ES2286712T3 - Proceso para la sintesis de hidro-cloruro de pioglitazona. - Google Patents

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Abstract

Sales de 4-[2-(5-etil-2-piridinil)-etoxi]-benzaldehído de fórmula (II), en la cual HX es HCl, CF3COOH, C4H4O4, (COOH)2

Description

Proceso para la síntesis de hidro-cloruro de pioglitazona.
La invención se refiere a la síntesis del ingrediente antidiabético farmacéutico activo: el hidro-cloruro de pioglitazona de fórmula (I):
1
a partir de la sal de 4-[2-(5-etil-2-piridinil)-etoxi]-benzaldehído de fórmula (II),
2
en la cual HX es HCl, CF_{3}COOH, C_{4}H_{4}O_{4}, (COOH)_{2}
que se somete a reacción con una base en un caso deseado y luego se somete a reacción con tiazolidín-2,4-diona y el producto obtenido es tratado con ácido clorhídrico y el hidro-cloruro de 5-[[4-[2-(5-etil-2-piridinil)-etoxi]-fenil]-metilén]-2,4-tiazolidín-diona obtenido de fórmula (III)
3
es hidrogenado en presencia de un catalizador.
Los demás objetos de la invención son las sales de fórmula general (II) y el derivado de bencilideno de fórmula (III).
El hidro-cloruro de pioglitazona de fórmula (I) (cuyo nombre químico es: hidro-cloruro de (R,S)-5-[[4-[2-(5-etil-2-piridinil)-etoxi]-fenil]-metil]-2,4-tiazolidín-diona) viene descrito primero en la Especificación de Patente EP 193 256.
Según este proceso se prepara el hidro-cloruro de pioglitazona a partir de 2-imino-5-[4-[2-(5-metil-2-piridinil)-etoxi]-bencil]-4-tiazolidinona mediante reflujo con 2N de una solución de ácido clorhídrico durante 16 horas. El producto obtenido se caracteriza por cristales prismáticos incoloros. Punto de fusión: 192-193ºC.
\newpage
En esta Especificación de Patente no se menciona al intermedio de fórmula (II) y este proceso no se puede aplicar para la ampliación a escala, debido a que la reacción de Meerwein -utilizada para la preparación del compuesto imino- es de bajo rendimiento y los subproductos formados son contaminantes ambientales.
La Especificación de Patente EP 257781 describe distintos procesos sintéticos. El intermedio de 4-[2-(5-etil-2-piridinil)-etoxi]-benzaldehído se prepara mediante una reacción de formación de éter de 4-hidroxi-benzaldehído y aril-sulfonato o alquilo de 5-etil-2-piridinil-etanol en presencia de una base y un catalizador de transferencia de fase. Se utiliza como disolvente la mezcla de agua y dicloro-metano. Los subproductos producidos pueden eliminarse con dificultad solamente, y el producto aceitoso 4-[2-(5-etil-2-piridinil)-etoxi]-benzaldehído obtenido es purificado por cromatografía en columna. Según este método, el componente de benzaldehído se produce con un rendimiento del 32,5-62,0%. La condensación del mismo con 2,4-tiazolidín-diona produce el denominado: derivado de "bencilideno" (en adelante: componente de "bencilideno" con un rendimiento del 57,6-78,5%. Su nombre químico es: 5-[[4-[2-(5-etil-2-piridinil)-etoxi]-fenil]-metilén]-2,4-tiazolidín-diona.
La hidrogenación catalítica se lleva a cabo en distintos tipos de disolventes: por ejemplo, dioxano, dimetil-formamida, o ácido acético. Un inconveniente de las reacciones es la utilización de una enorme cantidad de catalizador. Por ejemplo, se han utilizado 1,2 g de paladio al 5% sobre el catalizador de carbono para 400 mg de componente de "bencilideno". La hidrogenación catalítica se lleva a cabo en 6 horas a presión atmosférica y el producto bruto se cristaliza a partir de etanol para producir la pioglitazona base con un rendimiento del 54,2%.
Los rendimientos son más altos cuando el medio de la hidrogenación catalítica es ácido acético, y la proporción de paladio al 5% sobre catalizador de carbono con respecto al componente de "bencilideno" se eleva a 1:1. Después de eliminar el catalizador y concentrar el ácido acético, se emplea acetona para producir la pioglitazona base con un rendimiento del 67,7%. La sal de hidro-cloruro de pioglitazona no se menciona en esta Especificación de Patente.
Según la Especificación de Patente EP 506273, la síntesis de la base de 4-[2-(5-etil-2-piridinil)-etoxi]-benzaldehído se lleva a cabo mediante la reacción del derivado de metano-sulfonato de 5-etil-2-piridín-etanol con la sal alcalina o alcalinotérrea de 4-hidroxi-benzaldehído en etanol. Después de eliminar el disolvente polar de la mezcla de reacción se obtiene un residuo aceitoso. Según los resultados de HPLC (ejemplos de referencia 3 a)-c)) contiene solamente un 70,0-75,3% de 4-[2-(5-etil-2-piridinil)-etoxi]-benzaldehído. En el paso siguiente, el componente de "bencilideno" anteriormente mencionado se prepara mediante la reacción de Knoevenagel de 4-[2-(5-metil-2-piridinil)-etoxi]-benzaldehído y 2,4-tiazolidín-diona con un rendimiento del 73%. Se utilizan 20 g de paladio al 5% sobre un catalizador de carbono para la hidrogenación catalítica de 30 g del componente de "bencilideno".
Se lleva a cabo la hidrogenación en condiciones de agitación vigorosa: a una temperatura de 110ºC y una presión de 100 kg/cm^{2} para producir la pioglitazona base con un rendimiento del 72%. No se menciona la preparación de sal de hidro-cloruro de pioglitazona.
Según la Especificación de Patente EP 816340 se prepara la base de 4-[2-(5-etil-2-piridinil)-etoxi]-benzaldehído con un rendimiento del 62,0-79,8%, pero el producto puro puede aislarse solamente mediante cromatografía en columna.
El componente de "bencilideno" se prepara con un rendimiento del 77,0-95,0% mediante optimización de la reacción de Knoevenagel anteriormente mencionada. La pioglitazona base se produce a partir del mismo mediante hidrogenación catalítica en dioxano o tetrahidro-furano con un rendimiento del 63-73%.
A partir de la pioglitazona base obtenida se prepara HCl de pioglitazona mediante la reacción de ácido clorhídrico en etanol y después de la recristalización se produce HCl de pioglitazona cristalina con un rendimiento del 80-85%.
El rendimiento calculado para el componente de aldehído es del 38,8-58,9%.
Según la Solicitud de Patente PCT WO 93/13095, la reducción del componente de "bencilideno" se lleva a cabo mediante borohidruro sódico en presencia del catalizador de cloruro de cobalto (II). El catalizador es muy tóxico, inhibe la producción de glóbulos rojos.
La pureza del producto no es adecuada (sólo el 97,7%) y después de la etapa de reducción -anteriormente mencio-
nada- se necesita una etapa especial para preparar la sal de hidro-cloruro de pioglitazona, cuyo rendimiento es del 85%.
Según la Solicitud de Patente PCT WO 02/064577, la reducción del componente de "bencilideno" se lleva a cabo en un volumen aproximadamente diez veces más alto de ácido fórmico al 95-97% mediante hidrogenación catalítica. Las condiciones de hidrogenación son más suaves: 75-80ºC y 8 atm.
El rendimiento de la reducción es del 97,4%, pero no se describe la calidad del producto y no se prepara la sal de hidro-cloruro de pioglitazona, el ingrediente farmacéutico activo mismo.
Según el proceso descrito en la Solicitud de Patente PCT WO 03/053367, la reducción catalítica del componente de "bencilideno" se lleva a cabo también en ácido fórmico y solamente con un rendimiento del 84%. Tampoco se menciona la preparación del ingrediente farmacéutico activo, la sal de hidro-cloruro de pioglitazona.
La característica común de los procesos del arte anterior es que el intermedio 4-[2-(5-etil-2-piridinil)-etoxi]-benzaldehído y el componente de "bencilideno" (intermedio final) se utilizan también como base.
La pureza del ingrediente farmacéutico activo es determinada principalmente por la pureza de los intermedios, esencialmente la pureza de los intermedios finales.
La pureza del intermedio final: el componente de "bencilideno", no se describe en el arte anterior.
El objeto de la invención consiste en elaborar un proceso para producir el producto a través de nuevos intermedios, por medio de una tecnología sencilla con una pureza farmacéuticamente alta y un buen rendimiento.
Sorprendentemente se ha descubierto a través de nuestros experimentos que al preparar la sal de 4-[2-(5-etil-2-piridinil)-etoxi]-benzaldehído-oxalato ("benzaldehído-oxalato") que cristaliza rápidamente y bien, se puede obtener un intermedio puro y fácil de manejar, el cual es muy apropiado para la preparación del ingrediente farmacéutico activo, el hidro-cloruro de pioglitazona, de alta pureza.
En un caso deseado, el "benzaldehído-oxalato" obtenido se trata con una base y luego se condensa con tiazolidín-2,4-diona y se añade ácido clorhídrico para producir la sal de cloro-hidrato del componente de "bencilideno".
Por medio de la hidrogenación catalítica del componente de "bencilideno" obtenido, el ingrediente farmacéutico activo, el hidro-cloruro de pioglitazona puede prepararse con gran pureza en una etapa.
El objeto de nuestra invención consiste en elaborar un proceso para preparar la sal de hidro-cloruro de 5-[[4-[2-(5-etil-2-piridinil)-etoxi]-fenil]-metilén]-2,4-tiazolidín-diona (en adelante, "hidro-cloruro de bencilideno") a partir de la sal intermedia de 4-[2-(5-etil-2-piridinil)-etoxi]-benzaldehído-oxalato, luego su hidrogenación catalítica proporciona hidro-cloruro de pioglitazona en una etapa, con gran pureza y rendimiento.
Los demás objetos de la invención son los nuevos intermedios: la sal de 4-[2-(5-etil-2-piridinil)-etoxi]-benzaldehído de fórmula (II), preferentemente la sal de oxalato y el hidro-cloruro de 5-[[4-[2-(5-etil-2-piridinil)-etoxi]-fenil]-metilén]-2,4-tiazolidín-diona de fórmula (III).
El esquema de reacción del proceso de acuerdo con la invención es:
4
En la primera etapa del proceso de acuerdo con la invención se puede preparar (Figura 3) a partir del producto bruto de 4-[2-(5-etil-2-piridinil)-etoxi]-benzaldehído -obtenido a partir de la reacción de 5-etil-2-(2-mesiloxi-etil)-piridina y 4-hidroxi-benzaldehído- en un disolvente orgánico inerte (por ejemplo, éter de dietilo, acetato de etilo, acetona) mediante la reacción con distintos ácidos de las sales (por ejemplo, cloruro de hidrógeno, trifluoro-acetato, maleato, oxalato) de 4-[2-(5-etil-2-piridinil)-etoxi]-benzaldehído de fórmula general (II).
En un caso deseado a partir de la sal de fórmula (II) después de liberar la base con 2,4-tiazolidín-diona en un disolvente orgánico inerte, se puede preparar la 5-{[4-[2-(5-etil-2-piridinil)-etoxi]-fenil]-metileno}-tiazolidín-2,4-diona.
La sal de cloro-hidrato de fórmula (III) es aislada mediante la adición de ácido clorhídrico a la mezcla de reacción, que es también un proceso de purificación y según este método se puede obtener hidro-cloruro de 5-[[4-[2-(5-etil-2-piridinil)-etoxi]-fenil] metilén]-2,4-tiazolidín-diona con un rendimiento del 73%.
Según los estudios de HPLC (Figura 2), la pureza del mimo es del 99,7% o más, así que es un intermedio final muy apropiado para la producción de un ingrediente farmacéutico activo.
A partir del "hidro-cloruro de bencilideno" de fórmula (III) se puede preparar hidro-cloruro de pioglitazona en una etapa mediante hidrogenación catalítica, preferentemente mediante hidrogenación en presencia de paladio sobre catalizador de carbono, en un disolvente orgánico inerte, preferentemente en metanol acuoso bajo suave calentamiento, preferentemente a 50-60ºC, bajo presión, preferentemente a 5-6 bar.
Se puede obtener el hidro-cloruro de pioglitazona con un rendimiento del 84%, y la pureza del mismo es superior al 99,7% (Figura 1).
Otra ventaja de nuestro proceso es que no es necesario emplear la cantidad relativamente enorme de catalizador heterogéneo, caro.
Según nuestros experimentos, un 10-15% de paladio al 10% sobre catalizador de carbono, calculado con respecto al "hidro-cloruro de bencilideno" es suficiente para la hidrogenación.
El medio de la reacción es neutro, así que se puede evitar la utilización del ácido fórmico corrosivo -mencionado en los dos procesos precedentes del arte anterior-.
Figuras
Las Figuras 1-3 muestran los cromatogramas por HPLC del componente de "bencilideno", "oxalato de benzaldehído" y producto de cloro-hidrato de pioglitazona.
Figura 1: Cromatograma por HPLC de cloro-hidrato de pioglitazona
Figura 2: Cromatograma por HPLC del componente de "bencilideno"
Figura 3: Cromatograma por HPLC de "oxalato de benzaldehído".
Método del HPLC
Columna: para el cloro-hidrato de pioglitazona: Chromolit RP18e 100 x 4,6; para el componente de "bencilideno" y el "oxalato de benzaldehído": Lichrospher RP8 5 \mu 250 x 4 mm.
Eluyente A: 0,03 mol/1 KH_{2}PO_{4} - pH = 2.2
Eluyente B: Aceto-nitrilo.
Gradiente
5
Detección: 215 nm
Temperatura: 30ºC.
Preparación de las muestras: las muestras son disueltas en ácido acético.
Tiempos de retención:
cloro-hidrato de pioglitazona: 5,88 min.
\quad
componente de "bencilideno": 6,26 min.
\quad
"oxalato de benzaldehído": 19,68 min.
\newpage
Según la Figura 1, la pureza del cloro-hidrato de pioglitazona calculada por % de zona es del 99,853%. El componente de "bencilideno" se encuentra por debajo del límite de detección.
Según la Figura 2, la pureza del componente de "bencilideno" calculada por % de zona es del 99,881%.
Según la Figura 3, la pureza del "oxalato de benzaldehído" calculada por % de zona es del 99,875%.
La invención es ilustrada por los siguientes Ejemplos:
Ejemplo 1
Síntesis de la sal de 4-[2-(5-etil-2-piridinil)-etoxi]-benzaldehído a) Síntesis de la sal de cloro-hidrato de 4-[2-(5-etil-2-piridinil]-etoxi]-benzaldehído
Se disuelven 15,1 g (0,1 mol) de 5-etil-2-(2-hidroxi-etil)-piridina en 150 ml de tolueno y se añaden 16,8 ml (0,12 mol) de trietil-amina. Se enfría la solución a 0-5ºC y se añaden gota a gota 11,84 g (0,1 mol) de cloruro de metano-sulfonilo durante 30 minutos. Se agita la mezcla de reacción durante 4 horas a 20ºC y luego se extrae con 100 ml de agua. Se extrae la fase acuosa con 20 ml de tolueno, la solución unificada de tolueno se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro.
A la solución filtrada de tolueno se añaden 70 ml de etanol, 17,3 g (0,14 mol) de 4-hidroxi-benzaldehído y 15 g (0,14 mol) de K_{2}CO_{3}, y se agita en atmósfera inerte a 75-78ºC durante 5 horas. Después del enfriamiento a 20ºC, se extrae con 2 x 100 ml de agua. Se extrae la fase acuosa con 30 ml de tolueno, se extrae la solución unificada de tolueno con 2 x 50 ml de 0,5 N de solución de NaOH y con 50 ml de agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se agita con carbón activado. Se evapora el tolueno al vacío, se disuelve el residuo en 80 ml de acetato de etilo y se añaden gota a gota bajo enfriamiento con hielo 25 ml de 4 N de ácido clorhídrico/acetato de etilo.
Se agita la sal precipitada durante 2 horas, se filtra, se lava con acetato de etilo y se seca para producir 15,1 g (52%) del compuesto del título. El punto de fusión es de 72-74ºC, la pureza por HPLC es del 96%.
b) Síntesis de 4-[2-(5-etil-2-piridinil]-etoxi]-benzaldehído-trifluoro-acetato
Se disuelven 15,1 g (0,1 mol) de 5-etil-2-(2-hidroxi-etil)-piridina en 150 ml de tolueno y se añaden 16,8 ml (0,12 mol) de trietil-amina. Se enfría la solución obtenida a 0-5ºC y se añaden gota a gota 11,84 g (0,1 mol) de cloruro de metano-sulfonilo durante 30 minutos. Se agita la mezcla de reacción a 20ºC durante 4 horas y luego se extrae con 100 ml de agua. Se extrae la fase acuosa con 30 ml de tolueno, se extrae la solución unificada de tolueno con 2 x 50 ml de 0,5 N de solución de NaOH y con 50 ml de agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, y se agita con carbón activado. Se evapora el tolueno al vacío, se disuelve el residuo en 80 ml de éter de dietilo y bajo enfriamiento con hielo se añaden gota a gota 7,4 ml (0,1 mol) de ácido trifluoro-acético. Se agita la sal precipitada durante 2 horas, se filtra, se lava con éter de etilo y se seca para producir 21,3 g (57,7%) del compuesto del título. El punto de fusión es de 48-49ºC, la pureza por HPLC es del 98%.
c) Síntesis de 4-[2-(5-etil-2-piridinil]-etoxi]-benzaldehído-maleato
Se disuelven 15,1 g (0,1 mol) de 5-etil-2-(2-hidroxi-etil)-piridina en 150 ml de tolueno y se añaden 16,8 ml (0,12 mol) de trietil-amina. Se enfría la solución obtenida a 0-5ºC y se añaden gota a gota 11,84 g (0,1 mol) de cloruro de metano-sulfonilo durante 30 minutos. Se agita la mezcla de reacción a 20ºC durante 4 horas y luego se extrae con 100 ml de agua. Se extrae la fase acuosa con 20 ml de tolueno y se seca la solución unificada de tolueno sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. A la solución filtrada se añaden 70 ml de etanol, 17,3 g (0,14 mol) de 4-hidroxi-benzaldehído, 15 g (0,14 mol) de K_{2}CO_{3} y se agita a 75-78ºC durante 5 horas en atmósfera inerte. Después del enfriamiento a 20ºC se extrae con 100 ml de agua. Se extrae la fase acuosa con 30 ml de tolueno, se extrae la solución unificada de tolueno con 2 x 50 ml de 0,5 N de solución de NaOH y 50 ml de agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se agita con carbón activado. Se evapora el tolueno al vacío, se disuelve el residuo en 100 ml de éter de dietilo y se añaden 11,6 g (0,1 mol) de ácido maleico. Se agita la suspensión obtenida durante 5 horas, se filtra, se lava con éter de dietilo y se seca para producir 25,2 g del compuesto del título. El punto de fusión es de 78-79ºC, la pureza por HPLC es del 97%.
d) Síntesis de 4-[2-(5-etil-2-piridinil]-etoxi]-benzaldehído-oxalato
Se disuelven 15,1 g (0,1 mol) de 5-etil-2-(2-hidroxi-etil)-piridina en 150 ml de tolueno y se añaden 16,8 ml (0,12 mol) de trietil-amina. Se enfría la solución obtenida a 0-5ºC y se añaden gota a gota 11,84 g (0,1 mol) de cloruro de metano-sulfonilo durante 30 minutos. Se agita la mezcla de reacción a 20ºC durante 4 horas y luego se extrae con 100 ml de agua. Se extrae la fase acuosa con 20 ml de tolueno, se seca la solución unificada de tolueno sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. A la solución filtrada se añaden 70 ml de etanol, 17,3 g (0,14 mol) de 4-hidroxi-benzaldehído, 15 g (0,14 mol) de K_{2}CO_{3} y se agita a 75-78ºC durante 5 horas en atmósfera inerte. Después del enfriamiento a 20ºC se extrae con 100 ml de agua. Se extrae la fase acuosa con 30 ml de tolueno, se extrae la solución unificada de tolueno con 2 x 50 ml de 0,5 N de solución de NaOH y 50 ml de agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se agita con carbón activado. Se evapora el tolueno al vacío, se disuelve el residuo en 150 ml de acetona y se añaden 10 g (0,08 mol) de ácido oxálico dihidratado. El producto es precipitado enseguida en forma de cristal. Se agita a 20ºC durante 5 horas, y a 0ºC durante 2 horas, se filtra, se lava con acetona a 0ºC y se seca a 50ºC para producir 25,5 g (74%) del compuesto del título. El punto de fusión es de 120-122ºC, la pureza por HPLC es del 99,7%.
Ejemplo 2
Síntesis del hidro-cloruro de 5-[[4-[2-(5-etil-2-piridinil)-etoxi]-fenil]-metilén]-tiazolidín-2,4-diona
Se suspenden 15 g (43,4 mmol) del producto obtenido en el Ejemplo 1.d) en 100 ml de acetato de etilo y se extrae con 90 ml de la solución de K_{2}CO_{3} al 10%. Se extrae la fase acuosa con 2 x 50 ml de acetato de etilo, se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evapora el acetato de etilo al vacío. Se disuelve el residuo en 150 ml de etanol, se añaden 6 g (51 mmol) de tiazolidín-2,4-diona y 0,9 ml de piperidina y se somete a reflujo durante 5 horas (por ejemplo, a las 1,5-2 horas del inicio de la cristalización del producto). Se diluye la mezcla de reacción con 70 ml de etanol y a 50-60ºC se añaden 19 ml de 3N de la solución de ácido clorhídrico. Se agita durante 1 hora, se enfría a 5ºC y se vuelve a agitar durante 2 horas, se filtra, se lava con etanol y se seca a 60ºC para producir 13,7 g (81%) del compuesto del título. Este producto bruto se recristaliza a partir de 180 ml de ácido acético (90,5%). El punto de fusión es de 232-234ºC, la pureza por HPLC es del 99,6%.
^{1}-NMR:
1,24 (t, J=7,5 Hz, 3H, -CH_{2}CH_{3}); 2,79 (q, J=7,5 Hz, 2H, -CH_{2}CH_{3}); 3,53 (t, J=6,0 Hz, 2H, -OCH_{2}CH_{2}-); 4,52 (t, J=6,0 Hz, 2H, -OCH_{2}CH_{2}-); 7,06-7,14 (m, 2H, ArH); 7,52-7,58 (m, 2H, ArH); 7,74 (s, 1H, -CH=); 7,97 (d, J=8,1 Hz, 1H, Pyr-3); 8,40 (dd, J=8,1 Hz es 2,1 Hz, 1H, Pyr-4); 8,72 (d, J=2,1 Hz, 1H, Pyr-6); 12,50 (br s, 1H, HCl).
Ejemplo 3
Síntesis de hidro-cloruro de 5-[4-[2-(5-etil-2-piridinil)-etoxi]-fenil]-metil]-2,4-tiazolidín-diona
Se disuelven 9,77 g (25 mmol) del producto obtenido en el Ejemplo 2 en la mezcla de 220 ml de metanol y 30 ml de agua a 60ºC y se hidrogena en presencia de 1,5 g de paladio al 10% sobre el catalizador de carbono a 50-60ºC y a una presión de 5-6 bar.
Después de aproximadamente 15 horas de tiempo de reacción se filtra el catalizador y se evapora el disolvente al vacío. Se disuelve el residuo en 100 ml de 1N de la solución de ácido clorhídrico, y bajo agitación se precipita el producto en forma de cristal. Se agita la mezcla de reacción durante 3 horas a 0-5ºC, se filtra, se lava con 20 ml de etanol a 0ºC, y se seca al vacío hasta un peso estable para producir 8,25 g (84%) del compuesto del título. El punto de fusión es de 196-198ºC, la pureza por HPLC es del 99,7%.

Claims (7)

1. Sales de 4-[2-(5-etil-2-piridinil)-etoxi]-benzaldehído de fórmula (II),
6
en la cual HX es HCl, CF_{3}COOH, C_{4}H_{4}O_{4}, (COOH)_{2}
2. Sal de oxalato de 4-[2-(5-etil-2-piridinil)-etoxi]-benzaldehído.
3. Hidro-cloruro de 5-[[4-[2-(5-etil-2-piridinil)-etoxi]-fenil]-metilén]-2,4-tiazolidín-diona de fórmula (III)
7
4. Proceso para la síntesis de hidro-cloruro de pioglitazona de fórmula (I)
8
(cuyo nombre químico es: cloruro de hidrógeno de (R,S)-5-[[4-[2-(5-etil-2-piridinil)-etoxi] fenil]-metil]-2,4-tiazolidín-diona) caracterizado porque
a)
la sal de 4-[2-(5-etil-2-piridinil)-etoxi]-benzaldehído de fórmula (II),
9 
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es sometida a reacción con una base en un caso deseado, luego con tiazolidín-2,4-diona y la base obtenida de 5-[[4-[2-(5-etil-2-piridinil)-etoxi]-fenil]-metilén]-2,4-tiazolidín-diona es tratada con ácido clorhídrico y
b)
el hidro-cloruro de 5-[[4-[2-(5-etil-2-piridinil)-etoxi]-fenil]-metilén]-2,4-tiazolidín-diona obtenido de fórmula (III) es hidrogenado.
5. El proceso según la Reivindicación 4, caracterizado porque a partir de las sales de 4-[2-(5-etil-2-piridinil)-etoxi]-benzaldehído de fórmula (II), se utiliza sal de oxalato de 4-[2-(5-etil-2-piridinil)-etoxi]-benzaldehído.
6. El proceso según la Reivindicación 4, caracterizado porque el hidro-cloruro de 5-[[4-[2-(5-etil-2-piridinil)-etoxi]-fenil]-metilén]-2,4-tiazolidín-diona de fórmula (III) es hidrogenado en presencia de un catalizador.
7. El proceso según la Reivindicación 6, caracterizado porque el catalizador es representado por paladio sobre carbono.
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