) y (III-h);
R^{6} y R^{6a} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido;
R^{7} se selecciona de: hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R^{8} se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, halógeno-alquilo C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alcanoílo C_{1-6}, alcoxi(C_{1-4})-alquilo(C_{1-4}), alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, N,N-di-alquil(C_{1-4})amino, arilo, aril-alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil(C_{3-7})-alquilo(C_{1-6}), heterociclilo, heterociclil-alquilo(C_{1-6}), o heterociclilcarbonil-alquilo(C_{1-4}) en los que los anillos de arilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con ciano y alquilo C_{1-4}; y
R^{2}, y R^{5} son como se han definido anteriormente
o sus sales, solvatos o profármacos.
\newpage
Un grupo más preferido de compuestos de la invención comprende un compuesto de Fórmula (Id):
69
en donde R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{7}, R^{8}, A, B y M son como se han definido anteriormente
o sus sales, solvatos o profármacos.
\vskip1.000000\baselineskip
Un grupo de compuestos de la invención todavía más preferido comprende un compuesto de Fórmula (Ib), (Ic) ó (Id) en donde:
R^{5} es un grupo de Fórmula (III) en la que el grupo de fórmula (III) es un grupo de fórmula III-a:
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en donde R^{13}, R^{23a}, R^{24} y R^{25} son como se han definido anteriormente;
o una de sus sales, profármacos o solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia), o sus sales, solvatos o profármacos, en las que R^{3} se selecciona de un grupo de Fórmula (IIc) o Fórmula (IId) y R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} son como se han definido anteriormente.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia), o sus sales, solvatos o profármacos, en las que R^{3} se selecciona de un grupo de Fórmula (IIc) o Fórmula (IId) y R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} son como se han definido anteriormente.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia), o sus sales, solvatos o profármacos, en las que R^{3} se selecciona de un grupo de Fórmula (IIc) o Fórmula (IId) y R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} son como se han definido anteriormente.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia), o sus sales, solvatos o profármacos, en las que R^{3} se selecciona de un grupo de Fórmula (IIc) o Fórmula (IId) y R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} son como se han definido anteriormente.
Los compuestos particularmente preferidos según la presente invención son los seleccionados de:
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-pirid-4-iletil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-pirid-4-ilbutil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[4-(4-
metoxifenil)butil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-fe-
niletil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(43-
trifluorometilfenil)etil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(4-
fluorofenil)etil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(3-
fluorofenil)etil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(3-
metoxifenil)etil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(4-
metoxifenil)etil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(3,4-difluorofenil)etil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(4-
isopropilureidofenil)etil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-2-[3-
(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(4-{ciclopen-
tilcarbonilamino}fenil)etil]-(2S)-propilamina;
[2-(4-metilsulfonilaminofenil)etil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(4-
{isopropoxicarbonilamino}fenil)etil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(4-
{ciclohexilureido}fenil)etil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(1-
metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-il)etil]-(2S)-propilamina;
3-[2,2-dimetil-3-oxo-3-(azabiciclo[2.2.2]oct-2-il)propoxi]-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(3-metoxifenil)etil]-(2S)-propilamina; y
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.2]oct-2-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-(2S)-propilamina;
o una de sus sales, profármacos o solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
Son compuestos más particularmente preferidos según la presente invención los seleccionados de:
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-pirid-4-iletil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-pirid-4-ilbutil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[4-(4-
metoxifenil)butil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(43-
trifluorometilfenil)etil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(4-
fluorofenil)etil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(3-
metoxifenil)etil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(4-
metoxifenil)etil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(4-
metilsulfonilaminofenil)etil]-(2S)-propilamina; y
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.2]oct-2-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(1,3-
benzodioxol-5-il)etil]-(2S)-propilamina;
o una de sus sales, profármacos o solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos más particularmente preferidos según la presente invención son los seleccionados de:
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-(2S)-propilamina; y
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.2]oct-2-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(1,3-
benzodioxol-5-il)etil]-(2S)-propilamina;
o una de sus sales, profármacos o solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización de la invención los compuestos preferidos según la presente invención son los seleccionados de:
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-(2-piridin-4-iletil)etanamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-(2-piridin-4-ilbutil)eta-
namina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il)propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-(2-piri-
din-4-iletil)etanamina; y
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il)propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-(2-piri-
din-4-ilbutil)etanamina;
o una de sus sales, profármacos o solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de Fórmula (I) pueden administrarse en la forma de un profármaco que se degrada en el cuerpo humano o animal para proporcionar un compuesto de Fórmula (I). Los ejemplos de profármacos incluyen ésteres hidrolizables in vivo de un compuesto de fórmula (I). En la técnica se conocen diferentes formas de profármacos. Para los ejemplos de dichos derivados profármacos, véase:
a)
Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b)
A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
c)
H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d)
H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y
e)
N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).
\newpage
Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la Fórmula (I) que contiene un grupo carboxi o hidroxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se hidroliza en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o alcohol original. Los ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxi incluyen ésteres de alcoxi(C_{1-6})-metilo, por ejemplo metoximetilo, ésteres de alcanoil(C_{1-6})-oximetilo, por ejemplo pivaloiloximetilo, ésteres de ftalidilo, ésteres de cicloalcoxi(C_{3-8})-carboniloxi-alquilo(C_{1-6}), por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietilo; ésteres de 1,3-dioxolen-2-onilmetilo, por ejemplo 5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetilo; y ésteres de alcoxi (C_{1-6})carboniloxietilo.
Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la Fórmula (I) que contiene un grupo o grupos hidroxi incluye ésteres inorgánicos tales como ésteres fosfato (incluyendo ésteres fosforamídicos cíclicos) y éteres de \alpha-aciloxialquilo y compuestos relacionados que como resultado de la hidrólisis in vivo del éster se degradan para proporcionar el grupo o grupos hidroxi originales. Ejemplos de \alpha-aciloxialquiléteres incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloxi-metoxi. Una selección de grupos que forman ésteres hidrolizables in vivo para hidroxi incluyen alcanoílo, benzoílo, fenilacetilo y benzoílo sustituido y fenilacetilo, alcoxicarbonilo (para dar ésteres de carbonato de alquilo), dialquilcarbamoílo y N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoílo (para dar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la invención que es suficientemente básico, por ejemplo, una sal de adición de ácido con, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o maleico. Además, una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invención que sea suficientemente ácida es una sal de metal alcalino, por ejemplo, una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que da un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.
Los compuestos de Fórmula (I) se pueden preparar por un procedimiento que comprende una etapa seleccionada de (a) a (h) como sigue, y estos procedimientos se proporcionan como una característica adicional de la invención:
(a)
Reacción de un compuesto de fórmula XXXII con un compuesto de fórmula L^{2}-R^{5'} para formar un compuesto de Fórmula (I),
\vskip1.000000\baselineskip
71 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X^{1} se selecciona de:
\vskip1.000000\baselineskip
72 
\vskip1.000000\baselineskip
L^{1} es un grupo desplazable; y H-R^{5'} se selecciona entre:
\vskip1.000000\baselineskip
73 
\newpage
(b)
Reacción de un compuesto de fórmula XXXIII con un compuesto de fórmula H-R^{5''} para formar un compuesto de Fórmula (I),
74
en la que X^{2} se selecciona de:
75
L^{2} es un grupo desplazable y R^{7a} se selecciona de la definición de R^{7} o R^{22} anterior, y L^{2}-R^{5''} se selecciona entre: L^{2}-B-R^{8}, L^{2}-J-K-R^{8} y L^{2}-R^{21}
(c)
Para los compuestos de Fórmula (I) en la que R^{3} es un grupo de Fórmula (IIa), (IIb), (IIc) o (IId) y R^{7} es distinto de una parte de un anillo heterocíclico o hidrógeno, reacción de un compuesto de Fórmula (I) en la que R^{3} es un grupo de Fórmula (IIa), (IIb), (IIc) o (IId) y R^{7} es hidrógeno con un grupo de fórmula L^{3}-R^{7a}, en la que R^{7a} es como se ha definido anteriormente para R^{7} con la exclusión de hidrógeno y L^{3} es un grupo desplazable;
(d)
Para los compuestos de Fórmula (I) en la que R^{3} es un grupo de Fórmula (IIe) o (IIf) y R^{21} es distinto de hidrógeno, reacción de un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3} es un grupo de fórmula (IIe) o (IIf) y R^{21} es hidrógeno con un grupo de fórmula L^{4}-R^{21a}, en la que R^{21a} es como se ha definido anteriormente para R^{21} con la exclusión de hidrógeno y L^{4} es un grupo desplazable;
(e)
Para los compuestos de Fórmula (I) en la que R^{3} es un grupo de Fórmula (IIe) o (IIf) y R^{22} es distinto de hidrógeno, reacción de un compuesto de Fórmula (I) en la que R^{3} es un grupo de Fórmula (IIe) o (IIf) y R^{22} es hidrógeno con un grupo de fórmula L^{5}-R^{22a}, en la que R^{22a} es como se ha definido anteriormente para R^{22} con la exclusión de hidrógeno y L^{5} es un grupo desplazable;
(f)
Para los compuestos de Fórmula (I) en la que R^{3} es un grupo de Fórmula (IIc) o (IId) y el grupo
76
junto forma un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido que contiene 4-7 átomos de carbono, reacción de un compuesto de fórmula XXXIVa o XXXIVb, con un compuesto de fórmula L^{6}-K-R^{8}, en la que L^{6} es un grupo desplazable
77
(g)
Para los compuestos de Fórmula (I) en la que R^{3} es un grupo de Fórmula (IIc) o (IId), reacción de un compuesto de Fórmula XXXVa o XXXVb, con un compuesto de Fórmula L^{7}-K''-R^{8}, en la que L^{7} es un grupo desplazable, y en la que los grupos K' y K'' comprenden grupos que cuando reaccionan juntos forman K,
\vskip1.000000\baselineskip
78
(h)
reacción de un compuesto de fórmula XXXVI con un compuesto electrófilo de fórmula L^{8}-R^{5}, en la que L^{8} es un grupo desplazable
79 
\vskip1.000000\baselineskip
y posteriormente, si es necesario:
i)
conversión de un compuesto de Fórmula (I) en otro compuesto de Fórmula (I);
ii)
eliminación de cualquier grupo protector;
iii)
formación de una sal, profármaco o solvato.
\vskip1.000000\baselineskip
Las condiciones de reacción específicas para las reacciones anteriores son las siguientes:
Procedimiento a) Los compuestos de fórmula XXXII y H-R^{5'} se pueden acoplar entre sí en presencia de una base orgánica (tal como DIPEA [di-isopropiletilamina]) o una base inorgánica (tal como carbonato de potasio), en un disolvente adecuado tal como DMA o DMF, a una temperatura desde la temperatura ambiente a 120ºC. Los grupos desplazables adecuados incluyen: un haluro, tal como cloro, o un metanosulfonato o toluenosulfonato;
Procedimiento b) Los compuestos de XXXIII y L^{2}-R^{5''} se pueden acoplar entre sí en presencia de una base orgánica (tal como DIPEA) o una base inorgánica (tal como carbonato de potasio), en un disolvente adecuado tal como DMA o DMF, a una temperatura de temperatura ambiente a 120ºC. Los grupos desplazables adecuados incluyen: un haluro, tal como cloro, o un metanosulfonato o toluenosulfonato,
alternativamente, si L^{2} es un grupo hidroxi entonces L^{2}-R^{5''} se puede hacer reaccionar con un compuesto de fórmula XXXIII en las condiciones de reacción de Mitsunobu;
Las condiciones de reacción de los procedimientos c, d, e y f) para facilitar estas reacciones pueden ser usando
(i)
condiciones de reacción de alquilación o (ii) condiciones de reacción de acilación: Los ejemplos de dichas condiciones incluyen:
(i)
condiciones de reacción de alquilación - la presencia de una base orgánica (tal como DIPEA) o una base inorgánica (tal como carbonato de potasio), en un disolvente adecuado tal como DMF, DMA, DCM, a una temperatura de temperatura ambiente a 120ºC. Los grupos desplazables adecuados incluyen: un haluro, tal como cloro, metanosulfonato o toluenosulfonato;
(ii)
condiciones de reacción de acilación - presencia de base orgánica, tal como trietilamina, temperatura de 0ºC a 50-60ºC en un disolvente adecuado tal como DCM. Los grupos desplazables adecuados incluyen cloruro de acilo o un anhídrido de ácido,
Procedimiento g) El experto en la técnica estará familiarizado con una variedad de condiciones de reacción y valores para K' y K'', que cuando se hacen reaccionar entre sí forman el grupo K, los ejemplos de dichas condiciones y valores para K' y K'' incluyen:
(i.)
Para los compuestos de la Fórmula (I) donde K es -(CH_{2})_{s1}-N(R^{9})C(O)-(CH_{2})_{s2} - estos se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto donde K' es -(CH_{2})_{s1}-N(R^{9})H con un ácido carboxílico de fórmula HOOC-(CH_{2})_{s2}-R^{8} para formar la amida. El acoplamiento de grupos amino con ácidos carboxílicos es bien conocido en la técnica y puede facilitarse por una serie de reacciones químicas usando un reactivo de acoplamiento adecuado. Por ejemplo, una reacción de acoplamiento de carbodiimida se puede realizar con EDCI en presencia de DMAP en un disolvente adecuado tal como DCM, cloroformo o DMF a temperatura ambiente;
(ii.)
Para los compuestos de la Fórmula (I) donde K es -(CH_{2})_{s1}-C(O)N(R^{9})-(CH_{2})_{s2}- estos se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto donde K' es -(CH_{2})_{s1}-COOH con una amina de HN(R^{9})-(CH_{2})_{s2}-R^{8} para formar la amida. La metodología es la misma de los procedimientos descritos en (i) antes en esta sección;
(iii.)
Para los compuestos de la Fórmula (I) donde K es -(CH_{2})_{s1}-N(R^{9})C(O)O-(CH_{2})_{s2}- estos se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto donde K' es -(CH_{2})_{s1}-N(R^{9})H con un cloroformiato de fórmula ClC(O)O- -(CH_{2})_{s2}-R^{8} en un disolvente adecuado, tal como DCM o cloroformo, en presencia de una base, tal como N-metilmorfolina, piridina o trietilamina, a una temperatura entre -10ºC y 0ºC;
(iv.)
Para los compuestos de la Fórmula (I) donde K es -(CH_{2})_{s1}-OC(O)N(R^{9}-(CH_{2})_{s2}- estos se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto donde K' es -(CH_{2})_{s1}-OC(O)Cl con un compuesto de fórmula HN(R^{9})-(CH_{2})_{s2}-R^{8}. La metodología es la misma de los procedimientos descritos en (iii) antes en esta sección;
(v.)
Para los compuestos de la Fórmula (I) donde K es -(CH_{2})_{s1}-N(R^{9})S(O_{2})-(CH_{2})_{s2}- estos se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto donde K' es -(CH_{2})_{s1}-N(R^{9})H con un cloruro de sulfonilo de fórmula ClS(O_{2})-(CH_{2})_{s2}-R^{8} en presencia de una base, tal como trietilamina o piridina, en un disolvente adecuado tal como cloroformo o DCM a una temperatura entre 0ºC y la temperatura ambiente;
(vi.)
Para los compuestos de la Fórmula (I) donde K es -(CH_{2})_{s1}-S(O_{2})N(R^{9})-(CH_{2})_{s2}- estos se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto donde K' es -(CH_{2})_{s1}-S(O2)Cl con un compuesto de HN(R^{9})-(CH_{2})_{s2}-R^{8}. La metodología es la misma de los procedimientos descritos en (v) antes en esta sección;
(vii.)
Para los compuestos de la Fórmula (I) donde K es -(CH_{2})_{s1}-N(R^{9})-(CH_{2})_{s2} - estos se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto donde K' es -(CH_{2})_{s1}-L^{11} con un compuesto de fórmula HN(R^{9})-(CH_{2})_{s2}-R^{8}, en la que L^{11} es un grupo desplazable. Esta reacción se puede realizar en presencia de una base orgánica (tal como DIPEA) o una base inorgánica (tal como carbonato de potasio), en un disolvente adecuado tal como DMA o DMF, a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta 120ºC. Los grupos desplazables adecuados incluyen: un haluro, tal como cloro, o un metanosulfonato o toluenosulfonato. Los compuestos también se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto en el que K' es -(CH_{2})_{s1}-N(R^{9})H con un compuesto de fórmula L^{11}-(CH_{2})_{s2}-R^{8}, en las mismas condiciones.
(viii.)
Para los compuestos de la Fórmula (I) donde K es -(CH_{2})_{s1}-O-(CH_{2})_{s2}- estos se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto donde K' es -(CH_{2})_{s1}-OH con un compuesto de fórmula L^{12}-(CH_{2})_{s2}-R^{8}, en la que L^{12} es un grupo desplazable. Esta reacción se puede realizar en presencia de una base orgánica (tal como t-butóxido de potasio) o una base inorgánica (tal como hidruro de sodio), en un disolvente adecuado tal como DMA o DMF, a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta 120ºC. Los grupos desplazables adecuados incluyen: un haluro, tal como bromo, o un metanosulfonato o toluenosulfonato. Los compuestos también se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto en el que K' es -(CH_{2})_{s1}-L^{12} con un compuesto de fórmula HO-(CH_{2})_{s2}-R^{8}, en las mismas condiciones.
(ix.)
Para los compuestos de la Fórmula (I) donde K es -(CH_{2})_{s1}-C(O)-(CH_{2})_{s2}- estos se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto donde K' es -(CH_{2})_{s1}-C(O)-L^{13} con un reactivo de Grignard de fórmula BrMg(CH_{2})_{s2}-R^{8}, en la que L^{13} es un grupo desplazable. Esta reacción se puede llevar a cabo en un disolvente no polar tal como THF o éter dietílico a una temperatura entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente. Los grupos desplazables adecuados incluyen: un haluro, tal como bromo, o un metanosulfonato o toluenosulfonato. Los compuestos también se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto en el que K' es -(CH_{2})_{s1}-MgBr con un compuesto de fórmula L^{13}-C(O)-(CH_{2})_{s2}-R^{8}, en las mismas condiciones.
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Procedimiento h) reacción de un compuesto de Fórmula XXXVI con un compuesto de la fórmula L^{8}-R^{5}, se puede realizar bajo condiciones de Friedel Craft, por ejemplo en presencia de cloruro de dietilaluminio en un disolvente adecuado, tal como DCM, en una atmósfera inerte tal como nitrógeno, a una temperatura entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente o bajo condiciones de Mannich, por ejemplo, formaldehído y una amina primaria o secundaria en ácido acético, en una atmósfera inerte tal como nitrógeno a una temperatura entre la temperatura ambiente y 100ºC. Los expertos en la técnica apreciarán que en los procedimientos de la presente invención ciertos grupos funcionales tales como grupos hidroxilo o amino en los reactivos de partida o compuestos intermedios pueden necesitar ser protegidos por grupos protectores. Por lo tanto, la preparación de los compuestos de Fórmula (I) puede implicar, en una etapa adecuada, la adición y posterior eliminación de uno o más grupos protectores.
La protección y desprotección de grupos funcionales se describe en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) y "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).
Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alcanoílo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o terc-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroílo, por ejemplo benzoílo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores varían necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoílo o alcoxicarbonilo o un grupo aroílo puede retirarse, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio o de sodio. Alternativamente, puede eliminarse un grupo acilo tal como un grupo terc-butoxicarbonilo, por ejemplo, por tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoroacético y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo puede eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón o por tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo, tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector adecuado alternativo para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloílo que puede retirarse por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo, dimetilaminopropilamina o con hidrazina.
Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alcanoílo tal como acetilo, un grupo aroílo, por ejemplo, benzoílo o un grupo arilmetilo, por ejemplo, bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoílo o aroílo puede eliminarse, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio o de sodio. Alternativamente, puede eliminarse un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón.
Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo, un grupo metilo o etilo que puede eliminarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio o, por ejemplo, un grupo terc-butilo que puede eliminarse, por ejemplo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo, un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético o, por ejemplo, un grupo bencilo que puede eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón.
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Parte experimental Esquemas generales de reacción
Esquema a
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80 
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Pirazoles tales como 3 se pueden sintetizar en dos etapas (Esquema a):
(1)
por la reacción de una lactona con el éster apropiado usando una condensación de Claisen para formar un compuesto de fórmula 2, bajo condiciones de una atmósfera inerte, tal como argón, a una temperatura de aproximadamente 0ºC en un disolvente inerte tal como THF.
(2)
seguido de ciclización de un compuesto de fórmula 2 con hidrazina para formar el pirazol 3, a temperatura ambiente en un disolvente adecuado tal como etanol.
\newpage
Esquema b
81
El pirazol 3 puede sufrir una reacción de alquilación selectiva con un compuesto de fórmula 4, bajo condiciones de una atmósfera inerte, tal como argón, en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de potasio, en un disolvente adecuado tal como DMA a una temperatura de aproximadamente 90ºC, para formar un compuesto de fórmula 5. Después, la amina 6 se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula 5 y ftalimida usando una reacción de Mitsunobu con un agente activador tal como diazocarboxilato de dietilo (DEAD), diazocarboxilato de diisopropilo o similar con trifenilfosfina, tri-butilfosfina y similares, en un disolvente inerte tal como benceno, tolueno, tetrahidrofurano o mezclas de los mismos, seguido de desprotección con hidrazina para dar el (Esquema b).
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Esquema c
82
Un pirazol 6 adecuado se puede convertir en un compuesto de fórmula 10 por incorporación de un grupo protector adecuado (P) para formar un compuesto de fórmula 7, seguido de una reacción de Mitsunobu con un alcohol 8 adecuado para formar un compuesto de fórmula 9, seguido de desprotección.
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Ejemplos
La invención se ilustrará a continuación con los siguientes ejemplos no limitantes, en los que, a menos que se establezca de otro modo:
(i)
las evaporaciones se llevaron a cabo por evaporación rotatoria al vacío y los procedimientos de tratamiento se llevaron a cabo después de eliminar los sólidos residuales tales como los agentes de secado por filtración;
(ii)
las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, que es en el intervalo de 18-25ºC y en una atmósfera de un gas inerte tal como argón o nitrógeno;
(iii)
los rendimientos se proporcionan sólo para ilustrar y no son necesariamente los máximos que se pueden conseguir;
(iv)
las estructuras de los productos finales de fórmula (I) se confirmaron por resonancia magnética nuclear (RMN) (generalmente de protón) y técnicas de espectroscopía de masas; los valores de los desplazamientos químicos de resonancia magnética de protón se midieron en la escala delta y las multiplicidades de los picos se muestran como sigue: s, singulete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete; br, ancho; q, cuadruplete, quin, quintuplete;
(v)
los intermedios generalmente no se caracterizaron totalmente y la pureza se evaluó por cromatografía de capa fina (TLC), cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), infra-rojo (IR) o análisis NMR;
(vi)
la cromatografía se llevó a cabo en sílice (Merck Keiselgel: Art.9385);
(vii)
isolute^{TM} se refiere a columnas basadas en sílice (SiO_{2}) con partículas irregulares con un tamaño medio de 50 \mum con una porosidad nominal de 60 \ring{A} [Fuente: Jones Chromatography, Ltd., Glamorgan, Gales, Reino Unido].
Abreviaturas
83
Ejemplo 1 2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-(2-piridin-4-iletil)etanamina
84
Una disolución de AR1 (123 mg; 0,17 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se trató gota a gota con propilamina (140 ul; 1,7 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se purificó directamente por cromatografía instantánea, eluyendo con mezclas crecientemente polares de EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (50 a 100% de EtOAc) y después MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH) para dar el Ejemplo 1 como un sólido beige (83 mg).
Rendimiento: 100%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,27 (s, 6H); 1,75 (m, 4H); 2,3 (s, 6H); 2,55-2,95 (m, 8H); 3,5 (m, 4H); 4,18 (s, 2H); 7,03 (s, 1H); 7,10 (s, 2H); 7,2 (d, 2H); 8,44 (d, 2H), 11,9 (s ancho, 1H).
EM-ESI: 490 [M+H]^{+}.
El material de partida AR1 se preparó como sigue:
85
Una disolución de 3,5-dimetilbenzoato de metilo (25 g; 152 mmol) y butirolactona (40 ml; 520 mmol) en THF (300 ml) en atmósfera de argón se enfrió hasta 0ºC y se trató gota a gota con LHMDS (200 ml; 200 mmol; 1M en hexanos). Se agitó la mezcla y se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante una noche. Se evaporó el THF. El residuo se recogió en Et_{2}O y la fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} ac. sat., salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con mezclas crecientemente polares de EtOAc/hexanos (20 a 40% de EtOAc) para dar un aceite que cristalizó lentamente para dar 2 como un sólido blanco (9,2 g). Durante la cromatografía, se recuperó el material de partida, 3,5-dimetilbenzoato de metilo (12,4 g).
Rendimiento: 55% basado en el 3,5-dimetilbenzoato de metilo recuperado.
Espectro de ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 2,39 (s, 6H); 2,5 (m, 1H); 2,82 (m, 1H); 4,41 (m, 1H); 4,51 (m, 2H); 7,25 (s, 1H); 7,65 (s, 2H).
EM-ESI: 219 [M+H]^{+}.
Se disolvió el Compuesto 2 (7,43 g; 34 mmol) en EtOH (200 ml) e hidrato de hidrazina (17,2 ml; 354 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min. El disolvente se evaporó y el residuo se trituró con pentano para dar 3 como un sólido blanco (7,05 g).
Rendimiento: 90%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 2,32 (s, 6H); 2,58 (t, 2H); 3,50 (t, 2H); 4,8 (s ancho, 1H); 7,01 (s, 1H); 7,14 (s, 2H); 9,5 (s ancho, 1H).
EM-ESI: 233 [M+H]^{+}.
Una mezcla del compuesto 3 (4,26 g; 18,4 mmol) y el compuesto 4 (4,51 g; 19,3 mmol) en DMA (40 ml) en atmósfera de argón se trató con K_{2}CO_{3} (5,07 g; 36,7 mmol). La mezcla se agitó y se calentó a 90ºC durante 2 h. La mezcla se vertió en NaHCO_{3} ac. sat, se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con mezclas crecientemente polares de EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 100% de EtOAc) para dar el alcohol 5 como un aceite amarillo pálido (6,56 g).
Rendimiento: 93%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,30 (s, 6H); 1,8 (m, 4H); 2,33 (s, 6H); 2,55 (m, 2H); 3,32 (m, 2H); 3,5 (m, 4H); 4,17 (s, 2H); 4,62 (t, 1H); 7,04 (s, 1H); 7,16 (s, 2H); 11,9 (s ancho, 1H).
EM-ESI: 386 [M+H]^{+}.
Una mezcla del compuesto 5 (3,85 g; 10 mmol), ftalimida (1,62 g; 11 mmol) y trifenilfosfina (10,5 g; 40 mmol) en THF (100 ml) a 0ºC en atmósfera de argón se trató con DEAD (6,33 ml; 40 mmol). La mezcla se agitó a esta temperatura durante 1 h, momento en que se añadió agua. La mezcla se extrajo con Et_{2}O y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}.
La evaporación dio un sólido en bruto que, sin purificación adicional, se recogió inmediatamente en EtOH (50 ml) y se trató con hidrato de hidrazina (5 ml; 100 mmol). La mezcla se agitó durante 1,5 h y después el EtOH se evaporó parcialmente. La adición de CH_{2}Cl_{2} causó la precipitación de ftalhidrazida, que se filtró y se aclaró con CH_{2}Cl_{2}. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con mezclas crecientemente polares de EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 100% de EtOAc) y después MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 8% de MeOH) para dar 6 como un sólido beige (2,34 g).
Rendimiento: 61%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,30 (s, 6H); 1,79 (m, 4H); 2,33 (s, 6H); 2,52 (m, 2H); 2,67 (t, 2H); 3,5 (m, 4H); 4,18 (s, 2H); 7,03 (s, 1H); 7,14 (s, 2H); 8,95 (s ancho, 1H). EM-ESI: 385 [M+H]^{+}.
Una disolución de 6 (200 mg; 0,52 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se trató con diisopropiletilamina (135 ul; 0,78 mmol) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota una disolución de cloruro de 2,4-dinitrobencenosulfonilo (153 mg; 0,57 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) y se dejó calentar la mezcla hasta la temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se purificó directamente por cromatografía instantánea, eluyendo con mezclas crecientemente polares de EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 50% de EtOAc) para dar 7 como un sólido de color crema (224 mg).
Rendimiento: 70%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,24 (s, 6H); 1,75 (m, 4H); 2,29 (s, 6H); 2,57 (m, 2H); 3,11 (m, 2H); 3,5 (m, 4H); 4,15 (s, 2H); 7,0 (s, 1H); 7,03 (s, 2H); 8,14 (d, 1H); 8,56 (c, 1H); 8,6 (s ancho, 1H); 8,83 (d, 1H).
EM-ESI: 615 [M+H]^{+}.
Una mezcla de 7 (170 mg; 0,27 mmol), 4-(2-hidroxietil)-piridina (38 mg; 0,3 mmol) y trifenilfosfina (283 mg; 1,08 mmol) en THF (10 ml) a 0ºC en atmósfera de argón se trató con DEAD (170 ul; 1,08 mmol). Se dejó calentar la mezcla hasta la temperatura ambiente durante 30 min, momento en que se añadió agua. La mezcla se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con mezclas crecientemente polares de EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 100% de EtOAc) AR1 como un sólido blanco (123 mg).
Rendimiento: 63%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,27 (s, 6H); 1,7 (m, 4H); 2,28 (s, 6H); 2,69 (t, 2H); 2,83 (t, 2H); 3,4 (m, 4H); 3,48 (t, 2H); 3,56 (t, 2H); 4,21 (s, 2H); 7,01 (s, 1H); 7,08 (s, 2H); 7,19 (d, 2H); 8,15 (d, 1H); 8,41 (d, 2H); 8,42 (c, 1H); 8,89 (d, 1H).
EM-ESI: 720 [M+H]^{+}.
El material de partida 4 se preparó como sigue:
86
Una mezcla del compuesto 8 (14,48 g; 80 mmol) y bromuro de oxalilo (43,2 g; 200 mmol) que contenía una gota de DMF se calentó a 50ºC durante 2 h y después se enfrió. El exceso de bromuro de oxalilo se evaporó y se formó un azeótropo con el residuo y tolueno para dar 9 en bruto, que se recogió directamente en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió diisopropiletilamina (14 ml; 80 mmol) seguido de una disolución de pirrolidina (3.3 ml; 40 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml). Se dejó calentar la mezcla hasta la temperatura ambiente durante una noche y se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con HCl ac. (2N), NaOH ac. (1N), agua, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con mezclas crecientemente polares de EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (5 a 10% de EtOAc) para dar 4 como un sólido blanco (6,5 g).
Rendimiento: 70%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,39 (s, 6H); 1,9 (m, 4H); 3,57 (m, 4H); 3,62 (s, 2H).
EM-ESI: 235 [M+H]^{+}.
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Ejemplos 1.1-1.5
Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera similar al Ejemplo 1,
87
la tabla muestra el grupo R que se refiere a la estructura anterior, las condiciones de reacción y características para cada ejemplo, correspondientes a la descripción de la preparación del Ejemplo 1 dada anteriormente:
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Ejemplo 1.1
88
Cromatografía-EtOAc y después MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,27 (s, 6H); 1,75 (m, 4H); 2,31 (s, 6H); 2,57-2,63 (m, 6H); 2,75 (m, 2H); 3,3-3,7 (m, 4H); 4,18 (s, 2H); 7,03 (s, 1H); 7,11 (s, 2H); 7,2 (d, 2H); 8,44 (d, 2H); 11,9 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1.2
89
Cromatografía-Amoniaco en MeOH(7N)/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de amoniaco en MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,27 (s, 6H); 1,6-1,9 (m, 6H); 2,3 (s, 6H); 2,55-2,64 (m, 6H); 2,7 (m, 2H); 3,3-3,6 (m, 4H); 4,17 (s, 2H); 7,02 (s, 1H); 7,12 (s, 2H); 7,29 (dd, 1H); 7,58 (d, 1H); 8,39 (d, 1H); 11,9 (s ancho, 1H).
Los Ejemplos 1.3-1.5 fueron preparados por un robot. Las dos últimas etapas se llevaron a cabo secuencialmente, sin aislamiento de los intermedios AR4, AR5 ó AR6.
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Ejemplo 1.3
90 
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Cromatografía-LC/MS H_{2}O/MeCN tamponado con carbonato de amonio a pH 8,9 (0 a 100% de H_{2}O).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,26 (s, 6H); 1,74 (m, 4H); 2,3 (s, 6H); 2,55-2,8 (m, 8H); 3,4 (m, 4H); 4,16 (s, 2H); 7,02 (s, 1H); 7,10 (s, 2H); 7,36 (d, 2H); 7,71 (d, 2H); 11,9 (s ancho, 1H).
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Ejemplo 1.4
91 
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-LC/MS H_{2}O/MeCN tamponado con carbonato de amonio a pH 8,9 (0 a 100% de H_{2}O).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,27 (s, 6H); 1,74 (m, 4H); 2,30 (s, 6H); 2,5-2,75 (m, 8H); 3,5 (m, 4H); 3,71 (s, 3H); 4,16 (s, 2H); 6,81 (d, 2H); 7,02 (s, 1H); 7,05 (d, 2H); 7,11 (s, 2H); 11,9 (s ancho, 1H).
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Ejemplo 1.5
92 
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-LC/MS H_{2}O/MeCN tamponado con carbonato de amonio a pH 8,9 (0 a 100% de H_{2}O).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,27 (s, 6H); 1,77 (m, 4H); 2,3 (s, 6H); 2,55-2,7 (m, 8H); 3,5 (m, 4H); 3,68 (s, 3H); 3,9 (t, 2H); 4,16 (s, 2H); 6,81 (m, 4H); 7,01 (s, 1H); 7,12 (s, 2H); 11,9 (s ancho, 1H).
\newpage
Compuestos intermedios para los Ejemplos 1.1-1.5, AR2-AR6 respectivamente
Los materiales de partida AR2-AR6 se prepararon como sigue, mostrando la tabla las condiciones de reacción y características para cada ejemplo, correspondientes a la descripción de AR1 dada anteriormente:
93
94
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 100% de EtOAc).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,22 (s, 6H); 1,6-1,8 (m, 4H); 1,84 (m, 2H); 2,28 (s, 6H); 2,55 (m, 2H); 2,69 (m, 2H); 3,3-3,5 (m, 8H); 4,18 (s, 2H); 7,00 (s, 1H); 7,07 (s, 2H); 7,19 (d, 2H); 8,17 (d, 1H); 8,43 (d, 2H); 8,47 (dd, 1H); 8,92 (d, 1H); 11,9 (s ancho, 1H).
95
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 100% de EtOAc).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,22 (s, 6H); 1,5-1,9 (m, 4H); 1,84 (m, 2H); 2,28 (s, 6H); 2,55 (m, 2H); 2,68 (m, 2H); 3,3-3,5 (m, 8H); 4,18 (s, 2H); 7,00 (s, 1H); 7,07 (s, 2H); 7,28 (dd, 1H); 7,58 (d, 1H); 8,17 (d, 1H); 8,40 (m, 2H); 8,47 (dd, 1H); 8,92 (d, 1H); 11,9 (s ancho, 1H).
96
98 
\vskip1.000000\baselineskip
99 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{pirrolidin-1-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-(4-piridin-4-ilbutil)etanamina 
\vskip1.000000\baselineskip
100 
\vskip1.000000\baselineskip
Se burbujeó HCl gaseoso, seco, a través de una disolución de Ab6 (180 mg; 0,29 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) hasta que no quedó Ab6. La mezcla se trató con NaHCO_{3} ac. sat. helado, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con mezclas crecientemente polares de amoniaco en MeOH(7N)/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de amoniaco en MeOH) para dar el Ejemplo 2 (114 mg).
Rendimiento: 76%.
Espectro de ^{1}H NMR (CDCl_{3}) 1,38 (s, 6H); 1,45 (m, 2H); 1,6 (m, 2H); 1,84 (m, 4H); 2,33 (s, 6H); 2,59 (m, 4H); 2,65 (t, 2H); 2,77 (t, 2H); 3,57; (m, 4H); 4,32 (s, 2H); 7,01 (s, 1H); 7,04 (s, 2H); 7,08 (d, 2H); 8,47 (d, 2H); 11,9 (s ancho, 1H).
EM-ESI: 518 [M+H]^{+}.
\newpage
El material de partida Ab6 se preparó como sigue:
101
Se añadió una disolución de 3,5-dimetilbenzoato de metilo (50 g; 300 mmol) en DME (80 ml) a una suspensión de NaH (26,8 g; 60% en aceite; 670 mmol) en DME (80 ml) en atmósfera de argón. La mezcla se calentó a reflujo y se añadió gota a gota una disolución de acetato de metilo (45 g; 610 mmol) en DME (40 ml). La mezcla se calentó durante 4 h adicionales a reflujo. Se enfrió la mezcla y el exceso de NaH se destruyó mediante la adición gota a gota de MeOH (40 ml). La mezcla se vertió en HCl diluido (2N), se extrajo con Et_{2}O y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con Et_{2}O/hexanos (10% de Et_{2}O) para dar 4-(3',5'-dimetilfenil)acetoacetato de metilo como un aceite amarillo (31 g).
Rendimiento: 50%.
Espectro de ^{1}H NMR (CDCl_{3}): Este compuesto existe como una mezcla 4/1 de las formas ceto (k) y enol (e): 2,36 (s, 6H)(e); 2,38 (s, 6H)(k); 3,76 (s, 3H) (k); 3,81 (s, 3H) (e); 4,03 (s, 2H)(k); 5,65 (s, 1H) (e); 7,11 (s, 1H) (e); 7,27 (s, 1H) (k); 7,4 (s, 2H) (e); 7,56 (s, 2H) (k); 12,48 (s, 1H) (e).
EM-ESI: 207 [M+H]^{+}.
Se añadió NaH (2,44 g; 60% en aceite; 61 mmol) en pequeñas porciones a una disolución de 4-(3',5'-dimetilfenil)acetoacetato de metilo (9,66 g; 46,9 mmol) en DMF (50 ml) a 0ºC en atmósfera de argón. La mezcla se agitó y se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió gota a gota una disolución de bromuro de alilo (4,05 ml; 46,9 mmol) en DMF (5 ml) y la mezcla se agitó durante 2 h adicionales. La mezcla se vertió en H_{2}O, se extrajo con Et_{2}O y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con Et_{2}O /hexanos (0 a 15% de Et_{2}O) para dar Ab1 como un aceite amarillo pálido (8,3 g).
Rendimiento: 72%.
Espectro de ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 2,39 (s, 6H); 2,76 (m, 2H); 3,70 (s, 3H); 4,43 (t, 1H); 5,08 (m, 1H); 5,15 (m, 1H); 5,82 (m, 1H); 7,24 (s, 1H); 7,60 (s, 2H).
EM-ESI: 247 [M+H]^{+}.
Una disolución de Ab1 (3,4 g; 13 mmol) en EtOH (30 ml) se trató con hidrato de hidrazina (3,9 ml; 78 mmol) y se calentó a reflujo durante 3 h. El EtOH se evaporó y el residuo se trituró con Et_{2}O. El precipitado se filtró, se lavó con H_{2}O y se secó para dar Ab2 como un polvo blanco (2,8 g).
Rendimiento: 95%.
Espectro de ^{1}H NMR (CDCl_{3} + TFAD): 2,42 (s, 6H); 3,32 (d, 2H); 5,11 (d, 1H); 5,19 (d, 1H); 5,97 (m, 1H); 7,16 (s, 2H); 7,24 (s, 1H); 10,95 (s ancho, 1H).
EM-ESI: 229 [M+H]^{+}.
Una mezcla de Ab2 (2,1 g; 9,2 mmol) y el compuesto 4 (2,15 g; 9,2 mmol) en DMA (30 ml) en atmósfera de argón se trató con K_{2}CO_{3} (2,54 g; 18,4 mmol). La mezcla se agitó y se calentó a 80ºC durante 2 h. La mezcla se vertió en NaHCO_{3} ac. sat, se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con mezclas crecientemente polares de EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (50 a 100% de EtOAc) para dar Ab3 como un sólido amarillo pálido (2,8 g).
Rendimiento: 80%.
Espectro de ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,35 (s, 6H); 1,8 (m, 4H); 2,32 (s, 6H); 3,14 (m, 2H); 3,55 (m, 4H); 4,18 (s, 2H); 4,97 (m, 2H); 5,89 (m, 1H); 7,02 (s, 1H); 7,03 (s, 2H); 8,9 (s ancho, 1H).
EM-ESI: 382 [M+H]^{+}.
Una mezcla de Ab3 (2,59 g; 6,8 mmol) y (BOC)_{2}O (7,4 g; 34 mmol) en CH_{3}CN (80 ml) se trató con Et_{3}N (1,9 ml; 13,6 mmol). La mezcla se calentó a 80ºC durante 3 h. El disolvente se evaporó, se vertió la mezcla en NaHCO_{3} ac. sat., se extrajo con Et_{2}O y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con mezclas crecientemente polares de EtOA_{C}/CH_{2}Cl_{2} (0 a 25% de EtOAc) para dar Ab4 como un sólido blanco (2,51 g).
Rendimiento: 76%.
Espectro de ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,18 (s, 9H); 1,34 (s, 6H); 1,8 (m, 4H); 2,3 (s, 6H); 2,85 (m, 2H); 3,54 (m, 4H); 4,43 (s, 2H); 4,87 (m, 2H); 5,73 (m, 1H); 6,8 (s, 2H); 6,98 (s, 1H).
EM-ESI: 482 [M+H]+.
Se añadió 4-metil-morfololina-N-óxido (1,6 ml; disolución al 60% en H_{2}O) a una disolución de Ab4 (2,21 g; 4,6 mmol) en THF (100 ml) y H_{2}O (30 ml). La mezcla se enfrió hasta 0ºC y se añadió gota a gota una disolución de OsO_{4} (92 mg; 0,36 mmol) en t-BuOH (1,8 ml). Se dejó calentar la mezcla hasta la temperatura ambiente durante 6 h. La reacción se calmó mediante la adición de Na_{2}S_{2}O_{5} ac.(1,75 g) en H_{2}O (50 ml). El THF se evaporó y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El residuo (2,21 g) se recogió en THF (100 ml) y H_{2}O (30 ml) y se trató con NaIO_{4}. La mezcla se agitó durante una noche. El THF se evaporó y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con mezclas crecientemente polares de EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 50% de EtOAc) para dar Ab5 como un sólido amarillento (1,63 g).
Rendimiento: 73%.
Espectro de ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,21 (s, 9H); 1,34 (s, 6H); 1,9 (m, 4H); 2,32 (s, 6H); 3,23 (d, 2H); 3,55 (m, 4H); 4,47 (s, 2H); 6,8 (s, 2H); 7,01 (s, 1H); 9,56 (d, 1H).
EM-ESI: 484 [M+H]^{+}.
Una disolución de Ab5 (360 mg; 0,74 mmol) y 4-(4-aminobutil)-piridina (123 mg; 0,82 mmol) en MeOH (6 ml) se trató con NaBH_{3}CN (52 mg; 0,82 mmol). La mezcla se enfrió hasta 0ºC y se añadió ácido acético (45 \mul; 0,82 mmol). La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante 2 h y se evaporó. El residuo se trató con K_{2}CO_{3} ac. (10%) y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con EtOAc y después mezclas crecientemente polares de MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 5% de MeOH) para dar Ab6 como un aceite (180 mg).
Rendimiento: 40%.
Espectro de ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,20 (s, 9H); 1,37 (s, 6H); 1,61 (m, 2H); 1,87 (m, 6H); 2,31 (s, 6H); 2,48 (m, 2H); 2,62 (m, 4H); 2,76 (m, 2H); 3,57 (m, 4H); 4,45 (s, 2H); 6,8 (s, 2H); 7,0 (s, 1H); 7,08 (d, 2H); 8,47 (d, 2H).
EM-ESI: 618 [M+H]^{+}.
Ejemplo 3 2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-(4-piridin-4-ilbutil)-etanamina
102
Una disolución de BR1 (322 mg; 0,41 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se trató gota a gota con propilamina (340 \mul; 4,1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se purificó directamente por cromatografía instantánea, eluyendo con mezclas crecientemente polares de MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH) para dar el Ejemplo 3 como un sólido blanco (219 mg).
Rendimiento: 98%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,25 (s, 6H); 1,43 (m, 6H); 1,61 (m, 6H); 2,3 (s, 6H); 2,59 (m, 4H); 2,65 (m, 2H); 2,75 (m, 2H); 4,16 (s, 2H); 4,57 (s, 2H); 7,02 (s, 1H); 7,11 (s, 2H); 7,21 (d, 2H); 8,44 (m, 2H); 11,8 (s ancho, 1H).
EM-ESI: 544 [M+H]^{+}.
El material de partida BR1 se preparó como sigue:
103
Una mezcla del compuesto 3 (4,64 g; 20 mmol) y Ba (5,72 g; 22 mmol) en DMA (50 ml) en atmósfera de argón se trató con K_{2}CO_{3} (5,52 g; 40 mmol). La mezcla se agitó y se calentó a 70ºC durante 6 h. La mezcla se vertió en NaHCO_{3} ac. sat, se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con mezclas crecientemente polares de EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 50% de EtOAc) para dar el alcohol Bb como un aceite amarillo pálido (7,58 g).
Rendimiento: 92%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,25 (s, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,62 (m, 4H); 2,31 (s, 6H); 2,53 (m, 2H); 3,46 (m, 2H); 4,14 (s, 2H); 4,58 (s, 2H); 4,61 (t, 1H); 7,02 (s, 1H); 7,14 (s, 2H); 11,9 (s ancho, 1H).
EM-ESI: 412 [M+H]^{+}.
Una mezcla de Bb (3,29 g; 8 mmol), ftalimida (2,35 g; 16 mmol) y trifenilfosfina (12,5 g; 48 mmol) en THF (50 ml) se enfrió hasta -20ºC en atmósfera de argón y se trató gota a gota con DEAD (7,6 ml; 48 mmol). Se dejó calentar la mezcla hasta 10ºC durante 1 h, momento en que se añadió agua, y el THF se evaporó. La mezcla se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}.
La evaporación dio un sólido en bruto que, sin purificación adicional, se recogió inmediatamente en EtOH (200 ml) y se trató con hidrato de hidrazina (16 ml; 320 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h y después se evaporó parcialmente el EtOH. La adición de CH_{2}Cl_{2} causó la precipitación de ftalhidrazida, que se filtró y se aclaró con CH_{2}Cl_{2}. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con mezclas crecientemente polares de EtOAc y después MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH) para dar Bc como un sólido beige pálido (2,53 g).
Rendimiento: 77%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,25 (s, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,62 (m, 4H); 2,31 (s, 6H); 2,46 (m, 2H); 2,65 (t, 2H); 4,15 (s, 2H); 4,58 (m, 2H); 7,01 (s, 1H); 7,12 (s, 2H); 11,8 (s ancho, 1H).
EM-ESI: 411 [M+H]^{+}.
Una disolución de Bc (1,43 g; 3,48 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) se trató con diisopropiletilamina (910 \mul; 5,22 mmol) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota una disolución de cloruro de 2,4-dinitrobencenosulfonilo (1,02 g; 3,84 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se vertió en NaHCO_{3} ac. sat., se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con mezclas crecientemente polares de EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 20% de EtOAc) para dar Bd como un sólido de color crema (1,1 g).
Rendimiento: 50%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,22 (s, 6H); 1,41 (m, 4H); 1,59 (s, 4H); 2. 3 (s, 6H); 2,57 (m, 2H); 3,11 (m, 2H); 4,12 (s, 2H); 4,55 (s, 2H); 7,0 (s, 1H); 7,03 (s, 2H); 8,17 (d, 1H); 8,59 (m, 2H); 8,83 (d, 1H); 11,8 (s ancho, 1H).
EM-ESI: 641 [M+H]^{+}.
Una mezcla de Bd (300 mg; 0,43 mmol), 4-(4-hidroxibutil)-piridina (84 mg; 0,56 mmol) y trifenilfosfina (495 mg; 1,87 mmol) en THF (10 ml) a 0ºC en atmósfera de argón se trató gota a gota con DEAD (300 \mul; 1,87 mmol). Se dejó calentar la mezcla hasta la temperatura ambiente durante 30 min, momento en que se añadió agua. El THF se evaporó, la mezcla se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con mezclas crecientemente polares de EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 100% de EtOAc) para dar BR1 como un sólido blanco (322 mg).
Rendimiento: 89%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,24 (s, 6H); 1,38 (m, 4H); 1,54 (m, 8H); 2,29 (s, 6H); 2,57 (m, 2H); 2,64 (m, 2H); 3,36 (m, 4H); 4,18 (s, 2H); 4,52 (m, 2H); 7,02 (s, 1H); 7,08 (s, 2H); 7,16 (d, 2H); 8,20 (d, 1H); 8,41 (d, 2H); 8,47 (dd, 1H); 8,91 (d, 1H); 11,8 (s ancho, 1H).
EM-ESI: 774 [M+H]^{+}.
El material de partida Ba se preparó como sigue:
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104 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto 8 (14,48 g; 80 mmol) y bromuro de oxalilo (43,2 g; 200 mmol) que contenía una gota de DMF se calentó a 50ºC durante 2 h y después se enfrió. El exceso de bromuro de oxalilo se evaporó y se formó un azeótropo con el residuo y tolueno para dar el compuesto 9 en bruto, que se recogió en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió diisopropiletilamina (14 ml; 80 mmol) seguido de hidrocloruro de 2.2.1-azabicicloheptano (5,34 g; 40 mmol). Se dejó calentar la mezcla hasta la temperatura ambiente durante una noche y se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con HCl ac. (2N), NaOH ac. (1N), agua, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con CH_{2}Cl_{2} para dar Ba como un sólido blanco (7,4 g).
Rendimiento: 71%.
Espectro de ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,36 (s, 6H); 1,49 (m, 4H); 1,82 (m, 4H); 3,59 (s, 2H); 4,61 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 3.1-3.5
Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera similar al Ejemplo 3,
\vskip1.000000\baselineskip
105 
\vskip1.000000\baselineskip
la tabla muestra el grupo R que se refiere a la estructura anterior, las condiciones de reacción y características para cada ejemplo, correspondientes a la descripción de la preparación del Ejemplo 3 dada anteriormente:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3.1
106
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,25 (s, 6H); 1,41 (m, 4H); 1,6 (m, 4H); 2,29 (s, 6H); 2,55 (m, 2H); 2,71 (m, 4H); 2,81 (m, 2H); 4,15 (s, 2H); 4,56 (s, 2H); 7,02 (s, 1H); 7,10 (s, 2H); 7,2 (d, 2H); 8,43 (dd, 2H); 11,7 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3.2
107
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,25 (s, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,61 (m, 4H); 2,3 (s, 6H); 2,46 (m, 2H); 2,64 (m, 2H); 2,88 (m, 2H); 4,15 (s, 2H); 4,19 (t, 2H); 4,57 (s, 2H); 7,01 (s, 1H); 7,09 (s, 2H); 7,92 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 11,9 (s ancho, 1H).
\newpage
Ejemplo 3.3
\vskip1.000000\baselineskip
108 
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc y después MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,26 (s, 6H); 1,44 (m, 4H); 1,61 (m, 6H); 1,97 (s, 3H); 2,25 (s, 2H); 2,32 (s, 6H); 2,4-2,85 (m, 14H); 4,16 (s, 2H); 4,58 (s, 2H); 7,04 (s, 1H); 7,11 (s, 2H); 11,8 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3.4
\vskip1.000000\baselineskip
109 
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc y después MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,26 (s, 6H); 1,44 (m, 4H); 1,57 (m, 2H); 1,62 (m, 4H); 2,27 (m, 6H); 2,32 (s, 6H); 2,5-2,85 (m, 6H); 3,52 (s, 4H); 4,16 (s, 2H); 4,58 (s, 2H); 7,03 (s, 1H); 7,12 (s, 2H); 11,8 (s, 1H).
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Ejemplo 3.5
\vskip1.000000\baselineskip
110 
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc y después MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,26 (s, 6H); 1,44 (m, 4H); 1,55 (m, 2H); 1,61 (m, 4H); 2,32 (s, 6H); 2,4-2,85 (m, 8H); 2,82 (s, 4H); 3,04 (m, 4H); 4,16 (s, 2H); 4,58 (s, 2H); 7,03 (s, 1H); 7,12 (s, 2H); 11,8 (s, 1H).
\newpage
Compuestos intermedios para los Ejemplos 3.1-3.5, BR2-BR6 respectivamente
Los materiales de partida BR2-6 se prepararon como sigue, mostrando la tabla las condiciones de reacción y características para cada ejemplo, correspondientes a la descripción del Ejemplo 3 dada anteriormente:
\vskip1.000000\baselineskip
111 
\vskip1.000000\baselineskip
112
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 100% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
113
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 100% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
114
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 100% de EtOAc) y después MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
\vskip1.000000\baselineskip
115
Cromatografía-EtOAc y después MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
\vskip1.000000\baselineskip
116
Cromatografía-EtOAc y después MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-ilpropoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(1,3-ben-zodioxol-5-il)etil]-(2S)-propilamina 
\vskip1.000000\baselineskip
117 
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de Cg17 parcialmente purificado* (4,2 g; a partir de 2,3 mmol de Cf) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) en atmósfera de nitrógeno se trató gota a gota con n-propilamina (1,36 ml; 23 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó directamente por cromatografía instantánea, eluyendo con mezclas crecientemente polares de EtOAc y después MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 15% de MeOH) para dar el Ejemplo 4 como un sólido beige (768 mg).
*Contiene algo de Ph_{3}PO.
Rendimiento: 59% para las dos últimas etapas.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,13 (d, 3H); 1,25 (s, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,60 (m, 4H); 2,3 (s, 6H); 2,55-2,95 (m, 7H); 4,14 (s, 2H); 4,57 (s, 2H); 5,94 (s, 2H); 6,55 (d, 1H); 6,69 (s, 1H); 6,76 (d, 1H); 7,03 (s, 1H); 7,04 (s, 2H); 11,8 (s ancho, 1H).
EM-ESI: 573 [M+H]^{+}.
\newpage
Los materiales de partida Ce, Cf y CR17 se prepararon como sigue:
118 
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de 3,5-dimetilbenzoato de metilo (148 g; 0,9 mol) y 3S-metilbutirolactona (90 g; 0,9 mol) en THF (2,4 l) en atmósfera de argón se enfrió hasta 0ºC y se trató gota a gota rápidamente con LHMDS (1,351; 1,35 mol; 1M en hexanos). La mezcla se agitó durante 2 h mientras la temperatura era mantenida por debajo de 10ºC. La mezcla se vertió en HCl diluido (2N, 800 ml) a 0ºC. Se añadió HCl diluido (2N) adicional hasta que el pH alcanzó 1,6. El THF se evaporó y la fase acuosa residual se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} ac. sat., salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con mezclas crecientemente polares de EtOAc/hexanos (10 a 15% de EtOAc) para dar Ca como un aceite incoloro (127,7 g).
Rendimiento: 61%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,09 (td, 3H); 2,36 (s, 6H); 3,05 (m, 1H); 3,93 (t, 1H); 4,50 (t, 1H); 4,78 (d, 1H); 7,36 (s, 1H); 7,67 (s, 2H).
EM-ESI: 233 [M+H]^{+}.
Se disolvió el Compuesto Ca (127,5 g; 0,55 mol) en EtOH (2,0 l) e hidrato de hidrazina (27 ml; 0,55 mol). La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió HCl diluido (12N; 12 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h adicional. El precipitado se filtró para dar Cb como un sólido blanco (63 g). La cristalización desde las aguas madres proporcionó lotes adicionales de Cb (29 g).
Rendimiento: 68%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,15 (d, 3H); 2,23 (s, 6H); 2,77 (m, 1H); 3,53 (d, 2H); 4,77 (s ancho, 1H); 7,01 (s, 1H); 7,04 (s, 2H); 9,5 (s ancho, 1H).
EM-ESI: 247 [M+H]^{+}.
Una mezcla de Cb (50 g; 0,20 mol) y Ba (60 g; 0,23 mol) en DMA (350 ml) en atmósfera de argón se trató con K_{2}CO_{3} (56 g; 0,41 mol). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 80ºC durante una noche. La mezcla se enfrió y se vertió en una mezcla agitada de NaHCO_{3} ac. sat./H_{2}O (1:2,5). El precipitado se filtró, se lavó abundantemente con agua y se secó, para dar el alcohol Cc como un sólido beige pálido. (84,5 g).
Rendimiento: 99%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,12 (d, 3H); 1,25 (s, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,62 (m, 4H); 2,31 (s, 6H); 2,75 (m, 1H); 3,46 (m, 2H); 4,14 (m, 2H); 4,51 (s ancho, 1H); 4,58 (m, 2H); 7,03 (s, 1H); 7,06 (s, 2H); 11,9 (s ancho, 1H).
EM-ESI: 426 [M+H]^{+}.
Una disolución de Cc (42 g; 0,1 mol) en CH_{2}Cl_{2} (800 ml) en atmósfera de argón se trató con acetonitrilo (3 l) y DMAP (250 mg; cat.). La mezcla se agitó y se enfrió hasta 0ºC y se añadió lentamente, gota a gota, una disolución de BOCOBOC (24 g; 0,11 mol) en acetonitrilo (100 ml). Se dejó calentar la mezcla hasta la temperatura ambiente hasta que no quedó Cc (-1 día) y se vertió en agua (2 l) y se agitó durante 4 h. Los disolventes orgánicos se evaporaron. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con mezclas crecientemente polares de EtOAc/ CH_{2}Cl_{2} (20 a 50% de EtOAc) para dar Cd como una espuma incolora (25,5 g).
Rendimiento: 50%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,02 (d, 3H); 1,16 (s, 9H); 1,270 (s, 6H); 1,44 (m, 4H); 1,62 (m, 4H); 2,29 (s, 6H); 2,33 (m, 1H); 3,38 (m, 2H); 4,23 (m, 2H); 4,54 (m, 1H); 4,59 (s, 2H); 6,89 (s, 1H); 7,05 (s, 2H).
EM-ESI: 526 [M+H]^{+}.
Una disolución de Cd (50,9 g; 97 mmol), ftalimida (17 g; 116 mmol) y trifenilfosfina (38 g; 145 mmol) en THF (1 l) en atmósfera de argón se enfrió hasta 0ºC y se trató rápidamente, en porciones, con DTAD (33,3 g; 145 mmol). Se dejó calentar la mezcla hasta la temperatura ambiente durante 2 h 30 min. Se añadió agua (500 ml) a la mezcla y se evaporó el disolvente orgánico. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con mezclas crecientemente polares de EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 15% de EtOAc) para dar una espuma de color crema (48,4 g) que se disolvió en EtOH (1,5 l). La mezcla se trató con hidrato de hidrazina (143 ml; 2.95 mol) a temperatura ambiente y se agitó durante 26 h adicionales. El precipitado se filtró y el residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con mezclas crecientemente polares de MeOH/CH_{2}Cl_{2} (5 a 15% de MeOH) para dar Ce como un sólido blanco (31,4 g).
Rendimiento: 77%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,12 (d, 3H); 1,25 (s, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,61 (m, 4H); 2,31 (s, 6H); 2,63 (m, 2H); 2,72 (m, 1H); 4,15 (m, 2H); 4,57 (m, 2H); 7,02 (s, 1H); 7,06 (s, 2H); 8,9 (s ancho, 1H).
EM-ESI: 425 [M+H]^{+}.
Una disolución de Ce (1,5 g; 3,58 mmol) en THF (70 ml) se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de argón. Se añadió DIEA (810 \mul; 4,65 mmol) seguido de una disolución de DNOSCl (1,04 g; 3,9 mmol) en THF (20 ml). Se dejó calentar la mezcla hasta la temperatura ambiente durante 2 h y se trató con HCl ac. (1N). La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con mezclas crecientemente polares de EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 100% de EtOAc) para dar Cf como una espuma de color crema (2,07 g).
Rendimiento: 88%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,10 (d, 3H); 1,23 (s, 6H); 1,41 (m, 4H); 1,58 (m, 4H); 2,29 (s, 6H); 2,83 (m, 1H); 3,19 (m, 2H); 4,13 (m, 2H); 4,55 (m, 2H); 6,95 (s, 2H); 6,98 (s, 1H); 8,12 (d, 1H); 8,49 (s ancho, 1H); 8,52 (c, 1H); 8,79 (d, 1H).
EM-ESI: 655 [M+H]^{+}.
Una mezcla de Cf (1,5 g; 2,3 mmol), el alcohol correspondiente (575 mg; 3,45 mmol) y trifenilfosfina (3,67 g; 14 mmol) en THF (50 ml) a 0ºC en atmósfera de argón se trató con DTAD (2,12 g; 9,2 mmol). Se dejó calentar la mezcla hasta la temperatura ambiente durante 1 h, momento en que se añadió agua. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con mezclas crecientemente polares de EtOAc/hexanos (0 a 50%) y después EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 100% de EtOAc) para dar CR17 como un sólido beige (4,2 g). Este compuesto intermedio parcialmente purificado (que contiene algo de Ph_{3}PO) se usó directamente en la etapa final.
Ejemplo 4.1-4.54
Los siguientes ejemplos se prepararon usando la misma metodología que el Ejemplo 4,
119
La tabla muestra el grupo R que se refiere a la estructura anterior, las condiciones de reacción y características de cada ejemplo, correspondientes a la descripción de la preparación del Ejemplo 4 dada anteriormente:
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Ejemplo 4.1
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120 
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Cromatografía-EtOAc y después MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,12 (d, 3H); 1,25 (s, 6H); 1,41 (m, 4H); 1,60 (m, 4H); 2,28 (s, 6H); 2,6-2,9 (m, 7H); 4,14 (s, 2H); 4,57 (s, 2H); 7,03 (s, 3H); 7,12 (d, 2H); 8,39 (d, 2H); 11,8 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4.2
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121 
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Cromatografía-EtOAc y después MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,14 (d, 3H); 1,25 (s, 6H); 1,35 (m, 2H); 1,42 (m, 4H); 1,53 (m, 2H); 1,61 (m, 4H); 2,29 (s, 6H); 2,5-2,95 (m, 7H); 4,15 (s, 2H); 4,57 (s, 2H); 7,03 (s, 1H); 7,05 (s, 2H); 7,17 (d, 2H); 8,42 (d, 2H) 11,8 (s ancho, 1H).
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Ejemplo 4.3
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122 
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Cromatografía-EtOAc y después MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}-TFAd): 1,25 (m, 9H); 1,43 (m, 4H); 1,60 (m, 4H); 1,97 (m, 2H); 2,32 (s, 6H); 2,8-3,15 (m, 7H); 4,20 (s, 2H); 4,55 (s, 2H); 7,03 (s, 2H); 7,07 (s, 1H); 7,96 (d, 2H); 8,89 (d, 2H); 11,8 (s ancho, 1H).
\newpage
Ejemplo 4.4
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123 
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Cromatografía-EtOAc.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,12 (d, 3H); 1,25 (s, 6H); 1,32 (m, 2H); 1,42 (m, 4H); 1,50; (m, 2H); 1,61 (m, 4H); 2,28 (s, 6H); 2,35-2,85 (m, 7H); 4,14 (s, 2H); 4,57 (s, 2H); 7,01 (s, 1H); 7,06 (s, 2H); 7,15 (m, 3H); 7,24 (m, 2H); 11,8 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4.5
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124 
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d6): 1,13 (d, 3H); 1,25 (s, 6H); 1,35 (m, 2H); 1,44 (m, 4H); 1,47; (m, 2H); 1,61 (m, 4H); 2,29 (s, 6H); 2,4-2,9 (m, 7H); 3,70 (s, 3H); 4,15 (s, 2H); 4,57 (s, 2H); 6,81 (d, 2H); 7,04 (m, 5H); 11,8 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4.6
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125 
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Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (75 a 100% de EtOAc) y después MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,14 (d, 3H); 1,25 (s, 6H); 1,37 (m, 2H); 1,42 (m, 4H); 1,54 (m, 2H); 1,59 (m, 4H); 2,28 (s, 6H); 2,55-2,95 (m, 7H); 4,15 (s, 2H); 4,57 (s, 2H); 7,02 (s, 1H); 7,05 (s, 2H); 7,44 (d, 2H); 8,14 (d, 2H); 11,8 (s ancho, 1H).
\newpage
Ejemplo 4.7
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126 
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Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,17 (d, 3H); 1,25 (s, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,48 (m, 2H); 1,61 (m, 4H); 1,71 (m, 2H); 2,3 (s, 6H); 2,55-3,0 (m, 7H); 4,17 (s, 2H); 4,58 (s, 2H); 7,04 (m, 3H); 7,32 (t, 1H); 8,71 (d, 2H); 11,8 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4.8
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127 
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,14 (d, 3H); 1,25 (s, 6H); 1,42 (m, 6H); 1,63 (m, 6H); 2,29 (s, 6H); 2,55-2,9 (m, 7H); 4,16 (s, 2H); 4,57 (s, 2H); 7,02 (s, 1H); 7,05 (s, 2H); 8,45 (d, 1H); 8,52 (m, 2H); 11,8 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4.9
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128 
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Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d6): 1,12 (d, 3H); 1,24 (s, 6H); 1,41 (m, 4H); 1,60 (m, 4H); 2,29 (s, 6H); 2,6-2,9 (m, 7H); 4,15 (s, 2H); 4,56 (s, 2H); 7,02 (s, 3H); 7,31 (d, 2H); 7,68 (d, 2H); 11,8 (s ancho, 1H).
\newpage
Ejemplo 4.10
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130 
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 7% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,16 (d, 3H); 1,25 (s, 6H); 1,40 (m, 4H); 1,59 (m, 4H); 2,27 (s, 6H); 2,55-2,95 (m, 7H); 4,16 (m, 2H); 4,56 (s, 2H); 7,03 (s, 1H); 7,04 (s, 2H); 7,3 (d, 1H); 7,46 (m, 2H); 7,62 (s, 1H); 7,8 (m, 2H); 7,86 (d, 1H); 11,8 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4.11
\vskip1.000000\baselineskip
131 
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,14 (d, 3H); 1,25 (s, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,61 (m, 4H); 2,29 (s, 6H); 2,6-2,95 (m, 5H); 3,45 (s, 2H); 4,16 (s, 2H); 4,41 (s, 2H); 4,56 (s, 2H); 7,03 (s, 1H); 7,06 (s, 2H); 7,2-7,35 (m, 5H); 11,8 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4.12
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132 
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Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,14 (d, 3H); 1,25 (s, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,60 (m, 4H); 2,29 (s, 6H); 2,45-2,95 (m, 7H); 4,15 (s, 2H); 4,57 (s, 2H); 7,03 (s, 1H); 7,04 (s, 2H); 7,10 (s, 2H); 7,16 (t, 1H); 7,24 (t, 2H); 11,8 (s ancho, 1H).
\newpage
Ejemplo 4.13
\vskip1.000000\baselineskip
133 
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 7% de MeOH).
Espectro de 1H NMR (DMSO d6): 1,12 (d, 3H); 1,25 (s, 6H); 1,41 (m, 4H); 1,6 (m, 4H); 2,27 (s, 6H); 2,6-2,9 (m, 7H); 4,14 (m, 2H); 4,56 (s, 2H); 7,02 (s, 1H); 7,03 (s, 2H); 7,45 (m, 4H); 11,8 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4.14
\vskip1.000000\baselineskip
134 
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Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (50 a 100% de EtOAc) y después MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,13 (d, 3H); 1,25 (s, 6H); 1,41 (m, 4H); 1,60 (m, 4H); 2,29 (s, 6H); 2,6-2,9 (m, 7H); 3,68 (s, 3H); 3,70 (s, 3H); 4,15 (s, 2H); 4,57 (s, 2H); 6,60 (c, 1H); 6,72 (d, 1H); 6,79 (d, 1H); 7,03 (s, 1H); 7,05 (s, 1H); 11,8 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4.15
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135 
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,16 (d, 3H); 1,25 (s, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,60 (m, 4H); 2,30 (s, 6H); 2,6-2,9 (m, 7H); 2,83 (s, 6H); 4,16 (s, 2H); 4,57 (s, 2H); 6,61 (d, 2H); 6,92 (d, 2H); 7,04 (s, 3H); 11,8 (s ancho, 1H).
\newpage
Ejemplo 4.16
\vskip1.000000\baselineskip
136 
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 100% de EtOAc) y después MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,13 (d, 3H); 1,25 (s, 6H); 1,41 (m, 4H); 1,60 (m, 4H); 2,29 (s, 6H); 2,55-2,95 (m, 7H); 4,15 (s, 2H); 4,57 (s, 2H); 7,03 (m, 5H); 7,12 (m, 2H); 11,8 (s ancho, 1H).
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Ejemplo 4.17
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137 
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Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (50 a 100% de EtOAc) y después MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,21 (d, 3H); 1,35 (d, 6H); 1,44 (m, 4H); 1,75 (m, 4H); 2,33 (s, 6H); 2,6-3,1 (m, 7H); 4,26 (m, 2H); 4,63 (s, 2H); 6,61 (m, 3H); 7,01 (s, 3H); 9,1 (s ancho, 1H).
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Ejemplo 4.18
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138 
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,14 (d, 3H); 1,25 (s, 15H); 1,41 (m, 4H); 1,6 (m, 4H); 2,29 (s, 6H); 2,55-2,95 (m, 7H); 4,15 (s, 2H); 4,56 (s, 2H); 7,02 (d, 2H); 7,03 (s, 1H); 7,04 (s, 2H); 7,25 (d, 2H); 11,8 (s ancho, 1H).
\newpage
Ejemplo 4.19
\vskip1.000000\baselineskip
139 
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,18 (d, 3H); 1,25 (s, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,6 (m, 4H); 2,16 (s, 3H); 2,20 (s, 3H); 2,30 (s, 6H); 2,5-2,95 (m, 7H); 4,17 (s, 2H); 4,56 (s, 2H); 6,84 (s, 1H); 6,88 (d, 1H); 6,99 (s, 1H); 7,05 (s, 3H); 11,8 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4.20
\vskip1.000000\baselineskip
140 
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,13 (d, 3H); 1,25 (s, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,61 (m, 4H); 2,29 (s, 6H); 2,55-2,9 (m, 7H); 4,15 (s, 2H); 4,57 (s, 2H); 7,02 (s, 1H); 7,04 (s, 2H); 7,15 (m, 1H); 7,27 (m, 2H); 11,8 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4.21
\vskip1.000000\baselineskip
141 
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,13 (d, 3H); 1,25 (s, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,6 (m, 4H); 2,29 (s, 6H); 2,55-2,95 (m, 7H); 4,15 (s, 2H); 4,56 (s, 2H); 7,02 (s, 1H); 7,04 (s, 2H); 7,10 (m, 1H); 7,26 (m, 1H); 7,35 (m, 1H); 11,8 (s ancho, 1H).
\newpage
Ejemplo 4.22
\vskip1.000000\baselineskip
142 
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,13 (d, 3H); 1,25 (s, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,6 (m, 4H); 2,28 (s, 6H); 2,55-2,95 (m, 7H); 4,16 (m, 2H); 4,56 (s, 2H); 7,03 (s, 3H); 7,11 (d, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,48 (d, 1H); 11,8 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4.23
\vskip1.000000\baselineskip
143 
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,14 (d, 3H); 1,25 (s, 6H); 1,41 (m, 4H); 1,61 (m, 4H); 2,29 (s, 6H); 2,55-2,95 (m, 7H); 4,15 (s, 2H); 4,57 (s, 2H); 7,02 (s, 1H); 7,05 (s, 2H); 7,25 (t, 1H); 7,4 (d, 2H); 11,8 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4.24
\vskip1.000000\baselineskip
144 
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,13 (d, 3H); 1,25 (s, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,61 (m, 4H); 2,31 (s, 6H); 2,55-2,95 (m, 3H); 3,1-3,75 (m, 4H); 3,67 (m, 2H); 4,15 (s, 2H); 4,57 (s, 2H); 4,62 (m, 1H); 4,68 (m, 1H); 4,76 (s, 1H); 4,93 (s, 1H); 7,03 (s, 1H); 7,06 (s, 2H); 11,8 (s ancho, 1H).
\newpage
Ejemplo 4.25
\vskip1.000000\baselineskip
145 
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,13 (d, 3H); 1,26 (s, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,62 (m, 4H); 2,03 (m, 2H); 2,31 (s, 6H); 2,33 (m, 3H); 2,55-2,95 (m, 6H); 4,14 (s, 2H); 4,49 (m, 2H); 4,58 (s, 2H); 4,71 (s, 1H); 4,8 (s, 1H); 7,03 (s, 1H); 7,06 (s, 2H); 11,8 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4.26
\vskip1.000000\baselineskip
146 
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,14 (d, 3H); 1,25 (s, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,6 (m, 4H); 2,29 (s, 6H); 2,55-2,95 (m, 7H); 4,15 (s, 2H); 4,57 (s, 2H); 6,97 (m, 3H); 7,03 (s, 3H); 7,27 (m, 1H); 11,8 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4.27
\vskip1.000000\baselineskip
147 
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,14 (d, 3H); 1,25 (s, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,6 (m, 4H); 2,29 (s, 6H); 2,55-2,95 (m, 7H); 4,15 (m, 2H); 4,57 (s, 2H); 7,03 (s, 3H); 7,09 (m, 1H); 7,25 (m, 3H); 11,8 (s ancho, 1H).
\newpage
Ejemplo 4.28
\vskip1.000000\baselineskip
148 
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,16 (d, 3H); 1,25 (s, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,6 (m, 4H); 2,3 (s, 6H); 2,55-2,95 (m, 7H); 3,71 (s, 3H); 4,16 (s, 2H); 4,56 (s, 2H); 6,7 (m, 3H); 7,04 (s, 3H); 7,16 (m, 1H); 11,8 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4.29
\vskip1.000000\baselineskip
149 
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,14 (d, 3H); 1,25 (s, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,6 (m, 4H); 2,24 (s, 3H); 2,3 (s, 6H); 2,55-2,95 (m, 7H); 4,16 (s, 2H); 4,57 (s, 2H); 6,90 (m, 2H); 6,98 (d, 1H); 7,04 (s, 3H); 7,12 (t, 1H); 11,8 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4.30
\vskip1.000000\baselineskip
150 
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,14 (d, 3H); 1,25 (m, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,6 (m, 4H); 2,29 (s, 6H); 2,5-2,9 (m, 7H); 4,16 (s, 2H); 4,56 (m, 2H); 7,03 (s, 3H); 7,14 (d, 2H); 7,29 (d, 2H); 11,8 (s ancho, 1H).
\newpage
Ejemplo 4.31
\vskip1.000000\baselineskip
151 
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,14 (d, 3H); 1,25 (m, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,6 (m, 4H); 2,24 (s, 3H); 2,29 (s, 6H); 2,5-2,95 (m, 7H); 4,15 (s, 2H); 4,56 (m, 2H); 6,98 (d, 2H); 7,04 (m, 5H); 11,8 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4.32
\vskip1.000000\baselineskip
152 
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,13 (d, 3H); 1,25 (m, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,6 (m, 4H); 2,29 (s, 6H); 2,5-2,95 (m, 7H); 3,70 (s, 3H); 4,15 (s, 2H); 4,56 (m, 2H); 6,79 (d, 2H); 7,01; (d, 2H); 7,04 (s, 3H); 11,8 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4.33
\vskip1.000000\baselineskip
153 
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,14 (d, 3H); 1,25 (m, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,6 (m, 4H); 2,29 (s, 6H); 2,5-2,95 (m, 7H); 3,70 (s, 3H); 4,16 (m, 2H); 4,56 (s, 2H); 7,04 (s, 3H); 7,09 (m, 2H); 7,21; (m, 2H); 11,8 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4.34
El Ejemplo 4.34 se preparó por una metodología diferente (apertura de epóxido por Ce): véase más adelante.
\newpage
Ejemplo 4.35
\vskip1.000000\baselineskip
154 
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (50 a 100% de EtOAc) y después MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,13 (d, 3H); 1,25 (s, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,61 (m, 4H); 2,29 (s, 6H); 2,55-2,95 (m, 7H); 4,14 (m, 2H); 4,57 (s, 2H); 6,94 (m, 1H); 7,03 (s, 3H); 7,15 (m, 1H); 7,26 (m, 1H); 11,8 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4.36
\vskip1.000000\baselineskip
156 
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (50 a 100% de EtOAc) y después MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,14 (d, 3H); 1,25 (s, 6H); 1,41 (m, 4H); 1,60 (m, 4H); 2,29 (s, 6H); 2,55-2,95 (m, 7H); 3,68 (s, 6H); 4,15 (m, 2H); 4,57 (s, 2H); 6,3 (m, 3H); 7,03 (s, 1H); 7,04 (s, 2H); 11,8 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4.37
\vskip1.000000\baselineskip
157 
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (50 a 100% de EtOAc) y después MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,14 (d, 3H); 1,25 (s, 6H); 1,41 (m, 4H); 1,60 (m, 4H); 2,29 (s, 6H); 2,55-2,95 (m, 7H); 3,60 (s, 3H); 3,69 (s, 6H); 4,14 (s, 2H); 4,56 (s, 2H); 6,42 (s, 2H); 7,02 (s, 1H); 7,05 (s, 2H); 11,8 (s ancho, 1H).
\newpage
Ejemplo 4.38
\vskip1.000000\baselineskip
158 
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH2Cl2 (50 a 100% de EtOAc) y después MeOH/CH2Cl2 (0 a 10% de MeOH).
Espectro de 1H NMR (DMSO d6): 1,15 (d, 3H); 1,25 (s, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,61 (m, 4H); 1,78 (m, 2H); 2,29 (s, 6H); 2,55-2,95 (m, 5H); 3,68 (s, 3H); 3,88 (t, 2H); 4,15 (s, 2H); 4,56 (s, 2H); 6,80 (m, 4H); 7,02 (s, 1H); 7,06 (s, 2H); 11,8 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4.39
\vskip1.000000\baselineskip
159 
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (50 a 100% de EtOAc) y después MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,13 (d, 3H); 1,25 (s, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,61 (m, 4H); 2,08 (s, 6H); 2,30 (s, 6H); 2,55-2,95 (m, 3H); 3,35 (s, 2H); 3,53 (s, 2H); 4,14 (m, 2H); 4,57 (s, 2H); 6,01 (d, 1H); 6,10 (d, 1H); 7,03 (s, 1H); 7,05 (s, 2H), 11,8 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4.40
\vskip1.000000\baselineskip
160 
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (50 a 100% de EtOAc) y después MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,14 (d, 3H); 1,25 (s, 6H); 1,41 (m, 4H); 1,61 (m, 4H); 2,29 (s, 6H); 2,55-2,95 (m, 5H); 3,01; (m, 2H); 4,14 (s, 2H); 4,56 (s, 2H); 5,37 (s, 1H); 6,50 (m, 3H); 7,04 (m, 5H); 11,8 (s ancho, 1H).
\newpage
Ejemplo 4.41
\vskip1.000000\baselineskip
161 
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (50 a 100% de EtOAc) y después MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,16 (d, 3H); 1,20 (m, 6H); 1,41 (m, 4H); 1,61 (m, 4H); 2,30 (s, 6H); 2,55-2,95 (m, 3H); 3,27 (m, 2H); 4,13 (s, 2H); 4,53 (s, 2H); 6,23 (m, 1H); 6,42 (d, 1H); 7,04 (s, 1H); 7,07 (s, 2H); 7,21 (t, 1H); 7,30 (t, 2H); 7,35 (d, 2H); 11,8 (s ancho, 1H).
Ejemplo 4.42
\vskip1.000000\baselineskip
162 
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (50 a 100% de EtOAc) y después MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,14 (d, 3H); 1,20 (m, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,61 (m, 4H); 2,31 (s, 6H); 2,61 (m, 1H); 2,68 (m, 1H); 2,85 (m, 1H); 3,53 (s, 2H); 3,70 (s, 3H); 4,12 (m, 2H); 4,56 (s, 2H); 6,81 (d, 2H); 7,03 (s, 1H); 7,07 (s, 2H); 7,12 (d, 2H); 11,8 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4.43
\vskip1.000000\baselineskip
163 
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 100% de EtOAc) y después MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,08 (d, 6H); 1,18 (d, 3H); 1,26 (s, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,60 (m, 4H); 2,31 (s, 6H); 2,55-2,95 (m, 7H); 3,73 (m, 1H); 4,18 (m, 2H); 4,56 (s, 2H); 5,95 (s, 1H); 6,96 (d, 2H); 7,04 (s, 3H); 7,25 (d, 2H); 8,22 (s, 1H); 11,8 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4.44
El Ejemplo C45 se preparó por una metodología diferente (aminación reductiva de Ce): véase más adelante.
\newpage
Ejemplo 4.45
\vskip1.000000\baselineskip
164 
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc y después MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 15% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,14 (d, 3H); 1,25 (s, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,61 (m, 4H); 2,3 (s, 6H); 2,55-2,95 (m, 7H); 4,14 (s, 2H); 4,57 (s, 2H); 4,83 (s, 2H); 6,44 (d, 2H); 6,74 (d, 2H); 7,04 (s, 1H); 7,05 (s, 2H); 11,8 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4.46
\vskip1.000000\baselineskip
165 
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 100% de EtOAc) y después MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,18 (d, 3H); 1,25 (m, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,5-1,9 (m, 12H); 2,31 (s, 6H); 2,55-2,95 (m, 8H); 4,16 (m, 2H); 4,56 (s, 2H); 7,03 (m, 5H); 7,51 (d, 2H); 9,81; (s, 1H); 11,8 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4.47
\vskip1.000000\baselineskip
166 
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 100% de EtOAc).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}-TFAd): 1,28 (m, 9H); 1,43 (m, 4H); 1,62 (m, 4H); 2,33 (s, 6H); 2,8-3,25 (m, 7H); 3,51 (s, 6H); 4,23 (m, 2H); 4,57 (s, 2H); 7,05 (s, 2H); 7,08 (s, 1H); 7,31 (d, 2H); 7,47 (d, 2H); 11,8 (s ancho, 1H).
\newpage
Ejemplo 4.48
\vskip1.000000\baselineskip
167 
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 100% de EtOAc) y después MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,13 (d, 3H); 1,25 (s, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,61 (m, 4H); 2,30 (s, 6H); 2,55-2,95 (m, 7H); 4,15 (m, 2H); 4,57 (s, 2H); 6,76 (d, 1H); 6,90 (dd, 1H); 7,02 (s, 1H); 7,05 (s, 2H); 7,27 (d, 1H); 11,76 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4.49
\vskip1.000000\baselineskip
168 
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,12 (d, 3H); 1,25 (s, 6H); 1,41 (m, 4H); 1,60 (m, 4H); 2,29 (s, 6H); 2,55-2,85 (m, 7H); 2,92 (s, 3H); 4,14 (s, 2H); 4,57 (s, 2H); 7,06 (m, 7H); 11,74 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4.50
\vskip1.000000\baselineskip
169 
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,16 (d, 3H); 1,25 (m, 12H); 1,42 (m, 4H); 1,60 (m, 4H); 2,30 (s, 6H); 2,55-2,95 (m, 7H); 4,16 (m, 2H); 4,5 (s, 2H); 4,87; (m, 1H); 7,0 (d, 2H); 7,04 (s, 3H); 7,34 (s, 2H); 9,44 (s, 1H); 11,8 (s ancho, 1H).
\newpage
Ejemplo 4.51
\vskip1.000000\baselineskip
170 
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 15% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,16 (d, 3H); 1,25 (s, 6H); 1,25-1,8 (m, 18H); 2,31 (s, 6H); 2,55-2,95 (m, 7H); 3,43 (m, 1H); 4,16 (m, 2H); 4,56 (s, 2H); 6,04 (s, 1H); 6,96 (d, 2H); 7,04 (s, 3H); 7,25 (d, 2H); 8,25 (s, 1H); 11,86 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4.52
\vskip1.000000\baselineskip
171 
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-EtOAc.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,13 (d, 3H); 1,25 (s, 6H); 1,1-1,7 (m, 21H); 2,3 (s, 6H); 2,35-2,85 (m, 5H); 4,15 (s, 2H); 4,57 (s, 2H); 7,03 (s, 1H); 7,06 (s, 2H) 11,8 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4.53
El Ejemplo 4.53 se preparó por una metodología diferente (alquilación de Ce): véase más adelante.
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Ejemplo 4.54
172
Cromatografía-EtOAc y después MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,16 (m, 3H); 1,25 (s, 6H); 1,41 (m, 4H); 1,59 (m, 4H); 2,28 (s, 6H); 2,55-3,0 (m, 7H); 3,60 (s, 3H); 4,16 (s, 2H); 4,56 (s, 2H); 6,6 (d, 1H); 7,02 (s, 3H); 7,42 (m, 3H); 7,81 (d, 1H); 11,8 (s ancho, 1H).
* nd = no determinado, CR parcialmente purificado usado directamente desde la etapa previa.
\newpage
Ejemplo 4.34
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-ilpropoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-hidro-xi-2-feniletil]-(2S)-propilamina
173
Una disolución de Ce (106 mg; 0,25 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se trató con óxido de estireno y la mezcla se calentó a 60ºC durante una noche. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con mezclas crecientemente polares de MeOH/CH_{2}Cl_{2} hexanos (0 a 10% de MeOH) para dar el Ejemplo 4.34 como una espuma blanca (40 mg).
Rendimiento: 30%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,15 (m, 3H); 1,26 (m, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,61; (m, 4H); 2,29 (s, 6H); 2,55-2,95 (m, 5H); 4,16 (m, 2H); 4,57 (m, 3H); 7,06 (m, 3H); 7,26 (m, 5H); 11,6 (s ancho, 1H).
EM-ESI: 545 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4.44
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-ilpropoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-metil-2-feniletil]-(2S)-propilamina
174
Una disolución de Ce (126 mg; 0,3 mmol) y 2-fenilpropionaldehído (45 \mul; 0,3 mmol) en metanol (6 ml) en atmósfera de argón se enfrió hasta 0ºC. Se añadió en porciones cianoborohidruro de sodio (39 mg; 0,6 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 h. El metanol se evaporó y el residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} ac. sat., salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con mezclas crecientemente polares de EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 100% de EtOAc) y después MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH) para dar el Ejemplo 4.44 como una espuma blanca (88 mg).
Rendimiento: 54%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,10 (m, 6H); 1,24 (s, 6H); 1,41 (m, 4H); 1,60 (m, 4H); 2,28 (m, 6H); 2,55-2,95 (m, 6H); 4,14 (s, 2H); 4,56 (s, 2H); 7,03 (s, 3H); 7,09 (t, 2H); 7,16 (d, 1H); 7,23 (t, 2H); 11,8 (s ancho, 1H).
EM-ESI: 543 [M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo 4.53
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-ilpropoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[1H-1,2,3-benzotriazol-5-ilaminocarbonilmetil]-(2S)-propilamina 
\vskip1.000000\baselineskip
175 
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de Ce (200 mg; 0,47 mmol) en DMA (1 ml) a 140ºC se le añadió N-1H-1,2,3-benzotriazol-5-il-2-cloroacetamida sólida (98 mg; 0,47 mmol) durante 5 min. La mezcla de reacción se calentó a 140ºC durante 5 min adicionales. La disolución naranja resultante se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} en MeOH (0 a 5% de NH_{3} en MeOH) para dar el Ejemplo 4.53 (110 mg).
Rendimiento: 37%.
Espectro de ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,20 (d, 3H); 1,22 (s, 6H); 1,40 (m, 4H); 1,70 (m, 4H); 2,31 (s, 6H); 2,77 (m, 1H); 2,99 (m, 2H); 3,34 (s, 2H), 4,28 (m, 2H); 4,57 (s, 2H); 5,37 (s, 1H); 6,95 (s, 2H); 7,02 (s, 1H); 7,17 (d ancho, 1H); 7,84 (d ancho, 1H); 8,26 (s, 1H); 9,50 (s ancho, 1H); 9,67 (s, 1H).
EM-ESI: 599 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
176 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 5-aminobenzotriazol (1,00 g; 7,50 mmol) en THF (20 ml) a -10ºC, se le añadió trietilamina (0,987 g; 9,75 mmol) y cloruro de cloroacetilo (0,841 g; 7,50 mmol) gota a gota a lo largo de 5 min. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante una noche.
El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con CH_{2}Cl_{2} y se secó para proporcionar N-1H-1,2,3-benzotriazol-5-il-2-cloroacetamida (1,32 g) como un sólido beige.
Rendimiento: 83.5%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 4,33 (s, 2H); 7,42 (d ancho, 1H); 7,91 (d ancho, 1H); 8,35 (s, 1H). EM-ESI: 211 [M+H]^{+}.
\newpage
Compuestos intermedios para los Ejemplos 4.1-4.55, CR1-CR55 respectivamente
Los materiales de partida CR1-CR55 se prepararon como sigue, mostrando la tabla las condiciones de reacción y características para cada ejemplo, correspondientes a la descripción del Ejemplo 4 dada anteriormente:
177
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 100% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
178
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (50 a 100% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
179
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 100% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
180
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 40% de EtOAc).
181
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 50% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
182
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 100% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
183
Cromatografía-EtOAc.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
184
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 100% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
185
Cromatografía-EtOAc
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
186
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 70% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
187
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 70% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
188
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 30% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
189
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 40% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
190
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 70% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
192
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 100% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
193
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 20% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
194
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 20% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
195
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 20% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
196
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 20% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
197
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 20% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
198
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 20% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
199
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 20% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
200
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 20% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
CR25
El compuesto intermedio CR25 se preparó como sigue:
201
Una disolución de Cf (150 mg; 0,23 mmol) en DMF (3 ml) se enfrió hasta 0ºC y se trató con t-butóxido de potasio (40 mg). Se añadió la bromometilamida (82 mg; 0,35 mmol) y la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se trató con NaHCO_{3} sat. aq. y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El producto en bruto se usó directamente en la etapa final .
202
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 20% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
203
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 20% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
204
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 20% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
205
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 20% de EtOAc).
\newpage
206
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 20% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
207
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 20% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
208
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 20% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
209
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 20% de EtOAc).
\newpage
211
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 20% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
212
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (10 a 50% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
213
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (10 a 50% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
214
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (10 a 50% de EtOAc).
215
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (10 a 50% de EtOAc).
216
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (10 a 50% de EtOAc).
217
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (10 a 50% de EtOAc).
218
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (10 a 50% de EtOAc).
219
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (10 a 50% de EtOAc).
220
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 100% de EtOAc).
221
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 100% de EtOAc).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,16 (d, 3H); 1,28 (s, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,60 (m, 4H); 2,28 (s, 6H); 2,40 (m, 2H); 3,06 (m, 1H); 3,18 (m, 2H); 3,45-3,75 (m, 2H); 4,17 (dd, 2H); 4,56 (s, 2H); 4,86 (s, 2H); 6,37 (d, 2H); 6,61 (d, 2H); 7,01 (s, 3H); 8,08 (d, 1H); 8,43 (dd, 1H); 8,86 (d, 1H); 11,8 (s ancho, 1H).
222
Una disolución de CR46 (108 mg; 0,14 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se enfrió hasta 0ºC y se trató con DIEA (27 \mul; 0,154 mmol). Se añadió una disolución del cloruro de ácido (14 \mul; 0,11 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) y la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. La mezcla en bruto se desprotegió como se describe para C47 anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
CR48
Este compuesto intermedio se preparó usando un método análogo a la preparación de CR47.
223
Cromatografía-EtOAc.
224
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 50% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
CR50
Este compuesto intermedio se preparó usando un método análogo a la preparación de CR47.
225
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 100% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
CR51
Este compuesto intermedio se preparó usando un método análogo a la preparación de CR47.
226
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 50% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
CR52
Este compuesto intermedio se preparó usando un método análogo a la preparación de CR47.
227
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 50% de EtOAc).
228
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 20% de EtOAc).
\vskip1.000000\baselineskip
229
Cromatografía-EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 20% de EtOAc).
* nd = no determinado, Cgx parcialmente purificado usado para la etapa final.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 3-[2,2-dimetil-3-oxo-3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-4-[4-(2-pirrolidin-1-il-2-oxo-etil)piperazin-1-iletil]-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol 
\vskip1.000000\baselineskip
230 
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de DR1 (350 mg; 0,53 mmol) en pirrolidina (2 ml) se calentó a 45ºC durante una noche. Se evaporó la pirrolidina y el residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con mezclas crecientemente polares de MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 7% de MeOH) para dar el Ejemplo 5 como una espuma incolora (288 mg).
Rendimiento: 97%.
Espectro de ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,38 (s, 6H); 1,78 (m, 4H); 1,84 (m, 2H); 1,94 (m, 2H); 2,35 (s, 6H); 2,5-2,7 (m, 12H); 3,10 (s, 2H); 3,47 (t, 4H); 3,58 (m, 4H); 4,32 (s, 2H); 7,03 (s, 1H); 7,27 (s, 2H); 8,8 (s ancho, 1H).
EM-ESI: 565 [M+H]^{+}.
\newpage
El material de partida DR1 se preparó como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
231 
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de Ab5 (242 mg; 0,5 mmol) y 4-(4-aminobutil)-piridina (125 mg; 0,65 mmol) en DCE (5 ml) se trató con NaBH(OAc)_{3} (425 mg; 2,0 mmol). La mezcla se agitó durante 20 h y se evaporó. El residuo se trató con K_{2}CO_{3} ac. (10%) y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. La disolución se evaporó para dar DR1 puro como un sólido blanco (350 mg).
Rendimiento: 100%.
Espectro de ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,20 (s, 9H); 1,36 (s, 6H); 1,74 (s, 4H); 1,84 (m, 2H); 1,92 (m, 2H); 2,31 (s, 6H); 2,4-2,6 (m, 12H); 3,07 (s, 2H); 3,46 (t, 4H); 3,57 (m, 4H); 4,45 (s, 2H); 6,81 (s, 2H); 6,98 (s, 1H).
EM-ESI: 665 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 5.1-5.2
El siguiente Ejemplo 5.1 se preparó de manera similar al Ejemplo 5, y el Ejemplo 5.2 se preparó de manera similar al Ejemplo 2.
\vskip1.000000\baselineskip
232 
\vskip1.000000\baselineskip
la tabla muestra el grupo NRR que se refiere a la estructura anterior, las condiciones de reacción y características para cada ejemplo, correspondientes a la descripción de la preparación del Ejemplo 5 dada anteriormente:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5.1
233
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2} (7 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,39 (s, 6H); 1,70 (s, 4H); 1,83 (m, 2H); 2,35 (s, 6H); 2,5-2,9 (m, 7H); 3,0 (m, 1H); 3,3 (m, 1H); 3,58 (m, 4H); 4,34 (dd, 2H); 7,03 (s, 1H); 7,04 (s, 2H); 7,17 (d, 2H); 8,48 (d, 2H); 8,9 (s ancho, 1H).
\newpage
Ejemplo 5.2
234
Cromatografía-LC/MS H_{2}O/MeCN tamponado con carbonato de amonio a pH 8,9 (0 a 100% de H_{2}O).
Espectro de ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,36 (s, 6H); 1,74 (m, 4H); 1,83 (m, 4H); 2,32 (s, 6H); 2,4-2,7 (m, 20H); 3,56 (m, 4H); 4,30 (s, 2H); 7,01 (s, 1H); 7,02 (s, 2H); 8,8 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos intermedios para los Ejemplos 5.1-5.2, DR2-DR3 respectivamente
Los materiales de partida DR2-3 se prepararon como sigue, mostrando la tabla las condiciones de reacción y características para cada ejemplo, correspondientes a la descripción de DR1 dada anteriormente:
\vskip1.000000\baselineskip
235 
\vskip1.000000\baselineskip
236
Cromatografía-EtOAc, después MeOH/CH_{2}Cl_{2} (5% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,20 (s, 9H); 1,37 (s, 6H); 1,70 (s, 4H); 1,90 (m, 2H); 2,30 (s, 6H); 2,4-2,7 (m, 7H); 2,9 (m, 1H); 3,3 (m, 1H); 3,56 (m, 4H); 4,47 (dd, 2H); 6,80 (s, 2H); 6,99 (s, 1H); 7,15 (d, 2H); 8,48 (d, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
237
Cromatografía-Amoniaco en MeOH(7N)/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de amoniaco en MeOH).
Ejemplo 6 3-[2,2-dimetil-3-oxo-3-(azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)propoxi]-4-[4-(2-pirrolidin-1-il-2-oxo-etil)piperazin-1-iletil]-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol
238
Una disolución de ER1 (160 mg; 0,23 mmol) en pirrolidina (1 ml) se calentó a 45ºC durante una noche. Se evaporó la pirrolidina y el residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con mezclas crecientemente polares de MeOH/CH_{2}Cl_{2} (5 a 10% de MeOH) para dar el Ejemplo 6 como un sólido blanco (141 mg).
Rendimiento: 100%.
Espectro de ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,36 (s, 6H); 1,46 (m, 4H); 1,77 (m, 4H); 1,83 (m, 2H); 1,93 (m, 2H); 2,35 (s, 6H); 2,45-2,65 (m, 12H); 3,11 (s, 2H); 3,47 (m, 4H); 4,28 (s, 2H); 4,65 (s, 2H); 7,03 (s, 2H); 7,26 (s, 1H); 8,8 (s ancho, 1H).
EM-ESI: 591 [M+H]^{+}.
El material de partida ER1 se preparó como sigue:
239
Se añadió DMAP (100 mg; cat.) a una disolución de Bb (4,0 g; 9,72 mmol) en una mezcla de acetonitrilo (175 ml) y CH_{2}Cl_{2} (40 ml). La mezcla se enfrió hasta -10ºC y se añadió gota a gota una disolución de (BOC)_{2}O (2,54 g; 11,66 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) durante 1,5 h. La mezcla se agitó durante 2,5 h adicionales a entre -10ºC y -5ºC. Se añadió agua y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con mezclas crecientemente polares de EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (20 a 80% de EtOAc) para dar el alcohol Ea como cristales incoloros (2,4 g).
Rendimiento: 48%.
Espectro de ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,20 (s, 9H); 1,34 (s, 6H); 1,45 (m, 4H); 1,77 (m, 4H); 2,32 (s, 6H); 2,42 (t, 2H); 3,63 (m, 2H); 4,42 (s, 2H); 4,65 (s, 2H); 6,83 (s, 2H); 7,00 (s, 1H) MS-ESI: 512 [M+H]^{+}.
Una disolución de Ea (3,7 g; 7,23 mmol) y CBr_{4} (3,12 g; 9,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de argón. Se añadió en porciones PPh_{3} sólido (2,84 g; 10,85 mmol) y se dejó calentar la mezcla hasta la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se purificó directamente por cromatografía instantánea, eluyendo con mezclas crecientemente polares de EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 30% de EtOAc) para dar el bromuro Eb como cristales incoloros (3,01 g).
Rendimiento: 73%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,51 (s, 9H); 1,27 (s, 6H); 1,45 (m, 4H); 1,63 (m, 4H); 2,30 (s, 6H); 2,63 (t, 2H); 3,51 (t, 2H); 4,27 (s, 2H); 4,59 (s, 2H); 6,93 (s, 2H); 7,08 (s, 1H).
EM-ESI: 575 [M+H]^{+}.
Una mezcla de Eb (150 mg; 0,26 mmol) y 1-(pirrolidinocarbonilmetil)piperazina (108 mg; 0,548 mmol) en acetonitrilo (5 ml) en atmósfera de argón se calentó a 80ºC durante 16 h.
Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con mezclas crecientemente polares de MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 7% de MeOH) para dar ER1 como un polvo beige (161 mg).
Rendimiento: 89%.
Espectro de ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,20 (s, 9H); 1,34 (s, 6H); 1,46 (m, 4H); 1,77 (m, 4H); 1,85 (m, 2H); 1,94 (m, 2H); 2,32 (s, 6H); 2,35-2,6 (m, 12H); 3,01 (s, 2H); 3,46 (m, 4H); 4,42 (s, 2H); 4,65 (s, 2H); 6,82 (s, 2H); 7,00 (s, 1H).
EM-ESI: 691 [M+H]^{+}.
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Ejemplos 6.1-6.10
Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera similar al Ejemplo 6,
240
la tabla muestra el grupo NRR que se refiere a la estructura anterior, las condiciones de reacción y características para cada ejemplo, correspondientes a la descripción de la preparación del Ejemplo 6 dada anteriormente: Las dos etapas finales se llevaron a cabo sin purificación ni caracterización de los compuestos intermedios ER:
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Ejemplo 6.1
241
Cromatografía-LC/MS Prep. H_{2}O/MeCN tamponado con carbonato de amonio a pH 8,9 (60% de H_{2}O).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,24 (s, 6H); 1,41 (m, 4H); 1,61 (m, 4H); 2,30 (s, 6H); 2,3-2,6 (m, 12H); 3,43 (s, 2H); 4,14 (s, 2H); 4,56 (s, 2H); 7,01 (s, 1H); 7,10 (s, 2H); 7,3 (m, 5H); 11,7 (s ancho, 1H).
\newpage
Ejemplo 6.2
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242 
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Cromatografía-LC/MS Prep. H_{2}O/MeCN tamponado con carbonato de amonio a pH 8,9 (80% de H_{2}O).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,25 (s, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,61 (m, 4H); 2,31 (s, 6H); 2,3-2,6 (m, 12H); 3,10 (s, 2H); 3,35-3,6 (m, 8H); 4,15 (s, 2H); 4,57 (s, 2H); 7,02 (s, 1H); 7,10 (s, 2H); 11,7 (s ancho, 1H).
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Ejemplo 6.3
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243 
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Cromatografía-LC/MS Prep. H_{2}O/MeCN tamponado con carbonato de amonio a pH 8,9 (80% de H_{2}O).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,25 (s, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,61 (m, 4H); 2,30 (s, 6H); 2,3-2,6 (m, 12H); 2,85 (s ancho, 2H); 3,15 (s ancho, 3H); 4,14 (s, 2H); 4,57 (s, 2H); 7,01 (s, 1H); 7,09 (s, 2H); 7,32 (m, 3H); 7,41 (m, 2H); 11,7 (s ancho, 1H).
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Ejemplo 6.4
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244 
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Cromatografía-LC/MS Prep. H_{2}O/MeCN tamponado con carbonato de amonio a pH 8,9 (60% de H_{2}O).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,25 (s, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,62 (m, 4H); 2,31 (s, 6H); 2,3-2,6 (m, 14H); 2,70 (t, 2H); 4,15 (s, 2H); 4,56 (s, 2H); 7,02 (s, 1H); 7,11 (s, 2H); 7,17 (t, 1H); 7,21 (d, 2H); 7,26 (t, 2H); 11,7 (s ancho, 1H).
\newpage
Ejemplo 6.5
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245 
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Cromatografía-LC/MS Prep. H_{2}O/MeCN tamponado con carbonato de amonio a pH 8,9 (80% de H_{2}O).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,25 (s, 6H); 1,41 (m, 4H); 1,61 (m, 4H); 2,30 (s, 6H); 2,3-2,6 (m, 12H); 3,48 (s, 2H); 4,14 (s, 2H); 4,57 (s, 2H); 7,01 (s, 1H); 7,10 (s, 2H); 7,30 (d, 2H); 8,49 (dd, 2H); 11,7 (s ancho, 1H).
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Ejemplo 6.6
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246 
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Cromatografía-LC/MS Prep. H_{2}O/MeCN tamponado con carbonato de amonio a pH 8,9 (60% de H_{2}O).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,25 (s, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,62 (m, 4H); 1,69 (m, 2H); 2,23 (t, 2H); 2,30 (s, 6H); 2,3-2,7 (m, 14H); 4,14 (s, 2H); 4,57 (s, 2H); 7,01 (s, 1H); 7,10 (s, 2H); 7,17 (m, 3H); 7,27 (t, 2H); 11,7 (s ancho, 1H).
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Ejemplo 6.7
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247 
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Cromatografía-LC/MS Prep. H_{2}O/MeCN tamponado con carbonato de amonio a pH 8,9 (60% de H_{2}O).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,25 (s, 6H); 1,42 (m, 6H); 1,54 (m, 2H); 1,62 (m, 4H); 2,23 (t, 2H); 2,30 (s, 6H); 2,3-2,6 (m, 14H); 4,14 (s, 2H); 4,57 (s, 2H); 7,01 (s, 1H); 7,10 (s, 2H); 7,17 (m, 3H); 7,27 (t, 2H); 11,7 (s ancho, 1H).
\newpage
Ejemplo 6.8
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248 
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Cromatografía-LC/MS Prep. H_{2}O/MeCN tamponado con carbonato de amonio a pH 8,9 (80% de H_{2}O).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 0,99 (m, 1H); 1,15 (m, 3H); 1,27 (s, 6H); 1,45 (m, 4H); 1,55-1,65 (m, 8H); 1,85 (t, 2H); 2,32 (s, 6H); 2,3-2,6 (m, 6H); 2,88 (d, 2H); 3,25 (t, 2H); 3,86 (m, 2H); 4,16 (s, 2H); 4,59 (s, 2H); 7,03 (s, 1H); 7,12 (s, 2H); 11,86 (s ancho, 1H).
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Ejemplo 6.9
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249 
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Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (CDCl_{3}) + CD_{3}OD): 1,26 (m, 6H); 1,37 (m, 4H); 1,60 (m, 4H); 1,71 (m, 1H); 1,97 (m, 2H); 2,1 (m, 1H); 2,27 (s, 6H); 2,8-3,0 (m, 4H); 3,15 (m, 2H); 3,31 m, 1H); 3,61 (m, 2H); 4,14 (dd, 2H); 4,47 (s, 2H); 6,96 (s, 3H); 7,36 (d, 2H); 7,52 (d, 2H); 8,9 (s ancho, 1H).
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Ejemplo 6.10
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250 
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Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,36 (s, 6H); 1,43 (m, 4H); 1,75 (m, 4H); 2,33 (s, 6H); 2,39 (s, 3H); 2,6-2,8 (m, 8H); 4,29 (s, 2H); 4,64 (s, 2H); 7,02 (s, 1H); 7,05 (s, 2H); 7,17 (m, 3H); 7,26 (m, 2H); 8,9 (s ancho, 1H).
Ejemplo 7 3-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.2]oct-2-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(3-metoxifenil)etil]-(2S)-propilamina
251
Una mezcla de FR (167 mg; 0,25 mmol), 3-(2-hidroxietil)-metoxibenceno (50 mg; 0,325 mmol) y trifenilfosfina (393 mg; 1,5 mmol) en THF (5 ml) a 0ºC en atmósfera de argón se trató con DTAD (230 mg; 1,0 mmol). Se dejó calentar la mezcla hasta la temperatura ambiente durante 1 h, momento en que se añadió agua. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El residuo se recogió directamente en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) y se trató gota a gota con n-propilamina (150 \mul; 2,5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se purificó directamente por cromatografía instantánea, eluyendo con mezclas crecientemente polares de CH_{2}Cl_{2} y después MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH) para dar el Ejemplo 7 como una espuma blanca
(100 mg).
Rendimiento: 70%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,15 (d, 3H); 1,27 (s, 6H); 1,54 (m, 4H); 1,67 (m, 4H); 1,85 (s, 1H); 2,3 (s, 6H); 2,55-2,95 (m, 7H); 3,24 (m, 2H); 3,7 (s, 3H); 4,16 (m, 3H); 6,7 (m, 3H); 7,03 (s, 1H); 7,05 (s, 2H); 7,15 (t, 1H); 11,8 (s ancho, 1H).
EM-ESI: 573 [M+H]^{+}.
El material de partida FR se preparó como sigue:
252
Esta preparación fue exactamente análoga a la de los Ejemplos 4 y 8.
\newpage
Los rendimientos y datos se dan en la siguiente tabla:
253
Una disolución de Fd (1,12 g; 2,55 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de argón. Se añadió DIEA (580 \mul; 3,3 mmol) seguido de una disolución de DNOSCl (0,72 g; 2,68 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se dejó calentar la mezcla hasta la temperatura ambiente durante 2 h y se trató con HCl ac. (1N). La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con mezclas crecientemente polares de EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 40% de EtOAc) para dar FR como una espuma amarilla (1,14 g).
Rendimiento: 67%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,10 (d, 3H); 1,25 (s, 6H); 1,52 (m, 4H); 1,67 (m, 4H); 1,83 (s, 1H); 2,29 (s, 6H); 2,83 (m, 1H); 3,19 (m, 2H); 4,13 (m, 3H); 6,96 (s, 2H); 6,98 (s, 1H); 8,12 (d, 1H); 8,51 (s ancho, 1H); 8,52 (c, 1H); 8,79 (d, 1H); 11,9 (s ancho, 1H).
EM-ESI: 669 [M+H]^{+}.
El material de partida Fa se preparó como sigue:
254
Una mezcla del compuesto 8 (4,0 g; 22 mmol) y bromuro de oxalilo (9,5 g; 44 mmol) que contenía una gota de DMF se calentó a 50ºC durante 2 h y después se enfrió. El exceso de bromuro de oxalilo se evaporó y se formó un azeótropo con el residuo y tolueno para dar 9 en bruto, que se recogió directamente en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió diisopropiletilamina (40 ml; 200 mmol) seguido de 2.2.2-azabiciclooctano (2,95 g; 20 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Se dejó calentar la mezcla hasta la temperatura ambiente durante una noche y se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con HCl ac, (2N), NaOH ac. (1N), agua, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El residuo se evaporó para dar Fa como un sólido beige (3,75 g).
Rendimiento: 68%.
Espectro de ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,38 (s, 6H); 1,67 (m, 6H); 1,89 (m, 2H); 1,95 (s, 1H); 3,40 (m, 2H); 3,63 (s, 2H); 4,02 (s, 1H).
Ejemplo 7.1
El siguiente ejemplo se preparó de una manera similar al Ejemplo 6,
255
El siguiente ejemplo se preparó de una manera similar, la tabla muestra el grupo NRR' en relación a la estructura anterior, las condiciones de reacción y características para cada ejemplo, correspondientes a la descripción de la preparación del Ejemplo 7 dada anteriormente:
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Ejemplo 7.1
256
Cromatografía-EtOAc.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,13 (d, 3H); 1,27 (s, 6H; 1,55 (m, 4H); 1,68 (m, 4H); 1,86 (s, 1H); 2,3 (s, 6H); 2,55-2,95 (m, 7H); 3,31 (m, 2H); 4,14 (m, 3H); 5,93 (s, 2H); 6,53 (dd, 1H); 6,67 (d, 1H); 6,74 (d, 1H); 7,02 (s, 1H); 7,05 (s, 2H); 7,15 (t, 1H); 11,74 (s ancho, 1H).
EM-ESI: 587 [M+H]^{+}.
Ejemplo 8 3-[2,2-dimetil-3-oxo-3-(azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)propoxi]-4-[1-(3-metoxifeniletilaminometil)cicloprop-1-il]-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol
257
El Ejemplo 8 se preparó de una manera similar al Ejemplo 7, la tabla muestra las condiciones de reacción y características correspondientes a la descripción de la preparación del Ejemplo 7 dada anteriormente:
258
Cromatografía-MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 0,42 (m, 2H); 0,70 (m, 2H); 1,25 (s, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,62 (m, 4H); 2,3 (s, 6H); 2,6-2,85 (m, 7H); 3,69 (s, 3H); 4,14 (s, 3H); 4,57 (s, 2H); 6,71 (m, 3H); 7,03 (s, 1H); 7,15 (t, 1H); 7,33 (s, 2H); 11,74 (s ancho, 1H).
EM-ESI: 571 [M+H]^{+}.
El material de partida GR se preparó como sigue:
259
Esta preparación fue exactamente análoga a la de los Ejemplos 4 y 7.
Los rendimientos y datos se dan en la siguiente tabla:
260
Ejemplo 9 3-[2,2-dimetil-3-oxo-3-(azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)propoxi]-4-(4-fenilpiperidin-1-ilmetil)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol
261
Una mezcla de 4-fenilpiperidina (98 mg; 0,6 mmol) y formaldehído (0,32 ml; 4,0 mmol; disolución acuosa al 37% en peso) en agua (0,2 ml) y ácido acético (0,2 ml) se agitó durante 5 min y se trató con HR (74 mg; 0,2 mmol). La mezcla se calentó a 75ºC durante 2 h. Los disolventes se evaporaron, se añadió MeOH (0,5 ml), agua (0,5 ml) y amoniaco en MeOH (7N) (0,6 ml) y la mezcla se agitó durante 3 h adicionales. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía LC/MS preparativa con H_{2}O/MeCN tamponado con carbonato de amonio a pH 8,9 (80% de H_{2}O) para dar el Ejemplo 9 como un sólido blanco (75 mg).
Rendimiento: 69%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,27 (s, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,6 (m, 6H); 1,75 (m, 2H); 2,07 (m, 2H); 2,32 (s, 6H); 2,52 (m, 1H); 2,97 (m, 2H); 3,16 (s, 2H); 4,17 (s, 2H); 4,57 (s, 2H); 7,02 (s, 1H); 7,17 (t, 1H); 7,23 (d, 2H); 7,28 (t, 2H) 12,1 (s, 1H).
EM-ESI: 541 [M+H]^{+}.
El material de partida HR se preparó como sigue:
262
Una disolución de acetoacetato de 4-(3',5'-dimetilfenilo) (12,36 g; 60 mmol) en EtOH (300 ml) se trató con hidrato de hidrazina (5,82 ml; 120 mmol) y se calentó a reflujo durante 3 h. El EtOH se evaporó y el residuo se trituró con Et_{2}O. El precipitado se recogió, se lavó y se secó para dar Ha como un polvo blanco (9,54 g).
Rendimiento: 85%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 2,28 (s, 6H); 5,83 (s, 1H); 6,93 (s, 1H); 7,27 (s, 2H); 9,5 (s ancho, 1H).
EM-ESI: 189 [M+H]^{+}.
A una mezcla de Ha (3,1 g; 16.5 mmol) y Ba (5,15 g; 19,8 mmol) en DMA (40 ml) en atmósfera de argón se trató con K_{2}CO_{3} (4,56 g; 33,0 mmol). La mezcla se agitó y se calentó a 70ºC durante 5 h. La mezcla se vertió en NaHCO_{3} ac. sat, se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El residuo sólido se recristalizó desde tolueno para dar HR como un sólido amarillo pálido (2,96 g).
Rendimiento: 49%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,24 (s, 6H); 1,41 (m, 4H); 1,63 (m, 4H); 2,29 (s, 6H); 4,09 (s, 2H); 4,57 (s, 2H); 6,08 (s, 1H); 6,97 (s, 1H); 7,31 (s, 2H).
EM-ESI: 368 [M+H]^{+}.
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Ejemplos 9.1-9.12
Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera similar al Ejemplo 9,
263
la tabla muestra el grupo R que se refiere a la estructura anterior, las condiciones de reacción y características para cada ejemplo, correspondientes a la descripción de la preparación del Ejemplo 9 dada anteriormente:
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Ejemplo 9.1
264
Cromatografía-Cromatografía LC/MS preparativa con H_{2}O/MeCN tamponado con carbonato de amonio a pH 8,9 (60% de H_{2}O).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,25 (s, 6H); 1,41 (m, 6H); 1,53 (m, 2H); 1,58 (m, 4H); 2,29 (s, 6H); 2,3-2,65 (m, 12H); 3,01 (s, 2H); 4,15 (s, 2H); 4,56 (s, 2H); 7,00 (s, 1H); 7,17 (m, 3H); 7,25 (m, 2H); 7,44 (s, 2H); 11,9 (s ancho, 1H).
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Ejemplo 9.2
265
Cromatografía-Cromatografía LC/MS preparativa con H_{2}O/MeCN tamponado con carbonato de amonio a pH 8,9 (60% de H_{2}O).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,23 (s, 6H); 1,41 (m, 4H); 1,60 (m, 4H); 1,73 (m, 2H; 2,1 (s, 3H); 2,27 (s, 6H); 2,35 (m, 2H) 2,5-2,7 (m, 2H); 3,14 (s, 2H); 4,14 (s, 2H); 4,56 (s, 2H); 6,99 (s, 1H); 7,12 (m, 3H); 7,23 (m, 2H); 7,44 (s, 2H); 11,9 (s ancho, 1H).
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Ejemplo 9.3
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266
Cromatografía-Cromatografía LC/MS preparativa con H_{2}O/MeCN tamponado con carbonato de amonio a pH 8,9 (100 a 0% de H_{2}O).
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Ejemplo 9.4
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267
Cromatografía-Cromatografía LC/MS preparativa con H_{2}O/MeCN tamponado con carbonato de amonio a pH 8,9 (100 a 0% de H_{2}O).
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Ejemplo 9.5
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268
Cromatografía-Cromatografía LC/MS preparativa con H_{2}O/MeCN tamponado con carbonato de amonio a pH 8,9 (100 a 0% de H_{2}O).
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Ejemplo 9.6
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269
Cromatografía-Cromatografía LC/MS preparativa con H_{2}O/MeCN tamponado con carbonato de amonio a pH 8,9 (100 a 0% de H_{2}O).
\newpage
Ejemplo 9.7
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270 
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Cromatografía-Cromatografía LC/MS preparativa con H_{2}O/MeCN tamponado con carbonato de amonio a pH 8,9 (60% de H_{2}O).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,24 (s, 6H); 1,42 (m, 6H); 1,54 (m, 2H); 1,61 (m, 4H); 2,06 (s, 3H); 2,25 (s, 6H) ; 2,31 (m, 2H); 2,5-2,65 (m, 2H); 3 12 (s, 2H); 4,16 (s, 2H); 4,56 (s, 2H); 6,98 (s, 1H); 7,13 (m, 3H); 7,22 (m, 2H); 7,42 (s, 2H); 11,9 (s ancho, 1H).
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Ejemplo 9.8
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271 
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-Cromatografía LC/MS preparativa con H_{2}O/MeCN tamponado con carbonato de amonio a pH 8,9 (60% de H_{2}O).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,24 (s, 6H); 1,42 (m, 6H); 1,57 (m, 6H); 2,28 (s, 6H); 2,5-2,6 (m, 4H); 3 45 (s, 2H); 4,16 (s, 2H); 4,55 (s, 2H); 6,99 (s, 1H); 7,14 (m, 3H); 7,25 (m, 2H); 7,30 (s, 2H); 11,9 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9.9
\vskip1.000000\baselineskip
272 
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía-Cromatografía LC/MS preparativa con H_{2}O/MeCN tamponado con carbonato de amonio a pH 8,9 (80% de H_{2}O).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,24 (s, 6H); 1,29 (m, 2H); 1,42 (m, 6H); 1,53 (m, 2H); 1,57 (m, 4H); 2,29 (s, 6H); 2,5-2,6 (m, 4H); 3 46 (s, 2H); 4,16 (s, 2H); 4,56 (s, 2H); 7,01 (s, 1H); 7,15 (m, 3H); 7,25 (m, 2H); 7,30 (s, 2H); 11,9 (s ancho, 1H).
\newpage
Ejemplo 9.10
273
Cromatografía-Cromatografía LC/MS preparativa con H_{2}O/MeCN tamponado con carbonato de amonio a pH 8,9 (80% de H_{2}O).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,24 (s, 6H); 1,41 (m, 4H); 1,59 (m, 4H); 1,69 (m, 2H); 2,29 (s, 6H); 2,3-2,65 (m, 4H); 3,45 (s, 2H); 4,16 (s, 2H); 4,56 (s, 2H); 7,01 (s, 1H); 7,157 (m, 3H); 7,23 (m, 2H); 7,31 (s, 2H); 11,9 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9.11
274
Cromatografía-Cromatografía LC/MS preparativa con H_{2}O/MeCN tamponado con carbonato de amonio a pH 8,9 (60% de H_{2}O).
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,24 (s, 6H); 1,28 (m, 2H); 1,41 (m, 6H; 1,49 (m, 2H); 1,60 (m, 4H); 2,30 (s, 6H); 2,3-2,65 (m, xH); 3,44 (s, 2H); 3,70 (s, 3H); 4,16 (s, 2H); 4,56 (s, 2H); 6,81 (d, 2H); 7,01 (s, 1H); 7,04 (d, 2H); 7,30 (m, 2H); 11,9 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9.12
275
Cromatografía-Cromatografía LC/MS preparativa con H_{2}O/MeCN tamponado con carbonato de amonio a pH 8,9 (60% de H_{2}O).
Espectro de ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,34 (m, 6H); 1,45 (m, 5H); 1,75 (m, 4H); 1,9 (m, 1H); 2,31 (m, 1H); 2,35 (s, 6H); 2,5 (m, 1H); 2,59 (m, 2H); 2,68 (m, 3H); 3,39 (dd, 2H); 4,28 (s, 2H); 4,65 (s, 2H); 7,02 (s, 1H); 7,16 (m, 3H); 7,25 (m, 2H); 7,34 (s, 2H); 8,9 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 2-[3-(2,2-dimetil-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(1,3-benzodio-xol-5-il)etil]-(2S)-propilamina 
\vskip1.000000\baselineskip
276 
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución del Ejemplo 4 (123 mg; 0,21 mmol) en THF (3 ml) en atmósfera de argón se trató con una disolución de LiAlH_{4} (420 \mul; 0,42 mmol; disolución 1M en THF). La mezcla se calentó a 60ºC durante 1 h. La mezcla se trató con un exceso de Sal de Glauber (Na_{2}SO_{4}.10 H_{2}O), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con mezclas crecientemente polares de MeOH/CH_{2}Cl_{2} (5 a 15% de MeOH) para dar el Ejemplo 10 como un sólido blanco (80 mg).
Rendimiento: 68%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 0,93 (s, 6H); 1,18 (d, 3H); 1,2 (m, 4H); 1,59 (m, 4H); 2,19 s, 2H); 2,3 (s, 6H); 2,55-2,95 (m, 7H); 3,07 (s, 2H); 3,86 (s, 2H); 5,94 (s, 2H); 6,53 (d, 1H); 6,66 (s, 1H); 6,74 (d, 1H); 7,04 (s, 1H); 7,05 (s, 2H); 11,7 (s ancho, 1H).
EM-ESI: 559 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 2-[3-(2,2-dimetil-3-hidroxipropoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-(2S)-propilamina 
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277 
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de JR (109 mg; 0,17 mmol) en THF (2 ml) en atmósfera de argón se trató con una disolución de LiAlH_{4} (350 \mul; 0,35 mmol; disolución 1M en THF). La mezcla se calentó a 60ºC durante 1 h. La mezcla se trató con un exceso de Sal de Glauber (Na_{2}SO_{4}.10 H_{2}O), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con mezclas crecientemente polares de MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 15% de MeOH) para dar el Ejemplo 11 como un sólido blanco (68 mg).
Rendimiento: 84%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 0,92 (s, 6H); 1,17 (d, 3H); 2,3 (s, 6H); 2,5-2,9 (m, 7H); 3,27 (s, 2H); 3,86 (s, 2H); 4,61 (s ancho, 1H); 5,94 (s, 2H); 6,53 (d, 1H); 6,67 (s, 1H); 6,74 (d, 1H); 7,03 (s, 1H); 7,04 (s, 2H); 11,7 (s ancho, 1H).
EM-ESI: 480 [M+H]^{+}.
\newpage
El material de partida JR se preparó como sigue:
278
Una disolución del Ejemplo 4 (205 mg; 0,35 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se trató con HCl c. (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El residuo JR se obtuvo como un sólido amarillo (218 mg). Se usó directamente en la etapa final de la síntesis del Ejemplo 11.
Rendimiento: 80%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,24 (m, 9H); 2,33 (s, 6H); 2,78 (m, 2H); 2,95 (m, 2H); 3,14 (m, 3H); 4,13 (m, 2H); 5,98 (s, 2H); 6,62 (d, 1H); 6,76 (s, 1H); 6,84 (d, 1H); 7,05 (s, 2H); 7,07 (s, 2H); 8,6 (s ancho, 1H); 11,7 (s ancho, 1H).
EM-ESI: 494 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12 2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-isopropoxi-propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-(2S)-propilamina
279
Una disolución de JR (109 mg; 0,17 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) se añadió a una disolución de EDCI (37 mg; 0,19 mmol) y DMAP (5 mg; cat.) en iPrOH (5 ml). Se añadió H_{2}SO_{4} (5 gotas; cat.) y la mezcla se calentó a reflujo durante una noche sobre tamices moleculares. La mezcla se concentró y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}/agua y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con mezclas crecientemente polares de MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 10% de MeOH) para dar el Ejemplo 12 como una goma amarilla (59 mg).
Rendimiento: 65%.
Espectro de ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,16 (m, 6H); 1,24 (m, 9H); 2,32 (s, 6H); 2,8 (m, 2H); 2,95 (m, 2H); 3,15 (m, 3H); 4,16 (dd, 2H); 4,88 (m, 1H); 5,98 (s, 2H); 6,62 (d, 1H); 6,74 (s, 1H); 6,83 (d, 1H); 7,04 (s, 2H); 7,07 (s, 2H); 11,7 (s ancho, 1H).
EM-ESI: 536 [M+H]^{+}.
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Usos terapéuticos
Los compuestos de fórmula (I) se proporcionan como medicamentos para antagonizar la actividad de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) en un paciente, p. ej., en hombres y/o mujeres. Para este fin, un compuesto de fórmula (I) se puede proporcionar como parte de una formulación farmacéutica que también incluye un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable (p. ej., agua). La formulación puede ser en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, jarabes, emulsiones (p. ej., emulsiones de lípidos), supositorios, pomadas, cremas, gotas, suspensiones (p. ej., suspensiones acuosas o aceitosas) o soluciones (p. ej., soluciones acuosas o aceitosas). Si se desea, la formulación puede incluir una o más sustancias adicionales seleccionadas independientemente de agentes estabilizantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, tampones, lactosa, ácido siálico, estearato magnésico, terra alba, sacarosa, almidón de maíz, talco, gelatina, agar, pectina, aceite de cacahuete, aceite de oliva, manteca de cacao y etilenglicol.
El compuesto se administra preferiblemente por vía oral a un paciente, pero también son posibles otras vías de administración, tales como la administración parental o rectal. Para la administración intravenosa, subcutánea o intramuscular, el paciente puede recibir una dosis diaria de 0,1 mgkg^{-1} a 30 mgkg^{-1} (preferiblemente, 5 mgkg^{-1} a 20 mgkg^{-1}) del compuesto, administrándose el compuesto de 1 a 4 veces al día. La dosis intravenosa, subcutánea e intramuscular puede administrarse mediante una inyección en bolo. Alternativamente, la dosis intravenosa puede administrarse por infusión continua durante un periodo de tiempo. Alternativamente, cada paciente puede recibir una dosis diaria oral que es aproximadamente equivalente a la dosis diaria parenteral, administrándose la composición 1 a 4 veces al día. Una formulación farmacéutica adecuada es una adecuada para la administración oral en forma de dosificación unitaria, por ejemplo en forma de un comprimido o cápsula, que contiene entre 10 mg y 1 g (preferiblemente, 100 mg y 1 g) del compuesto de la invención.
Se pueden usar tampones, codisolventes farmacéuticamente aceptables (p. ej., polietilenglicol, propilenglicol, glicerol o EtOH) o agentes de complejación tales como hidroxi-propil-\beta-ciclodextrina, para ayudar a la formulación.
Un aspecto de la invención se refiere al uso de compuestos de acuerdo con la invención para reducir la secreción de LH y/o FSH por la glándula pituitaria de un paciente. En este aspecto, la reducción puede ser mediante una reducción de la biosíntesis de LH y FSH y/o una reducción en la liberación de LH y FSH por la glándula pituitaria. Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la invención se pueden usar para tratar y/o prevenir terapéuticamente una afección relacionada con hormonas sexuales en un paciente. Por "prevenir" se entiende reducir el riesgo del paciente de contraer la afección. Por "tratar" se entiende erradicar la afección o reducir su gravedad en el paciente. Los ejemplos de afecciones relacionados con hormonas sexuales son: un cáncer dependiente de hormonas sexuales, hipertrofia prostática benigna, mioma del útero, endometriosis, enfermedad del ovario poliquístico, fibroides uterinos, hipertrofia de la próstata, miomas uterinos, hirsutismo y pubertad precoz. Los ejemplos de cánceres dependientes de hormonas sexuales son: cáncer prostático, cáncer uterino, cáncer de mama y adenoma hipofisario gonadotrófico.
Los compuestos de la invención se pueden usar combinados con otros fármacos y terapias usados para tratar/prevenir las afecciones relacionadas con hormonas sexuales.
Si se formula como una dosis fija, dichas combinaciones de productos emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito en la presente memoria, y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de dosificación aprobado. Se contempla el uso secuencial cuando una formulación de combinación no es adecuada.
En el campo de la oncología médica, dichas combinaciones incluyen combinaciones con las siguientes categorías de agente terapéutico:
i)
agentes antiangiogénicos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función de la integrina \alphav\beta3, angiostatina, endostatina, razoxin, talidomida) y que incluyen inhibidores de la tirosina cinasa receptora (RTKIs) del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (por ejemplo los descritos en las solicitudes de patente internacionales con números de publicación WO-97/22596, WO-97/30035, WO-97/32856 y WO-98/13354;
ii)
agentes citostáticos tales como anti-estrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno), progestágenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo anastrozol, letrozol, vorazol, exemestano), anti-progestágenos, anti-andrógenos (por ejemplo flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona), inhibidores de testosterona 5\alpha-dihidrorreductasa (por ejemplo finasterida), agentes anti-invasión (por ejemplo inhibidores de metaloproteasa tales como marimastat e inhibidores de la función del receptor del activador de plasminógeno de tipo uroquinasa) e inhibidores de la función del factor de crecimiento (dichos factores de crecimiento incluyen, por ejemplo el factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento derivado de plaquetas y factores de crecimiento de hepatocitos, dichos inhibidores incluyen anticuerpos de factor de crecimiento, anticuerpos de receptor de factor de crecimiento, inhibidores de tirosina quinasa e inhibidores de serina/treonina quinasa);
iii)
modificadores de la respuesta biológica (por ejemplo interferón);
iv)
anticuerpos (por ejemplo edrecolomab); y
v)
fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y sus combinaciones, usados en oncología médica, tales como antimetabolitos (por ejemplo antifolatos como metotrexato, fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo, purina y análogos de adenosina, arabinósido de citosina); antibióticos antitumorales (por ejemplo antraciclinas como doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina y idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina, mitramicina); derivados de platino (por ejemplo cisplatino, carboplatino); agentes alquilantes (por ejemplo mostazas nitrogenadas, melfalán, clorambucilo, busulfán, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, tiotepa); agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides de la vinca tales como vincristina y taxoides tales como taxol, taxotere); enzimas (por ejemplo asparaginasa); inhibidores de la timidilato sintasa (por ejemplo raltitrexed); e inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán, irinotecán).
Los compuestos de la invención también se pueden usar combinados con cirugía o radioterapia.
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Ensayos
La capacidad de los compuestos de acuerdo con la invención para actuar como antagonistas de la GnRH se puede determinar usando los siguientes ensayos in vitro.
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Ensayo de unión usando receptor de GnRH de pituitaria de rata
El ensayo se lleva a cabo como sigue:
1.
Se incuban las membranas plasmáticas brutas preparadas a partir de los tejidos de pituitaria de rata en un tampón de Tris.HCl (pH. 7,5, 50 mM) que contiene albúmina de suero bovino (0,1%), [I-125]D-t-Bu-Ser6-Pro9-etil-amida-GnRH, y el compuesto de ensayo. La incubación es a 4ºC durante 90 minutos a 2 horas.
2.
Se filtra rápidamente y se lava repetidamente a través de un filtro de fibra de vidrio.
3.
Se determina la radiactividad de los radioligandos unidos a membrana usando un contador gamma.
A partir de estos datos, se puede determinar la CI_{50} del compuesto de ensayo como la concentración del compuesto necesaria para inhibir la unión del radioligando a los receptores de GnRH en 50%. Los compuestos según la presente invención tienen actividad a una concentración de 1 nM a 5 \muM.
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Ensayo de unión usando el receptor de GnRH humana
Las membranas brutas preparadas a partir de células CHO que expresan los receptores de GnRH humanos son fuentes del receptor de GnRH. La actividad de unión de los compuestos según la invención se puede determinar como una CI_{50} que es la concentración de compuesto necesaria para inhibir la unión específica de [^{125}I]buserelina a los receptores de GnRH en 50%. La [^{125}I]buserelina (un análogo de GnRH peptídico) se usa aquí como un ligando radiomarcado del receptor.
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Ensayo para determinar la inhibición de liberación de LH
El ensayo de liberación de LH se puede usar para demostrar la actividad antagonista de los compuestos, demostrada por una reducción de la liberación de LH inducida por GnRH.
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Preparación de glándulas hipofisarias
Las glándulas hipofisarias obtenidas de ratas se preparan como sigue. Las ratas adecuadas son ratas macho Wistar (150-200 g) que se han mantenido a una temperatura constante (p. ej., 25ºC) en un ciclo de 12 horas de luz/12 horas de oscuridad. Las ratas se sacrifican por decapitación antes de sacar de forma aséptica las glándulas hipofisarias a un tubo que contiene solución salina equilibrada de Hank (HBSS). Después las glándulas se procesan por:
1.
Centrifugación a 250 x g durante 5 minutos;
2.
Aspiración de la solución de HBSS;
3.
Transferencia de las glándulas a una placa petri antes de picarlas con un escalpelo;
4.
Transferencia del tejido picado a un tubo de centrífuga suspendiendo el tejido tres veces sucesivas en 10 ml de partes alícuotas de HBSS que contiene colagenasa al 0,2% y hialuronidasa al 0,2%;
5.
Dispersión de las células por agitación suave de la suspensión de tejido mientras el tubo se mantiene en un baño de agua a 37ºC;
\newpage
6.
Aspiración de 20 a 30 veces usando una pipeta, dejando que los fragmentos de pituitaria no digeridos se depositen durante 3 a 5 minutos;
7.
Aspiración de las células suspendidas seguido de centrifugación a 1200 x g durante 5 minutos;
8.
Suspensión de nuevo de las células en medio de cultivo de DMEM que contiene NaHCO_{3} al 0,37%, suero de caballo al 10%, suero bovino fetal al 2,5%, aminoácidos no esenciales al 1%, glutamina al 1% y gentamicina al 0,1%;
9.
Tratamiento de los fragmentos de pituitaria sin digerir 3 veces con partes alícuotas de 30 ml de la colagenasa y hialuronidasa;
10.
Agrupación de las suspensiones celulares y dilución a una concentración de 3 x 10^{5} células/ml;
11.
Se pone 1,0 ml de esta suspensión en cada uno de una bandeja de 24 pocillos, manteniéndose las células en una atmósfera humidificada de CO_{2} al_{ }5%/aire al 95% a 37ºC durante 3 a 4 días
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Ensayo de los compuestos
El compuesto de ensayo se disuelve en DMSO a una concentración final de 0,5% en el medio de incubación.
1,5 horas antes del ensayo, las células se lavan tres veces con DMEM que contiene NaHCO_{3} al 0,37%, suero de caballo al 10%, suero bovino fetal al 2,5%, aminoácidos no esenciales al 1% (100X), glutamina al 1% (100X), penicilina/estreptomicina al 1% (10.000 unidades por cada ml) y HEPES 25 mM a pH 7,4. Inmediatamente antes del ensayo, las células se lavan otra vez dos veces en este medio.
Después de esto, se añade 1 ml de medio de nueva aportación que contiene el compuesto de ensayo y GnRH 2 mM a dos pocillos. Para otros compuestos de ensayo (cuando se desea ensayar más de un compuesto), estos se añaden a otros pocillos respectivos por duplicado. La incubación después se lleva a cabo a 37ºC durante tres horas.
Después de incubación, se analiza cada pocillo separando el medio del pocillo y centrifugando el medio a 2000 x g durante 15 minutos para separar cualquier material celular. Se separa el líquido sobrenadante y se ensaya el contenido de LH usando un análisis radioinmunológico de anticuerpo doble. Se usa la comparación con un control adecuado (no compuesto de ensayo) para determinar si el compuesto de ensayo reduce la liberación de LH. Los compuestos según la presente invención tienen actividad a una concentración de 1 nM a 5 \muM.

Claims (16)

1. Un compuesto de la Fórmula (I)
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280 
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en la que:
R^{1} se selecciona de: hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o aril-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido;
R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido;
R^{3} se selecciona de un grupo de Fórmula (IIa) a Fórmula (IIf):
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281 
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282 
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283 
\newpage
R^{5} es un grupo de fórmula (III):
284
R^{6} y R^{6a} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, fluoro, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, o R^{6} y R^{6a} tomados juntos y al átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 3-7 átomos;
R^{7} se selecciona de: hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, aril-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclil-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido, R^{9}O-alquilo(C_{1-6})-, R^{9}R^{10}N-alquilo(C_{1-6})-, R^{9}R^{10}NC(O)-alquilo(C_{1-6}), -C(NR^{9}R^{10})=NH;
o cuando R^{3} es un grupo de fórmula (IIc) o (IId), R^{7} es de fórmula -J-K-R^{8};
R^{8} se selecciona de:
(i)
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, halo-alquilo C_{1-6}, alcoxi(C_{1-4})-alquilo(C_{1-4}), hidroxi, hidroxi-alquilo(C_{1-6}), ciano, N-alquil(C_{1-4})amino, N,N-di-alquil(C_{1-4})amino, alquilo(C_{1-6})-S(O_{n})-, -O-R^{b}, -NR^{b}R^{c}, -C(O)-R^{b}, -C(O)O-R^{b}, -CONR^{b}R^{c} , NH-C(O)-R^{b} ó S(On)NR^{b}R^{c}, donde R^{b} y R^{c} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, N-alquil(C_{1-4})amino, N,N-di-alquil(C_{1-4})amino, HO-alquil(C_{2-4})-NH- ó HO-alquil(C_{2-4})-N(alquilo(C_{1-4}))-;
(ii)
nitro cuando B es un grupo de fórmula (IV) y X es CH y p es 0;
(iii)
cicloalquilo C_{3-7}, arilo o aril-alquilo(C_{1-6}) cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con R^{12}, R^{13} y R^{14};
(iv)
-(Q)-arilo, -(Q)-heterociclilo, -aril-(Q)-arilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con R^{12}, R^{13} y R^{14}
\quad
en los que -(Q)- se selecciona de E, F o un enlace directo;
(v)
heterociclilo o heterociclil-alquilo(C_{1-6}), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{12}, R^{13} y R^{14};
(vi)
un grupo seleccionado de R^{12}, R^{13} y R^{14};
R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de: hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido, un anillo carbocíclico opcionalmente sustituido de 3-7 átomos, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclil-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido o R^{9} y R^{10} considerados juntos pueden formar un anillo de 3-9 átomos opcionalmente sustituido o R^{9} y R^{10} considerados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo carbonilo;
R^{11} se selecciona de: hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, o N(R^{9}R^{10});
R^{12} se selecciona de: hidrógeno, hidroxi, R^{17}R^{18}N(CH_{2})_{cc}-, R^{17}R^{18}NC(O)(CH_{2})_{cc}-, alquil(C_{1-6})-C(O)N(R^{9})(CH_{2})_{cc}- opcionalmente sustituido, alquil(C_{1-6})-SO_{2}N(R^{9})- opcionalmente sustituido, aril-SO_{2}N(R^{9})- opcionalmente sustituido, perfluoroalquil(C_{1-3})-SO_{2}N(R^{9})-; alquil(C_{1-6})-N(R^{9})SO_{2}- opcionalmente sustituido, aril-N(R^{9})SO_{2}- opcionalmente sustituido, perfluoroalquil(C_{1-3})-N(R^{9})SO_{2}-, alcanoil(C_{1-6})-N(R^{9})SO_{2}- opcionalmente sustituido; aril-C(O)N(R^{9})SO_{2}- opcionalmente sustituido, alquil(C_{1-6})-S(O_{n})- opcionalmente sustituido, aril-S(O_{n})- opcionalmente sustituido, perfluoroalquilo C_{1-3}, perfluoroalcoxi C_{1-3}, alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido, carboxi, halógeno, nitro o ciano;
R^{13} y R^{14} se seleccionan independientemente de: hidrógeno, hidroxi, oxo, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, alcanoílo C_{1-6} opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, ciano, nitro, perfluoroalquilo C_{1-3}, perfluoroalcoxi C_{1-3}, arilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido, R^{9}O(CH_{2})_{s}-, R^{9}(O)O(CH_{2})_{s}-, R^{9}OC(O)(CH_{2})_{s}-, R^{16}S(O_{n})(CH_{2})_{s}-, R^{9}R^{10}NC(O)(CH_{2})_{s}- o halo;
R^{15} se selecciona de: hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, R^{19}OC(O)-, R^{9}R^{10}NC(O)-, R^{9}C(O)-, R^{9}S(O_{n})-;
R^{16} se selecciona de: hidrógeno, alquilo C_{1-6}, perfluoroalquilo C_{1-3} o arilo opcionalmente sustituido;
R^{17} se selecciona independientemente de: hidrógeno, hidroxi, ciano o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido;
R^{18} es un grupo de fórmula R^{18a}-C(R^{9}R^{10})_{0-1}- en la que R^{18a} se selecciona de: R^{19}OC(O)-, R^{9}R^{10}NC(O)-, R^{9}R^{10}N-, R^{9}C(O)-, R^{9}C(O)N(R^{10})-, R^{9}R^{10}NC(O)-, R^{9}R^{10}NC(O)N(R^{10})-, R^{9}SO_{2}N(R^{10})-, R^{9}R^{10}NSO_{2}N(R^{10})-, R^{9}C(O)O-, R^{9}OC(O)-, R^{9}R^{10}NC(O)O-, R^{9}O-, R^{9}S(O_{n})-, R^{9}R^{10}NS(O_{n})-, hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido; o R^{17} y R^{18} cuando se consideran juntos forman un anillo carbocíclico opcionalmente sustituido de 3-7 átomos o heterociclilo opcionalmente sustituido;
R^{19} se selecciona de: hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heterociclil-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido;
R^{21} y R^{22} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclil-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido, alquenilo C_{3-6} opcionalmente sustituido, alquinilo C_{3-6} opcionalmente sustituido, -(alquilo(C_{1-5}))_{aa}-S(O_{n})-(alquilo(C_{1-5}))_{bb}-; R^{9}N^{10}N-alquilo(C_{2-6}), R^{9}O-alquilo(C_{2-6}) o R^{9}R^{10}NC(O)-alquilo(C_{2-6}), con la condición de que R^{9} y R^{10} independientemente o considerados juntos no son arilo opcionalmente sustituido o aril-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido; o
R^{21} y R^{22} considerados juntos forman un anillo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido;
A se selecciona entre un enlace directo, alquileno C_{1-5} opcionalmente sustituido, carbonilo o -C(O)-C(R^{d}R^{d})-, en el que R^{d} se selecciona independientemente entre un enlace directo, hidrógeno y alquilo C_{1-2};
B es alquileno C_{1-6}, alquenileno C_{3-6}, -(alquilo(C_{1-5}))_{aa}-O-(alquilo(C_{1-5}))_{bb}-, -(alquilo(C_{1-5}))_{aa}-C(O)-(alquilo
(C_{1-5}))_{bb}-, -(CH_{2})_{s1}-C(O)N(R^{9})-, o el grupo
285
forma un anillo heterocíclico C_{4-7} saturado opcionalmente sustituido, en donde aa y bb son independientemente 0 ó 1 y en donde la longitud combinada de (alquilo(C_{1-5}))_{aa}, (alquilo(C_{1-5}))_{bb} es menor que o igual a alquilo C_{5} y en donde el alquileno C_{1-6} está opcionalmente sustituido por hidroxi;
E es -O-, -S(O_{n}), -C(O)-, -NR^{15}- o -C(R^{9}R^{10})q;
F es -E(CH_{2})r-;
G se selecciona de: hidrógeno, halo, N, O, S(O_{n}), C(O), C(R^{9}R^{10})_{t}, alquenileno C_{2-6} opcionalmente sustituido, alquinileno C_{2-6} opcionalmente sustituido o un enlace directo a R^{18},
J es un grupo de fórmula: -(CH_{2})_{s}-L-(CH_{2})_{s}- en la que cuando s es mayor que 0, el grupo alquileno está opcionalmente sustituido, o el grupo
286
junto forma un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene 4-7 átomos de carbono;
K se selecciona de: un enlace directo, -(CH_{2})_{s1}-, (CH_{2})_{s1}-O-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})s1-C(O)-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-S(O_{n})-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-N(R^{18})-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-C(O)N(R^{9})-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-N(R^{9})C(O)-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-N(R^{9})C(O)N(R^{9})-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-OC(O)-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-C(O)O-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-N(R^{9})C(O)O-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-OC(O)N(R^{9})-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-OS(O_{n})-(CH_{2})_{s2}-, o -(CH_{2})_{s1}-S(O_{n})-O-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-S(O)_{2}N(R^{9})-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-N(R^{9})S(O)_{2}-(CH_{2})_{s2}-; en los que los grupos -(CH_{2})_{s1}- y -(CH_{2})_{s2}- están independientemente opcionalmente sustituidos con hidroxi o alquilo C_{1-4};
L se selecciona de arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido;
M es -(CH_{2}) -O-;
n es un número entero de 0 a 2;
p es un número entero de 0 a 4;
q es un número entero de 0 a 4;
r es un número entero de 0 a 4;
s es un número entero de 0 a 4;
s1 y s2 se seleccionan independientemente de un número entero de 0 a 4, y s1+s2 es menor o igual a 4;
t es un número entero de 0 a 4;
aa y bb son independientemente 0 ó 1; y
cc es un número entero de 0 a 2;
con la condición de que
(i)
cuando G es hidrógeno o halo, entonces R^{17} y R^{18} están ambos ausentes;
(ii)
cuando G es O, S(O_{n}), C(O) ó C(R^{11}R^{12})_{t} entonces G está sustituido con un solo grupo independientemente seleccionado de la definición de R^{17} o R^{18}, y cuando G es un enlace directo a R^{18} entonces G está sustituido con un solo grupo seleccionado de R^{18};
(iii)
cuando R^{3} es un grupo de fórmula (IIb), B es un grupo de fórmula (IV), R^{8} se selecciona del grupo (i) o (ii) anteriores, R^{11} es un grupo de fórmula N(R^{10}R^{11}) y R^{1}, R^{2} y R^{5} son como se definieron anteriormente, entonces R^{4} no puede ser hidrógeno;
(iv)
R^{3} no puede ser piridilo sin sustituir o pirimidinilo sin sustituir; y
(v)
cuando R^{3} es pirazolilo sustituido con fenilo o pirazolilo sustituido con fenilo y acetilo, R^{5}-M es hidroxilo o acetiloxi, R^{2} es fenilo sin sustituir, entonces R^{1} no puede ser hidrógeno o acetilo;
o una de sus sales, profármacos o solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es hidrógeno.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R^{3} se selecciona de un grupo de Fórmula (IIa) o Fórmula (IIb).
4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que B es alquileno C_{1-6} opcionalmente sustituido.
5. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R^{3} se selecciona de un grupo de Fórmula (IIc) o Fórmula (IId).
6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el que el grupo
287
junto forma un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene 4-7 átomos de carbono.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que K se selecciona de: -(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{s}-O-(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{s}-
C(O)-(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{s}-N(R^{18})-(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{s}-C(O)N(R^{18})-(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{s}-N(R^{18})C(O)-(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{s}-S(O)_{2}N(R^{18})-(CH_{2})_{s}-, o -(CH_{2})_{s}-NHS(O)_{2}-(CH_{2})_{s}-.
8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 3, 4, 5, 6 ó 7, en el que R^{8} se selecciona de
(i)
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, halógeno-alquilo C_{1-6}, hidroxi, ciano, alquilo(C_{1-6})-S(O_{n})-, -O-R^{b}, alcoxi(C_{1-4})-alquilo(C_{1-4}), -C(O)-R^{b}, C(O)O-R^{b}, -NH-C(O)-R^{b}, N,N-di-alquil(C_{1-4})amino, -S(O_{n})NR^{b}R^{c}
\quad
en los que R^{b} y R^{c} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-6}, y n es 0, 1 ó 2;
(ii)
-(Q)-arilo, opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14};
(iii)
heterociclilo C_{4-7}, opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14},
(iv)
carbociclilo C_{3-7}, opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14}.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{5} es un grupo de Fórmula (III), en el que el grupo de Fórmula (III) se selecciona entre uno cualquiera de III-a a III-l;
288
en el que:
het representa un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N y S;
R^{23} y R^{23a} se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro o alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido; ó R^{23} y R^{23a} junto con el carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquílico de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido
R^{24} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -R^{d}-Ar, donde R^{d} representa alquileno C_{1-8} y Ar representa arilo opcionalmente sustituido, y anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de O, N y S;
R^{25} se selecciona de hidrógeno; alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido;
o donde el grupo de Fórmula (III) representa un grupo de Fórmula III-a, III-b o III-i, entonces el grupo NR^{24}(-R^{25}) representa un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de O, N y S;
o donde el grupo de Fórmula (III) representa la estructura III-e, R^{24} y R^{25} junto con el carbono al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre O, N y S.
10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que los sustituyentes opcionales en R^{2} se seleccionan entre ciano, NR^{e}R^{f}, alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido, alcoxi C_{1-8} opcionalmente sustituido o halo, en donde R^{e} y R^{f} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6} o arilo.
11. Un compuesto seleccionado entre:
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-pirid-4-iletil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-pirid-4-ilbutil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[4-(4-
metoxifenil)butil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(43-
trifluorometilfenil)etil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(4-
fluorofenil)etil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(3-
metoxifenil)etil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(4-
metoxifenil)etil]-(2S)-propilamina;
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(4-
metilsulfonilaminofenil)etil]-(2S)-propilamina; y
2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-{azabiciclo[2.2.2]oct-2-il}propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-(2S)-propilamina;
o una de sus sales, profármacos o solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un compuesto, o sal, profármaco o solvato del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para el uso como medicamento.
13. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto, o sal, profármaco o solvato del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. Uso de un compuesto, o sal, profármaco o solvato del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la fabricación de un medicamento para antagonizar la actividad de la hormona liberadora de gonadotropina.
15. Uso de un compuesto, o su sal, profármaco o solvato del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la fabricación de un medicamento para su administración a un paciente, para tratar y/o prevenir terapéuticamente una dolencia relacionada con hormonas sexuales en el paciente.
16. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (I) como el definido en la reivindicación 1, que comprende un procedimiento seleccionado de (a) a (h) como sigue:
(a)
Reacción de un compuesto de fórmula XXXII con un compuesto de fórmula H-R5' para formar un compuesto de fórmula (I),
\vskip1.000000\baselineskip
289 
\newpage
en la que X^{1} se selecciona de:
290
y
291
L^{1} es un grupo desplazable; y H-R^{5'} se selecciona entre:
292
(b)
Reacción de un compuesto de fórmula XXXIII con un compuesto de fórmula H-R^{5''} para formar un compuesto de Fórmula (I),
293
en la que X^{2} se selecciona de:
294
L^{2} es un grupo desplazable y R^{7a} se selecciona de la definición de R^{7} o R^{22} anterior, y L^{2}-R^{5''} se selecciona entre:
L^{2}-B-R^{8}, L^{2}-J-K-R^{8} y L^{2}-R^{21};
(c)
Para los compuestos de Fórmula (I) en la que R^{3} es un grupo de Fórmula (IIa), (IIb), (IIc) o (IId) y R^{7} es distinto de una parte de un anillo heterocíclico o hidrógeno, reacción de un compuesto de Fórmula (I) en la que R^{3} es un grupo de Fórmula (IIa), (IIb), (IIc) o (IId) y R^{7} es hidrógeno con un grupo de fórmula L^{3}-R^{7a}, en la que R^{7a} es como se ha definido anteriormente para R^{7} con la exclusión de hidrógeno y L^{3} es un grupo desplazable;
(d)
Para los compuestos de Fórmula (I) en la que R^{3} es un grupo de Fórmula (IIe) o (IIf) y R^{21} es distinto de hidrógeno, reacción de un compuesto de Fórmula (I) en la que R^{3} es un grupo de Fórmula (IIe) o (IIf) y R^{21} es hidrógeno con un grupo de fórmula L^{4}-R^{21a}, en la que R^{21a} es como se ha definido anteriormente para R^{21} con la exclusión de hidrógeno y L^{4} es un grupo desplazable;
(e)
Para los compuestos de Fórmula (I) en la que R^{3} es un grupo de Fórmula (IIe) o (IIf) y R^{22} es distinto de hidrógeno, reacción de un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3} es un grupo de Fórmula (IIe) o (IIf) y R^{22} es hidrógeno con un grupo de fórmula L^{5}-R^{22a}, en la que R^{22a} es como se ha definido anteriormente para R^{22} con la exclusión de hidrógeno y L^{5} es un grupo desplazable;
(f)
Para los compuestos de Fórmula (I) en la que R^{3} es un grupo de Fórmula (IIc) o (IId) y el grupo
295
junto forma un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido que contiene 4-7 átomos de carbono, reacción de un compuesto de fórmula XXXIVa o XXXIVb, con un compuesto de Fórmula L^{6}-K-R^{8}, en la que L^{6} es un grupo desplazable
296
(g)
Para los compuestos de Fórmula (I) en la que R^{3} es un grupo de Fórmula (IIc) o (IId), reacción de un compuesto de Fórmula XXXVa o XXXVb, con un compuesto de Fórmula L^{7}-K''-R^{8}, en la que L7 es un grupo desplazable, y en la que los grupos K^{'} y K'' comprenden grupos que cuando reaccionan juntos forman K,
297
(h)
reacción de un compuesto de Fórmula XXXVI con un compuesto de la fórmula L^{8}-R^{5},
en la que L^{8} es un grupo desplazable
298
y posteriormente, si es necesario:
i)
conversión de un compuesto de Fórmula (I) en otro compuesto de Fórmula (I);
ii)
eliminación de cualquier grupo protector;
iii)
formación de una sal, profármaco o solvato.
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