ES2290093T3

ES2290093T3 - Derivados de naftaleno que se unen al receptor ep4.

Info

Publication number: ES2290093T3
Application number: ES01271355T
Authority: ES
Inventors: Gerard Martin Paul Giblin; Haydn Terence Jones; Andrew Mcmurtrie Mason; Neil Derek Miller; Susan Roomans; Stephen Edward Shanahan; Ann Louise Walker
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2000-12-21
Filing date: 2001-12-20
Publication date: 2008-02-16
Anticipated expiration: 2021-12-20
Also published as: JP2004517099A; EP1351934A1; AU2002216218A1; GB0031302D0; DE60130256T2; DE60130256D1; WO2002050032A1; US6924297B2; EP1351934B1; JP4397586B2; ATE371645T1; US20040102508A1

Abstract

Se describen compuestos de fórmula (I) y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los cuales: a = 0 ó 1; b = 0 a 3; R1 es H, halógeno, alquilo C1-6, S-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, OCF3, OCH2CF3, O-ciclopropilo, OCH2-ciclopropilo, NH2, NH(alquilo C1-6), N(alquilo C1-6)2, NO2, OH, CH2O(alquilo C1-6) ó CH2OH; cada R2 está seleccionado, de manera independiente, de alquilo C1-4; R3 es H u O; R4 es H o alquilo C1-6; R5 y R6 están cada uno seleccionado, de manera independiente, entre H, halógeno, alquilo C1-3, o bien están combinados para formar un anillo de ciclopropilo; R7 hasta R10 están cada uno seleccionado, de manera independiente, entre H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 sustituido con uno o más átomos de flúor, O-ciclopropilo, OCH2-ciclopropilo, S-(alquilo C1-6), NH2, NH(alquilo C1-6), N(alquilo C1-6)2, halógeno, NO2, OH, CH2O(alquilo C1-8), CH2OH; R11 está seleccionado entre H, OH, halógeno, dihalógeno, NH2, NH(alquilo C1-6), N(alquilo C1-6)2, alquilo C1-6, dialquilo C1-6, alcoxi C1-6, NHCO(alquilo C1-6), o bien =O; R12 está seleccionado de H, alquilo C1-6, fenilo, fenilo sustituido con uno o más R13, fenilo fusionado a un heterociclo, naftilo, naftilo sustituido con uno o más R13, cicloalquilo C4-7, cicloalquilo C4-7 fusionado a un anillo de benceno, OCO(alquilo C1-6), heteroarilo o heteroarilo sustituido con uno o más R13; R13 es halógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con uno o más átomos de flúor, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 sustituido con uno o más átomos de flúor, fenilo, CN, CO2H, CO2(alquilo C1-6), OH, NH2, NH(alquilo C1-6), N(alquilo C1-6)2, S(O)n(alquilo C1-6) en donde n es 0, 1 ó 2, SO2N(alquilo C1-6)2, CONH2, CONH(alquilo C1-6), CON(alquilo C1-6)2, CO(alquilo C1-6), benciloxi, CH2CO2H, CH2CO2(alquilo C1-6), NO2 ó NHCO(alquilo C1-6); es un enlace sencillo o bien, cuando R3 es O, un enlace doble.

Description

Derivados de naftaleno que se unen al receptor EP4.

Esta invención se refiere a derivados de naftaleno, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su empleo en medicina.

El receptor EP4 es un receptor 7-transmembrana y su ligando natural es la prostaglandina PGE_{2}. La PGE_{2} también presenta afinidad hacia los otros receptores EP (tipos EP1, EP2 y EP3). El receptor EP4 está asociado con la relajación del músculo liso, la inflamación, la diferenciación de los linfocitos, procesos del metabolismo óseo, actividades alérgicas, fomento del sueño, regulación renal y secreción de mucosidad gástrica o entérica. Los autores de la presente invención han hallado ahora un nuevo grupo de compuestos que se une con gran afinidad al receptor EP4.

El documento US 4 014 899 describe benzoindolinas y su empleo como agentes antiasmáticos y antialérgicos.

La invención provee, por tanto, compuestos de fórmula (I):

1

y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los cuales:

a = 0 ó 1;

b = 0 a 3;

R^{1} es H, halógeno, alquilo C_{1-6}, S-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, OCF_{3}, OCH_{2}CF_{3}, O-ciclopropilo, OCH_{2}-ciclopropilo, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-6}), N(alquilo C_{1-6})_{2}, NO_{2}, OH, CH_{2}O(alquilo C_{1-6}) ó CH_{2}OH;

cada R^{2} está seleccionado, de manera independiente, entre alquilo C_{1-4};

R^{3} es H u O;

R^{4} es H o alquilo C_{1-6};

R^{5} y R^{6} están cada uno seleccionado, de manera independiente, entre H, halógeno, alquilo C_{1-3}, o bien están combinados para formar un anillo de ciclopropilo;

R^{7} hasta R^{10} están cada uno seleccionado, de manera independiente, entre H, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} sustituido con uno o más átomos de flúor, O-ciclopropilo, OCH_{2}-ciclopropilo, S-(alquilo C_{1-6}), NH_{2}, NH(alquilo C_{1-6}), N(alquilo C_{1-6})_{2}, halógeno, NO_{2}, OH, CH_{2}O(alquilo C_{1-6}), CH_{2}OH;

R^{11} está seleccionado entre H, OH, halógeno, dihalógeno, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-6}), N(alquilo C_{1-6})_{2}, alquilo C_{1-6}, dialquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, NHCO(alquilo C_{1-6}), o bien =O;

R^{12} está seleccionado entre H, alquilo C_{1-6}, fenilo, fenilo sustituido con uno o más R^{13}, fenilo fusionado a un heterociclo, naftilo, naftilo sustituido con uno o más R^{13}, cicloalquilo C_{4-7}, cicloalquilo C_{4-7} fusionado a un anillo de benceno, OCO(alquilo C_{1-6}), heteroarilo o heteroarilo sustituido con uno o más R^{13};

R^{13} es halógeno, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido con uno o más átomos de flúor, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} sustituido con uno o más átomos de flúor, fenilo, CN, CO_{2}H, CO_{2}(alquilo C_{1-6}), OH, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-6}), N(alquilo C_{1-6})_{2}, S(O)_{n}(alquilo C_{1-6}) en donde n es 0, 1 ó 2, SO_{2}N(alquilo C_{1-6})_{2}, CONH_{2}, CONH(alquilo C_{1-6}), CON(alquilo C_{1-6})_{2}, CO(alquilo C_{1-6}), benciloxi, CH_{2}CO_{2}H, CH_{2}CO_{2}(alquilo C_{1-6}), NO_{2} ó NHCO(alquilo C_{1-6});

\overline{\text{- - - -}} es un enlace sencillo o bien, cuando R^{3} es O, un enlace doble.

Se entenderá por "sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los compuestos de fórmula (I)" cualquier compuesto en forma de una sal o solvato que, al ser administrado a un individuo, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de fórmula (I).

Se apreciará que, para uso farmacéutico, las sales antes mencionadas serán sales fisiológicamente aceptables, pero pueden encontrar utilidad otras sales, por ejemplo en la preparación de compuestos de fórmula (I) y sus sales fisiológicamente aceptables.

Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las descritas por Berge, Bighley y Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen: sales por adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos o con ácidos orgánicos, preferiblemente ácidos inorgánicos, por ejemplo hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos y acetatos; y sales de metal alcalino, formadas por la adición de bases de metal alcalino tales como hidróxidos de metal alcalino, por ejemplo sales de sodio. Otros ejemplos representativos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen las formadas a partir de ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, pamoico, succínico, bismetilensalicílico, metanosulfónico, etanodisulfónico, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico, ciclohexilsulfámico, fosfórico y nítrico.

El término "halógeno" se emplea para representar flúor, cloro, bromo o yodo.

El término "alquilo" como un grupo o parte de un grupo significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, por ejemplo un grupo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo o t-butilo.

El término "alcoxi" como un grupo o parte de un grupo significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene un átomo de oxígeno unido a la cadena, por ejemplo un grupo metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, s-butoxi o t-butoxi.

El término "heterociclo" como un grupo o parte de un grupo significa un anillo no-aromático de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, y que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-6}. Los ejemplos de heterociclos adecuados incluyen 1,4-dioxano, 1,3-dioxolano y 2,2-dimetil-1,3-dioxolano.

El término "heteroarilo" como un grupo o parte de un grupo significa un anillo aromático monocíclico de cinco o seis miembros, o un sistema anular aromático bicíclico fusionado que comprende dos de tales anillos aromáticos monocíclicos de cinco o seis miembros. Estos anillos de heteroarilo contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, donde N-óxidos, óxidos de azufre y dióxidos de azufre son sustituciones admisibles en heteroátomos. Los ejemplos de "heteroarilo" empleados en la presente memoria incluyen furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, tiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiadiazol, isotiazol, piridina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, benzofurano, benzotiofeno, indol, e indazol.

En un aspecto de la invención a = 1.

En otro aspecto de la invención b = 1.

En otro aspecto de la invención R^{1} se encuentra en la posición 6 del anillo de naftaleno, tal como se ha definido en la fórmula (I).

En otro aspecto de la invención R^{1} es H o halógeno.

En otro aspecto de la invención R^{1} es H o bromo.

En otro aspecto de la invención cada R^{2} es etilo.

En otro aspecto de la invención R^{4} es H o metilo.

En otro aspecto de la invención R^{5} y R^{6} están cada uno seleccionado, de manera independiente, entre H, cloro, metilo o etilo, o bien están combinados para formar un anillo de ciclopropilo.

En otro aspecto de la invención cada uno de R^{7} hasta R^{11} es hidrógeno.

En otro aspecto de la invención R^{12} está seleccionado entre alquilo C_{1-6} (preferiblemente metilo), fenilo, fenilo sustituido con uno o más R^{13}, fenilo fusionado a un heterociclo seleccionado entre 1,4-dioxano, 1,3-dioxolano y 2,2-dimetil-1,3-dioxolano, naftilo, naftilo sustituido con uno o más alcoxi C_{1-6} (preferiblemente metoxi), tiofeno, tiazol, tiazol sustituido con uno o más alquilo C_{1-6} (preferiblemente metilo), indol, indol sustituido con uno o más alquilo C_{1-6} (preferiblemente metilo), o benzofurano.

En otro aspecto de la invención R^{13} es halógeno, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido con uno o más átomos de flúor, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} sustituido con uno o más átomos de flúor, fenilo, CN, CO_{2}(alquilo C_{1-6}), OH, N(alquilo C_{1-6})_{2}, SO_{2}N(alquilo C_{1-6})_{2}, benciloxi, CH_{2}CO_{2}H, CH_{2}CO_{2}(alquilo C_{1-6}) ó NO_{2}.

En otro aspecto de la invención R^{13} es cloro, flúor, metilo, etilo, i-propilo, i-butilo, CF_{3}, metoxi, etoxi, OCF_{3}, fenilo, CN, CO_{2}CH_{3}, OH, NMe_{2}, SO_{2}NMe_{2}, benciloxi, CH_{2}CO_{2}H, CH_{2}CO_{2}Me ó NO_{2}.

En otro aspecto de la invención R^{12} es fenilo sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre cloro (preferiblemente como un sustituyente en la posición 2 o 4 del anillo de fenilo), flúor (preferiblemente como un sustituyente en las posiciones 2, 3, 4, o bien 2 y 5, del anillo de fenilo), metilo (preferiblemente como un sustituyente en la posición 2, 3 o 4 del anillo de fenilo o bien, si están presentes dos sustituyentes, en las posiciones 2 y 5, o 2 y 6, del anillo de fenilo), etilo (preferiblemente como un sustituyente en la posición 4 del anillo de fenilo), i-propilo (preferiblemente como un sustituyente en la posición 4 del anillo de fenilo), i-butilo (preferiblemente como un sustituyente en la posición 4 del anillo de fenilo), metoxi (preferiblemente como un sustituyente en la posición 2, 3 o 4 del anillo de fenilo o bien, si están presentes dos sustituyentes, en las posiciones 2 y 3, 3 y 4, 2 y 5, o 3 y 5, del anillo de fenilo), etoxi (preferiblemente como un disustituyente en las posiciones 3 y 4 del anillo de fenilo), OCF_{3} (preferiblemente como un sustituyente en la posición 3 o 4 del anillo de fenilo), fenilo (preferiblemente como un sustituyente en la posición 4 del anillo de fenilo), benciloxi (preferiblemente como un sustituyente en la posición 3 del anillo de fenilo), o CH_{2}CO_{2}Me (preferiblemente como un sustituyente en la posición 2 del anillo de fenilo).

En otro aspecto de la invención R^{12} es fenilo sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre metilo (preferiblemente sustituido en la posición 4 del anillo de fenilo) o metoxi (preferiblemente sustituido en la posición 2, 3 o 4 del anillo de fenilo o bien, si están presentes dos sustituyentes, en las posiciones 2 y 3, o 3 y 4, del anillo de fenilo).

Se entenderá que la presente invención cubre todas las combinaciones de aspectos particulares de la invención tal como se ha descrito antes.

En un aspecto particular de la invención se provee un grupo de compuestos de fórmula (I) (grupo A) en los cuales: a es 1, b es 1, R^{1} es H o bromo; cada R^{2} es etilo; R^{3} es H; R^{4} es H o metilo; R^{5} y R^{6} están cada uno seleccionado, de manera independiente, entre H, halógeno, alquilo C_{1-3}, o bien están combinados para formar un anillo de ciclopropilo; cada uno de R^{7} hasta R^{11} es hidrógeno; R^{12} está seleccionado entre H, alquilo C_{1-6}, fenilo, fenilo sustituido con uno o más R^{13}, fenilo fusionado a un heterociclo, naftilo, naftilo sustituido con uno o más R^{13}, cicloalquilo C_{4-7}, cicloalquilo C_{4-7} fusionado a un anillo de benceno, OCO(alquilo C_{1-6}), heteroarilo o heteroarilo sustituido con uno o más R^{13}; R^{13} es halógeno, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido con uno o más átomos de flúor, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} sustituido con uno o más átomos de flúor, fenilo, CN, CO_{2}H, CO_{2}(alquilo C_{1-6}), OH, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-6}), N(alquilo C_{1-6})_{2}, S(O)_{n}(alquilo C_{1-6}) en donde n es 0, 1 ó 2, SO_{2}N(alquilo C_{1-6})_{2}, CONH_{2}, CONH(alquilo C_{1-6}), CON(alquilo C_{1-6})_{2}, CO(alquilo C_{1-6}), benciloxi, CH_{2}CO_{2}H, CH_{2}CO_{2}(alquilo C_{1-6}), NO_{2} ó NHCO(alquilo C_{1-6}).

Dentro del grupo A, se provee un grupo adicional de compuestos (grupo A1) en los cuales: R^{1} es H; cada R^{2} es etilo; R^{3} es H; R^{4} es H; R^{5} y R^{6} están cada uno seleccionado, de manera independiente, entre H, cloro, metilo o etilo, o bien están combinados para formar un anillo de ciclopropilo; cada uno de R^{7} hasta R^{11} es hidrógeno; R^{12} está seleccionado entre fenilo, fenilo sustituido con uno o más R^{13}, fenilo fusionado a un heterociclo, naftilo, naftilo sustituido con uno o más alcoxi C_{1-6}, heteroarilo o heteroarilo sustituido con uno o más alquilo C_{1-6}; R^{13} es halógeno, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido con uno o más átomos de flúor, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} sustituido con uno o más átomos de flúor, fenilo, CN, CO_{2}H, CO_{2}(alquilo C_{1-6}), OH, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-6}), N(alquilo C_{1-6})_{2}, S(O)_{n}(alquilo C_{1-6}) en donde n es 0, 1 ó 2, SO_{2}N(alquilo C_{1-6})_{2}, CONH_{2}, CONH(alquilo C_{1-6}), CON(alquilo C_{1-6})_{2}, CO(alquilo C_{1-6}), benciloxi, CH_{2}CO_{2}H, CH_{2}CO_{2}(alquilo C_{1-6}), NO_{2} ó NHCO(alquilo C_{1-6}).

Dentro del grupo A se provee un grupo adicional de compuestos en los cuales R^{1} se encuentra en la posición 6 del anillo de naftaleno, tal como se ha definido en la fórmula (I).

En un aspecto particular de la invención se provee un grupo de compuestos de fórmula (I) (grupo B) en los cuales: a es 1, b es 1, R^{1} es H o bromo; cada R^{2} es etilo; R^{3} es O; R^{4} es H o metilo; R^{5} y R^{6} están cada uno seleccionado, de manera independiente, entre H, halógeno, alquilo C_{1-3}, o bien están combinados para formar un anillo de ciclopropilo; cada uno de R^{7} hasta R^{11} es hidrógeno; R^{12} está seleccionado entre H, alquilo C_{1-6}, fenilo, fenilo sustituido con uno o más R^{13}, fenilo fusionado a un heterociclo, naftilo, naftilo sustituido con uno o más R^{13}, cicloalquilo C_{4-7}, cicloalquilo C_{4-7} fusionado a un anillo de benceno, OCO(alquilo C_{1-6}), heteroarilo o heteroarilo sustituido con uno o más R^{13}; R^{13} es halógeno, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido con uno o más átomos de flúor, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} sustituido con uno o más átomos de flúor, fenilo, CN, CO_{2}H, CO_{2}(alquilo C_{1-6}), OH, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-6}), N(alquilo C_{1-6})_{2}, S(O)_{n}(alquilo C_{1-6}) en donde n es 0, 1 ó 2, SO_{2}N(alquilo C_{1-6})_{2}, CONH_{2}, CONH(alquilo C_{1-6}), CON(alquilo C_{1-6})_{2}, CO(alquilo C_{1-6}), benciloxi, CH_{2}CO_{2}H, CH_{2}CO_{2}(alquilo C_{1-6}), NO_{2} ó NHCO(alquilo C_{1-6}).

Dentro del grupo B, se provee un grupo adicional de compuestos (grupo B1) en los cuales: R^{1} es H; cada R^{2} es etilo; R^{3} es O; R^{4} es H; R^{5} y R^{6} están cada uno seleccionado, de manera independiente, entre H, cloro, metilo o etilo, o bien están combinados para formar un anillo de ciclopropilo; cada uno de R^{7} hasta R^{11} es hidrógeno; R^{12} está seleccionado entre fenilo, fenilo sustituido con uno o más R^{13}, fenilo fusionado a un heterociclo, naftilo, naftilo sustituido con uno o más alcoxi C_{1-6}, heteroarilo o heteroarilo sustituido con uno o más alquilo C_{1-6}; R^{13} es halógeno, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido con uno o más átomos de flúor, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} sustituido con uno o más átomos de flúor, fenilo, CN, CO_{2}H, CO_{2}(alquilo C_{1-6}), OH, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-6}), N(alquilo C_{1-6})_{2}, S(O)_{n}(alquilo C_{1-6}) en donde n es 0, 1 ó 2, SO_{2}N(alquilo C_{1-6})_{2}, CONH_{2}, CONH(alquilo C_{1-6}), CON(alquilo C_{1-6})_{2}, CO(alquilo C_{1-6}), benciloxi, CH_{2}CO_{2}H, CH_{2}CO_{2}(alquilo C_{1-6}), NO_{2} ó NHCO(alquilo C_{1-6}).

Dentro del grupo B se provee un grupo adicional de compuestos en los cuales R^{1} se encuentra en la posición 6 del anillo de naftaleno, tal como se ha definido en la fórmula (I).

Se entenderá que la presente invención comprende todos los isómeros de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables, entre ellos todas las formas geométricas, tautómeras y ópticas, y sus mezclas (por ejemplo, mezclas racémicas).

En un aspecto, la invención provee los siguientes compuestos y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos:

1-[4-(4,9-dietoxi-1-oxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il)fenil]-N-[(4-metoxifenil)acetil]metanosulfonamida,

1-[4-(4,9-dietoxi-1-oxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il)fenil]-N-[(2-metoxifenil)acetil]metanosulfonamida,

1-[4-(4,9-dietoxi-1-oxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il)fenil]-N-[(2,3-dimetoxifenil)acetil]metanosulfona-
mida,

1-[4-(4,9-dietoxi-1-oxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il)fenil]-N-[(3,4-dimetoxifenil)acetil]metanosulfona-
mida,

1-[4-(4,9-dietoxi-1-oxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il)fenil]-N-[(3-metoxifenil)acetil]metanosulfonamida,

1-[4-(4,9-dietoxi-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il)fenil]-N-[(3,4-dimetoxifenil)acetil]metanosulfonamida,

1-[4-(4,9-dietoxi-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il)fenil]-N-[(4-metilfenil)acetil]metanosulfonamida, y

1-[4-(4,9-dietoxi-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il)fenil]-N-[(2-metoxifenil)acetil]metanosulfona-
mida.

Al estar los compuestos de la presente invención, en particular los compuestos de fórmula (I), destinados a utilizarse en composiciones farmacéuticas, se entenderá que se proporcionan todos ellos en forma sustancialmente pura, por ejemplo con una pureza de al menos 50%, más adecuadamente al menos 75% de pureza y preferiblemente al menos 95% (los porcentajes se dan en peso sobre una base ponderal). Las preparaciones impuras de los compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse para preparar las formas más puras utilizadas en las composiciones farmacéuticas. Aunque la pureza de los compuestos intermedios de la presente invención es menos crítica, se comprenderá fácilmente que la forma sustancialmente pura se prefiere para los compuestos de fórmula (I). Preferiblemente, siempre que sea posible, los compuestos de la presente invención se obtienen en forma cristalina.

Cuando algunos de los compuestos de la presente invención se dejan cristalizar o se recristalizan a partir de disolventes orgánicos, el disolvente de cristalización puede estar presente en el producto cristalino. La presente invención incluye dentro de su alcance dichos solvatos. Análogamente, algunos de los compuestos de esta invención se pueden cristalizar o recristalizar en disolventes que contienen agua. En tales casos puede formarse agua de hidratación. Esta invención incluye dentro de su alcance los hidratos estequiométricos así como compuestos con cantidades variables de agua, que se pueden producir mediante procesos tales como la liofilización. Además, diferentes condiciones de cristalización pueden llevar a la formación de diferentes formas polimórficas de productos cristalinos. Esta invención incluye dentro de su alcance todas las formas polimórficas de los compuestos de fórmula (I).

Los compuestos de la invención se unen al receptor EP4 y son útiles por lo tanto en el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor EP4.

En vista de su capacidad para unirse al receptor EP4, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de los trastornos que siguen. Así, los compuestos de fórmula (I) son útiles como analgésicos. Por ejemplo son útiles en el tratamiento de dolor articular crónico (por ejemplo artritis reumatoide, artrosis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa y artritis juvenil) incluyendo la propiedad de modificación de la enfermedad y conservación de la estructura articular; dolor musculoesquelético; dolor lumbar y cervical; torceduras y esguinces; dolor neuropático; dolor mantenido por el simpático; miositis; dolor asociado a cáncer y fibromialgia; dolor asociado con migraña; dolor asociado con gripe u otras infecciones víricas tales como el resfriado común; fiebre reumática; dolor asociado con trastornos funcionales del intestino tales como dispepsia sin úlcera, dolor de pecho no cardíaco y síndrome del intestino irritable; dolor asociado con isquemia de miocardio; dolor posoperatorio; dolor de cabeza; dolor de muelas y dismenorrea.

Los compuestos de la invención son particularmente útiles en el tratamiento de dolor neuropático. Los síndromes de dolor neuropático se pueden desarrollar después de una lesión neuronal, y el dolor resultante puede persistir durante meses o años, incluso después de que se haya curado la lesión original. Puede producirse lesión neuronal en los nervios periféricos, raíces dorsales, médula espinal o ciertas regiones del cerebro. Los síndromes de dolor neuropático se clasifican tradicionalmente según la enfermedad o acontecimiento que los ha provocado. Los síndromes de dolor neuropático incluyen: neuropatía diabética; ciática; dolor lumbar no específico; dolor de esclerosis múltiple; fibromialgia; neuropatía relacionada con VIH; neuralgia posherpética; neuralgia del trigémino; y dolor debido a un traumatismo físico, amputación, cáncer, toxinas o afecciones inflamatorias crónicas. Estas afecciones son difíciles de tratar y aunque se sabe que varios fármacos tienen una eficacia limitada, rara vez se consigue un control completo del dolor. Los síntomas del dolor neuropático son increíblemente heterogéneos y a menudo se describen como un dolor punzante y penetrante espontáneo, o una quemazón continua. Además, existe el dolor asociado con sensaciones normalmente no dolorosas tales como "alfileres y agujas" (parestesias y disestesias), una mayor sensibilidad al tacto (hiperestesia), sensación dolorosa después de un estímulo inocuo (alodinia dinámica, estática o térmica), mayor sensibilidad a estímulos nocivos (hiperalgesia térmica, al frío o mecánica), sensación de dolor continuada después de la eliminación del estímulo (hiperpatía) o una ausencia o déficit en rutas sensoriales selectivas (hipoalgesia).

Los compuestos de fórmula (I) también son útiles en el tratamiento de la inflamación, por ejemplo en el tratamiento de afecciones cutáneas (por ejemplo quemadura de sol, quemaduras, eczema, dermatitis, soriasis); enfermedades oftálmicas tales como glaucoma, retinitis, retinopatías, uveítis y de lesiones agudas en el tejido del ojo (por ejemplo conjuntivitis); trastornos pulmonares (por ejemplo asma, bronquitis, enfisema, rinitis alérgica, síndrome de dificultad respiratoria, neumopatía de los avicultores, neumopatía del agricultor, EPOC); trastornos del tracto gastrointestinal (por ejemplo, ulcera aftosa, enfermedad de Crohn, gastritis atópica, gastritis varialoforme, colitis ulcerosa, enfermedad celíaca, ileítis regional, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de reflujo gastrointestinal); trasplante de órganos; otras afecciones con un componente inflamatorio tales como enfermedad vascular, migraña, panarteritis nudosa, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin, esclerodoma, miastenia grave, esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Bechet, polimiositis, gingivitis, isquemia de miocardio, pirexia, lupus eritematoso sistémico, polimiositis, tendinitis, bursitis y síndrome de Sjogren.

Los compuestos de fórmula (I) también son útiles en el tratamiento de enfermedades inmunológicas tales como enfermedades autoinmunológicas, enfermedades de deficiencia inmunológica o trasplante de órganos. Los compuestos de fórmula (I) también son eficaces para aumentar la latencia de la infección por el VIH.

Los compuestos de fórmula (I) también son útiles en el tratamiento de enfermedades con función plaquetaria anómala (por ejemplo enfermedades vasculares oclusivas).

Los compuestos de fórmula (I) también son útiles para preparar un fármaco con acción diurética.

Los compuestos de fórmula (I) también son útiles en el tratamiento de la impotencia o disfunción eréctil.

Los compuestos de fórmula (I) también son útiles en el tratamiento de la enfermedad ósea caracterizada por metabolismo o resorción ósea anormal tal como osteoporosis (especialmente osteoporosis posmenopáusica), hipercalcemia, hiperparatiroidismo, enfermedades óseas de Paget, osteólisis, hipercalcemia de tumores malignos con o sin metástasis ósea, artritis reumatoide, periodontitis, artrosis, ostealgia, osteopenia, caquexia asociada al cáncer, calculosis, litiasis (especialmente urolitiasis), carcinoma sólido, gota y espondiloartritis anquilosante, tendinitis y bursitis. En otro aspecto, los compuestos de fórmula (I) pueden ser útiles para inhibir la resorción ósea y/o activar la generación
ósea.

Los compuestos de fórmula (I) también son útiles para atenuar los efectos secundarios hemodinámicos de los AINE e inhibidores de la COX-2.

Los compuestos de fórmula (I) también son útiles en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como: hipertensión arterial o isquemia miocárdica; insuficiencia venosa funcional u orgánica; tratamiento varicoso; hemorroides y conmociones asociadas con un descenso acusado de la presión arterial (por ejemplo choque septicémico).

Los compuestos de fórmula (I) son útiles también en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y en la neurodegeneración tales como la demencia, en particular la demencia degenerativa (que incluye la demencia senil, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, corea de Huntingdon, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, ALS, enfermedad neuromotora); demencia vascular (incluyendo demencia multi-infarto); así como demencia asociada con lesiones que ocupan el espacio intracraneal; traumatismo; infecciones y afecciones relacionadas (incluyendo infección por VIH); metabolismo; toxinas; anoxia y deficiencia de vitaminas; y deterioro cognitivo leve asociado con el envejecimiento, particularmente pérdida de memoria asociada con la edad.

Los compuestos de fórmula (I) también son útiles en el tratamiento de neuroprotección y en el tratamiento de la neurodegeneración consecuente a: apoplejía, paro cardíaco, circulación extracorporal, lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal, o similares.

Los compuestos de fórmula (I) también son útiles en el tratamiento de acúfenos.

Los compuestos de fórmula (I) también son útiles para prevenir o reducir la dependencia de un agente inductor de dependencia, o prevenir o reducir la tolerancia o para invertir la tolerancia al mismo. Los ejemplos de agentes inductores de dependencia incluyen opiáceos (por ejemplo morfina), depresores del SNC (por ejemplo etanol), psicoestimulantes (por ejemplo cocaína) y nicotina.

Los compuestos de fórmula (I) son útiles también en el tratamiento de complicaciones de la diabetes de Tipo 1 (por ejemplo microangiopatía diabética, retinopatía diabética, nefropatía diabética, degeneración macular, glaucoma), síndrome nefrótico, anemia aplásica, uveítis, enfermedad de Kawasaki y sarcoidosis.

Los compuestos de fórmula (I) también son útiles en el tratamiento de la disfunción renal (nefritis, en particular glomerulonefritis mesangial proliferativa, síndrome nefrítico), disfunción hepática (hepatitis, cirrosis), disfunción gastrointestinal (diarrea) y cáncer de colon.

Se entenderá que la referencia al tratamiento incluye tanto el tratamiento de síntomas establecidos como el tratamiento profiláctico, a menos que se indique explícitamente otra cosa.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se provee un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en medicina humana o veterinaria.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se provee un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de una afección en la que interviene la acción de PGE_{2} en receptores EP4.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se provee el uso de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un agente terapéutico para el tratamiento de una afección en la que interviene la acción de PGE_{2} en receptores EP4.

De acuerdo con otro aspecto de la invención se provee el uso de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un agente terapéutico para el tratamiento o la prevención de una afección tal como un dolor, trastorno inflamatorio, inmunológico, óseo, neurodegenerativo o renal.

Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables se administran de modo conveniente en forma de composiciones farmacéuticas. De modo conveniente, dichas composiciones pueden presentarse para su uso de manera convencional mezcladas con uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente aceptables.

Así, en otro aspecto de la invención, se provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo adaptado para uso en seres humanos o en medicina veterinaria.

Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables se pueden formular para su administración de una manera adecuada. Se pueden formular, por ejemplo, para administración tópica o administración por inhalación o bien, más preferiblemente, para administración oral, transdérmica o parenteral. La composición farmacéutica puede estar en una forma tal que pueda efectuar la liberación controlada de los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables.

Para la administración por vía oral, la composición farmacéutica puede tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos (entre ellos comprimidos sublinguales), cápsulas, polvos, disoluciones, jarabes o suspensiones, preparados por medios convencionales con excipientes aceptables.

Para la administración transdérmica, la composición farmacéutica puede ser administrada en forma de un parche transdérmico, tal como un parche transdérmico iontoforético.

Para la administración parenteral, la composición farmacéutica se puede administrar como una inyección o una infusión continua (por ejemplo por vía intravenosa, por vía intravascular o por vía subcutánea). Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes suspensionantes, estabilizantes y/o dispersantes. Para la administración por inyección pueden tomar la forma de una presentación de dosis unitaria o como una presentación de dosis múltiple preferiblemente con un conservante añadido.

De manera alternativa, para la administración parenteral el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para ser reconstituido con un vehículo adecuado.

Los compuestos de la invención también se pueden formular como una preparación de depósito. Tales formulaciones de actuación prolongada pueden administrarse por implantación (por ejemplo subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. De esta manera, por ejemplo, los compuestos de la invención pueden formularse con materiales polímeros o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble.

Los compuestos de receptor EP4 para uso en la presente invención se pueden usar en asociación con otros agentes terapéuticos, por ejemplo inhibidores de la COX-2, tales como celecoxib, rofecoxib, valdecoxib o parecoxib; inhibidores de la 5-lipooxigenasa; los AINE, tales como diclofenaco, indometacina, nabumetona o ibuprofeno; antagonistas de receptores de leucotrienos; los DMARD tales como metotrexato; agonistas de receptor A1 de adenosina; bloqueantes de los canales de sodio, tales como lamotrigina; moduladores de receptor de NMDA, tales como antagonistas de receptor de glicina; gabapentina y compuestos relacionados; antidepresivos tricíclicos tales como amitriptilina; fármacos antiepilépticos estabilizadores de neuronas; inhibidores de la captación monoaminérgica tales como venlafaxina; analgésicos opiáceos; anestésicos locales; agonistas de 5HT_{1} tales como triptanos, por ejemplo sumatriptán, naratriptán, zolmitriptán, eletriptán, frovatriptán, almotriptán o rizatriptán; ligandos de receptor EP1; ligandos de receptor EP2; ligandos de receptor EP3; antagonistas de EP1; antagonistas de EP2 y antagonistas de EP3. Cuando los compuestos se usan en combinación con otros agentes terapéuticos, los compuestos pueden administrarse secuencial o simultáneamente por cualquier vía conveniente.

De esta manera, la invención provee, en otro aspecto, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un agente o agentes terapéuticos adicionales.

Las combinaciones antes mencionadas pueden presentarse conveniente para el uso en forma de una formulación farmacéutica, y de esta manera las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación tal como se ha definido antes junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable constituyen otro aspecto de la invención. Los componentes individuales de tales combinaciones pueden administrarse de manera secuencial o simultánea en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas.

Cuando un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo se usa en combinación con un segundo agente terapéutico activo contra el mismo estado de enfermedad, la dosis de cada compuesto puede diferir de la que se administra cuando el compuesto se usa solo. Los especialistas en la técnica apreciarán fácilmente las dosis apropiadas.

Una dosis diaria propuesta de los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de seres humanos está comprendida entre 0,01 y 10 mg/kg de peso corporal por día y más particularmente entre 0,1 y 3 mg/kg de peso corporal por día, calculada como la base libre, que puede administrarse en una dosis única o dividida, por ejemplo en una a cuatro veces por día. El intervalo de dosis para seres humanos adultos en general está comprendido generalmente entre 8 y 1000 mg/día, por ejemplo entre 20 y 800 mg/día, preferiblemente entre 35 y 200 mg/día, calculados como base libre.

La cantidad precisa de los compuestos de fórmula (I) administrada a un sujeto, particularmente un paciente humano, será responsabilidad del médico que le atienda. Sin embargo, la dosis empleada dependerá de una serie de factores, entre ellos la edad y el sexo del paciente, la afección concreta que se esté tratando y su gravedad, y la vía de administración.

Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables pueden prepararse por cualquier método conocido en la técnica para la preparación de compuestos de estructura análoga.

Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende:

(A), acoplar una sulfonamida de fórmula (II)

2

o un derivado protegido de la misma con un cloruro de ácido de fórmula (III)

3

o un derivado protegido del mismo; o bien

(B), acoplar una sulfonamida de fórmula (II)

4

o un derivado protegido de la misma, con un ácido de fórmula (IV)

5

o un derivado protegido del mismo; o bien

(C), interconvertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); o bien

(D), desproteger un derivado protegido del compuesto de fórmula (I); y

opcionalmente convertir compuestos de fórmula (I) preparados mediante uno cualquiera de los procedimientos (A) hasta (D) en derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.

A continuación se describen métodos adecuados para preparar compuestos de fórmula (I) y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, y forman otro aspecto de la invención. En los Esquemas que siguen, R^{1} hasta R^{12} son tales como han sido definidos antes en la fórmula (I) salvo que se indique otra cosa; DMF es dimetilformamida; DCM es diclorometano; TFA es ácido trifluoroacético; DMAP es dimetilaminopiridina; Ac es acetilo; Hal es halógeno.

Haciendo referencia al Esquema 1 siguiente, se pueden preparar compuestos de fórmula (I), en donde a es 1, R^{3} es O y R^{4} es H, copulando un compuesto de fórmula (II) con un cloruro de ácido de fórmula (III) en presencia de una base no nucleófila tal como carbonato potásico o DMAP, en un disolvente aprótico adecuado tal como acetona o tolueno. En una realización del Esquema 1 se añade carbonato potásico a una solución que comprende un compuesto de fórmula (II) y un cloruro de ácido de fórmula (III) en acetona. Después se calienta la mezcla de reacción hasta aproximadamente 80ºC, bajo nitrógeno, durante unas 18 horas. Luego se deja que la reacción se enfríe hasta la temperatura ambiente y se filtra para eliminar el sólido remanente. Se acidifica el filtrado con ácido clorhídrico 2N y después se diluye con agua. Después se separa por filtración el precipitado y se tritura con dietiléter para proporcionar un compuesto de fórmula (I), en donde a es 1, R^{3} es O y R^{4} es H, en forma sólida. En otra realización del Esquema 1 se añade DMAP a una solución que comprende un compuesto de fórmula (II) y un cloruro de ácido de fórmula (III) en tolueno. Después se calienta la mezcla de reacción hasta aproximadamente 120ºC, bajo nitrógeno, durante unas 18 horas. Luego se deja que la reacción se enfríe hasta la temperatura ambiente, y se concentra en vacío. Se purifica el residuo mediante cromatografía, eluyendo con acetato de etilo. Después se concentra en vacío el filtrado y se tritura con dietiléter para proporcionar un compuesto de fórmula (I), en donde a es 1, R^{3} es O y R^{4} es H, en forma sólida.

Esquema 1

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6

Haciendo referencia al Esquema 2 siguiente, también se pueden preparar compuestos de fórmula (I), en donde a es 1, R^{3} es O y R^{4} es H, copulando un compuesto de fórmula (II) con un ácido de fórmula (IV) en presencia de un agente activante tal como una carbodiimida, y de una base de amina orgánica impedida, tal como DMAP, en un disolvente aprótico adecuado tal como DMF. Tales copulaciones se describen en muchos textos orgánicos tales como "Principles of Peptide Synthesis" por Miklos Bodanszky (Springer Verlag, 1984) capítulo 2, incorporado en la presente memoria por referencia. En una realización del Esquema 2 se añade carbodiimida soportada sobre polímero (disponible de Argonaut Technologies, Inc.) a una disolución que comprende un compuesto de fórmula (II), DMAP y un ácido de fórmula (IV) en DMF/DCM. Después se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante unas 18 horas. Luego se filtra la mezcla de reacción y se lava con DCM la resina. Se tratan el filtrado y los lavados combinados con un cartucho de aminopropil-SPE. Se eliminan las impurezas eluyendo con metanol, y se extrae el producto deseado eluyendo con metanol/ácido acético. Se concentra en vacío el filtrado que contiene el producto, y después se tritura con metanol para proporcionar un compuesto de fórmula (I) en donde a es 1, R^{3} es O y R^{4} es H, en forma sólida.

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Esquema 2

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Se pueden sintetizar compuestos de fórmula (I) en donde R^{3} es H, de una manera análoga a los Esquemas 1 ó 2. En este caso, primeramente se convierten compuestos de fórmula (II) en compuestos que corresponden a los de fórmula (II) en donde uno de los grupos C=O ha sido convertido en CH_{2}, mediante reducción con un agente reductor adecuado. Un agente reductor adecuado es borohidruro de sodio en metanol, seguido de TFA y trietilsilano.

Los cloruros de ácido de fórmula (III) y los ácidos de fórmula (IV) son compuestos que, o bien son conocidos, o bien pueden ser preparados mediante métodos de la bibliografía tales como los descritos en "Advanced Organic Chemistry" por Jerry March, cuarta edición (John Wiley & Sons, 1992) página 1269 columna 2, y página 1280 columna 2, que quedan incorporados en la presente memoria por referencia.

Los expertos en la materia apreciarán que los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por interconversión, utilizando otros compuestos de fórmula (I) como precursores. En particular, las alquilaciones son bien conocidas por los expertos en la materia, y se describen en muchos textos usuales de química orgánica tales como "Advanced Organic Chemistry". Por ejemplo, se pueden preparar compuestos de fórmula (I) en donde R^{4} es alquilo C_{1-6} alquilando compuestos de fórmula (I) en donde R^{4} es H. Los agentes alquilantes adecuados incluyen yoduros de alquilo C_{1-6}.

Como apreciarán los expertos en la materia, puede ser necesario o deseable en cualquier fase de la síntesis de los compuestos de fórmula (I) proteger uno o más grupos sensibles en la molécula de manera que se eviten reacciones secundarias indeseables. Se pueden usar de forma convencional los grupos protectores usados en la preparación de los compuestos de fórmula (I). Véanse, por ejemplo, los descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis" por Theodora W. Green y Peter G.M. Wuts, segunda edición (John Wiley y Sons, 1991), que queda incorporado en la presente memoria por referencia, y que también describe métodos para eliminar dichos grupos.

Se pueden preparar compuestos de fórmula (II), por ejemplo, de acuerdo con el Esquema 3 siguiente.

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Esquema 3

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8

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Se pueden preparar compuestos de fórmula (V), por ejemplo, de acuerdo con el Esquema 4 siguiente.

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Esquema 4

10

Los ftalatos de fórmula (IX) son compuestos que, o bien son conocidos, o bien se pueden preparar mediante la química convencional desde materiales de partida comercialmente disponibles.

Los cloruros de 4-nitrobencilo de fórmula (XII) son compuestos que, o bien son conocidos, o bien se pueden preparar mediante la química convencional desde materiales de partida comercialmente disponibles.

Los compuestos de fórmula (I) en donde a = 0 se pueden sintetizar de una manera análoga. En este caso los compuestos análogos a los de fórmula (V) pero que no poseen el resto CHR^{11} están disponibles comercialmente, lo que hace innecesario el Esquema 4.

Algunos de los intermedios antes descritos son compuestos nuevos, y se ha de entender que todos los intermedios nuevos de la presente memoria forman aspectos adicionales de la presente invención.

Se pueden formar solvatos (por ejemplo hidratos) o sales de un compuesto de la invención durante el procedimiento de elaboración de una cualquiera de las etapas de procedimiento antes mencionadas.

Los Intermedios y Ejemplos que se exponen a continuación ilustran la invención pero no limitan la invención de ningún modo. Todas las temperaturas se dan en ºC. Los espectros de ^{1}H-RMN se han obtenido a 400 MHz en un aparato Bruker DPX400. Se llevó a cabo la autopurificación dirigida por masas empleando un sistema que comprendía un cromatógrafo HPLC HP1100, un muestreador automático Gilson Aspec Autosampler, una bomba de relleno HP1050 Make-up Pump, un espectrómetro de masas Micromass Platform Mass Spectrometer, un procesador de flujo de rellenos para LC Prep Accurate Combi-Chem Flow Processor (ACM-01-10), una columna Supelco 5um ABZ+ 5 cm x 10 mm de diámetro interno, y un colector de fracciones Gilson Fraction Collector. Se disolvieron las muestras en acetonitrilo:dimetilsulfóxido 50:50. Se empleó un gradiente de elución apropiado, determinado a partir del tiempo de retención del compuesto en LC/MS, por ejemplo 20-50% de acetonitrilo o 30-60% de acetonitrilo en agua. Los expertos en la materia apreciarán la determinación de dichas eluciones con gradiente.

Intermedio 1

1,4-Dihidroxi-2,3-naftalenodicarboxilato de etilo

Se disolvió sodio (60 g, 2,6 mol) en etanol (1,2 L), y se enfrió hasta 40ºC la mezcla. Se añadió ftalato de dietilo (960 ml, 4,83 mol), y se calentó bajo nitrógeno la mezcla hasta que la temperatura llegó a 115ºC. Se añadió gota a gota succinato de dietilo (211,3 g, 1,21 mol) en el transcurso de 45 minutos. Se calentó la reacción a 115ºC durante otros 45 minutos, se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se vertió en agua (1,2 L). Se añadió acetato de etilo (1 L) y se agitó, se separaron las capas, y se extrajeron las fases orgánicas con disolución de hidróxido sódico (2 N, 1 L). Se acidificaron hasta pH 3 las fases acuosas combinadas, y se extrajo con acetato de etilo (2 x 1 L) la mezcla. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (2 x 1,5 L), y después con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporó en vacío el disolvente. El residuo se purificó usando una columna Biotage de 2,5 kg, eluyendo con hexano al 5% en acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (60 g, 16%). \deltaH CDCl_{3} 10,44 (2H, s), 8,34 (2H, m), 7,68 (2H, m), 4,37 (4H, q), 1,37 (6H, t).

Intermedio 2

1,4-Dietoxi-2,3-naftalenodicarboxilato de etilo

Se agitaron 1,4-dihidroxi-2,3-naftalenodicarboxilato de etilo (30 g, 98,6 mmol) y carbonato potásico (150 g, 1,09 mmol) en acetona (600 ml) bajo nitrógeno. Se añadió yodoetano (150 g, 0,96 mol) y se agitó a reflujo la mezcla durante una noche. La reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo y se filtró. Se evaporó el filtrado, para dejar un aceite pardo, que se disolvió en tolueno y se lavó con disolución de hidróxido potásico (al 5%, 150 ml) y con salmuera. El secado sobre sulfato magnésico y la evaporación del disolvente proporcionaron un sólido amarillo. La purificación mediante una columna Biotage de 800 g proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (32 g, 90%). \deltaH CDCl_{3} 8,16 (2H, m), 7,60 (2H, m), 4,40 (4H, q), 4,18 (4H, q), 1,50 (6H, t), 1,40 (6H, t).

Intermedio 3

Ácido 1,4-dietoxi-2,3-naftalenodicarboxílico

Se añadió 1,4-dietoxi-2,3-naftalenodicarboxilato de etilo (32 g, 89 mmol) a una disolución de hidróxido sódico (20 g) en etanol (200 ml) y agua (40 ml), y se agitó durante 1,5 horas a 60ºC. Se enfrió la reacción y se filtró la suspensión blanca espesa. Se disolvió el sólido en una mezcla de acetato de etilo (200 ml) y agua (800 ml). Se separaron las fases y se acidificó con ácido clorhídrico (2M, 120 ml) la fase acuosa. Se extrajo con acetato de etilo (2 x) la fase acuosa, y se secaron (MgSO_{4}) las fases orgánicas reunidas. La evaporación del disolvente en vacío proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (25 g, 92%). \deltaH [^{2}H_{6}] - DMSO 13,26 (2H, s), 8,15 (2H, m), 7,72 (2H, m), 4,13 (4H, q), 1,42 (6H, t).

Intermedio 4

Hidrocloruro de 4-nitrobencilimidotiocarbamato

Se calentó a reflujo, bajo nitrógeno y durante 2,5 horas, una mezcla de cloruro de 4-nitrobencilo (Aldrich, 85,8 g, 0,5 mol) y tiourea (Aldrich, 38,1 g, 0,5 mol) en etanol (250 ml). Se dejó que la mezcla de reacción se enfriase hasta la temperatura ambiente, y separó por filtración el precipitado. Se lavó el sólido con etanol y dietiléter, y después se secó en vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (112,4 g, 90,8%). \deltaH [^{2}H_{6}] - DMSO 4,72 (2H, s); 7,74 (2H, d, 9,4Hz); 8,25 (2H, d, 9,4Hz); 9,41 (3H, s ancho).

Intermedio 5

4-Nitrobencilsulfonamida

Se hizo burbujear durante 6 horas, a 12ºC, cloro gaseoso a través de una disolución del Intermedio 4 (112,4 g, 0,45 mol) en agua (2400 ml). Se extrajo con acetato de etilo (x2) la mezcla de reacción, y se lavaron con agua y con salmuera las fases orgánicas combinadas. Se separó por filtración el precipitado que se había formado al reposar, y se desechó. Se concentró en vacío el filtrado para proporcionar un sólido oleoso amarillo (70 g). Se añadió en porciones este sólido, mientras se estaba enfriando, sobre amoníaco de densidad 0,880 (450 ml). Se agitó durante 1,5 horas la mezcla, a temperatura ambiente, y después se diluyó con agua (750 ml). Se separó por filtración el precipitado resultante, se lavó con agua, y se secó en vacío para proporcionar un sólido de color amarillo pálido (25,5 g). Se calentó éste en acetonitrilo y se filtró mientras estaba caliente. Se concentró en vacío el filtrado, y se secó, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (17,53 g, 18%). \deltaH [^{2}H_{6}] - DMSO 4,48 (2H, s); 6,99 (2H, s); 7,66 (2H, d, 9,5Hz); 8,23 (2H, d, 9,5Hz).

Intermedio 6

4-Aminobencilsulfonamida

Sobre catalizador de paladio al 10% en carbono (3 g, húmedo al 50% con agua), y bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió una disolución de 4-nitrobencilsulfonamida (17,53 g, 81,1 mmol) en dimetilformamida (175 ml). Se reemplazó por hidrógeno la atmósfera de nitrógeno, y se agitó vigorosamente la mezcla durante 5 horas. Se reemplazó por nitrógeno la atmósfera, y se filtró la mezcla a través de Celite. Se eliminó en vacío el disolvente, y se trituró con dietiléter el residuo, para proporcionar un sólido de color pardo oscuro (14,7 g). Se calentó el sólido en acetonitrilo (440 ml) y se filtró mientras estaba caliente (para eliminar el exceso de catalizador). Se dejó enfriar el filtrado, y se separó por filtración el precipitado y se secó en vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido beis (12,32 g, 82%). \deltaH [^{2}H_{6}] - DMSO 4,05 (2H, s); 5,11 (2H, s); 6,53 (2H, d, 8,2Hz); 6,63 (2H, s); 7,01 (2H, d, 8,2Hz).

Intermedio 7

1-[4-(4,9-Dietoxi-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il)fenil]metanosulfonamida

A una disolución de ácido 1,4-dietoxi-2,3-naftalenodicarboxílico (0,75 g, 2,5 mmol, 1,1 equivalentes) en ácido acético glacial (5 ml) se añadió 4-aminobencilsulfonamida (0,43 g, 2,3 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 120ºC durante 18 horas. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriase hasta la temperatura ambiente, y después se vertió en agua (5 ml). Se separó por filtración el precipitado, se trituró con acetato de etilo/éter de petróleo 40:60, y después se secó en vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido beis (790 mg, 69%). \deltaH [^{2}H_{6}] - DMSO 1,48 (6H, t); 4,40 (2H, s); 4,52 (4H, q); 7,00 (2H, s); 7,51 (2H, d, 8,5Hz); 7,56 (2H, d, 8,5Hz); 7,89 (2H, m) 8,43 (2H, m)

Intermedio 8

1-[4-(4,9-Dietoxi-1-oxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il)fenil]metanosulfonamida

Se añadió en porciones, en el transcurso de 2 horas, borohidruro de sodio (disolución 0,5M en 2-metoxietiléter, 56 ml, 23 mmol, 3,5 equivalentes), a una suspensión de Intermedio 7 (3 g, 6,6 mmol) en metanol anhidro (60 ml), manteniendo la temperatura por debajo de 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC, bajo nitrógeno, durante 0,5 horas más. Se desactivó la reacción con solución saturada de cloruro amónico (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (x3). Se secaron (Na_{2}SO_{4}) los extractos orgánicos combinados y después se concentraron en vacío para proporcionar un sólido/aceite de color amarillo pálido. Se añadió en porciones el sólido/aceite sobre ácido trifluoroacético (15 ml) a 0ºC. Se añadió trietilsilano (1,48 ml, 9,3 mmol, 1,4 equivalentes) y se continuó agitando a 0ºC durante 10 minutos. Se dejó que la temperatura alcanzara la ambiente y se continuó agitando durante 10 minutos más. Se concentró en vacío la mezcla de reacción, y se trituró con dietiléter el residuo, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color rosa (2,3 g, 79%). \deltaH [^{2}H_{6}] - DMSO 1,44 (3H, t); 1,50 (3H, t); 4,27 (2H, m); 4,30 (2H, q); 4,38 (2H, q); 5,18 (2H, s); 6,85 (2H, s); 7,43 (2H, d, 9Hz); 7,57 - 7,75 (2H, m); 8,01 (2H, d, 9Hz); 8,20 (1 H, d, 9,4Hz); 8,32 (1 H, d, 9,4Hz).

Ejemplo 1 1-[4-(4,9-Dietoxi-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il)fenil]-N-(fenilacetil)metanosulfonamida

Se añadió carbonato potásico (100 mg, 0,72 mmol, 8,2 equivalentes) a una disolución del Intermedio 7 (40 mg, 0,088 mmol) y cloruro de fenilacetilo (77 mg, 0,5 mmol, 5,7 equivalentes) en acetona (3,5 ml). Se calentó la mezcla de reacción a 80ºC, bajo nitrógeno, durante 18 horas. Se dejó que la reacción se enfriase hasta la temperatura ambiente y después se filtró para eliminar el sólido remanente. Se acidificó el filtrado con ácido clorhídrico 2 N y después se diluyó con agua. Se separó por filtración el precipitado, y después se trituró con dietiléter para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color beis (22 mg, 43%). MH^{+} 573.

Los ejemplos de la Tabla 1 se prepararon de la manera descrita para el Ejemplo 1.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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TABLA 1

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Ejemplo 18 1-[4-(4,9-Dietoxi-1-oxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il)fenil]-N-(fenilacetil)metanosulfonamida

Se añadió 4-dimetilaminopiridina (100 mg, 0,8 mmol, 2 equivalentes) a una disolución del Intermedio 8 (176 mg, 0,4 mmol)) y cloruro de fenilacetilo (210 mg, 1,36 mmol, 3,4 equivalentes) en tolueno (16 ml). Se calentó la mezcla de reacción a 120ºC, bajo nitrógeno, durante 18 horas. Se dejó que la reacción se enfriase hasta la temperatura ambiente, y después se concentró en vacío. Se purificó el residuo sobre un cartucho SPE de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo. Se concentró en vacío el filtrado y se trituró después con dietiléter, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color crema (130 mg, 57,5%). MH^{+} 559.

Los Ejemplos de la Tabla 2 se prepararon de la manera descrita para el Ejemplo 18.

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TABLA 2

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13

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Los Ejemplos de la Tabla 3 se prepararon de la manera que se ha descrito para el Ejemplo 18, salvo porque se reemplazó el Intermedio 8 con el Intermedio 7.

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TABLA 3

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18

Ejemplo 79 1-[4-(4,9-Dietoxi-1-oxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il)fenil]-N-[(4-metil-1,3-tiazol-5-il)acetil]metanosulfonamida

Se añadió carbodiimida soportada sobre polímero (Argonaut Technologies, Inc., 480 mg, 0,45 mmol, 4,5 equivalentes) a una disolución del Intermedio 8 (44 mg, 0,1 mmol), ácido 1-[4-metil-1,3-tiazol-5-il]acético (32 mg, 0,2 mmol, 2 equivalentes) y 4-dimetilaminopiridina (74 mg, 0,6 mmol, 6 equivalentes) en dimetilformamida (2 ml) y diclorometano (2 ml). Se agitó a temperatura ambiente la mezcla de reacción durante 18 horas. Se filtró la reacción y se lavó la resina con diclorometano. Se trataron el filtrado y los lavados combinados con un cartucho de aminopropil-SPE. Se eliminaron las impurezas eluyendo con metanol, y se extrajo el producto deseado eluyendo con metanol/ácido acético. Se concentró en vacío el filtrado con producto y se trituró después con metanol, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color beis. MH^{+} 580.

Los Ejemplos de la Tabla 4 se prepararon de la manera descrita para el Ejemplo 79.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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TABLA 4

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21

Los ejemplos de la Tabla 5 se prepararon de la manera que se ha descrito para el Ejemplo 79, salvo porque se reemplazó el Intermedio 8 con el Intermedio 7.

TABLA 5

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23

Ejemplo 94 1-[4-(4,9-Dietoxi-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il)fenil]-N-[(4-metoxifenil)acetil]-N-metilmetanosulfonamida

Se añadió carbonato sódico (14 mg, 0,133 mmol, 2 equivalentes) a una disolución del producto del Ejemplo 2 (40 mg, 0,066 mmol) y yoduro de metilo (0,032 ml, 0,51 mmol, 7,7 equivalentes) en acetonitrilo (5 ml). Se agitó la mezcla de reacción bajo nitrógeno, a temperatura ambiente, durante 18 horas. Se concentró en vacío la reacción, y después se distribuyó entre acetato de etilo (20 ml) y ácido clorhídrico 2 N (20 ml). Se lavó con salmuera la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), y después se concentró en vacío. Se preabsorbió sobre sílice el residuo, y se purificó mediante un cartucho de gel de sílice SPE, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo. Se eliminó en vacío el disolvente para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (15 mg, 36%). MH+ 617.

Datos Biológicos

La capacidad de los compuestos para unirse a los receptores EP4 se puede demostrar en el Ensayo de Centelleo por Proximidad de EP_{4} Humano.

La cuantificación de la fijación de radioligando mediante un ensayo de centelleo por proximidad (SPA, por sus siglas en inglés) es un principio establecido hace mucho tiempo. En pocas palabras, se evalúa la afinidad de compuestos hacia un receptor determinando la competencia específica por dicho receptor que se presenta entre cantidades conocidas de ligando radiomarcado y compuesto. Concentraciones crecientes del compuesto disminuyen la cantidad de radiomarcador que se une al receptor. Esto ocasiona una disminución de la señal de centelleo desde las esferas SPA revestidas con membranas que portan el receptor. La señal puede detectarse con un contador de centelleo adecuado, y los datos generados pueden analizarse con un programa informático para ajuste de curvas adecuado.

El ensayo SPA de EP_{4} humano (denominado en lo sucesivo "el ensayo") utiliza membranas preparadas a partir de células de ovario de hámster chino (células CHO, por sus siglas en inglés) infectadas por el virus del bosque de Semliki (SFV, por sus siglas en inglés). Se usaron partículas víricas SFV-1 de ingeniería genética que contenían la secuencia genética del receptor EP4 humano, para infectar células CHO dando como resultado la expresión de la proteína receptora en membranas celulares. Las células lavadas para eliminar el medio se homogeneizan en un medio de pH tamponado que contiene inhibidores de peptidasa. Un tampón adecuado tiene la siguiente composición: HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, bacitracina 25 \mug/ml, leupeptina 100 \muM, PMSF 1 mM, pepstatina A 2 \muM, pH ajustado a 7,4 con KOH. Después de eliminar desechos celulares por una centrifugación a baja velocidad, se prepara un gránulo de membranas por centrifugación a alta velocidad (48.000 g) del sobrenadante resultante. Las suspensiones de membranas tales como la descrita se pueden almacenar a -80ºC hasta su uso.

Para el ensayo, las membranas que expresan los receptores EP_{4} humanos se diluyen en un medio de pH tamponado y se mezclan con esferas SPA revestidas con una sustancia adecuada para facilitar la adhesión de membranas a las esferas. Las concentraciones de proteína de membrana y esferas SPA elegidas deben producir una señal de unión a SPA de al menos 300 cuentas corregidas por minuto (CCPM) cuando se combina con la mezcla un radioligando tritiado a una concentración cercana a su K_{d} (valor de afinidad). Se puede determinar la unión no específica (une) por competición entre el ligando radiomarcado y una concentración de saturación de ligando no marcado. Para cuantificar la afinidad de los ligandos de los receptores EP4, los compuestos se diluyen de manera escalonada entre los pocillos de una placa de 96 pocillos. Después se añaden radioligando, compuesto y ligando no marcado a una placa de 96 pocillos adecuada para la medición de las señales de unión de SPA, antes de la adición de la mezcla esferas/membranas, para iniciar la reacción de unión. El equilibrio puede lograrse mediante la incubación a temperatura ambiente durante 120 minutos antes del recuento de centelleo. Los datos así generados pueden analizarse mediante una rutina computerizada de ajuste de curvas para cuantificar la concentración de compuesto que desplaza el 50% de la unión específica de radioligando (CI_{50}). La afinidad (pK_{i}) del compuesto puede calcularse a partir de la CI_{50} aplicando la corrección de Cheng-Prusoff.

Los reactivos y protocolos adecuados son: tampón de reacción que contiene HEPES 50 mM, MgCl_{2} 10 mM, pH ajustado a 7,4 con KOH; esferas SPA revestidas con aglutinina de germen de trigo; [^{3}H]-prostaglandina E_{2} 1,25 nM como radioligando; prostaglandina E_{2} 10 \muM como ligando no marcado; una serie de diluciones uno a tres del compuesto, comenzando a 10 \muM y finalizando a 0,3 nM, resulta adecuada.

La capacidad de los compuestos para antagonizar receptores EP4 se puede demostrar en el Ensayo de Centelleo por Proximidad [^{125}I]cAMP (denominado en lo sucesivo "el ensayo cAMP"). El ensayo cAMP utiliza células HEK-293 que expresan el receptor EP4 humano recombinante, obtenido de Receptor Biology, Inc. Beltsville, MD, USA. Las células se cultivan en mezcla de medio Eagle modificado por Dulbecco y HAM F12 (DMEM-F12), que contiene suero fetal de bovino (FBS, por sus siglas en inglés) inactivado por calor, al 10%, y L-glutamina 2 mM. Cuando se ha alcanzado una confluencia del 90%, determinada visualmente, o bien se traspasan las células a medio fresco, o bien se utilizan en un ensayo.

Las células se recolectan por tratamiento con Versene, se vuelven a suspender en medio de cultivo fresco, y se distribuyen en placas para proporcionar aproximadamente 10.000 células por pocillo de una placa de 96 pocillos, para ser cultivadas durante una noche en medio de cultivo enriquecido adicionalmente con indometacina 3 \muM. Para el ensayo se sustituye el medio de cultivo por medio de ensayo (DMEM-F12 que contiene isobutilmetilxantina (IBMX) 300 \muM e indometacina 3 \muM) y se incuba durante 30 minutos. Después de esto, se añade antagonista a diversas concentraciones de manera que se puede construir una curva completa de concentración de agonista-efecto en presencia de una única concentración del antagonista. Se deja que el antagonista se equilibre con las células durante 30 minutos. Posteriormente, se exponen las células a un agonista durante 15 minutos. Se detiene la reacción mediante la aspiración del medio de ensayo y la adición de etanol enfriado con hielo. Todas las incubaciones se realizan a 37ºC en una atmósfera con dióxido de carbono al 5%. Se debe cuidar de asegurar en todo momento la constancia de las concentraciones de IBMX, indometacina y vehículo (DMSO). Se determina después la cantidad de cAMP en cada pocillo mediante un ensayo de centelleo por proximidad [^{125}I]cAMP usando un kit patentado, obtenido de Amersham, Buckinghamshire, RU, y de acuerdo con las instrucciones del fabricante.

Los datos de los ensayos de cAMP se expresan como pmol de cAMP por pocillo. Después se ajusta a datos de la curva E/[A] una ecuación logística de cuatro parámetros de la forma:

E = ((Em.[A])^nH)/((EC_{50}^nH) + ([A]^nH))

para estimar el efecto máximo (Em), punto medio de la curva (EC50) y pendiente (nH); otros términos de la ecuación son el efecto (E) y la concentración ([A]). Se obtienen de cada curva cálculos individuales de parámetros de la curva. Se pudo obtener después un cálculo empírico de afinidad del antagonista (pA_{2}) usando la siguiente fórmula:

pA_{2} = log ((EC_{50}^{B}/EC_{50}^{A}) - 1) -log[B]

donde EC_{50}^{A} es el punto medio de una curva de concentración de agonista de control-efecto en ausencia de antagonista; EC_{50}^{B} es el punto medio de una curva de concentración de agonista - efecto producida en presencia de una concentración fijada de antagonista y [B] es la concentración de antagonista usada. Después se promedian cálculos de experimentos individuales para proporcionar datos medios. Los valores citados son por lo tanto la media \pm desviación típica de n experimentos separados, procedente cada uno de un ensayo cAMP separado.

Para estimar con rigor los valores de afinidad hacia antagonistas (pK_{b}) se emplea el método de Arunlakshana y Schild. En pocas palabras, el punto medio de las curvas de concentración de agonista/efecto en presencia y ausencia de antagonista se usan para calcular relaciones de concentración (RC). Se realiza regresión lineal en una gráfica de (RC-1)
frente a la concentración de antagonista (-log[B]) para calcular el punto de intersección con el eje de concentración (-log[B]) y la pendiente de la línea. Si la pendiente de la regresión no difiere significativamente de la unidad entonces se puede restringir a 1,0. En este último caso, el punto de intersección en el eje de la concentración representa la afinidad (pK_{b}) del antagonista.

Los siguientes Ejemplos tienen un pK_{i} 7,0 o mayor hacia los receptores EP4, determinado mediante el procedimiento antes mencionado:

1, 2, 18, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 34, 36, 38, 39, 40, 42, 43, 47, 48, 50, 51, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 92 y 93.

Claims

1. Se describen compuestos de fórmula (I)

24

y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los cuales:

a = 0 ó 1;

b = 0 a 3;

cada R^{2} está seleccionado, de manera independiente, de alquilo C_{1-4};

R^{3} es H u O;

R^{4} es H o alquilo C_{1-6};

R^{7} hasta R^{10} están cada uno seleccionado, de manera independiente, entre H, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} sustituido con uno o más átomos de flúor, O-ciclopropilo, OCH_{2}-ciclopropilo, S-(alquilo C_{1-6}), NH_{2}, NH(alquilo C_{1-6}), N(alquilo C_{1-6})_{2}, halógeno, NO_{2}, OH, CH_{2}O(alquilo C_{1-8}), CH_{2}OH;

R^{12} está seleccionado de H, alquilo C_{1-6}, fenilo, fenilo sustituido con uno o más R^{13}, fenilo fusionado a un heterociclo, naftilo, naftilo sustituido con uno o más R^{13}, cicloalquilo C_{4-7}, cicloalquilo C_{4-7} fusionado a un anillo de benceno, OCO(alquilo C_{1-6}), heteroarilo o heteroarilo sustituido con uno o más R^{13};

2. Compuestos según la reivindicación 1 en los cuales a = 1.

3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2 en los cuales b = 1.

4. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en los cuales R^{1} es H o bromo.

5. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en los cuales cada R^{2} es etilo.

6. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en los cuales R^{4} es H o metilo.

7. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en los cuales R^{5} y R^{6} están cada uno seleccionado, de manera independiente, entre H, cloro, metilo o etilo, o bien están combinados para formar un anillo de ciclopropilo.

8. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en los cuales cada uno de R^{7} hasta R^{11} es H.

9. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en los cuales R^{1} se encuentra en la posición 6 del anillo de naftaleno, tal como se ha definido en la fórmula (I).

10. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, seleccionado del grupo consistente en:

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1-[4-(4,9-dietoxi-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il)fenil]-N-(fenilacetil)metanosulfonamida;

1-[4-(4,9-dietoxi-1-oxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il)fenil]-N-(fenilacetil)metanosulfonamida;

1-[4-(4,9-dietoxi-1-oxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il)fenil]-N-[(4-metil-1,3-tiazol-5-il)acetil]metanosul-
fonamida; y

1-[4-(4,9-dietoxi-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il)fenil]-N-[(4-metoxifenil)acetil]-N-metilmetanosulfonamida;

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Un procedimiento para preparar compuestos de fórmula (I) y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende:

(A), acoplar una sulfonamida de fórmula (II)

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o un derivado protegido de la misma con un cloruro de ácido de fórmula (III)

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o un derivado protegido del mismo; o bien

(B), acoplar una sulfonamida de fórmula (II)

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o un derivado protegido de la misma, con un ácido de fórmula (IV)

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o un derivado protegido del mismo; o bien

(D), desproteger un derivado protegido del compuesto de fórmula (I); y

opcionalmente convertir compuestos de fórmula (I) preparados mediante uno cualquiera de los procedimientos (A) hasta (D) en sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en mezcla con uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente aceptables.

13. Un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en medicina humana o veterinaria.

14. El uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la fabricación de un agente terapéutico para el tratamiento de una afección en la que interviene la acción de PGE_{2} en receptores EP4.