ES2229538T3 - Derivados de pleuromutilina como agentes antimicrobianos. - Google Patents

Derivados de pleuromutilina como agentes antimicrobianos.

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ES2229538T3 ES98950202T ES98950202T ES2229538T3 ES 2229538 T3 ES2229538 T3 ES 2229538T3 ES 98950202 T ES98950202 T ES 98950202T ES 98950202 T ES98950202 T ES 98950202T ES 2229538 T3 ES2229538 T3 ES 2229538T3
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Abstract

Un compuesto de **fórmula** en la que R1 es vinilo o etilo; R2 es un grupo bicíclico no aromático con de 5 a 10 átomos de anillo en cada anillo, donde cada grupo contiene uno o dos átomos de nitrógeno básico, está unido a través de un átomo de carbono del anillo y está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, alquiloxi, alquenilo y alqueniloxi, que además están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de arilo, heterociclilo, alcoxi (C1-6), alquiltio (C1-6), alcoxi(C1-6)arilo, alquiltio (C1-6)arilo, amino, mono- o dialquilamino (C1-6), cicloalquilo, cicloalquenilo, carboxi y ésteres del mismo, amidas de carboxi, ureido, carbamimidoílo (amidino), guanidino, alquilsulfonilo, aciloxi (C1-6)aminosulfonilo, acilamino (C1- 6), azido, hidroxi y halógeno; cada n y m es de forma independiente 0, 1 ó 2; X se selecciona de -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -CO.O-, -NH-, - CONH-, NHCONH- y un enlace; y R3 es H u OH; o el resto R2(CH2)mX(CH2)nCH2COO en la posición 14 está sustituido con RaRbC=CHCOO, en el que uno de Ra y Rb es hidrógeno y el otro es R2 o Ra y Rb juntos forman R2; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

Derivados de pleuromutilina como agentes antimicrobianos.
La presente invención se refiere a compuestos novedosos, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en tratamientos médicos, en particular tratamientos antibacterianos.
La pleuromutilina, el compuesto de fórmula (A), es un antibiótico natural que posee actividad antimicoplásmica y una modesta actividad antibacteriana. Se ha mostrado que la actividad antimicrobiana se puede mejorar mediante la sustitución del resto éster glicólico en la posición 14 con un grupo R-X-CH_{2}CO_{2}, donde R es un resto alifático o aromático y X es O, S o NR^{1} (H Egger y H Reinshagen, J. Antibiotics, 1976, 29, 923). Tiamulina, el compuesto de fórmula (B), que se usa como antibiótico veterinario, es un derivado de este tipo (G Hogenauer en Antibiotics, vol. V, parte 1, ed. F E Hahn, Springer-Verlag, 1979, pág. 344).
1
En esta solicitud se usa el sistema de numeración no convencional que normalmente se emplea en la bibliografía (G Hogenauer, loc. cit).
En el documento WO 98/25309 (SmithKline Beecham) se describe otra modificación del grupo aciloxi, se presenta la descripción de derivados 14-O de mutilina o 19,20-dihidromutilina, en los que el átomo N del grupo carbamoílo está insustituido, mono- o disustituido.
En el documento WO 98/05659 (SmithKline Beecham) se describe derivados 14-O-carbamoílo de mutilina o 19,20-dihidromutilina, en los que el átomo N del grupo carbamoílo está acilado por un grupo que incluye un resto azabicíclico.
En el documento 98/14189 (SmithKline Beecham, fecha de publicación internacional 9 de abril de 1998) se describe el uso del agente tópico antibacteriano mupirocina para tratar infecciones bacterianas asociadas con la colonización de la nasofaringe por microorganismos patógenos, en particular, para el tratamiento profiláctico de la sinusitis recurrente y la otitis media recurrente, especialmente con nuevas formulaciones en crema o pulverizaciones adaptadas para la administración en la nasofaringe. Además, Nsouli (Annals of Allergy, Asthma and Immunology, enero 1996, 76 (1), 117) ha descrito un estudio clínico del uso de una solución acuosa al 0,2% de mupirocina en la reducción de los ataques de sinusitis.
El documento US 4060542 se describe el compuesto 14-desoxi-14-tiocianatoacetoxi-mutilina y su uso como un aditivo de alimentos animales para aumentar la producción de carne y como antibiótico en medicina veterinaria.
El documento GB 2025930 se describe un procedimiento para producir derivados de pleuromutilina que tienen una cadena lateral en la posición C-14 de la forma -OCOCH_{2}-S-(CH_{2})_{n}-NR^{2}R^{3}, en la que n es 2, 3, 4 ó 5, y R^{2} y R^{3} son alquilo C_{1-4} o R^{2} y R^{3} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico que opcionalmente contiene un segundo heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre o =NR^{5}, en el que R^{5} es alquilo C_{1-4}.
En el documento EP 0013768 se describe derivados de pleuromutilina que tienen una cadena lateral en la posición C-14 de la forma -OCOCH_{2}-S-(CH_{2})_{m}-R^{2}, en la que m es 0 ó 1 y R^{2} es un radical heterocíclico en el que un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros insaturado o saturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno está unido al grupo -S(CH_{2})_{m}-, siempre que n sea 0, R^{2} es distinto a piridilo.
En el documento DE 3405632 se describen derivados de pleuromutilina que tienen una cadena lateral ramificada en la posición C14 de la forma -COCH_{2}SC(CH_{3})_{2}CH_{2}NHCOR^{2}, en la que R^{2} es un grupo aminoalquilo o un heterociclo saturado de cinco miembros.
En la actualidad, los inventores han descubierto que nuevos derivados de pleuromutilina poseen mejores propiedades antimicrobianas.
En consecuencia, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula general (IA) o (IB):
2
3
en las que:
R^{1} es vinilo o etilo;
R^{2} es un grupo bicíclico no aromático con de 5 a 10 átomos de anillo en cada anillo, donde cada grupo contiene uno o dos átomos de nitrógeno básico, está unido a través de un átomo de carbono del anillo y está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, alquiloxi, alquenilo y alqueniloxi, que además están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de arilo, heterociclilo, alcoxi (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6})arilo, alquiltio (C_{1-6})arilo, amino, mono- o dialquilamino (C_{1-6}), cicloalquilo, cicloalquenilo, carboxi y ésteres de los mismos, amidas de carboxi, ureido,carbamimidoílo (amidino), guanidino, alquilsulfonilo, aciloxi
(C_{1-6})aminosulfonilo, acilamino(C_{1-6}), azido, hidroxi y halógeno;
cada n y m es de forma independiente 0, 1 ó 2;
X se selecciona de -O-, -S-, -S(O)-, -SO_{2}-, -CO.O-, -NH-, -CONH-, NHCONH- y un enlace; y
R^{3} es H u OH; o
el resto R^{2}(CH_{2})_{m}X(CH_{2})_{n}CH_{2}COO en la posición 14 de (IA) o(IB) está sustituido con R^{a}R^{b}C=CHCOO, en el que uno de R^{a} y R^{b} es hidrógeno y el otro es R^{2} o R^{a} y R^{b} juntos forman R^{2}; o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
R^{2} es bicíclico, contiene de 5 a 10 átomos de anillo en cada anillo y está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, alquiloxi, alquenilo y alqueniloxi, cada uno de los cuales puede estar portado por un átomo de carbono en puente o no. Además, el o cada átomo de nitrógeno puede estar sustituido con oxígeno, para formar un N-óxido, o con mono- o dialquilo, en cuyo caso se deberá apreciar que se puede formar un catión cuaternario. El contraión puede ser un ion haluro tal como cloruro o bromuro, preferentemente cloruro. Además, el sistema de anillos aza puede contener uno o más dobles enlaces.
Entre los grupos bicíclicos y monocíclicos representativos para R^{2} se incluyen piperidinilo, pirrolidilo, quinuclidinilo, azabiciclo[2.2.1]heptilo, azabiciclo[4.3.0.]nonilo, azabiciclo[3.2.1]octilo, azabiciclo[3.3.0]octilo, azabiciclo[2.2.2]octilo, azabiciclo[3.2.1]octenilo, azabiciclo[3.3.1]nonilo y azabiciclo[4.4.0]decilo, todos los cuales pueden estar sustituidos o insustituidos. Entre los ejemplos de R^{2} preferidos se incluye quinuclidinilo.
Los compuestos de fórmula (IA) en los que R^{3} es hidroxi tienen la configuración (2S) en el carbono que lleva este grupo hidroxi.
Preferentemente, n es 0. Preferentemente, m es 0 ó 1.
Los compuestos preferidos son los de fórmula (IA).
Entre los grupos alquilo y alquenilo a los que se hace referencia en la presente memoria descriptiva se incluyen grupos lineales o ramificados que contienen hasta seis átomos de carbono y están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo compuesto por arilo, heterociclilo, alcoxi (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6})arilo, alquiltio (C_{1-6})arilo, amino, mono- o dialquilamino (C_{1-6}), cicloalquilo, cicloalquenilo, carboxi y ésteres del mismo, amidas de carboxi, ureido, carbamimidoílo (amidino), guanidino, alquilsulfonilo, aciloxi (C_{1-6}) aminosulfonilo, acilamino (C_{1-6}), azido, hidroxi y halógeno.
Entre los grupos cicloalquilo y cicloalquenilo a los que se hace referencia en la presente memoria descriptiva se incluyen grupos que poseen de tres a ocho átomos de carbono en el anillo y están opcionalmente sustituidos como se ha descrito anteriormente en la presente para los grupos alquilo y alquenilo.
Cuando se usan en la presente memoria descriptiva, el término "arilo" significa anillos únicos y condensados que contienen de forma adecuada de 4 a 7, preferentemente 5 ó 6, átomos de anillo en cada anillo, donde los anillos pueden estar insustituidos o sustituidos con, por ejemplo, hasta tres sustituyentes. Un sistema de anillos condensados puede incluir anillos alifáticos y se debe incluir sólo un anillo aromático. Entre los grupos arilo representativos se incluyen fenilo y naftilo, tal como 1-naftilo o 2-naftilo.
De forma adecuada, cualquier grupo arilo, incluidos los grupos fenilo y naftilo, pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta cinco, preferentemente hasta tres sustituyentes. Entre los sustituyentes adecuados se incluyen halógeno, alquilo (C_{1-6}), arilo, arilalquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6})alquilo(C_{1-6}), haloalquilo(C_{1-6}), arilacoxi(C_{1-6}), hidroxi, nitro, ciano, azido, amino, mono- y di-N-alquilamino (C_{1-6}), acilamino, arilcarbonilamino, aciloxi, carboxi, sales carboxi, ésteres carboxi, carbamoílo, mono- y di-N-alquilcarbamoílo (C_{1-6}), alcoxicarbonilo (C_{1-6}), ariloxicarbonilo, ureido, guanidino, sulfonilamino, aminosulfonilo, alquiltio (C_{1-6}), sulfinil alquil(C_{1-6}), alquilsulfonilo (C_{1-6}), heterociclilo y heterociclil alquilo(C_{1-6}). Además, dos átomos de carbono del anillo adyacentes pueden estar unidos por una cadena de alquileno (C_{3-5}) para formar un anillo carbocíclico.
Cuando se usan en la presente memoria descriptiva, los términos "heterociclilo" y "heterocíclico" incluyen de forma adecuada, a menos que se defina otra cosa, anillos aromáticos y no aromáticos, únicos y condensados, que contienen de forma adecuada hasta cuatro heteroátomos en cada anillo, cada uno de los cuales se selecciona de oxígeno, nitrógeno y azufre, y dichos anillos pueden estar insustituidos o sustituidos con, por ejemplo, hasta tres sustituyentes. Cada anillo heterocíclico tiene de forma adecuada de 4 a 7, preferentemente 5 ó 6, átomos de anillo. Un sistema de anillos heterocíclicos condensados pueden incluir anillos carbocíclicos y necesitan incluir sólo un anillo
heterocíclico.
Preferentemente, los sustituyentes para un grupo heterociclilo se selecciona de halógeno, alquilo (C_{1-6}), arilalquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6})alquilo(C_{1-6}), haloalquilo(C_{1-6}), hidroxi, amino, mono- y di-N-alquilamino (C_{1-6}), acilamino, carboxi, sales de carboxi, ésteres de carboxi, carbamoílo, mono- y di-N-alquilcarbonilo (C_{1-6}), ariloxicarbonilo, alcoxicarbonil(C_{1-6})alquilo (C_{1-6}), arilo, grupos oxi, ureido, guanidino, sulfonilamino, aminosulfonilo, alquiltio(C_{1-6}), alquilsulfinilo (C_{1-6}), alquilsulfonilo (C_{1-6}), heterociclilo y heterociclilalquilo(C_{1-6}).
En función de la posición de la unión de los sustituyentes pueden ser posibles dos o más diastereoisómeros. En esa situación, la presente invención incluye los diastereoisómeros individuales y mezclas de los mismos.
Entre los ejemplos preferidos de los compuestos de la invención se incluyen:
Mutilina 14-(quinuclidin-4-il-sulfanil)-acetato;
Mutilina 14-(quinuclidin-4-il-metilsulfanil)-acetato; y
Mutilina 14-(exo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfanil)-acetato;
Los compuestos de esta invención pueden estar en forma cristalina o no cristalina y, si están en la forma cristalina, pueden estar opcionalmente solvatados, especialmente hidratados. Esta invención incluye dentro de su alcance hidratos estequiométricos así como compuestos que contienen cantidades variables de agua.
Los compuestos según la invención se proporcionan de forma adecuada en forma pura, por ejemplo con una pureza de al menos un 50%, adecuadamente una pureza de al menos un 60%, de forma ventajosa una pureza de al menos un 75%, preferentemente una pureza de al menos un 85%, más preferentemente una pureza de al menos un 95%, en especial una pureza de al menos un 98%, estando todos los porcentajes calculados en peso/peso.
Los compuestos de la invención pueden estar en forma de bases libres o sales de adición de ácido. Los compuestos que llevan un sustituyente carboxi pueden estar en la forma de iones dipolares o sales de metales alcalinos (del grupo carboxi). Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables.
Entre las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se incluyen las descritas por Berge, Bighley y Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Entre las sales adecuadas se incluyen los clorhidratos, maleatos y metanosulfonatos; particularmente los clorhidratos.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar con facilidad a partir de materiales de partida disponibles mediante la adaptación de procedimientos sintéticos bien conocidos en la técnica.
Según la presente invención se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto según la invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, que comprende: (a) acoplar la mutilina o la epi-mutilina que tiene un grupo hidroxi protegido en la posición 11, con un derivado activo, tal como un cloruro ácido, de un ácido carboxílico R^{2A}-(CH_{2})_{m}-X-(CH_{2})_{n}-CH_{2}CO_{2}H, donde R^{2A} es R^{2} como se ha definido anteriormente o un grupo convertible en el mismo, y n, m y X son como se ha definido antes, y, si es necesario, convertir la epi-mutilina o la mutilina, y cuando sea necesario o deseado, antes o después del acoplamiento, modificar el núcleo de la mutilina para introducir sustituyentes 2-OH; 19,20-dihidro o 1,2-deshidro; o
(b) proporcionar un derivado de mutilina o epi-mutilina que tenga (CH_{2})_{n}CH_{2}CO como un grupo O-acilo en la posición 14, donde el grupo acilo está sustituido con R^{L}, que es un grupo saliente, OH o NH, acoplar el derivado 14-O-acil-(epi)mutilina con un compuesto R^{2A}(H_{2})_{m}XH o un derivado activo del mismo y, si es necesario, convertir la configuración de epi-mutilina en mutilina, y cuando sea necesario o deseado, antes o después del acoplamiento, modificar el núcleo de la mutilina para introducir sustituyentes 2-OH, 19,20-dihidro o 1,2-deshidro.
Según la presente invención también se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto según (b) anteriormente, en el que
(a)
cuando X es O, S o NH, R^{L} es un grupo saliente y reacciona con
(i)
el alcohol R^{2}-(CH_{2})_{m}-OH;
(ii)
el tiol R^{2}-(CH_{2})_{m}-SH;
(iii)
la amina R^{2}-(CH_{2})_{m}-NH_{2};
(b)
cuando X es CONH, R^{L} es amino y reacciona con el ácido R^{2A}-(CH_{2})_{m}-CO_{2}H, o un agente acilante derivado de este; y
(c)
cuando X es CO.O, R^{L} es hidroxi y reacciona con un agente acilante derivado del ácido R^{2A}-(CH_{2})_{m}-CO_{2}H.
En consecuencia, en un primer aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (IIA) o (IIB):
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en la que Y es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi que se pueda eliminar, y R^{1A} y R^{3A} son R^{1} y R^{3} son como se ha definido para las fórmulas (IA) y (IB) o grupos convertibles en R^{1} y R^{3},
con un derivado activo de un ácido carboxílico de fórmula (III):
(III)R^{2A}-(CH_{2})_{m}-X-(CH_{2})_{n}-CH_{2}CO_{2}H
donde R^{2A} es R^{2} como se ha definido para las fórmulas IA y IB o un grupo convertible en R^{2}, en condiciones de formación de éster y, cuando se requiera o se desee,
convertir Y en hidrógeno,
convertir un grupo R^{1A}, R^{2A} o R^{3A} es un grupo R^{1}, R^{2} o R^{3}, y/o
convertir un grupo R^{1}, R^{2} o R^{3} en otro grupo R^{1}, R^{2} o R^{3}.
Los procedimientos convencionales para la formación de ésteres se describen en la bibliografía, por ejemplo en Comprehensive Organic Functional Group Transformations, vol. 5, ed. C J Moody, pág. 123-130, Elsevier Scientific, Oxford, 1995. El derivado activo usado como agente acilante puede ser, por ejemplo, un cloruro ácido, bromuro ácido, un anhídrido mixto o un N-acil-imidazol. El agente preferido es un cloruro ácido. Los procedimientos generales para formar tales agentes acilantes se describen en la bibliografía química (véase I O Sutherland, Comprehensive Organic Chemistry, vol. 2, ed. I O Sutherland, páginas 875-883 (Pergamon Press, Oxford, 1979), y las referencias en el mismo).
La reacción de formación de éster se puede llevar a cabo en presencia de una base orgánica, una base inorgánica o un ácido. Entre las bases orgánicas se incluyen piridina, 2,6-lutidina, trietilamina y N,N-dimetilanilina. Entre las bases inorgánicas se incluyen hidruro sódico, hidruro de litio, carbonato potásico, hexametildisilazida de litio y hexametildisilazida sódica. Entre los ácidos se incluyen ácido p-toluensulfónico, ácido benceno sulfónico y ácido sulfúrico. Opcionalmente, cuando la reacción se lleva a cabo en presencia de una base, a la mezcla de reacción también se puede añadir un catalizador de la acilación (G Hofle y W Steglich, Synthesis, 1972, 619) tal como 4-dimetilamino-piridina o 4-pirrolidino-piridina. Entre los disolventes para la reacción de formación de ésteres se incluyen tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, dietiléter, diclorometano y cloroformo. Un disolvente preferido es tetrahidrofurano.
Entre los procedimientos útiles para acilar el 14-hidroxilo en la presente invención se incluye el uso de los siguientes: cloruro ácido en N,N-dimetilformamida a temperatura elevada (por ejemplo, 100ºC a 120ºC); cloruro ácido en presencia de una base orgánica (por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, 2,4,6-colidina, di-iso-propiletilamina) o una base inorgánica (por ejemplo, hexametildisilazida sódica o de litio); ácido carboxílico en presencia de diciclohexilcarbodiimida y un catalizador de la acilación (por ejemplo, 4-dimetilamino-piridina, 4-pirrolidino-piridina); un derivado
14-cloroformiato de mutilina más ácido carboxílico, base terciaria (por ejemplo, trietilamina, d-iso-propil-etilamina) y un catalizador de la acilación (por ejemplo, 4-dimetilamino-piridina, 4-pirrolidino-piridina).
Las conversiones de un grupo R^{1A}, R^{2A} o R^{3A} en un grupo R^{1}, R^{2} o R^{3} típicamente surge cuando se necesita un grupo protector durante la anterior reacción de acoplamiento o durante la preparación de los reactivos mediante los procedimientos que se describen más adelante. La interconversión de un grupo R^{1}, R^{2} o R^{3} en otro típicamente surge cuando se usa un compuesto de fórmula IA/B como el precursor inmediato de otro compuesto de fórmula IA/B o cuando es más fácil introducir un sustituyente más complejo o reactivo al final de una secuencia sintética.
Preferentemente Y es un grupo protector de hidroxilo tal como un grupo acilo, por ejemplo de forma que -OY es trifluoroacetilo o dicloroacetilo. Cuando el R^{3} pretendido es también hidroxilo, R^{3A} es también preferentemente aciloxi, por ejemplo acetilo o dicloroacetilo. Los grupos hidroxilo en las posiciones 11 y 2 (como grupos OY y R^{3A}) pueden protegerse usando, por ejemplo, anhídrido dicloroacético y piridina en tetrahidrofurano o N-trifluoroacetil-imidazol en tetrahidrofurano a 0ºC. Después de la finalización de la reacción con el derivado de ácido III, pueden eliminarse los grupos acilo protectores para restablecer los grupos hidroxilo mediante hidrólisis, por ejemplo usando NaOH en MeOH.
También puede ser necesario proteger grupos sustituyentes en el componente ácido (III) antes de la reacción con el compuesto de las fórmulas (IIA) o (IIB), por ejemplo proteger los átomos N con alcoxicarbonilo, por ejemplo t-butoxicarbonilo.
Los grupos protectores adecuados de hidroxi, carboxi y amino son aquéllos bien conocidos en la técnica y que se pueden eliminar en condiciones convencionales y sin que se altere el resto de la molécula. Un análisis profundo de las formas mediante las que se pueden proteger los grupos hidroxi, carboxi y amino y de los procedimientos para escindir los derivados protegidos resultantes se proporciona, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Chemistry" (T. W. Greene, Wiley-Interscience, Nueva York, 2ª edición, 1991). Entre los grupos protectores de hidroxi particularmente adecuados se incluyen, por ejemplo, grupos triorganosililo tales como, por ejemplo, acetilo, aliloxicarbonilo,
4-metoxibenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo. Entre los grupos protectores de carboxi particularmente adecuados se incluyen grupos alquilo y arilo, por ejemplo metilo, etilo y fenilo. Entre los grupos protectores de amino particularmente adecuados se incluyen alcoxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo.
R^{1A} es, típicamente, el grupo R^{1} vinilo, y éste se puede convertir en el grupo R^{1} alternativo etilo mediante la hidrogenación del grupo vinilo para formar un grupo etilo, típicamente mediante la hidrogenación en catalizador de paladio (por ejemplo, 10% de paladio sobre carbono) en un disolvente tal como acetato de etilo, etanol, dioxano o tetrahidrofurano.
R^{3A} es, típicamente, hidrógeno o hidroxilo protegido, tal como aciloxi. Tras la reacción de acoplamiento, los grupos acilo protectores pueden eliminarse para restablecer los grupos hidroxilo mediante hidrólisis, por ejemplo usando NaOH en MeOH.
Como alternativa, se puede preparar un compuesto de fórmula (IA) en el que R^{3} es hidrógeno tratando un compuesto de fórmula (IIC):
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en la que R^{1A} es como se ha definido en las fórmulas (IIA) y (IIB),
con un derivado activo del ácido de fórmula (III) en condiciones de formación de ésteres, y después tratando el producto con un ácido y, cuando se requiera o se desee, convertir un grupo R^{1A} o R^{2A} en un grupo R^{1} o R^{2}, y/o convertir un grupo R^{1} o R^{2} en otro grupo R^{1} o R^{2}.
El tratamiento ácido indicado anteriormente convierte la configuración epi-mutilina de fórmula (IIC) en el núcleo de mutilina normal de fórmula (IIA). Típicamente, esta conversión se lleva a cabo mediante el tratamiento con HCl conc. O reactivo de Lukas (HCl conc. Saturado con ZnCl_{2}) en dioxano.
Como en las fórmulas (IIA) y (IIB), R^{2A} es típicamente el grupo R^{2} vinilo, y éste puede convertirse en el grupo R^{2} alternativo mediante la hidrogenación del grupo vinilo para formar un grupo etilo. Asimismo, de nuevo puede ser necesario proteger los grupos sustituyentes en el derivado del componente ácido (III) antes de la reacción, por ejemplo proteger átomos de N con, por ejemplo, t-butoxicarbonilo.
En los casos en los que se usa el producto intermedio de fórmula (IIA) y (IIB) (tal como Y= acetilo), un grupo protector lábil frente a bases puede eliminarse de forma conveniente al mismo tiempo que se proporciona el tratamiento ácido que convierte la configuración epi-mutilina eb la configuración deseada de los compuestos de la invención.
Los compuestos de fórmulas (IIA), (IIB) y (IIC) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmulas (IV) y (V).
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Entre los compuestos adecuados como fórmula (IV) se incluyen derivados de 11-O-acil-mutilina, por ejemplo mutilina 11-acetato (A J Birch, C W Holzapfel, R W Richards, Tetrahedron (suppl.), 1966, 8, parte II, 359) o mutilina 11-dicloroacetato o mutilina 11-trifluoroacetato. La fórmula (V) es (3R)-3-dioxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (H Berner, G Schulz y H Schneider, Tetrahedron, 1980, 36, 1807).
Los compuestos (IV) y (V) son eficazmente los compuestos de fórmula (IIA) y (IIC) respectivamente, en las que R^{1A} es vinilo y R^{3A} es hidrógeno (compuesto IIA). Pueden convertirse en los correspondientes compuestos en los que R^{1A} es etilo mediante hidrogenación, típicamente mediante hidrogenación sobre un catalizador de paladio (por ejemplo, 10% de paladio sobre carbono) en un disolvente tal como acetato de etilo, etanol, dioxano o tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula (IIA) en la que R3A es hidroxilo pueden obtenerse mediante, en primer lugar, la preparación de 2-hidroximetileno mutilina a partir de un compuesto de fórmula (IV). Usando procedimientos basados en los descritos por A. J. Birch, C. W. Holzapfel y R. W. Richards (Tet (Suppl.) 1996 8 parte III 359), un compuesto de fórmula (IV) en tolueno y metil formiato se trata con metóxido sódico y se agita en atmósfera de argón. El producto es una mezcla del compuesto deseado 2-hidroximetileno y los correspondientes compuestos sustituidos por un formiato en la posición 11 (si OY es OH) y/o la posición 14. Los grupos formiato pueden eliminarse cuando se desee mediante tratamiento con hidróxido potásico en metanol.
Sin embargo, la mezcla de productos puede usarse directamente para preparar derivados 2-diazo-mutilina usando el procedimiento descrito por H Berner, G Schulz y G Fisher, Monatsh. Chem., 1981, 112, 1441, por ejemplo mediante la reacción de una solución de una 2-hidroximetilen-mutilina y los derivados de formiato en diclorometano a -10ºC en atmósfera de argón con tosilazida y trietilamina. La eliminación de los grupos formiato como se ha descrito anteriormente deja 2-diazo-mutilina, que puede reaccionar con un ácido carboxílico, para dar una 2-aciloxi-mutilina, eficazmente un compuesto de fórmula (IIA) en la que R^{3A} es hidroxilo protegido. La reacción adecuada con ácido dicloroacético proporciona 2-dicloroacetoxi-mutilina, que se puede desproteger como se ha descrito antes para proporcionar 2-OH, preferentemente tras el acoplamiento con el derivado de ácido (III). Esta reacción produce derivados (2S)-2-hidroxi.
Los compuestos de fórmula (IIB) son 1,2-didehidro-mutilina o aquéllos obtenibles a partir de éste, mediante manipulación de OY y R^{1A} como se ha descrito anteriormente. Los compuestos 1,2-didehidro-mutilinas se pueden preparar usando el procedimiento descrito por G Schulz y H Berner en Tetrahedron, 1984, 40, 905.
También se pueden llevar a cabo modificaciones descritas anteriormente al núcleo de mutilina tras el acoplamiento de compuestos de fórmula (IIA) y (IIC), donde R^{3A} es hidrógeno (es decir, basada en mutilina y epi-mutilina) con el derivado activo de ácido (III).
En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar compuestos de la invención en los que X es O, S, NH, CO.O o CONH que comprende la reacción de un compuesto de fórmula VIA o VIB.
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donde Y es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi que se pueda eliminar, y R^{1A} y R^{3A} son R^{1} y R^{3} como se ha definido para las fórmulas IA y IB o grupos convertibles en R^{1} y R^{3}, n es como se ha definido para las fórmulas IA y IB, y R^{L} es un grupo saliente u OH o NH_{2}, con un compuesto de fórmula (VII):
(VII)R^{2A}-(CH_{2})_{m}-XH
donde R^{2A} es R^{2} como se ha definido para las fórmulas (IA) y (IB) o un grupo convertible en R^{2} y X y m son como se ha definido para las fórmulas (IA) e (IB), o
cuando X es CO.O con un derivado activo del ácido de fórmula (VII), mediante uno de los procedimientos que se exponen más adelante, y cuando se requiera o se desee, convertir Y en hidrógeno, convertir un grupo R^{1A}, R^{2A} o R^{3A} en un grupo R^{1}, R^{2} o R^{3}, y/o convertir un R^{1}, R^{2} o R^{3} es otro grupo R^{1}, R^{2} o R^{3}.
Como en el procedimiento comentado anteriormente a partir de los compuestos (IIA/B/C), preferentemente Y es un grupo protector de hidroxilo tal como un grupo acilo, por ejemplo de forma que -OY sea trifluoroacetilo o dicloroacetilo. Cuando el R^{3} pretendido también es hidroxilo, R^{3A} también es preferentemente, aciloxi, por ejemplo acetilo o dicloroacetilo.
Asimismo, puede ser necesario proteger los grupos sustituyentes en el compuesto de fórmula (VII) antes de la reacción con el compuesto (VIA) o (VIB), por ejemplo proteger los átomos de N con alcoxicarbonilo, por ejemplo, t-butoxicarbonilo.
Los grupos protectores de hidroxi, carboxi y amino adecuados son aquéllos bien conocidos en la técnica y se comentan a continuación.
Típicamente, R^{1A} es el grupo R^{1} vinilo y éste se puede convertir en el grupo R^{1} etilo alternativo mediante la hidrogenación del grupo vinilo para formar un grupo etilo, típicamente mediante hidrogenación sobre un catalizador de paladio (por ejemplo, 10% de paladio sobre carbono) en un disolvente tal como acetato de etilo, etanol, dioxano o tetrahidrofurano.
Típicamente, R^{3A} es hidrógeno o un hidroxilo protegido, tal como aciloxi. Tras la reacción de acoplamiento los grupos acilo protectores pueden eliminarse para establecer los grupos hidroxilo mediante hidrólisis, por ejemplo usando NaOH en MeOH.
Entre los procedimientos para acoplar el grupo R^{L} (CH_{2})NCH_{2}CO.O con el compuesto R^{2A} -(CH_{2})_{m}-XH se incluyen los siguientes:
(a)
cuando R^{L} es un grupo saliente, tal como 4-MeC_{6}H_{4}SO_{2}O, MeSO_{2}O, F_{3}CSO_{2}O, Br o Cl y X es O, S o NH:
(i)
donde X=O, el alcohol R^{2}-(CH_{2})_{m}-OH puede convertirse en el alcóxido mediante la reacción con una base inorgánica, tal como hidruro sódico, hidruro de litio, hexametildisilazida sódica o hexametildisilazida de litio, en un disolvente no hidroxílico, tal como N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano, antes de la reacción con el compuesto de fórmula VIA/B;
(ii)
donde X=S, el tiol R_{2}-(CH_{2})_{m}-SH puede reaccionar con el compuesto de fórmula VIA/B en presencia de una base inorgánica, tal como metóxido sódico, etóxido sódico, hidruro sódico, hexametildisilazida sódica o hexametildisilazida de litio, en un disolvente tal como 2-propanol, etanol, metanol, N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano.
(iii)
Donde X =NH, la amina R_{2}-(CH_{2})_{m}-NH_{2} puede reaccionar con el compuesto de fórmula VIA/B en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano, opcionalmente en presencia de una base tal como carbonato potásico, piridina, N,N-di-(iso-propil)-etilamina o trietilamina.
(b)
cuando X es CONH, un compuesto de fórmula VIA/B en el que R^{L} es amino puede reaccionar con un compuesto de fórmula R^{2A}-(CH_{2})_{m}-CO_{2}H o un agente acilante derivado del mismo, usando uno de los procedimientos generales para la formación de amidas que se describen en la bibliografía química. Los procedimientos generales para la formación de amidas los describe B C Challis y J A Challis en Comprehensive Organic Chemistry, vol. 2, ed. I O Sutherland, páginas 959-964 (Pergamon Press, Oxford, 1979).
(c)
cuando X es CO.O, un compuesto de fórmula VIA/B en el que RL es hidroxi puede reaccionar con un agente acilante derivado de un compuesto de fórmula R^{2A}-(CH_{2})_{m}-CO_{2}H, usando uno de los procedimientos generales que se describen en la bibliografía química, por ejemplo mediante el tratamiento del ácido con cloruro de oxalilo y la reacción con R^{L}= hidroxi en un disolvente adecuado tal como DMF.
Como alternativa, las reacciones anteriores se pueden llevar a cabo usando un compuesto de fórmula (VIC):
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donde Y y R^{1A} son como se ha definido para las fórmulas IIA y IIB y R^{L} es como se ha definido para las fórmulas (VIA) y (VIB)
con el compuesto (VII) mediante los procedimientos (a), (b) o (c) expuestos anteriormente, y después, mediante el tratamiento del compuesto con un ácido y, cuando se requiera o se desee, convertir un grupo R^{1A} y R^{2A} en un grupo R^{1} o R^{2}, y/o convertir un grupo R^{1} o R^{2} en otro grupo R^{1} o R^{2}.
Como se ha mencionado previamente, el tratamiento ácido indicado antes convierte la configuración epi-mutilina de fórmula (VIC) en el núcleo normal de mutilina de fórmula (VIA). Típicamente, esta conversión se lleva a cabo mediante tratamiento con HCl conc. O reactivo de Lukas (HCl conc. Saturado con ZnCl_{2}) en dioxano.
Como en las fórmulas (VIA) y (VIB), R1A es típicamente el grupo R1 vinilo y éste puede convertirse en el grupo R1 alternativo mediante la hidrogenación del grupo vinilo para formar un grupo etilo. Asimismo, de nuevo puede ser necesario proteger los grupos sustituyentes en el compuesto (VII) antes de la reacción, por ejemplo proteger los átomos de N con alcoxicarbonilo, por ejemplo t-butoxicarbonilo.
Los compuestos de fórmulas (VIA), (VIB) y (VIC) pueden prepararse mediante la reacción de los correspondientes compuestos de fórmula (IIA), (IIB) y (IIC) a través de metodología convencional para introducir grupos acilo sustituidos con hidroxilo o amino o un grupo saliente.
Las referencias están dirigidas a la preparación de cloruro y el tosilato por K Riedl en J. Antibiotics, 1976, 29, 132; y el tosilato y el mesilato descritos por H Egger y H Reinshagen en J. Antibiotics, 1976, 29, 915; a partir de pleuromutilina o 19,20-dihidro-pleuromutilina (n= 0). Asimismo, los compuestos en los que R^{L} es cloro o bromo pueden prepararse mediante la reacción de Br(CH_{2})_{n}(CH_{2})COOCl o Cl(CH_{2})_{n}(CH_{2})COOCl con compuestos IV y V anteriores. Debe apreciarse que cuando n= 0, los compuestos en los que R^{L} es hidroxi son pleuromutilina y 19,20-dihidro-pleuromutilina. Los compuestos en los que R^{L} es NH_{2} pueden prepararse a partir del compuesto en el que R^{L} es un grupo saliente, por ejemplo tratando un tosilato con azida sódica, seguido por tratamiento con trifenilfosfina y una base.
Los compuestos de fórmula (IA) en los que X es S(O) o SO'' pueden obtenerse mediante la preparación del correspondiente compuesto en el X=S y su tratamiento con un agente oxidante; por ejemplo, ácido 3-cloroperoxibenzoico en cloroformo o tetraóxido de osmio catalítico más N-óxido de N-metilmorfolina en tetrahidrofurano y butanol terciario.
Debe apreciarse que también es posible llevar a cabo la reacción de los compuestos VIA/B/C con un compuesto VII con los sustituyentes invertidos, es decir con -CH_{2}(CH_{2})_{m}XH como un sustituyente 14-mutilina y R^{L} en el residuo R^{2A}-(CH_{2})_{m}. Por ejemplo, el compuesto 22-desoxi-22-sulfanil-pleuromutilina (patente de EE:UU. 4130709) puede reaccionar con un compuesto de fórmula R^{2A}-(CH_{2})_{m}-R^{L}, donde R^{L} es un grupo saliente, tal como 4-MeC_{6}H_{4}SO_{2}O, MeSO_{2}O, CF_{3}SO_{2}O o Cl, en presencia de una base inorgánica, tal como metóxido sódico, etóxido sódico o hidruro sódico, en un disolvente tal como 2-propanol, etanol, metanol o tetrahidrofurano.
Los compuestos (III) y (VII) están disponibles comercialmente o pueden formarse mediante la metodología convencional a partir de compuestos que son compuestos disponibles comercialmente o que se han descrito en la bibliografía.
Cuando los productos intermedios descritos para el procedimiento anterior son compuestos nuevos, también forman parte de esta invención.
Los compuestos de la presente invención pueden contener un centro quiral y, por tanto, los productos de los procedimientos anteriores pueden comprender una mezcla de diastereoisómeros o un único diastereoisómero. Un único diastereoisómero puede prepararse separando tal mezcla de diastereoisómeros que se han sintetizado usando un material de partida racémico, o mediante la síntesis con un material de partida ópticamente puro.
Los productos de los procedimientos de esta invención pueden estar en forma cristalina o no cristalina y, si están en la forma cristalina, opcionalmente pueden hidratarse o solvatarse. Cuando se deja cristalizar algunos de los compuestos de esta invención o se vuelven a cristalizar a partir de disolventes orgánicos, el disolvente de la cristalización puede estar presente en el producto cristalino. Esta invención incluye dentro de su alcance tales solvatos. De igual forma, algunos de los compuestos de esta invención pueden cristalizarse o volverse a cristalizar en disolventes que contienen agua. En tales casos en el producto cristalino puede haber agua de hidratación. Esta invención incluye en su alcance hidratos estequiométricos así como compuestos con cantidades variables de agua que se pueden producir mediante procedimientos tales como liofilización.
Los compuestos obtenidos según los procedimientos de la invención se elaboran de forma adecuada hasta conseguir una forma sustancialmente pura, por ejemplo con una pureza de al menos el 50%, de forma adecuada con una pureza de al menos el 60%, de forma ventajosa con una pureza de al menos el 75%, preferentemente con una pureza de al menos el 85%, más preferentemente con una pureza de al menos el 95%, especialmente con una pureza de al menos el 98%, estando todos los porcentajes calculados en forma de peso/peso. Una forma impura o menos pura de un compuesto según la invención puede, por ejemplo, usarse en la preparación de una forma más pura del mismo compuesto o de un compuesto relacionado (por ejemplo un correspondiente derivado) adecuado para uso farmacéutico.
La presente invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables y derivados de los compuestos de la invención. La formación de sales puede ser posible cuando uno de los sustituyentes lleva un grupo ácido o básico. Las sales se pueden preparar mediante intercambio de sales de un modo convencional.
Las sales de adición de ácido puede ser farmacéuticamente aceptables o no farmacéuticamente aceptables. En este último caso, tales sales pueden ser útiles para el aislamiento y purificación del compuesto de la invención, o productos intermedios del mismo, y posteriormente se convertirán en una sal farmacéuticamente aceptable de la base libre. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen las descritas por Berge, Bighley y Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Entre las sales adecuadas se incluyen el clorhidrato, el maleato y el metanosulfonato; particularmente el clorhidrato.
También debe entenderse que cuando el compuesto de la invención contiene un resto carboxi libre, puede formar un ion dipolar.
Los compuestos de la presente invención y sus sales o derivados farmacéuticamente aceptables poseen actividades antimicrobianas y, por tanto, se pueden usar para terapia, en particular para tratar infecciones microbianas en animales, especialmente mamíferos, incluidos seres humanos, en particular seres humanos y animales domésticos (incluidos los animales de granja). Los compuestos pueden usarse para el tratamiento de infecciones causadas por, por ejemplo, bacterias grampositivas y gramnegativas, y micoplasmas, incluidos, por ejemplo, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus sp., Neisseria sp., Legionella sp., Chlamydia sp., Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae y Mycoplasma gallisepticum.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la invención o una sal o derivado o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, o una composición según la invención, en la fabricación de un medicamento para tratar infecciones microbianas en animales, especialmente en seres humanos y en mamíferos domésticos.
La invención además proporciona el uso de un compuesto de la invención o de una sal o derivado o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable en la preparación de un medicamento para usar en el tratamiento de infecciones microbianas.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse para tratar infecciones de la piel y de tejidos blandos y acné, mediante su aplicación tópica. En consecuencia, en otro aspecto de la presente invención se proporciona el uso de un compuesto de la invención o de una sal o derivado o solvato el mismo farmacéuticamente aceptable en la preparación de un medicamento adaptado para la administración tópica para usar en el tratamiento de infecciones de la piel y de tejidos blandos y también en el tratamiento del acné en seres humanos.
Los compuestos de la presente invención también pueden usarse para la eliminación o la reducción del transporte nasal de bacterias patógenas tales como S. aureus, H. Influenzae, S. pneumoniae y M. catarrhalis, en particular la colonización de la nasofaringe por tales microorganismos, mediante la administración de un compuesto de la presente invención. En consecuencia, en otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la invención o de una sal o un derivado o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento adaptado para la administración de la cavidad nasal, para reducir o eliminar el transporte nasal de microorganismos patógenos. Preferentemente, el medicamento está adaptado para centrar su liberación en la nasofaringe, en particular en la nasofaringe anterior.
Se cree que tal reducción o eliminación del transporte nasal es útil en la profilaxis de la sinusitis bacteriana aguda recurrente o en la otitis media recurrente en seres humanos, en particular en la reducción del número de episodios experimentados por un paciente en un periodo de tiempo dado o en la reducción de los intervalos de tiempo entre los episodios. En consecuencia, en otro aspecto, la presente invención proporciona para el uso de un compuesto de la invención o de una sal o un derivado o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento adaptado para su administración en la cavidad nasal, para profilaxis de la sinusitis bacteriana aguda recurrente o de la otitis media recurrente.
Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de la sinusitis crónica. Por tanto, en otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la invención o de una sal o un derivado o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para tratar la sinusitis crónica.
Los compuestos según la invención pueden administrarse al paciente de forma adecuada a una dosis diaria de 1,0 a 50 mg/kg de peso corporal. Para un ser humano adulto (de aproximadamente 70 kg de peso corporal), se pueden administrar diariamente de 50 a 3000 mg, por ejemplo aproximadamente 1500 mg, de un compuesto según la invención. Sin embargo, de acuerdo con la práctica clínica normal se pueden usar dosis mayores o menores.
Para reducir le riesgo de alimentar el desarrollo de microorganismos resistentes durante la profilaxis de la otitis media recurrente o de la sinusitis bacteriana aguda recurrente, se prefiere administrar el fármaco de un modo intermitente en vez de continuo. En un régimen terapéutico intermitente adecuado para la profilaxis de la otitis media recurrente o de la sinusitis recurrente, la sustancia farmacológica se administra todos los días durante un pequeño número de días, por ejemplo de 2 a 10, de forma adecuada de 3 a 8, más adecuadamente durante aproximadamente 5 días, repitiéndose la administración a continuación tras un intervalo de, por ejemplo, mensualmente en un periodo de meses, por ejemplo de hasta seis meses. Menos preferentemente, la sustancia farmacológica se puede administrar cada día de forma continua durante un periodo de tiempo prolongado, por ejemplo de varios meses. De un modo adecuado, para la profilaxis de la otitis media recurrente o de la sinusitis recurrente, la sustancia farmacológica se administra una o dos veces al día. De un modo adecuado, la sustancia farmacológica se administra durante los meses de invierno, cuando las infecciones bacterianas tales como la otitis media recurrente y la sinusitis recurrente tienden a ser más prevalentes. La sustancia farmacológica puede administrarse a una dosis de 0,05 a 1,00 mg, típicamente de aproximadamente 0,1 a 0,2 mg, en cada orificio nasal, una o dos veces al día.
Más generalmente, los compuestos y las composiciones según la invención pueden formularse para la administración en cualquier modo conveniente para usar en medicina humana o veterinaria, por analogía con otros antibióticos.
En consecuencia, en otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención o una sal o un derivado o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos y las composiciones según la invención pueden formularse para su administración por cualquier vía, por ejemplo oral, tópica o parenteral. Las composiciones pueden, por ejemplo, prepararse en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas, cremas, jarabes, pulverizadores o preparaciones líquidas, por ejemplo soluciones o suspensiones, que pueden formularse para uso oral o en forma estéril para su administración parenteral mediante inyección o infusión.
Los comprimidos y las cápsulas para administración oral pueden encontrase en forma de dosis unitarias y pueden contener excipientes convencionales, incluidos, por ejemplo, agentes de unión, por ejemplo jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato cálcico, sorbitol o glicina; lubricantes en la formación de comprimidos, por ejemplo estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice; disgregantes, por ejemplo almidón de patata; y agentes humectantes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo laurilsulfato sódico. Los comprimidos pueden recubrirse según procedimientos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar en la forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden presentarse como producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de usar. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, incluidos, por ejemplo, agentes de suspención, por ejemplo sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitano o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendras, ésteres oleosos (por ejemplo glicerina), propilenglicol o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o de propilo o ácido sórbico; y, si se desea, agentes colorantes y saborizantes convencionales.
Las composiciones según la invención pretendidos para administración tópica pueden, por ejemplo, estar en forma de ungüentos, cremas, lociones, pomadas oculares, gotas oculares, gotas óticas, gotas nasales, pulverizadores nasales, apósitos impregnados y aerosoles, y pueden contener aditivos convencionales adecuados, incluidos, por ejemplo, conservantes, disolventes para facilitar la penetración del fármaco, y emolientes en ungüentos y cremas. Tales formulaciones tópicas también pueden contener vehículos convencionales compatibles, por ejemplo bases de cremas o de ungüentos, etanol o alcohol oleílico para lociones y bases acuosas para pulverizadores. Tales vehículos pueden constituir de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 98% en peso de la formulación; más normalmente constituirán hasta aproximadamente el 80% en peso de la formulación.
Las composiciones según la invención pretendidas para administración tópica, además de lo anterior, también pueden contener un agente antiinflamatorio esteroideo, por ejemplo betametasona.
Las composiciones según la invención pueden formularse como supositorios, que pueden contener bases de supositorio convencionales, por ejemplo manteca de cacao u otros glicéridos.
Las composiciones según la invención pretendidas para administración parenteral pueden, de forma conveniente, estar en formas fluidas de dosificación unitaria, que pueden prepararse utilizando el compuesto y un vehículo estéril, prefiriéndose el agua. El compuesto, según el vehículo y la concentración usados, puede estar suspendido o disuelto en el vehículo. Al preparar las soluciones, el compuesto puede disolverse en agua para inyección y esterilizarse con filtro antes de cargarse en un vial o ampolla adecuado, que después se sella. De forma ventajosa, en el vehículo se pueden disolver aditivos convencionales, incluidos, por ejemplo, anestésicos locales, conservantes y agentes tampón. Para aumentar la estabilidad de la solución, la composición se puede congelar después de cargarse en el vial y después de que se haya eliminado el agua al vacío; el polvo seco liofilizado resultante puede sellarse a continuación en el vial y se puede suministrar un vial acompañante de agua para inyección para reconstituir el líquido antes de usar. Las suspensiones parenteral se pueden prepara de un modo sustancialmente similar, a excepción de que el compuesto se suspende en el vehículo en vez de disolverse, y la esterilización no se puede conseguir mediante filtración. En su lugar, el compuesto puede esterilizarse mediante exposición a óxido de etileno antes de suspenderse en el vehículo
estéril.
De forma ventajosa, en tales suspensiones se incluye un tensioactivo o un agente humectante para facilitar la distribución uniforme del compuesto.
Un compuesto o composición según la invención se administra al paciente de forma adecuada en una cantidad antimicrobianamente eficaz.
Una composición según la invención puede contener de forma adecuada del 0,001% en peso, preferentemente (para otras distintas a composiciones en pulverización) del 10 al 60% en peso, de un compuesto según la invención (en función del peso total de la composición), dependiendo del procedimiento de administración.
Cuando las composiciones según la invención se presentan en forma de dosificación unitaria, por ejemplo como un comprimido, cada dosis unitaria puede comprender de forma adecuada de 25 a 1000 mg, preferible de 50 a 500 mg, de un compuesto según la invención.
Entre las composiciones preferidas de la presente invención se incluyen las adaptadas para administración intranasal, en particular aquéllas que alcancen la nasofaringe. Tales composiciones se adaptan, preferentemente, para su liberación dirigida a, y residan dentro de, la nasofaringe. El término "liberación dirigida" se usa para decir que la composición se libera en la nasofaringe en lugar de permanecer en las narinas. El término "residencia" dentro de la nasofaringe se usa para decir que la composición, una vez liberada en la nasofaringe, permanece en el interior de la nasofaringe durante un curso de varias horas, en lugar se eliminarse más o menos inmediatamente. Entre las composiciones preferidas se incluyen composiciones para pulverización y cremas. Entre las composiciones para pulverización representativas se incluyen composiciones acuosas, así como composiciones oleosas que contienen agentes amfílicos de forma que aumenta la viscosidad de la composición cuando entra en contacto con humedad. También se pueden usar cremas, en especial cremas con una reología que permita la diseminación de la crema con facilidad en la nasofaringe.
Entre las composiciones de pulverización acuosas preferidas se incluyen, además de agua, otros excipientes, incluidos un modificador de la tonicidad tales como una sal, por ejemplo cloruro sódico; un conservante, tal como sal de benzalconio; un tensioactivo tal como un tensioactivo no iónico, por ejemplo un polisorbato; y un tampón, tal como dihidrógeno fosfato de sodio; presentes en niveles bajos, típicamente menos del 1%. También puede ajustarse el pH de la composición para obtener una estabilidad óptima de la sustancia farmacológica durante el almacenamiento. Para compuestos de la presente invención es óptimo un pH en el intervalo de 5 a 6, preferentemente de aproximadamente 5,3 a 5,8, típicamente de aproximadamente 5,5.
En el documento WO 98/14189 (SmithKline Beecham) se describen composiciones de pulverización oleosa y en crema representativas.
De un modo adecuado, la sustancia farmacológica está presente en composiciones para liberación nasal en entre el 0,001 y el 5%, preferentemente el 0,005 y el 3%, en peso de la composición. Entre las cantidades adecuadas se incluyen 0,5% y 1% en peso de la composición (para composiciones oleosas y cremas) y del 0,01 al 0,2% (composiciones acuosas).
Preferentemente se usa una composición acuosa de pulverización. En estudios de centelleo gamma se ha descubierto que tales composiciones muestran una retención similar en el área diana (cavidad nasal y nasofaringe) y en estudios de difusión en membranas sintéticas que poseen tasas de liberación superiores en comparación con una composición oleosa como se ha descrito en el documento WO 98/14189. Además, en estudios de análisis sensoriales se descubrió que se prefería una base acuosa en lugar de una base oleosa.
Las composiciones de pulverización según la presente invención pueden liberarse en la cavidad nasal mediante dispositivos pulverizadores bien conocidos en la técnica para pulverización nasal, por ejemplo una bomba de IR LIFT. Entre los dispositivos preferidos se incluyen aquéllos con dosificación para proporcionar un volumen unitario de la composición, preferentemente aproximadamente 100 \mul, y opcionalmente adaptados para administración nasal mediante la adición de una boquilla modificada.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención y particularmente los procedimientos preparativos esbozados anteriormente, mediante la referencia a la preparación de compuestos específicos dentro del alcance de la presente invención.
Nota sobre la nomenclatura de los análogos de pleuromutilina
En los ejemplos, el compuesto (a), que en el sistema de la IUPAC tiene el nombre sistemático de (1S, 2R, 3S, 4S, 6R, 7R, 8R, 14R)-3,6-dihidroxi-2,4,7,14-tetrametil-4-vinil-triciclo[5.4.3.0^{1,8}]tetradecan-9-ona, se denomina usando el nombre trivial de mutilina y con el sistema de numeración descrito por H Berner, G Schulz y H Schneider en Tetrahedron, 1981, 37, 915-919.
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Asimismo, el compuesto (b), que tiene el nombre sistemático (1S, 2R, 4S, 6R, 7R, 8S, 9R, 14R)-6-hidroxi-9-metoxi-2,4,7,14-tetrametil-4-vinil-triciclo[5.4.3.0^{1,8}]tetradecan-3-ona, se nombra como (3R)-3-deoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina.
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Ejemplo 1 Mutilina 14-(quinuclidin-4-il-sulfanil)-acetato
A una solución agitada de etóxido sódico (1,72 g, 0,0253 mol) en etanol (50 ml) se añadió bromhidrato de quinuclidin-4-tiol (1,9 g, 0,009 mol) (W. Eckhart y E. A. Grob, Helvetica Chimica Acta (1974), 57 (8)m 2339-2345) en atmósfera de argón a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 10 minutos antes de añadir una solución de mutilina 14-toluensulfoniloxiacetato (K. Ridel, J. Antibiotics (1976), 29m 132-139) (6,23 g, 0,00117 mol) en metil etil cetona (20 ml). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente en atmósfera de argón, después se concentró al vacío. El residuo se repartió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol/35% de solución amónica (19:1:0,1), para dar el compuesto del título en forma de 1,8 g sólidos (40%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,75 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,88 (3H, d, J 7 Hz), 1,25 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,68 (6H, t, J 7,6 Hz), 2,93 (6H, t, J 7,6 Hz), 3,18 (2H, ABq), 3,35 (1H, m), 5,19 (1H, dd, J 17,5 y), 5,33 (1H, dd), 6,45 (1H, dd, J 17,4 y 11 Hz). EM (EI) m/z 504 (M^{+})
Ejemplo 2 Clorhidrato de Mutilina 14-(quinuclidin-4-il-sulfanil)-acetato
El compuesto mutilina 14-(quinuclidin-4-il-sulfanil)-acetato (1,0 g) se disolvió en un volumen mínimo de acetona y se añadió una solución 1M de HCl en éter. La mezcla heterogénea se concentró al vacío. El residuo se trituró con éter (20 ml) y HCl 1M/éter (5 ml), para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color beige (0,94 g); RMN ^{1}H (D_{2}O) entre otros 0,63 (3H, d, J 6 Hz), 0,86 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,09 (3H, s), 1,36 (3H, s), 2,05 (6H, m), 3,40 (6H, m), 3,49 (1H, m), 5,10 (2H, m), 5,64 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,29 (1H, dd, J 17,4 y 11 Hz). EM (EI) m/z
504 (M^{+})
Ejemplo 3 19,20-dihidromutilina 14-(quinuclidin-4-il-sulfanil)-acetato
Una solución de mutilina 14-(quinuclidin-4-il-sulfanil)-acetato (0,314 g, 0,00063 mol) en etanol (30 ml) se hidrogenó sobre pasta de PD-C al 10% (50% de contenido en humedad) a temperatura ambiente durante 1 hora. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en cloroformo y se lavó con carbonato sódico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio. La solución resultante se evaporó hasta la sequedad al vacío para dar el compuesto del título (0,18 g) (57%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,71 (3H, 1d, J 6,6 Hz), 0,78 (3H, t, J 7,5 Hz), 0,94 (3H, d, J 7 Hz), 0,96 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,7 (6H, t, J 7 Hz), 2,40 (1H, m), 2,94 (6H, t, J 7,5 Hz), 3,19 (2H, s), 3,41 (1H, d, J 8,4 Hz), 5,60 (1H, d). EM (EI) m/z 506 (M^{+})
Ejemplo 4 Clorhidrato de Mutilina 14-(quinuclidin-3-iloxi)-acetato
El compuesto 3-quinuclinidol (0,635 g) en DMF seco (4 ml) se agitó en atmósfera de argón y se trató con hidruro sódico (0,21 g de una dispersión al 60% en aceite). Tras 1 hora, la mezcla se enfrió hasta -15ºC y gota a gota se añadió una solución de mutilina 14-metanosulfoniloxiacetato (2,28 g, véase H. Egger y H. Reinshagen, J. Antibiotics 29 (9), 915) en DMF seco (4 ml). La mezcla se dejó calentar gradualmente hasta la temperatura ambiente, se dejó 1 hora y se diluyó con agua (30 ml) y cloroformo (30 ml). Las capas se agitaron y se separaron, la fase orgánica se lavó dos veces más con agua, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en sílice, eluyendo con diclorometano/metanol/35% de solución amónica (19:1:0,1) para aislar un compuesto a Rf aprox. 45 en tlc de sílice, eluyendo con la misma mezcla de disolvente. Una solución de este compuesto en cloroformo (5 ml) se trató con HCl 1N en éter (2 ml) y se evaporó para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color de ante (0,339 g); Dmax (CHCl_{3}) 3562, 3435 (ancho), 2447 (ancho), 1735 cm^{-1}; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,71 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,90 (3H, d, J 6,7 Hz), 3,1-3,6 (7H, m), 3,8-4,1 (3H, m), 5,22 (1H, d, 17,5 Hz), 5,38 (1H, d, J 10,8 Hz), 5,81 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,48 (1H, dd, J 14,7 y 11,0 Hz), 12,3 (1H, s ancho, desaparece en intercambio D_{2}O). EM (+ ve electropulverización iónica) m/z 488 (MH^{+}, 90%), 1,86 (100%).
Ejemplo 5 Mutilina 14-(quinuclidin-3-ilsulfanil)-acetato
La preparación de quinuclidin-3-tiol se basó en la bibliografía de las patentes (J. Barriere, C. Cotret y J. Paris, EP 248703 [1987]). Una solución de trifenilfosfina (12 g) en THF (85 ml) se enfrió con hielo en atmósfera de argón y se trató gota a gota con azodicarboxilato de diisopropilo (9 ml). Después de 30 minutos, gota a gota se añadió una solución de 3-quinuclidinol (2,9 g) y ácido tiolacético (3,24 ml) en THF (170 ml) durante 1 hora. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se evaporó y el residuo se suspendió en éter (250 ml). Esta solución se extrajo con ácido clorhídrico 1M (2 x 40 ml), los extractos acuosos combinados se lavaron con éter (100 ml) y se evaporaron hasta la sequedad. El residuo se desecó al vacío sobre P_{2}O_{5} durante 4 días para proporcionar un sólido amarillo claro. Una porción de este sólido (0,443 g) se disolvió en etanol (10 ml) y se trató con metóxido sódico (0,216 g). Tras 1 hora se añadió mutilina 14-metanosulfoniloxiacetato (0,912 g), la mezcla se agitó otra hora más, se diluyó con cloroformo (30 ml) y agua (30 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó.
La cromatografía del residuo en sílice eluyendo con cloroformo/metanol/solución amónica al 35% (19:1:0,1) proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo claro, 0,62 g (62%); Dmax (CHCl_{3}) 3563, 1730 cm^{-1}; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,74 (3H, d, J 6 Hz), 0,88 (3H, d, J 7 Hz), 5,1-5,4 (2H, m), 5,76 y 5,77 (1H, 2d, J 8,3 Hz), 6,49 (1H, dd, J 17 y 11 Hz); EM (+ ve electropulverización iónica) m/z 504 (MH^{+}, 100%),
202 (55%).
Ejemplo 6 Mutilina 14-(quinuclidin-4-il-sulfanil)-acetato
Etapa 1
Clorhidrato de quinuclidin-4-tiol
El compuesto yodhidrato de quinuclidin-4-tiol bruto (Eckhara y col., Helv. Chem. Acta, 57 (4), (1974) 2339-2345 (15,1 g, 0,057 mol) se disolvió en agua (200 ml). Se añadió carbonato sódico (21,0 g, 0,2 mol). La mezcla se extrajo con cloroformo (200 ml x 7). El extracto orgánico combinado se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. Al concentrado se añadió cloruro de hidrógeno 1M en éter (100 ml). La mezcla se evaporó hasta la sequedad al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco 7,135 g (71%); RMN ^{1}H (D_{2}O) 2,18 (6H, t, J 8 Hz), 3,40 (6H, d, J 8 Hz); EM (EI) m/z 144 ([(M-HCl)H]^{+}, 100%).
Etapa 2
Mutilina 14-(quinuclidin-4-il-sulfanil)-acetato
El compuesto clorhidrato de quinuclidin-4-tiol (5 g) se agitó con etanol (110 ml) en atmósfera de argón y se añadió metóxido sódico sólido (3,15 g). Después de 30 minutos se añadió mutilina 14-metanosulfoniloxiacetato (12,7 g), seguido por etanol (30 ml). Después de otros 30 minutos, la mezcla se diluyó con cloroformo (250 ml) y agua (250 ml), se agitó y se separó. La capa orgánica se lavó con agua (200 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó. La cromatografía en sílice del residuo, eluyendo con cloroformo/metanol/solución amónica al 35% (19;1;0,1) proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma coloreada clara (12,24 g), idéntica por la RMN al producto del
Ejemplo 1.
Ejemplo 7 Mutilina 14-[N-(2,2-dimetilazabiciclo[4.3.0]non-4-ilmetil)]-aminoacetato
Etapa 1
(\pm) 4-ciano-2,2-dimetilazabiciclo[4.3.0.]nonano ecuatorial
A una mezcla de (\pm) 2,2-dimetilazabiciclo[4.3.0]non-4-ona (4,7 g, 0,028 mol), (F. D. King, J. Chem. Soc. Perkins. Trans 1, 447, 1986) y tosilmetillisocianuro (6,47 g, 0,033 moles) en dimetoxietano seco (100 ml) a-10ºC se añadió etanol (3,4 ml) seguido por terc-butóxido potásico (7,21 g, 0,064 mol). La mezcla se agitó a -10ºC durante 1 hora, después se calentó hasta 50ºC durante 2 horas. La mezcla se dejó enfriar y se añadió dietiléter (500 ml). La filtración y la concentración del filtrado al vacío dio un aceite. La cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo dio el compuesto del título en forma de un aceite 3,0 g (60%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 0,95 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,35-1,51 (2H, m), 1,61-1,91 (4H, m), 2,15-2,19 (1H, m), 2,28-2,39 (2H, m), 2,57-2,71 (1H, m), 2,89-2,98 (1H, m).
Etapa 2
(\pm) aminometil-2,2-dimetilazabiciclo[4.3.0.]nonano ecuatorial
El compuesto (\pm) 4-ciano-2,2-dimetilazabiciclo[4.3.0.]nonano ecuatorial (1,0 g, 0,0056 mol) en tetrahidrofurano (50 ml) se trató con hidruro de litio aluminio (1,07 g, 0,028 mol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después se añadió dietiléter (50 ml), seguido por una mezcla de agua (4 ml) y una solución de hidróxido sódico acuoso al 10% (1,5 ml). La filtración y la concentración del filtrado al vacío dio el compuesto del título 0,97 g (95%) en forma de un aceite; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 0,95 (3H, s), 1,20 (3H, s), 1,25-1,95 (9H, m), 2,25-2,40 (2H, m), 2,55 (2H, d, J 6 Hz), 2,89-2,97 (1H, m).
Etapa 3
Mutilina 14-[N-(2,2-dimetilazabiciclo[4.3.0.]non-4-ilmetil)]-aminoacetato
El compuesto aminometil-2,2-dimetilazabiciclo[4.3.0.]nonano ecuatorial (0,1 g, 0,0006 mol) se trató con mutilina 14-toluensulfoniloxiacetato (0,25 g, 0,0005 mol), (K Riedl, J Antibiotics 29 (2), 133, 1976) y N,N-diisopropiletilamina (0,1 ml, 0,0006 mol) en etanol (20 ml) y se calentó a reflujo durante 6 horas. A continuación, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se repartió entre solución de hidrógeno carbonato sódico saturado y diclorometano. Las fases orgánicas se separaron y se secaron (Na_{2}SO_{4}). La cromatografía en gel de sílice eluyendo con cloroformo/metanol/solución amónico al 35% (90:9:1) dio el compuesto del título 0,08 g (31%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 0,71 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,90 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,95 (3H, s), 1,25-2,55 (38H, m), 2,85-2,97 (1H, m), 3,19-3,39 (2H, m), 5,15 (1H, d, J 16,5 Hz), 5,31 (1H, d, J 11,1 Hz), 5,78 (1H, d, J 8,6 Hz), 6,50 (1H, dd, J 15,0 y 11,1 Hz). EM (+ ve electropulverización iónica) m/z 543 (MH^{+}, 100%).
Ejemplo 8 Mutilina 14-(quinuclidin-4-ilcarbonilamino)-acetato
Etapa 1
Mutilina 14-azidoacetato
A una solución agitada de mutilina 14-toluensulfoniloxiacetato (5,33 g, 0,01 mol) enacetona (50 ml) se añadió una solución de azida sódica (0,7 g, 0,011 mol) en agua (6,5 ml). Un sólido precipitó brevemente, después se volvió a disolver. La mezcla homogénea se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, después se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se concentró al vacío hasta un volumen bajo, después se diluyó con cloroformo. La solución resultante se lavó tres veces con agua, después se secó sobre sulfato magnésico. La concentración al vacío dio una espuma de color amarillo claro, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice. La elución con mezclas de acetato de etilo/hexano proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma blanca 3,3 g (82%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,73 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,1 Hz), 1,23 (3H, s), 1,47 (3H, s), 3,37 (1H, dd, J 10,7 y 6,6 Hz), 3,77 (2H, s), 5,22 (1H, dd, J 17,4 y 1,3 Hz), 5,38 (1H, dd, J 11 y 1,3 Hz), 5,86 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,49 (1H, dd, J 17,4 y 11 Hz).
Etapa 2
Mutilina 14-(trifenilfosfinimino)-acetato
El compuesto trifenilfosfino (0,275 g, 0,00105 mol) se añadió a una solución agitada de mutilina 14-azidoacetato (0,404 g, 0,001 mol) en diclorometano mantenida en una atmósfera de argón. La solución se convirtió rápidamente en homogénea y se produjo un gas. La agitación continuó durante 17 horas; a continuación, la mezcla se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco, obtenido mediante filtración tras la trituración en éter de petróleo 0,638 g (100%); EM (+ ve electropulverización iónica) m/z 638 (MH+, 100%).
Etapa 3
Mutilina 14-aminoacetato
El compuesto mutilina 14-(trifenilfosfinimino)-acetato (1 g, 0,00157 mol) se suspendió en etanol (25 ml) y se añadió hidróxido potásico (0,175 g, 0,00314 mol). La mezcla se agitó durante 17 horas, durante las cuales la mezcla se convirtió en homogénea. Después se añadió ácido clorhídrico 2M (1,7 ml), la agitación continuó durante diez minutos y la mezcla se concentró al vacío. El residuo se suspendió en ácido clorhídrico 2M y la solución se lavó tres veces con diclorometano. A continuación, la fase acuosa se LAYERED con diclorometano y el pH se ajustó a 11 mediante la adición de carbonato potásico sólido con agitación enérgica. Después se separó la fase orgánica, la fase acuosa se extrajo con diclorometano, el extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró al vacío. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma blanca 0,505 g (85%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,71 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,89 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,17 (3H, s), 1,45 (3H, s), 3,33 (3H, m), 5,21 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,36 (1H, d, J 11 Hz), 5,78 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,52 (1H, dd, J 17,4 y 11 Hz).
Etapa 4
Clorhidrato de cloruro de quinuclidin-4-ilcarbonilo
El compuesto clorhidrato de ácido de quinuclidina-4-carboxílico (0,192 g, 0,001 mol) se suspendió en diclorometano (5 ml) y se añadieron dimetilformamida (1 gota) y cloruro de oxalilo (0,436 ml, 0,635 g, 0,005 mol). La suspensión resultante se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante seis horas. Tras la concentración de la suspensión al vacío, el residuo se suspendió en diclorometano, se concentró al vacío y por último se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón claro.
Etapa 5
Mutilina 14-(quinuclidina-4-ilcarbonilamino)-acetato
El compuesto clorhidrato de cloruro de quinuclidina-4-ilcarbonilo (0,001 moles teóricos, etapa 4) se suspendió en diclorometano (6 ml) y se añadió mutilina 14-aminoacetato (0,126 g, 0,00033 mol). A una suspensión agitada, en atmósfera de argón, se añadió trietilamina (0,278 ml, 0,202 g, 0,002 mol) y la agitación continuó durante 18 horas. Se añadieron cloroformo y agua y el pH de la fase acuosa se ajustó a 11 mediante la adición de carbonato potásico sólido. Después de agitar, se separaron las fases, la fase orgánica se lavó una vez con hidrógeno carbonato sódico acuoso saturado y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró al vacío para dar el producto bruto en forma de una espuma de color blancuzco. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con cloroformo/metanol/solución amónica al 35% proporcionó un cristal de color amarillo claro. El producto se disolvió en ácido clorhídrico 2M, la solución se lavó dos veces con diclorometano, después se formaron las capas con diclorometano. El pH de la fase acuosa se ajustó a 11 mediante la adición de carbonato potásico sólido. Después de agitar, se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró al vacío. El residuo se disolvió repetidamente en cloroformo y se concentró al vacío. Por último, el residuo se trituró con dietiléter para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color ante 0,0019 g (11%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,71 (3H, d, J 6,9 Hz), 0,88 (3H, d, J 7 Hz), 1,18 (3H, s), 1,45 (3H, s), 2,96 (6H, m), 3,37 (1H, m), 3,93 (2H, d, J 4,9 Hz), 5,23 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,36 (1H, d, J 11 Hz), 5,79 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,02 (1H, m (a)), 6,47 (1H, dd, J 17,4 y 11 Hz); EM (+ ve electropulverización iónica) m/z 515
(MH^{+}, 100%).
Ejemplo 9 Mutilina 14-[(3R,4R)-azabiciclo[2.2.1]hept-3ilcarbonilamino]-acetato
Etapa 1
Clorhidrato de cloruro de (3R,4R)-azabiciclo[2.2.1]hept-3-ilcarbonilo
El compuesto bromhidrato de ácido 3R,4R-azabiciclo[2.2.1]heptano-3-carboxílico (0,127 g, 0,0005 mol) se suspendió en diclorometano (2 ml) y se añadieron dimetilformamida (1 gota) y cloruro de oxalilo (0,131 ml, 0,191 g, 0,0015 mol). La mezcla se agitó durante 4 horas en atmósfera de argón. La solución homogénea resultante se concentró al vacío, el residuo se disolvió en diclorometano, se concentró al vacío y por último se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blancuzco.
Etapa 2
Mutilina 14-[(3R,4R)-azabiciclo[2.2.1]hept-3-ilcarbonilamino]-acetato
El compuesto clorhidrato de cloruro de -[(3R,4R)-azabiciclo[2.2.1]hept-3-ilcarbonilo (0,0005 mol teóricos, etapa 1) se disolvió en diclorometano (4 ml) y se añadió mutilina 14-aminoacetato (0,126 g, 0,00033 mol). A la solución agitada en atmósfera de argón se añadió trietilamina (0,134 ml, 0,101 g, 0,001 mol). La solución resultante se agitó durante 17 horas. Se añadieron cloroformo y agua y se ajustó el pH de la fase acuosa a 11 mediante la adición de carbonato potásico sólido. Después de agitar, se separaron las fases, la fase orgánica se lavó una vez con hidrógeno carbonato sódico acuoso saturado y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró al vacío para dar el producto bruto en forma de una espuma de color blancuzco. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con cloroformo/metanol/solución amónica al 35% proporcionó el producto en forma de una espuma de color blanco 0,142 g (86%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,72 (3H, d, J 6,9 Hz), 0,89 (3H, d, J 7 Hz), 1,18 (3H, s), 1,46 (3H, s), 3,37 (1H, m(a)), 3,96 (2H, d, J 5,1 Hz), 5,22 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,36 (1H, d, J 11 Hz), 5,78 (1H, d, J 8,4 Hz), 5,96 (1H, m (a)), 6,47 (1H, dd, J 17,4 y 11 Hz); EM (+ ve electropulverización iónica) m/z 501
(MH^{+}, 40%).
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Ejemplo de referencia 1
Mutilina 14-(1-metilpiperid-4-ilcarbonilamino)-acetato
Etapa 1
Clorhidrato de cloruro de 1-metilpiperid-4-ilcarbonilo
El compuesto clorhidrato de ácido 1-metilpiperidin-4-carboxílico (0,09 g, 0,0005 mol se suspendió en diclorometano (5 ml) y se añadieron dimetilformamida (1 gota) y cloruro de oxalilo (0,121 ml, 0,19 g, 0,0015 mol). La mezcla se agitó durante 4 horas en atmósfera de argón. La solución homogénea resultante se concentró al vacío, el residuo se disolvió en diclorometano, se concentró al vacío y por último se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blancuzco.
Etapa 2
Mutilina 14-(1-metilpiperid-4-ilcarbonilamino)-acetato
El compuesto clorhidrato de cloruro de 1-metilpiperid-4-ilcarbonilo (0,0005 mol teóricos, etapa 1) se disolvió en diclorometano (4 ml) y se añadió mutilina 14-aminoacetato (0,126 g, 0,00033 mol). A la solución agitada en atmósfera de argón se añadió trietilamina (0,139 ml, 0,101 g, 0,001 mol). Tras 2 horas se añadieron cloroformo y agua y se ajustó el pH de la fase acuosa a 11 mediante la adición de carbonato potásico sólido. Después de agitar, se separaron las fases, la fase orgánica se lavó una vez con hidrógeno carbonato sódico acuoso saturado y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró al vacío para dar el producto bruto en forma de una espuma de color blancuzco. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con cloroformo/metanol/solución amónica al 35% proporcionó el producto en forma de una espuma de color blanco 0,150 g (90%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,71 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,89 (3H, d, J 7 Hz), 1,18 (3H, s), 1,45 (3H, s), 3,36 (1H, m), 3,94 (2H, d, J 5 Hz), 5,22 (1H, d, J 18,6 Hz), 5,35 (1H, d, J 12,2 Hz), 5,78 (1H, d, J 8,4 Hz), 5,99 (1H, m (a)), 6,47 (1H, dd, J 17,4 y 11 Hz); EM (+ ve electropulverización iónica) m/z 503 (MH^{+}, 25%).
Ejemplo de referencia 2
Mutilina 14-(1-metilpiperid-4-il)propionato
Etapa 1
Cloruro de 3-(1-metilpiperid-4-il)propionilo
Una suspensión de clorhidrato de ácido 3-(1-metilpiperidin-4-il)propiónico (documento WO 9620173 A1, Ejemplo 1) (0,33 g, 0,00159 mol) en diclorometano seco (10 ml) se trató con dimetilformamida (1 gota) y cloruro de oxalilo (0,416 ml, 0,605 g, 0,00477 mol) en atmósfera de argón. Después de agitar durante 31/2 horas, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano seco y se concentró al vacío para dar el compuesto del título bruto en forma de un sólido blanco.
Etapa 2
Una solución de cloruro de 3-(1-metilpiperidin-4-il)propionilo (0,00159 moles teóricos, Etapa 1) y (3R)-3-deoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (H Berner, G. Schulz y H. Schneider, Tetrahedron, 1980, 36, 1807) en dimetilformamida seca se calentó a 110ºC en atmósfera de argón durante 17 horas. A continuación, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con mezclas de diclorometano/metanol/solución amónica al 35%. El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo claro 0,284 g (49%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,79 (3H, d, J 6,9 Hz), 0,99 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,18 (3H, s), 1,24 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,97 (3H, m), 3,23 (\cdotH, s), 3,48 (1H, m), 5,01 (1H, d, J 17,6 Hz), 5,30 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,74 (1H, d, J 10 Hz), 6,67 (1H, dd, J 17,5 y 10,6 Hz). EM (+ ve electropulverización iónica) m/z 488 (MH^{+}, 100%).
Etapa 3
Mutilina 14-[3-(1-metilpiperid-4-il)-propionato
Una solución de (3R)-3-deoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (0,355 g, 0,000728 mol) en dioxano (3 ml) se trató con ácido clorhídrico concentrado (3 ml). Después de 4 horas, la mezcla se diluyó con agua, se formaron las capas con diclorometano y el pH de la mezcla agitada enérgicamente se ajustó a 11 mediante la adición de carbonato potásico sólido. Después se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con diclorometano. El extracto orgánico combinado se lavó con hidrógeno carbonato sódico acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol/solución amónica al 35% (90:9:1) para dar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco 0,284 g (82%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,70 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,88 (3H, d, J 7 Hz), 1,17 (3H, s), 1,45 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,05 (2H, m), 3,36 (1H, dd, J 11,4 y 7,4 Hz), 5,20 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,36 (1H, d, J 11 Hz), 5,74 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,51 (1H, dd, J 17,5 y 11 Hz); EM (+ ve electropulverización iónica) m/z 474 (MH^{+}, 100%).
Ejemplo 10 Mutilina 14-(quinuclid-4-ilmetilsulfanil)-acetato
Una solución de trifenilfosfina enfriada en hielo (1,19 g, 0,0042 mol) en tetrahidrofurano seco se trató gota a gota con azodicarboxilato de diisopropilo (0,85 g, 0,0042 mol). Después de 30 minutos, se añadió gota a gota una solución de quinuclid-4-ilmetanol (0,565 g, 0,004 mol) y ácido tiolacético (0,315 ml, 0,042 mol) en tetrahidrofurano seco (20 ml) durante un periodo de 10 minutos. La mezcla se dejó a 5ºC durante 72 horas, después se concentró al vacío y el residuo se disolvió en éter (200 ml). La solución resultante se extrajo con ácido clorhídrico 1M (3 x 50 ml). El extracto combinado se concentró al vacío y se secó al vacío para dar un residuo gomoso 0,64 g. El residuo se disolvió en etanol (30 ml) y se trató en atmósfera de argón con terc-butóxido potásico (0,785 g, 0,007 mol) durante 30 minutos. Después a la solución etanólica se añadió mutilina 14-metanosulfoniloxiacetato (1,38 g, 0,003 mol) y la mezcla se agitó durante la noche en atmósfera de argón. Los subproductos insolubles se filtraron y el filtrado se evaporó hasta la sequedad. El residuo se repartió entre cloroformo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera y secó sobre sulfato magnésico y se evaporó hasta la sequedad. La cromatografía del residuo en gel de sílice eluyendo con cloroformo/metanol/solución amónica al 35% (19:1:0,1) proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco, 0,48 g (31%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,74 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,88 (3H, d, J 7 Hz), 1,76 (3H, s), 1,44 (6H, t, J 7,7 Hz), 2,47 (2H, s), 2,87 (6H, t, J 7,5 Hz), 3,09 (2H, s), 3,36 (1H, m), 5,1-5,4 (2H, m), 5,75 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,48 (1H, m); EM (+ ve electropulverización iónica) m/z 518 (MH^{+}, 100%).
Ejemplo 11 19,20-dihidromutilina 14-(quinuclid-4-ilsulfonil)-acetato
El compuesto 19,20-dihidromutilina 14-(quinuclid-4-iltio)-acetato (0,05 g, 0,0001 mol) en tetrahidrofurano seco (2 ml) y terc-butanol (0,2 ml) se trató con óxido de N-metilmorfolina (0,036 g, 0,003 mol) y una cantidad catalizadora de tetraóxido de osmio en atmósfera de argón durante un periodo de 4,5 horas. La mezcla se extrajo acetato de etilo. Se filtró la solución orgánica para eliminar los residuos inorgánicos. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice del residuo eluyendo con cloroformo/metanol/solución amónica al 35% proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma, 0,043 g (80%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,70 (3H, d, J 7 Hz), 0,82 (3H, t, J 7 Hz), 0,93 (3H, d, J 7 Hz), 0,96 (3H, s), 1,92 (6H, t, J 7,5 Hz), 3,01 (6H, t, J 7,5 Hz), 3,41 (1H, m), 3,73 (1H, d, J 13,3 Hz), 3,87 (1H, d, J 13,3 Hz), 5,68 (1H, d, J 8 Hz); EM (+ ve electropulverización iónica) m/z 538 (MH^{+}, 60%).
Ejemplo 12 19,20-dihidromutilina 14-(quinuclid-4-ilsulfoxi)-acetato
Una solución fría de 19,20-dihidromutilina 14-(quinuclid-4-iltio)-acetato (0,152 g, 0,0003 mol) y ácido acético glacial (0,06 g, 0,001 mol) en cloroformo (5 ml) se trató con ácido 3-cloroperoxibenzoico al 80% (0,069, 0,0032 mol) a 0ºC, se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 72 horas. Los disolventes se eliminaron al vacío. La cromatografía en gel de sílice del residuo eluyendo con cloroformo/metanol/solución amónica al 35% (20:1:0,1) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 0,064 g (41%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,72-0,95 (12H, m), 1,45 (6H, t, J 8,5 Hz), 1,74 (6H, t, J 8 Hz), 2,13-2,25 (3H, m), 2,39 (1H, m), 3,02 (6H, t, J 7,6 Hz), 3,35-3,42 (3H, m), 5,71 (1H, d, J 8,4 Hz); EM (+ ve electropulverización iónica) m/z 522 (MH^{+}, 100%).
Ejemplo de referencia 3
Mutilina 14-(1-metilpiperid-4-ilsulfanil)-acetato
Una solución de trifenilfosfina (5,51 g, 0,021 mol) en tetrahidrofurano seco (100 ml) se enfrió con hielo en atmósfera de argón y se trató con azodicarboxilato de diisopropilo (4,25 g, 0,021 mol). Después de 30 minutos, se añadió una solución de 4-hidroxi-1-metilpiperidina (2,3 g, 0,02 mol) y ácido tiolacético (1,54 g, 0,02 mol) en tetrahidrofurano seco (50 ml) durante un periodo de 30 minutos. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se evaporó al vacío y el resido se suspendió en éter (200 ml). La solución etérea se extrajo con ácido clorhídrico 1M (50 ml x 4). El extracto acuoso combinado se lavó con éter, se evaporó hasta la sequedad y se secó al vacío para dar una goma de color amarillo (2,4 g). Una porción de esta goma (0,517 g) se disolvió en etanol y se trató con terc-butóxido potásico (0,785 g) en atmósfera de argón durante 30 minutos. Se añadió mutilina 14-metanosulfoniloxiacetato (0,92 g, 0,002 mol) y la mezcla se agitó durante la noche, después se concentró al vacío. El residuo se repartió entre cloroformo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice del residuo eluyendo con cloroformo/metanol/solución amónica al 35% proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma, 0,557 g (57%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,73 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,87 (3H, d, J 7 Hz), 1,30 (3H, s), 1,67 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,16 (2H, s), 3,36 (1H, m), 5,28 (2H, m), 5,77 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,47 (1H, m); EM (+ ve electropulverización iónica) m/z 492 (MH^{+}, 100%).
Ejemplo 13 Mutilina 14-{(3RS,4SR)-1-aza-biciclo[2.2.1]hept-3-il-sulfanil}-acetato
El compuesto del título se preparó con un rendimiento global del 32% a partir de endo-3-hidrozi-azabiciclo[2.2.1]heptano (S.M. Jenkins y col., J. Med. Chem.; 1992, 35, 2392-2406) usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 5. El compuesto del título se aisló en forma de un sólido incoloro, en el espectro RMN ^{1}H, los 8 multipletes lineales en d 3,05-3,40 y 6,43-6,56 indican una mezcla 1:1 de diastereoisómeros; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,74 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,88 (3H, d, J 7,0 Hz), 3,05-3,40 (2H, m), 5,21 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,35 (1H, d, J 11,0 Hz), 5,75-5,80 (1H, m), 6,43-6,56 (1H, m); EM (+ ve electropulverización iónica) m/z 490 (MH^{+}).
Ejemplo 14 Clorhidrato de Mutilina 14-{(3RS,4SR)-1-aza-biciclo[2.2.1]hept-3-il-sulfanil}-acetato
El compuesto del título se preparó a partir de mutilina 14-{(3RS,4SR)-1-aza-biciclo[2.2.1]hept-3-il-sulfanil}-acetato usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2. El compuesto del título se aisló en forma de un sólido incoloro, mezcla 1:1 de diastereoisómeros; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) entre otros 0,65 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,84 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,09 (3H, s), 1,39 (1H, s), 4,61 (1H, d, J 5,2 Hz, intercambiado con D_{2}O), 5,05-5,12 (2H, m), 5,60 (1H, d, J 7,9 Hz), 6,14 (1H, dd, J 18 y 10,7 Hz), 10,4-10,6(1H, a, intercambiado con D_{2}O); EM (+ ve electropulverización iónica) m/z 490 (MH^{+} de base libre).
Ejemplo 15 Clorhidrato de Mutilina 14-(quinuclidin-3-iliden)-acetato
(ambos isómeros geométricos)
Etapa 1
Clorhidrato de metil quinuclidin-3-iliden acetato
Una suspensión de clorhidrato de quinuclidin-3-ona (3,23 g) en DMF (20 ml) se trató con metóxido sódico (1,08 g) y se agitó enérgicamente durante 30 minutos. Gota a gota se añadió una solución de fosfonoacetato de trimetilo (4,05 ml) y metóxido sódico (1,35 g) en DMF (20 ml) durante 15 minutos y se agitó otras 21/2 horas. Se evaporó el DMF y el residuo se trató con éter seco (100 ml), se trituró y se filtró. El filtrado se trató con HCl 1N en éter (30 ml), se trituró el sólido resultante y se decantó el éter. Se añadió éter (200 ml), la suspensión se agitó enérgicamente durante 30 minutos, se filtró el sólido y se calentó a 60ºC al vacío durante 2 días. El clorhidrato de metilquinuclidin-3-ilidenacetato (3,93 g) fue una mezcla de aprox. 1:1 de isómeros geométricos; RMN ^{1}H (D_{2}O) entre otros 5,84 (s ancho) y 5,94 (t, J 2,5 Hz) (protones de vinilo de los dos isómeros geométricos).
Etapa 2
Clorhidrato de ácido de quinuclidin-3-ilidenacético
El compuesto clorhidrato de metil quinuclidin-3-iliden acetato (1 g) se calentó en ácido clorhídrico concentrado (10 ml) a 60ºC durante 18 horas y la solución se evaporó hasta la sequedad. El residuo se mantuvo al vacío sobre P_{2}O_{5} durante 3 días para dar clorhidrato de ácido quinuclidin-3-iliden acético, 0,91 g (97%) en forma de un sólido blanco; RMN ^{1}H (D_{2}O) entre otros 5,77 (s ancho) y 5,86 (s ancho) (aprox. 1:1, protones de vinilo de los dos isómeros geom.).
Etapa 3
(3R)-3-deoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilin 14-(quinuclidin-3-iliden)-acetato
El compuesto clorhidrato de ácido quinuclidin-3-ilidenacético (0,204 g) se suspendió en cloroformo (5 ml), se agitó en atmósfera de argón y se trató con una gota de DMF u cloruro de oxalilo (0,87 ml). Tras 2 horas, el disolvente se evaporó, al residuo se le añadió tolueno (10 ml) y se evaporó. El residuo se suspendió en DMF (2 ml), se trató con (3R)-3-deoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina (0,334 g, preparada según H. Berner, G. Schultz y H. Schneider, Tetrahedron (1980) 36 1807) y se calentó a 100ºC en atmósfera de argón durante 3 horas. Después de mantenerla a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se diluyó con cloroformo (20 ml), se lavó con NaHCO_{3} acuoso y agua, se secó y se evaporó hasta la sequedad. La cromatografía en sílice eluyendo con cloroformo/metanol/solución amónica al 35% (19:1:0,1) separó los 2 isómeros geométricos del compuesto del título.
Isómero menos polar, 0,1 g (20%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 3,23 (3H, s), 3,4-3,6 (1H, m), 3,96 (2H, ABq, J 20 Hz), 5,02 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,34 (1H, d, J 10,5 Hz), 5,64 (1H, t, J 2,5 Hz), 5,81 (1H, d, J 10 Hz), 6,74 (1H, dd, J 17,5 y 10,5 Hz); EM (+ ve electropulverización iónica) m/z 484 (MH^{+}, 100%).
Isómero más polar, 0,234 g (48%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 3,12 (2H, s), 3,23 (3H, s), 3,4-3,5 (1H, m), 5,01 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,30 (1H, d, J 10,5 Hz), 5,78 (1H, d, J 10 Hz), 6,37 (1H, d, J 0,95 Hz), 6,65 (1H, dd, J 17,5 y 10,5 Hz); EM (+ ve electropulverización iónica) m/z 484 (MH^{+}, 100%).
Etapa 4
Clorhidrato de mutilina 14-(quinuclidin-3-iliden)-acetato
El isómero geométrico menos polar de (3R)-3-deoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilin 14-(quinuclidin-3-iliden)-acetato (0,1 g) se disolvió en dioxano (3 ml), se enfrió brevemente en agua con hielo y se trató con HCl conc. (2 ml). Después de 5 horas a temperatura ambiente, se añadieron CHCl_{3} (10 ml) y agua (20 ml), seguido por NaHCO_{3} sólido hasta que se basificó. Se separaron las capas, la fase acuosa se volvió a extraer con CHCl_{3} y la fase orgánica combinada se secó y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía, eluyendo con cloroformo/metanol/solución amónica al 35% 97:3:0,3 y el producto en solución de cloroformo se trató con HCl 1M en éter (1 ml). La evaporación dio el isómero geométrico menos polar del compuesto del título en forma de espuma de color blanco, 0,105 g; RMN ^{1}H (CD_{3}SOCD_{3}) entre otros 2,85 (1H, s), 4,38 (2H, ABq, J 19 Hz), 4,59 (1H, d, J 6 Hz, desaparece en el intercambio D_{2}O), 5,0-5,2 (2H, m), 5,64 (1H, d, J 8 Hz), 5,92 (1H, s), 6,27 (1H, dd, J 17,5 y 11 Hz), 10,7 (1H, s ancho, desaparece en el intercambio D_{2}O); EM (+ ve electropulverización iónica) m/z 470 (MH^{+}HCl, 100%).
Del mismo modo, el isómero geométrico más polar de (3R)-3-deoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilin 14-(quinuclidin-3-iliden)-acetato (0,116 g) se convirtió en el isómero geométrico más polar del compuesto del título (0,096 g) en forma de una espuma blancuzca; RMN ^{1}H (CD_{3}SOCD_{3}) entre otros 4,62 (1H, d, J 6 Hz, desaparece en el intercambio de D_{2}O), 5,0-5,2 (2H, m), 5,65 (1H, d, J 8 Hz), 6,18 (1H, dd, J 17,5 y 11 Hz), 6,64 (1H, s), 11,42 (1H, s ancho, desaparece en el intercambio D_{2}O); EM (+ ve electropulverización iónica) m/z 470 (MH^{+}HCl, 100%).
Ejemplo 16 Clorhidrato de mutilina 14-[(\pm)-quinuclidin-3-il]-acetato
Etapa 1
Clorhidrato de ácido (\pm)-quinuclidin-3-acético
Una mezcla de clorhidrato de metil-quinuclidin-3-ilidenacetato (Ejemplo 15, etapa 1) (2 g), etanol (50 ml), ácido clorhídrico 2M (5 ml) y Pd/C al 10% (1 g) se agitó durante 24 horas a presión atmosférica de H_{2} se filtró a través de celite y se evaporó hasta la sequedad. El residuo se disolvió en ácido clorhídrico concentrado (10 ml), se calentó a 60ºC durante 18 horas, se trató con otros 10 ml de ácido clorhídrico concentrado, se calentó a 80ºC durante 6 horas y se evaporó hasta la sequedad. El residuo se mantuvo al vacío en P_{2}O_{5} durante 3 días para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,8 g); EM (+ ve electropulverización iónica) m/z 170 (MH^{+}, 100%).
Etapa 2
(3R)-3-deoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilin 14-[(\pm)(quinuclidin-3-il]-acetato
El compuesto clorhidrato de ácido (\pm)-quinuclidin-3-acético se convirtió en cloruro ácido y reaccionó con (3R)-3-deoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina del modo descrito en el Ejemplo 15, etapa 3. La cromatografía del producto dio el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (68%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 3,23 (3H, s), 3,3-3,5 (1H, m), 5,01 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,32 (1H, d, J 10,5 Hz), 5,75 (1H, d, J 9,8 Hz), 6,68 y 6,69 (1H, 2 dd, J 17,5 y 10,5 Hz); EM (+ ve electropulverización iónica) m/z 486 (MH^{+}, 100%).
Etapa 3
Clorhidrato de mutilina 14-[(\pm)(quinuclidin-3-il]-acetato
La reorganización del compuesto (3R)-3-deoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilin 14-[(\pm)(quinuclidin-3-il]-acetato del modo del Ejemplo 15, etapa 4, dio el compuesto del título en forma de una espuma de coro blanco (95%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 5,1-5,4 (2H, m), 5,74 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,43 y 6,47 (1H, 2 dd, J 17,5 y 10,5 Hz); EM (+ ve electropulverización iónica) m/z 472 (MH^{+}, 100%).
Ejemplo 17 Clorhidrato de mutilina 14-[(\pm)(quinuclidin-3-ilacetoxi]-acetato
El compuesto clorhidrato de ácido (\pm)-quinuclidin-3-acético (0,206 g) se suspendió en cloroformo ( 5ml) en atmósfera de argón, se trató con DMF (1 gota) y cloruro de oxalilo (0,87 ml) y se agitó 1 hora. Se evaporó la solución, se añadió y se evaporó tolueno y el residuo se suspendió en DMF ( 2 ml). Se añadió pleuromutilina (0,378 g) y la mezcla se agitó en atmósfera de argón durante 18 horas, después se calentó a 110ºC durante 30 minutos. Se diluyó con cloroformo (10 ml), se lavó con NaHCO_{3} acuoso (dos veces) y agua, se secó y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía, eluyendo con cloroformo/metanol/solución amónica al 35% (9:1:0,1). Una solución de cloroformo del material obtenido se trató con HCl 1M en éter (2 ml) y se evaporó. La trituración en éter y la filtración dieron el compuesto del título en forma de un sólido blancuzco, 0,22 g (42%); RMN ^{1}H (CD_{3}SOCD_{3}) entre otros 4,5-4,7 (3H, m, reduce a 2H, m en el intercambio D_{2}O), 5,59 (1H, d, J 8 Hz), 6,10 (1H, dd, J 17,5 y 10,5 Hz), 10,06 (1H, s ancho, desaparece en el intercambio D_{2}O); EM (+ ve electropulverización iónica) m/z 530 (MH^{+}, 100%).
Ejemplo 18 Mutilina 14-(quinuclidin-3-ilmetilsulfanil)-acetato
Etapa 1
Mezcla de clorhidrato de (\pm)-quinuclidin-3-ilmetilsulfanilacetato y clorhidrato de (\pm)-quinuclidin-3-ilmetanotiol
El compuesto (\pm)-quinuclidin-3-metanol (L. I. Mastafonova, L. N. Yakhontov, M. V. Rubtsov, Khim. Geterotsikl. Soedin., Akad. Nauk Latv. SSR. 1965 (6), 858-863) se convirtió en la mezcla del título usando el procedimiento del Ejemplo 5. EM (+ ve electropulverización iónica) m/z 200 (MH^{+} para tioacetato, 100%), 158 (MH^{+} para tiol,
40%).
Etapa 2
Mutilina 14-(\pm-quinuclidin-3-ilmetilsulfanil)-acetato
Se indujo la reacción de la mezcla de la etapa 1 con mutilina 14-metanosulfoniloxiacetato del modo descrito en el Ejemplo 5, para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blancuzca (28%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,75 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 3,12 (2H, s), 3,37 (1H, ancho, se convierte en d, J 8,4 Hz), 6,51 (1H, dd, J 17,5 y 11 Hz); EM (electropulverización de ion positivo) m/z 518 (MH^{+}, 100%).
Ejemplo 19 1,2-didehidromutilina 14-(quinuclidin-4-ilsulfanil)-acetato
Etapa 1
1,2-didehidromutilina 14-metanosulfoniloxiacetato
El compuesto 1,2-didehidropleuromutilina (0,2 g, 0,00053 mol) (G. Schulz y H. Berner, Tetrahedron, (1984) 40, 905-17) se convirtió en 1,2-didehidromutilina-14-metanosulfoniloxiacetato mediante el procedimiento descrito anteriormente para la pleuromutilina (H. Egger y H. Reinshagen, J. Antibiotics (1976), 29, 915-22) proporcionando el producto en forma de una espuma de color amarillo, (100%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,80 (3H, d, J 6,7 Hz), 1,10 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,16 (3H, s), 1,54 (3H, s), 3,21 (3H, s), 4,67 (2G, s), 5,22 (1H, dd, J 17,4 y 1,3 Hz), 5,38 (1H, dd, J 11 y 1,2 Hz), 5,81 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,05 (1H, d, J 6,1 Hz), 6,44 (1H, dd, J 17,3 y 11 Hz), 7,74
(1H, d, J 6,1 Hz).
Etapa 2
1,2-didehidromutilina 14-(quinuclidin-4-ilsulfanil)-acetato
Una solución de 1,2-didehidromutilina 14-metanosulfoniloxiacetato (0,00053 moles) en etanol se trató con clorhidrato de quinuclidin-4-tiol (0,105 g, 0,000583 moles). Tras 15 minutos, a la solución agitada se añadió metóxido sódico (0,057 g, 0,00106 moles). Después de 1 hora, la mezcla se concentró al vacío hasta obtener una suspensión. A continuación se añadieron cloroformo y agua. El pH de la fase acuosa se ajustó a 11-12 mediante la adición de carbonato potásico sólido. Se separaron las fases y la fase acuosa se volvió a extraer con cloroformo. El extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato magnésico y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con cloroformo/metanol/solución amónica al 35% proporcionó el producto en forma de una espuma blancuzca, 0,19 g (72%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,80 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,08 (3H, d, J 7 Hz), 1,15 (3H, s), 1,55 (3H, s), 3,20 (2H, ABq), 5,20 (1H, dd, J 17,4 y 1,4 Hz), 5,35 (1H, dd, J 11 y 1,4 Hz), 5,74 (1H, d, J 8,7 Hz), 6,04 (1H, d, J 6,1 Hz), 6,47 (1H, dd, J 17,3 y 11 Hz), 7,74 (1H, d, J 6,1 Hz); EM (+ ve electropulverización iónica) m/z 500
([M-H]^{-}, 50%).
Ejemplo 20 2\alpha-hidroximutilina 14-(quinuclidin-4-ilsulfanil)-acetato
Etapa 1
2-diazomutilina 14-metanosulfoniloxiacetato
El compuesto 2-diazopleuromutilina (0,809 g, 0,002 moles) (G Schulz y H Berner, Tetrahedron (9184), 40, 905-17) se convirtió en 2-diazomutilin-14-metanosulfoniloxiacetato mediante el procedimiento descrito para la pleuromutilina (H. Egger y H. Reinshagen, J. Antibiotics (1976), 29, 915-22) proporcionando el producto en forma de una goma de color amarillo brillante, (100%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,75 (3H, d, J 6,9 Hz), 0,93 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,18 (3H, s), 1,50 (3H, s), 3,20 (3H, s), 4,65 (2H, s), 5,24 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,37 (1H, d, J 11 Hz), 5,84 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,43 (1H, dd, J 17,4 y 11 Hz).
Etapa 2
2\alpha-dicloroacetoximutilin-14-metanosulfoniloxiacetato
El compuesto 2-diazomutilin-14-metanosulfoniloxiacetato (0,002 moles teóricos) de la Etapa 1 en diclorometano (20 ml) se enfrió en un baño de hielo en atmósfera de argón. A la solución agitada se añadió ácido dicloroacético (0,309 g, 0,0024 moles), gota a gota durante 2 minutos. Se continuó agitando durante 2,5 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó dos veces con hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado y una vez con salmuera. Después de secar sobre sulfato magnésico, la concentración al vacío dio el producto en forma de una espuma de color amarillo claro (100%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,76 (3H, d, J 6 Hz), 0,93 (3H, d, J 7 Hz), 1,12 (3H, s), 1,49 (3H, s), 3,20 (3H, s), 4,66 (2H, s), 5,05 (1H, t, J 9 Hz), 5,25 (1H, d, J 17,3 Hz), 5,38 (1H, d, J 11 Hz), 5,83 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,97 (1H, s), 6,43 (1H, dd, J 17,4 y 11 Hz).
Etapa 3
2\alpha-hidroximutilin-14-(quinuclidin-4-ilsulfanil)-acetato
El compuesto 2-dicloroacetoximutilin-14-metanosulfoniloxiacetato (0,001 moles teóricos) de la Etapa 2 en etanol (2 ml) se añadió a una solución premezclada de clorhidrato de quinuclidin-4-tiol (0,27 g, 0,0015 moles) y metóxido sódico (0,162 g, 0,003 moles) en etanol (8 ml). Tras agitar durante 1 hora, la mezcla se diluyó con cloroformo, se lavó dos veces con hidrógeno carbonato sódico saturado y una vez con salmuera, después se secó sobre sulfato magnésico. La concentración al vacío se siguió por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol/solución amónica al 35%. El producto se obtuvo en forma de una espuma de color blanco, 0,2 g (38% global, 3 etapas); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,75 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,92 (3H, d, J 7 Hz), 1,17 (3H, s), 1,48 (3H, s), 3,19 (2H, ABq), 3,99 (1H, t, J 8,7 Hz), 5,20 (1H, d, J 17,3 Hz), 5,33 (1H, d, J 11 Hz), 5,75 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,45 (1H, dd, J 17,3 y 11 Hz); EM (+ ve electropulverización iónica) m/z 520 (MH^{-+}, 100%).
Ejemplo 21 Mutilina 14-(quinuclidin-4-il)-acetato
Etapa 1
Quinuclidin-4-ilmetanol
El compuesto clorhidrato de ácido quinuclidin-4-carboxílico (6,0 g, 0,031 mmoles) en tetrahidrofurano (300 ml) se trató con hidruro de litio aluminio (5,0 g, 0,137 mmoles) a temperatura ambiente durante 18 horas. Con cuidado se añadió agua (20 ml) e hidróxido sódico acuoso al 10% (7,5 ml) y la mezcla se filtró, lavando con dietiléter. Los filtrados combinados se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco 4,04 g, (91%); EM (+ve electropulverización iónica) m/z 142 (MH^{-+}, 100%).
Etapa 2
Quinuclidin-4-ilacetonitrilo
El compuesto quinuclidin-4-ilmetanol (2,19 g, 0,015 moles) se convirtió en el correspondiente mesilato mediante tratamiento con trietilamina/cloruro de metanosulfonilo en cloroformo. El lavado de las fases orgánicas con carbonato potásico saturado, el secado sobre sulfato sódico y la evaporación hasta la sequedad dieron el mesilato 3,24 g (95%). El mesilato se disolvió en dimetilformamida seca (50 ml) y se trató con cianuro sódico (2,26 g, 0,046 moles) y se calentó hasta 130ºC durante 18 horas. La mezcla se evaporó hasta la sequedad y el residuo se repartió entre carbonato potásico saturado y cloroformo. Se secaron las fases orgánicas (Na_{2}SO_{4}) y se llevó a cabo la cromatografía en gel de sílice, elu7endo con 0-10% de metanol/cloroformo. Esto dio el compuesto del título 1,1 g (50%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 1,45 (6H, t, J 9 Hz), 2,12 (2H, s), 2,85 (6H, t, J 9 Hz); EM (+ ve electropulverización iónica) m/z 151
(MH^{-+}, 100%).
Etapa 3
Etil quinuclidin-4-ilacetato
Se introdujeron burbujas de cloruro de hidrógeno a través de una solución de quinuclidin-4-ilacetonitrilo (1,1 g, 0,007) en etanol (40 ml) a reflujo durante 48 horas. La mezcla se concentró al vacío y se trató con carbonato potásico saturado. La extracción con cloroformo (4 x 50 ml), el secado y la cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0-10% de metanol/cloroformo dio el compuesto del título 1,0 g (69%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 1,25 (3H, t, J 8 Hz), 1,45 (6H, t, J 9 Hz), 2,08 (2H, s), 2,85 (6H, t, J 9 Hz), 4,05 (2H, c, J 8 Hz).
Etapa 4
Clorhidrato de ácido quinuclidin-4-ilacético
El compuesto etil quinuclidin-4-ilacetato (1,0 g, 0,005 moles) se calentó a reflujo en ácido clorhídrico 5M (60 ml) durante 18 horas. La evaporación hasta la sequedad y la trituración con acetona dio el compuesto del título 0,93 g (89%); RMN ^{1}H (CD_{3}SOCD_{3}) 1,71 (6H, t, J 9 Hz), 2,15 (2H, s), 3,05 (6H, t, J 9 Hz), 10,35-10,55 (1H, s a), 12,19-12,29 (1H, s a).
Etapa 5
Clorhidrato de cloruro de quinuclidin-4-ilacetilo
El compuesto clorhidrato de ácido quinuclidin-4-ilacético (0,5 g, 0,0024 moles) se convirtió en el compuesto del título usando el procedimiento del Ejemplo 8, Etapa 4.
EM (+ ve electropulverización iónica en metanol) m/z 183 (MH^{-+} para éster de metilo, 100% muestra una conversión completa).
Etapa 6
(3R)-3-deoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilin 14-(quinuclidin-4-il]-acetato
Los compuestos clorhidrato de cloruro de quinuclidin-4-ilacetilo (0,54 g, 0,0024 moles) y (3R)-3-deoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina (0,84 g, 0,0025 moles) se calentaron juntos en dimetilformamida seca (15 ml) a 100ºC durante 6 horas. La mezcla se evaporó hasta la sequedad y el residuo se repartió entre hidrógeno carbonato de sodio saturado y cloroformo. La capa orgánica se secó y se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0-6% de metanol/cloroformo para dar el compuesto del título 0,4 g (39%) en forma de una espuma; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 0,87 (3H, d, J 7 Hz), 0,98 (3H, d, J 7 Hz), 1,05-1,70 (19H, m), 1,95-2,03 (2H, m), 2,15 (2H, d, J 5 Hz), 2,17-2,21 (1H, m), 2,35-2,45 (1H, m), 2,85-2,97 (8H, m), 3,15 (3H, s), 3,35-3,45 (1H, m), 4,95 (1H, d, J 17 Hz), 5,30 (1H, d, J 12 Hz), 5,70 (1H, d, J 12 Hz), 6,67 (1H, dd, J 17 Hz y 10 Hz); EM (+ve electropulverización iónica) m/z 486 (MH^{-+}, 100%).
Etapa 7
Mutilina 14-(quinuclidin-4-il)-acetato
El compuesto (3R)-3-deoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilin-14-(quinuclidin-4-il)-acetato (0,37 g, 0,008 moles) en 1,4-dioxano (5 ml) se trató con ácido clorhídrico concentrado (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla se basificó con hidrógeno carbonato de sodio. El producto se extrajo en cloroformo (2 x 25 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) se filtró y se evaporó hasta la sequedad para dar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco 0,33 g (92%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,7 (1H, d, J 7 Hz), 0,85 (1H, d, J 7 Hz), 1,1 (3H, s), 1,4 (3H, s), 2,85 (6H, t, J 9 Hz), 3,30-3,45 (1H, s a), 5,18 (1H, d, J 17 Hz), 5,31 (1H, d, J 10 Hz), 5,75 (1H, J 10 Hz), 6,50 (1H, dd, J 17 y 10 Hz). EM (+ve electropulverización iónica) m/z 472 (MH^{-+}, 100%).
Ejemplo 22 Mutilina 14-(quinuclidin-4-ilmetil)-aminoacetato
Etapa 1
4-cianoquinuclidina
El compuesto clorhidrato de quinuclidin-4-ilcarbonilcloruro (Ejemplo 8, etapa 4) (3,4 g, 0,016 moles) se disolvió en acetonitrilo (150 ml) y se trató con solución de amonio al 35% (50 ml). La mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente, después se concentró hasta la sequedad al vacío. A continuación se trató 1 g del residuo con oxicloruro de fósforo (8 ml) a reflujo durante 5 horas. Después, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se repartió entre carbonato potásico saturado y dietiléter (4 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. La cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0-5% de metanol/cloroformo dio el compuesto del título 0,34 g (75%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 1,85 (6H, t, J 10 Hz), 2,91 (6H, t, J 10 Hz).
Etapa 2
4-aminometilquinuclidina
El compuesto 4-cianoquinuclidina (0,31 g, 0,00 28 moles) se redijo con hidruro de aluminio litio (0,45 g, 0,012 moles) en tetrahidrofurano (20 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió dietiléter (20 ml), seguido por agua (1,8 ml) e hidróxido sódico acuoso al 10% en p/v (0,68 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A continuación la mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título 0,3 g (94%).
Etapa 3
Mutilina 14-(quinuclidina-4-ilmetil)-aminoacetato
El compuesto 4-aminometilquinuclidina (0,2 g, 0,0014 moles) en cloroformo (20 ml) se trató con diisopropiletilamina (0,54 g, 0,0042 moles) y mutilina 14-metano sulfoniloxiacetato (0,65 g, 0,0014 moles). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas y después se dejó enfriar. La solución se lavó con solución de hidrógeno carbonato sódico saturado (2 x 20 ml). Se separó la fase orgánica y se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró.
La cromatografía en un cartucho de gel de sílice Sep-Pak (10 g) eluyendo con 0-10% (9:1 metanol/solución amónica al 35%) en cloroformo dio el compuesto del título 0,0065 g (1%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,71 (3H, d, J 7 Hz), 0,89 (3H, d, J 7 Hz), 1,1 (3H, s), 1,41 (3H, s), 2,80 (6H, t, J 10 Hz), 3,28 (2H, c, J 21 Hz), 5,20 (1H, d, J 17 Hz), 5,35 (1H, d, J 11 Hz), 5,75 (1H, J 8 Hz), 6,52 (1H, dd, J 17 y 11 Hz). EM (+ve electropulverización iónica) m/z 501 (MH^{-+}, 30%).
Ejemplo 23 Mutilina 14-[3-(quinuclidin-4-il)-acrilato]
Etapa 1
N',O-dimetilquinuclidin-4-il amida
El compuesto clorhidrato de quinuclidin-4-ilcarbonilcloruro (Ejemplo 8, etapa 4) (16,5 g, 0,079 moles) en acetonitrilo (600 ml) a 0ºC se trató con clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (8,8 g, 0,09 moles) y piridina (20 ml, 0,24 moles) y se agitó a temperatura ambiente a 18 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se repartió entre carbonato potásico saturado y dietiléter. Las fases orgánicas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del título 8,8 g (57%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 1,88 (6H, t, J 10 Hz), 2,91 (6H, t, J 10 Hz), 3,13 (3H, s), 3,65 (3H, s).
Etapa 2
Quinuclidina-4-carboxialdehído
El compuesto N,O-dimetilquinuclidin-4-il amida (8,77 g, 0,44 moles) en tolueno seco a -70ºC se trató con hidruro de diisobutilaluminio 1,5 molar (45 ml, 0,067 moles) y se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se inactivó con un exceso de ácido clorhídrico 5M, se basificó con carbonato potásico y se extrajo con dietiléter. Las fases orgánicas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. La cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0-10% (9:1 metanol/amoniaco 880) en cloroformo dio el compuesto del título 1,3 g (21%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 1,59 (6H, t, J 10 Hz), 2,90 (6H, t, J 10 Hz), 9,40 (1H, s).
Etapa 3
[3-(quinuclidin-4-il)-acrilato] de etilo
El compuesto trietilfosfonoacetato (1,6 ml, 0,0077 moles) en dimetoxietano (50 ml) se trató con una dispersión en aceite de hidruro sódico al 60% (0,35 g, 0,0088 moles) a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación se añadió quinuclidina-4-carboxialdehído (1,0 g, 0,0072 moles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, se dejó enfriar y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice del residuo, con el eluyente como en la etapa 2, dio el compuesto del título 0,71 g (47%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 1,29 (3H, t, J 10 Hz), 1,55 (6H, t, J 10 Hz), 2,99 (6H, t, J 10 Hz), 4,18 (2H, c, J 10 Hz), 5,65 (1H, d, J 19 Hz), 6,79 (1H, d, J 19 Hz).
Etapa 4
Clorhidrato de ácido 3-(quinuclidin-4-il)-acrílico
El compuesto 3-(quinuclidin-4-il)-acrilato de etilo (0,7 g, 0,0033 moles) se calentó a reflujo en ácido clorhídrico 5 molar (30 ml) durante 18 horas, se enfrió y después se concentró al vacío hasta obtener un aceite. La trituración con acetona dio el compuesto del título en forma de un sólido blancuzco 0,43 g (60%). EM (+ve electropulverización iónica) m/z 182 (MH^{+}, 100%).
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Etapa 5
Clorhidrato de cloruro de 3-(quinuclidin-4-il)-acriloílo
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 3-(quinuclidin-4-il)-acrílico como en el procedimiento del Ejemplo 8, Etapa 4 (0,24 g, 100%). EM (+ve electropulverización iónica) m/z 196 (MH^{+}, 100%- éster de metilo de la reacción con metanol).
Etapa 6
(3R)-3-deoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilin-14-[3'(quinuclidin-4-il)-acrilato]
Los compuestos cloruro de 3-(quinuclidin-4-il)-acriloílo (0,24 g, 0,001 moles) y (3R)-3-deoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina (0,34 g, 0,001 moles) se calentaron juntos en dimetilformamida (15 ml) a 110ºC durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar y se concentró al vacío. El residuo se repartió entre cloroformo y una solución de hidrógeno carbonato sódico saturado. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó hasta la sequedad. La cromatografía en un cartucho de gel de sílice Sep-Pak de 10 g eluyendo con 0-10% (9:1 metanol/solución amónica al 35%) en cloroformo dio el compuesto del título 0,035 g (65%). EM (+ve electropulverización iónica) m/z 498 (MH^{+}, 100%).
Etapa 7
Mutilina 14-[3-(quinuclidin-4-il)-acrilato]
El compuesto del título se preparó a partir de (3R)-3-deoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilin-14-[3'(qui-
nuclidin-4-il)-acrilato] (0,035 g, 0,00007 moles) como en el procedimiento del Ejemplo 21, Etapa 7 0,026 g (76%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,61 (3H, d, J 7 Hz), 0,8 (3H, d, J 7 Hz), 1,1 (3H, s), 2,80 (6H, t, J 10 Hz), 5,12 (1H, d, J 17 Hz), 5,28 (1H, d, J 11 Hz), 5,49 (1H, d, J 15 Hz), 5,70 (1H, d, J 8 Hz), 6,49 (1H, dd, J 17 y 11 Hz), 6,64 (1H, d, J 15 Hz); EM (+ve electropulverización iónica) m/z 484 (MH^{+}, 85%).
Ejemplo 24 Mutilina 14-[3-(quinuclidin-4-il)]-propionato
Etapa 1
Clorhidrato de ácido 3-(quinuclidin-4-il)-propiónico
El ácido 3-(quinuclidin-4-il)-acrílico (Ejemplo 23, Etapa 4) (0,2 g, 0,0009 moles) se hidrogenó a presión atmosférica y a temperatura ambiente sobre paladio al 10% en carbono (0,05 g) durante 18 horas. El catalizador se filtró y el filtrado se evaporó hasta la sequedad para dar el compuesto del título 0,18 g (89%); EM (+ve electropulverización iónica) m/z 184 (MH^{+}, 100%).
Etapa 2
Clorhidrato de cloruro de 3-(quinuclidin-4-il)-propionilo
El compuesto del título se preparó a partir de clorhidrato de ácido 3-(quinuclidin-4-il)-propiónico (0,18 g, 0,0008 moles) como en el procedimiento del Ejemplo 8, Etapa 4 0,19 g (100%). EM (+ve electropulverización iónica) m/z 198 (MH^{+}, 100%), éster de metilo de la reacción con metanol).
Etapa 3
(3R)-3-deoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilin-14-[3'(quinuclidin-4-il)-propionato
El compuesto del título se preparó a partir de clorhidrato de cloruro de 3-(quinuclidin-4-il)-propionilo (0,19 g, 0,0008 moles) y (3R)-3-deoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina (0,27 g, 0,0008 moles) como en el procedimiento del Ejemplo 21, Etapa 6 0,19 g (48%). EM (+ve electropulverización iónica) m/z 500 (MH^{+}, 100%).
Etapa 4
Mutilina 14-[3'-(quinuclidin-4-il)]-propionato]
El compuesto del título se preparó a partir de (3R)-3-deoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina-14-[3'(qui-
nuclidin-4-il)-propionato] (0,18 g, 0,0004 moles) como en el procedimiento del Ejemplo 21, Etapa 7 0,15 g (83%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,69 (3H, d, J 7 Hz), 0,87 (3H, d, J 7 Hz), 1,15 (3H, s), 1,45 (3H, s), 2,85 (6H, t, J 10 Hz), 5,17 (1H, d, J 17 Hz), 5,33 (1H, d, J 11 Hz), 5,69 (1H, d, J 8 Hz), 6,51 (1H, dd, J 17 y 11 Hz). EM (+ve electropulverización iónica) m/z 486 (MH^{+}, 100%).
Ejemplo 25 Mutilina 14-(quinuclidin-4-ilmetiloxi)-acetato
Etapa 1
Quinuclidin-4-ilmetanol
El compuesto clorhidrato de ácido quinuclidin-4-carboxílico (3,0 g, 0,016 moles) se trató con hidruro de litio aluminio (2,5 g, 0,066 moles) en tetrahidrofurano (150 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se procesó como en el procedimiento del Ejemplo 22, Etapa 1 para dar el compuesto del título 2,24 g (100%). EM (+ve electropulverización iónica) m/z 142 (MH^{+}, 100%).
Etapa 2
Mutilina 14-(quinuclidin-4-ilmetiloxi)-acetato
El compuesto quinuclidin-4-ilmetanol (0,3 g, 0,002 moles) en dimetilformamida seca (5 ml) se trató con una dispersión en aceite de hidruro sódico al 60% (0,095 g, 0,0022 moles) a temperatura ambiente durante 1 hora. Después la mezcla se enfrió hasta -10ºC y se añadió mutilina 14-metano-sulfoniloxiacetato (1,0 g, 0,002 moles). La mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se repartió entre hidrógeno carbonato sódico saturado y cloroformo. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó hasta la sequedad. La cromatografía en un cartucho de gel de sílice Sep-Pak (10 g) eluyendo con 0-10% (9:1 metanol/amoniaco 880) en cloroformo dio el compuesto del título 0,12 g (12%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,71 (3H, d, J 7 Hz), 0,88 (3H, d, J 7 Hz), 1,15 (3H, s), 1,40 (3H, s), 2,85 (6H, t, J 10 Hz), 3,14 (2H, dd, J 10 y J 2,6 Hz), 3,93 (2H, c, J 17 Hz), 5,19 (1H, d, J 17 Hz), 5,35 (1H, d, J 11 Hz), 5,82 (1H, d, J 8 Hz), 6,52 (1H, dd, J 17 y J 11 Hz), 5,82 (1H, d, J 8 Hz), 6,52 (1H, dd, J 17 y J 11 Hz). EM (+ve electropulverización iónica) m/z 502
(MH^{+}, 100%).
Ejemplo 26 Mutilina 14-[(3R)-(quinuclidin-3-ilamino)-acetato
El compuesto del título se preparó a partir de clorhidrato de (R)-(+)-3-aminoquinuclidina y mutilina 14-metanosulfoniloxiacetato como en el procedimiento del Ejemplo 25, Etapa 2 0,05 g (9%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,72 (3H, d, J 7 Hz), 0,88 (3H, d, J 7 Hz), 1,18 (3H, s), 1,45 (3H, s), 5,20 (1H, d, J 17 Hz), 5,35 (1H, d, J 11 Hz), 5,78 (1H, d, J 8 Hz), 6,52 (1H, dd, J 17 y J 11Hz). EM (+ve electropulverización iónica) m/z 487 (MH^{+}, 82%).
Ejemplo 27 Mutilina 14-(quinuclidin-4-il-amino)-acetato
Etapa 1
Diclorhidrato de 4-aminoquinuclidina
El compuesto quinuclidin-4-ilcarbonilcloruro (Ejemplo 8, etapa 4) (1,0 g, 0,0048 moles) se trató con azida sódica (0,34 g, 0,005 moles) en dimetilformamida (10 ml) a 50ºC durante 18 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se repartió entre carbonato potásico saturado y tolueno. Se separó la solución de tolueno, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y el filtrado se calentó a reflujo durante 1 hora para dar el isocianato. La mezcla se dejó enfriar y después se extrajo con ácido clorhídrico 5M (3 x 20 ml). A continuación, los extractos ácidos combinados se calentaron a reflujo durante 1 hora, se enfriaron y después se evaporaron hasta la sequedad. La trituración con acetona dio el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco 0,56 g (60%). EM (+ve electropulverización iónica) m/z 127 (MH^{+}, 100%).
Etapa 2
Mutilina 14-(quinuclidin-4-il-amino)-acetato
El compuesto del título se preparó a partir de diclorhidrato de 4-aminoquinuclidina y mutilina 14-metanosulfoniloxiacetato como en el procedimiento del Ejemplo 25, Etapa 2 0,023 g (3%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,7 (3H, d, J 7 Hz), 0,88 (3H, d, J 7 Hz), 1,17 (3H, s), 1,48 (3H, s), 2,95 (6H, t, J 10 Hz), 5,20 (1H, d, J 17 Hz), 5,35 (1H, d, J 11 Hz), 5,75 (1H, d, J 8 Hz), 6,49 (1H, dd, J 17 y J 11 Hz). EM (+ve electropulverización iónica) m/z 487 (MH^{+}, 100%).
Ejemplo 28 Mutilina 14-[4-(quinuclidin-4-il)]-butirato
Etapa 1
Quinuclidin-4-acetonitrilo
El compuesto quinuclidin-4-ilmetanol (1,94g, 0,014 moles) se convirtió en el correspondiente mesilato mediante tratamiento con cloruro de metano sulfonilo y trietilamina en cloroformo. El mesilato se disolvió en dimetilformamida (50 ml) y se trató con cianuro sódico (1,4 g, 0,028 moles) a 120ºC durante 18 horas. La mezcla de enfrió y se concentró al vacío. El residuo se repartió entre carbonato potásico saturado y cloroformo. La capa orgánica se separó y se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó hasta la sequedad. La cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0-10% metanol/cloroformo dio el compuesto del título 1,5 g (72%). EM ((ve electropulverización iónica) m/z 151 (MH^{+}, 100%).
Etapa 2
Quinuclidin-4-acetaldehído
El compuesto quinuclidin-4-ilacetonitrilo (3,0 g, 0,02 moles) en tolueno seco (100 ml) se trató con hidruro de diisobutil aluminio 1,5 molar (19,7 ml, 0,03 moles) a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se inactivó mediante la adición de ácido clorhídrico 2M (50 ml) y agitación durante 30 minutos. A continuación, la mezcla se basificó con carbonato potásico y se extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas se separaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del título en forma de un aceite 2,2 g (72%). EM (ve electropulverización iónica) m/z 154 (MH^{+}, 100%).
Etapa 3
Mutilina 14-[4-(quinuclidin-4-il)]-butirato
El compuesto del título se preparó en seis etapas a partir de quinuclidin-4-ilacetaldehído de forma análoga a las etapas 3-4 del Ejemplo 23 y al las etapas 1-4 del Ejemplo 24, 0,08 g (3% global, 6 etapas); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,65 (3H, d, J 7 Hz), 0,81 (3H, d, J 7 Hz), 1,10 (3H, s), 1,39 (3H, s), 2,95 (6H, t, J 10 Hz), 5,12 (1H, d, J 17 Hz), 5,27 (1H, d, J 11 Hz), 5,65 (1H, d, J 8 Hz), 6,43 (1H, dd, J 17 y J 11 Hz). EM (+ve electropulverización iónica) m/z 500 (MH^{+}, 100%).
Ejemplo 29 (\pm) Mutilina 14-(1-azabiciclo[3,3,0]oct-4-ilmetilsulfanil)-acetato
El compuesto del título se preparó como en el procedimiento del Ejemplo 3 de referencia a partir de (\pm)-1-azabiciclo[3,3,0]octan-4-ilmetianol (1,85 g, 0,007 moles) (Pizzorno, M. T., Albornico S. M., J. Org. Chem (1974) 39, 731). Esto dio 1,3 g (71%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,75 (3H, d, J 7 Hz), 0,88 (3H, d, J 7 Hz), 1,17 (3H, s), 1,45 (3H, s), 5,20 (1H, d, J 17 Hz), 5,35 (1H, d, J 11 Hz), 5,75 (1H, d, J 8 Hz), 6,50 (1H, dd, J 17 y 11 Hz). EM (+ve electropulverización iónica) m/z 518 (MH^{+}, 100%).
Ejemplo 30 (\pm) Mutilina 14-(1-azabiciclo[3,3,0]oct-4-ilsulfanil)-acetato
El compuesto del título se preparó como en el procedimiento del Ejemplo 3 de referencia a partir de (\pm)-1-azabiciclo[3,3,0]octan-3-ol (0,6 g, 0,0047 moles) (Schenekenburger, J. Pharm. Inst., Univ. Kiel, Kiel, D-2300, Fed. Rep. Ger. Arch. Pharm. (1988), 321 (12), 925-9). Esto dio 0,21 g (9%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,72 (3H, d, J 7 Hz), 0,88 (3H, d, J 7 Hz), 1,18 (3H, s), 1,45 (3H, s), 5,20 (1H, d, J 17 Hz), 5,34 (1H, d, J 11 Hz), 5,74 (1H, d, J 8 Hz), 6,46 (1H, dd, J 17 y 11 Hz). EM (+ve electropulverización iónica) m/z 504 (MH^{+}, 35%).
Ejemplo 31 Mutilina 14-(endo 8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-ilsulfanil)-acetato
El compuesto del título se preparó como en el procedimiento del Ejemplo 3 de referencia a partir de exo 8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-ol (1,8 g, 0,0127 moles) (Nickon, A., Fieser, L. F., J. American. Chem. Soc. (1952) 74, 5566). Esto dio 0,1 g (1,5%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,73 (3H, d, J 7 Hz), 0,88 (3H, d, J 7 Hz), 1,17 (3H, s), 1,47 (3H, s), 5,18 (1H, d, J 17 Hz), 5,32 (1H, d, J 11 Hz), 5,75 (1H, d, J 8 Hz), 6,47 (1H, dd, J 17 y 11 Hz). EM (+ve electropulverización iónica) m/z 518 (MH^{+}, 100%).
Ejemplo 32 (\pm) Mutilina 14-(1-azabiciclo[4,3,0]non-4-ilsulfanil)-acetato
Etapa 1
(\pm)-1-azabiciclo[4,3,0]nonan-4-ol
El compuesto 1-azabiciclo[4,3,0]nonan-4-ona (1,0 g, 0,0072 moles) (King, F. D., J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1, (1986) 447) en tetrahidrofurano (50 ml) se trató con hidruro de aluminio litio (0,7 g, 0,0185 moles) a temperatura ambiente durante 18 horas. El procesamiento habitual dio el compuesto del título 1,0 g (100%). EM (+ve electropulverización iónica) m/z 142 (MH^{+}, 95%).
Etapa 2
(\pm) Mutilina 14-(1-azabiciclo[4,3,0]non-4-ilsulfanil)-acetato
El compuesto del título se preparó como en el procedimiento del Ejemplo 3 de referencia a partir de (+)-1-azabiciclo[4,3,0]nonan-4-ol (1,0 g, 0,0072 moles). Esto dio 1,12 g (28%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,72 (3H, d, J 7 Hz), 0,88 (3H, d, J 7 Hz), 1,20 (3H, s), 1,47 (3H, s), 5,21 (1H, d, J 17 Hz), 5,34 (1H, d, J 11 Hz), 5,77 (1H, d, J 8 Hz), 6,48 (1H, dd, J 17 y 11 Hz). EM (+ve electropulverización iónica) m/z 518 (MH^{+}, 100%).
Ejemplo 33 (\pm) 19,20-Dihidromutilina 14-(1-azabiciclo[4,3,0]non-4-ilsulfanil)-acetato
El compuesto del título se preparó como en el procedimiento del Ejemplo 3 de referencia a partir de (\pm)-1-azabiciclo[4,3,0]nonan-4-ol (0,66 g, 0,0047 moles) y 19,20-dihidromutilina 14-metanosulfoniloxiacetato (2,43 g, 0,0047 moles) para dar 0,44 g (18%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,71 (3H, d, J 7 Hz), 0,8 (3H, t, J 9 Hz), 1,45 (3H, s), 3,15 (2H, s), 5,65 (1H, d, J 8 Hz). EM (+ve electropulverización iónica) m/z 520 (MH^{+}, 100%).
Ejemplo 4
De referencia
Mutilina 14-(1-carboximetilpiperidin-4-ilsulfanil)-acetato
Etapa 1
Terc-butil(piperidin-4-ona-1-il)-acetato
El compuesto clorhidrato de 4-piperidona monohidrato (5 g, 0,033 moles) se trató con terc-butilbromoacetato (6,98 g, 0,037 moles) y carbonato potásico (13,65 g, 0,099 moles) en dimetilformamida (100 ml) a 100ºC durante 24 horas. La mezcla se enfrió y se concentró al vacío. El residuo se repartió entre una solución de carbonato potásico saturado y dietiléter (2 x 50 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del título 7,36 g (94%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 1,45 (9H, s), 2,45 (4H, t, J 7 Hz), 2,3-2,4 (4H, m), 3,29 (2H, s).
Etapa 2
Terc-butil (piperidin-4-ol-1-il)-acetato
El compuesto terc-butil (piperidin-4-ona-1-il)-acetato (3 g, 0,014 moles) se trató con borohidruro sódico (1,13 g, 0,028 moles) en metanol (150 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió ácido acético glacial (1,68 g, 0,028 moles) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se repartió entre carbonato sódico saturado y acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del título (2,9 g, 96%). ). EM (+ve electropulverización iónica) m/z 216 (MH^{+}, 100%).
Etapa 3
Mutilina (1-carboximetilpiperidin-4-ilsulfanil)-acetato
El compuesto del título se preparó como en el procedimiento del Ejemplo 3 de referencia a partir de terc-butil (piperidin-4-ol-1-il)-acetato (1,5 g, 0,007 moles). El grupo éster tercbutilo se hidroliza en el procesamiento. Esto dio 0,3 g (8%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,7 (3H, d, J 7 Hz), 0,88 (3H, d, J 7 Hz), 1,17 (3H, s), 1,47 (3H, s), 5,22 (1H, d, J 17 Hz), 5,35 (1H, d, J 11 Hz), 5,75 (1H, d, J 8 Hz), 6,45 (1H, dd, J 17 y 11 Hz). EM (+ve electropulverización iónica) m/z 536 (MH^{+}, 100%).
Ejemplo 5
De referencia
Mutilina 14-(piperidin-4-ilsulfanil)-acetato
Etapa 1
1(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ol
El compuesto 1(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinona (5 g, 0,025 moles) se trató con borohidruro sódico (1,89 g, 0,05 moles) como en el procedimiento del Ejemplo 4 de referencia, etapa 2, para dar el compuesto del título 5.07 g (100%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 1,45 (9H, s), 1,29-1,41 (2H, m), 2,42-3,05 (2H, m), 3,75-3,99 (3H, m).
Etapa 2
Mutilina 14-(1(tercbutoxicarbonilpiperid-4-iltio)-acetato
El compuesto del título se preparó como en el procedimiento del Ejemplo 3 de referencia a partir de 1-tercbutoxicarbonil)piperidin-4-ol (2,5 g, 0,012 moles). EM (+ve electropulverización iónica) m/z 576 (M-H, 100%).
Etapa 3
Mutilina 14-(piperidin-4-ilsulfanil)-acetato
El producto de la etapa 2 se trató con ácido trifluoroacético (10 ml) en diclorometano (100 ml) a 0ºC durante 2 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se repartió entre hidrógeno carbonato sódico saturado y cloroformo. Se separó la fase orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó hasta la sequedad. La cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0-10% (9:1 metanol/amoniaco 880) en cloroformo dio el compuesto del título 1,01 g (26%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,75 (3H, d, J 7 Hz), 0,9 (3H, d, J 7 Hz), 1,18 (3H, s), 1,45 (3H, s), 5,20 (1H, d, J 17 Hz), 5,35 (1H, d, J 11 Hz), 5,80 (1H, d, J 8 Hz), 6,52 (1H, dd, J 17 y 11 Hz). EM (+ve electropulverización iónica) m/z 478 (MH^{+}, 65%).
Ejemplo 6
De referencia
Clorhidrato de mutilina 14-(1-metilpiperidin-4-ilmetilsulfanil)-acetato
Etapa 1
1-metil-4-(hidroximetil)piperidina
El clorhidrato de ácido 1-metilpiperidina-4-carboxílico (J. Med. Chem. 1988, 31, 812) (1 g, 0,007 moles) se añadió en porciones a una suspensión de hidruro de litio aluminio (1,3 g, 0,035 moles) en tetrahidrofurano seco (100 ml) en atmósfera de argón a 0ºC. La mezcla se calentó a reflujo durante la noche, tras lo cual se enfrió hasta 0ºC y se trató gota a gota con agua (1,3 ml), una solución de hidróxido sódico al 10% (1,95 ml) y agua (3,25 ml), y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtró a través de celite y el filtrado se evaporó al vacío para dar el compuesto del título 0,90 g (99,7%) en forma de un aceite de color naranja claro; %). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 1,18-1,53 (3H, m), 1,67-1,81 (2H, m), 1,83-2,12 (3H, m), 2,28 (3H, s), 2,79-2,94 (2H, m), 3,50 (2H, d, J 7 Hz); EM (+ve electropulverización iónica) m/z 130 (MH^{+}).
Etapa 2
(1-metilpiperidin-4-ilmetilsulfanil)-acetato
El compuesto trifenilfosfina (3,67 g, 0,014 moles) se disolvió en tetrahidrofurano seco (25 ml) y se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de argón. Gota a gota se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (2,75 ml, 0,014 moles) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 0,5 horas. Gota a gota se añadieron el producto de la Etapa 1 (0,90 g, 0,007 moles) y ácido tiolacético (1,0 ml, 0,014 moles) en tetrahidrofurano seco (50 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se repartió entre ácido clorhídrico 1M y dietiléter. La capa acuosa se lavó con dietiléter hasta que se eliminó todo el óxido de trifenilfosfina, se basificó con carbonato potásico sólido, se extrajo en diclorometano, se secó (Sulfato magnésico) y se evaporó al vacío para dar el compuesto del título 0,60 g (46%) en forma de un aceite de color amarillo claro; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 1,22-1,59 (3H, m), 1,72-1,85 (2H, m), 1,95 (2H, dt, J 13 y 3 Hz), 2,28 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,80-2,98 (4H, m); EM (+ve electropulverización iónica) m/z 188 (MH^{+}).
\newpage
Etapa 3
Clorhidrato de mutilina 14-(1-metilpiperidin-4-ilmetilsulfanil)-acetato
El producto de la Etapa 2 (0,19 g, 0,001 moles) se disolvió en etanol seco (10 ml) en atmósfera de argón y se trató con metóxido sódico (0,054 g, 0,001 moles). La mezcla se agitó durante 1 hora y se añadió mutilina 14-metanosulfoniloxiacetato (0,456 g, 0,001 moles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó al vacío el residuo se repartió entre agua y diclorometano. La capa orgánica se secó (sulfato magnésico) y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con diclorometano a 15% de metanol/diclorometano. La goma resultante se convirtió en la sal de clorhidrato para dar el compuesto del título 0,17 g (34%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,73 (3H, d, J 7 Hz), 0,90 (3H, d, J 7 Hz), 5,23 (1H, dd, J 17 y 3 Hz), 5,35 (1H, dd, J 13 y 3 Hz), 5,73 (1H, d, J 17 Hz), 6,48 (1H, c, J 17 y 10 Hz), 12,26-12,69 (1H, s a); EM (+ve electropulverización iónica) m/z 506 (MH^{+}, base libre).
Ejemplo 34 Mutilina 14-{(3S,4R)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-ilmetilsulfanil}-acetato
Etapa 1
(3S,4R)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-ilmetanol
El compuesto del título 0,60 g (84%) se preparó a partir de clorhidrato de ácido (3S,4R)-1-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-carboxílico (documento WO 98/05659, SmithKline Beecham) usando el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 1; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 1,38-1,65 (1H, m), 1,83-2,00 (1H, m), 2,12-2,66 (7H, m), 2,78-3,05 (2H, m), 3,49-3,81 (2H, m); EM (+ve electropulverización iónica) m/z 128 (MH^{+}).
Etapa 2
[(3S,4R)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-ilmetilsulfanil}-acetato
El compuesto del título 0,58 g (66%) se preparó a partir del producto de la Etapa 1 usando el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 1,36-1,63 (2H, m), 1,90-2,01 (1H, m), 2,10-2,29 (1H, m), 2,34 (3H, s), 2,40-2,58 (4H, m), 2,78-2,96 (2H, m), 3,00-3,13 (2H, m); EM (+ve electropulverización iónica) m/z 186 (MH^{+}).
Etapa 3
Mutilina 14-{(3S,4R)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-ilmetilsulfanil}-acetato
El compuesto del título 0,21 g (42%) se preparó a partir del producto de la Etapa 2 usando el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 3. La purificación del compuesto se alcanzó mediante cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con 10% de metanol/diclorometano; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,76 (3H, d, J 7 Hz), 0,90 (3H, d, J 7 Hz), 3,13 (2H, s), 5,20 (1H, dd, J 18 y 2 Hz), 5,34 (1H, dd, J 12 y 2 Hz), 5,78 (1H, d, J 7 Hz), 6,51 (1H, c, J 18 y 13 Hz); EM (+ve electropulverización iónica) m/z 504 (MH^{+}).
Ejemplo 35 Mutilina 14-(quinuclidin-2-ilmetilsulfanil)-acetato
Etapa 1
(Quinuclidin-2-ilmetilsulfanil)-acetato
El compuesto del título 0,78 g (55%) se preparó a partir de quinuclidin-2-ilmetanol (J. Am. Chem. Soc., 1988, 116, 1278) usando el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 1,08-1,22 (1H, m), 1,40-1,58 (4H, m), 1,73-1,90 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,66-3,28 (7H, m). EM (+ve electropulverización iónica) m/z 158 (MH^{+} tiol).
Etapa 2
Mutilina 14-(quinuclidin-2-ilmetilsulfanil)-acetato
El compuesto del título 0,20 g (39%) se preparó a partir del producto de la Etapa 1 usando el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 3; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 1,75 (3H, d, J 7 Hz), 0,90 (3H, d, J 7 Hz), 3,18 (2H, d, J 7 Hz), 5,21 (1H, dd, J 18 y 2 Hz), 5,37 (1H, dd, J 12 y 2 Hz), 5,75 (1H, d, J 7 Hz), 6,50 (1H, c, J 18 y 12 Hz); EM (+ve electropulverización iónica) m/z 518 (MH^{+}).
Ejemplo 36 Mutilina 14-(1-azabiciclo[2.2.1]hept-4-ilmetilsulfanil)-acetato
Etapa 1
(1-azabiciclo[2.2.1]hept-4-ilmetilsulfanil)-acetato
El compuesto del título 0,55 g (42%) se preparó a partir de 1-azabiciclo[2.2.1]hept-4-ilmetanol (documento WO 93/15080) usando el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 1,21-1,35 (2H, m), 1,50-1,68 (2H, m), 2,29 (2H, s), 2,38 (3H, s), 2,53-2,70 (2H, m), 2,99-3,05 (2H, m), 3,28 (2H, s). EM (+ve electropulverización iónica) m/z 186 (MH^{+}).
Etapa 2
Mutilina 14-(1-azabiciclo[2.2.1]hept-4-ilmetilsulfanil)-acetato
El compuesto del título 0,14 g (28%) se preparó a partir del producto de la Etapa 1 usando el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 3; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,78 (3H, d, J 7 Hz), 0,90 (3H, d, J 7 Hz), 3,16 (2H, s), 5,22 (1H, dd, J 18 y 2 Hz), 5,37 (1H, dd, J 12 y 2 Hz), 5,78 (1H, d, J 8 Hz), 6,50 (1H, c, J 18 y 12 Hz); EM (+ve electropulverización iónica) m/z 504 (MH^{+}).
Ejemplo 37 Mutilina 14-{(3S,4R)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-ilmetilsulfanil}-acetato
Etapa 1
(3S,4R)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il-metanol
El compuesto del título 0,68 g (95%) se preparó a partir de ácido (3R,4S)-1-azabiciclo[2.2.1]heptano-carboxílico usando el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 1; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 1,37-1,71 (2H, m), 1,82-2,00 (1H, m), 2,10-2,72 (6H, m), 2,77-3,05 (2H, m), 3,47-3,76 (2H, m). EM (+ve electropulverización iónica) m/z 128 (MH^{+}).
Etapa 2
[(3R,4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-ilmetilsulfanil)-acetato
El compuesto del título 0,22 g (25%) se preparó a partir del producto de la Etapa 1 usando el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 1,40-1,70 (2H. M), 1,93-2,09 (1H, m), 2,12-2,31 (1H, m), 2,35 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,51-2,70 (4H, m), 2,78-2,98 (2H, m), 3,0-3,15 (2H, m); EM (+ve electropulverización iónica) m/z 186 (MH^{+}).
Etapa 3
Mutilina 14-{(3S,4R)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-ilmetilsulfanil}-acetato
El compuesto del título 0,12 g (20%) se preparó a partir del producto de la Etapa 2 usando el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 3; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,72 (3H, d, J 7 Hz), 0,89 (3H, d, J 7 Hz), 3,13 (2H, s), 5,21 (1H, dd, J 18 y 2 Hz), 5,35 (1H, dd, J 12 y 2 Hz), 5,76 (1H, d, J 7 Hz), 6,50 (1H, c, J 18 y 12 Hz); EM (+ve electropulverización iónica) m/z 504 (MH^{+}).
Ejemplo 38 Mutilina 14-(1-azabiciclo[3.2.1]oct-4-ilmetilsulfanil)-acetato
Etapa 1
[1-azabiciclo[3.2.1]oct-5-ilmetilsulfanil]-acetato
El compuesto del título 2,05 g (93%) se preparó a partir de clorhidrato de ácido 1-azabiciclo[3.2.1]octano-5-carboxílico (J. Med. Chem., 1991, 34, 2726-2735) usando el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 1; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 1,39-1,90 (5H, m), 2,61 (2H, s), 2,70 (4H, m), 3,35-3,75 (4H, m). EM (+ve electropulverización iónica) m/z 142 (MH^{+}).
\newpage
Etapa 2
[1-azabiciclo[3.2.1]oct-5-ilmetilsulfanil]-acetato
El compuesto del título 1,0 g (35%) se preparó a partir del producto de la Etapa 1 usando el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 1,45-1,89 (6H, m), 2,47 (3H, s), 2,60 (2H, s), 2,70-2,94 (3H, m), 3,00-3,17 (3H, m); EM (+ve electropulverización iónica) m/z 200 (MH^{+}).
Etapa 3
Mutilina 14-(1-azabiciclo[3.2.1]oct-5-ilmetilsulfanil)-acetato
El compuesto del título 00,19 g (7%) se preparó a partir del producto de la Etapa 2 usando el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 3; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,73 (3H, d, J 7 Hz), 0,90 (3H, d, J 7 Hz), 5,20 (1H, dd, J 18 y 2 Hz), 5,37 (1H, dd, J 12 y 2 Hz), 5,76 (1H, d, J 7 Hz), 6,48 (1H, c, J 18 y 12 Hz); EM (+ve electropulverización iónica) m/z 518 (MH^{+}).
Ejemplo 7
De referencia
Mutilina 14-{(R)-1-metilpiperid-2-ilmetilsulfanil}-acetato
Etapa 1
Ácido (R)-1-etilcarbamoilpiperidina-2-carboxílico
Ácido L-pipecolínico (0,50 g, 0,004 moles) en diclorometano seco (10 ml) se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de argón y se trató con trietilamina (0,65 ml, 0,0046 moles), seguido por gota a gota cloroformiato de etilo (0,37 ml, 0,004 moles) en diclorometano seco (2 ml). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, tras lo cual se diluyó con diclorometano, se lavó con ácido clorhídrico 5M y la capa orgánica se secó (sulfato magnésico) y se evaporó al vacío para dar el compuesto del título 0,60 g (77%) en forma de un aceite de color naranja; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 1,12-1,84 (8H, m), 2,15-2,40 (1H, m), 2,88-3,20 (1H, m), 3,90-4,28 (3H, m), 4,77-5,07 (1H, m), 5,68-6,82 (1H, s a).
Etapa 2
(R)-1-metilpiperidina-2-ilmetanol
El producto de la etapa 1 (0,60 g, 0,003 moles) en tetrahidrofurano seco (10 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de hidruro de litio aluminio (0,57 g, 0,015 moles) en tetrahidrofurano seco (20 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC y se añadió agua (0,5 ml) gota a gota, seguido por una solución de hidróxido sódico al 10% (0,9 ml) y agua (1,4 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora, se filtró a través de celite y el filtrado se evaporó al vacío para dar el compuesto del título 0,31 g (80%) en forma de un aceite de color amarillo claro; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 1,17-2,00 (8H, m), 2,14 (1H, dt, J 13 y 2 Hz), 2,30 (3H, s), 2,76-2,96 (1H, m), 3,40 (1H, dd, J 13 y 1 Hz), 3,88 (1H, dd, J 12 y 5 Hz); EM (+ve electropulverización iónica) m/z 130 (MH^{+}).
Etapa 3
[(R)-1-metilpiperid-2-ilmetilsulfanil]-acetato
El compuesto del título 0,30 g (71%) se preparó a partir del producto de la Etapa 2 usando el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 1,16-1,76 (6H, m), 2,00-2,18 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,80-2,92 (1H, m), 3,00-3,23 (2H, m).
Etapa 4
Mutilina 14-{(R)-1-metilpiperid-2-ilmetilsulfanil}-acetato
El compuesto del título 0,19 g (22%) se preparó a partir del producto de la Etapa 3 usando el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 3; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,75 (3H, d, J 7 Hz), 0,89 (3H, d, J 7 Hz), 3,11 (2H, s), 3,36 (1H, c, J 12 y 7 Hz), 5,19 (1H, dd, J 18 y 2 Hz), 5,35 (1H, dd, J 12 y 2 Hz), 5,75 (1H, d, J 7 Hz), 6,50 (1H, c, J 18 y 12 Hz); EM (+ve electropulverización iónica) m/z 506 (MH^{+}).
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Ejemplo 8
De referencia
Mutilina 14-{(S)-1-metilpirrolid-2-ilmetilsulfanil}-acetato
Etapa 1
[(S)-1-metilpirrolid-2-ilmetilsulfanil]-acetato
El compuesto del título 0,64 g (85%) se preparó a partir de (S)-(-)-1-metil-2-pirrolid-2-ilmetanol usando el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 1,44-1,61 (1H, m), 1,65-1,85 (2H, m), 1,87-2,04 (1H, m), 2,15-2,42 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,82-2,94 (1H, m), 3,05-3,14 (1H, m), 3,28 (1H, dd, J 13 y 3 Hz); EM (+ve electropulverización iónica) m/z 130 (M-H para tiol).
Etapa 2
Mutilina 14-{(S)-1-metilpirrolid-2-ilmetilsulfanil}-acetato
El compuesto del título 0,17 g (23%) se preparó a partir del producto de la Etapa 1 usando el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 3; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,76 (3H, d, J 7 Hz), 0,90 (3H, d, J 7 Hz), 3,18 (2H, s), 3,35 (1H, c, J 10 y 7 Hz), 5,20 (1H, dd, J 18 y 2 Hz), 5,35 (1H, dd, J 12 y 2 Hz), 5,75 (1H, d, J 7 Hz), 6,50 (1H, c, J 18 y 12 Hz); EM (+ve electropulverización iónica) m/z 492 (MH^{+}).
Ejemplo 9
De referencia
Mutilina 14-{(R)-1-metilpiperid-2-ilmetilsulfanil}-acetato
Etapa 1
(R)-etil-1-etilcarbamoilpiperidina-3-carboxilato
El compuesto (R)-etilnipecotato (J. Org. Chem., 56, 1991, 1166-1170) (3,0 g, 0,019 moles) en diclorometano seco (50 ml) se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de argón. Se añadió trietilamina (3,19 ml, 0,023 moles), seguido por gota a gota de cloroformiato de etilo (1,83 ml, 0,019 moles) en diclorometano seco (6 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se secó (sulfato magnésico) y se evaporó al vacío para dar el compuesto del título 3,45 g (79%) en forma de un aceite incoloro; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 1,28 (6H, t, J 7Hz), 1,38-1,82 (3H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,38-2,55 (1H, m), 2,77-3,13 (2H, m), 3,91-4,04 (1H, m), 4,07-4,35 (5H, m).
Etapa 2
(R)-1-metilpiperid-3-ilmetanol
El compuesto del título 1,8 g (92%) se preparó a partir del producto de la Etapa 1 usando el procedimiento del Ejemplo 7, etapa 2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 0,90-1,12 (1H, m), 1,50-1,90 (5H, m), 1,94-1,99 (1H, m), 2,25 (3H, s), 2,57-2,74 (1H, m), 2,79-2,92 (1H, m), 3,14-3,71 (3H, m); EM (+ve electropulverización iónica) m/z 130 (MH^{+}).
Etapa 3.
[(R)-1-metilpiperid-3-ilmetilsulfanil]-acetato
El compuesto del título 0,59 g (81%) se preparó a partir del producto de la Etapa 2 usando el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 0,87-1,06 (1H, m), 1,44-1,94 (6H, m), 2,27 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,62-2,92 (4H, m); EM (+ve electropulverización iónica) m/z 188 (MH^{+}).
Etapa 4
Mutilina 14-{(R)-1-metilpiperid-3-ilmetilsulfanil}-acetato
El compuesto del título 0,26 g (34%) se preparó a partir del producto de la Etapa 3 usando el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 3; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,74 (3H, d, J 7 Hz), 0,90 (3H, d, J 7 Hz), 3,12 (2H, d, J 2 Hz), 3,30-3,44 (1H, m), 5,22 (1H, dd, J 18 y 2 Hz), 5,38 (1H, dd, J 12 y 2 Hz), 5,76 (1H, d, J 7 Hz), 6,50 (1H, c, J 18 y 12 Hz); EM (+ve electropulverización iónica) m/z 506 (MH^{+}).
Ejemplo 39 Mutilina 14-(quinuclidin-4-ilmetilsulfanil)-acetato
Una solución de trifenilfosfina (1,1 g, 0,0042 moles) en tetrahidrofurano seco (50 ml) se enfrió con hielo en atmósfera de argón y se trató con azodicarboxilato de diisopropilo (0,85 g, 0,0042 moles). Después de 30 minutos, gota a gota se añadió una solución de ácido tiolacético (0,315 ml, 0,0042 moles) y quinuclidin-4-ilmetanol (0,565 g, 0,042 moles) en THF seco. A continuación la mezcla se dejó en reposo a 5ºC durante 72 horas. Tras la concentración al vacío, el residuo se repartió entre dietiléter y ácido clorhídrico 1M. La fase acuosa se lavó con dietiléter y después se concentró al vacío para dar un sólido (0,65 g). El sólido se disolvió en etanol y se trató con terc-butóxido potásico (0,785 g, 0,007 moles). Después de agitar durante 30 minutos se añadió mutilina 14-metanosulfoniloxiacetato (1,38 g, 0,003 moles). La mezcla se agitó en atmósfera de argón durante 18 horas y después se concentró al vacío. El residuo se repartió entre cloroformo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice eluyendo con cloroformo/metanol/solución amónica al 35% (10/1/0,1) proporcionó el compuesto del título 0,478 g (31%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0, 74 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,88 (3H, d, J 6,7 Hz), 1,17 (3H, s), 1,40 (6H, t, J 8 Hz), 1,49 (3H, s), 2,47 (2H, s), 2,87 (6H, t, J 8 Hz), 3,0 (2H, s), 3,36 (1H, m), 5,1 a 5,4 (2H, m), 5,75 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,48 (1H, m); EM (+ve electropulverización iónica) m/z 518 (MH^{+}, 100%).
Ejemplo 40 Mutilina 14-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-4-ilmetilsulfanil)-acetato
Etapa 1
(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)metanol
El compuesto del título se preparó a partir de la sal de clorhidrato del ácido 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico (WO 98/05659 Ejemplo 25, Etapa 3) usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 21, etapa 1 0,78 g (100%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 1,3-2,0 (9H, m), 2,25 (3H, s), 3,16 (2H, m), 3,44 (2H, d, J 6,3 Hz); EM (+ve electropulverización iónica) m/z 156 (MH^{+}, 100%).
Etapa 2
Mutilina 14-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilmetilsulfanil)-acetato
El compuesto del título se preparó a partir de (8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)metanol y mutilina 14-metanosulfoniloxiacetato usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 de referencia 0,101 g (19%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,74 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,88 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,25 (3H, s), 1,49 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,48 (2H, d,), 3,1 (2H, s), 3,15 (2H, m), 3,36 (1H, m), 5,1-5,4 (2H, m), 5,74 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,48 (1H, m); EM (+ve electropulverización iónica) m/z 533 (MH^{+}, 85%).
Ejemplo 41 Mutilina 14-(exo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfanil)-acetato
El compuesto del título se preparó a partir de endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol y mutilina 14-metanosulfoniloxiacetato usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 de referencia 0,09 g (17%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,74 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,99 (3H, d, J 7,5 Hz), 1,18 (3H, s), 1,63 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,0 (1H, m,), 3,13 (2H, s), 3,16 (2H, m), 3,36 (1H, m), 5,15 a 5,37 (2H, m), 5,77 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,49 (1H, m); EM (+ve electropulverización iónica) m/z 518 (MH^{+}, 100%).
Ejemplo 42 Mutilina 14-[(3-(quinuclidin-4-ilsulfanil)]-propionato
Etapa 1
Mutilina 14-acrilato-11-trifluroacetato
Mutilina 11-trifluoroacetato (WO 97/25309, Ejemplo 85 etapa 2) (3,0 g, 0,0072 moles), trietilamina (3,74 g, 0,037 moles) y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina en diclorometano (100 ml) se trataron con cloruro de acriloílo (3,33 g, 0,037 moles) durante la noche a temperatura ambiente en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se repartió entre agua y diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico y los disolventes se eliminaron al vacío. La cromatografía en gel de sílice del residuo eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo 40-60ºC (1:10) proporcionó el compuesto del título 1,25 g (37%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,69 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,84 (3H, d, J 7 Hz), 1,06 (3H, s), 1,52 (3H, s), 2,1 a 2,4 (4H, m), 2,65 (1H, m,), 5,0 (1H, d, J 6,9 Hz), 5,20-5,37 (2H, m), 5,72-5,86 (2H, m), 6,0-6,1 (1H, m), 6,3-6,5 (2H, m).
Etapa 2
Mutilina 14-[(3-(quinuclidin-4-ilsulfanil)]-propionato
El compuesto mutilina 14-acrilato- 11-trifluoroacetato (0,376 g, 0,008 moles) se trató con quinuclidin-4-sulfanato potásico previamente preparado de clorhidrato de quinuclidin-4-tiol (0,145 g, 0,0008 moles) y terc-butóxido potásico (0,094 g, 0,000838 moles) en etanol (15 ml) en atmósfera de argón a temperatura ambiente durante la noche. Los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice usando una mezcla de cloroformo/metanol/solución amónica al 35% (10:1:0,1). Este producto de la cromatografía (0,262 g) se disolvió en tetrahidrofurano/agua (5:1) (6 ml) y se trató con una solución de hidróxido sódico 0,5M (1 ml) durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice usando una mezcla de cloroformo/metanol/solución amónica al 35% (9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del título 0,152 g (36% global). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,72 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,87 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,08 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,69 (6H, t, J 8 Hz), 2,00-2,47 (7H, m), 2,74 (2H, t, J 7,8 Hz), 3,36 (1H, m), 5,17-5,38 (2H, m), 5,74 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,52 (1H, m); EM (+ve electropulverización iónica) m/z 518 (MH^{+}, 100%).
Ejemplo 43 Mutilina 14-[3-(quinuclidin-4-ilmetilsulfanil)]-propionato
A una solución de trifenilfosfina enfriada en hielo (1,1 g, 0,0042 moles) en tetrahidrofurano seco (50 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (0,85 g, 0,0042 moles). Después de 30 minutos, se añadió gota a gota una solución de quinuclidin-4-ilmetanol (Ejemplo 25, etapa 1) (0,565 g, 0,004 moles) y ácido tiolacético (0,335 ml, 0,042 moles) en tetrahidrofurano seco (20 ml). La mezcla se agitó en atmósfera de argón durante 72 horas, se evaporó al vacío y se suspendió en éter. La solución etérea se extrajo con ácido clorhídrico 1M. El extracto acuoso se lavó con éter y se evaporó hasta la sequedad para dar un sólido (0,65 g). El compuesto del título se preparó a partir de este último sólido y mutilina 14-acrilato-11-trifluoroacetato (Ejemplo 42, Etapa 1) según el procedimiento del Ejemplo 42, la Etapa 2, 0,41 g (80%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,72 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,87 (3H, d, J 7 Hz), 1,09 (3H, s), 1,45 (3H, s), 1,48 (6H, t, 8 Hz), 2,46 (2H, s), 2,52 (2H, m), 2,75 (2H, m), 2,95 (6H, t, J 7,8 Hz), 3,44 (1H, m), 5,28 (2H, m), 5,75 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,52 (1H, m); EM (+ ve electropulverización iónica) m/z 532
(MH^{+}, 100%).
Ejemplo de referencia 10
Mutilina 14-[3-(1-metilpiperid-4-ilsulfanil)]-propionato
Una solución de trifenilfosfina (5,51 g, 0,021 moles) en tetrahidrofurano seco (100 ml) tratada con azodicarboxilato de diisopropilo (4,25 g, 0,021 mol). Después de 30 minutos, se añadió una solución de 1-metilpiperidin-4-ol (2,3 g, 0,02 moles) y ácido tiolacético (1,54 g, 0,02 moles) en tetrahidrofurano seco (50 ml) en un periodo de 30 minutos. La mezcla se agitó durante la noche, se concentró al vacío y el residuo se suspendió en éter. La solución etérea se extrajo con ácido clorhídrico 1M. El extracto acuoso se lavó con éter y se evaporó hasta la sequedad y se secó al vacío para dar una goma de color amarillo (2,4 g). Una porción de la goma (0,252 g) se trató con metóxido sódico (0.120 g) en etanol y posteriormente con mutilina 14-acrilato-11-trifluoroacetato (Ejemplo 42, etapa 1) (0,376 g) según el procedimiento del Ejemplo 42, Etapa 2, para dar el compuesto del título 0,3 g (74%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,73 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,87 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,17 (3H, s), 1,46 (3H, s), 2,18 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,40 (2H, m), 2,51 (1H, m), 2,80 (4H, m), 3,35 (1H, m), 5,27 (2H, m), 5,74 (1H, d, 8,3 Hz), 6,52 (1H, m); EM (+ ve electropulverización iónica) m/z 506 (MH^{+}, 100%).
Ejemplo de referencia 11
19,20-dihidromutilina 14-(1-metilpiperid-4-ilsulfanil)-acetato
Etapa 1
19,20-dihidromutilina 14-metanosulfaniloxiacetato
El compuesto del título se preparó a partir de 19,20-dihidropleuromutilina (A. Birch y col., Tetrahedron (1966) Suppl. 8, parte II, 359-387) mediante el procedimiento descrito en la bibliografía de la pleuromutilina (H. Egger y H. Reinshagen, J. Antibiotics, 29, (9), 915); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,71 (3H, d, J 7 Hz), 0,77 (3H, t, J 7,5 Hz), 0,95 (3H, d, J 8,5 Hz), 0,97 (3H, s), 1,42 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,42 (1H, m), 4,66 (2H, m), 5,72 (1H, d, 8,2 Hz).
Etapa 2
19,20-dihidromutilina 14-(1-metilpiperidin-4-ilsulfanil)-acetato
El compuesto del título se preparó a partir de 4-hidroxi-1-metilpiperidina y 19,20-dihidromutilina-14-metanosulfoniloxiacetato mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 de referencia 0,42 g, (83%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,71 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,78 (3H, t, J 7,6 Hz), 0,94 (3H, d, J 7,6 Hz), 0,97 (3H, s), 1,43 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,42 (1H, m), 2,81 (2H, m), 3,42 (1H, d, J 6 Hz), 5,63 (1H, d, J 8 Hz); EM (+ ve electropulverización iónica) m/z 494 (MH^{+}, 75%).
Ejemplo 44 19,20-dihidromutilina 14-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilmetilsulfanil)-acetato
El compuesto del título se preparó a partir de 19,20-dihidromutilina-14-metanosulfoniloxiacetato (Ejemplo 11 de referencia, etapa 1) y 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilmetanol mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 de referencia 0,335 g, (45%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,71 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,79 (3H, t, J 7,3 Hz), 0,93 (3H, d, J 7,0 Hz), 0,97 (3H, s), 1,0 a 2,2 (27H, m), 2,28 (3H, s), 2,41 (1H, m), 3,11 (2H, s), 3,17 (2H, m), 3,42 (1H, m), 5,62 (1H, d, J 8,3 Hz); EM (+ ve electropulverización iónica) m/z 520 (MH^{+}, 60%).
Ejemplo 45 Mutilina-14-[4-(quinuclidin-4-ilsulfanil)-butirato
Etapa 1
Mutilina-14-(4-bromobutirato)-11-trifluoroacetato
El mutilina-11-trifluoroacetato (WO 97/25309, Ejemplo 85, Etapa 2) (1,25 g, 0,003 moles) y piridina (0,237 g, 0,003 moles) en diclorometano seco (20 ml) se trataron con cloruro de 4-bromobutiroílo (0,56 g, 0,003 moles) durante 72 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice usando diclorometano, lo que proporcionó el compuesto del título, 1,5 g (93%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,72 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,83 (3H, t, J 7 Hz), 1,05 (3H, s), 1,43 (3H, s), 2,62 (1H, t, J 7 Hz), 3,46 (2H, t, J 6 Hz), 5,0 (1H, d, J 6,7 Hz), 5,3 (2H, m), 5,69 (1H, d, J 8 Hz), 6,37 (1H, m); EM (+ ve electropulverización iónica) m/z 532
(MH^{+}, 40%).
Etapa 2
Mutilina-14-[4-(quinuclidin-4-ilsulfanil)-butirato
El compuesto clorhidrato de quinuclidin-4-tiol (0,359 g, 0,002 moles) en etanol (10 ml) se trató con metóxido sódico (0,216 g, 0,004 moles). Tras 30 minutos se añadió mutilina-14-(4-bromobutirato) (0,565 g, 0,001 moles) y la mezcla se dejó reposar durante la noche en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió entre agua y cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice usando cloroformo/metanol/solución amónica al 35% (10:1:0,1) para dar el compuesto del título, 0,190 g (35%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,71 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,87 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,16 (3H, s), 1,59 (3H, s), 1,81 (14H, m), 2,06 (2H, t, J 8,5 Hz), 2,49 (6H, t, J 7,3 Hz), 2,94 (6H, t, J 7,3 Hz), 3,35 (1H, m), 5,29 (2H, m), 5,75 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,52 (1H, m); EM (+ ve electropulverización iónica) m/z 532 (MH^{+}, 100%).
Ejemplo 12
De referencia
1,2-didehidromutilina 14-(1-metilpiperidin-4-ilmetilsulfanil)-acetato
Etapa 1
1,2-didehidromutilina 11-dicloroacetato
Una solución de 1,2-didehidromutilina (1,41 g, 0,0044 moles) (preparado de forma análoga al procedimiento descrito para la 1,2-didehidropleuromutilina, G. Schulz y H. Berner, Tetrahedron, 1984, 40, 905-17), piridina (0,56 ml, 0,066 moles) y N,N-dimetilaminopiridina (0,02 g) en tetrahidrofurano (30 ml) se trató con anhídrido dicloroacético (1,16 g, 0,0048 moles) en tetrahidrofurano ( 5 ml). Tras 18 horas, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico diluido. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y el disolvente se eliminó al vacío. La cromatografía en gel de sílice del residuo eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexanos dio el compuesto del título (1,3 g, 69%) en forma de un sólido incoloro; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 4,33 (1H, d, J 7,7 Hz), 4,57 (1H, d, J 7,0 Hz), 5,34 (1H, d, J 11,2 Hz), 5,48 (1H, J 17,8 Hz), 5,99 (1H, s), 6,10 (1H, d, J 6,1 Hz), 6,11 (1H, dd, J 17,8 y 11,2 Hz), 7,67 (1H, d, J 6,1 Hz).
Etapa 2
1,2-didehidromutilina 11-dicloroacetato-14-cloroacetato
Una solución de 1,2-didehidromutilina 11 dicloroacetato (1,2 g, 0,0028 moles), piridina (0,7 ml) y N,N-dimetilaminopiridina (0,01 g) en diclorometano (10 ml) a 0ºC se trató con cloruro de cloroacetilo (0,33 ml, 0,0042 moles). Tras agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico diluido. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y el disolvente se eliminó al vacío. La cromatografía en gel de sílice del residuo eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexanos dio el compuesto del título (0,7 g, 50%) en forma de un sólido incoloro; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,79 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,04 (3H, d, J 7,1 Hz), 1,10 (3H, s), 1,58 (3H, s), 4,00 (2H, s), 4,60 (1H, d, J 7,0 Hz), 5,30 (1H, d, J 17,7 Hz), 5,36 (1H, d, J 11,7 Hz), 5,70 (1H, d, J 8,6 Hz), 5,97 (1H, s), 6,10 (1H, d, J 6,2 Hz), 6,34 (1H, dd, J 17,7 y 11,7 Hz), 7,66 (1H, d, J 6,2 Hz).
Etapa 3
1,2-didehidromutilina 11-dicloroacetato-14-(1-metilpiperidin-4-ilmetilsulfanil)-acetato
El compuesto del título (0,36 g, 49%) se preparó a partir de 1,2-didehidromutilina 11-dicloroacetato-14-cloroacetato (0,7 g, 0,0012 moles) y (1-metilpiperidin-4-ilmetilsulfanil)-acetato (0,224 g, 0,0012 moles) mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 de referencia, etapa 3; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,80 (3H, d, J 6,3 Hz), 1,03 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,09 (3H, s), 1,56 (3H, s), 2,26 (3H, s), 3,13 (2H, s), 4,60 (1H, d, J 6,8 Hz), 5,30 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,34 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,66 (1H, d, J 8,4 Hz), 5,97 (1H, s), 6,09 (1H, d, J 6,1 Hz), 6,34 (1H, dd, J 17,5 y 10,7 Hz), 7,65 (1H, d, J 6,1 Hz); EM (+ ve electropulverización iónica) m/z 616 y 614 (MH^{+}).
Etapa 4
1,2-didehidromutilina 14-(1-metilpiperidin-4-ilmetilsulfanil)-acetato
Una solución de 1,2-didehidromutilina 11 -dicloroacetato-14-(1-metilpiperidin-4-ilmetilsulfanil)-acetato (0,18 g, 0,0003 moles) en dioxano (3 ml) se trató con hidróxido potásico acuoso (1M, 0,36 ml). Tras agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico diluido y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y solución de hidrógeno carbonato sódico. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y el disolvente se eliminó al vacío. La cromatografía en gel de sílice del residuo eluyendo con diclorometano/metanol/solución amónica al 35% (20:1:0,1) dio el compuesto del título (0,12 g, 80%) en forma de un sólido incoloro; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,81 (3H, d, J 6,5 Hz), 1,08 (3H, d, J 7,1 Hz), 1,15 (3H, s), 1,55 (3H, s), 2,26 (3H, s), 3,12 (2H, s), 5,20 (1H, dd, J 17,5 y 1,4 Hz), 5,36 (1H, dd, J 10,9 y 1,4 Hz), 5,72 (8,6 Hz), 6,04 (1H, d, J 6,1 Hz), 6,47 (1H, dd, J 17,5 y 10,9 Hz), 7,73 (1H, d, J 6,1 Hz). EM (+ ve electropulverización iónica) m/z 504 (MH^{+}).
Ejemplo 46 Mutilina 14-(exo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfanil)-acetato
El compuesto 22-desoxi-22-sulfanilpleuromutilina (patente de EE.UU. 4130709, 1978) (0,1 g, 0,00025 moles) en etanol (4 ml) se trató con metóxido sódico (0,014 g, 0,0026 moles) y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. A continuación se añadió una solución de endo-3-metanosulfoniloxi-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano (preparada a partir de endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol y cloruro de metanosulfonilo) (0,061 g, 0,00028 moles) en etanol (1 ml). La agitación continuó durante 68 horas; después se añadió otra porción de endo-3-metanosulfoniloxi-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,061 g, 0,00028 moles) y la agitación continuó durante otras 18 horas. Después, la mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó dos veces con carbonato potásico acuoso, una vez con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice del residuo eluyendo con cloroformo/metanol/solución amónica al 35% (9:1:0,1) dio el compuesto del título 0,035 g (27%), idéntico al compuesto descrito en el Ejemplo 41.
Ejemplo 13
De referencia
Mutilina 14-(1-carboxamidometilpiperidin-4-ilsulfanil)-acetato
El compuesto mutilina-(1-carboximetilpiperidin-4-ilsulfanil)-acetato (Ejemplo 4 de referencia) (0,08 g, 0,00015 moles) en diclorometano (3 ml) se trató con cloruro de oxalilo (0,032 ml, 0,00036 moles) y dimetilformamida (1 gota) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, la mezcla se evaporó hasta la sequedad y el residuo se suspendió en tetrahidrofurano (3 ml) y se trató con solución amónica acuosa al 35% (25 ml) y se agitó durante 2 horas. La mezcla se evaporó hasta la sequedad y el residuo se introdujo entre bicarbonato sódico saturado y cloroformo. Se separó la capa orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó hasta la sequedad. La cromatografía se saturó en gel de sílice eluyendo con cloroformo/metanol/solución amónica al 35% (90:9:1). La trituración del residuo obtenido con metanol/dietiléter dio el compuesto del título 0,035 g; EM (+ ve electropulverización iónica) m/z 535
(MH^{+}, 88%).
Actividad antibacteriana
La siguiente tabla ilustra las actividades antibacterianas de los mutilina 14-ésteres representativos. Las actividades se proporcionan en forma de concentraciones mínimas inhibidoras en microgramos por mililitro (10^{-6} g/ml) y se determinaron usando un procedimiento de dilución en caldo estándar en microtitulación.
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  \begin{minipage}[t]{150mm}S.a.=  Staphylococcus aureus 
Oxford; S.p.=  Streptococcus pneumoniae  1629; E.c.=
 Escherichia coli  DC0; H.i.=  Haemophilus influenzae  Q1;
M.c.=  Moraxella catharralis 
Ravasio.\end{minipage} \cr}
Composiciones farmacéuticas Ejemplo 1 Formulación oleosa para pulverización
Se preparó un vehículo para una formulación de pulverización nasal mediante la formación de una mezcla de 67% p/p de aceite de coco fraccionado (cadena de longitud media)* y 33% p/p de monooleato de glicerilo**. A esta mezcla se añadió 0,2% p/p de sabor de zumo de limón en polvo, seguido por 0,5 ó 1,0% de sustancia farmacológica (en solución o, si son insolubles, micronizados)***.
La formulación resultante tiene una viscosidad que se puede pulverizar a o por encima de 20ºC. Cuando se pulveriza en la nariz de un paciente, el líquido recubre las fosas nasales y el contacto con la humedad de la nariz (de las membranas mucosas y, en general, del entorno húmedo) causa que el vehículo se espese. Esto prolonga el tiempo de residencia de la formulación pulverizada en las superficies nasales. Un volumen de pulverización de aproximadamente 100 \mul contiene alrededor de 0,5 ó 1 mg de sustancia farmacológica.
* Producto comercial Miglyol, de Condea.
** Producto comercial Myverol 18-99, de Eastman.
*** por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 1 o del Ejemplo 8.
Ejemplo 2 Formulación acuosa para pulverización
12
Se usaron ácido clorhídrico e hidróxido sódico para ajustar el pH de la composición a aproximadamente un
pH= 5,5. La molécula farmacológica muestra una estabilidad óptima a este pH.

Claims (19)

1. Un compuesto de fórmula general (IA) o (IB):
13
en la que:
R^{1} es vinilo o etilo;
R^{2} es un grupo bicíclico no aromático con de 5 a 10 átomos de anillo en cada anillo, donde cada grupo contiene uno o dos átomos de nitrógeno básico, está unido a través de un átomo de carbono del anillo y está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, alquiloxi, alquenilo y alqueniloxi, que además están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de arilo, heterociclilo, alcoxi (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6})arilo, alquiltio (C_{1-6})arilo, amino, mono- o dialquilamino (C_{1-6}), cicloalquilo, cicloalquenilo, carboxi y ésteres del mismo, amidas de carboxi, ureido,carbamimidoílo (amidino), guanidino, alquilsulfonilo, aciloxi
(C_{1-6})aminosulfonilo, acilamino(C_{1-6}), azido, hidroxi y halógeno;
cada n y m es de forma independiente 0, 1 ó 2;
X se selecciona de -O-, -S-, -S(O)-, -SO_{2}-, -CO.O-, -NH-, -CONH-, NHCONH- y un enlace; y
R^{3} es H u OH; o
el resto R^{2}(CH_{2})_{m}X(CH_{2})_{n}CH_{2}COO en la posición 14 de (IA) o (IB) está sustituido con R^{a}R^{b}C=CHCOO, en el que uno de R^{a} y R^{b} es hidrógeno y el otro es R^{2} o R^{a} y R^{b} juntos forman R^{2}; o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{2} se selecciona de quinuclidinilo, azabiciclo[2.2.1]heptilo, azabiciclo[4.3.0]nonilo, azabiciclo[3.2.1]octilo, azabiciclo[3.3.0]octilo, azabiciclo[2.2.2]octilo, azabiciclo[3.2.1]octenilo; azabiciclo[3.3.1]nonilo y azabiciclo[4.4.0]decilo opcionalmente sustituidos.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{2} está sustituido con alquilo, alquiloxi, alquenilo o alqueniloxi, que además están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de arilo, heterociclilo, alcoxi (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6})arilo, alquiltio (C_{1-6})arilo, amino, mono- o dialquilamino (C_{1-6}), cicloalquilo, cicloalquenilo, carboxi y ésteres del mismo, amidas de carboxi, ureido,carbamimidoílo (amidino), guanidino, alquilsulfonilo, aciloxi (C_{1-6})aminosulfonilo, acilamino(C_{1-6}), azido, hidroxi y halógeno.
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que n es 0.
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que m es 0 ó 1.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{2} es quinuclidinilo.
7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que tiene la fórmula (IA).
8. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de
Mutilina 14-(quinuclidin-4-il-sulfanil)-acetato;
19,20-dihidromutilina 14-(quinuclidin-4-il-sulfanil)-acetato;
Mutilina 14-(quinuclidin-3-iloxi)-acetato;
Mutilina 14-(quinuclidin-3-il-sulfanil)-acetato;
Mutilina 14-[N-(2,2-dimetilazabiciclo[4.3.0]non-4-ilmetil)]-aminoacetato;
Mutilina 14-(quinuclidin-4-ilcarbonilamino)-acetato;
Mutilina 14-[(3R,4R)-azabiciclo[2.2.1]hept-3-ilcarbonilamino]-acetato;
Mutilina 14-(quinuclidin-4-ilmetilsulfanil)-acetato;
19,20-dihidromutilina 14-(quinuclidin-4-ilsulfonil)-acetato;
19,20-dihidromutilina 14-(quinuclidin-4-ilsulfoxi)-acetato;
Mutilina 14-{(3RS,4SR)-1-aza-biciclo[2.2.1]hept-3-il-sulfanil}-acetato;
Mutilina 14-(quinuclidin-3-iliden)-acetato;
Mutilina 14-[quinuclidin-3-il]-acetato;
Mutilina 14-[quinuclidin-3-ilacetoxi]-acetato;
Mutilina 14-(quinuclidin-3-ilmetilsulfanil)-acetato;
1,2-didehidromutilina 14-(quinuclidin-4-ilsulfanil)-acetato;
2\alpha-hidroximutilina 14-(quinuclidin-4-ilsulfanil)-acetato;
Mutilina 14-(quinuclidin-4-il)-acetato;
Mutilina 14-(quinuclidin-4-ilmetil)-aminoacetato;
Mutilina 14-[3-(quinuclidin-4-il)-acrilato];
Mutilina 14-[3-(quinuclidin-4-il)]-propionato;
Mutilina 14-(quinuclidin-4-ilmetiloxi)-acetato;
Mutilina 14-[(3R)-quinuclidin-3-ilamino)-acetato;
Mutilina 14-(quinuclidin-4-il-amino)-acetato;
Mutilina 14-[4-(quinuclidin-4-il)-butirato;
Mutilina 14-(1-azabiciclo[3.3.0]oct-4-ilmetilsulfanil)-acetato;
Mutilina 14-(1-azabiciclo[3.3.0]oct-3-ilsulfanil)-acetato;
Mutilina 14-(endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfanil)-acetato;
Mutilina 14-(1-azabiciclo[4.3.0]non-4-ilsulfanil)-acetato;
19,20-dihidromutilina 14-(1-azabiciclo[4.3.0]non-4-ilsulfanil)-acetato;
Mutilina 14-{(3S,4R)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-ilmetilsulfanil}-acetato;
Mutilina 14-(quinuclidin-2-ilmetilsulfanil)-acetato;
Mutilina 14-(1-azabiciclo[2.2.1]hept-4-ilmetilsulfanil)-acetato;
Mutilina 14-{(3R,4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-ilmetilsulfanil}-acetato;
Mutilina 14-(1-azabiciclo[3.2.1]oct-5-ilmetilsulfanil)-acetato;
Mutilina 14-(quinuclidin-4-ilmetilsulfanil)-acetato;
Mutilina 14-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilmetilsulfanil)-acetato;
Mutilina 14-[(3-(quinuclidin-4-ilsulfanil)]-propionato;
Mutilina 14-[3-(quinuclidin-4-ilmetilsulfanil)]-propionato;
19,20-dihidromutilina 14-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilmetilsulfanil)-acetato;
Mutilina 14-[4-(quinuclidin-4-ilsulfanil)]-butirato; y
Mutilina 14-(exo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfanil)-acetato; o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
9. Un compuesto según la reivindicación 1, que es mutilina 14-(exo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfanil)-acetato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un procedimiento para preparar un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente del mismo, que comprende:
(a)
acoplar mutilina o epimutilina que tiene un grupo hidroxi protegido en la posición 11, con un derivado activo, tal como un cloruro ácido, de un ácido carboxílico R^{2A}-(CH_{2})_{m}-X-(CH_{2})_{n}-CH_{2}CO_{2}H, donde R^{2A} es R^{2} como se ha definido en la reivindicación 1 o un grupo convertible en el mismo, y n, m y X son como se ha definido en la reivindicación 1, y si es necesario convertir la epimutilina o la mutilina, y cuando sea necesario o deseado, antes o después del acoplamiento, modificar el núcleo de mutilina para introducir sustituyentes 2-OH; 19,20-dihidro o 1,2-dehidro; o
(b)
proporcionar un derivado de mutilina o epimutilina que tiene (CH_{2})_{n}CH_{2}CO como un grupo O-acilo en la posición 14, donde el grupo acilo está sustituido con R^{L}, que es un grupo saliente, OH o NH, acoplar el derivado 14-O-acil-(epi)mutilina con un compuesto R^{2A}(CH_{2})_{m}XH o un derivado activo del mismo, y si es necesario convertir la configuración epimutilina en mutilina, y cuando sea necesario o deseado, antes o después del acoplamiento, modificar el núcleo de mutilina para introducir sustituyentes 2-OH, 19,20-dihidro o 1,2-dehidro.
11. Un procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 10(b) en el que
(a)
cuando X es O, S o NH, R^{L} es un grupo saliente y reacciona con
(i)
el alcohol R^{2}-(CH_{2})_{m}-OH;
(ii)
el tiol R^{2}-(CH_{2})_{m}-SH;
(iii)
la amina R^{2}-(CH_{2})_{m}-NH_{2};
(b)
cuando X es CONH, R^{L} es amino y reacciona con el ácido R^{2A}-(CH_{2})_{m}-CO_{2}H, o un agente acilante derivado del mismo.
(c)
cuando X es CO.O, R^{L} es hidroxi y reacciona con un agente acilante derivado del ácido R^{2A}-(CH_{2})_{m}-CO_{2}H.
12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. Una composición farmacéutica según la reivindicación 12, en forma de un pulverizador adaptado para la administración en la cavidad nasal.
14. Una composición farmacéutica según la reivindicación 13, en la que el pulverizador es un pulverizador acuoso.
15. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en tratamientos.
16. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de infecciones microbianas.
17. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento adaptado para la administración en la cavidad nasal para reducir o eliminar el transporte nasal de microorganismos patógenos.
18. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento adaptado para la administración en la cavidad nasal para la profilaxis de la otitis media recurrente o de la sinusitis bacteriana recurrente.
19. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar las infecciones de la piel y de tejidos blandos y el acné.
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