ES2287528T3 - Derivados de 1,3-difenilprop-2-en-1-ona sustituidos, preparaciones y usos. - Google Patents
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Abstract
Derivados de 1, 3-difenilprop-2-en-1-ona sustituidos, caracterizados porque presentan la fórmula (I) siguiente: (Ver fórmula) en la que: X1 representa un halógeno o un grupo -R1, o un grupo que corresponde a la fórmula siguiente: -G1-R1, X2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo tionitroso o un grupo hidroxi o un grupo alquilcarboniloxi o un grupo alquiloxi no sustituido o un grupo tiol o un grupo alquiltio o un grupo alquilcarboniltio, X2 puede asimismo representar un átomo de oxígeno o de azufre unido al carbono 3 de la cadena propeno, para formar un derivado de tipo 2-fenil-4H-1-benzopiran-4-ona o de tipo 2-fenil-4H-1-benzotiopiran-4-ona, X3 representa un grupo -R3 o un grupo que corresponde a la fórmula siguiente: -G3-R3, X4 representa un halógeno o un grupo tionitroso o un grupo -R4 o un grupo que corresponde a la fórmula: -G4-R4, X5, representa un grupo -R5 o un grupo que corresponde a la fórmula siguiente: -G5-R5, X6 es un átomo de oxígeno, R1, R3, R4, R5, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo sustituido o no por por lo menos un grupo que forma parte del grupo 1 o del grupo 2 definido a continuación G1, G3, G4, G5, idénticos o diferentes, representan un átomo de oxígeno o de azufre, con por lo menos uno de los grupos X1, X3, X4, o X5 que corresponden a la fórmula -G-R en la que G es un átomo de azufre, y con por lo menos uno de los grupos R1, R3, R4 o R5 presente en forma de un radical alquilo que contiene por lo menos un sustituyente del grupo 1 ó 2, estando dicho radical alquilo relacionado directamente al ciclo o estando asociado a un grupo G según la fórmula -GR, los sustituyentes del grupo 1 se seleccionan de entre los grupos carboxi de fórmula: -COOR6 y los grupos carbamoilo de fórmula: -CONR6R7, los sustituyentes del grupo 2 se seleccionan de entre el ácido sulfónico (-SO3H) y los grupos sulfonamida de fórmula: -SO2NR6R7, representando R6 y R7, idénticos o diferentes, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo eventualmente sustituido con por lo menos un grupo de tipo 1 ó 2, sus isómeros ópticos y geométricos, sus racematos, sus tautómeros, sus sales, sus hidratos y sus mezclas, con exclusión de los compuestos de fórmula (I) en la que: X2 representa un átomo de hidrógeno y X1 representa -G1R1 en el que G1 representa un átomo de oxígeno y R1 representa CH2COOH.
Description
Derivados de
1,3-difenilprop-2-en-1-ona
sustituidos, preparaciones y usos.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de
1,3-difenilprop-2-en-1-ona
sustituidos, a composiciones farmacéuticas que los comprenden, a
sus aplicaciones terapéuticas, particularmente para el tratamiento
de la isquemia cerebral. La invención se refiere asimismo a un
procedimiento de preparación de estos derivados.
En Francia, la patología vascular cerebral
(150.000 nuevos casos por año) representa la tercera causa de
mortalidad y la primera causa de minusvalía en el adulto. Los
accidentes isquémicos y hemorrágicos se refieren respectivamente al
80% y 20% de esta patología. Los accidentes isquémicos cerebrales
constituyen un objetivo terapéutico importante para disminuir la
morbilidad y la mortalidad de esta afección. Se han realizado
adelantos no solamente en el tratamiento de la fase aguda de la
isquemia, sino también en su prevención. También es importante notar
que la identificación y el hecho de encargarse de los factores de
riesgo son esenciales en el tratamiento de esta patología.
Los tratamientos médicos de los accidentes
isquémicos cerebrales se basan en diferentes estrategias. Una
primera estrategia consiste en prevenir la aparición de accidentes
isquémicos cerebrales mediante la prevención de los factores de
riesgo (hipertensión arterial, hipercolesterolemia, diabetes,
fibrilación auricular, etc.) o mediante la prevención de la
trombosis, en particular con la ayuda de
anti-aglomerantes plaquetarios o de anticoagulantes
(Gorelick 2002) (Adams 2002).
Una segunda estrategia consiste en tratar la
fase aguda de la isquemia, a fin de disminuir las consecuencias a
largo plazo (Lutsep y Clark 2001).
La fisiopatología de la isquemia cerebral se
puede describir de la siguiente manera: la zona de penumbra, zona
intermediaria entre el corazón de la isquemia en la que las neuronas
están necrosadas y el tejido nervioso intacto, es la base de una
cascada fisiopatológica que conduce a la muerte neuronal en algunos
días, si no se asegura la reperfusión o si la neuroprotección no es
bastante eficaz. El primer evento, que aparece en las primeras
horas, es una liberación masiva de glutamato que conduce a una
despolarización neuronal así como a un edema celular. La entrada de
calcio en la célula induce daños mitocóndricos que favorecen la
liberación de radicales libres así como la inducción de enzimas que
provocan la degradación membranaria de las neuronas. La entrada de
calcio y la producción de radicales libres activan a su vez ciertos
factores de transcripción, como NF-\kappaB. Esta
activación induce procesos inflamatorios como la inducción de
proteínas de adhesión al nivel endotelial, la infiltración del foco
isquémico por medio de los neutrófilos polinucleares, la activación
microglial, la inducción de enzimas como el óxido nítrico (NO)
sintasa de tipo II o la ciclooxigenasa de tipo II. Estos procesos
inflamatorios conducen a la liberación de NO o de prostanoides que
son tóxicos para la célula. El conjunto de estos procesos conlleva
un fenómeno de apoptosis que provoca lesiones irreversibles
(Dirnagl, Iadecola et al., 1999).
El concepto de neuroprotección profiláctica se
basa sobre bases experimentales que demuestran una resistencia con
respecto a la isquemia en modelos animales. En efecto, diferentes
procedimientos aplicados previamente a la realización de una
isquemia cerebral experimental permite hacerla menos severa.
Diferentes estímulos permiten inducir una resistencia a la isquemia
cerebral: el preacondicionamiento (isquemia breve que precede a una
isquemia prolongada); un estrés térmico; la administración de una
pequeña dosis de lipopolisacárido bacteriano (Bordet, Deplanque
et al., 2000).
Estos estímulos inducen mecanismos de
resistencia que activan señales que activan los mecanismos de
protección. Se han demostrado diferentes mecanismos de activación:
citoquinas, vías de inflamación, radicales libres, NO, canales
potásicos dependientes de ATP, adenosina. El tiempo observado entre
la activación de los eventos precoces y la resistencia a la
isquemia proviene de la necesidad de una síntesis proteica. Se han
descrito diferentes tipos de proteínas como que inducen la
resistencia a la isquemia: las proteínas del choque térmico, las
enzimas antioxidantes y las proteínas antiapoptóticas (Nandagopal,
Dawson et al., 2001).
Por lo tanto, existe una necesidad real de
compuestos capaces de prevenir la aparición de los factores de
riesgo del accidente vascular cerebral tales como la
ateroesclerosis, la diabetes, la obesidad, etc., capaces de ejercer
una actividad profiláctica en términos de neuroprotección, pero
asimismo de asegurar una neuroprotección activa en la fase aguda de
los accidentes isquémicos cerebrales.
Los fibratos se usan ampliamente en el ámbito
del tratamiento de la hipergliceridemia. Tienen asimismo efectos
favorables al nivel de la hipercolesterolemia. Los fibratos tienen
un espectro de acción pleiotrópica. Activan una clase de receptores
nucleares (PPAR) implicados en la coordinación de la expresión de
proteínas responsables del transporte o del metabolismo de los
lípidos. El carácter pleiotrópico del espectro de acción de los
fibratos reside en la diversidad de los genes dianas de los PPAR.
En efecto, los fibratos son capaces de normalizar la lipemia y, por
lo tanto, reducir el desarrollo de la ateroesclerosis, pero tienen
asimismo propiedades anti-inflamatorias sobre la
pared vascular y sobre la trombosis (Fruchart, Staels et al.
2001).
Los PPAR (\alpha, \beta, \gamma)
pertenecen a la familia de los receptores nucleares activados por
las hormonas. Cuando se activan mediante una asociación con su
ligando, se heterodimerizan con el
Receptor-X-Retinoide (RXR) y se
fijan entonces sobre "Elementos de Respuesta Proliferadora del
Peroxisoma" (PPRE) que se localizan en la secuencia de los
promotores de los genes dianas. La fijación de PPAR sobre el PPRE
induce así la expresión del gen diana (Fruchart, Staels et
al., 2001).
Los PPAR se distribuyen en una gran variedad de
órganos, pero con una cierta especificidad de tejido para cada uno
de ellos con la excepción de PPAR\beta, cuya expresión parece
ubiquitaria. La expresión de PPAR\alpha es particularmente
importante al nivel del hígado y a lo largo de la pared intestinal
mientras que PPAR\gamma se expresa principalmente en el tejido
adiposo y el bazo. Los tres subtipos (\alpha, \beta, \gamma)
se expresan a nivel del sistema nervioso central. Las células tales
como los oligodendrocitos así como los astrocitos, expresan más
particularmente el subtipo PPAR\alpha (Kainu, Wikstrom et
al., 1994).
Los genes dianas de los PPAR controlan el
metabolismo de los lípidos y de los glúcidos. Sin embargo,
descubrimientos recientes sugieren que los PPAR participan en otros
procesos biológicos. La activación de los PPAR mediante sus
ligandos induce el cambio de la actividad de transcripción de genes
que modulan el proceso inflamatorio, las enzimas antioxidantes, la
angiogénesis, la proliferación y la diferenciación celular, la
apoptosis, las actividades de los iNOS, MMPasas y TIMP (Smith,
Dipreta et al., 2001; Clark 2002). La activación de PPAR
\alpha y \gamma es responsable, por ejemplo, de la detención de
la proliferación de los queratinocitos epidémicos y favorece su
diferenciación (Ellis, Varani et al. 2000; Komuves, Hanley
et al. 2000).
Los radicales libres intervienen en un espectro
muy amplio de patologías tales como las alergias, la iniciación y
la promoción cancerígena, las patologías cardiovasculares
(ateroesclerosis, isquemia), los trastornos genéticos y metabólicos
(diabetes), las enfermedades infecciosas y degenerativas (Alzheimer,
Parkinson, Prion, etc.), así como en los problemas oftálmicos
(Mates, Perez-Gomez et al., 1999).
Las especies reactivas oxigenadas (ROS) se
producen durante el funcionamiento normal de la célula. Las ROS
están constituidas de radicales hidroxilo (OH), del anión superóxido
(O_{2}^{-}), del peróxido de hidrógeno (H_{2}O_{2}) y del
óxido nítrico (NO). Estas especies son muy lábiles y, debido a su
gran reactividad química, constituyen un peligro para las funciones
biológicas de las células. Éstas provocan reacciones de
peroxidación lipídica, la oxidación de ciertas enzimas y oxidaciones
muy importantes de las proteínas que conducen a su degradación. La
protección con respecto a la peroxidación lipídica es un proceso
esencial en los organismos aerobios, debido a que los productos de
peroxidación pueden causar daños al ADN. Así, una irregularidad o
una modificación del equilibrio entre la producción, la recepción y
la eliminación de las especies radicales por las defensas
antioxidantes naturales conducen a la implementación de procesos de
supresión para la célula o el organismo.
La recepción de los ROS se realiza vía un
sistema antioxidante que comprende un componente enzimático y no
enzimático. El sistema enzimático se compone de varias enzimas,
cuyas características son las siguientes:
- -
- la superóxido dismutasa (SOD) destruye el radical superóxido al convertirlo en peróxido. Este último está recibido por otro sistema enzimático. Se genera constantemente un bajo nivel de SOD mediante la respiración aerobia. Se han identificado tres clases de SOD en el ser humano, cada una de ellas contiene Cu, Zn, Fe, Mn, o Ni como cofactor. Las tres formas de SOD humanas están repartidas de la siguiente manera: los SOD de Cu-Zn que son citosólicos, un SOD-Mn mitocondrial y un SOD extracelular.
- -
- la catalasa es muy eficaz para convertir el peróxido de hidrógeno (H_{2}O_{2}) en agua y en O_{2}. El peróxido de hidrógeno se cataboliza de manera enzimática en los organismos aerobios. La catalasa cataliza asimismo la reducción de una variedad de hidroperóxidos (ROOH).
- -
- la glutatión peroxidasa contiene selenio como cofactor, y cataliza la reducción de hidroperóxidos (ROOH y H_{2}O_{2}) usando glutatión y protege así a las células contra los daños de oxidación.
Las defensas celulares antioxidantes no
enzimáticas están constituidas por moléculas que se sintetizan o que
se aportan por la alimentación.
Existen moléculas antioxidantes presentes en
diferentes compartimentos celulares. Las enzimas destoxificantes
están, por ejemplo, encargadas de eliminar los radicales libres y
son indispensables para la vida de la célula. Los tres tipos de
compuestos antioxidantes más importantes son los carotenoides, la
vitamina C y la vitamina E (Gilgun-Sherki, Melamed
et al., 2001).
La patente US nº 4.656.305, la solicitud de
patente FR 2383157, y los artículos de Dimmock et al.,
"Bioactivities of chalones", Curr. med. chem. vol. 6,
nº 12, 1999, p. 1125-1149, de Stoll et al.,
2001, "Chalcone derivatives antagonize interactions between
the human oncoprotein MDM2 and p53", Biochemistry vol. 40, nº
2, 16 de enereo de 2001, p. 336-344 y de Shi et
al., "Synthesis of ethyl flavone (or chalcone)
oxyisobutyrate and its derivatives as potential antilipidemic
agents", Taiwan Yaoxue Zazhi. vol. 27, nº
1-2, 1975, p. 12-16 describen
derivados de chalcona.
La solicitud de patente WO0198291 describe
compuestos
1,3-bis-fenil-2-propen-1-ona
sustituidos por un grupo arilo, un heteroaromático o un
heterociclo.
La patente US nº 3.994.955 describe ácidos
fenoxidialquilacético sustituidos y los ésteres
correspondientes.
La solicitud de patente DE4327365 describe
compuestos derivados del fenol.
El artículo de Malik et al.,
"Synthesis and bioefficacy evaluation of
2-[4-(3-arylprop-2-enoyl)phenoxy]-N-substituted
acetamides and
2-[4-(5-aryl-4,5-dihydro-1
H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]acetic
acid hydrazides as potential pesticides", Indian Journal of
Chemistry, vol. 40B, agosto de 2001, páginas 682-687
describe la síntesis de compuestos acetamidas
2-[4-(3-arilprop-2-enoil)fenoxi]-N-sustituidos
y compuestos hidracidas del ácido
2-[4-(5-aril-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il)-fenoxi]acético.
Para evitar el fenómeno de apoptosis inducida
por la isquemia cerebral y sus consecuencias secundarias, se han
implementado nuevos compuestos capaces de prevenir la aparición de
los factores de riesgo descritos anteriormente y capaces de ejercer
una actividad profiláctica en términos de neuroprotección, pero
asimismo de asegurar una neuroprotección activa en la fase aguda de
los accidentes isquémicos cerebrales.
Se ha demostrado asimismo que los compuestos
según la invención tienen al mismo tiempo propiedades de activadores
de PPAR, de antioxidantes y de anti-inflamatorios,
y, por esto, los compuestos presentan un alto potencial terapéutico
o profiláctico de los accidentes isquémicos cerebrales.
La presente invención se refiere así a nuevos
derivados de
1,3-difenilprop-2-en-1-ona
sustituidos, a composiciones farmacéuticas que los comprenden, a
sus aplicaciones terapéuticas, particularmente para el tratamiento
de la isquemia cerebral.
La presente invención tiene por lo tanto por
objeto proponer nuevos derivados de
1,3-difenilprop-2-en-1-ona
sustituidos que presentan una fórmula mejorada y una eficacia
terapéutica satisfactoria.
Estos objetivos y otros se logran por medio de
la presente invención que tiene particularmente por objeto, según
la reivindicación 1, derivados de
1,3-difenilprop-2-en-1-ona
sustituidos de fórmula (I) siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
X1, representa un halógeno o un grupo -R1, o un
grupo que corresponde a la fórmula siguiente:
-G1-R1,
X2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo
tionitroso o un grupo hidroxi o un grupo alquiloxi no sustituido o
un grupo alquilcarboniloxi o un grupo tiol o un grupo alquiltio o un
grupo alquilcarboniltio, X2 puede asimismo representar un átomo de
oxígeno o de azufre unido al carbono 3 de la cadena propeno, para
formar un derivado de tipo
2-fenil-4H-1-benzopiran-4-ona
o de tipo
2-fenil-4H-1-benzotiopiran-4-ona
(esta posibilidad se representa en la fórmula (I) mediante la línea
de puntos),
X3 representa un grupo -R3 o un grupo que
corresponde a la fórmula siguiente: -G3-R3,
X4, representa un halógeno o un grupo tionitroso
o un grupo -R4 o un grupo que corresponde a la fórmula:
-G4-R4,
X5, representa un grupo -R5 o un grupo que
corresponde a la fórmula siguiente: -G5-R5,
X6 es un átomo de oxígeno,
R1, R3, R4, R5, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo sustituido o
no con por lo menos un grupo que forma parte del grupo 1 o del grupo
2 definidos a continuación.
G1, G3, G4, G5, idénticos o diferentes,
representan un átomo de oxígeno o de azufre,
con por lo menos uno de los grupos X1, X3, X4, o
X5 que corresponden a la fórmula -G-R en la que G es
un átomo de azufre, y
con por lo menos uno de los grupos R1, R3, R4 o
R5 presentes en forma de un radical alquilo que contiene por lo
menos un sustituyente del grupo 1 ó 2, estando dicho radical alquilo
relacionado directamente al ciclo o estando asociado a un grupo G
según la fórmula -GR,
los sustituyentes del grupo 1 se seleccionan de
entre los grupos carboxi de fórmula: -COOR_{6} y los grupos
carbamoilo de fórmula: -CONR_{6}R_{7},
los sustituyentes del grupo 2 se seleccionan de
entre el ácido sulfónico (-SO_{3}H) y los grupos sulfonamida de
fórmula: -SO_{2}NR_{6}R_{7},
con R_{6} y R_{7}, idénticos o diferentes,
que representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo
eventualmente sustituido con por lo menos un grupo de tipo 1 ó
2,
sus isómeros ópticos y geométricos, sus
racematos, sus tautómeros, sus sales, sus hidratos y sus
mezclas,
con exclusión de los compuestos de fórmula (I)
en la que:
X_{2} representa un átomo de hidrógeno y
X_{1} representa -G1R1 en el que G1 representa un átomo de oxígeno
y R1 representa CH2COOH.
La presente invención tiene asimismo por objeto
derivados de
1,3-difenilprop-2-en-1-ona
sustituidos de fórmula (I) tal como se define en la reivindicación
2.
La presente invención tiene asimismo por objeto
una composición farmacéutica que comprende, en un soporte
farmacéuticamente aceptable, por lo menos un compuesto de fórmula
(I) tal como se ha descrito anteriormente, eventualmente en
asociación con otro agente activo terapéutico.
La presente invención se refiere también a la
utilización de por lo menos un compuesto de fórmula (I) para la
preparación de una composición farmacéutica destinada a tratar una
patología vascular cerebral, tal como la isquemia cerebral o un
accidente hemorrágico cerebral.
La presente invención tiene finalmente por
objeto un procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula
(I).
En el ámbito de la presente invención, los
derivados de fórmula (I) tales como se describen anteriormente
pueden adoptar la conformación cis o trans.
De manera ventajosa, ninguno de los grupos X3,
X4 y X5 representa un átomo de hidrógeno. Los compuestos de la
fórmula (I) que corresponden a la precedente definición constituyen
los compuestos de la fórmula general (II).
De manera ventajosa, uno o dos de los grupos X3,
X4 y X5 representan un átomo de hidrógeno, y X1 es un grupo alquilo
no sustituido. Los compuestos de fórmula (I) que corresponden a la
precedente definición constituyen los compuestos de la familia
general (III).
De manera ventajosa, uno o dos de los grupos X3,
X4 y X5 representan un átomo de hidrógeno, y X2 es un grupo
tionitroso o un grupo alquilcarboniloxi o un grupo tiol o un grupo
alquiltio o un grupo alquilcarboniltio, X2 puede asimismo
representar un átomo de oxígeno o de azufre unido al carbono 3 de la
cadena propeno, para formar un derivado del tipo
2-fenil-4H-1-benzopiran-4-ona
(esta posibilidad se representa en la fórmula (I) mediante las
líneas punteadas). Los compuestos de la fórmula (I) que corresponden
a la precedente definición constituyen los compuestos de la familia
general (IV).
De manera ventajosa, uno o dos de los grupos X3,
X4 y X5 representan un átomo de hidrógeno y por lo menos uno de los
grupos X1, X3, X4 o X5 es de la forma GR en la que G es un átomo de
azufre. Los compuestos de la fórmula (I) que corresponden a la
precedente definición constituyen los compuestos de la familia
general (V).
De manera ventajosa, uno o dos de los grupos X3,
X4 y X5 representan un átomo de hidrógeno, y por lo menos uno de
los grupos X1, X3, X4 ó X5 es de la forma -G-R en la
que G es un átomo de oxígeno y R es un grupo alquilo sustituido por
un sustituyente del grupo 1 en el que R6 no es un átomo de
hidrógeno. Los compuestos de la fórmula (I) que corresponden a la
precedente definición constituyen los compuestos de la familia
general (VI).
De manera ventajosa, uno o dos de los grupos X3,
X4 y X5 representan un átomo de hidrógeno, y por lo menos uno de
los grupos X1, X3, X4 ó X5 es de la forma GR en la que G es un átomo
de oxígeno y R es un grupo alquilo sustituido por una sulfonamida
tal como se ha definido anteriormente. Los compuestos de la fórmula
(I) que corresponden a la precedente definición constituyen los
compuestos de la familia general (VII).
De manera ventajosa, X4 es un grupo tionitroso o
un grupo -R4 o un grupo que corresponde a la fórmula
-G4-R4. Los derivados de la fórmula (I) en los que
X4 corresponde a la precedente definición representan los derivados
de fórmula general (VIII) en la que G4 y R4 son tal como se han
definido anteriormente.
De manera ventajosa, X2 es un grupo tionitroso o
un grupo hidroxi o un grupo alquiloxi o un grupo tiol o un grupo
alquiltio. Los derivados de la fórmula (I) en los que X2 corresponde
a la precedente definición representan los derivados de familia
general (IX).
Otros derivados ventajosos de la fórmula (I) de
la invención tienen una fórmula general (X) tal que X4 es un grupo
tionitroso o un grupo -R4 o un grupo que corresponde a la fórmula
-G4-R4, y X2 es un grupo tionitroso o un grupo
hidroxi o un grupo alquiloxi o un grupo tiol o un grupo alquiltio,
siendo G4 y R4 tal como se definen anteriormente.
Otros derivados ventajosos de la fórmula (I) de
la invención tienen una fórmula general (XI) tal que X1 representa
un grupo -R1 o un grupo que corresponde a la fórmula
-G1-R1, siendo R1 un grupo alquilo sustituido por un
grupo que forma parte del grupo 1, y siendo G1 y el sustituyente
del grupo 1 tales como se han definido anteriormente.
Más preferentemente, otro objeto de la invención
se refiere a los derivados de la fórmula (XI) tales como se
describen anteriormente, caracterizados porque X1 es un grupo
-G1-R1.
Aún más preferentemente, otro objeto de la
invención se refiere a los derivados de la fórmula (XI) tales como
se describen anteriormente, caracterizados porque X1 es un grupo
-G1-R1 en el que G1 es un átomo de oxígeno.
Otros derivados ventajosos de la fórmula (I) de
la invención tienen una fórmula general (XII) tal que X1 representa
un grupo -R1 o un grupo que corresponde a la fórmula
-G1-R1, siendo R1 un grupo alquilo sustituido por un
grupo que forma parte del grupo 2, y siendo G1 y el sustituyente
del grupo 2 tal como se definen anteriormente.
Otros derivados ventajosos de la fórmula (I) de
la invención tienen una fórmula general (XIII) tal que X3
representa un grupo -R3 o un grupo que corresponde a la fórmula
-G3-R3, siendo R3 un grupo alquilo sustituido por
un grupo que forma parte del grupo 1, y siendo G3 y el sustituyente
del grupo 1 tal como se definen anteriormente.
Otros derivados ventajosos de la fórmula (I) de
la invención tienen una fórmula general (XIV) tal que X3 representa
un grupo -R3 o un grupo que corresponde a la fórmula
-G3-R3, siendo R3 un grupo alquilo sustituido por un
grupo que forma parte del grupo 2, y siendo G3 y el sustituyente
del grupo 2 tal como se definen anteriormente.
Otros derivados ventajosos de la fórmula (I) de
la invención tienen una fórmula general (XV) tal que X4 representa
un grupo -R4 o un grupo que corresponde a la fórmula
-G4-R4, siendo R4 un grupo alquilo sustituido por un
grupo que forma parte del grupo 1, y siendo G4 y el sustituyente
del grupo 1 tal como se definen anteriormente.
Más preferentemente, otro objeto de la invención
se refiere a derivados de fórmula (XV) tal como se describen
anteriormente, caracterizados porque X4 es un grupo
-G4-X4.
Aún más preferentemente, otro objeto de la
invención se refiere a derivados de la fórmula (XV) tal como se han
descrito anteriormente, caracterizados porque X4 es un grupo
-G4-R4 en el que G4 es un átomo de oxígeno.
Aún más preferentemente, otro objeto de la
invención se refiere a derivados de la fórmula (XV) tales como se
describen anteriormente, caracterizados porque X4 es un grupo
-G4-R4 en el que G4 es un átomo de oxígeno, y X3 o
X5 representan respectivamente R3 o G3R3, por una parte, y R5 o
G5R5, por otra parte, siendo R3 o R5 grupos alquilo que contienen
un sustituyente del grupo 1, siendo dicho sustituyente del grupo 1
tal como se ha definido anteriormente.
Otros derivados ventajosos de la fórmula (I) de
la invención tienen una fórmula general (XVI) tal que X4 representa
un grupo -R4 o un grupo que corresponde a la fórmula
-G4-R4, siendo R4 un grupo alquilo sustituido por un
grupo que forma parte del grupo 2, y siendo G4 y el sustituyente
del grupo 2 tales como se han definido anteriormente.
Otros derivados ventajosos de la fórmula (I) de
la invención tienen una fórmula general (XVII) tal que X1 representa
un halógeno.
Otros derivados ventajosos de la fórmula (I) de
la invención tienen una fórmula general (XVIII) tal que X1
representa un grupo -R1, siendo R1 un grupo alquilo de C1 a C4
sustituido o no por por lo menos un grupo que forma parte del grupo
1 o del grupo 2 definidos anteriormente.
Otros derivados ventajosos de la fórmula (I) de
la invención tienen una fórmula general (XIX) tal que X1 representa
un grupo -G1R1, siendo R1 un grupo alquilo de C1 a C3 sustituido o
no por por lo menos un grupo que forma parte del grupo 1 o del grupo
2 definidos anteriormente.
Otros derivados ventajosos de la fórmula (I) de
la invención tienen una fórmula general (XX) tal que X1 representa
un grupo -R1, siendo R1 un grupo alquilo de C5 a C24 sustituido o no
por por lo menos un grupo que forma parte del grupo 1 o del grupo 2
definidos anteriormente.
Otros derivados ventajosos de la fórmula (I) de
la invención tienen una fórmula general (XXI) tal que X1 representa
un grupo -G1R1, siendo R1 un grupo alquilo de C4 a C24 sustituido o
no por por lo menos un grupo que forma parte del grupo 1 o del grupo
2 definidos anteriormente.
Otros derivados ventajosos de la fórmula (I) de
la invención tienen una fórmula general (XXII) tal que X6 representa
un átomo de oxígeno.
Otro objeto de la invención se refiere a
derivados de la fórmula (I) tales como se describen anteriormente,
caracterizados porque X4 es un grupo -G4-R4, R4 es
tal como se ha definido anteriormente, y X3 ó X5 representan
respectivamente R3 o G3R3, por una parte, y R5 o G5R5, por otra
parte, con R3 o R5 que representa un grupo alquilo que contiene un
sustituyente del grupo 1, siendo dicho sustituyente del grupo 1 tal
como se ha definido
anteriormente.
anteriormente.
Otro objeto de la invención se refiere a los
derivados de fórmula (I) en la que X1, X3, X4 o X5 representan
OC(CH3)2COOR6, siendo R6 tal como se ha definido
anteriormente.
Otro objeto de la invención se refiere a los
derivados de fórmula (I) en la que X1, X3, X4 o X5 representan
SC(CH3)2COOR6, siendo R6 tal como se ha definido
anteriormente.
Según la presente invención, el término
"alquilo" designa un radical hidrocarbonado saturado, lineal,
ramificado o cíclico, que tiene más particularmente de 1 a 24,
preferentemente de 1 a 10, átomos de carbono tales como metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo,
pentilo, neopentilo, n-hexilo. Se prefieren
particularmente los grupos que contienen uno o dos átomos de carbono
o que contienen de dos a siete átomos de carbono. Los grupos metilo
y etilo son muy particularmente preferidos.
El término "tionitroso" hace referencia a
un grupo nitroso unido al ciclo aromático por medio de un átomo de
azufre.
El término "halógeno" representa un átomo
de cloro o un átomo de bromo o un átomo de yodo o un átomo de
flúor.
El término "alquiloxi" hace referencia a
una cadena alquilo unida al ciclo por medio de un átomo de oxígeno.
La cadena alquilo corresponde a la definición enunciada
anteriormente.
El término "alquiltio" hace referencia a
una cadena alquilo unida al ciclo aromático por medio de un átomo de
azufre (unión tioéter). La cadena alquilo corresponde a la
definición enunciada anteriormente.
Según un modo particular de la invención, los
compuestos preferidos se indican a continuación con las fórmulas
asociadas con los mismos:
el
1-[2-hidroxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-ditercbutil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona,
el
1-[2-hidroxi-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-ditercbutil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona
y el
1-[2-hidroxi-4-etoxicarbonildimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-ditertiobutil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
el
1-[2-hidroxifenil]-3-[3-carboxidimetilmetiloxi-4-hidroxi-5-tercbutilfenil]prop-2-en-1-ona
y el
1-[2-hidroxifenil]-3-[3-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxi-4-hidroxi-5-tercbutilfenil]prop-2-en-1-ona:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
el
1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3-carboxidimetilmetiloxi-4-hidroxi-5-tercbutilfenil]prop-2-en-1-ona
y el
1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxi-4-hidroxi-5-tercbutilfenil]prop-2-en-1-ona:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
el
1-[2-hidroxifenil]-3-[3-carboxidimetilmetil-4-hidroxi-5-tercbutilfenil]prop-2-en-1-ona
y el
1-[2-hidroxifenil]-3-[3-isopropiloxicarbonildimetilmetil-4-hidroxi-5-tercbutilfenil]prop-2-en-1-ona:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
el
1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3-carboxidimetilmetil-4-hidroxi-5-tercbutilfenil]prop-2-en-1-ona
y el
1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3-isopropiloxicarbonildimetilmetil-4-hidroxi-5-tercbutilfenil]prop-2-en-1-ona:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
el
1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetoxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
y el
1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetoxi-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona:
\vskip1.000000\baselineskip
el
1-[2-hidroxifenil]-3-[3,5-dimetoxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
y el
1-[2-hidroxifenil]-3-[3,5-dimetoxi-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
el
1-[2-hidroxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-dimetoxi-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona
y el
1-[2-hidroxi-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-dimetoxi-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
el
1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3,4-dihidroxi-5-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
y el
1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3,4-dihidroxi-5-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]-2-propen-1-ona:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
el
1-[2-hidroxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona
y el
1-[2-hidroxi-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
el
1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
y el
1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
(compuesto
15):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y el
1-[2-hidroxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
y el
1-[2-hidroxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
el
1-[2-hidroxifenil]-3-[4-carboxidimetilmetiltiofenil]prop-2-en-1-ona
y el
1-[2-hidroxifenil]-3-[4-isopropiloxicarbonildimetilmetiltiofenil]prop-2-en-1-ona
(compuesto
18):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
el
1-[2-hidroxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[4-metiltiofenil]prop-2-en-1-ona,
el
1-[4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
el
1-[4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
el
1-[4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
el
1-[2-hidroxifenil]-3-[4-carboxidimetilmetiltiofenil]prop-2-en-1-ona,
el
1-[4-cloro-2-hidroxifenil]-3-[4-carboxidimetilmetiltiofenil]prop-2-en-1-ona,
el
1-[4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona,
el
1-[4-metiltiofenil]-3-[4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
el
1-[4-carboxidimetilmetiltiofenil]-3-[4-metiltiofenil]prop-2-en-1-ona,
el
1-[2-hidroxi-4-bromofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
el
1-[4-carboxidimetilmetiloxifenii]-3-[4-metiltiofenil]prop-2-en-1-ona,
el
1-[4-metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
el
1-[4-metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
el
1-[4-metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
el
1-[2-metoxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
el
1-[2-metoxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
el
1-[4-hexiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
el
1-[4-hexiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
el
1-[2-metiloxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]-prop-2-en-1-ona,
el
1-[2-metiloxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
el
1-[4-heptilfenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
el
1-[4-heptilfenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
el
1-[4-bromofenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
el
1-[4-bromofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxi
dimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona.
El procedimiento de la presente invención
comprende poner en contacto en medio básico o en medio ácido por lo
menos un compuesto de fórmula (A) con por lo menos un compuesto de
fórmula (B), siendo las fórmulas (A) y (B),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
fórmulas en las que X1, X2, X3, X4
y X5 tienen las definiciones dadas
anteriormente.
Las condiciones de realización de esta reacción
en medio ácido o básico están al alcance del experto en la técnica,
y pueden variar en una gran medida.
La puesta en contacto de estos dos compuestos se
realiza ventajosamente de manera estequiométrica. Se realiza
preferentemente a temperatura ambiente (entre aproximadamente 18ºC y
25ºC), y a presión atmosférica.
En medio básico, la reacción se realiza
preferentemente en presencia de una base fuerte, tal como un
hidróxido de metal alcalino, como el hidróxido de sodio o un
alcoholato de metal alcalino como el etilato de sodio.
En medio ácido, la reacción se realiza
preferentemente en presencia de un ácido fuerte, tal como el ácido
clorhídrico.
\newpage
El esquema de reacción se puede representar como
sigue:
La síntesis en medio básico se puede realizar de
la siguiente manera:
Se solubilizan La cetona (compuesto (A)) con 1
equivalente molar y el aldehído (compuesto (B)) con 1 equivalente
molar en una disolución hidroalcohólica de hidróxido de sodio con 20
equivalentes molares. El conjunto se agita durante aproximadamente
18 horas a temperatura ambiente (entre 18 a 25ºC). Después, el medio
se acidifica (para alcanzar en particular un pH de aproximadamente
2) especialmente con el ácido clorhídrico.
La
1,3-difenilprop-2-en-1-ona
sustituida esperada se puede obtener mediante precipitación o
extracción sólido/líquido después de la evaporación del medio de
reacción. Después, se puede purificar mediante cromatografía sobre
gel de sílice o mediante recristalización.
La síntesis en medio ácido se puede realizar de
la siguiente manera:
Se solubilizan la cetona (compuesto (A)) con 1
equivalente molar y el aldehído (compuesto (B)) con 1 equivalente
molar en una disolución de etanol saturada de ácido clorhídrico
gaseoso. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante
aproximadamente 6 horas, se elimina el solvente, especialmente
mediante evaporación a presión reducida. Se purifica la
1,3-difenilprop-2-en-1-ona
sustituida, particularmente mediante cromatografía sobre gel de
sílice.
El procedimiento de preparación de los
compuestos de fórmula (I) permite preparar compuestos denominados a
continuación "materias primas y compuestos intermedios". La
presente invención tiene asimismo por objeto ciertas materias
primas y compuestos intermedios obtenidos en el ámbito de la
presente invención.
Estos compuestos (materias primas e intermedios)
se seleccionan más particularmente entre:
el
1-[4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona
(compuesto intermedio 1),
el
4-etiloxicarbonildimetilmetiltiocetofenona (material
prima 12),
el
1-[4-metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona
(compuesto intermedio 2),
el
1-[2-metoxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona
(compuesto intermedio 3),
el
1-[4-hexiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona
(compuesto intermedio 4),
el
1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona
(compuesto intermedio 5),
el
2-(3,5-dimetil-4-hidroxifenil)-7-cloro-4H-1-benzopiran-4-ona
(compuesto intermedio 6)
el
1-[2-metiloxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
(compuesto intermedio 7),
el
1-[4-heptilfenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona
(compuesto intermedio),
el
1-[4-bromofenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona
(compuesto intermedio 8).
Otro objeto de la presente invención se refiere
a cualquier composición farmacéutica que comprende en un soporte
farmacéuticamente aceptable por lo menos un compuesto de fórmula (I)
tal como se ha descrito anteriormente.
Se trata ventajosamente de una composición
farmacéutica para el tratamiento o la profilaxis de las patologías
vasculares cerebrales, y más particularmente de la isquemia cerebral
o de los accidentes vasculares cerebrales. En efecto, se ha
encontrado, de manera sorprendente, que los compuestos de fórmula
(I) poseían a la vez propiedades de activadores de PPAR, de
antioxidantes y de anti-inflamatorios, y que poseían
una actividad profiláctica y neuroprotectora aguda de la isquemia
cerebral.
La invención se refiere asimismo a la
utilización de un compuesto tal como se ha definido anteriormente,
para la preparación de una composición farmacéutica destinada a la
aplicación de un método de tratamiento o de profilaxis del cuerpo
humano o animal.
La invención se refiere asimismo a la
utilización para la preparación de una composición farmacéutica
destinada a tratar de manera curativa o preventiva patologías
vasculares cerebrales y más particularmente la isquemia cerebral,
de un compuesto de fórmula (I), incluyendo los compuestos de fórmula
general (I) en la que:
- -
- X_{1}, X_{2}, X_{3}, y X_{5} representan simultáneamente un átomo de hidrógeno, X_{6} representa un átomo de oxigeno y X_{4} representa un grupo de fórmula -O-CR_{8}R_{9}-COOR_{10}, en el que R_{8} y R_{9} idénticos o diferentes, representan un radical alquilo de C1 a C2, y R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de C1 a C7,
- -
- X_{2}, X_{3} y X_{5} representan simultáneamente un átomo de hidrógeno, X_{1} representa un átomo de halógeno o un radical R1 o -G1R1, en el que R1 representa un radical alquilo no sustituido de C1 a C2, y G1 representa un átomo de oxígeno, X_{6} representa un átomo de oxígeno y X_{4} representa un grupo de fórmula -O-CR_{11}R_{12}-COOR_{10}, en el que R_{11} y R_{12}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de C1 a C2, y R_{10} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de C1 a C7, y
- -
- X_{2} representa un átomo de hidrógeno y X_{1} representa -G1R1, en el que G1 representa un átomo de oxígeno y R1 representa CH2COOH.
La invención se refiere también a un método de
tratamiento de las patologías vasculares cerebrales y más
particularmente la isquemia cerebral, que comprende la
administración a un sujeto, especialmente un ser humano, de una
dosis eficaz de un compuesto o de una composición farmacéutica
tales como se han definido anteriormente, incluyendo los compuestos
de fórmula general (I), en la que:
- -
- X_{1}, X_{2}, X_{3}, y X_{5} representan simultáneamente un átomo de hidrógeno, X_{6} representa un átomo de oxigeno y X_{4} representa un grupo de fórmula -O-CR_{8}R_{9}-COOR_{10}, en el que R_{8} y R_{9}, idénticos o diferentes, representan un radical alquilo de C1 a C2, y R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de C1 a C7,
- -
- X_{2}, X_{3} y X_{5} representan simultáneamente un átomo de hidrógeno, X_{1} representa un átomo de halógeno o un radical R1 o -G1R1, en el que R1 representa un radical alquilo no sustituido de C1 a C2, y G1 representa un átomo de oxígeno, X_{6} representa un átomo de oxígeno y X_{4} representa un grupo de fórmula -O-CR_{11}R_{12}-COOR_{10}, en el que R_{11} y R_{12}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de C1 a C2, y R_{10} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de C1 a C7, y
- -
- X_{2} representa un átomo de hidrógeno y X_{1} representa -G1R1, en el que G1 representa un átomo de oxígeno y R1 representa CH2COOH.
Preferentemente, el método de tratamiento de las
patologías vasculares cerebrales y más particularmente de la
isquemia cerebral, comprende la administración a un sujeto,
especialmente un ser humano, de una dosis eficaz de un compuesto de
fórmula (I) o de una composición farmacéutica tal como se ha
descrito anteriormente, con la exclusión de los compuestos de
fórmula general (I) en la que:
- -
- X_{1}, X_{2}, X_{3}, y X_{5} representan simultáneamente un átomo de hidrógeno, X_{6} representa un átomo de oxigeno y X_{4} representa un grupo de fórmula -O-CR_{8}R_{9}-COOR_{10}, en el que R_{8} y R_{9} idénticos o diferentes, representan un radical alquilo de C1 a C2, y R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de C1 a C7,
- -
- X_{2}, X_{3} y X_{5} representan simultáneamente un átomo de hidrógeno, X_{1} representa un átomo de halógeno o un radical R1 o -G1R1, en el que R1 representa un radical alquilo no sustituido de C1 a C2, y G1 representa un átomo de oxígeno, X_{6} representa un átomo de oxígeno y X_{4} representa un grupo de fórmula -O-CR_{11}R_{12}-COOR_{10}, en el que R_{11} y R_{12}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de C1 a C2, y R_{10} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de C1 a C7, y
- -
- X_{2} representa un átomo de hidrógeno y X_{1} representa -G1R1, en el que G1 representa un átomo de oxígeno y R1 representa CH2COOH.
Las composiciones farmacéuticas según la
invención comprenden ventajosamente uno o varios excipientes o
vehículos, farmacéuticamente aceptables. Se pueden citar, por
ejemplo, disoluciones salinas, fisiológicas, isotónicas,
tamponadas, etc., compatibles con un uso farmacéutico y conocidas
por el experto en la materia. Las composiciones pueden contener uno
o varios agentes o vehículos seleccionados entre los dispersantes,
solubilizantes, estabilizantes, conservadores, etc. Agentes o
vehículos utilizables en las formulaciones (líquidas y/o inyectables
y/o sólidas) son particularmente la metilcelulosa, la
hidroximetilcelulosa, la carboximetilcelulosa, el polisorbato 80,
el manitol, la gelatina, la lactosa, aceites vegetales, la acacia,
etc. Las composiciones se pueden formular en forma de suspensión
inyectable, de geles, de aceites, comprimidos, supositorios, polvos,
cápsulas blandas, cápsulas, etc., eventualmente por medio de formas
galénicas o de dispositivos que aseguran una liberación prolongada
y/o retrasada. Para este tipo de formulación, se utiliza
ventajosamente un agente tal como la celulosa, carbonatos, o
almidones.
Los compuestos o composiciones según la
invención se pueden administrar de diferentes maneras y en
diferentes formas. Así, se pueden inyectar por vía oral o
sistémica, como por ejemplo por vía intravenosa, intramuscular,
subcutánea, transdérmica, intra-arterial, etc. Para
las inyecciones, los compuestos se acondicionan generalmente en
forma de suspensiones líquidas, que se pueden inyectar por medio de
jeringas o de perfusiones, por ejemplo. Se entiende que el caudal
y/o la dosis inyectada se pueden adaptar por el experto en la
materia en función del paciente, de la patología, del modo de
administración, etc. Típicamente, los compuestos se administran a
dosis que puedan variar entre 1 \mug y 2 g/administración,
preferentemente de 0,1 mg a 1 g/administración. Las
administraciones pueden ser diarias o repetidas varias veces por
día, en caso que sea necesario. Por otra parte, las composiciones
según la invención pueden comprender, además, otros agentes o
principios activos.
Figura 1-1, 1-2,
1-3: Evaluación de las propiedades antioxidantes del
compuesto 2, del compuesto 12 y del compuesto 17 sobre la oxidación
de los LDL por el cobre (Cu).
En la figura 1-1 se representan
los resultados del experimento que mide la formación de dienos
conjugados en función del tiempo. Se puede observar que la
incubación de los LDL con los compuestos ensayados a la
concentración de 10^{-4}M retrasa la formación de dienos
conjugados. El período de latencia es de 111 minutos para el cobre
solo mientras que este tiempo de aparición de los dienos conjugados
es respectivamente de 132, 145, 134, y 203 minutos cuando los LDL
se incuban con el compuesto 12 y con el compuesto 17. El período de
latencia es mayor que 480 minutos en el caso en el que los LDL se
incuban con el compuesto 2. Este retraso en la formación de dienos
conjugados es característico de productos antioxidantes.
La figura 1-2 representa la
velocidad de formación de los dienos en función de los diferentes
tratamientos. La incubación de los compuestos con los LDL en
presencia de cobre disminuye la velocidad de formación de los
dienos conjugados. La velocidad de formación de los dienos
conjugados es de 2 nmoles/min./mg de LDL con el cobre solo, es de
1,7 nmoles/min./mg de LDL cuando los LDL se incuban en presencia del
compuesto 17 a 10^{-4} M, esta velocidad no está determinada con
el compuesto 2 a 10^{-4} M (no medible ya que es demasiado
débil).
La figura 1-3 representa la
cantidad máxima de dienos conjugados formados en el transcurso del
tiempo. La incubación de los LDL con el cobre implica la formación
de 348 nmoles/mg de LDL de dienos conjugados, la incubación con el
compuesto 2 a 10^{-4} M disminuye en 84% la formación de dienos
conjugados (54,4 nmoles/mg de LDL). Esta concentración es
respectivamente de 303 nmoles/mg de LDL y 327 nmoles/mg de LDL en
presencia del compuesto 17.
Figura 1-4, 1-5,
1-6: Evaluación de las propiedades antioxidantes del
compuesto 18, del compuesto 19, del compuesto 21 y del compuesto 22
sobre la oxidación de los LDL por el cobre (Cu).
En la figura 1-4, se puede
observar que la incubación de los LDL con los compuestos ensayados a
la concentración de 10^{-4} M retrasa la formación de dienos
conjugados. El período de latencia es de 178 minutos para el cobre
solo mientras que este tiempo de aparición de los dienos conjugados
es respectivamente de 241, 182 y 241 minutos (de la medición
experimental) cuando los LDL se incuban con el compuesto 18, con el
compuesto 19 o con el compuesto 22. Es mayor que 480 minutos en el
caso en el que los LDL se incuban con el compuesto 21. Este retraso
de formación de dienos conjugados es característico de productos
antioxidantes.
La figura 1-5 representa la
velocidad de formación de los dienos en función de los diferentes
tratamientos. La velocidad de formación de los dienos conjugados es
de 1,6 nmoles/min./mg de LDL con el cobre solo, es de 1,4
nmoles/min./mg de LDL cuando los LDL se incuban en presencia de los
compuestos 18 a 10^{-4} M y 1,3 nmoles/min./mg de LDL cuando los
LDL se incuban en presencia del compuesto 22, esta velocidad no está
determinada con el compuesto 21 a 10^{-4} M (no medible ya que es
demasiado débil).
La figura 1-6 representa la
cantidad máxima de dienos conjugados formados en el transcurso del
tiempo. La incubación de los LDL con el cobre conlleva la formación
de 353 nmoles/mg de LDL de dienos conjugados. La incubación con el
compuesto 21 a 10^{-4} M inhibe la formación de dienos conjugados.
En presencia del compuesto 18, del compuesto 19 y del compuesto 22,
es respectivamente de 305 nmoles/mg de LDL, 345 nmoles/mg de LDL y
345 nmoles/mg de LDL.
Figuras 1-7,
1-8: Evaluación de las propiedades antioxidantes del
compuesto 25 y del compuesto 29 sobre la oxidación de los LDL por el
cobre (Cu).
En la figura 1-7 se representa
los resultados del experimento que mide la formación de dienos
conjugados en función del tiempo. Se puede observar que la
incubación de los LDL con los compuestos probados a la concentración
de 10^{-4} M retrasa la formación de dienos conjugados. El
periodo de latencia es de 82 minutos para el cobre solo mientras
que este tiempo de aparición de los dienos conjugados es
respectivamente de 120 y de 135 minutos (de la medición
experimental) cuando los LDL se incuban con el compuesto 25 y con el
compuesto 29.
\newpage
La figura 1-8 representa la
cantidad máxima de dienos conjugados formados en el transcurso del
tiempo. La incubación de los LDL con el cobre conlleva la formación
de 393 nmoles/mg de LDL de dienos conjugados. En presencia del
compuesto 25 es de 378 nmoles/mg de LDL.
Figuras 1-9,
1-10, 1-11: Evaluación de las
propiedades anti-oxidantes del compuesto 31, del
compuesto 33 y del compuesto 35 sobre la oxidación de los LDL por el
cobre (Cu).
En la figura 1-9 se representan
los resultados del experimento que mide la formación de dienos
conjugados en función del tiempo. Se puede observar que la
incubación de los LDL con los compuestos ensayados a la
concentración de 10^{-4} M retrasa la formación de dienos
conjugados. El período de latencia es de 80 minutos para el cobre
solo mientras que este tiempo de aparición de los dienos conjugados
es respectivamente de 139, 247 y 149 minutos (de la medición
experimental) cuando los LDL se incuban con el compuesto 31, el
compuesto 33 y el compuesto 35. Este retraso de formación de dienos
conjugados es característico de los productos antioxidantes.
La figura 1-10 representa la
velocidad de formación de los dienos en función de los diferentes
tratamientos. La incubación de los compuestos con los LDL en
presencia de cobre disminuye la velocidad de formación de los
dienos conjugados. La velocidad de formación de los dienos
conjugados es de 1,9 nmoles/min./mg de LDL con el cobre solo, es de
1,6 nmoles/min./mg de LDL cuando los LDL se incuban en presencia del
compuesto 31 a 10^{-4} M, y 0,8 nmoles/min./mg de LDL cuando los
LDL se incuban en presencia del compuesto 33, y 1,5 nmoles/min./mg
de LDL cuando los LDL se incuban en presencia del compuesto 35.
La figura 1-11 representa la
cantidad máxima de dienos conjugados formados en el transcurso del
tiempo. La incubación de los LDL con el cobre conlleva la formación
de 298 nmoles/mg de LDL de dienos conjugados, en presencia del
compuesto 33 es de 257 nmoles/mg de LDL.
Figuras 1-12,
1-13, 1-14: Evaluación de las
propiedades antioxidantes del compuesto 37, del compuesto 38 y del
compuesto 41 sobre la oxidación de los LDL por el cobre (Cu).
En la figura 1-12 se representan
los resultados del experimento que mide la formación de dienos
conjugados en función del tiempo. Se puede observar que la
incubación de los LDL con los compuestos ensayados a la
concentración de 10^{-4} M retrasa la formación de dienos
conjugados. El periodo de latencia es de 120 minutos para el cobre
solo mientras que este tiempo de aparición de los dienos conjugados
es respectivamente de 196, 284 y 411 minutos (de la medición
experimental) cuando los LDL se incuban con el compuestos 37, con el
compuesto 38 y con el compuesto 41.
La figura 1-13 representa la
velocidad de formación de los dienos en función de los diferentes
tratamientos. La incubación de los compuestos con los LDL en
presencia de cobre disminuye la velocidad de formación de los
dienos conjugados. La velocidad de formación de los dienos
conjugados es de 1,8 nmoles/min./mg de LDL con el cobre solo, es de
1,49 nmoles/min./mg de LDL cuando los LDL se incuban en presencia
del compuesto 37 a 10^{-4} M, y 0,71 de LDL por nmol/min./mg
cuando los LDL se incuban en presencia del compuesto 38, y 0,54
nmol/min./mg de LDL cuando los LDL se incuban en presencia del
compuesto 41.
La figura 1-14 representa la
cantidad máxima de dienos conjugados formados en el transcurso del
tiempo. La incubación de los LDL con el cobre implica la formación
de 372 nmoles/mg de LDL de dienos conjugados. En presencia de los
compuestos 37, 38 y 41, es respectivamente de 338 nmoles/mg de LDL,
244 nmoles/mg de LDL y 71 nmoles/mg de LDL.
El retraso de la formación de dienos conjugados,
la disminución de la velocidad de formación de los dienos y la
disminución de la cantidad total de dienos formados son
característicos de productos antioxidantes.
Figuras 2-1,
2-2, 2-3, 2-4,
2-5, 2-6: Evaluación de las
propiedades del agonista PPAR\alpha de los compuestos según la
invención con el sistema de transactivación PPAR\alpha/Gal4.
Se incuban las células RK13 con diferentes
compuestos a las concentraciones siguientes 10, 30 y 100 \muM o
1, 10 y 100 \muM durante 24 horas. Los resultados se representan
mediante el factor de inducción (señal luminiscente con relación a
las células no tratadas) en función de los diferentes tratamientos.
Cuanto más el factor de inducción es elevado, mejor es la propiedad
de agonista para PAR\alpha.
\newpage
Figura
2-1
Los resultados muestran los factores de
inducción del compuesto 7 y del compuesto 8. Los valores de estos
factores de inducción se observan en la tabla
2-1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados muestran que el compuesto 7 tiene
un factor de inducción máximo de 50 a 100 \muM. El compuesto 8
activa el sistema con un factor de inducción máximo de 10 para la
concentración de 100 \mulM.
\vskip1.000000\baselineskip
Figura
2-2
Los resultados muestran los factores de
inducción del compuesto 11, del compuesto 12 y del compuesto 17. Los
valores de estos factores de inducción se observan en la tabla
2-2.
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\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados muestran que el compuesto 11
permite la inducción de un factor máximo de 10 a 100 \muM, el
compuesto 12 tiene un factor de inducción máximo de 22 a 100 \muM,
de 8 a 30 \muM y de 1 a 10 \muM. El Compuesto 17 activa el
sistema con un factor de inducción máximo de 85 para la
concentración de 10 \muM, y un factor de inducción mínimo de 13,8
para la concentración de 100 \muM.
\newpage
Figura
2-3
Los resultados muestran los factores de
inducción del compuesto 19, del compuesto 20, del compuesto 21 y del
compuesto 22. Los valores de estos factores de inducción se
observan en la Tabla 2-3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados muestran que el compuesto 19
permite la inducción de un factor máximo de 15,6 a 10 \muM, el
compuesto 20 tiene un factor de inducción máximo de 53 a 10 \muM.
El Compuesto 21 tiene factores de inducción comprendidos entre 0,8
y 22 para las diferentes concentraciones ensayadas. El compuesto 22
activa el sistema con un factor de inducción máximo de 50 para la
concentración de 10 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Figura
2-4
Los resultados muestran los factores de
inducción del compuesto 24, del compuesto 25, del compuesto 26 y del
compuesto 29. Los valores de estos factores se observan en la Tabla
2-4.
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El compuesto 24 tiene un factor de inducción
máximo de 11 a 10 \muM. El compuesto 25 activa el sistema con
factores comprendidos entre 7 y 21 según las concentraciones
ensayadas. El compuesto 26 tiene un factor de inducción máximo de
7,8 para las concentraciones de 10 \muM. El compuesto 29 tiene
factores de inducción de 28 y 25 para las concentraciones de 1 y 10
\muM respectivamente.
Figura
2-5
Los resultados muestran los factores de
inducción del compuesto 31 y del compuesto 33. Los valores de estos
factores de inducción se muestran en la Tabla
2-5.
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El compuesto 31 activa el sistema con un factor
de inducción de 15,5 a la concentración de 10 \muM. Los factores
de inducción observados para el compuesto 33 son de 22, 44 y 77 para
las concentraciones de 1, 10 y 100 \muM respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Figura:
2-6
Los resultados muestran los factores de
inducción del compuesto 37, del compuesto 38 y del compuesto 41. Los
valores de estos factores de inducción se observan en la Tabla
2-6.
\vskip1.000000\baselineskip
Los factores de inducción máximos para los
compuestos 37, 38 y 41 son respectivamente de 27, 22 y 31, se
observan para la concentración de 10 \muM.
Estos resultados muestran que los compuestos
según la invención ensayados poseen la propiedad de ligando con
respecto a PPAR\alpha, y permiten también su activación al nivel
transcripcional.
Figura 2-7: Evaluación de las
propiedades del agonista PPAR\gamma de los compuestos según la
invención con el sistema de transactivación PPAR\gamma/Ga14.
Se incuban las células RK13 con diferentes
compuestos a las concentraciones siguientes: 1, 10 y 100 \muM
durante 24 horas. Los resultados se representan mediante el factor
de inducción (señal luminiscente con relación a las células no
tratadas) en función de los diferentes tratamientos. Cuanto más el
factor de inducción es elevado mejor es la propiedad de agonista
para PPAR\gamma.
Los resultados de la figura muestran los
factores de inducción del compuesto 17, del compuesto 33 y del
compuesto 29. Los valores de estos factores de inducción se
observan en la Tabla 2-7.
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Los resultados muestran que el compuesto 17
permite la inducción de un factor máximo de 25 a 10 \muM. El
compuesto 33 tiene un factor de inducción máximo de 45,6 a 100
\muM y el compuesto 29 de 33,9 a la concentración de 10
\muM.
Estos resultados muestran que los compuestos
según la invención ensayados poseen la propiedad de ligando con
respecto a PPAR\gamma, y permiten también su activación al nivel
transcripcional.
\vskip1.000000\baselineskip
Figura: 3-1 y
3-2
Evaluación de las propiedades neuroprotectoras
profilácticas y en fase aguda de los compuestos según la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Figura
3-1
Esta figura muestra el tamaño del infarto en
mm^{3} medido después de la oclusión intraluminal de la arteria
media cerebral durante 60 minutos, reperfusión durante 24 horas
antes del sacrificio. La figura 3-1 representa el
tamaño del infarto obtenido con tres grupos de ratones C57 negro/6.
Se tratan dos de estos grupos de animales por sonda con 200 mg por
kg por día de compuesto 15 o 200 mg por kg por día de compuesto 42
durante 14 días antes de la oclusión.
Esta figura permite constatar que el tamaño del
infarto en los animales no tratados es de 37 mm^{3} mientras que
es de 24 mm^{3} para los animales tratados con el compuesto 42 y
de 32 mm^{3} con el compuesto 15.
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Figura
3-2
La Figura 3-2 representa el
tamaño del infarto obtenido con tres grupos de ratones C57 negro/6.
Se tratan los animales con 200 mg por kg por día de compuesto 15 o
200 mg por kg por día de compuesto 42 durante 72 horas después de
la oclusión. Esta figura permite constatar que el tamaño del infarto
total corregido en los animales no tratados es de 50 mm^{3}
mientras que es de 39 mm^{3} para los animales tratados con el
compuesto 42 y de 43 mm^{3} con el compuesto 15.
Los resultados representados en las figuras
3-1 y 3-2 muestran la eficacia de
los compuestos neuroprotectores. Estos son activos en tratamiento
profiláctico y en tratamiento en la fase aguda.
Otros aspectos y ventajas de la presente
invención aparecerán con la lectura de los ejemplos a continuación,
que se deben de considerar como ilustrativos y no limitativos.
\newpage
Se preparan los compuestos de la invención según
los métodos generales descritos a continuación.
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\vskip1.000000\baselineskip
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Método general
1
Se solubilizan la cetona (1 eq.) y el aldehído
(1 eq.) en una disolución de etanol saturada de ácido clorhídrico
gaseoso. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 6
horas, y después se elimina el solvente mediante evaporación a
presión reducida. Se purifica la
1,3-difenilprop-2-en-1-ona
mediante cromatografía sobre gel de sílice.
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Método general
2
Se solubiliza la cetona (1 eq.) y el aldehído (1
eq.) en una disolución hidroalcohólica de hidróxido de sodio (20
eq.). El conjunto se agita 18 horas a temperatura ambiente. El medio
se acidifica (pH = 2) con el ácido clorhídrico.
La
1,3-difenilprop-2-en-1-ona
se obtiene mediante precipitación o extracción sólido líquido
después de la evaporación del medio de reacción. Se purifica
mediante cromatografía sobre gel de sílice o mediante
recristalización.
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Método general
3
Se disuelve el sodio (1 eq.) en etanol absoluto.
Se añaden la cetona (1 eq.) y el aldehído (1 eq.). El conjunto se
mantiene bajo agitación a temperatura ambiente durante 12 horas,
después se añade una disolución de sosa 2N (5 eq.). El conjunto se
mantiene a 100ºC durante 12 horas. El medio de reacción se acidifica
mediante adición de una disolución acuosa de ácido clorhídrico 6 N.
Se elimina el solvente mediante evaporación, a presión reducida. El
residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice o
mediante recristalización.
\newpage
Método general
4
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Se solubiliza el fenol (1 eq.) en el
acetonitrilo, el derivado halogenado (1 a 10 eq.), y después se
añade el carbonato de potasio (5 eq.). El medio de reacción se
mantiene aproximadamente 10 horas bajo agitación viva a reflujo. Se
eliminan las sales mediante filtración, el solvente y el exceso de
reactivo mediante evaporación a presión reducida, se purifica el
producto esperado mediante cromatografía sobre gel de sílice.
\vskip1.000000\baselineskip
Método general
5
Se solubiliza el éster tertiobutílico (1 eq.) en
diclorometano, se añade el ácido trifluoroacético (10 eq.), el
conjunto se mantiene 12 horas bajo agitación a temperatura ambiente.
El producto formado se purifica mediante cromatografía sobre gel de
sílice o mediante recristalización.
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Materia Prima
1
Este compuesto se sintetiza a partir de
2',4'-dihidroxiacetofenona y de bromoisobutirato de
etilo (1 eq.) según el método general 4 descrito anteriormente.
Purificación sobre gel de sílice (elución:
ciclohexano-acetato de etilo:
9-1)
RMN ^{1}H CDCl_{3} \delta ppm: 1,25 (t, J
= 7,17 Hz, 3H), 1,67 (s, 6H), 2,56 (s, 3H), 4,24 (q, J = 7,17, 2H),
6,27 (d, J = 2,55 Hz, 1H), 6,37 (dd, J = 2,55 Hz, J = 8,72 Hz, 1H),
7,62 (d, J = 8,72, 1H), 12,6 (señal, 1H).
Bibliografía: patente US nº 3.629.290
(1970), Fisons Pharmaceutical.
Materia Prima
2
Se disuelve el 3-clorofenol en
el diclorometano. Se añaden la trietilamina (1 eq.) y el anhídrido
acético (2 eq.). El conjunto se agita durante 5 horas a temperatura
ambiente. El solvente se elimina mediante evaporación a presión
reducida. El residuo de evaporación se recoge mediante
diclorometano, se seca sobre sulfato de magnesio, y después el
solvente se elimina mediante evaporación a presión reducida.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución:
ciclohexano-acetato de etilo:
95-5).
RMN ^{1}H CDCl_{3} \delta ppm: 2,29 (s,
3H), 6,99-7,33 (m, 4H).
Materia Prima
3
Se mezcla el acetato de
3-clorofenilo (materia prima 2) con el cloruro de
aluminio (3 eq.). La mezcla se calienta durante 1 hora a 200ºC. El
medio de reacción deja volver hasta temperatura ambiente, y después
se vierte en hielo. La fase acuosa se extrae mediante cloruro de
metileno que se seca sobre sulfato de magnesio, y después se evapora
a presión reducida.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:
95-5).
RMN ^{1}H CDCl_{3} \delta ppm: 3,41 (s,
3H), 6,81 (dd, J = 8,82 Hz, J = 1,47 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 1,47 Hz,
1H), 7,60 (d, 8,82 Hz, 1H), 12,33 (s, 1H).
Bibliografía: Chen et al., J. Chem.
Soc., 1958, 146-148.
Materia Prima
4
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\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetiza a partir de
4-hidroxibenzaldehído y de bromoisobutirato de etilo
según el método general 4, descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:
9-1).
RMN ^{1}H CDCl_{3} \delta ppm: 1,20 (t, =
6,96 Hz, 3H), 1,67 (s, 6H), 4,21 (q, J = 6,96 Hz, 2H), 6,89 (d, J =
8,91 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,94 Hz, 2H), 9,87 (s, 1H).
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Materia Prima
5
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Este compuesto se sintetiza a partir de
3,5-dimetiloxi-4-hidroxibenzaldehído
y de bromoisobutirato de etilo según el método general 4 descrito
anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:
8-2).
RMN ^{1}H CDCl_{3} \delta ppm: 1,33 (t, J
= 7,29 Hz, 3H), 1,50 (s, 6H), 3,84 (s, 6H), 4,27 (q, J = 7,29 Hz,
2H), 7,08 (s, 2H), 9,86 (s, 1 H).
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Materia Prima
6
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\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetiza a partir de
3,5-dimetil-4-hidroxibenzaldehído
y de bromoisobutirato de etilo según el método general 4 descrito
anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:
95-5).
RMN ^{1}H CDCl_{3} \delta ppm: 1,37 (t, J
= 7,14 Hz, 3H), 1,50 (S, 6H), 2,29 (s, 6H), 4,30 (q, J = 7,14 Hz,
2H), 7,54 (s, 2H), 9,88 (s, 1H).
\newpage
Materia Prima
7
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\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetiza a partir de
3-hidroxibenzaldehído y de bromoisobutirato de etilo
según el método general 4 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:
9-1).
RMN ^{1}H CDCl_{3} \delta ppm: 1,24 (t, J
= 7,27 Hz, 3H), 1,62 (s, 6H), 4,25 (q, J = 7,27 Hz, 2H), 7,11 (m,
1H), 7,31 (m, 1H), 7,40 (t, J = 8,19 Hz, 1H), 7,49 (m, 1H), 9,93 (s,
1H).
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Materia Prima
8
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Se solubiliza el
4-metiltiobenzaldehído (1 eq.) en cloruro de
metileno, la solución se enfría hasta 0ºC. Se añadió en pequeñas
fracciones el ácido metacloroperbenzoico (1,5 eq.). Se monitoriza el
avance de la reacción mediante cromatografía sobre capa fina. Se
añade un eventual complemento de ácido metacloroperbenzoico, a fin
de obtener la desaparición total del producto de partida. El
precipitado formado se elimina mediante filtración. Se añade
hidróxido de calcio (1,5 eq.). Se prolonga la agitación durante 15
minutos. El sólido se elimina mediante filtración, el filtrado se
seca sobre sulfato de magnesio, y después el cloruro de metileno se
elimina mediante evaporación a presión
reducida.
reducida.
El residuo de evaporación se recoge por medio
del anhídrido acético, el conjunto se calienta durante 30 minutos a
reflujo, y después se evapora hasta sequedad. El residuo se recoge
por medio del la disolución de metanol/trietilamina, se agita
durante 15 minutos a temperatura ambiente, y después los solventes
se eliminan mediante evaporación a presión reducida. El residuo
oleoso se recoge por medio de una disolución acuosa saturada de
cloruro de amonio, y después se extrae mediante cloruro de
metileno. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, y
después se evapora a presión reducida.
El intermedio
4-mercaptobenzaldehído así obtenido se usa sin otra
purificación. Se alquila según el método general 4 para dar el
4-etiloxicarbonildimetilmetiltiobenzaldehído.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:
9-1.
RMN ^{1}H CDCl_{3} \delta ppm: 1,22 (t, J
= 7,46 Hz, 3H), 2,60 (s, 6H), 4,15 (q, J = 7,46 Hz, 2H), 7,53 (d, J
= 8,38 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,39, 2H), 9,99 (s, 1H).
Bibliografía: Young NR, Gauthier
J. Y., Coombs W. (1984). Tetrahedron Letters 25
(17): 1753-1756.
\newpage
Materia Prima
9
Este compuesto se sintetiza a partir de
4'-hidroxiacetofenona y de bromoisobutirato de etilo
según el método general 4 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:
9-1).
RMN ^{1}H CDCl_{3} \delta ppm: 1,17 (t, J
= 5,64 Hz, 3H), 1,61 (s, 6H), 2,50 (s, 3H), 4,18 (q, J = 5,64 Hz,
2H), 6,78 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,81 Hz, 2H).
Materia Prima
10
Se solubiliza el 3-bromofenol en
el diclorometano. Se añaden la trietilamina (1 eq.) y el anhídrido
acético (2 eq.). El conjunto se agita durante 5 horas a temperatura
ambiente. El solvente se elimina mediante evaporación a presión
reducida. El residuo de evaporación se recoge por medio del
diclorometano, y después se seca sobre sulfato de magnesio. El
solvente se elimina mediante evaporación a presión reducida.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:
95-5).
RMN ^{1}H CDCl_{3} \delta ppm: 2,30 (s,
3H), 7,0-7,4 (m, 4H).
Materia Prima
11
Se mezcla el acetato de
3-bromofenilo (materia prima 10) con el cloruro de
aluminio (3 eq.), la mezcla se calienta durante 1 hora a 200ºC. El
medio de reacción se deja volver a temperatura ambiente, y después
se vierte en hielo. La fase acuosa se extrae por medio de cloruro
de metileno que se seca sobre sulfato de magnesio.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:
95-5).
RMN ^{1}H CDCl_{3} \delta ppm: 2,59 (s,
3H), 7,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz,
1H), 12,33 (s, 1H).
Materia Prima
12
Se solubiliza la
4'-metiltioacetofenona en cloruro de metileno, la
disolución se enfría hasta 0ºC. Se añade, mediante pequeñas
fracciones, el ácido metacloroperbenzoico (1,5 eq.). Se monitoriza
el avance de la reacción mediante cromatografía sobre capa fina. Se
añade un eventual complemento de ácido metacloroperbenzoico a fin
de obtener la desaparición total del producto de partida. El
precipitado formado se elimina mediante filtración. Se añade
hidróxido de calcio (1,5 eq.). La agitación se prolonga durante 15
minutos. El sólido se elimina mediante filtración, el filtrado se
seca sobre sulfato de magnesio, y después el cloruro de metileno se
elimina mediante evaporación a presión reducida.
El residuo de evaporación se recoge por medio
del anhídrido acético, el conjunto se calienta durante 30 minutos a
reflujo, y después se vapora hasta sequedad. El residuo se recoge
por medio de la disolución de metanol/trietilamina, se agita
durante 15 minutos a temperatura ambiente, y después los solventes
se eliminan mediante evaporación a presión reducida. El residuo
oleoso se recoge por medio de una disolución acuosa saturada de
cloruro de amonio, y después se extrae por medio del cloruro de
metileno. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, y
después se evapora a presión reducida.
La 4-mercaptoacetofenona
intermedia así obtenida se usa sin otra purificación. Se alquila
según el método general 4 para dar la
4-etiloxicarbonildimetilmetiltioacetofenona.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:
9-1).
Bibliografía: Young NR, Gauthier
J. Y., Coombs W. (1984). Tetrahedron Letters 25
(17): 1753-1756.
RMN ^{1}H CDCl_{3} \delta ppm: 1,21 (t,
7,32 Hz, 3H), 1,51 (s, 6H), 2,59 (s, 3H), 4,12 (q, J = 7,32 Hz, 2H),
7,51 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,40 Hz, 2H).
Compuesto intermedio
1
Este compuesto se sintetiza a partir de
4-cloroacetofenona y de
3,5-dimetil-4-hidroxibenzaldehído
según el método general 1 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:
95-5).
RMN ^{1}H CDCl_{3} \delta ppm: 2,30 (s,
6H), 7,32 (s, 2H), 7,34 (d, J = 15,25 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,86 Hz,
2H), 7,75 (d, J = 15,26, 1H), 7,97 (d, J = 8,86 Hz, 2H).
Compuesto intermedio
2
Este compuesto se sintetiza a partir de
4'-metiltioacetofenona y de
3,5-dimetil-4-hidroxibenzaldehído
según el método general 1 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:
8-2).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 2,22 (s, 6H),
2,54 (s, 3H), 7,36 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 7,48 (s, 2H), 7,62 (d, J =
15,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,20 Hz, 2H),
8,92 (s, 1H).
Compuesto Intermedio
3
Este compuesto se sintetiza a partir de
2'-metoxiacetofenona y de
3,5-dimetil-4-hidroxibenzaldehído
según el método general 1 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (ciclohexano-acetato de etilo:
8-2).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 2,39 (s, 6H),
2,22 (s, 6H), 7,58 (s, 2H), 7,67-7,62 (m, 3H), 7,82
(d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,17 (d, 1H), 12,96 (s, 1H).
Compuesto intermedio
4
Este compuesto se sintetiza a partir de
4-hexiloxiacetofenona y de
3,5-dimetil-4-hidroxibenzaldehído
según el método general 1 descrito anteriormente.
El compuesto esperado precipita en el medio de
reacción, se seca y después se usa sin otra purificación para la
reacción siguiente.
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 0,88 (m, 3H),
1,28-1,43 (m, 6H), 1,72 (m, 2H), 2,21 (s, 6H),
4,05,(t, J = 6,42,Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,43 Hz, 2H), 7,48 (s, 2H),
7,57 (d, J = 15,24 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 15,24 Hz, 1H), 8,12 (d, J =
8,43 Hz, 2H), 8,89 (s, 1H).
Compuesto intermedio
5
Este compuesto se sintetiza a partir de
4'-cloro-2'-hidroxiacetofenona
(materia prima 3) y de
3,5-dimetil-4-hidroxibenzaldehído
según el método general 1 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (tolueno: 10).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 2,21 (s, 6H), 7,1
(m, 2H), 7,55 (s, 2H), 7,72 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 15,4
Hz, 1H), 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 9,09 (s, 1H), 13,04 (8, 1H).
Compuesto intermedio
6
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetiza a partir de
1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona
(compuesto intermedio 5) según el método siguiente:
Se disuelve la
1-[2-hidroxi-4-clorofenil-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona
en dimetilsulfóxido, se añade un cristal de yodo, el conjunto se
mantiene durante 10 minutos a reflujo.
El medio de reacción se deja volver hasta
temperatura ambiente, y se hidroliza. El precipitado se seca, se
enjuaga con una disolución de tiosulfato de sodio y después con
agua.
Purificación mediante disolución en cloruro de
metileno y precipitación mediante adición de heptano.
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 2,25 (s, 6H),
6,87 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,55 Hz, 1H), 7,73 (s, 2H), 7,98 (m,
2H).
Bibliografía: Doshi AS, S. P.,
Ghiya BJ (1986). Indian J. Chem. Sect. B 25:
759.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
7
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetiza a partir de
4'-cloro-2'-metoxiacetofenona
y de
3,5-dimetil-4-hidroxibenzaldehído
según el método general 1 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (ciclohexano-acetato de etilo:
85-15).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 2,21 (s, 6H),
3,90 (s, 3H), 7,12 (m, 1H), 7,23 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,29 (s, J =
1,80 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,41 (s, 2H), 7,48 (d, J =
7,98 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
8
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetiza a partir de
4'-bromoacetofenona y de
3,5-dimetil-4-hidroxibenzaldehído
según el método general 1 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (ciclohexano-acetato de etilo:
85-15).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 2,30 (s, 6H),
7,32 (s, 2H), 7,56-7,66 (m, 3H), 7,75 (d, J = 15,27
Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,70 Hz, 2H), 9,82 (s, 1H).
Compuesto intermedio
9
Este compuesto se sintetiza a partir de
4'-heptilacetofenona y de
3,5-dimetil-4-hidroxibenzaldehído
según el método general 1 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (ciclohexano-acetato de etilo:
85-15).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 0,84 (m, 3H),
1,25 (m, 8H), 1,60 (m, 2H), 2,21 (s, 6H), 2,65 (t, J = 7,50 Hz, 2H),
7,35 (d, J = 8,02 Hz, 2H), 7,48 (s, 2H), 7,60 (d, J = 15,48 Hz, 1H),
7,71 (d, J = 15,48 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,02 Hz, 2H), 8,92 (s,
1H).
Compuesto
1
Este compuesto se sintetiza a partir de
2'-hidroxi-4'-(etoxicarbonildimetilmetoxi)acetofenona
(materia prima 1) y de
3,5-ditertiobutil-4-hidroxibenzaldehído
según el método general 1 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (ciclohexano-acetato de etilo:
9-1).
RMN ^{1}H CDCl_{3} \delta ppm: 1,25 (t, J
= 7,11 Hz, 3H), 1,45 (s, 18H), 1,70 (s, 6H), 4,26 (q, J = 7,11 Hz,
2H), 5,63 (s, 1H), 6,33 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 8,8 Hz,
J = 2,37 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 15,39 Hz, 1H), 7,5 (s, 2H), 7,83 (d,
J = 8,8 Hz, 1H), 7,88 (J = 15,39 Hz, 1H), 13,5 (s, 1H).
Compuesto
2
Este compuesto se sintetiza a partir de
1-[2-hidroxi-4-etoxicarbonildimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-ditertiobutil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona
(compuesto 1) según el método siguiente:
Se solubiliza el éster en etanol, se añade una
disolución acuosa de sosa 1 N (5 eq.), el conjunto
se mantiene durante 10 horas a reflujo. El medio se acidifica
mediante adición de ácido clorhídrico (12 N), y después se extrae
por medio del acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre
sulfato de magnesio, y después se evapora a presión reducida.
Purificación mediante HPLC preparativa (fase
inversa RP 18, Licrospher 12 \mum, elución:
agua-metanol-ácido trifluoroacético:
22-78-0,1).
RMN ^{1}H CDCl_{3} \delta ppm: 1,49 (s,
18H), 1,73 (s, 6H), 5,62 (s, 1H), 6,44 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,01
(m, 2H), 7,57 (t, 1H), 7,81 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,93
(d, 1H), 8,26 (d, 1H).
SM (ES-MS): 453,2
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
5
Este compuesto se sintetiza a partir de
2'-hidroxiacetofenona y de
3,5-dimetiloxi-4-etiloxicarbonildimetilmetiloxibenzaldehído
(materia prima 5) según el método general 2 descrito
anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:
9-1).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,35 (s, 6H),
3,80 (s, 6H), 7,00-7,03 (m, 2H), 7,25 (s, 2H), 7,59
(t, 1H, J = 8,07 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,00 (d,
J-15,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,07 Hz, 1H), 12,36 (s,
1H), 12,69 (s, 1H).
SM (ES-MS): 385,3
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
6
Este compuesto se sintetiza a partir de
2'-hidroxi-4'-cloroacetofenona
(materia prima 3) y de
3,5-dimetiloxi-4-etiloxicarbonildimetilmetiloxibenzaldehído
(materia prima 5) según el método general 2 descrito
anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:
9-1).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,34 (s, 6H),
3,80 (s, 6H), 7,08 (dd, J = 1,77 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 1,77 Hz, 1H),
7,24 (s, 2H), 7,79 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 15,4 Hz, 1H),
8,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 12,36 (s, 1H), 12,69 (s, 1H).
SM (ES-MS): 419,0
(M-1).
\newpage
Compuesto
7
Este compuesto se sintetiza a partir de
2'-hidroxi-4'-cloroacetofenona
(materia prima 3) y de
3,5-dimetil-4-etiloxicarbonildimetilmetiloxibenzaldehído
(materia prima 6) según el método general 2 descrito
anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:
9-1).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,39 (s, 6H),
2,22 (s, 6H), 7,07 (m, 1H), 7,12 (d, J = 2,07 Hz, 1H), 7,61 (s, 2H),
7,74 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,26 (d, 1H),
12,76 (s, 1H).
SM (ES-MS): 387,1
(M-1).
Compuesto
8
Este compuesto se sintetiza a partir de
2'-hidroxi-4'-etil-oxicarbonildimetilmetiloxiacetofenona
(materia prima 1) y de
3,5-dibromo-4-hidroxibenzaldehído
según el método general 2 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:
9-1).
RMN ^{1}H CDCl_{3} \delta ppm: 1,60 (s,
6H), 6,24 (d, J = 2,47 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 2,47, J = 8,52 Hz,
1H), 7,70 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,22 (s,
2H), 8,34 (d, J = 9,16 Hz, 1H), 13,34 (s, 1H).
SM (ES-MS): 498,6
(M-1).
Compuesto
11
Este compuesto se sintetiza a partir de
2'-hidroxiacetofenona y de
3,5-dimetil-4-etiloxicarbonildimetilmetiloxibenzaldehído
(materia prima 6) según el método general 2 descrito
anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:
9-1) y después mediante HPLC preparativa (fase
inversa RP 18, Lichrospher 12 \muM, elución:
agua-metanol-ácido trifluoroacético:
22-78-0,1).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,57 (s, 6H),
2,31 (s, 6H), 6,96 (t, J = 8,17 Hz, 1 H), 7,04 (d, J=8,72 Hz, 1H),
7,35 (s, 2H), 7,49 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 15,8 Hz, 1 H),
7,84 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 12,87 (s,
1H).
SM (ES-MS): 353,1
(M-1).
Compuesto
12
Este compuesto se sintetiza a partir de
2'-hidroxi-4'-etiloxicarbonildimetilmetiloxiacetofenona
(materia prima 1) y de 4-metiltiobenzaldehído según
el método general 2 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:
9-1) y después mediante HPLC preparativa (RP 18 en
fase inversa, Lichrospher 12 \mum, elución:
agua-metanol-ácido trifluoroacético:
22-78-0,3).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,60 (s, 6H),
2,54 (s, 3H), 6,25 (d, 1H), 6,43 (dd, J = 2,47 Hz, 1H), 7,33 (d, J =
8,56 Hz, 2H), 7,8 (d, 15,5 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,56 Hz, 2H), 7,98
(d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 13,34 (s, 1H).
SM (ES-MS): 373,1
(M-1).
Compuesto
15
Este compuesto se sintetiza a partir de
1-[4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona
(compuesto intermedio 1) y de bromoisobutirato de isopropilo según
el método general 4 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:
9-1).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,25 (d, J = 6,06
Hz, 6H), 1,39 (s, 6H), 5,00 (sept, J = 6,06 Hz, 1H), 7,57 (s, 2H),
7,62 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J =
15,8, 1H), 8,16 (d, J = 8,40 Hz, 2H).
SM (Maldi-Tof):
415,1(M+1).
Compuesto
16
Este compuesto se sintetiza a partir de
1-[4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona
(compuesto intermedio 1) y de bromoisobutirato de tertiobutilo según
el método general 4 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:
9-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
17
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetiza a partir de
1-[4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
(compuesto 16) según el método general 5 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: diclorometano-metanol:
98-2).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,39 (s, 6H),
2,22 (s, 6H), 7,58 (s, 2H), 7,67-7,62 (m, 3H), 7,82
(d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,17 (d, 1H), 12,96 (s, 1H).
SM (Maldi-Tof):
373,3(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
19
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetiza a partir de
2'-hidroxiacetofenona y
etiloxicarbonildimetilmetiltiobenzaldehído (materia prima 8) según
el método general 2 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: diclorometano-metanol:
95-5) y después mediante HPLC preparativa (RP 18 en
fase inversa, Lichrospher 12 \mum, elución:
agua-metanol-ácido trifluoroacético:
22-78-0,1).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,44 (s, 6H),
6,99-7,05 (m, 1H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,58
(m, 1H), 7,83 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,92(d, J = 8,1 Hz, 1H),
8,09 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 1,62, J = 8,6 Hz, 1H),
12,47 (s, 1H), 12,78 (s, 1H).
SM (Maldi-Tof): 242,9 (M+1).
\newpage
Compuesto
20
Este compuesto se sintetiza a partir de
4'-cloro-2'-hidroxiacetofenona
(materia prima 3) y de
4-etiloxicarbonildimetilmetiltiobenzaldehído
(materia prima 8) según el método general 2 descrito
anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: diclorometano-metanol:
95-5) y después mediante HPLC preparativa (RP 18 en
fase inversa, Lichrospher 12 \mum, elución:
agua-metanol-ácido trifluoroacético:
22-78-0,1).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,43 (s, 6H),
7,05 (dd, J = 1,7 Hz, J = 8,46 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 2,25, 1H), 7,51
(d, J = 7,92 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,9
Hz, 2H), 8,05 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 12,57
(s, 1H), 12,78 (s, 1H).
SM (Maldi-Tof): 377,0
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
21
Este compuesto se sintetiza a partir de
4-etiloxicarbonildimetilmetiloxiacetofenona (materia
prima 9) y de
3,5-dimetil-4-hidroxibenzaldehído
según el método general 2 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: diclorometano-metanol:
95-5) y después mediante HPLC preparativa (RP 18 en
fase inversa, Lichrospher 12 \mum, elución:
agua-metanol-ácido trifluoroacético:
22-78-0,1).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,60 (s, 6H),
2,21 (s, 6H), 6,91 (d, J = 9,09 Hz, 2H), 7,48 (s, 2H), 7,57 (d, J =
15,12 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 15,63 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 9,06 Hz,
2H), 8,9 (s, 1H), 13,29 (s, 1H).
SM (Maldi-Tof): 355,2 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
22
Este compuesto se sintetiza a partir de
4'-metiltioacetofenona (materia prima 12) y de
4-etiloxicarbonildimetiloxibenzaldehído (materia
prima 9) según el método general 2 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: diclorometano-metanol:
95-5) y después mediante HPLC preparativa (RP 18 en
fase inversa, Lichrospher 12 \mum, elución:
agua-metanol-ácido trifluoroacético:
22-78-0,1).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,57 (s, 6H),
2,57 (s, 3H), 6,86 (d, J = 8,94 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,40 Hz, 2H),
7,69 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,84-7,78 (m, 3H), 8,09
(d, J = 8,4 Hz, 2H), 13,21 (s, 1H).
SM (Maldi-Tof): 357,2
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
24
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetiza a partir de
4-etoxicarbonildimetilmetiltioacetofenona (materia
prima 12) y de 4-metiltiobenzaldehído según el
método general 3 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: diclorometano-metanol:
95-5) y después mediante HPLC preparativa (RP 18 en
fase inversa, Lichrospher 12 \mum, elución:
agua-metanol-ácido tritluoroacético:
22-78-0,1).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,46 (s, 6H),
2,54 (s, 3H), 7,33 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,10 Hz, 2H),
7,73 (d, J = 15,66 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,10 Hz, 2H), 7,92 (d, J
15,66 Hz, 1H), 8,13 (d, 8,10 Hz, 2H), 12,85 (s, 1H).
SM (Maldi-Tof): 373,1 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
25
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetiza a partir de
4'-bromo-2'-hidroxiacetofenona
(materia prima 11) y
3,5-dimetil-4-etiloxicarbonildimetiloxibenzaldehído
(materia prima 6) según el método general 2 descrito
anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: diclorometano-metanol:
95-5) y después mediante HPLC preparativa (RP 18 en
fase inversa, Lichrospher 12 \mum, elución:
agua-metanol-ácido trifluoroacético:
22-78-0,1).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,39 (s, 6H),
2,22 (s, 6H), 7,20 (dd, J = 2,16, J = 8,55 Hz, 1H), 7,25 (d, J =
1,59 Hz, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,73 (d, J = 15,51 Hz, 1H), 7,86 (d, J =
15,51 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,58 Hz, 1H), 12,70 (s, 1H), 13,30 (s,
1H).
SM (ES-MS): 432,9
(M-1).
\newpage
Compuesto
26
Este compuesto se sintetiza a partir de
4'-etiloxicarbonildimetilmetiloxiacetofenona
(materia prima 9) y de 4-metiltiobenzaldehído según
el método general 2 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: diclorometano-metanol:
95-5) y después mediante HPLC preparativa (RP 18 en
fase inversa, Lichrospher 12 \mum, elución:
agua-metanol-ácido trifluoroacético:
22-78-0,1).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,60 (s, 6H),
2,53 (s, 3H), 6,93 (d, J = 9,00 Hz, 2H), 7,32(d, J = 8,49 Hz,
2H), 7,68(d, 15,51 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,52 Hz, 2H), 7,89
(d, J = 15,51 Hz, 1H), 8,13 (d, 9,00 Hz, 2H), 13,30 (s, 1H).
SM (Maldi-Tof):
355,0(M+1).
Compuesto
27
Este compuesto se sintetiza a partir de
1-[4-metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona
(compuesto intermedio 2) y de bromoisobutirato de tertiobutilo según
el método general 4 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:
8-2).
Compuesto
28
Este compuesto se sintetiza a partir de
1-[4-metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona
(compuesto intermedio 2) y de bromoisobutirato de isopropilo según
el método general 4 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:
9-1).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,25 (d, J = 6,18
Hz, 6H), 1,39 (s, 6H), 2,18 (s, 6H), 2,57 (s, 3H), 4,99 (sept, J =
6,18 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 7,58 (s, 2H), 7,62 (d, J =
15,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,28 Hz, 2H),
12,97 (s, 1H).
SM (Maldi-Tof): 427,1 (M+1).
Compuesto
29
Este compuesto se sintetiza a partir de
1-[4-metiltiolenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
(compuesto 28) según el método general 5 descrito
anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: diclorometano-metanol:
98-2).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,39 (s, 6H),
2,22 (s, 6H), 2,57 (s, 3H), 7,40 (d, J = 8,55 Hz, 2H), 7,57 (s, 2H),
7,62 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J =
8,55 Hz, 2H), 12,97 (s, 1H).
SM (ES-MS): 383,3
(M-1).
Compuesto
30
Este compuesto se sintetiza a partir de
1-[2-metoxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona
(compuesto intermedio 3) y de bromoisobutirato de tertiobutilo según
el método general 4 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:
9-1).
Compuesto
31
Este compuesto se sintetiza a partir de
1-[2-metoxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
(compuesto 30) según el método general 5 descrito
anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: diclorometano-metanol:
98-2).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,38 (s, 6H) 2,19
(s, 6H), 3,93 (s, 3H), 7,05 (m, 1H), 7,20 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 7,25
(d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,46
(d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,53 (m, 1H), 12,93 (s, 1H).
SM (ES-MS): 367,1
(M-1).
\newpage
Compuesto
32
Este compuesto se sintetiza a partir de
1-[4-hexiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona
(compuesto intermedio 4) de bromoisobutirato de tertiobutilo según
el método general 4 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:
95-5).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
33
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetiza a partir de
1-[4-hexiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarhonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
(compuesto 32) según el método general 5 descrito
anteriormente.
Purificación mediante recristalización en
metanol.
RMN ^{1}H RMN DMSO \delta ppm: 0,88 (t, J =
6,33 Hz, 3H), 1,30 (m, 4H), 1,39 (s, 6H), 1,44 (m, 2H), 1,73 (m,
2H), 2,22 (s, 6H), 4,06 (t, J = 6,30 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,61 Hz,
2H), 7,56 (s, 2H), 7,58 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 15,5 Hz,
1H), 8,13 (d, J = 6,61 Hz, 2H).
SM (ES-MS): 437,2
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
34
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetiza a partir de
2-(3,5-dimetil-4-hidroxifenil)-7-cloro-4H-1-benzopiran-4-ona
(compuesto intermedio 6) y de bromoisobutirato de tertiobutilo según
el método general 4 descrito anteriormente.
Purificación mediante precipitación en la mezcla
de solventes diclorometano/heptano.
\newpage
Compuesto
35
Este compuesto se sintetiza a partir de
2-(3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil)-7-cloro-4H-1-benzopiran-4-ona
(compuesto 34) según el método general 5 descrito
anteriormente.
Purificación mediante HPLC preparativa (RP 18 en
fase inversa, Lichrospher 12 \mum, elución:
agua-metanol-ácido trifluoroacético:
22-78-0,1).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,24 (s, 6H),
2,28 (s, 6H), 7,02 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 8,71 Hz, J = 1,75 Hz, 1H),
7,85 (s, 2H), 8,03 (d, J = 1,75 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,71 Hz,
1H).
SM (Maldi-Tof): 387,1 (M+1).
Compuesto
36
Este compuesto se sintetiza a partir de
1-[2-metiloxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
(compuesto intermedio 7) y de bromoisobutirato de tertiobutilo según
el método general 4 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:
9-1).
Compuesto
37
Este compuesto se sintetiza a partir de
1-[2-metoxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
(compuesto 36) según el método general 5 descrito
anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: diclorometano/metanol: 98-2)
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,38 (s, 6H),
2,19 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 7,12 (dd, J = 7,98, J = 1,71 Hz, 1H),
7,23 (d, J = 15,56 Hz, 1H), 7,29 (s, J = 1,71 Hz, 1H), 7,38 (d, J =
15,7 Hz, 1H), 7,41 (s, 2H), 7,48 (d, J = 7,98 Hz, 1H).
SM (ES-SM): 401,2
(M-1).
Compuesto
38
Este compuesto se sintetiza a partir de
1-[4-heptilfenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona
(compuesto intermedio 9) y de bromoisobutirato de tertiobutilo según
el método general 4 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:
9-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
39
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetiza a partir de
1-[4-heptilfenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
(compuesto 38) y de bromoisobutirato de tertiobutilo según el método
general 4 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (relación: diclorometano/metanol: 98-2).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 0,85 (m, 3H),
1,30-1,24 (m, 8H), 1,39 (s, 6H), 1,60 (m, 2H), 2,22
(2, 6H), 2,67 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 7,37 (d, J = 8,04 Hz, 2H), 7,57
(s, 2H), 7,62 (d, J = 15,66 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 15,69 Hz, 1H),
8,07 (d, J = 8,07 Hz, 2H).
SM (ES-MS): 435,3
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
40
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetiza a partir de
1-[4-bromofenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona
(compuesto intermedio 8) y de bromoisobutirato de tertiobutilo según
el método general 4 descrito anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:
9-1).
Compuesto
41
Este compuesto se sintetiza a partir de
1-[4-bromofenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxitenil]prop-2-en-1-ona
(compuesto 40) según el método general 5 descrito
anteriormente.
Purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución: diclorometano-metanol:
98-2).
RMN ^{1}H DMSO \delta ppm: 1,39 (s, 6H),
2,22 (s, 6H), 7,58 (s, 2H), 7,65 (d, J = 15,39 Hz, 1H),
7,84-7,77 (m, 3H), 8,09 (d, J = 8,19 Hz, 1H), 13,01
(s, 1H).
SM (ES-MS): 417,2
(M-1).
Los compuestos según la invención ensayados son
los compuestos cuya preparación se describe en los ejemplos
descritos anteriormente.
La oxidación de los LDL es una modificación
importante y desempeña un papel preponderante en la ubicación y el
desarrollo de la ateroesclerosis (Jurgens, Hoff et al.,
1987). El protocolo siguiente permite demostrar propiedades
antioxidantes de los compuestos. Excepto que se mencione de otro
modo, los reactivos provienen de Sigma (St. Quentin, Francia).
Los LDL se preparan según el método descrito por
Lebeau et al. (Lebeau, Furman et al. 2000).
Las disoluciones de compuestos a ensayar se
preparan a 10^{-2} M en un tampón de bicarbonato (pH = 9) y se
diluyen en PBS para tener concentraciones finales que oscilan desde
0,1 hasta 100 \muM para una concentración total de etanol de 1%
(v/v).
Antes de la oxidación, se retira el EDTA de la
preparación de LDL mediante diálisis. Después, la oxidación tiene
lugar a 30ºC añadiendo 100 \mul de una disolución en 16,6 \muM
de CuSO_{4} en 160 \mul de LDL (125 \mug de proteínas/ml) y
20 \mul de una disolución del compuesto a ensayar. La formación de
dienos, la especie a observar, se mide por medio de la densidad
óptica a 234 nm en las muestras tratadas con los compuestos pero
con o sin cobre. La medición de la densidad óptica a 234 nm se
realiza cada 10 minutos durante 8 horas con la ayuda de un
espectrofotómetro con termostato (tecan Ultra 380). Los análisis se
realizan por triplicado. Se considera que los compuestos tienen una
actividad antioxidante cuando inducen un retraso del período de
latencia, disminuyen la velocidad de oxidación y la cantidad de los
dienos formados en relación a la muestra testigo. Se demuestra que
los compuestos según la invención presentan por lo menos una de las
propiedades antioxidantes citadas anteriormente lo que indica que
los compuestos según la invención poseen un carácter antioxidante
intrínseco.
Ejemplos de los resultados se dan en las figuras
1-1, 1-2, 1-3,
1-4, 1-5, 1-6,
1-7, 1-8, 1-9,
1-10, 1-11, 1-12,
1-13 y 1-14 en las que se ilustran
las propiedades antioxidantes de los compuestos 2, 5, 6, 7, 8, 17,
19, 21, 22, 25, 29, 31, 33, 35, 37, 38 y 41 según la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuesto según la invención ensayados son
los compuestos cuya preparación se describe en los ejemplos
descritos anteriormente.
La medición de la oxidación de los LDL se
realiza mediante el método de TBARS.
Según el mismo principio que el descrito
anteriormente, los LDL se oxidan con CuSO_{4}, y se determina la
peroxidación lipídica de la manera siguiente:
Los TBARS se miden con la ayuda de un método
espectrofotométrico, la hidroperoxidación lipídica se mide
utilizando la oxidación dependiente del lípido con peróxido del
yoduro en yodo. Los resultados se expresan en nmoles de
malondialdehído (MDA) o en nmoles de hidroperóxido/mg de
proteínas.
Los resultados obtenidos anteriormente, midiendo
la inhibición de la formación de dienos conjugados, se confirman
mediante los experimentos de mediciones de peroxidación lipídica de
los LDL. Los compuestos según la invención protegen asimismo de
manera eficaz los LDL contra la peroxidación lipídica inducida por
el cobre (agente oxidante).
\vskip1.000000\baselineskip
Las líneas celulares utilizadas para este tipo
de experimento son de tipo neuronal, neuroblastomas (humanos) y
células PC12 (ratas). Las células PC12 han sido preparadas a partir
de un feocromocitoma de rata y se caracterizan por Greene y
Tischler, (Greene y Tischler, 1976). Estas células se usan
normalmente para estudios de diferenciación neuronal, transducción
de la señal y muerte neuronal. Las células PC12 se cultivan tal como
se ha descrito anteriormente (Farinelli, Park et al., 1996),
en medio RPMI completo (Invitrogen) complementado con 10% de suero
de caballo y 5% de suero de ternera fetal.
Se usaron asimismo cultivos (primarios) de
células endoteliales y de músculos lisos. Las células fueron
adquiridas de Promocell (Promocell GmbH, Heidelberg) y se cultivan
según las indicaciones del proveedor.
Las células se tratan con diferentes dosis de
compuestos de 5 a 300 \muM durante 24 horas, las células se
recuperaron entonces y se evalúa el aumento de la expresión de los
genes dianas por medio de PCR cuantitativa.
Los ARNm se extraen de las células en cultivo
tratadas o no con los compuestos según la invención. La extracción
se realiza con la ayuda de los reactivas del kit Miniprep Absolutely
RNA RT-PCR (Stratagene, Francia) según las
indicaciones del proveedor. Después, se dosifican los ARNm mediante
espectrometría y se cuantifican mediante RT-PCR
cuantitativa con la ayuda del kit Light Cycler Fast iniciando en el
equipo DNA Master Sybr Green I (Roche) en un aparato Light Cycler
System (Roche, Francia). Se utilizaron como sondas pares de
cebadores específicos de los genes de las super oxidasa dismutasa
(SOD), de la catalasa y de la glutatión peroxidasa (GPx), enzimas
antioxidantes. Se usan como testigos pares de cebadores específicos
de los genes-actina \beta y ciclofilina.
El aumento de la expresión de los ARNm, medida
mediante RT-PCR cuantitativa, de los genes de las
enzimas antioxidantes se demuestra en los diferentes tipos
celulares utilizados, cuando las células se tratan con los
compuestos según la invención.
Se evalúan asimismo las propiedades
antioxidantes de los compuestos con la ayuda de un indicador
fluorescente cuya oxidación se monitoriza por medio de la aparición
de una señal fluorescente. La disminución de la intensidad de la
señal fluorescente emitida se mide en las células tratadas con los
compuestos de la manera siguiente: las células PC12 cultivadas como
se ha descrito anteriormente (placas negras de 96 pocillos de fondo
transparente, Falcon) se incuban con dosis crecientes de
H_{2}O_{2} (0,25 mM -1 mM), en medio sin suero durante 2 y 24
horas. Después de la incubación se retira el medio y las células se
incuban con una disolución de diacetato de
diclorodihidrofluoresceína (DCFDA, Molecular Probes, Eugene, USA) 10
\muM en PBS durante 30 minutos a 37ºC y en una atmósfera que
contiene 5% de CO_{2}. Después, las células se enjuagan con PBS.
La detección de la fluorescencia emitida por el indicador de la
oxidación se mide con la ayuda de un fluorímetro (Tecan Ultra 384)
a una longitud de onda de excitación de 495 nm y una longitud de
onda de emisión de 535 nm. Los resultados se expresan en porcentaje
de protección en relación con el testigo oxidado.
La intensidad de la fluorescencia es más débil
en las células incubadas con los compuestos según la invención que
en las células no tratadas. Estos resultados indican que los
compuestos según la invención favorecen la inhibición de la
producción de especies oxidantes en células sometidas a un estrés
oxidativo. Las propiedades antioxidantes descritas anteriormente
son asimismo eficaces para inducir una protección
anti-radicalaria en las células en cultivo.
El efecto protector de los compuestos sobre la
peroxidación lipídica en cultivos de células (modelos celulares
citados anteriormente) se determina de la forma siguiente: se tratan
las diferentes líneas celulares así como las células en cultivo
primario tal como se hizo anteriormente, el sobrenadante de las
células se recupera después del tratamiento, y las células se lisan
y se recuperan para la determinación de la concentración proteínica.
La detección de la peroxidación lipídica se determina de la manera
siguiente:
Se mide la peroxidación lipídica con la ayuda
del ácido tiobarbitúrico (TBA) que reacciona con la lipoperoxidación
de los aldehídos tal como el malondialdehído (MDA). Después de los
tratamientos, se colecta el sobrenadante de las células (900
\mul) y se le añaden 90 \mul de hidroxitolueno butilado
(Morliere, Moysan et al., 1991). Asimismo se añaden al medio
de reacción 1 ml de una disolución de TBA al 0,375% en 0,25 M de HCl
que contiene 15% de ácido trifluoroacético. La mezcla se calienta
hasta 80ºC durante 15 minutos, se enfrió sobre hielo y se extrae la
fase orgánica con butanol. Se realiza el análisis de la fase
orgánica por espectrofluorometría (\lambdaexc = 515 nm y
\lambdaem = 550 nm) con la ayuda del espectrofluorímetro Shimazu
1501 (Shimadzu Corporation, Kyoto, Japón). Los TBARS se expresan en
MDA equivalentes utilizando un estándar, el tetraetoxipropano. Los
resultados se normalizan en relación con el contenido de
proteínas.
La disminución de la peroxidación lipídica
observada en las células tratadas con los compuestos según la
invención confirma los resultados obtenidos anteriormente.
Los compuestos según la invención presentan
ventajosamente propiedades anti-oxidantes
intrínsecas que permiten ralentizar y/o inhibir los efectos de un
estrés oxidativo. Se muestra asimismo que los compuestos según la
invención son capaces de inducir la expresión de los genes de
enzimas antioxidantes. Estas características particulares de los
compuestos según la invención permiten a las células luchar más
eficientemente contra el estrés oxidativo y, por lo tanto, estar
protegidas contra daños inducidos por los radicales libres.
Los compuestos según la invención ensayados, que
poseen una función ácido carboxílico, son los compuestos cuya
preparación se describe en los ejemplos descritos anteriormente.
Los receptores nucleares, miembros de la
subfamilia de los PPAR que se activan mediante dos clases
importantes de compuestos farmacéuticos, los fibratos y las
glitazonas, muy utilizados en clínica humana para el tratamiento de
las dislipidemias y de la diabetes, desempeñan un papel importante
en las homeostasis lipídica y glucídica. Los datos experimentales
siguientes muestran que los compuestos según la invención activan a
PPAR\alpha y a PPAR\gamma in vitro.
La activación de los PPAR se evalúa in
vitro en las líneas de tipo fibroblástico RK13 por medio de la
medición de la actividad transcripcional de quimeras constituidas de
la región de unión al ADN del factor de transcripción Gal4 de
levadura y de la región de unión de los ligandos de los diferentes
PPAR. Estos últimos resultados se confirman a continuación en las
líneas celulares según los protocolos siguientes:
Se da el ejemplo para las células RK13.
Las células RK13 provienen del ECACC (Porton
Down, UK) y se cultivan en medio DMEM suplementado con 10% en
volumen de suero fetal de ternera, 100 U/ml de penicilina (Gibco,
Paisley, UK) y 2 mM de L-Glutamina (Gibco, Paisley,
UK). El medio de cultivo se cambia cada dos días. Las células se
conservan a 37ºC en una atmósfera húmeda que contiene 5% de CO_{2}
y 95% de aire.
Se han descrito los plásmidos pG5TkpGL3,
pRL-CMV, pGal4-hPPAR\alpha,
pGal4-hPPAR\gamma y pGal4-\phi
por Raspe, Madsen et al. (1999). Se han obtenido las
construcciones pGal4-mPPAR\alpha y
pGal4-hPPAR\gamma mediante clonación en el vector
pGa14-\phi de fragmentos de ADN amplificados por
PCR correspondientes a la región DEF de los receptores nucleares
PPAR\alpha y PPAR\gamma humanos.
Se inoculan las células RK13 en cajas de cultivo
de 24 pocillos, a razón de 5 x 10^{4} células/pocillo, y se
transfectan durante 2 horas con el plásmido transportador pG5TkpGL3
(50 ng/pocillo), los vectores de expresión
pGal4-\phi, pGal4-mPPAR\alpha,
pGal4-hPPAR\alpha,
pGal4-hPPAR\gamma (100 ng/pocillo) y el vector de
control de la eficacia de transfección pRL-CMV (1
ng/pocillo) siguiendo el protocolo descrito anteriormente (Raspe,
Madsen et al. 1999), y se incubaron durante 36 horas con los
compuestos ensayados. Al final del experimento, las células se
lisan (Gibco, Paisley, UK) y se determinan las actividades de
luciferasa con la ayuda del kit de dosificación
Dual-Luciferase^{TM} Reporter Assay System
(Promega, Madison, WI, USA) según las indicaciones del proveedor,
tal como se ha descrito anteriormente. Después, se evalúa el
contenido de proteínas de los extractos celulares con la ayuda del
kit de dosificación BioRad Protein Assay (Bio-Rad,
München, Alemania) según las indicaciones del proveedor.
Se demuestra un aumento de la actividad de
luciferasa en las células tratadas con los compuestos según la
invención y transfectadas con el plásmido
pGal4-hPPAR\alpha. Esta inducción de la actividad
de luciferasa indica que los compuestos según la invención son
activadores de PPAR\alpha.
Se da un ejemplo de los resultados en las
figuras 2-1, 2-2,
2-3, 2-4, 2-5,
2-6, en las que se ilustran las propiedades
activadoras PPAR\alpha de los compuestos 7, 8, 11, 12, 17, 19, 20,
21, 22, 24, 25, 26, 29, 31, 33, 37, 38, 41 según la invención.
Se demuestra un aumento en la actividad de
luciferasa en las células tratadas con los compuestos según la
invención, y transfectadas con el plásmido
pGal4-hPPAR\gamma. Esta inducción de la actividad
de luciferasa indica que los compuestos según la invención son
activadores de PPAR\gamma.
Se representan ejemplos de los resultados en la
figura 2-7 en la que se ilustran las propiedades
activadoras PPAR\gamma de los compuestos 17, 33 y 29 según la
invención.
La respuesta inflamatoria aparece en numerosos
trastornos neurológicos, como las esclerosis múltiples, la
enfermedad de Alzheimer y la de Parkinson, las isquemias cerebrales
y los accidentes traumáticos del cerebro, además la inflamación es
uno de los factores importantes de la neurodegeneración. En el caso
de accidentes cerebrales, una de las primeras reacciones de las
células gliales es liberar citoquinas y radicales libres. La
consecuencia de esta liberación de citoquinas y de radicales libres
es una respuesta inflamatoria al nivel cerebral que puede conducir
a la muerte de las neuronas (Rothwell 1997).
Las líneas celulares y las células primarias se
cultivan como se ha descrito anteriormente.
El LPS, endotoxina bacteriana (Escherichia
coli 0111 :B4) (Sigma, Francia) se reconstituye en agua
destilada y se conserva a 4ºC, las células se tratan con una
concentración de LPS de 1 \mug/ml durante 24 horas. Para evitar
cualquier interferencia con otros factores se cambia totalmente el
medio de cultivo de las células.
El TNF-\alpha es un factor
importante de la respuesta inflamatoria a un estrés (oxidante, por
ejemplo). Para evaluar la secreción de TNF-\alpha
en respuesta a un estímulo mediante dosis crecientes de LPS, el
medio de cultivo de las células estimuladas se muestrea y la
cantidad de TNF-\alpha se evalúa mediante un kit
ELISA-TNF-\alpha (Immunotech,
Francia). Las muestras se diluyen 50 veces a fin de estar adecuadas
con la gama de calibración (Chang, Hudson et al., 2000).
La propiedad antiinflamatoria de los compuestos
se caracteriza de la manera siguiente: se cambia totalmente el
medio de cultivo de las células, y se incuban las células con los
compuestos a ensayar durante 2 horas. Después de esta incubación,
se añade LPS al medio de cultivo a una concentración final de 1
\mug/m1. Después de 24 horas de incubación, se recupera el
sobrenadante de células, y se almacena a -80ºC, cuando no está
tratado directamente. Se usan las células y la cantidad de
proteínas cuantificada, con la ayuda del equipo de dosificación
Bio-Rad Protein Assay (Bio-Rad,
München, Alemania) según las indicaciones del proveedor.
La medición de la disminución de secreción de
TNF-\alpha favorecida por el tratamiento con los
compuestos ensayados se expresa en pg/ml/\mug de proteína, y
reportado en porcentaje con relación al testigo. Estos resultados
muestran que los compuestos según la invención poseen propiedades
antiinflamatorias.
Para este experimento se usan ratones C57
negros/6 (salvajes).
Los animales se mantienen bajo un ciclo de
luz/oscuridad de 12 horas a una temperatura de 20 +/- 3ºC. Los
animales tienen un libre acceso al agua y a la comida. Se
monitorizan la ingesta de comida y el aumento de peso.
Los animales se tratan mediante sonda con los
compuestos según la invención (200 mg/kg/día) o el vehículo
(carboxicelulosa 0,5% (CMC)), durante 14 días antes de la inducción
de la isquemia de la arteria media cerebral.
Los animales fueron anestesiados con la ayuda de
una inyección intraperitoneal de 300 mg/kg de hidrato de cloral. Se
coloca una sonda rectal y se mantiene la temperatura del cuerpo a 37
+/- 0,5ºC. Se mide la presión arterial durante todo el
experimento.
Bajo un microscopio quirúrgico, se actualiza la
carótida derecha con la ayuda de una incisión cervical media. La
arteria pterigopalatina ha sido ligada en su origen y se realiza una
arteriotomía en la arteria carótida externa a fin de deslizar ahí
un monofilamento de nilón. Entonces, este filamento se desplaza
suavemente en la arteria carótida común, luego en la arteria
carótida interna a fin de bloquear el origen de la arteria cerebral
media. Después de 1 hora, el filamento se retira para permitir la
reperfusión.
Veinticuatro horas después de la reperfusión, se
mata los animales previamente tratados o no tratados con los
compuestos mediante una sobredosis de pentobarbital.
Los cerebros se congelan rápidamente y se
seccionan. Las secciones se colorean con violeta de cresilo. Las
zonas no coloreadas de las secciones cerebrales se consideran como
lesionadas por infarto. Se midieron las áreas y se calculó el
volumen del infarto y de los dos hemisferios mediante la fórmula
siguiente (volumen del infarto corregido = volumen del infarto -
(volumen del hemisferio derecho - volumen del hemisferio izquierdo))
para compensar el edema cerebral.
El análisis de los cortes de cerebro de animales
tratados revela una clara disminución del volumen del infarto con
relación a los animales no tratados. Cuando los compuestos según la
invención se administran a los animales antes de la isquemia
(efecto profiláctico), son capaces de inducir una
neuroprotección.
Un ejemplo de resultados se da en las figuras
3-1 en las que se ilustran las propiedades
neuroprotectoras profilácticas de los compuestos 15 y 42 según la
invención.
Se congelan los cerebros de los ratones, se
rompen y reducen en polvos, después se resuspenden en una disolución
salina. Después, se miden las diferentes actividades enzimáticas,
tal como descrito por los autores siguientes: superóxido dismutasa
(Flohe y Otting 1984); glutatión peroxidasa (Paglia y Valentine
1967); glutatión reductasa (Spooner, Delides et al. 1981);
glutatión-S-transferasa (Habig y
Jakoby 1981); catalasa (Aebi 1984).
Se aumentan las diferentes actividades
enzimáticas mencionadas anteriormente en las preparaciones de
cerebros de los animales tratados con los compuestos según la
invención.
Se utilizaron, para este experimento, animales
tales como se describen anteriormente. Los animales se anestesian
con la ayuda de una inyección intraperitoneal de 300 mg/kg de
hidrato de cloral. Se coloca una sonda rectal y se mantiene la
temperatura corporal a 37ºC +/- 0,5ºC. Se mide la presión arterial
en el transcurso de todo el experimento.
Bajo un microscopio quirúrgico, se actualiza la
carótida derecha con la ayuda de una incisión cervical media. Se ha
ligado la arteria pterigopalatina en su origen y se realiza una
arteriotomía en la arteria carótida externa a fin de deslizar ahí
un monofilamento de nilón. Después, se desliza este filamento
suavemente en la arteria carótida común, y después en la arteria
carótida interna a fin de bloquear el origen de la arteria cerebral
media. Después de 1 hora, se retira el filamento para permitir la
reperfusión.
Los animales que han sufrido una
isquemia-reperfusión previa, se tratan por medio de
los compuestos según la invención por vía oral o sistémica una o
varias veces después de la reperfusión.
Setenta y dos horas después de la reperfusión,
se matan los animales tratados o no tratados previamente con los
compuestos mediante una sobredosis de pentobarbital.
Se congelan rápidamente los cerebros y se
seccionan. Las secciones se colorean al violeta de cresilo. Las
zonas no coloreadas se las secciones cerebrales se consideran como
lesionadas por infarto. Se miden las áreas y se calcula el volumen
del infarto y de los dos hemisferios mediante la fórmula siguiente
(volumen del infarto corregido = volumen del infarto - (volumen del
hemisferio derecho - volumen del hemisferio izquierdo)) para
compensar el edema cerebral.
En el caso de un tratamiento curativo
(tratamiento de la fase aguda), los animales tratados con los
compuestos según la invención tienen daños al nivel cerebral
reducido con relación a los animales no tratados. En efecto, el
volumen del infarto disminuye cuando los compuestos según la
invención se administran una o varias veces después de la
isquemía-reperfusión.
Se proporciona un ejemplo de resultados en la
figura 3-2 en la que se ilustran las propiedades
neuroprotectoras en fase aguda de los compuestos 15 y 42 según la
invención.
La utilización de los compuestos según la
invención en diferentes modelos experimentales muestra que estos
nuevos compuestos poseen una actividad antioxidante intrínseca,
capaz de retrasar y reducir los efectos de un estrés oxidativo,
además, inducen asimismo la expresión de los genes de las enzimas
antioxidantes lo que se asocia a su carácter antioxidante, lo que
permite reforzar las protecciones anti-radicalarias
de células en cultivo. Por otra parte los compuestos según la
invención poseen asimismo un poder antiinflamatorio y la propiedad
de activar al receptor nuclear PPAR\alpha.
Finalmente, la utilización de los compuestos
según la invención, que poseen una función éster o una función
ácido carboxílico, en un modelo de isquemia reperfusión en el animal
muestra el efecto benéfico sobre la neuroprotección tanto en un
tratamiento preventivo como curativo.
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Claims (31)
1. Derivados de
1,3-difenilprop-2-en-1-ona
sustituidos, caracterizados porque presentan la fórmula (I)
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
X1 representa un halógeno o un grupo -R1, o un
grupo que corresponde a la fórmula siguiente:
-G1-R1,
X2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo
tionitroso o un grupo hidroxi o un grupo alquilcarboniloxi o un
grupo alquiloxi no sustituido o un grupo tiol o un grupo alquiltio o
un grupo alquilcarboniltio, X2 puede asimismo representar un átomo
de oxígeno o de azufre unido al carbono 3 de la cadena propeno, para
formar un derivado de tipo
2-fenil-4H-1-benzopiran-4-ona
o de tipo
2-fenil-4H-1-benzotiopiran-4-ona,
X3 representa un grupo -R3 o un grupo que
corresponde a la fórmula siguiente:
-G3-R3,
X4 representa un halógeno o un grupo tionitroso
o un grupo -R4 o un grupo que corresponde a la fórmula:
-G4-R4,
X5, representa un grupo -R5 o un grupo que
corresponde a la fórmula siguiente:
-G5-R5,
X6 es un átomo de oxígeno,
R1, R3, R4, R5, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo sustituido o no
por por lo menos un grupo que forma parte del grupo 1 o del grupo 2
definido a continuación
G1, G3, G4, G5, idénticos o diferentes,
representan un átomo de oxígeno o de azufre,
con por lo menos uno de los grupos X1, X3, X4, o
X5 que corresponden a la fórmula -G-R en la que G es
un átomo de azufre, y
con por lo menos uno de los grupos R1, R3, R4 o
R5 presente en forma de un radical alquilo que contiene por lo menos
un sustituyente del grupo 1 ó 2, estando dicho radical alquilo
relacionado directamente al ciclo o estando asociado a un grupo G
según la fórmula -GR,
los sustituyentes del grupo 1 se seleccionan de
entre los grupos carboxi de fórmula: -COOR_{6} y los grupos
carbamoilo de fórmula: -CONR_{6}R_{7},
los sustituyentes del grupo 2 se seleccionan de
entre el ácido sulfónico (-SO_{3}H) y los grupos sulfonamida de
fórmula: -SO_{2}NR_{6}R_{7},
representando R_{6} y R_{7}, idénticos o
diferentes, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo eventualmente
sustituido con por lo menos un grupo de tipo 1 ó 2,
sus isómeros ópticos y geométricos, sus
racematos, sus tautómeros, sus sales, sus hidratos y sus
mezclas,
con exclusión de los compuestos de fórmula (I)
en la que:
X_{2} representa un átomo de hidrógeno y
X_{1} representa -G1R1 en el que G1 representa un átomo de oxígeno
y R1 representa CH2COOH.
\newpage
2. Derivados de
1,3-difenilprop-2-en-1-ona
sustituidos, caracterizados porque presentan la fórmula (1)
siguiente:
en la
que:
X1 representa un halógeno o un grupo -R1, o un
grupo que corresponde a la fórmula siguiente:
-G1-R1,
X2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo
tionitroso o un grupo hidroxi o un grupo alquilcarboniloxi o un
grupo alquiloxi no sustituido o un grupo tiol o un grupo alquiltio o
un grupo alquilcarboniltio, X2 puede asimismo representar un átomo
de azufre unido al carbono 3 de la cadena propeno, para formar un
derivado de tipo
2-fenil-4H-1-benzotiopiran-4-ona,
X3 representa un grupo -R3 o un grupo que
corresponde a la fórmula siguiente: -G3-R3,
X4 representa un halógeno o un grupo tionitroso
o un grupo -R4 o un grupo que corresponde a la fórmula:
-G4-R4,
X5, representa un grupo -R5 o un grupo que
corresponde a la fórmula siguiente: -G5-R5,
X6 es un átomo de oxígeno,
R1, R3, R4, R5, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo sustituido o no
con por lo menos un grupo que forma parte del grupo 1 o del grupo 2
definido a continuación,
G1, G3, G4, G5, idénticos o diferentes,
representan un átomo de oxígeno o de azufre,
correspondiendo por lo menos uno de los grupos
X1, X3, X4, o X5 a la fórmula -G-R,
con ninguno de los grupos X3, X4 o X5 que
representan un átomo de hidrógeno y
con por lo menos uno de los grupos R1, R3, R4 o
R5 presente en forma de un radical alquilo que contiene por lo menos
un sustituyente del grupo 1 ó 2, estando dicho radical alquilo
relacionado directamente al ciclo o estando asociado a un grupo G
según la fórmula -GR,
los sustituyentes del grupo 1 se seleccionan de
entre los grupos carboxi de fórmula: -COOR_{6} y los grupos
carbamoilo de fórmula: -CONR_{6}R_{7},
los sustituyentes del grupo 2 se seleccionan de
entre el ácido sulfónico (-SO_{3}H) y los grupos sulfonamida de
fórmula: -SO_{2}NR_{6}R_{7},
representando R_{6} y R_{7}, idénticos o
diferentes, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo eventualmente
sustituido con por lo menos un grupo de tipo 1 ó 2,
sus isómeros ópticos y geométricos, sus
racematos, sus tautómeros, sus sales, sus hidratos y sus
mezclas,
con exclusión de los compuestos de fórmula (I)
en la que:
- X_{2} representa un átomo de hidrógeno y
X_{1} representa -G1R1 en el que G1 representa un átomo de oxígeno
y R1 representa CH2COOH,
- X_{2} representa un átomo de hidrógeno,
X_{6} representa un átomo de oxígeno, X_{1} representa -G1R1 en
el que G1 representa un átomo de oxígeno y R1 representa CH2COOC2H5
o CH2CONHCH(CH3)2, X_{3}, X_{4} y X_{5}
representan OCH3.
3. Derivados según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizados porque pueden corresponder a la conformación
cis, trans o su mezcla.
4. Derivados según la reivindicación 1,
caracterizados porque ninguno de los grupos X3, X4 y X5
representa un átomo de hidrógeno.
5. Derivados según la reivindicación 1,
caracterizados porque uno o dos de los grupos X3, X4 y X5
representa un átomo de hidrógeno.
6. Derivados según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizados porque los dos grupos G1 y G4
representan un átomo de azufre.
7. Derivados según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizados porque X2 es un átomo de
hidrógeno, un grupo tionitroso o un grupo hidroxi o un grupo
alquiloxi o un grupo tiol o un grupo alquiltio.
8. Derivados según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizados porque X4 representa un grupo
tionitroso o un grupo -R4 o un grupo de fórmula -G4R4, y X2 es un
grupo tionitroso o un grupo hidroxi, alquiloxi, tiol o alquiltio,
siendo G4 y R4 tales como se han definido en la reivindicación 1 ó
2.
9. Derivados según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizados porque X1 representa un grupo -R1
o un grupo que corresponde al a fórmula -G1-R1,
siendo R1 un grupo alquilo sustituido con un grupo que forma parte
del grupo 1, y siendo G1 y el sustituyente del grupo 1 tales como se
han definido en la reivindicación 1 ó 2.
10. Derivados según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizado porque X1 es un grupo
-G1-R1, siendo G1 y R1 tales como se han definido en
la reivindicación 1 ó 2.
11. Derivados según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizados porque X1 es un grupo
-G1-R1 en el que G1 es un átomo de oxígeno, siendo
R1 tal como se define en la reivindicación 1 ó 2.
12. Derivados según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizados porque X1 representa un grupo -R1
o un grupo que corresponde a la fórmula -G1-R1,
siendo R1 un grupo alquilo sustituido con un grupo que forma parte
del grupo 2, y siendo G1 y el sustituyente del grupo 2 tal como se
definen en la reivindicación 1 ó 2.
13. Derivados según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizados porque X3 representa un grupo -R3
o un grupo que corresponde a la fórmula -G3-R3,
siendo R3 un grupo alquilo sustituido con un grupo que forma parte
del grupo 1, y siendo G3 y el sustituyente del grupo 1 tal como se
definen en la reivindicación 1 ó 2.
14. Derivados según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizados porque X3 representa un grupo -R3
o un grupo que corresponde a la fórmula -G3-R3,
siendo R3 un grupo alquilo sustituido con un grupo que forma parte
del grupo 2, y siendo G3 y el sustituyente del grupo 2 tal como se
definen en la reivindicación 1 ó 2.
15. Derivados según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizados porque X4 representa un grupo -R4
o un grupo que corresponde a la fórmula -G4-R4,
siendo R4 un grupo alquilo sustituido con un grupo que forma parte
del grupo 1, y siendo G4 y el sustituyente del grupo 1 tal como se
definen en la reivindicación 1 ó 2.
16. Derivados según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizados porque X4 representa un grupo
-G4-R4, siendo G4 y R4 tales como se han definido en
la reivindicación 1 ó 2.
17. Derivados según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizados porque X4 representa un grupo
-G4-R4, en el que G4 es un átomo de oxígeno, siendo
R4 tal como se define en la reivindicación 1 ó 2.
18. Derivados según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizados porque X4 representa un grupo
-G4-R4 en el que G4 es un átomo de oxígeno, y X3 o
X5 representan respectivamente R3 o G3R3, por una parte, y R5 o
G5R5, por otra parte, siendo R3 o R5 grupos alquilo que contienen un
sustituyente del grupo 1, y siendo R4, G3, G5 y el sustituyente del
grupo 1 tales como se han definido en la reivindicación 1 ó 2.
19. Derivados según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizados porque X4 representa un grupo -R4
o un grupo que corresponde a la fórmula -G4-R4,
siendo R4 un grupo alquilo sustituido con un grupo que forma parte
del grupo 2, siendo G4 y el sustituyente del grupo 2 tales como se
han definido en la reivindicación 1 ó 2.
20. Derivados según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizados porque X1 representa un
halógeno.
21. Derivados según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizados porque X1, X3, X4 o X5 representan
OC(CH3)2COOR6, siendo R6 tal como se define en la
reivindicación 1 ó 2.
22. Derivados según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizados porque X1, X3, X4 o X5 representan
SC(CH3)2COOR6, siendo R6 tal como se define en la
reivindicación 1 ó 2.
23. Derivado según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizado porque se selecciona de entre:
1-[2-hidroxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-ditercbutil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-etoxicarbonildimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-ditercbutil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-ditercbutil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxifenil]-3-[3-carboxidimetilmetiloxi-4-hidroxi-5-tercbutilfenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxifenil]-3-[3-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxi-4-hidroxi-5-tercbutilfenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3-carboxidimetilmetiloxi-4-hidroxi-5-tercbutilfenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxi-4-hidroxi-5-tercbutilfenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxifenil]-3-[3-carboxidimetilmetil-4-hidroxi-5-tercbutilfenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxifenil]-3-[3-isopropiloxicarbonildimetilmetil-4-hidroxi-5-tercbutilfenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3-carboxidimetilmetil-4-hidroxi-5-tercbutilfenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3-isopropiloxicarbonildimetilmetil-4-hidroxi-5-tercbutilfenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetoxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetoxi-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]-prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxifenil]-3-[3,5-dimetoxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxifenil]-3-[3,5-dimetoxi-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-dimetoxi-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-dimetoxi-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3,4-dihidroxi-5-carboxidimetiimetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3,4-dihidroxi-5-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]-prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxifenil]-3-[4-carboxidimetilmetiltiofenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxifenil]-3-[4-isopropiloxicarbonildimetilmetiltiofenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[4-metiltiofenil]prop-2-en-1-ona,
1-[4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[4-cloro-2-hidroxifenil]-3-[4-carboxidimetilmetiltiofenil]prop-2-en-1-ona,
1-[4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[4-metiltiofenil]-3-[4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[4-carboxidimetilmetiltiofenil]-3-[4-metiltiofenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-bromofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[4-metiltiofenil]prop-2-en-1-ona,
1-[4-metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[4-metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[4-metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-metoxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-metoxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[4-hexiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[4-hexiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[2-metiloxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]-prop-2-en-1-ona,
1-[2-metiloxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[4-heptilfenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[4-heptilfenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[4-bromofenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[4-bromofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
24. Derivado según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el derivado
se selecciona de entre:
1-[4-metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
1-[4-hexiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona,
y
1-[4-bromofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona.
25. Derivado según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el derivado
es la
1-[4-metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona.
26. Procedimiento de preparación de compuestos
de formula (I) tales como se han definido en una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque comprende
la puesta en contacto, en medio básico o en medio ácido, de por lo
menos un compuesto de formula (A) con por lo menos un compuesto de
formula (B), siendo las formulas (A) y (B):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
fórmulas en las que X1, X2, X3, X4
y X5 tienen las definiciones dadas en la reivindicación 1 ó
2.
27. Composición farmacéutica que comprende, en
un soporte farmacéuticamente aceptable, por lo menos un compuesto de
fórmula (I) tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a
25, incluyendo los compuestos de fórmula (I) en la que X_{2}
representa un átomo de hidrógeno, X_{6} representa un átomo de
oxígeno, X_{1} representa -G1R1 en el que G1 representa un átomo
de oxígeno y R1 representa CH2COOC2H5 o
CH2CONHCH(CH3)2, y X_{3}, X_{4} y X_{5}
representan OCH3.
28. Composición farmacéutica según la
reivindicación anterior, para el tratamiento o profilaxis de una
patología vascular cerebral.
29. Composición farmacéutica según la
reivindicación 28, caracterizada porque la patología vascular
cerebral es la isquemia cerebral.
30. Composición farmacéutica según la
reivindicación 28, caracterizada porque la patología vascular
cerebral es un accidente hemorrágico cerebral.
31. Uso de la menos un derivado de
1,3-difenilprop-2-en-1-ona
sustituido para la preparación de una composición farmacéutica
destinada a tratar de manera preventiva o de manera curativa una
patología vascular cerebral, más particularmente la isquemia
cerebral, caracterizado porque el derivado de
1,3-difenilprop-2-en-1-ona
sustituido presenta una fórmula general (I) tal como se define en
una de las reivindicaciones 1 a 25, incluyendo los compuestos de
fórmula general (I) en la que:
- -
- X_{2} representa un átomo de hidrógeno, y X_{1} representa -G1R1 en el que G1 representa un átomo de oxígeno y R1 representa CH2COOH, y
- -
- X_{2} representa un átomo de hidrógeno, X_{6} representa un átomo de oxígeno, X_{1} representa -G1R1 en el que G1 representa un átomo de oxígeno y R1 representa CH2COOC2H5 o CH2CONHCH(CH3)2, y X_{3}, X_{4} y X_{5} representan OCH3.
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