ES2289589T3 - Moduladores selectivos de receptores activados por proliferadores de peroxisomas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula estructural I, I o una sal, solvato, hidrato o estereoisómero del mismo, farmacéuticamente aceptable, en la que R1 y R2 son independientemente: metilo o etilo.
Description
Moduladores selectivos de receptores activados
por proliferadores de peroxisomas.
La presente invención se refiere a un compuesto
modulador selectivo de un receptor, activado por un proliferador de
peroxisomas (SPPARM), más específicamente un compuesto agonista
parcial de PPAR gamma, que es útil para el tratamiento y/o
prevención de trastornos modulados por un PPAR.
Los receptores activados por proliferadores de
peroxisomas (PPAR) son miembros de la familia de genes que
codifican receptores nucleares que se activan por ácidos grasos y
metabolitos de ácidos grasos. Los PPAR pertenecen a un subgrupo de
receptores nucleares que funcionan como heterodímeros con el
receptor del ácido retinoico 9-cis (RXR). Se han detectado
tres subtipos, que se designan como PPAR\alpha, PPAR\gamma y
PPAR\delta, en especies que van desde Xenopus a seres
humanos.
PPAR\alpha es el subtipo principal en el
hígado y ha facilitado el análisis del mecanismo mediante el cual
los proliferadores de peroxisomas ejercen sus efectos pleiotrópicos.
PPAR\alpha se activa mediante numerosos ácidos grasos de cadena
media y larga, y esta implicado en la estimulación de
\beta-oxidación de ácidos grasos. PPAR\alpha
está implicado también en la actividad de fibratos y ácidos grasos
en roedores y seres humanos. Los derivados del ácido fíbrico tales
como clofibrato, fenofibrato, bezafibrato, ciprofibrato,
beclofibrato y etofibrato, así como el gemfibrozil, producen una
reducción sustancial de los triglicéridos en plasma, junto con una
reducción moderada en el colesterol de lipoproteínas de baja
densidad (LDL), y se usan particularmente para el tratamiento de
hipertrigliceridemia.
PPAR\gamma es el subtipo principal en tejido
adiposo y está implicado en la activación del programa de
diferenciación de adipocitos. PPAR\gamma no está implicada en la
estimulación de la proliferación de peroxisomas en el hígado.
Existen dos isómeros de PPAR\gamma: PPAR\gamma1 y PPAR\gamma2,
que difieren únicamente en que PPAR\gamma2 contiene 28
aminoácidos adicionales en el extremo amino. Las secuencias de ADN
que codifican los receptores PPAR\gamma se describen en
"Elbrecht et al., BBCR 224: 431-437
(1996)". Aunque los proliferadores de peroxisomas, que incluyen
los fibratos y los ácidos grasos, activan la actividad
transcripcional de PPAR, sólo se han identificado como ligandos
naturales de PPAR\gamma los derivados de la prostaglandina
J_{2}, que también unen a los agentes
anti-diabéticos tiazolidinedionas con gran afinidad.
Las funciones fisiológicas de PPAR\alpha y PPAR\gamma en el
metabolismo de lípidos e hidratos de carbono se descubrieron una vez
que se reconoció que eran los receptores de los fármacos fibrato y
glitazona, respectivamente.
Los receptores PPAR\alpha y PPAR\gamma se
han implicado en la diabetes mellitus, enfermedad cardiovascular,
obesidad y enfermedades gastrointestinales, tales como enfermedad
inflamatoria intestinal y otras enfermedades inflamatorias
relacionadas. Tales enfermedades relacionadas con inflamación
incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Alzheimer, enfermedad
de Crohn, artritis reumatoide, psoriasis y lesión por
isquemía-reperfusión. En contraste con esto,
PPAR\gamma (también referida como PPAR\beta y NUC1) no se ha
descrito como un receptor para ninguna de las clases conocidas de
fármacos basados en moléculas, y su papel en la fisiología de
mamíferos permanece sin definir. El gen que codifica el receptor
nuclear PPAR\delta humano (hPPAR\gamma) se ha clonado a partir
de una genoteca de cADN de una línea celular de osteosarcoma humano
y se ha descrito completamente en "A. Schmidt et al.,
Molecular Endocrinology, 6: 1634-1641
(1992)".
La diabetes es una enfermedad en la que la
capacidad de un mamífero para regular los niveles de glucosa en la
sangre está alterada debido a que el mamífero tiene una capacidad
reducida para convertir la glucosa a glucógeno para su
almacenamiento en las células musculares y hepáticas. En la diabetes
de Tipo I, esta capacidad reducida para almacenar glucosa esta
provocada por una producción de insulina reducida. La "diabetes de
Tipo II" o "diabetes mellitus no dependiente de insulina"
(NIDDM) es la forma de diabetes, que se debe a una resistencia
profunda a la estimulación o el efecto regulador de la insulina
sobre el metabolismo de glucosa y lípidos en los principales
tejidos sensibles a insulina, músculo, hígado y tejido adiposo. Esta
resistencia a la respuesta a insulina resulta en una activación
insuficiente por insulina de la captación, oxidación y
almacenamiento de glucosa en músculo y a una inadecuada represión
por insulina de la lipólisis en tejido adiposo y de la producción y
secreción de glucosa en el hígado. Cuando estas células se hacen
insensibles a la insulina, el cuerpo trata de compensarlo
produciendo niveles anormalmente altos de insulina, lo que resulta
en hiperinsulemia. La hiperinsulemia está asociada con hipertensión
y peso corporal elevado. Debido a que la insulina está implicada en
promover la captación celular de glucosa, aminoácidos y
triglicéridos a partir de la sangre mediante las células sensibles
a insulina, la insensibilidad a la insulina puede resultar en
niveles elevados de triglicéridos y LDL (conocido como colesterol
"malo") que son factores de riesgo en enfermedades
cardiovasculares. El conjunto de síntomas que incluyen
hiperinsulemia combinada con hipertensión, peso corporal elevado,
triglicéridos elevados y LDL elevado se conoce como Síndrome X.
La hiperlipidemia en una afección que se
caracteriza por un incremento anormal de los lípidos de suero, tales
como el colesterol, los triglicéridos y los fosfolípidos. Estos
lípidos no circulan libremente en solución en plasma, sino que
están unidos a proteínas y se transportan como complejos
macromoleculares, llamados lipoproteínas. Una forma de
hiperlipidemia es la hipercolesterolemia, caracterizada por la
existencia de niveles elevados de colesterol LDL. El tratamiento
inicial para la hipercolesterolemia es, a menudo, una dieta baja en
grasa y colesterol junto con el ejercicio físico apropiado. La
intervención con fármacos se inicia si no se consigue el objetivo
de disminuir LDL mediante la dieta y el ejercicio únicamente. Es
deseable disminuir los niveles de colesterol LDL elevados y
aumentar los niveles de colesterol HDL. Se ha detectado que,
generalmente, los niveles aumentados de HDL están asociados con un
menor riesgo a enfermedades coronarias de corazón (CHD). Ver
Gordon, et al., Am. J. Med., 62: 707-714
(1977); Stampfer et al., N. England J. Med. 325:
373-381 (1991); y Kannel, et al., Internal.
Med. 90: 85-91 (1979). Un ejemplo de un agente que
aumenta HDL es el ácido nicotínico, pero las cantidades necesarias
para alcanzar el aumento de HDL están asociadas con efectos no
deseables, tales como sofocos.
Existen diversos tratamientos, disponibles
actualmente, para el tratamiento de la diabetes mellitus, pero
estos tratamientos son todavía insatisfactorios y tienen
limitaciones. Mientras que el ejercicio físico y la reducción en la
toma de calorías en la dieta mejoraran la afección diabética, la
cooperación con esta aproximación puede ser pobre debido a los
estilos de vida sedentarios y al exceso en el consumo de alimentos,
en particular de alimentos con alto contenido en grasa. Por tanto,
el tratamiento con hipoglucémicos, tales como las sulfonilureas
(por ejemplo, clorpropamida, tolbutamida, tolazamida y
acetohexamida) y las biguanidas (por ejemplo fenformina y
metformina) es, a menudo, necesario a medida que progresa la
enfermedad. Las sulfonilureas estimulan las células \beta del
páncreas para que secreten más insulina a medida que progresa la
enfermedad. Sin embargo, la respuesta de las células \beta falla
eventualmente y es necesario el tratamiento con inyecciones de
insulina. Además, tanto el tratamiento con sulfonilurea como la
inyección de insulina tienen el efecto secundario, con riesgo para
la vida, de coma hipoglucémico, y así los pacientes que utilizan
estos tratamientos deben controlar adecuadamente la
dosificación.
Está bien establecido que el control glucémico
mejorado en pacientes con diabetes (Tipo I y Tipo II) está
acompañado por una disminución de las complicaciones microvasculares
(DCCT y UKPDS). Debido a la dificultad para mantener un control
glucémico adecuado en el tiempo en pacientes con diabetes de Tipo
II, el uso de sensibilizadores de la insulina en la terapia de la
diabetes de Tipo II, está aumentando. Existe también, un grupo de
evidencias creciente de que un agonista de PPAR\gamma,
sensibilizador de la insulina, puede tener beneficios en el
tratamiento de la diabetes de Tipo II, además de mejorar el control
glucémico.
En la última década, ha emergido una clase de
compuestos conocida como tiazolindinedionas (TZD) (por ejemplo, en
las Patentes de EE.UU. No. 5.089.514; 4.342.771; 4.367.234;
4.340.605 y 5.306.726) como agentes antidiabéticos efectivos, que
se ha demostrado que aumentan la sensibilidad a la insulina en
tejidos sensibles a la insulina, tales como músculo esquelético,
hígado y tejido adiposo. El aumento de la sensibilidad a la insulina
en lugar de la cantidad de insulina en sangre, reduce la
probabilidad de coma hipoglucémico. Aunque se ha mostrado que las
tiazolidinedionas aumentan la sensibilidad a la insulina por su
unión a los receptores PPAR\gamma, este tratamiento también
produce efectos secundarios no deseados, tales como aumento de peso
y edema y toxicidad en el hígado, en el caso de la troglitazona.
La actividad agonista parcial de PPAR\gamma
puede constituir una clara ventaja debido a que numerosos estudios
han mostrado que los agonistas parciales de PPAR\gamma, que
incluyen a los moduladores selectivos de PPAR (SPPARMs), tienen
perfiles de efectos secundarios mejorados en comparación con los
agonistas totales, especialmente en lo que se refiere al aumento de
peso y el edema. Ver Rocchi S. et al., Molecular Cell, 8:
737-747 (2001); Berger JP et al., Mol.
Endocrinol. 17: 662-676 (2003); Shimaya A. et
al., Metabolism 49: 411-417 (2000); Chakrabarti
R. et al., Diabetes 52 (Suppl. 1) p 601 (Abstract) (2003);
Kawai T. et al., Metabolism, 48: 1102-1107
(1999) y Wulff E. et al., Diabetes 52 (Suppl. 1) p 594
(Abstract) (2003).
Se han descrito también compuestos que no son
TZD como moduladores de PPAR. Adams et al., (documentos WO
97/28115, WO 97/28135 y Patente de EE.UU. 5.895.051) revela los
acetilfenoles, que son útiles como compuestos
anti-obesidad y anti-diabéticos.
Leibowitz et al., (documento WO 97/28149) revela compuestos
que son agonistas de PPAR\delta y son útiles para el tratamiento
de enfermedades cardiovasculares y afecciones relacionadas. Brooks
et al., (documento WO 02/100813) revela compuestos de
moduladores PPAR que son útiles para el tratamiento de la diabetes
de Tipo II y otras enfermedades y afecciones mediadas por PPAR.
Ferritto Crespo et al., (documento WO 2004/000789) revelan un
compuesto de moduladores de PPAR con un grupo de unión amida.
El documento WO 03051821 revela derivados del
ácido fenilpropiónico sustituido como agonistas de PPAR.
En vista de lo anterior, un objetivo de la
presente invención es proporcionar agentes farmacéuticos que modulen
a los receptores PPAR para prevenir, tratar y/o aliviar estas
enfermedades o afecciones a la vez que disminuyen uno o más de los
efectos secundarios no deseados, asociados con los tratamientos
actuales.
Una forma de realización de la presente
invención es un compuesto modulador selectivo de un receptor
activado por un proliferador de peroxisomas (SPPARM) o un compuesto
que tiene actividad agonista parcial de PPAR\gamma, que tiene una
fórmula estructural 1,
o una sal, solvato, hidrato o
estereoisómero del mismo, farmacéuticamente aceptable, en el que
R^{1} y R^{2} son independientemente: metilo o
etilo.
Los compuestos de la presente invención son
útiles en el tratamiento y/o prevención de enfermedades o afecciones
relacionadas con hiperglicemia, dislipidemia, diabetes de Tipo II,
diabetes de Tipo I, hipertrigliceridemia, Síndrome X, resistencia a
la insulina, fallo cardiaco, dislipidemia diabética, hiperlipidemia,
hipercolesteremia, hipertensión, obesidad,
anorexia-bulimia, anorexia nerviosa, enfermedad
cardiovascular y otras enfermedades en las que un componente es la
resistencia a la insulina.
En una forma de realización, la presente
invención está relacionada también con una composición farmacéutica
que comprende un compuesto de la presente invención, o una sal,
solvato o hidrato del mismo, farmacéuticamente aceptable y un
vehículo farmacéuticamente aceptable. En el ámbito de esta invención
está incluida también una composición farmacéutica que contiene un
agente terapéutico adicional, así como un compuesto de la presente
invención, o una sal, solvato o hidrato del mismo, farmacéuticamente
aceptable y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
En otra forma de realización, la presente
invención se refiere al uso de un compuesto de la presente
invención, y a una sal, solvato o hidrato del mismo,
farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de afecciones moduladas por PPAR.
Los compuestos de la presente invención están
dirigidos a agonistas de un receptor activado por un proliferador
de peroxisomas. Los compuestos de la presente invención se refieren
más específicamente a un compuesto modulador selectivo de un
receptor activado por un proliferador de peroxisomas o a un
compuesto que tiene actividad agonista parcial de PPAR\gamma, que
es útil para el tratamiento y/o prevención de trastornos modulados
por un PPAR, tales como diabetes de Tipo II, hiperglicemia,
dislipidemia, diabetes de Tipo I, hipertrigliceridemia, Síndrome X,
resistencia a la insulina, fallo cardiaco, dislipidemia diabética,
hiperlipidemia, hipercolesteremia, hipertensión, obesidad,
anorexia-bulimia, anorexia nerviosa, enfermedad
cardiovascular y otras enfermedades relacionadas.
Una forma de realización de la presente
invención es un compuesto modulador selectivo de un receptor
activado por un proliferador de peroxisomas (SPPARM) o un compuesto
que tiene actividad agonista parcial de PPAR\gamma, que tiene una
fórmula estructural I,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal, solvato, hidrato o
estereoisómero del mismo, farmacéuticamente aceptable, en el que
R^{1} y R^{2} son independientemente: metilo o
etilo.
\newpage
Una forma de realización preferida de la
presente invención es un compuesto que tiene una fórmula estructural
II,
o una sal, solvato o hidrato del
mismo, farmacéuticamente aceptable, en el que R^{1} y R^{2} son
independientemente: metilo o
etilo.
Otra forma de realización preferida de la
presente invención es un compuesto del ácido
(2S)-3-(4-{[2-(4-metoxi-fenil)-etilcarbamoil]-metoxi}-fenil)-2-metoxipropiónico
que tiene una fórmula estructura III,
o una sal, solvato o hidrato del
mismo, farmacéuticamente
aceptable.
Otra forma de realización preferida de la
presente invención es un compuesto del ácido
3-(4-{[2-(4-etoxi-fenil)-etilcarbamoil]-metoxi}-fenil)-2-metoxi-propiónico
que tiene una fórmula estructural IV,
o una sal, solvato o hidrato del
mismo, farmacéuticamente
aceptable.
Otra forma de realización más preferida todavía
de la presente invención es un compuesto del ácido
(S)-3-(4-{[2-(4-etoxi-fenil)-etilcarbamoil]-metoxi}-fenil)-2-metoxi-propiónico
que tiene una fórmula estructural V,
o una sal, solvato o hidrato del
mismo, farmacéuticamente
aceptable.
También está comprendida por la presente
invención una composición farmacéutica que comprende un vehículo
farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la presente invención
o una sal, solvato o hidrato del mismo, farmacéuticamente
aceptable.
También está comprendida por la presente
invención una composición farmacéutica que comprende:
- (1)
- un compuesto de la presente invención, o una sal, solvato, hidrato o estereoisómero del mismo, farmacéuticamente aceptable;
- (2)
- un segundo agente terapéutico seleccionado entre el grupo constituido por: sensibilizadores de la insulina, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, tiazolidinedionas, inhibidores de la \alpha-glucosidasa, secretogogos de la insulina, insulina, agentes antihiperlipidémicos, agentes que aumentan HDL en plasma, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, estatinas, inhibidores de la acril CoA:colesterol aciltransferasa, compuestos anti-obesidad, agentes anti-hipercolesterolémicos, fibratos, vitaminas y aspirina; y
- (3)
- opcionalmente, un vehículo farmacéuticamente aceptable.
También está comprendido por la presente
invención el uso de un compuesto de la presente invención para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de
una enfermedad o afección en un mamífero, seleccionado entre el
grupo que consiste en hiperglicemia, dislipidemia, diabetes de Tipo
II, diabetes de Tipo I, hipertrigliceridemia, Síndrome X,
resistencia a la insulina, fallo cardiaco, dislipidemia diabética,
hiperlipidemia, hipercolesteremia, hipertensión, obesidad,
anorexia-bulimia, anorexia nerviosa, enfermedad
cardiovascular y otras enfermedades en las que un componente es la
resistencia a la insulina.
También está comprendido por la presente
invención el uso de un compuesto de la presente invención, o de una
sal, solvato o hidrato del mismo, farmacéuticamente aceptable, para
la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección
modulada por un PPAR.
También está comprendido por la presente
invención el uso de un compuesto de la presente invención, o de una
sal, solvato o hidrato del mismo, farmacéuticamente aceptable, para
la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la
diabetes.
Los términos utilizados para describir la
presente invención tienen los siguientes significados, a menos que
se indique de otra forma.
El término "halo" se refiere a F, Cl, Br o
I.
El término "ingrediente activo" significa
los compuestos descritos genéricamente por la Fórmula I, así como
las sales, solvatos y profármacos de tales compuestos.
El término "farmacéuticamente aceptable"
significa que el vehículo, diluyentes, excipientes y sales deben
ser compatibles con los otros ingredientes de la composición, y no
ser perjudiciales para el receptor de los mismos. Las composiciones
farmacéuticas de la presente invención se preparan por
procedimientos conocidos en la técnica utilizando ingredientes muy
conocidos y fácilmente disponibles.
"Que previene" se refiere a que reduce la
probabilidad de que el receptor adquiera o desarrolle alguna de las
afecciones patológicas descritas en esta descripción.
"Que trata" se refiere a que trata una
enfermedad o afección, y a que previene o mitiga su progresión
adicional o a que alivia los síntomas asociados con la enfermedad o
afección.
"Cantidad farmacéuticamente efectiva"
significa la cantidad de un compuesto de la presente invención, o de
una sal, solvato, hidrato o profármaco del mismo, que generará una
respuesta biológica o médica en un tejido, sístema o mamífero. Tal
cantidad se puede administrar profilácticamente a un paciente que se
piense que es susceptible de desarrollar una enfermedad o afección.
Tal cantidad, cuando se administra profilácticamente a un paciente,
puede ser también efectiva para prevenir o disminuir la severidad
de la afección tratada. Se pretende que tal cantidad incluya una
cantidad, que sea suficiente para modular un receptor PPAR, tal como
un receptor PPAR\alpha, PPAR\gamma o un PPAR\alpha/\gamma,
para tratar una enfermedad o afección. Las afecciones mediadas por
receptores PPAR incluyen, por ejemplo, diabetes mellitus, enfermedad
cardiovascular, Síndrome X, obesidad y enfermedad gastrointestinal.
Otras afecciones asociadas con la modulación de un receptor PPAR
incluyen las afecciones relacionadas con inflamación, que incluyen,
por ejemplo, IBD (enfermedad inflamatoria intestinal), artritis
reumatoide, psoriasis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Chrohn
y lesión por isquemia-reperfusión (ictus e infarto
de miocardio).
Un "mamífero" es un individuo animal que es
un miembro de la clase taxonómica Mammalia. La clase Mammalia
incluye seres humanos, monos, chimpancés, gorilas, ganado bovino,
ganado porcino, caballos, ovejas, perros, gatos, ratones o
ratas.
\newpage
Se prefiere más la administración a un ser
humano. El ser humano al que se le administren los compuestos y
composiciones de la presente invención tendrá una enfermedad o
afección en la que el control de los niveles de glucosa en sangre
no se controla adecuadamente sin intervención médica, pero en el que
está presente la insulina endógena en la sangre del ser humano. La
diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM) es una
enfermedad o afección crónica caracterizada por la presencia de
insulina en la sangre, incluso a niveles normales, pero en la que
hay resistencia o falta de sensibilidad a la acción de la insulina
en los tejidos.
Los expertos en la técnica reconocerán que
existen estereocentros en el compuesto de la presente invención. De
acuerdo con esto, la presente invención incluye todos los posibles
estereoisómeros e isómeros geométricos de los compuestos
presentemente reivindicados, que incluyen los compuestos racémicos y
los isómeros ópticamente activos.
Los compuestos de la presente invención
contienen uno o más centros quirales y existen en diferentes formas
ópticamente activas. Cuando los compuestos de la presente invención
contienen un centro quiral, los compuestos existen en dos formas
enantioméricas y la presente invención incluye ambos enantiómeros y
mezclas de enantiómeros, tales como mezclas racémicas. La
resolución del producto final, un intermediario o un material de
partida se puede efectuar por cualquier procedimiento adecuado
conocido en la técnica, por ejemplo por formación de sales
diastereoisoméricas, que se pueden separar por cristalización y
cromatografía líquida o gas-líquido; por reacción
selectiva de un enantiómero con un reactivo específico de
enantiómero, tal como esterificación enzimática; y por
cromatografía líquida o gas-líquido en un ambiente
quiral, tal como sobre un soporte quiral, por ejemplo sílice con un
ligando quiral unido o en presencia de un solvente quiral. Ver
también "Sterochemistry of Carbon Compounds" de E.L. Eliel
(Mcgraw Hill, 1962) y "Tables of Resolving Agents" de S. H.
Wilen. Se apreciará que cuando el enantiómero deseado se convierte
en otra entidad química mediante uno de los procedimientos de
separación descritos anteriormente, se requiere una etapa adicional
para liberar la forma enantiomérica deseada. Alternativamente, los
enantiómeros específicos se pueden sintetizar mediante síntesis
asimétrica usando reactivos, sustratos, catalizadores o solventes,
ópticamente activos, o por conversión de un enantiómero en otro por
transformación asimétrica.
Cuando un compuesto de la presente invención
tiene más de un sustituyente quiral, puede existir en formas
diastereoisoméricas. Los pares diastereoisoméricos se pueden separar
por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, por
ejemplo cromatografía o cristalización y los enantiómeros
individuales en cada par se pueden separar como se describió
anteriormente. La presente invención incluye cada diastereoisómero
de los compuestos de fórmula I y sus mezclas.
Ciertos compuestos de la presente invención
pueden existir en diferentes formas conformacionales estables, que
se pueden separar. La asimetría torsional debida a la rotación
restringida alrededor de un único enlace asimétrico, por ejemplo,
debido a impedimento estérico o tensión del anillo, puede permitir
la separación de diferentes confórmeros. La presente invención
incluye cada isómero conformacional de los compuestos de fórmula I y
sus mezclas.
Ciertos compuestos de la presente invención
pueden existir en formas bipolares, y la presente invención incluye
cada forma bipolar de los compuestos de fórmula I y sus mezclas.
Ciertos compuestos de la presente invención y
sus sales pueden existir en más de una forma de cristal. Los
polimorfos de compuestos de fórmula I forman parte de la presente
invención y se pueden preparar mediante cristalización de un
compuesto de fórmula I bajo diferentes condiciones, tales como
usando diferentes solventes o diferentes mezclas de solventes para
la recristalización; cristalización a diferentes temperaturas, y
varios modos de enfriamiento, que oscilan de enfriamiento muy
rápido a muy lento, durante la cristalización. Los polimorfos
también se pueden obtener por calentamiento o fusión de un compuesto
de fórmula I seguido por enfriamiento gradual o rápido. La
presencia de polimorfos se puede determinar mediante espectroscopia
por RMN en estado sólido, espectroscopia IR, calorimetría
diferencial de barrido, difracción de rayos X de polvo u otras
técnicas disponibles.
Ciertos compuestos de la presente invención y
sus sales pueden existir en más de una forma de cristal, que incluye
cada forma de cristal y sus mezclas.
Ciertos compuestos de la presente invención y
sus sales pueden existir también en forma de solvatos, por ejemplo
hidratos, y así la presente invención incluye cada solvato y sus
mezclas.
"Sal farmacéuticamente aceptable" se
refiere a sales de los compuestos de fórmula I, que son
sustancialmente no tóxicas para los mamíferos. Las sales
farmacéuticamente aceptables típicas incluyen aquellas sales
preparadas por reacción de los compuestos de la presente invención
con un ácido orgánico, mineral: una base orgánica o base
inorgánica. Tales sales son conocidas como sales de adición básicas,
respectivamente. Se debe reconocer que el contraión particular que
forma parte de cualquier sal de la presente invención no es de una
naturaleza crítica mientras que la sal en su conjunto sea
farmacéuticamente aceptable y el contraión no contribuya a
cualidades no deseadas de la sal en su conjunto.
En virtud de su resto acídico, un compuesto de
la presente invención forma sales con bases farmacéuticamente
aceptables. Algunos ejemplos de sales de adición básicas incluyen
sales de metales tales como aluminio; sales de metales alcalinos
tales como litio, sodio o potasio; y sales de metales
alcalino-térreos tales como calcio, magnesio,
amonio, o sales de amonio sustituido. Los ejemplos de sales de
amonio sustituido incluyen, por ejemplo, aquellas con alquilaminas
inferiores tales como trimetilamina y trietilamina;
hidroxialquilaminas tales como 2-hidroxietilamina,
bis-(2-hidroxietil)-amina o
tri-(2-hidroxietil)-amina;
cicloalquilaminas tales como biciclohexilamina o
dibencilpiperidian,
N-bencil-\beta-fenetilamina,
dehidroabietilamina,
N,N'-bisdehidro-abietilamina,
glucamina, N-piperazina metilglucamina; bases de
tipo piridina tales como piridina, colidina, quinina o quinolina; y
sales de aminoácidos básicos tales como lisina y arginina.
Los ejemplos de bases inorgánicas incluyen, sin
limitación, hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato
potásico, carbonato sódico, bicarbonato sódico, bicarbonato
potásico, hidróxido cálcico o carbonato cálcico.
Los compuestos de la presente invención, que
están sustituidos con un grupo básico, pueden existir como sales
con ácidos farmacéuticamente aceptables. La presente invención
incluye tales sales. Los ejemplos de tales sales incluyen
hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos, metanosulfonatos, nitratos,
maleatos, acetatos, citratos, fumaratos, tartratos [por ejemplo,
(+)-tartratos, (-)-tartratos o
mezclas de los mismos que incluyen mezclas racémicas], succinatos,
benzoatos y sales con aminoácidos tales como ácido glutámico. Estas
sales se pueden preparar por procedimientos conocidos por los
expertos en la técnica.
Ciertos compuestos de la presente invención y
sus sales pueden existir también en la forma de solvatos, por
ejemplo hidratos, y así la presente invención incluye cada solvato y
sus mezclas.
Los compuestos de la presente invención, que se
unen y activan a los PPAR, disminuyen uno o más entre glucosa,
insulina, triglicéridos, ácidos grasos y/o colesterol y son, por
tanto, útiles para el tratamiento y/o prevención de la
hiperglucemia, dislipidemia y en particular diabetes de Tipo II, así
como otras enfermedades que incluyen el Síndrome X, diabetes de
Tipo I, hipertrigliceridemia, resistencia a la insulina,
dislipidemia diabética, hiperlipidemia, hipercolestiremia, fallo
cardiaco, coagulopatía, hipertensión y enfermedades
cardiovasculares, especialmente arteriosclerosis. Además, se ha
indicado que estos compuestos son útiles para la regulación del
apetito y toma de alimentos en individuos que sufren de trastornos
tales como obesidad, anorexia-bulimia y anorexia
nerviosa.
Los compuestos y composiciones de la presente
invención son útiles también para tratar trastornos agudos o
transitorios en la sensibilidad a la insulina, que algunas veces
ocurren después de cirugía, trauma o infarto de miocardio. Los
compuestos y composiciones de la presente invención son útiles
también para disminuir los niveles de triglicéridos en suero. El
nivel elevado de triglicéridos, tanto si esta provocado por
predisposición genético como si es debido a una dieta rica en
grasa, es un factor de riesgo para el desarrollo de enfermedad
cardiaca, ictus y trastornos y enfermedades del sistema
circulatorio. Los médicos con la experiencia habitual sabrán como
identificar a los seres humanos que se pueden beneficiar por la
administración de los compuestos y composiciones de la presente
invención.
Los compuestos de la presente invención son
útiles además para el tratamiento y/o profilaxis de la hiperglicemia
en un ser humano o en un mamífero no humano.
Los compuestos de la presente invención son
útiles como sustancias terapéuticas para prevenir o tratar el
Síndrome X, la diabetes mellitus y trastornos y enfermedades
cardiovasculares y de tipo endocrino en seres humanos y en animales
no humanos.
La presente invención se refiere también al uso
de un compuesto de fórmula I, como se describió anteriormente, para
la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección
o enfermedad mediada por PPAR\alpha, PPAR\gamma, un agonista
parcial de PPAR\gamma o un agonista doble PPAR\alpha/\gamma en
un mamífero.
La cantidad terapéutica efectiva de un compuesto
de la presente invención se puede usar para la preparación de un
medicamento útil para el tratamiento del Síndrome X, diabetes,
tratamiento de la obesidad, disminución de los niveles de
triglicéridos, elevación del nivel en plasma de lipoproteína de alta
densidad, y para el tratamiento, prevención o reducción del riesgo
de desarrollar arterioesclerosis, y para prevenir o reducir el
riesgo de tener un primer o subsiguiente evento de enfermedad
arterioesclerótica en mamíferos, particularmente en seres
humanos.
Adicionalmente, una cantidad efectiva de un
compuesto de la presente invención y una cantidad terapéuticamente
efectiva de uno o más agentes activos seleccionados entre un agente
antihiperlipidémico, agentes aumentadores de la HDL de plasma,
agentes antihipercolesterolémicos, fibratos, vitaminas, aspirina,
secretagogos de insulina o insulina se pueden utilizar juntos para
la preparación de un medicamento útil para los tratamientos
descritos anteriormente.
Ventajosamente, las composiciones que contienen
el compuesto de la presente invención o sus sales se pueden
proporcionar en forma de una unidad de dosificación, conteniendo
preferentemente cada unidad de dosificación de 1 a 500 mg. Es
deseable que la cantidad de los compuestos de la presente invención
que se van a administrar, se determine por un médico que considere
todas las circunstancias relevantes.
El Síndrome X incluye al síndrome de resistencia
a la insulina prediabético y a las complicaciones del mismo,
resistencia a la insulina, diabetes no dependiente de insulina,
dislipidemia, hiperglicemia, obesidad, coagulopatía, hipertensión y
otras complicaciones asociadas con la diabetes. Los compuestos
mencionados en esta descripción son útiles en el tratamiento y/o
profilaxis de una cualquiera o de cualquier combinación de las
siguientes: síndrome prediabético de resistencia a la insulina, las
complicaciones resultantes del mismo, resistencia a la insulina,
diabetes no dependiente de insulina o de Tipo II, dislipidemia,
hiperglicemia, obesidad y las complicaciones asociadas con la
diabetes que incluyen enfermedad cardiovascular, especialmente
arterioesclerosis.
Los compuestos de la presente invención se
pueden usar efectivamente de forma aislada o en combinación con uno
o más agentes activos adicionales, dependiendo del la terapia diana
deseada. La combinación de terapias incluye la administración de
una única dosificación de la composición farmacéutica, que contiene
un compuesto de la presente invención y uno o más agentes activos
adicionales, así como la administración de un compuesto de la
presente invención y cada agente activo en su propia dosificación
farmacéutica separada. Por ejemplo, se pueden administrar a un
paciente un compuesto de la presente invención o el mismo y un
secretagogo de insulina tal como biguanidas, meglitinidas,
tiazolindinedionas, sulfonilureas, insulina o inhibidores de
\alpha-glucosidasa, juntos en una única
composición de dosificación oral, tal como un comprimido o cápsula,
o cada agente se puede administrar en dosificaciones orales
separadas. Cuando se usan dosificaciones separadas, se pueden
administrar un compuesto de la presente invención y uno o más
agentes activos adicionales, a esencialmente el mismo tiempo, esto
es, a la vez o a tiempos separados en etapas, esto es,
secuencialmente; se entiende que la terapia de combinación incluye
todos estos regimenes.
Un ejemplo de tratamiento o prevención de la
arterioesclerosis por combinación, puede implicar la administración
de un compuesto de la presente invención o sales del mismo, en
combinación con uno o más agentes terapéuticos activos secundarios:
agentes antihiperlipidémicos, agentes aumentadores de la HDL de
plasma, agentes antihipercolesterolémicos, fibratos, vitaminas o
aspirina. Como se notó anteriormente, los compuestos de la presente
invención se pueden administrar en combinación con más de un agente
activo adicional.
Otro ejemplo de terapia de combinación se puede
observar en el tratamiento de la diabetes de trastornos
relacionados, en los que los compuestos de la presente invención o
sus sales se pueden usar efectivamente en combinación con agentes
terapéuticos activos secundarios, tales como sulfonilureas,
biguanidas, meglitinidas, tiazolindinedionas, inhibidores de
\alpha-glucosidasa, otros secretagogos de
insulina, insulina, así como los agentes activos discutidos
anteriormente para el tratamiento de la arterioesclerosis.
Los ejemplos de agentes terapéuticos secundarios
son los sensibilizadores de insulinas, agonistas de PPAR\gamma,
glitazonas, troglitazona, pioglitazona, englitazona,
MCC-555, BRL 49653, biguanidas, metformina,
fenformina, insulina, miméticos de insulina, sulfonilureas,
tolbutamida, glipizida, inhibidores de la
alfa-glucosidasa, acarbosa, agente reductor de
colesterol, inhibidores de la HMG-CoA reductasa,
lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina,
atrovastatina, rivastatina, otras estatinas, secuestrantes,
colestiramina, colestipol, derivados dialquilaminoalquilo de
dextrano reticulado, alcohol nicotinílico, ácido nicotínico: una sal
del ácido nicotínico, agonistas de PPAR\alpha, derivados del
ácido fenofíbrico, gemfibrozil, clofibrato, fenofibrato,
benzafibrato, inhibidores de la absorción del colesterol,
beta-sitosterol, inhibidores de la acril
CoA:colesterol aciltransferasa, melinamida, probucol, agonistas de
PPAR\delta, compuestos antiobesidad, fenfluramina,
dexfenfluramina, fentiramina, sulbitramina, orlistat, inhibidores
del neuropéptido Y5, agonistas del receptor \beta_{3}
adrenérgico e inhibidores del transportador del ácido biliar
ileal.
Los compuestos de la presente invención y las
sales, solvatos e hidratos de los mismos, farmacéuticamente
aceptables, tienen propiedades farmacológicas valiosas y se pueden
usar en composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención,
o sales, ésteres o profármacos del mismo, farmacéuticamente
aceptables, en combinación con uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables. Los excipientes son sustancias
inertes, tales como, sin limitación, vehículos, diluyentes, agentes
de carga, agentes aromatizantes, edulcorantes, lubricantes,
solubilizantes, agentes de resuspensión, agentes humectantes,
aglutinantes, agentes disgregantes, material de encapsulación y
otros adyuvantes convencionales. El excipiente apropiado depende de
la vía de administración elegida. Las composiciones farmacéuticas
contienen típicamente del 1 al 99% en peso del ingrediente activo,
que es un compuesto de la presente invención.
Preferentemente, la formulación farmacéutica
está en una forma de unidad de dosificación, Una "forma de unidad
de dosificación" es una unidad físicamente discreta que contiene
una unidad de dosis adecuada para la administración en individuos
humanos u otros mamíferos. Por ejemplo, una forma de unidad de
dosificación puede ser una cápsula o comprimido, o numerosas
cápsulas o comprimidos. Una "unidad de dosis" es una cantidad
predeterminada del compuesto activo de la presente invención,
calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación
con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La cantidad
de ingrediente activo en una unidad de dosis se puede variar o
ajustar entre 0,1 y 1000 miligramos o más, de acuerdo con el
tratamiento particular
implicado.
implicado.
El régimen de dosificación, utilizando los
compuestos de la presente invención, es seleccionado por una
persona, con la experiencia habitual en las técnicas médicas o
veterinarias, considerando varios factores, tales como, sin
limitación, las especies, edad, peso, sexo, afección medica del
receptor, la gravedad de la afección que se va a tratar, la vía de
administración, el nivel de la función metabólica y secretora del
receptor, la forma de dosificación empleada o el compuesto
particular o sal de mismo utilizado.
Preferentemente, los compuestos de la presente
invención se administrarán en una única dosis diaria, o el total de
dosis diarias se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o
más veces al día. Cuando la liberación es vía formas transdermales,
la administración es continua.
Las vías adecuadas de administración de las
composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, por
ejemplo, la administración oral, en gotas oculares, rectal,
transmucosa, tópica o intestinal; la liberación parenteral (bolo o
infusión), que incluye inyecciones intramusculares, subcutáneas,
intramedulares, así como inyecciones intratecales,
intraventriculares directas, intravenosas, intraperitoneales,
intranasales o intraoculares. Los compuestos de la presente
invención se pueden administrar también en un sistema de liberación
de fármaco dirigido, tal como en un liposoma recubierto con un
anticuerpo específico de células endoteliales.
Para la administración oral, los compuestos de
la presente invención se pueden formular fácilmente por combinación
de los compuestos activos con vehículos farmacéuticamente
aceptables, muy conocidos en la técnica. Estos vehículos permiten
que los compuestos de la presente invención se formulen como
comprimidos, píldoras, polvos, sobres, gránulos, grageas, cápsulas,
líquidos, elixires, tinturas, geles, emulsiones, jarabes, pastas o
suspensiones, para la ingestión oral por el paciente que se va a
tratar. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden
obtener por combinación del compuesto activo con un excipiente
sólido, moliendo opcionalmente la mezcla resultante, y procesando
la mezcla de gránulos, después de la adición de los auxiliares
adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos de
gragea.
Para la administración oral en la forma de un
comprimido o cápsula, el ingrediente activo se puede combinar con
un vehículo oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, tal como,
sin limitación, lactosa, fécula, sacarosa, glucosa, metilcelulosa,
carbonato cálcico, fosfato cálcico, sulfato cálcico, carbonato
sódico, manitol o sorbitol; junto con, opcionalmente, agentes
disgregantes, tales como, sin limitación, polivinilpirrolidona
reticulada, maíz, fécula, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de
xantano, ácido algínico: o una sal del mismo tal como el alginato
sódico; y, opcionalmente, agentes aglutinantes, por ejemplo, sin
limitación, gelatina, acacia, azucares naturales,
beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales
y sintéticas, acacia, tragacanto, alginato sódico,
carboximetilcelulosa, polietilenglicol o ceras; y, opcionalmente,
agentes lubricantes, por ejemplo, sin limitación, estearato de
magnesio, estearato sódico, ácido esteárico, oleato sódico, benzoato
sódico, acetato sódico, cloruro sódico o talco. Cuando la forma de
unidad de dosificación es una cápsula, ésta puede contener, además
de los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido tal como un
aceite graso.
Las formas sólidas incluyen polvos, comprimidos
y cápsulas. Un portador sólido puede ser una o más sustancias, que
pueden actuar también como agentes aromatizantes, lubricantes,
solubilizantes, agentes de resuspensión, aglutinantes, agentes
disgregantes del comprimido y material de encapsulación.
En los polvos, el vehículo es un sólido
finamente dividido, que está mezclado con el ingrediente activo
finamente dividido. En los comprimidos, el ingrediente activo se
mezcla con un vehículo que tiene las propiedades de unión necesarias
en las proporciones adecuadas y está compactado en la forma y el
tamaño deseados.
Pueden estar presentes otros materiales
distintos como recubrimientos o para modificar la forma física de
la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos se pueden
recubrir con goma laca, azúcar o ambos. Un jarabe o elixir puede
contener, además del ingrediente activo, sacarosa como un agente
edulcorante, metil o propilparabenos como conservantes, un
colorante y un agente aromatizante, tal como aroma de cereza o de
naranja.
Los líquidos estériles incluyen suspensiones,
emulsiones, jarabes y elixires. El ingrediente activo se puede
disolver o resuspender en un vehículo farmacéuticamente aceptable,
tal como agua estéril, un solvente orgánico estéril o una mezcla de
ambos.
El ingrediente activo se puede disolver también
en un solvente orgánico adecuado, por ejemplo, propilenglicol
acuoso. Se pueden hacer otras composiciones dispersando el
ingrediente activo finamente dividido en una solución acuosa de
fécula o de carboximetilcelulosa o en un aceite adecuado.
Se proporcionan los recubrimientos adecuados
para los núcleos de grageas. Para este propósito, se pueden utilizar
soluciones concentradas de azúcar, que pueden contener
opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel
carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de
laca y solventes o mezclas de solventes orgánicos adecuados. Se
pueden añadir materiales colorantes o pigmentos a los comprimidos o
recubrimientos de grageas para su identificación o para
caracterizar combinaciones diferentes de dosis de compuestos
activos.
Las preparaciones farmacéuticas, que se pueden
utilizar oralmente, incluyen cápsulas moldeables hechas de
gelatina, así como cápsulas blandas, selladas, hechas de gelatina y
un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas
moldeables pueden contener los ingredientes activos en una mezcla
con un agente de carga tal como lactosa, aglutinantes tales como
féculas, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio
y, opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas, los
componentes activos se pueden disolver o resuspender en líquidos
adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o
polietilenglicoles líquidos. Además, se pueden añadir
estabilizantes.
Todas las formulaciones para la administración
oral deben estar en las dosificaciones adecuadas para tal
administración. Las composiciones particularmente adecuadas para la
administración oral son las formas de unidad de dosificación, tales
como comprimidos y cápsulas.
Para la administración parenteral, los
compuestos de la presente invención o las sales de los mismos se
pueden combinar con medios acuosos u orgánicos estériles para
formar soluciones o suspensiones inyectables. Las formulaciones
para inyección se pueden presentar en una forma de unidad de
dosificación, tal como en ampollas o en recipientes
multi-dosis, con un conservante añadido. Las
composiciones pueden tener formas tales como suspensiones,
soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden
contener agentes de formulación tales como agentes de resuspensión,
estabilización y/o dispersión. Las formas farmacéuticas adecuadas
para su uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas
estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de
soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos,
la forma debe ser estéril y debe ser fluida hasta un punto que
pueda manipularse en una jeringa. Debe ser estable bajo las
condiciones de fabricación y almacenamiento y debe estar conservada
frente a cualquier contaminación. El vehículo puede ser un solvente
o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua,
preferiblemente en tampones compatibles fisiológicamente, tales
como solución de Hanks, solución de Ringer, o tampón salino
fisiológico, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol,
y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de los mismos y
aceites vegetales. Bajo las condiciones habituales de
almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante
para evitar el crecimiento de microorganismos.
Las soluciones inyectables preparadas de esta
forma pueden administrarse posteriormente intravenosamente,
intraperitonealmente, sucutáneamente o intramuscularmente, siendo
preferida la administración intramuscular en seres humanos.
Para la administración transmucosa, se usan en
la formulación permeabilizantes apropiados para la barrera que se
va a atravesar. Estos permeabilizantes se conocen generalmente en la
técnica. Los compuestos activos se pueden administrar también
intranasalmente como, por ejemplo, gotas líquidas o
pulverizadores.
Para la administración bucal, las composiciones
pueden tener la forma de comprimidos o pastillas para chupar,
formuladas de una forma convencional.
Para la administración por inhalación, los
compuestos para su uso según la presente invención se liberan
convenientemente en forma de un inhalador de polvo seco, o en una
presentación, pulverizadora de aerosol, en envases presurizados o
en un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por
ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano,
diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otros gases adecuados.
En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se
puede determinar proporcionando una válvula para liberar una
cantidad medida. Se pueden formular cápsulas o cartuchos de
gelatina, para su uso en un inhalador o insuflador, que contengan
una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada, tal
como lactosa o fécula.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se pueden fabricar de una forma que es conocida en sí
misma, por ejemplo, por medio de los procesos convencionales de
mezclado, disolución, granulación, formación de grageas, separación
de partículas finas, emulsionado, encapsulado, captura o
liofilización.
Al fabricar las composiciones de la presente
invención, el ingrediente activo se mezclará habitualmente con un
vehículo o se diluirá mediante un vehículo, o se envolverá con un
vehículo, que puede ser en la forma de cápsula, sobre, papel u otro
recipiente. Cuando el vehículo sirva como un diluyente, puede ser un
material sólido, sólido liofilizado o pasta,
semi-sólido o líquido que actúe como un vehículo, o
puede ser en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas para
chupar, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes,
aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), o una pomada, que
contenga, por ejemplo, hasta el 10% en peso del compuesto activo.
Los compuestos de la presente invención se formulan preferentemente
antes de su administración.
Los ensayos de unión se realizan utilizando la
tecnología de un ensayo de centelleo por proximidad (SPA), los
receptores PPAR y los ligandos correspondientes marcados
radiactivamente. PPAR\alpha y PPAR\gamma junto con sus
correspondientes heterodímeros, retinoide X receptor \alpha, se
generan utilizando un sistema de expresión en baculovirus. Se
utilizan oligonucleótidos biotinilados, que contienen los elementos
de respuesta a PPAR (PPRE), para acoplar los receptores diméricos
correspondientes a bolas SPA recubiertas con
estreptavidina-silicato de itrio. Los ligandos
específicos de PPAR\alpha y PPAR\gamma se marcan con tritio y se
usaron en los ensayos apropiados correspondientes. Los valores
IC_{50} (concentración de compuesto que provoca el 50% de
inhibición) para cada compuesto competidor, se calculan tras la
sustracción de la unión no específica (medida en presencia de 10
\muM de ligando no marcado). Los compuestos se evaluan usando una
curva de dosis respuesta de 11 puntos, con concentraciones que
oscilan entre 0,169 nM y 10 \muM. Los valores mostrados
representan las medias de uno a siete experimentos individuales.
PPAR\alpha y PPAR\gamma se expresan
constitutivamente utilizando plásmidos que contienen el promotor del
citomegalovirus. Los plásmidos indicadores para los ensayos CTF
PPAR\gamma contienen los PPRE de los siguientes genes: acil coA
oxidasa (AOX); apolipoproteína A1 (ApoA1); lipoproteína lipasa
(LPL); o enoil-CoA
hidratasa/3-hidroxiacil-CoA
deshidrogenasa (HD) más el promotor de la timidina quinasa en el
extremo 5' del cDNA indicador de la luciferasa. Se utiliza también
un sistema quimérico PPAR\gamma-galactosidasa
bacteriana (GAL4). Para PPAR\alpha, el ensayo estándar se realiza
el sistema quimérico GAL4. Todos los ensayos se realizan en células
CV-1. Los compuestos se analizan en dilución
logarítmica completa, de 0,1 nM a 10 \muM, en duplicado. El
porcentaje de las eficacias se determina, respecto a las moléculas
de referencia, reflejando el valor de eficacia la cantidad de
actividad agonista mayor, alcanzada en el ensayo CTF, para cada
compuesto. La mediana de los valores de concentración efectiva
(EC_{50}) se determina mediante un ajuste por ordenador a la curva
de concentración-respuesta. No se calcula el valor
EC_{50} si la eficacia para el compuesto es <20%. Los valores
mostrados representan las medias de dos a nueve experimentos
individuales.
Se realiza un sistema de ensayo de dos híbridos
para mamíferos en el formato CTF. Se utilizan los siguientes
plásmidos: un vector de expresión en mamíferos que codifica una
proteína de fusión del dominio de unión al ADN de GAL4 y el dominio
de unión al ligando de PPAR\gamma; un vector de expresión en
mamíferos que codifica una proteína de fusión del dominio
transactivador de VP16 y el dominio de interacción con receptor
nuclear de los co-activadores respectivos: proteína
de unión a CREB (CBP), coactivador 1 del receptor
gamma-activado por un proliferador de peroxisomas
(PGC-1), señal de activación del
cointegrador-2 (ASC-2), complejo
proteína activada-receptor de la hormona tiroidea
(TRAP220) y el péptido C33; y un plásmido indicador (sitios de unión
a GAL4 multimerizados/promotor mínimo de la TK que dirige la
expresión del cDNA de la luciferasa). Las células se transfectan en
un formato en conjunto y se tratan con el compuesto (diluciones
logarítmicas completas de 0,1 nM a 10 \muM) o el vehículo durante
24 horas. Posteriormente, las células se lisan y se mide la
actividad luciferasa. La actividad luciferasa sirve como criterio
de valoración de la interacción entre el
co-activador y el receptor. Los datos se presentan
como porcentajes de eficacia respecto a un agonista completo de
PPAR\gamma y representan las medias de cuatro a seis experimentos
individuales.
Ratones diabéticos (db/db) machos, de cinco
semanas de edad (Harlan Laboratories, Indianapolis, IN) se alojan
en jaulas de plástico (n=6/jaula; el tamaño de la jaula es
aproximadamente 25,4X50,8X20,3 cm, con lecho de virutas de álamo)
con libre acceso al agua (sistema de biberón con agua del grifo de
la ciudad) y alimento (Purina 5008). Después de dos semanas de
aclimatación, los animales (semana 7 de edad) se sangran en el día
0 a las 1000-1200 h (luces sobre 0600 h) y se
asignan a los grupos de tratamiento (N=5 ó 6) en base a los niveles
de glucosa de partida. Los tratamientos con el compuesto o con el
vehículo únicamente, se administran diariamente por alimentación
oral forzada a aproximadamente las 0730 h. Los pesos corporales se
miden al principio (día 0) y al final (día 7 o día 14) de los
estudios. La sangre se extrae, en tubos heparinizados, de la cola de
animales, que no están en ayuno, dos o tres horas después de la
última dosis. Los niveles de hematocrito, glucosa y triglicéridos
se determinan posteriormente. Los valores mostrados para los niveles
de glucosa y triglicéridos representan el porcentaje de
normalización, en comparación con los valores de los hermanos de
camada delgados, establecidos como el 100%, o la normalización de
los valores de glucosa, calculados en base a un nivel normal de
glucosa de 250 mg/dl. La significación estadística entre los grupos
experimentales se establece utilizando un análisis t de Student de
dos extremos.
Las tablas siguientes muestran los datos in
vitro para el compuesto de la presente invención, ácido
(2S)-3-(4-{[2-(4-metoxi-fenil)-etilcarbamoil]-metoxi}-fenil)-2-metoxi-propiónico
que tiene la fórmula estructural III,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en las tablas anteriores, el
compuesto de fórmula III es, sorprendentemente, un agonista parcial
de PPAR\gamma de alta afinidad con actividad PPAR\alpha. Como se
observa en la Tabla 1, este compuesto une PPAR\gamma con una
afinidad alta (IC_{50} = 52 nM) y a PPAR\alpha con una afinidad
relativamente baja (IC_{50} = 113 nM). El compuesto de fórmula
III tiene una actividad agonista parcial de PPAR\gamma como se
demostró en los ensayos de co-transfección y de
reclutamiento de co-factor. Como se observa en las
Tablas 1 y 3, la eficacia de PPAR\gamma (% eficacia en comparación
con un agonista total de PPAR\gamma establecido como el 100%)
alcanzada con este compuesto oscila entre el 30% y el 86%. Además,
la capacidad de este compuesto para reclutar
co-factores específicos de PPAR\gamma oscila entre
el 7 y el 24%, en comparación con un agonista total de PPAR\gamma
(establecido como el 100% de reclutamiento: Tabla 2), convirtiendo
así al compuesto de fórmula III en un agonista parcial de
PPAR\gamma. El compuesto tiene también actividad agonista de
PPAR\alpha como se muestra en la Tabla 1 (43% de eficacia,
EC_{50} 1305 nM).
Para comprender la eficacia
anti-diabética y el perfil de efectos secundarios
del compuesto de fórmula III, el compuesto de fórmula III se
administra a ratones diabéticos (db/db) a las dosis de 1, 3, 10 y 30
mg/kg/día, diariamente, por alimentación oral forzada, durante 14
días. Los niveles de glucosa y hematocrito en plasma, junto con el
peso corporal, se miden antes de que comience el estudio (día 0) y
al final del estudio (día 14). El compuesto de fórmula III presenta
una eficacia anti-diabética excelente, reduciendo
los niveles de glucosa en plasma a todas las dosis examinadas
(42,7; 68,3, 96,1 y 109,3% de normalización). Sorprendentemente, no
se observa, después de la administración del compuesto de fórmula
III, una reducción dependiente de la dosis en los niveles de
hamatocrito, indicativa de la expansión del volumen de plasma.
Debido a que la eficacia anti-diabética, junto con
la desventaja de la expansión del volumen de plasma, son
características comunes de los agonistas totales de PPAR\gamma
[Armstron and King (2004), Mudaliar, et al. (2003), Nesto,
et al. (2004)], los datos de los autores de la descripción
sugieren que el compuesto de fórmula III podría ser una terapia
mejorada para el tratamiento de la diabetes de Tipo II, en
comparación con los agonistas de PPAR\gamma comercializados
actualmente.
Las siguientes tablas muestran los datos in
vitro para el compuesto de la presente invención, ácido
(S)-3-(4-{[2-(4-etoxi-fenil)-etilcarbamoil]-metoxi}-fenil)-2-metoxi-propiónico
que tiene la fórmula estructural V,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en las tablas anteriores, el
compuesto de fórmula V es, sorprendentemente, un agonista parcial
de PPAR\gamma de alta afinidad con actividad PPAR\alpha. Como se
observa en la Tabla 1, este compuesto une PPAR\gamma con una
afinidad alta (IC_{50} = 30 nM) y a PPAR\alpha con una afinidad
relativamente baja (IC_{50} = 360 nM). El compuesto de fórmula V
tiene una actividad agonista parcial de PPAR\gamma como se
demostró en los ensayos de co-transfección y de
reclutamiento de co-factor. Como se observa en las
Tablas 1 y 3, la eficacia de PPAR\gamma (% eficacia en comparación
con un agonista total de PPAR\gamma establecido como el 100%)
alcanzada con este compuesto oscila entre el 39% y el 80%. Además,
la capacidad de este compuesto para reclutar
co-factores específicos de PPAR\gamma oscila entre
el 16 y el 43%, en comparación con un agonista total de
PPAR\gamma (establecido como el 100% de reclutamiento: Tabla 2),
convirtiendo así al compuesto de fórmula V en un agonista parcial
de PPAR\gamma. El compuesto tiene también actividad agonista de
PPAR\alpha como se muestra en la Tabla 1 (39% de eficacia,
EC_{50} 1814 nM).
Para comprender la eficacia
anti-diabética y el perfil de efectos secundarios de
compuesto de fórmula V, el compuesto de fórmula V se administra a
ratones diabéticos (db/db) y a sus hermanos de camada delgados
(db?/+) a las dosis de 3, 10, 30 y 100 mg/kg/día, diariamente, por
alimentación oral forzada, durante 7 días. Los niveles de glucosa,
triglicéridos y hematocrito en plasma, junto con el peso corporal,
se miden antes de que comience el estudio (día 0) y al final del
estudio (día 7). El compuesto de fórmula V presenta una eficacia
anti-diabética excelente, reduciendo los niveles de
glucosa y triglicéridos en plasma a todas las dosis examinadas
(glucosa: 61,2; 87,5, 105,6 y 110,3% de normalización;
triglicéridos: 108,1; 108,1, 121,1 y 130,6% de normalización).
Inesperadamente, el tratamiento con el compuesto de fórmula V no
muestra un cambio estadísticamente significativo en el aumento de
peso corporal o de los niveles de hematocrito, a ninguna dosis
administrada. Debido a que se sabe que la eficacia
anti-diabética de los agonistas totales de
PPAR\gamma va acompañada de un aumento en el peso y de una
expansión del volumen de plasma significativos, los datos obtenidos
en esta descripción indican que el compuesto de fórmula V puede
proporcionar una terapia mejorada para el tratamiento de la diabetes
de Tipo 2, en comparación con los agonistas de PPAR\gamma
disponibles o que están comercializados actualmente.
El esquema de reacción mostrado a continuación
ilustra una ruta de síntesis para preparar los compuestos de la
presente invención. Se proporcionan ejemplos detallados a
continuación.
\newpage
Esquema general de
reacción
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema de
reacción
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El compuesto (a) se disuelve en acetonitrilo
(0,1 M) y se trata con 2 eq de
2-bromo-2-metil-propiónico
tert-butil éster y 2,5 eq de carbonato de cesio. La
reacción se agita a 80ºC durante aproximadamente 24 horas, se filtra
y se concentra. El producto crudo se purifica por cromatografía en
columna de gel de sílice (10% de acetato de etilo/hexano).
Etapa
2
El compuesto (b) obtenido en la Etapa 1 se
disuelve el ácido trifluoroacético (TFA) y CH_{2}Cl_{2} (1:1;
0,5M). La reacción se agita durante aproximadamente 2 horas y se
concentra. El producto crudo se utiliza en la siguiente etapa.
Etapa
3
El compuesto (c) obtenido en la Etapa 2 se
disuelve en diclorometano (DCM) y se trata con 2 eq de
PS-carbodiimida y 1 eq de HOBT seguido por 1,1 eq
de
2-(4-etoxi-fenil)-etilamina.
La reacción se agita a temperatura ambiente usando agitación
orbital, durante aproximadamente 10 horas. El reactivo obtenido se
filtra y se lava dos veces con DCM. El producto crudo se disuelve
en DCM, y se añaden PS-trisamina (2 eq) y
PS-isocianato (1 eq). La reacción se agita a
temperatura ambiente durante 2 horas bajo agitación orbital. Los
agentes químicos obtenidos se filtran y se lavan dos veces con DCM.
Se elimina el solvente, y el producto crudo se utiliza en la etapa
de hidrólisis.
\newpage
Etapa
4
El compuesto (d) obtenido en la Etapa 3 se
disuelve en MeOH y se trata con 10 eq de una solución acuosa 1M de
NaOH. La reacción se agita a temperatura ambiente hasta que se
completa, por análisis de HPLC, la hidrólisis. Se añade 1M HCl
(1M en agua) (hasta pH=3), y se elimina el solvente bajo vacío. El
residuo se diluye en CH_{2}Cl_{2}/H_{2}O y se filtra a través
de un cartucho ChemElute. El eluyente se concentra y se purifica por
HPLC-MS para dar lugar al compuesto del título,
como un sólido blanco. MS (ES) para
C_{21}H_{25}NO_{6}[M-H]^{+}:
386; punto de fusión 97-98ºC.
Etapas 1, 2 y
3
Se enfría tert-butóxido potásico
(1,6 M en tetrahidrofurano, 1163 ml, 1,86 moles) en un baño de hielo
seco/acetona a -40ºC bajo nitrógeno. Una mezcla de
4-benciloxibenzaldehido (358,9 g, 1,69 moles) y se
añade metilmetoxiacetato (184,3 ml, 1,86 moles) en tetrahidrofurano
(1076 ml) a lo largo de 30 a 60 min. La reacción se agita a -40ºC
durante aproximadamente 1 a 2 h para obtener el intermediario (b).
Al intermediario (b) se le añade una solución de anhídrido
trifluoroacético (710,3 g, 3,38 moles) en tetrahidrofurano (1600
ml), lentamente a lo largo de un periodo de 25 min, y la reacción
se deja calentar a no más de 15ºC. La reacción se agita toda la
noche para proporcionar el compuesto (c).
Se resuspende paladio sobre carbono (5%, 125,4
g) en tetrahidrofurano (500 ml). La mezcla de reacción que contiene
el compuesto (c) (aproximadamente 4500 ml) se añade y se aclara con
tetrahidrofurano (1000 ml). La reacción se coloca bajo hidrógeno en
un agitador Parr a 25 psig a temperatura ambiente. La reacción se
hidrogena durante 26 h a aproximadamente 19-32ºC.
La mezcla se filtra sobre un Hyflo Supercel® y el agitador Parr se
aclara con tetrahidrofurano (2000 ml). La solución orgánica se
concentra bajo vacío hasta es menor volumen posible. Se añade
tolueno (2500 ml) y la solución se lava cuidadosamente con 10% de
NaHCO_{3} (280 g en 2800 ml de agua). Las capas se separan y la
fase orgánica se lava con agua (2800 ml). La fase orgánica se
concentra bajo vacío para proporcionar aproximadamente 271,8 g
(76%) del compuesto (d), metil éster del ácido
(+/-)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-metoxi-propiónico,
como un aceite.
Etapa
4
Se ajusta una solución de 0,75 M de
KH_{2}PO_{4} a pH = 7,4-7,8 con 5 M de NaOH. Se
añade la enzima quiro CLEC CR con agitación moderada, seguido por
la adición de un compuesto (d) (10,0 g, 4,76 mmoles) en tolueno
(100 ml). La hidrólisis enzimática se lleva a cabo a temperatura
ambiente, y se añade 1M de NaOH según se necesite para mantener un
pH superior a 6,5. La hidrólisis se para cuando la concentración de
la capa acuosa indica que la conversión está al
35-42%, generalmente entre aproximadamente
4-36 h, dependiendo de la actividad de la enzima.
(Ver las condiciones de HPLC a continuación). La enzima se separa de
la solución por filtración y se aclarara con una solución tampón de
KH_{2}PO_{4} (1-2 ml). Las fases orgánica y
acuosa se separan. La porción acuosa se ajusta a pH = 1,9 - 2,1 con
4 M HCl mientras que se mantiene la temperatura a
20-25ºC. La porción acuosa se extrae con acetato de
isopropilo. Las capas se separan. Se mide el volumen de acetato de
isopropilo y se calcula la concentración del compuesto (e). La fase
de acetato de isopropilo se concentra por vacío hasta
70-80 mg/ml. Se mide el volumen, y se calculan los
moles del compuesto (e) antes de la cristalización. A temperatura
ambiente y con agitación moderada, se añade el acetato sódico
disuelto en metanol (11% peso/volumen) a la solución de acetato de
isopropilo del compuesto (e) de forma que se alcanza una relación
molar de acetato sódico respecto del compuesto (e) de 1,3. Se
observa nebulosidad y formación de cristal en 5-10
minutos. Si no es así, la solución se siembra con el compuesto (f).
Cuando es evidente la nebulosidad y la formación de cristal, se
disminuye la velocidad de agitación y ésta continúa durante 12 h a
temperatura ambiente. Los cristales se filtran y se lavan con
acetato de isopropilo (15 ml) a temperatura ambiente y se secan bajo
vacío a 45ºC para obtener el compuesto (f) (3,1-3,6
g), Sal sódica del ácido
(S)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-metoxi-
propiónico. Si el ensayo ee quiral indica ee<97%, el material se
vuelve a resuspender y recristalizar con 15 volúmenes de una
solución de isopropanol/agua al 99% volumen/volumen y reflujo.
Condiciones de HPLC: Columna: Zorbax RX
C-8, 4,6 mm x 25 cm; Fase móvil: 70% 0,1%
H_{3}PO_{4}/30% de Acetonitrilo; Flujo: 1 ml/min; Longitud de
onda: 230 nm; Temperatura: ambiente; Tiempos de retención: compuesto
(e) = 4,3-4,6 min, compuesto (d) =
9,3-9,7 min, acetato de isopropilo =
9,9-10,3, tolueno: aproximadamente 50 min.
Etapa
5
La capa orgánica de la hidrólisis enzimática
(Etapa 4), que contiene el compuesto (g), se concentra hasta un
aceite. Se determina por HPLC que la concentración del éster
metílico del ácido
(R)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-metoxi-propiónico
contenida en el aceite sea de 0,40 g/g de aceite, y se calcula la
cantidad total de sustrato. El aceite que contiene al éster
metílico del ácido
(R)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-metoxi-propiónico
(1399 g, 6,65 moles, corregida para la concentración) se lava por
combinación con tert-butil metil éter (11520 ml, 8,2
vol), agua (5120 ml, 3,6 vol) y tampón 0,75 M KH_{2}PO_{4}
(2560 ml, 1,8 vol) que se ha ajustado a pH 7,5 con 5N NaOH. La capa
orgánica resultante se recupera posteriormente en la reacción de
hidrólisis mediante la adición de tampón 0,75 M KH_{2}PO_{4}
(11560 ml, 8,3 vol) que tiene un pH ajustado a 7,5 con 5N NaOH y
quimotripsina (25,6 g, 1,8% en peso). La mezcla de reacción se
agita a 20-25ºC durante 49 h con agitación rápida
mientras que no se permite ningún contacto entra la hoja del
agitador y la pared del matraz para minimizar la destrucción
enzimática. La solución producto se filtra sobre Hyflo Supercel® y
la torta de ayuda de filtración se lava con tampón 0,75 M
KH_{2}PO_{4} (1280 ml, 0,9 vol) que tiene un pH ajustado a 7,5
con 5N NaOH. Se añade tert-butil metil éter (1280
ml, 0,9 vol) a la solución producto para diferenciar mejor las fases
orgánica y acuosa. La fase acuosa se separa de la fase orgánica y
posteriormente se disminuye el pH a 2,0 con 4N de HCl (3000 ml, 2,1
vol). La porción acuosa se filtra sobre Hyflo Supercel® para
eliminar el material en partículas de la enzima y la torta de ayuda
de filtración se lava con tampón 0,75 M KH_{2}PO_{4} (1280 ml,
0,9 vol) que tiene un pH ajustado con 5N NaOH. El producto se
extrae de la porción acuosa con acetato de isopropilo (46800 ml,
33,4 vol) y el volumen de acetato de isopropilo se concentra
posteriormente a 4,65 vol (6500 ml) mediante destilación por vacío
(45ºC/635 mm de Hg). Una mezcla de acetato sódico (258,5 g, 3,1
moles) en metanol (2176 ml, 1,6 vol) se añade a la solución
producto a lo largo de 15 min, a 20-25ºC. La
solución turbia se siembra con el compuesto (h), se agita a
20-25ºC, durante 9-10 h y se filtra.
El sólido se lava con acetato de isopropilo (1280 ml, 0,9 vol), se
recoge y se seca en un horno bajo vacío a 45ºC, durante toda la
noche, para proporcionar el compuesto (h) (521,69 g), sal sódica
del ácido
(R)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-metoxi-
propiónico, como un sólido blanco con ee = 97,8%.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de
reacción
Etapa
1
El compuesto (a), sal sódica del ácido
(R)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-metoxi-propiónico,
(Ejemplo 2, Etapa 5) (5,00 g, 22,9 mmoles) se disuelve en metanol
(125 ml) y se trata con ácido metanosulfónico (7,44 ml, 114,6
mmoles). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 h.
La reacción se concentra por vacío y el residuo resultante se
recupera en éter dietílico. La porción orgánica se lava con agua
(2x) y con una solución saturada de NaHCO_{3}, se seca con
(Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra por vacío para dar
lugar a 4,00 g (83%) de un sólido blanco crudo. El material se
utiliza sin purificación adicional. ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3})\delta 7,06 (dd, J = 2,2; 6,4 Hz; 2H), 6,72
(dd, J = 2,2; 6,4 Hz; 2H), 5,38 (bd s,1H), 3,95 (dd, J = 5,3; 7,1
Hz; 1H), 3,71 (s, 3H), 3,35 (s,3H), 2,95 (m, 2H); MS
(electrospray), 209,2 (ES-).
Etapa
2
El compuesto (b) (5,4 g, 25,69 mmoles), obtenido
de la Etapa 1, se disuelve en acetonitrilo (50 ml) y se trata con
tert-butil bromoacetato (5,01 g, 25,69 mmoles),
K_{2}CO_{3} (7,10 g, 51,37 mmoles) e ioduro de tetrabutilamonio
(0,95 g, 2,57 mmoles) y se calienta a 70ºC mientras que se agita
rápidamente, durante 3 h. La reacción se filtra, se aclara con
acetonitrilo y se concentra mediante vacío. El residuo resultante se
recupera en acetato de etilo y se lava secuencialmente con agua,
NaHCO_{3} saturado, agua y salmuera. La fase orgánica se seca
(Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra mediante vacío para dar
lugar a 8,5 g, que se utilizan sin purificación adicional. ^{1}H
RMN (400 MHz, CDCl_{3})\delta 7,12 (d, J = 8,8 Hz; 2H),
6,81 (d, J = 8,3Hz, 2H), 4,48 (s,2H), 3,92 (m, 1H) 3,70 (s, 3H),
3,34 (s,3H), 2,95 (m, 2H); 1,48 (s, 9H).
Etapa
3
El compuesto (c) (8,5 g, 26,20 mmoles), obtenido
de la Etapa 2, se disuelve en diclorometano (190 ml)/ácido
trifluoroacético (45 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 4
h. La reacción se concentra mediante vacío, y el residuo resultante
se disuelve en acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua
(3x). El producto se extrae en una solución saturada de
NaHCO_{3}(3x). Las capas se separan, la porción acuosa se
acidifica cuidadosamente con 5N HCl hasta un PH de aproximadamente
3-4. La porción acuosa se extrae con acetato de
etilo (3x), asegurándose de que el pH de la fase acuosa está todavía
alrededor de 3-4 y se añade más 5N HCl si es
necesario. Las porciones orgánicas combinadas se secan sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran bajo vacío para dar
lugar a 6,75 g (96%) de un sólido blanco, que se usa sin
purificación adicional. ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3})\delta 9,5 (bd, s,1H), 7,15 (d, J = 8,7 Hz; 2H),
6,85 (d, J = 8,8Hz, 2H), 4,65 (s,2H), 3,94 (dd, J=5,3, 7,9 Hz, 1H),
3,71 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 2,96 (m, 2H); MS (electrospray), 267, 2
(ES-).
Etapa
4
Procedimiento 1: El compuesto (d) (6,4 g,
23,85 mmoles), obtenido de la etapa 3, se disuelve en diclorometano
(150 ml) y se trata con hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)
fosfonio (BOP) (15,83 g, 35,78 mmoles), hidroxibenzotriazol (4,84
g, 35,78 mmoles) y trietilamina (6,66 ml, 47,71 mmoles). La reacción
se enfría en un baño de hielo y se añade
2-(4-metoxifenil)etilamina (4,34 g, 26,24
mmoles. El baño se hielo se elimina y la mezcla se agita a
temperatura ambiente durante aproximadamente 18 h. La reacción se
diluye con diclorometano y se lava secuencialmente con agua (2x), 1
N HCl (2x), una solución de NaHCO_{3} saturado y sal muera. La
porción orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se
concentra mediante vacío para dar lugar a 17 g de un aceite
naranja. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en gel
de sílice por elución con 1:1 de acetato de etilo/hexano para dar
lugar a 9,0 g (91%) de un sólido blanco. ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3})\delta 7,15 (d, J = 6,8 Hz; 2H), 7,04 (dd,
J=1,8; 6,6 Hz; 2H), 6,80 (m, 4H), 6,60 (bd, s, 1H), 4,43 (s, 2H),
4,01 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,94 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,56 (q, J=6,5
Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,99-2,95 (m, 2H), 2,76 (t,
J=7,0 Hz, 2H), 1,41 (t, J=7,0 Hz, 3H).
Procedimiento 2: El compuesto (d) (1,0
eq) se disuelve en acetato de etilo bajo nitrógeno. Se añade
1,1'-Carbonildiimidazol (1,27 eq), y la reacción se
agita a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se enfría en
un baño de hielo y se añade lentamente
2-(4-metoxifenil)etilamina (1,21 eq). Se deja
que la reacción alcance temperatura ambiente, con agitación,
durante toda la noche. La reacción se lava secuencialmente con 1 N
HCl, NaHCO_{3} saturado y agua. La porción orgánica se concentra
mediante vacío. El residuo resultante se redisuelve en
tetrahidrofurano. La solución se concentra mediante vacío para
eliminar el acetato de etilo y proporcionar un sólido (93%). Si es
necesario, el material se purifica como se describe en el
Procedimiento 1.
Etapa
5
El compuesto (e) (14,0 g, 33,70 mmoles),
obtenido de la Etapa 4, se disuelve en tetrahidrofurano (240 ml) y
se enfría en un baño de hielo. Se añade hidróxido de litio (1,61 g,
67,39 mmoles) en agua (95 ml) y la reacción se deja en agitación, a
temperatura ambiente, durante aproximadamente 2 h. El
tetrahidrofurano se elimina mediante vacío, se añade éter dietílico
y se extrae la porción acuosa. Las capas se separan y la capa acuosa
se extrae con más éter dietílico. La capa acuosa se separa y se
acidifica cuidadosamente con 1 N HCl. El precipitado blanco
resultante se filtra y se recupera en diclorometano. La solución se
seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra mediante vacío
para dar lugar a 12,4 g (92%). ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3})\delta 7,18 (dd, J = 1,7; 6,5 Hz; 2H), 7,04
(dd, J=1,7; 6,5 Hz; 2H), 6,81 (m, 4H), 6,66 (bd m, 1H), 4,42 (s,
2H), 4,0 (m, 3H), 3,55 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,10 (m,
1H), 2,76 (t, J=7,0 Hz, 2H), 1, 40 (t, J=7,0 Hz, 3H). ^{1}H RMN
(400 MHz, DMSO-d_{6})\delta 12,68 (s,
1H), 8,04 (bd t, J=5,7 Hz, 1H), 7,11 (dd, J=1,7; 6,5 Hz, 2H), 7,07
(dd, J=1,7; 6,5 Hz, 2H), 6,81 (m, 4H), 4,38 (s, 2H), 3,95 (q, J=7,0
hz, 2H), 3,87 (q, J=4,8 Hz, 1H), 3,30 (m, 3H), 3,20 (s, 3H), 2,88
(m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,65 (t, J=7,0 Hz, 2H), 1,31 (t, J=7,0 Hz,
3H). LCMS-100% pureza. Masa iónica de 400,6 (ES-) y
402,5 (ES+).
ee=97,8%, tiempo de retención = 6,71 min,
determinado por HPLC quiral bajo las siguientes condiciones:
Columna: 46 x 15 cm Chiralpak AD-H; Eluyente:
50:50:0,1 alcohol isopropílico/heptano/ácido trifluoroacético;
Flujo: 0,6 ml/min; UV: 270 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara,
esencialmente, siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo
3 a partir de la sal sódica del ácido
(S)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-metoxi-propiónico.
Se usan las modificaciones siguientes, como se muestra en el
esquema de reacción a continuación: se utiliza tolueno en la Etapa 3
y se utiliza el Procedimiento 2 (Ejemplo 3, Etapa 4) en la Etapa 4
con 1,1'-carbonildiimidazol en acetato de etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de
reacción
ee= 98,0%, tiempo de retención = 5,59 min,
determinado por HPLC quiral bajo las siguientes condiciones:
Columna: 46 x 15 cm Chiralpak AD-H; Eluyente:
50:50:0,1 alcohol isopropílico/heptano/ácido trifluoroacético;
Flujo: 0,6 ml/min; UV: 270 nm. Masa iónica de 400,5 (ES-) y 402,4
(ES+). ^{1}H RMN (CDCl_{3})d 7,17 (d, J = 8,6 Hz; 2H),
7,04 (d, J=8,6 Hz; 2H), 6,79 (m, 4H), 6,61 (bd m, 1H), 4,42 (s, 2H),
4,01 (m, 3H), 3,55 (q, J=6,6 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,10 (dd,
J=14,2; 4,6 Hz, 1H), 2,99 (dd, J=14,2; 6,9 Hz, 1H), 2,76 (t, J=6,9
Hz, 2H), 1,41 (t, J=6,9 Hz, 3H).
Claims (10)
1. Un compuesto de fórmula estructural I,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal, solvato, hidrato o
estereoisómero del mismo, farmacéuticamente aceptable, en la que
R^{1} y R^{2} son independientemente: metilo o
etilo.
2. Un compuesto según la Reivindicación 1, de
fórmula estructural II,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal, solvato, o hidrato del
mismo, farmacéuticamente aceptable, en la que: R^{1} y R^{2} son
independientemente: metilo o
etilo.
3. Un compuesto según la Reivindicación 2, en el
que el compuesto es ácido
(2S)-3-(4-{[2-(4-metoxi-fenil)-etilcarbamoil]-metoxi}-fenil)-2-metoxi-propiónico
de fórmula estructura III,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal, solvato o hidrato del
mismo, farmacéuticamente
aceptable.
\newpage
4. Un compuesto según la Reivindicación 1, en el
que el compuesto es ácido
3-(4-{[2-(4-etoxi-fenil)-etilcarbamoil]-metoxi}-fenil)-2-metoxi-propiónico
de fórmula estructural IV,
o una sal, solvato o hidrato del
mismo, farmacéuticamente
aceptable.
5. Un compuesto según la Reivindicación 4 en el
que el compuesto es ácido
(S)-3-(4-{[2-(4-etoxi-fenil)-etilcarbamoil]-metoxi}-fenil)-2-metoxi-propiónico
de fórmula estructural V,
o una sal, solvato o hidrato del
mismo, farmacéuticamente
aceptable.
6. Una composición farmacéutica que comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de una
cualquiera de las Reivindicaciones 1-5 o una sal,
solvato o hidrato del mismo, farmacéuticamente aceptable.
7. Una composición farmacéutica que
comprende:
- (1)
- un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1-5, o una sal, solvato, hidrato o estereoisómero del mismo, farmacéuticamente aceptable;
- (2)
- un segundo agente terapéutico seleccionado entre el grupo constituido por: sensibilizadores de la insulina, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, tiazolidinedionas, inhibidores de la \alpha-glucosidasa, secretogogos de la insulina, insulina, agentes antihiperlipidémicos, agentes que aumentan HDL en plasma, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, estatinas, inhibidores de la acril CoA:colesterol aciltransferasa, compuestos anti-obesidad, agentes anti-hipercolesterolémicos, fibratos, vitaminas y aspirina; y
- (3)
- opcionalmente, un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. El uso de un compuesto de una cualquiera de
las Reivindicaciones 1-5 o una sal, solvato o
hidrato del mismo, farmacéuticamente aceptable, para la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de una afección modulada por
un PPAR.
9. El uso según la Reivindicación 8 para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de la
diabetes.
10. El uso según la Reivindicación 8 para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad
seleccionada entre hiperglicemia, dislipidemia, diabetes de Tipo II,
diabetes de Tipo I, hipertrigliceridemia, Síndrome X, resistencia a
la insulina, fallo cardiaco, dislipidemia diabética, hiperlipidemia,
hipercolesteremia, hipertensión, obesidad,
anorexia-bulimia, anorexia nerviosa, enfermedad
cardiovascular y otras enfermedades en las que un componente es la
resistencia a la insulina.
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