RS20060197A

RS20060197A - Makrociklični peptidi koji su aktivni protiv hepatitisa c virusa

Info

Publication number: RS20060197A
Application number: YUP-2006/0197A
Authority: RS
Inventors: Montse Llinas-Brunet; Elise Ghiro; Nathalie Goudreau; Teddy Halmos; Jean Rancourt; Murray Bailey; Punit Bhardwaj; Pasquale Forgione
Original assignee: Boehringer Ingelheim International Gmbh.,
Priority date: 2003-09-22
Filing date: 2004-09-20
Publication date: 2008-09-29
Also published as: KR20060094083A; IL174403A0; EP1673385A4; JP4704342B2; WO2005028501A1; AU2004274051A1; EP1673385A1; ES2361997T3; MXPA06003141A; PE20050431A1; CA2536182C; US20100028300A1; ECSP066448A; UY28525A1; US20050080005A1; DE602004031645D1; CA2536182A1; TW200521144A; AR045938A1; NO20061767L

Abstract

Jedinjenja formule I: pri čemu su D, R4, R3, LO, L1, L2, R2 i Rc onakvi kao što je ovde definisano; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, koja se primenjuju kao inhibitori HCV NS3 proteaze.

Description

MAKROCIKLIČNIPEPTIDI KOJI SU AKTIVNI PROTIV HEPATITIS C VIRUSA

Oblast tehnike

Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja, procese za njihovu sintezu, kompozicije i postupke za lečenje infekcije hepatitis C virusom (HCV). Preciznije, predmetnim pronalaskom su realizovani novi peptidni analozi, farmaceutske kompozicije koje sadrže takve analoge i postupci za primenu ovih analoga u lečenju HCV infekcije.

STANJE TEHNIKE

Hepatitis C virus (HCV) je glavni enološki uzročnik postransfuzionog i socijalno uslovljenog ne-A ne-B hepatitisa širom sveta. Procenjuje se daje ovim virusom inficirano preko 200 miliona ljudi širom sveta. Veliki procenat nosilaca postaje hronično inficiran, a kod mnogih dolazi do razvoja hronične bolesti jetre, takozvanog hroničnog hepatitisa C. Sa druge strane, ova grupa je izložena velikom riziku od ozbiljnih bolesti jetre kao što su ciroza jetre, hepatocelularni karcinom i terminalna bolest jetre, koje dovode do smrtnog ishoda.

Mehanizam kojim HCV ostvaruje virusnu otpornost i uzrokuje visok procenat hroničnih bolesti jetre još uvek nije u potpunosti razjašnjen. Nije poznato kako HCV sadejstvuje sa imunim sistemom domaćina i izbegava njegovu reakciju. Osim toga, tek treba utvrditi koja je uloga ćelijskih i humoralnih imunih reakcija u zaštiti od HCV infekcije i bolesti. Do sada je utvrđeno da imunoglobulini imaju ulogu u prevenciji virusnog hepatitisa povezanog sa transfuzijom, međutim, Centar za kontrolu bolesti trenutno ne preporučuje lečenje imunoglobulinom za ovu svrhu. Nedostatak efikasne imune reakcije ograničava razvoj vakcine ili adekvatnih preventivnih mera posle izlaganja virusu, tako da su u bliskoj budućnosti sve nade čvrsto vezane za antivirusne intervencije.

Sprovedene su različite kliničke studije sa ciljem da se identifikuju farmaceutski agensi koji imaju sposobnost da efikasno leče HCV infekciju kod pacijenata obolelih od hroničnog hepatitisa C. Ove studije su uključivale primenu interferona - alfa, samog i u kombinaciji sa drugim antivirusnim agensima. Takve studije su pokazale da znatan broj učesnika ne reaguje na ove terapije, a daje od onih koji inače ne reaguju dobro kod velikog broja došlo do povraćaja bolesti posle okončanja lečenja.

Sve do skora, jedina raspoloživa terapija koja se pokazala korisnom u kliničkoj praksi za pacijente obolele od hroničnog hepatitisa C je bio interferon (IFN). Međutim, ostvareni procenat reakcije je nizak, a lečenje interferonom istovremeno uzrokuje i ozbiljne neželjene efekte (tj. retinopatiju, tiroiditis, akutni pankreatitis, depresiju) koji snižavaju kvalitet života lečenih pacijenata. Nedavno je odobreno korišćenje interferona u kombinaciji sa ribavirinom za pacijente koji ne reaguju na sam IFN. Međutim, neželjeni efekti uzrokovani sa IFN ovom kombinovanom terapijom nisu ublaženi. Pegilovane forme interferona, kao što su PEG - Intron® i Pegasvs®, mogu bar delimično vidljivo ublažiti ove štetne neželjene efekte, ali drugi antivirusni lekovi još uvek ostaju glavni izbor za oralno lečenje HCV.

Zbog toga postoji potreba da se razviju delotvorni antivirusni agensi za lečenje HCV infekcije kojima bi se prevazišla ograničenja karakteristična za postojeće farmaceutske terapije.

HCV je RNK virus sa razvijenim pozitivnim lancem iz porodice Flaviviridae. Jedan jedini lanac HCV RNK genoma ima dužinu od približno 9500 nukleotida i ima jedan jedini otvoreni okvir za čitanje (engl. "open reading frame'", skr. ORF) koji kodira jedan jedini veliki poliprotein od oko 3000 aminokiselina. U inficiranim ćelijama ovaj poliprotein na više mesta presecaju ćelijske i virusne proteaze stvarajući strukturne i nestrukturne (NS) proteine. U slučaju HCV, generisanje zrelih nestrukturnih proteina (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, i NS5B) se ostvaruje pomoću dve virusne proteaze. Prva je jedna koja je još uvek slabo karakterisana, a koja preseca NS2 - NS3 vezu (koja se zbog toga naziva NS2/3 proteazom); dok je druga jedna serinska proteaza koja je sadržana u okviru N - terminalnog regiona NS3 (NS3 proteaze) i posreduje u svim narednim presecanjima nizvodno od NS3, kako ucis,na NS3 - NS4A mestu presecanja, tako i utrans,za preostala NS4A - NS4B, NS4B - NS5A i NS5A - NS5B mesta presecanja. Izgleda da NS4A protein ima više funkcija tako da deluje kao kofaktor NS3 proteaze i eventualno pomaže membransku lokalizaciju NS3 i drugih komponenata virusne replikaze. Isto tako izgleda da je za naredne događaje neophodna kompleksna formacija NS3 proteaze sa NS4A radi povećanja proteolitičke efikasnosti na svim mestima. NS3 protein takođe ispoljava aktivnost i kao nukleotidna trifosfataza, i kao RNK helikaza. NS5B je RNK - zavisna RNK polimeraza koja je uključena u replikaciju HCV.

Generalna strategija za razvoj antivirusnih agenasa je da se dezaktiviraju virusno kodirani enzimi koji imaju esencijalni značaj za replikaciju virusa. U dvodnevnom kliničkom testu je utvrđeno da je inhibitor BILN 2061 HCV NS3 proteaze delotvoran za brzo redukovanje koncentracije virusa kod pacijenata inficiranih sa hepatitis C virusom{ Nature(2003) 426, str.186 -189), čime je obezbeđen dokaz postojanja principijelne kliničke antivirusne aktivnosti inhibitora HCV NS3 proteaze.

Utvrđeno je da NS3 proteaza eventualno ostvaruje i dodatno dejstvo tako što blokira ćelijske antivirusne aktivnosti posredstvom IFN u inficiranoj ćeliji (Foyetal., Science,17. april 2003.). Ovo potvrđuje hipotezu da NS3/NS4A proteaze mogu predstavljati terapeutski cilj čijom inhibicijom se može blokirati replikacija virusa i ponovo uspostaviti reakcija na interferon kod ćelija inficiranih sa HCV virusom.

U WO 00/59929 su jedinjenja formule:

pri čemu W jeste CH ili N i supstituenti i grupe A, D, R<21>, R<22>, R<3>i R<4>su onakvi kao što je tamo definisano, opisana kao inhibitori HCV virusne NS3 proteaze koja predstavlja enzim koji ima esencijalni značaj za replikaciju hepatitis C virusa.

U WO 03/053349 su jedinjenja formule:

pri čemu su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i Q onakvi kao što je tamo definisano, takođe opisana kao inhibitori HCV virusne NS3 proteaze.

Osim toga, u WO 03/064455 su takođe opisana jedinjenja formule:

pri čemu su R<1>, R<2>i R<3>onakvi kao što je tamo definisano, kao inhibitori HCV proteaze.

Predmetnim pronalaskom su sada realizovana nova jedinjenja koja imaju inhibitorno dejstvo na NS3 proteazu. Osim toga, realizovana su jedinjenja koja su aktivna u ćelijskoj kulturi.

Prednost jednog aspekta predmetnog pronalaska se nalazi u činjenici da jedinjenja prema pronalasku specifično inhibiraju NS3 proteazu, a da ne pokazuju značajnu inhibitornu aktivnost protiv drugih serinskih proteaza, kao što su humana leukocitna elastaza (HLE), svinjska pankreasna elastaza (PPE), ili goveđi pankreasni himotripsin, ili cisteinske proteaze, kao što je humani jetreni katepsin B (Cat B).

Suštinaronalaska

U okviru pronalaska su obuhvaćena jedinjenja formule I:

pri čemu W jeste CH ili N,

Lje H, - OH, - O - (C^alkil, - NH2, - NHCC^alkil ili - N((C1.4)alkil)2;

L<1>, L<2>su svaki nezavisno halogen, (C^alkil, (C24)alkinil, - 0 - (C^alkil, - S - (Ci.4)alkil, - SO -

(Ci.4)alkil, iU - S02- (Ci.4)alkil; i

ili L<1>ili L<2>(ali ne oba istovremeno) takođe mogu biti H; ili

L° i L1 ili

L° i L<2>mogu biti kovalentno povezani tako da zajedno sa dva C - atoma za koje su vezani obrazuju 4 -,

5 - ili 6 - člani karbociklični prsten, pri čemu jedna - CH2- grupa i, u slučaju 5 - ili 6 - članog

prstena, jedna ili dve - CH2- grupe koje nisu međusobno direktno povezane, svaka nezavisno može biti zamenjena sa - O - ili NR<a>tako da obrazuju heterociklični prsten, pri čemu Ra jeste H ili (Ci.4)alkil, i pri čemu je pomenuti karbo - ili heterociklični prsten eventualno mono - ili

disupstituisan sa (Ci.4)alkilom;

R<2>je (C6iuio)aril ili Het, pri čemu Het jeste peto -, šesto -, ili sedmočlani, zasićeni ili nezasićeni (uključujući aromatične) heterocikl koji sadrži od jedan do četiri heteroatoma od kojih je svaki nezavisno izabran između azota, kiseonika i sumpora, a pomenuti aril ili Het je supstituisan sa R<24>,

pri čemu R<24>jeste H, halo, (C^alkoksi, (C^cikloalkoksi ili N02; ili R<24>jeR20, - NHCOR20, -NHCOOR<20>, - NHR21 ili - NHCONR21R22, pri čemu je

R<20>izabran između (C^alkila, (C^cikloalkila i (C^alkil - (C^cikloalkila, pri čemu pomenuti cikloalkil i alkil - cikloalkil mogu biti mono -, di - ili trisupstituisani sa (Ci.3)alkilom;

R<21>je H ili R<20>onakav kao što je prethodno definisan; i

R22 je H ili metil;

R3 je hidroksi, NH2, ili grupa formule - NH - R31, pri čemu R31 jeste (C6mi0)aril, heteroaril, -C(0) -B,

- C(O) - OB, ili - C(O) - NH - B, pri čemu B jeste (Cuo) alkil, ( Cyi) cikloalkil ili (C14) alkil -

(C3.7) cikloalkil,

a) pri čemu svaki pomenuti alkil, cikloalkil, i alkil - cikloalkil može biti mono -, di - ili trisupstituisan sa (Ci.3)alkilom; i b) pri čemu svaki pomenuti alkil, cikloalkil, i alkil - cikloalkil može biti mono - ili disupstituisan sa supstituentima od kojih je svaki nezavisno izabran između hidroksi i 0 -

(Ci.6)alkila;i

c) pri čemu svaka od pomenutih alkil grupa može biti mono -, di - ili trisupstituisana sa halogenom; i

d) pri čemu u svakoj od pomenutih cikloalkil grupa koje su 5 -, 6 - ili 7 - člane, jedna ili dve

- CH2- grupe koje nisu međusobno direktno povezane mogu biti zamenjene sa - 0 - ;

D je 5 do 10 - člani zasićeni ili nezasićeni alkilenski lanac koji eventualno sadrži jedan do tri heteroatoma od kojih je svaki nezavisno izabran između: O, S, i N - R<41>, pri čemu

R41 jeste H, (C1.6)alkil, (C3_6)cikloalkil, ili - C(O) - R<42>, pri čemu R42 jeste (C^alkil,

(C^e) cikloalkil ili (C6mi0)aril;

R4 je H ili od jedan do tri supstituenta na bilo kom ugljenikovom atomu pomenutog lanca D, a svaki pomenuti supstituent je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: (Ci.6)alkila,

(Ci_6)haloalkila, (Ci_6)alkoksi, hidroksi, halo, amino, okso, tio, i (Ci.6)alkiltio;

i

R<c>je hidroksi ili - NHS02R<s>, pri čemu Rs jeste (C^) alkil, (C^alkenil, (C^) cikloalkil, ( C^ alkil - (C3.7) cikloalkil, fenil, naftil, piridinil, (C 1.4) alkil - fenil, (C 1.4) alkil - naftil ili (C14) alkil - piridinil;

od kojih je svaki eventualno monosupstituisan sa nitro; i od kojih je svaki eventualno mono -, di - ili trisupstituisan sa supstituentima od kojih je svaki nezavisno izabran između halogena, hidroksi, cijano, (C1.6)alkila, (C2.6)alkenila, 0 - (C1.6)alkila, - CO - NH2, - CO - NHCC^alkila,

- CO - N(( C1. dam&) 2, - NH2, - NHCC^alkila i - N((C1.4)alkila)2, pri čemu su (Ci.fi) alkil i 0 -

(C1-6) alkil eventualno supstituisani sa jednim do tri atoma halogena;

ili R<s>jeste - N(RN2)(RN1), pri čemu je svakiRN1 i R<N2>nezavisno izabran između

H, (C1.6)alkila, (C3.7)cikloalkila, (C^) alkil - (C^cikloalkila, arila i ( Ci.^) alkil - arila; pri čemu su pomenuti (Ci.6) alkil, (C3.7) cikloalkil, (Ci.6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril i (C1^) alkil - aril eventualno supstituisani sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran između halogena, (Ci^alkila, hidroksi, cijano, 0 - (Ci^alkila, - NH2, - NH(Ci.4)alkila,

-N((Ci^)alkila)2, -CO-NH2, -CO-NH(d.4)alkila, - CO - N((Ci_4)alkila)2,

- COOH, i - COOCC^alkila; ili

RN2 i R<N1>su povezani tako da zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju 3 - do 7 - člani monociklični zasićeni ili nezasićeni heterocikl ili 9 - ili 10 - člani biciklični zasićeni ili nezasićeni heterocikl, od kojih svaki eventualno sadrži od jedan do tri naredna heteroatoma od kojih je svaki nezavisno izabran između N, S i O, i od kojih je svaki eventualno supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran između halogena, (Ci.6)alkila, hidroksi, cijano, 0-(Ci.6)alkila, -NH2, -NH(Ci.4)alkila, -NCCC^alkila)^ -CO-NH2, -CO-NH(Ci.4)alkila, -CO-NKC^alkila);,, - COOH, i -COOCC^alkila;

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili estar;

pod uslovom da

kada W jeste N; i

L° je H; jedan od L<1>ili L<2>je H, a drugi L<2>ili L<1>je halo ili - 0 - (Ci_4) alkil; i

R<2>je (Cg m 10) aril ili Het, pri čemu jeHetpeto -, šesto -, ili sedmočlani, zasićeni ili nezasićeni (uključujući aromatične) heterocikl koji sadrži od jedan do četiri heteroatoma od kojih je svaki nezavisno izabran između azota, kiseonika i sumpora, a pomenuti aril ili Het je supstituisan saR24,

pri čemu jeR24izabran između H, halo, (C^alkila, - NH2, - NH(Ci.6)alkila,

-NH(C3.6)cikloalkila, -NHCOOCC^alkila, - NHCOOCC^cikloalkila, - NHCOCC^alkila,

- NHCO (C3.6)cikloalkila, i - NHCONR21R22, pri čemu jeR<21>izabran između H, (C^alkila i

(C3.6)cikloalkila i R<22>je izabran između H i metila; i

R<3>je NH2, iU grupa formule - NH - R<31>, pri čemu R<31>jeste - C(O) - B, - C(O) - OB, ili - C(O) - NH - B,

pri čemu B jeste (C^g) alkil eventualno supstituisan sa halo, ili B jeste - (CH2)P -

(C3.7) cikloalkil, pri čemu p jeste 0 - 4, ili je B tetrahidrofuranski prsten vezan preko pozicije C3

ili C4 prstena; i

D je 5 do 9 - atomski zasićeni ili nezasićeni alkilenski lanac koji eventualno sadrži jedan do tri heteroatoma od kojih je svaki nezavisno izabran između 0 i S; i R<4>je H;

onda R<c>nije - NHSC>2RS, pri čemu Rs jeste (C^) alkil ili nesupstituisani (C3.7) cikloalkil.

U okviru pronalaska je obuhvaćena farmaceutska kompozicija koja sadrži delotvornu količinu antihepatitis C virusnog jedinjenja formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili estar, u smeši sa najmanje još jednim farmaceutski prihvatljivim nosećim medijumom ili pomoćnim agensom.

Prema narednom aspektu ovog primera izvođenja farmaceutska kompozicija prema pronalasku dalje sadrži terapeutski delotvornu količinu najmanje još jednog drugog antivirusnog agensa.

Sledeći važan aspekt pronalaska obuhvata postupak za lečenje ili prevenciju hepatitis C virusne infekcije kod sisara davanjem sisaru delotvorne količine antihepatitis C virusnog jedinjenja formule I, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili estra, ili kompozicije onakve kao što je napred opisana, same ili u kombinaciji sa najmanje još jednim drugim antivirusnim agensom, koje se daju zajedno ili odvojeno.

Takođe se u okviru pronalaska nalazi primena jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili estra, kao što je ovde opisano, za proizvodnju leka za lečenje ili prevenciju hepatitis C virusne infekcije kod sisara.

Sledećim aspektom pronalaska je realizovana primena jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili estra, kao što je ovde opisano, u kombinaciji sa najmanje još jednim drugim antivirusnim agensom za proizvodnju leka za lečenje ili prevenciju hepatitis C virusne infekcije kod sisara.

DETALJAN OPIS POŽELJNIH PRIMERA IZVOĐENJA

Definicije

Kada se ovde koriste, ukoliko nije drugačije navedeno, važe sledeće definicije:

Kada se vrši poziv u primerima gde se( R)ili( S)koriste za označavanje apsolutne konfiguracije supstituenta ili centra asimetrije jedinjenja formule I, onda se taj poziv vrši u kontekstu celog jedinjenja, a ne u kontekstu samog supstituenta ili centra asimetrije.

Kada se ovde koriste, oznake "Pl, P2, i P3" se odnose na poziciju aminokiselinskih ostataka polazeći od C - kraja peptidnih analoga i idući prema N - kraju (ti. Pl se odnosi na poziciju 1 od C - kraja, P2: druga pozicija od C - kraja, itd.) (vidi: Berger A. & Schechter I., Transactions of Royal Societv London serija B257. 249 - 264 (1970)).

Kada se ovde koristi, izraz" (li?, 25) - vinil - ACCA" se odnosi na jedinjenje formule:

odnosno na( 1R, 2S)1 - amino - 2 - etenilciklopropankarboksilnu kiselinu.

Kada se ovde koristi, izraz "Ci.n- alkil", bilo sam ili u kombinaciji sa drugim supstituentom, označava aciklične alkil supstituente sa razgranatim ili linearnim lancem koji sadrže od 1 do n ugljenikovih atoma." (C^) alkil" obuhvata metil, etil, n - propil, n - butil, 1 - metiletil (i - propil), 1 - metilpropil, 2 - metilpropil, 1,1 - dimetiletil( terc.butil), pentil i heksil, ali nije limitiran na njih. Skraćenica Me označava metil grupu.

Kada se ovde koristi, izraz" (C2.n) alkenil", pri čemu je n ceo broj, bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalom, označava nezasićeni, aciklični radikal sa razgranatim ili linearnim lancem koji sadrži od 2 do n ugljenikovih atoma, od koji su najmanje dva međusobno spojena dvostrukom vezom. Primeri

takvih radikala obuhvataju etenil (vinil), 1 - propenil, 2 - propenil i 1 - butenil, ali nisu limitirani na njih.

Kada se ovde koristi, izraz "(C2.n) alkinil", pri čemu je n ceo broj, bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalom, treba da označi nezasićeni, aciklični radikal sa razgranatim ili linearnim lancem koji sadrži od 2 do n ugljenikovih atoma, od koji su najmanje dva međusobno spojena trostrukom vezom. Primeri takvih radikala obuhvataju etinil, 1 - propinil, 2 - propinil, i 1 - butinil, ali nisu limitirani na njih.

Kada se ovde koristi, izraz "alkilen", bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalom, označava divalentni alkil radikal dobijen odstranjivanjem dva atoma vodonika iz alifatičnog ugljovodonika koji sadrži od jedan do deset ugljenikovih atoma koji eventualno može biti nezasićen, tako da sadrži jednu ili više dvostrukih ili trostrukih veza, ili eventualno može dodatno sadržati jedan ili više heteroatoma od kojih je svaki nezavisno izabran između N, 0 i S. Primeri alkilen grupa obuhvataju - CH2-, - CH2CH2-, - CH2CH2CH2-, - CH2CH(Me) -, - (CH2)5- CH=CH2-, - (CH2)3- 0 - (CH2)3-, - (CH2)2 - NH - (CH2)4-, i - (CH2)3- 0 - CH2CH=CH2-, ali nisu limitirani na njih.

Kada se ovde koristi, izraz "(C^)cikloalkil", bilo sam ili u kombinaciji sa drugim supstituentom, označava cikloalkil supstituent koji sadrži od 3 do m ugljenikovih atoma i obuhvata ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil, ali nije limitiran na njih.

Kada se ovde koristi, izraz "(C^) alkil - (C^m) cikloalkil" označava alkil radikal koji sadrži od 1 do n ugljenikovih atoma za koje je direktno vezan cikloalkil radikal koji sadrži od 3 do m ugljenikovih atoma; i obuhvata ciklopropilmetil, ciklopentiletil, cikloheksilmetil, 1 - cikloheksiletil, 2 - cikloheksiletil i ciklohepitlpropil, ali nije limitiran na njih.

Kada se ovde koristi, izraz" (C6mio)aril", bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalom, označava ili aromatičnu monocikličnu grupu koja sadrži 6 ugljenikovih atoma, ili aromatičnu bicikličnu grupu koja sadrži 10 ugljenikovih atoma. Na primer, aril obuhvata fenil, 1 - naftil ili 2 - naftil.

Kada se ovde koristi, izraz "(Ci_n) alkil - aril" označava alkil radikal koji sadrži 1 do n ugljenikovih atoma za koji je vezan aril radikal. Primeri (Ci.3) alkil - arila obuhvataju benzil (fenilmetil), 1 - feniletil, 2

- feniletil i fenilpropil, ali nisu limitirani na njih.

Kada se ovde koriste jedan umesto drugog izrazi "0 - (Ci_n)alkil" ili" (Ci.Jalkoksi", bilo sami ili u kombinaciji sa drugim radikalom, označavaju radikal - 0 - (Ci_n) alkil, pri čemu je alkil onakav kao što je prethodno definisano i sadrži do n ugljenikovih atoma, a obuhvataju metoksi, etoksi, propoksi, 1 - metiletoksi, butoksi i 1,1 - dimetiletoksi, ali nisu limitirani na njih. Zadnje pomenuti radikal je generalno poznat kao te/r-butoksi.

Kada se ovde koriste jedan umesto drugog izrazi" - S - (Ci.J alkil" ili "(Ci.^alkiltio" se odnose na atom sumpora koji je dalje vezan za alkil radikal onakav kao što je prethodno definisano i sadrži od 1 do n ugljenikovih atoma. Primeri za (C^) alkiltio obuhvataju metiltio (CH3S -), etiltio (CH3CH2S-), n -propiltio(CH3CH2CH2S -), izo - propiltio((CH3)2CHS -),terc-butiltio((CH3)3CS -), itd., ali nisu limitirani na njih.

Kada se ovde koristi, izraz" (C^haloalkil" označava alkil radikal onakav kao što je prethodno definisano, pri čemu su jedan ili više atoma vodonika zamenjeni sa atomima halogena. Primeri (Ci.6)haloalkila obuhvataju hlorometil, bromometil, 2 - hloroetil i trifluorometil, ali nisu limitirani na njih.

Kada se ovde koristi, izraz "halo" ili "halogen" označava halogeni supstituent izabran između fluoro, hloro, bromo i jodo.

Kada se ovde koristi, izraz "Het", bilo sam ili u kombinaciji sa drugim supstituentom, označava monovalentni supstituent dobijen odstranjivanjem vodonika sa peto -, šesto -, ili sedmočlanog zasićenog ili nezasićenog (uključujući aromatične) heterocikla koji sadrži od jedan do četiri heteroatoma od kojih je svaki nezavisno izabran između azota, kiseonika i sumpora. Primeri podesnih heterocikla obuhvataju, ali nisu limitirani na njih: tetrahidrofuran, tiofen, diazepin, izoksazol, tiazol, piperidin, dioksan, morfolin, pirimidin i

Izraz "Het" takođe obuhvata heterocikl onakav kao što je prethodno definisan, koji je kondenzovan sa jednim ili više drugih ciklusa, odn. cikličnih jedinjenja, bilo da su heterocikli ili neka druga ciklična jedinjenja. Jedan takav primer obuhvata tiazolo[4,5 - b] - piridin.

Mada je generalno obuhvaćen izrazom "Het", kada se ovde koristi izraz "heteroaril" precizno definiše nezasićeni heterocikl kod koga dvostruke veze obrazuju aromatični sistem. Podesni primeri heteroarila obuhvataju, ali nisu limitirani na njih: hinolin, indol, piridin,

Kada se ovde koristi, izraz "farmaceutski prihvatljivi estar", bilo sam ili u kombinaciji sa drugim supstituentom, označava estre jedinjenja formule I u kojima je bilo koja od karboksilnih funkcija molekula, ali prvenstveno karboksi terminus, zamenjena sa alkoksikarbonil funkcijom:

u kojoj je R estarski radikal izabran između alkila (npr. metil, etil,n -propil, t - butil,n- butil); alkoksialkila (npr. metoksimetil); alkoksiacila (npr. acetoksimetil); aralkila (npr. benzil); ariloksialkila (npr. fenoksimetil); arila (npr. fenil), eventualno supstituisanih sa halogenom, Ci_4alkilom ili C1.4alkoksi. Drugi podesni estri za prolekove mogu se naći u knjizi Design of prodrugs, Bundgaard, H. Ed. Elsevier (1985). Takvi farmaceutski prihvatljivi estri se obično hidrolizujuin wVokadase injektiraju sisani i transformišu se u kiselinski oblik jedinjenja formule I. Što se tiče napred navedenih estara, ukoliko nije drugačije specifikovano, bilo koji prisutni alkil radikal prvenstveno sadrži od 1 do 16 ugljenikovih atoma, a prvenstveno 1 do 6 ugljenikovih atoma. Bilo koji aril radikal prisutan u takvim estrima prvenstveno sadrži fenil grupu. Posebno, estri mogu biti (Cx_i6) alkil estar, nesupstituisani benzil estar ili benzil estar supstituisan sa najmanje jednim halogenom, (Ci_6) alkilom, (C 1.5) alkoksi, nitro ili trifluorometilom.

Izraz "farmaceutski prihvatljiva so" označava so jedinjenja formule I koja je u okviru uobičajenog medicinskog rasuđivanja podesna za primenu u kontaktu sa tkivima ljudi i nižih životinja, a da pri tome ne uzrokuje toksičnost, iritaciju, alergijske reakcije i slično, uz prihvatljivi odnos korist/rizik i koja je generalno rastvorljiva u vodi ili u uljima ili se može dispergovati i delotvorna je za namenjenu primenu. Ovaj izraz obuhvata farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli i farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli. lista podesnih soli se nalazi, npr. u S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, str. 1 -19.

Izraz "farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so" označava one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva slobodnih baza i koje nisu nepoželjne biološki ili iz drugih razloga, a koje su obrazovane sa neorganskim kiselinama uključujući sledeće: hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, sulfamska kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i slično, ali nisu ograničene na njih, i sa organskim kiselinama uključujući sledeće: sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, adipinska kiselina, askorbinska kiselina, asparaginska kiselina, benzolsulfonska kiselina, benzojeva kiselina, buterna kiselina, kamforna kiselina, kamforsulfonska kiselina, cimetna kiselina, limunska kiselina, diglukonska kiselina, etansulfonska kiselina, glutaminska kiselina, glikolna kiselina, glicerofosforna kiselina, hemisulfinska kiselina, kapronska kiselina, mravlja kiselina, fumarna kiselina, 2 -hidroksietansulfonska kiselina (izetionska kiselina), mlečna kiselina, hidroksimaleinska kiselina, jabučna kiselina, malonska kiselina, bademova kiselina, mezitilensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, naftalinsulfonska kiselina, nikotinska kiselina, 2 - naftalinsulfonska kiselina, oksalna kiselina, pamoična kiselina, pektinska kiselina, fenilsirćetna kiselina, 3 - fenilpropionska kiselina, pivalinska kiselina, propionska kiselina, piruvinska (pirogrožđana) kiselina, salicilna kiselina, stearinska kiselina, ćilibarna kiselina, sulfanilna kiselina, vinska kiselina, p - toluolsulfonska kiselina, undekanska kiselina i slično, ali nisu ograničene na njih.

Izraz "farmaceutski prihvatljiva bazna adiciona so" označava one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva slobodne kiseline i koje nisu nepoželjne biološki ili iz drugih razloga, a koje su obrazovane sa neorganskim bazama uključujući sledeće: amonijum ili hidroksid, karbonat, ili amonijum bikarbonat, ali nisu ograničene na njih, ili sa katjonima metala uključujući sledeće: natrijum, kalijum, litijum, kalcijum, magnezijum, gvožđe, cink, bakar, mangan, aluminijum, i slično, ali nisu ograničeni na njih. Posebno su poželjne soli amonijuma, kalijuma, natrijuma, kalcijuma, i magnezijuma. Soli dobijene od farmaceutski prihvatljivih organskih netoksičnih baza obuhvataju soli primarnih, sekundarnih, i tercijarnih amina, ali nisu limitirani na njih, kvaternarna amino jedinjenja, supstituisane amine uključujući supstituisane amine koji se pojavljuju u prirodi, ciklične amine i bazne jonoizmenjivačke smole uključujući sledeće: metilamin, dimetilamin, trimetilamin, etilamin, dietilamin, trietilamin, izopropilamin, tripropilamin, tributilamin, etanolamin, dietanolamin, 2 - dimetilaminoetanol, 2 - dietilaminoetanol, dicikloheksilamin, lizin, arginin, histidin, kafein, hidrabamin, holin, betain, etilendiamin, glukozamin, metilglukamin, teobromin, purin, piperazin, piperidin, N - etilpiperidin, tetrametilamonijumska jedinjenja, tetraetilamonijumska jedinjenja, piridin, N, N - dimetilanilin, N - metilpiperidin, N - metilmorfolin, dicikloheksilamin, dibenzilamin, N, N - dibenzilfenetilamin, 1 - efenamin, N, N' - dibenzileitlendiamin, poliaminske smole i slično, ali nisu ograničene na njih. Posebno poželjne organske netoksične baze su izopropilamin, dietilamin, etanolamin, trimetilamin, dicikloheksilamin, holin, i kafein.

Kada se ovde koristi, izraz "sisar" treba da obuhvati i ljudska bića, kao i sisare koji to nisu, a koji su podložni infekciji hepatitis C virusom uključujući domaće životinje, kao što su krave, svinje, konji, psi i mačke, i divlje životinje.

Kada se ovde koristi, izraz "antivirusni agens" označava agens (jedinjenje ili biološki) koji je delotvoran za inhibiranje obrazovanja i/ili replikacije virusa kod sisara. Ovo obuhvata agense koji blokiraju mehanizme domaćina ili mehanizme HCV virusa koji su neophodni za obrazovanje i/ili replikaciju virusa kod sisara. Takvi agensi mogu biti izabrani između: drugih anti - HCV agenasa, HIV inhibitora, HAV inhibitora i HBV inhibitora. Antivirusni agensi obuhvataju, na primer, ribavirin, amantadin, VX - 497 (merimepodib, Vertex Pharmaceuticals), VX- 498 (Vertex Pharmaceuticals), levovirin, viramidin, ceplen (maksamin), XTL - 001 i XTL - 002 (XTL Biopharmaceuticals).

Kada se ovde koristi, izraz "drugi anti - HCV agens" označava one agense koji su delotvorni za smanjenje ili sprečavanje razvoja simptoma bolesti uzrokovanih hepatitis C virusom. Takvi agensi mogu biti izabrani između: imunomodulatornih agenasa, inhibitora HCV NS3 proteaze, inhibitora HCV polimeraze ili inhibitora drugih ciljeva u životnom ciklusu HCV.

Kada se ovde koristi, izraz "imunomodulatorni agens" označava one agense (jedinjenja ili biološke) koji su delotvorni za pojačanje ili podsticanje reakcije imunog sistema kod sisara. Imunomodulatorni agensi obuhvataju, na primer, interferone klase I (kao što su a -, p -, 8 - , co - i t - interferoni, konsenzualni interferoni i azialo - interferoni), interferone klase II (kao što su y - interferoni) i pegilovane interferone.

Kada se ovde koristi, izraz "inhibitor HCV NS3 proteaze" označava agens (jedinjenje ili biološki) koje je delotvorno za inhibiranje funkcije HCV NS3 proteaze kod sisara. Inhibitori HCV NS3 proteaze obuhvataju, na primer, ona jedinjenja koja su opisana u WO 99/07733, WO 99/07734, WO 00/09558, WO 00/09543, WO 00/59929, WO 03/064416, WO 03/064455, WO 03/064456, WO 02/060926, WO 03/053349, WO 03/099316, WO 03/099274, WO 2004/032827 i US 2004/0077551 i Vertex

kandidat za prethodni razvoj koji je identifikovan kao VX - 950.

Kada se ovde koristi, izraz "inhibitor HCV polimeraze" označava agens (jedinjenje ili biološki) koji je delotvoran za inhibiranje funkcije HCV polimeraze kod sisara. On obuhvata, na primer, inhibitore HCV NS5B polimeraze. Inhibitori HCV polimeraze obuhvataju nenukleozide, na primer, ona jedinjenja koja su opisana u: • US prijavi br. 10/755,256 podnetoj 12. januara 2004., koja je ovde uključena kao referenca u celini (Boehringer Ingelheim), • US prijavi br. 10/755,544 podnetoj 12. januara 2004., koja je ovde uključena kao referenca u celini (Boehringer Ingelheim),

WO 04/005286 (Gilead), WO 04/002977 (Pharmacia), WO 04/002944 (Pharmacia), WO 04/002940 (Pharmacia), WO 03/101993 (Neogenesis), WO 03/099824 (Wyeth), WO 03/099275 (Wyeth), WO 03/099801 (GSK)), WO 03/097646 (GSK), WO 03/095441 (Pfizer), WO 03/090674 (Viropharma), WO 03/084953 (B&C Biopharm), WO 03/082265 (Fujisawa), WO 03/082848 (Pfizer), WO 03/062211 (Merck), WO 03/059356 (GSK), EP 1321463 (Shire), WO 03/040112 (Rigel), WO 03/037893 (GSK), WO 03/037894 (GSK), WO 03/037262 (GSK), WO 03/037895 (GSK), WO 03/026587 (BMS), WO 03/002518 (DongWha), WO 03/000254 (JapanTobacco), WO 02/100846 Al (Shire), WO 02/100851 A2 (Shire), WO 02/098424 Al (GSK), WO 02/079187 (DongWha), WO 03/02/20497 (Shionogi), WO 02/06246 (Merck), WO 01/47883 (JapanTobacco), WO 01/85172 Al (GSK), WO 01/85720 (GSK), WO 01/77091 (Tularik), WO 00/18231 (Viropharma), WO 00/13708 (Viropharma), WO 01/10573 (Viropharma) WO 00/06529 (Merck), EP 1 256 628 A2 (Agouron), WO 02/04425 (Boehringer Ingelheim) WO 03/007945 (Boehringer Ingelheim), WO 03/010140 (Boehringer Ingelheim) i WO 03/010141 (Boehringer Ingelheim).

Osim toga, drugi inhibitori HCV polimeraze takođe obuhvataju i nukleozidne analoge, na primer, ona jedinjenja koja su opisana u: WO 04/007512 (Merck/Isis), WO 04/003000 (Idenix), WO 04/002999 (Idenix), WO 04/0002422 (Idenix), WO 04/003138 (Merck), WO 03/105770 (Merck), WO 03/105770 (Merck), WO 03/093290 (Genelabs), WO 03/087298 (Biocryst), WO 03/062256 (Ribapharm), WO 03/062255 (Ribapharm), WO 03/061385 (Ribapharm), WO 03/026675 (Idenhc), WO 03/026589 (Idenix), WO 03/020222 (Merck), WO 03/000713 (Glaxo), WO 02/100415 (Hoffmann- LaRoche), WO 02/1094289 (Hoffmann - La Roche), WO 02/051425 (Mitsubishi), WO 02/18404 (Hoffmann - La Roche), WO 02/069903 (Biocrvst Pharmaceuticals Inc.), WO 02/057287 (Merck/Isis), WO 02/057425 (Merck/Isis), WO 01/90121 (Idenbc), WO 01/60315 (Shire) i WO 01/32153 (Shire).

Specifični primeri inhibitora HCV polimeraze obuhvataju JTK - 002, JTK - 003 i JTK -109 (Japan Tobacco).

Kada se ovde koristi, izraz "inhibitor drugog cilja u životnom ciklusu HCV" označava agens (jedinjenje ili biološki) koji je delotvoran za inhibiranje obrazovanja i/ili replikacije HCV kod sisara na drugačiji način nego što je inhibitiranje funkcije HCV NS3 proteaze. On obuhvata agense koji blokiraju mehanizme domaćina ili mehanizme HCV virusa koji su neophodni za obrazovanje i/ili replikaciju HCV kod sisara. Inhibitori drugih ciljeva u životnom ciklusu HCV obuhvataju, na primer, agense koji inhibiraju cilj izabran između helikaze, NS2/3 proteaze i internog ribozomskog mesta inicijacije (engl. "internal ribosome entry site", skr. IRES). Specifični primeri inhibitora drugih ciljeva u životnom ciklusu HCV obuhvataju ISIS -14803 (ISIS Pharmaceuticals).

Kada se ovde koristi, izraz "HIV inhibitor" označava agens (jedinjenje ili biološki) koji je delotvoran za inhibiranje obrazovanja i/ili replikacije HIV kod sisara. On obuhvata agense koji blokiraju mehanizme domaćina ili mehanizme HCV virusa koji su neophodni za obrazovanje i/ili replikaciju HIV kod sisara. HIV inhibitori obuhvataju, na primer, nukleozidne inhibitore, nenukleozidne inhibitore, inhibitore proteaze, inhibitore fuzije i inhibitore proteaze.

Kada se ovde koristi, izraz "HAV inhibitor" označava agens (jedinjenje ili biološki) koji je delotvoran za inhibiranje obrazovanja i/ili replikacije HAV kod sisara. On obuhvata agense koji blokiraju mehanizme domaćina ili mehanizme HCV virusa koji su neophodni za obrazovanje i/ili replikaciju HAV kod sisara. HAV inhibitori obuhvataju Hepatitis A vakcine, na primer, Havrbc<®>(GlaxoSmithKline), VAQTA<®>

(Merck) i Avaxim® (Aventis Pasteur).

Kada se ovde koristi, izraz "HBV inhibitor" označava agens (jedinjenje ili biološki) koji je delotvoran za inhibiranje obrazovanja i/ili replikacije HBV kod sisara. On obuhvata agense koji blokiraju mehanizme domaćina ili mehanizme HCV virusa koji su neophodni za obrazovanje i/ili replikaciju HBV kod sisara. HBV inhibitori obuhvataju, na primer, agense koji inhibiraju HBV virusne DNK polimeraze ili HBV

vakcine. Specifični primeri HBV inhibitora obuhvataju lamivudin (Epivir - HBV<®>), adefovir dipivoksil,

entekavir, FTC (Coviracil<®>), DAPD (DXG), L-FMAU (Clevudine®), AM365 (Amrad), Ldt aelbivudine), monoval-LdC (Valtorcitabine), ACH-126,443 (L-Fd4C) (Achillion), MCC478 (Eli Iilly), Racivir (RCV), Fluoro - Li D nukleozide, robustaflavon, ICN 2001 - 3 (ICN), Bam 205 (Novelos), XTL - 001 (XTL), imino - šećere (Nonyl - DNJ) (Synergy), HepBzim; i imunomodulatorne proizvode kao što su: interferon alfa 2b, HE2000 (Hollis - Eden), teradigm (Epimmune), EHT899 (Enzo Biochem), timozin alfa -1 (Zadaxin<®>), HBVDNKvakcine (PowderJect), HBVDNKvakcine Oefferon Center), HBV antigen (OraGen), BayHep B<®>(Bayer), Nabi - HB<®>(Nabi) i Anti - hepatitis B (Cangene); i HBV vakcinske proizvode kao što su sledeći: Engerbc B, Recombivax HB, GenHevac B, Hepacare, Bio - Hep B, TwinRix, Comvax, Hexavac.

Kada se ovde koristi, izraz" interferoni klase I" označava interferon izabran iz grupe svih interferona koji se vezuju za receptor tipa I. On obuhvata i prirodne i sintetički proizvedene interferone klase I. Primeri interferona klase I obuhvataju a -, p -, 8 -, co - i i - interferone, konsenzualne interferone, azialo - interferone i njihove pegilovane forme.

Kada se ovde koristi, izraz11 interferoni klase II" označava interferon izabran iz grupe svih interferona koji se vezuju za receptor tipa II. Primeri interferona klase II obuhvatajuy- interferone.

U nastavku su navedeni specifični poželjni primeri nekih od ovih agenasa:

■ antivirusni agensi: ribavirin i amantadin; ■ imunomodulatorni agensi: interferoni klase I, interferoni klase II ili njihove pegilovane forme; ■ inhibitori HCV polimeraze: nukleozidni analozi i nenukleozidi; ■ inhibitor drugog cilja u životnom ciklusu HCV koji inhibira cilj izabran između: NS3 helikaze, NS2/3 proteaze ili internog ribozomskog mesta inicijacije (IRES); ■ HIV inhibitori: nukleozidni inhibitori, nenukleozidni inhibitori, inhibitori proteaze, inhibitori fuzije i inhibitori integraze; ili

■ HBV inhibitori: agensi koji inhibiraju virusne DNK polimeraze ili HBV vakcine.

Kao što je napred objašnjeno, razmotrena je kombinovana terapija, pri čemu se jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so daju zajedno sa najmanje još jednim dodatnim agensom izabranim između sledećih: antivirusni agens, imunomodulatorni agens, inhibitor HCV polimeraze, drugi inhibitor HCV NS3 proteaze, inhibitor drugog cilja u životnom ciklusu HCV, HIV inhibitor, HAV inhibitor i HBV inhibitor. Primeri takvih agenasa su navedeni napred u delu sa Definicijama. Ovi dodatni agensi mogu se kombinovati sa jedinjenjima prema pronalasku radi stvaranja pojedinačnog farmaceutskog oblika. Alternativno tome, ovi dodatni agensi mogu se davati pacijentu odvojeno u vidu višestrukog farmaceutskog oblika, na primer, korišćenjem kompleta. Takvi dodatni agensi mogu se davati pacijentu pre, zajedno sa ili posle davanja jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Kada se ovde koristi, izraz "lečenje" označava davanje jedinjenja ili kompozicije prema predmetnom pronalasku radi ublažavanja ili eliminisanja simptoma hepatitis C bolesti i/ili za smanjenje koncentracije virusa kod pacijenta.

Kada se ovde koristi, izraz "prevencija" označava davanje jedinjenja ili kompozicije prema predmetnom pronalasku posle izlaganja pojedinca virusu, ali pre pojave simptoma bolesti i/ili pre detekcije virusa u krvi.

Kada se ovde koristi, oznaka veze sa supstituentom R je prikazana kao da polazi iz centra prstena, kao što je na primer,

što znači supstituent R može biti vezan na bilo kojoj slobodnoj poziciji prstena na kojoj bi inače mogao biti supstituisan sa atomom vodonika, ukoliko nije drugačije specifikovano.

Sledeći znaci - - - ili —> se koriste jedan umesto drugog u subformulama za označavanje veze kojom su povezani sa ostatkom molekula ovakvog kao što je definisan.

Poželjni primeri izvođenja

U sledećim poželjnim primerima izvođenja su detaljno opisane grupe i supstituenti jedinjenja prema pronalasku.

Prema jednom primeru izvođenja predviđena su jedinjenja formule I:

pri čemu W jeste CH ili N,

LjeH,-OH,-0 - (C^) alkil, - NH2, - NH (CM - alkil) ili - N( C1A -alkil) 2;

L<1>, L<2>su svaki nezavisno halogen, (Cw) alkil, - O - (C^) alkil, ili - S - (Ci_4) alkil (u bilo kom oksidisanom stanju); i

ili L<1>ili L<2>(ali ne oba istovremeno) takođe mogu biti H; ili

LP i L1 ili

prstena, jedna ili dve - CH2- grupe koje nisu međusobno direktno povezane, svaka nezavisno može biti zamenjena sa - O - ili NR<a>tako da obrazuju heterociklični prsten, pri čemu Ra jeste H ili (C 1.4) alkil, i pri čemu je pomenuti karbo - ili heterociklični prsten eventualno mono - ili

disupstituisan sa (C 1.4) alkilom;

R<2>je (C6 m 10) aril ili Het, pri čemu Het jeste peto -, šesto -, ili sedmočlani, zasićeni ili nezasićeni heterocikl koji sadrži od jedan do četiri heteroatoma od kojih je svaki nezavisno izabran između azota, kiseonika i sumpora, a pomenuti aril iliHet jesupstituisan sa R<24>,

pri čemu R<24>jeste H, halo, (Ci.6)alkoksi, (C^cikloalkoksi ili N02; ili R<24>jeR<2>0, - NHCOR20, -NHCOOR20, - NHR21 ili - NHCONR21R22, pri čemu je

R<20>izabran između (Ci_8)alkila, (C^cikloalkila i (C1.4) alkil - (C^cikloalkila, pri čemu pomenuti cikloalkil i alkil - cikloalkil mogu biti mono -, di - ili trisupstituisani sa (C 1.3) alkilom;

R<21>je H ili ima jedno od značenja za R<20>kao što je prethodno definisano; i

R22 je H ili metil;

R<3>je hidroksi, NH2, ili grupa formule - NH - R<31>, pri čemu R<31>jeste (C6 mio)aril, heteroaril, - C(O) - B,

- C(O) - OB, ili - C(O) - NH - B, pri čemu B jeste (CM0)alkil, (C^)cikloalkil, ili (C14)alkil -

(C3.7) cikloalkil,

a) pri čemu pomenuti cikloalkil i alkil - cikloalkil mogu biti mono -, di - ili trisupstituisani sa (C 1.3) alkilom; b) pri čemu pomenuti alkil, cikloalkil i alkil - cikloalkil mogu biti mono - ili disupstituisani sa supstituentima od kojih je svaki nezavisno izabran između hidroksi i O - (Ci^alkila; c) pri čemu sve pomenute alkil grupe mogu biti mono -, di - ili trisupstituisane sa halogenom; i d) pri čemu u pomenutim cikloalkil grupama koje su 5 -, 6 - ili 7 - člane, jedna ili dve - CH2- grupe koje nisu međusobno direktno povezane mogu biti zamenjene sa - 0 - ;

D je 5 do 10 - člani zasićeni ili nezasićeni alkilenski lanac koji eventualno sadrži jedan do tri heteroatoma od kojih je svaki nezavisno izabran između: O, S, ili N - R<41>, pri čemu

R41 jeste H, (C^g) alkil, (C^g) cikloalkil, ili - C(0) - R<42>, pri čemu R42 jeste (C^ alkil,

(C-^g) cikloalkil ili (C6m10)aril;

(Ci.6)haloalkila, (Ci.6) alkoksi, hidroksi, halo, amino, okso, tio, i (C1.6)alkiltio;

i

Rc je hidroksi ili - NHS02R<s>, pri čemu Rs jeste (C^) alkil, (C3.7) cikloalkil, (C^g) alkil - (€3.7) cikloalkil,

fenil, naftil, piridinil, (C 1.4) alkil - fenil, (Ci.4) alkil - naftil ili (C 1.4) alkil - piridinil, od kojih je svaki eventualno mono -, di - ili trisupstituisan sa supstituentima od kojih je svaki nezavisno izabran između: halogena, hidroksi, cijano, (Ci_4)alkila, O - (C^g) alkila, - CO - NH2, - CO - NH(Ci.4 - alkila), - CO - N(Ci.4- alkila)2, - NH2, - NHC^ - alkila) i - NCC^ - alkila)2, i od kojih je svaki

eventualno monosupstituisan sa nitro;

ili R<s>dalje može biti izabran između: - NH(C!.6) alkila, N((Cx.6) alkila) 2, - Het,

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili estar;

pod uslovom da

kada W jeste N; i

L° je H; jedan od L<1>ili L<2>je H, a drugi L<2>ili L<1>je halo ili - O - (C^) alkil; i

R<2>je (C6mio)aril ili Het, pri čemu Het jeste peto -, šesto -, ili sedmo - člani, zasićeni ili nezasićeni (uključujući aromatične) heterocikl koji sadrži od jedan do četiri heteroatoma od kojih je svaki nezavisno izabran između azota, kiseonika i sumpora, a pomenuti aril iliHet jesupstituisan saR24,

pri čemu je R24 izabran između H, halo, ( C^ alkila, -NH2, -NH(Ci.6) alkila,

- NH (Cs.6)cikloalkila, - NHCOO (Ci_6)alkila, - NHCOO (C^)cikloalkila, - NHCO (Ci.6)alkila,

- NHCO (C3_6) cikloalkila, i - NHCONR21R22 pri čemu jeR21izabran između H, (Cx.6) alkila i

(C3.6) cikloalkila i R<22>je izabran između H i metila; i

R<3>je NH2, ili grupa formule - NH - R<31>, pri čemu R<31>jeste - C(0) - B, - C(O) - OB, ili - C(O) - NH - B,

pri čemu B jeste (C^) alkil eventualno supstituisan sa halo, ili B jeste - (CH2)P -

ili C4 prstena; i

D je 5 do 9 - člani zasićeni ili nezasićeni alkilenski lanac koji eventualno sadrži jedan do tri

heteroatoma od kojih je svaki nezavisno izabran između 0 i S; i R<4>je H;

onda R<c>nije - NHS02R<s>, pri čemu Rs jeste (Cw) alkil ili nesupstituisani (C3.7) cikloalkil.

Poželjnim primerima izvođenja pronalaska su obuhvaćena jedinjenja formule I, pri čemu:

R3:

Poželjni primeri izvođenja predmetnog pronalaska obuhvataju jedinjenja formule I onakva kao što su napred opisana, pri čemu je poželjno da radikal R<3>bude amid formule NH - C(O) - B, urea formule NH - C(O) - NH - B, ili karbamat formule NH - C(O) - 0 - B, pri čemu je B onakvo kao što je ovde definisano. Još poželjnije je da R<3>bude urea ili karbamat.

D:

Poželjni primeri izvođenja predmetnog pronalaska obuhvataju jedinjenja formule I, pri čemu vezni element D jeste 6 do 8 - člani zasićeni ili nezasićeni alkilenski lanac. Još poželjnije je da vezni element D bude 7 - člani lanac.

Poželjno je da D lanac sadrži jedan ili dva heteroatoma od kojih je svaki nezavisno izabran između: 0, S, NH, N - (C^g) alkila i N - C(=0) - (C^g) alkila. Još poželjnije je da D lanac eventualno sadrži jedan heteroatom izabran između: NH, i N - C(=0) - (Ci.6)alkila, a najpoželjnije je da bude N - C(=0)CH3, i da se nalazi na desetom atomu u lancu. Najpoželjnije je daje lanac koji sadrži atom azota zasićen. Alternativno tome, D sadrži jedan heteroatom izabran između: 0 i S. Poželjno je da kada D ima dužinu od 7 atoma, O ili S atom bude na poziciji 9 u lancu. Poželjno je da ovaj lanac bude supstituisan sa R<4>, pri čemu R<4>jeste H ili (Ci.6) alkil. Još poželjnije je da R<4>ovde bude H ili metil. Još poželjnije je da R<4>bude H ili 8 - (5) - Me. Najpoželjnije je da je D zasićeno. Alternativno tome, D sadrži jednu dvostruku vezu na poziciji 11,12. Poželjno je da je ova dvostruka vezatrans.

Alternativno tome, D je isključivo ugljenični zasićeni ili nezasićeni alkilenski lanac. U ovom slučaju je poželjno daje D zasićeno i da ima dužinu od 7 atoma. Još poželjnije je da D bude supstituisano sa R<4>, pri čemu R<4>jeste H, okso, tio, hidroksi, (Ci.g)alkiltio, alkoksi ili alkil. Još poželjnije je da R<4>bude H ili (Cj-g) alkil. Još poželjnije je da R<4>bude H ili metil. Najpoželjnije je da R<4>bude H ili 10 - (5) - Me.

Alternativno tome, D je isključivo ugljenični alkilenski lanac koji prvenstveno sadrži jednu dvostruku vezu i ima dužinu od 7 atoma. Još poželjnije je da ova dvostruka veza bude na poziciji 13,14 u lancu. Najpoželjnije je daje ova dvostruka vezacis.Poželjno je da ovaj D lanac bude supstituisan sa R<4>, pri čemu je R<4>H, okso, hidroksi, alkoksi ili (Ci.6) alkil. Još poželjnije je da R<4>bude H ili (Ci_6) alkil. Još poželjnije je da R<4>bude H ili metil. Najpoželjnije je da R<4>bude H ili 10 - (S) - Me.

Poželjnim primerima izvođenja pronalaska takođe su obuhvaćena jedinjenja formule I':

pri čemu:

X je O ili NH; i B, L°, L<1>, L<2>, R<2>i R<c>su onakvi kao što su ovde definisani;

pod uslovom da

kada L° jeste H; jedan od L<1>ili L<2>je H i drugi L<2>ili L<1>je halo ili - O - (CM) alkil; i R<2>je (C6niio)aril ili Het, pri čemu Het jeste peto -, šesto -, ili sedmočlani, zasićeni ili nezasićeni (uključujući aromatične) heterocikl koji sadrži od jedan do četiri heteroatoma od kojih je svaki nezavisno izabran između azota, kiseonika i sumpora, a pomenuti aril ili Het je supstituisan saR24,

pri čemu je R<24>izabran između H, halo, (Ci.6) alkila, - NH2, - NH(Ci.6) alkila,

- NH(C-h;)cikloalkila, - NHCOO (CM)alkila, - NHCOO (C^)cikloalkila, - NHCO (C^g)alkila, - NHCO (C^g) cikloalkila, i - NHCONR21R22, pri čemu jeR2<1>izabran između H, (C^ alkila i

(C^g) cikloalkila i R<22>je izabran između H i metila; i

B je (Ci.6) alkil eventualno supstituisan sa halo, ili B jeste - (CH2) p - (C3.7) cikloalkil, pri čemu p jeste

0 - 4, ili je B tetrahidrofuranski prsten vezan preko pozicije C3 ili C4 prstena;

onda R<c>nije - NHS02R<s>, pri čemu Rs jeste (Ci.6) alkil ili nesupstituisani (C3.7) cikloalkil.

R2:

Poželjno je da R<2>bude fenil ili Het, pri čemu je pomenuti Het izabran iz grupe koja se sastoji od:

Još poželjnije je da R<2>bude fenil ili Het, pri čemu je pomenuti Het izabran iz grupe koja se sastoji od:

Najpoželjnije je da R<2>bude Het pri čemu je pomenuti Het izabran iz grupe koja se sastoji od:

Poželjno je da R<24>bude onakav kao što je definisan kao u nastavku.

Poželjnim primerima izvođenja pronalaska dalje su obuhvaćena jedinjenja formule IA:

pri čemu

B je (CM0)alkil, (C^)cikloalkil ili (Ci4)alkil - (C^)cikloalkil,

a) pri čemu svaki pomenuti alkil, cikloalkil, i alkil - cikloalkil može biti mono -, di - ili trisupstituisan sa (Ci_3) alkilom; i b) pri čemu svaki pomenuti alkil, cikloalkil, i alkil - cikloalkil može biti mono - ili disupstituisan sa supstituentima od kojih je svaki nezavisno izabran između hidroksi i 0 -

(Ci.6) alkila; i

d) pri čemu u svakoj od pomenutih cikloalkil grupa koje su 5 -, 6 - ili 7 - člane jedna ili dve

- CH2- grupe koje nisu međusobno direktno povezane mogu biti zamenjene sa - 0 -;

X je 0 ili NH;

L° je H, - OH, - O - (C^alkil, - NH2, - NHCC^alkil ili - N«^)alkil)2;

L<1>, L<2>su svaki nezavisno halogen, (CM) alkil, (C2.4)alkinil, - O - (CH) alkil, - S - (Ci.4) alkil, - SO -

(Cw) alkil, ili - S02- (CH) alkil; i

ili L<1>ili L<2>(ali ne oba istovremeno) mogu takođe biti H; ili

L° i L1 ili

5 - ili 6 - člani karbociklični prsten, pri čemu jedna - CH2- grupa i, u slučaju 5 - ili 6 - članog prstena, jedna ili dve - CH2- grupe koje nisu međusobno direktno povezane, svaka nezavisno može biti zamenjena sa - O - ili NR<a>tako da obrazuju heterociklični prsten, pri čemu Ra jeste H ili (C14) alkil, i pri čemu je pomenuti karbo - ili heterociklični prsten eventualno mono - ili

disupstituisan sa (C 1.4) alkilom;

R<24>je R20, - NHCOR20, - NHCOOR20 , - NHR2<1>ili - NHCONR21R22, pri čemu je

R<20>izabran između (Ci.8) alkila, (C3.7) cikloalkila i (C w) alkil - (C3.7) cikloalkila, pri čemu pomenuti

cikloalkil i alkil - cikloalkil mogu biti mono -, di - ili trisupstituisani sa (C 1.3) alkilom;

R<21>je H ili R<20>onakav kao što je prethodno definisan,

R22 je H ili metil; i

R<c>je hidroksi ili - NHS02R<s>, pri čemu R<s>jeste (C^g) alkil, (C2.6) alkenil, (C3.7) cikloalkil, (C^ alkil

- (C3.7) cikloalkil, fenil, naftil, piridinil, (Cw) alkil - fenil, (C 1.4) alkil - naftil ili (C14) alkil - piridinil; od kojih je svaki eventualno monosupstituisan sa nitro; i od kojih je svaki eventualno mono -, di - ili trisupstituisan sa supstituentima od kojih je svaki nezavisno izabran između halogena, hidroksi, cijano, (Ci.6) alkila, (C2.6)alkenila, O - (Ci.6) alkila, - CO - NH2, - CO - NH(Ci.4) alkila, - CO - N((C^alkila)2, - NH2, - NH(C14)alkila i - N((C1.4)alkil)2, pri čemu su (Ci.g)alkil i 0 - (Ci.6) alkil eventualno supstituisani sa jednim do tri atoma halogena; ili R<s>jeste - N(RN2)(RN1), pri čemu je svaki RN1 i RN<2>nezavisno izabran između H, (C^ alkila, (C3.7) cikloalkila, (Ci.g) alkil - (C3.7) cikloalkila, arila i (Ci.6) alkil - arila; pri čemu je svaki pomenuti (Ci.6) alkil, (C3.7) cikloalkil, (Ci.6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril i (Ci^alkil-aril eventualno supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran između halogena, (C^g) alkila, hidroksi, cijano, 0 - (C^g) alkila, - NH2, - NH(C14) alkila, -N((Ci4)alkila)2, -CO-NH2, -C0-NH(Ci4)alkila, - CO - N((C14)alkila)2, - COOH, i

-COO^g) alkila; ili

RN2 i R<N1>supovezanitako da zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju 3 - do 7 - člani monociklični zasićeni ili nezasićeni heterocikl ili 9 - ili 10 - člani biciklični zasićeni ili nezasićeni heterocikl, od kojih svaki eventualno sadrži od jedan do tri naredna heteroatoma od kojih je svaki nezavisno izabran između N, S i 0, i od kojih je svaki eventualno supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran između halogena, (C^g) alkila, hidroksi, cijano, O - ( C^) alkila, -NH2, - NH(C14) alkila, - N((C14) alkila) 2, -CO-NH2, -CO-NH(C14) alkila, - CO - N((C14)alkila)2, - COOH, i -COO(Ci.6)alkila;

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili estar;

pod uslovom da

kada L° jeste H; jedan od L<1>ili L<2>je H i drugi L<2>ili L<1>je halo ili - O - (CM) alkil; i R24 je izabran između H, halo, (C^)alkila, -NH2, -NHCC^) alkila, - NH(C3_6)cikloalkila,

- NHCOO(C^alkila, - NHCOOCC^g)cikloalkila, - NHCO(C^alkila,

- NHCO (C3.6) cikloalkila, i - NHCONR21R2<2>, pri čemu je R<21>izabran između H, (C^alkila i

( C^ s) cikloalkila i R<22>je izabran između H i metila; i

B je (C^a) alkil eventualno supstituisan sa halo, ili B jeste - (CH2) p - (C3.7) cikloalkil, pri čemu p jeste

onda R<c>nije - NHS02R<s>, pri čemu Rs jeste (C^g) alkil ili nesupstituisani (C3.7) cikloalkil.

Što se tiče jedinjenja formule I i IA onakvih kao što su prethodno definisana,

poželjno je da B bude izabrano između (C2.8) alkila, (C3_7) cikloalkila i (C 1.3) alkil - (C3.7) cikloalkila,

a) pri čemu pomenuti alkil, cikloalkil, i alkil - cikloalkil mogu biti mono -, di - ili trisupstituisani sa (C 1.3) alkilom; i b) pri čemu pomenuti alkil, cikloalkil i alkil - cikloalkil mogu biti mono - ili disupstituisani sa supstituentima od kojih je svaki nezavisno izabran između hidroksi i O - (Cw) alkila; i c) pri čemu svaka od pomenutih alkil grupa može biti mono -, di - ili trisupstituisana sa fluorom ili monosupsittuisana sa hlorom ili bromom; i d) pri čemu u svakoj od pomenutih cikloalkil grupa koje su 5 -, 6 - ili 7 - člane jedna ili dve - CH2- grupe koje nisu međusobno direktno vezane mogu biti zamenjene sa - 0 - tako da je O - atom

povezan sa grupom X preko najmanje dva C - atoma.

Još poželjnije je da B bude izabrano između etila, n - propila, i - propila, n - butila, 1 - metilpropila, 2 - metilpropila,terc- butila,ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila i cikloheksila,

a) pri čemu je svaka od pomenutih grupa eventualno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran između metila i etila; b) pri čemu je svaka od pomenutih grupa eventualno mono - ili disupstituisana sa supstituentima od kojih je svaki nezavisno izabran između hidroksi, metoksi i etoksi; i c) pri čemu svaka od pomenutih alkil grupa može biti mono -, di - ili trisupstituisana sa fluorom ili monosupstituisana sa hlorom ili bromom; i d) pri čemu u svakoj od pomenutih cikloalkil grupa koje su 5 -, 6 - ili 7 - člane, jedna ili dve - CH2- grupe koje nisu međusobno direktno vezane mogu biti zamenjene sa - O - tako da je 0 - atom

povezan sa grupom X preko najmanje dva C - atoma.

Još je poželjnije da B bude izabrano između etila, 1 - metiletila, 1,1 - dimetiletila, propila, 1 - metilpropila, 2 - metilpropila, 1,1 - dimetilpropila, 1,2 - dimetilpropila, 2, 2 - dimetilpropila, 1, 1, 2-trimetilpropila, 1,2,2 - trimetilpropila, 1 - etilpropila, 1 - etil - 2 - metilpropila, 1 - (1 - metiletil) - 2 - metilpropila, 1 - etil - 2,2 - dimetilpropila, butila, 1 - metilbutila, 2 - metilbutila, 3 - metilbutila, 1,2 - dimetilbuitla, 1,1 - dimetilbutila, 1,3 - dimetilbutila, 2,2 - dimetilbutila, 2, 3 - dimetilbutila, 3,3 - dimetilbutila, 1, 2, 2 - trimetilbutila, 1, 2, 3 - trimetilbutila, 2,2, 3 - trimetilbutila, 2, 3,3 - trimetilbutil i 2, 2,3 - trimetilbutila, pri čemu ove alkil grupe mogu biti supstituisane sa hlorom ili bromom, ili sa 1,2 ili 3 fluora kao supstituentima. Primeri poželjnih fluorovanih alkil grupa obuhvataju, 2 - fluoroetil, 3 - fluoropropil i 3,3,3 - trifluoropropil, ali nisu limitirani na njih.

Osim toga, još poželjnije je da B bude ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil ili da bude izabrano između sledećih formula, pri čemu su jedna ili dva CH2- grupe u cikloalkil grupi zamenjene sa kiseonikom:

Sa gornje liste, cikloalkil i alkil - cikloalkil grupe koje eventualno sadrže 1 ili 2 0 - atoma su eventualno supstituisane sa 1,2 ili 3 metil grupe. Posebno su poželjne cikloalkil grupe koje eventualno sadrže 1 ili 2 0 - atoma, pri čemu je a - C - atom supstituisan sa metilom.

Naredni primeri poželjnih supstituisanih cikličnih grupa su

Još poželjnije je da B bude izabrano izmeđuterc- butila,ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila, 1 - metilciklopentila i 1 - metilcikloheksila.

Najpoželjnije je da B bude ciklopentil.

Prema jednom primeru izvođenja pronalaska X je 0.

Prema drugom primeru izvođenja pronalaska X je NH.

Poželjno je da LO bude izabrano između H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH3)C2H5, -N(CH3)C3H7i

-N(CH3)CH(CH3)2.

Još poželjnije je da L° bude izabrano između H, - OH, -OCH3i -N(CH3)2.

Najpoželjnije je da L° bude - OCH3. Alternativno tome, najpoželjnije je da L° bude H.

Svaki L1 i L2 je prvenstveno nezavisno izabran između: halogena, -CH3, -C^CH, -OCH3, -OC2H5, - SMe, - SOMe, i S02Me, pri čemu ili L<1>ili L<2>, ali ne oba istovremeno, može biti H.

Još poželjnije je da L1 bude CH3; -OCH, -F, - Cl, - Br, -OMe, -SMe,m -S02Me;iL<2>jeH.

Dalje, još poželjnije je da L° bude - OCH3; L<1>je CH3, - F, - Cl, - Br ili - OMe; i L2 je H.

U drugom još poželjnijem primeru izvođenja, L° je H; L<1>je CH3, - C^CH, - F, - Cl, - Br, - OMe,

-SMe,ili -S02Me;iL<2>jeH.

U okviru ovog primera izvođenja najpoželjnije je da L° bude H; L<1>bude CH3, - C^CH, - SMe, ili

-S02Me;iL<2>budeH.

U slučaju da su L° i L<1>kovalentno povezani tako da zajedno sa hinolinskim ostatkom za koji su vezani obrazuju ciklični sistem, poželjno je da taj ciklični sistem bude izabran između:

pri čemu

Xa, X<1>*je svaki nezavisno izabran između CH2,0 i NR<a>; a najpoželjnije su 0;

R<a>je svaki nezavisno H ili (C1.4) alkil;

Rje svaki nezavisno (C 1.4) alkil;

L<2>je onakav kao što je definisano; poželjno je da je H ili metil, a još poželjnije je H.

U slučaju da su L° i L<2>kovalentno povezani tako da zajedno sa hinolinskim ostatkom za koji su vezani obrazuju ciklični sistem, poželjno je da ovaj ciklični sistem bude izabran između:

pri čemu

Xa, X11 je svaki nezavisno izabran između CH2,0 i NR<a>; a najpoželjnije je da su O;

R<a>je svaki nezavisno H ili (C 1.4) alkil;

Rje svaki nezavisno (Ci.4) alkil;

L<1>je onakav kao što je definisano; poželjno je da je H ili metil, a još poželjnije je H.

Još poželjnije je da su Li L<1>kovalentno povezani tako da zajedno sa hinolinskim ostatkom za koji su vezani obrazuju ciklični sistem koji je izabran između:

pri čemu je svaki Rnezavisno (C 1.4) alkil i L<2>je onakav kao što je definisano; poželjno je da je H ili metil, a još poželjnije je daje H.

Najpoželjnije je da su L° i L<1>kovalentno povezani tako da zajedno sa hinolinskim ostatkom za koji su vezani obrazuju ciklični sistem koji je izabran između:

pri čemu L<2>jeste H ili - CH3, a još poželjnije je H.

Poželjno je da je R24 izabran između R20, -NHCOR20,-NHCOOR<20>, - NHR21 i - NHCONR21R22;

pri čemu je R<20>izabran između (C^g) alkila, (C3.7) cikloalkila, i (C^) alkil - (C3.7) cikloalkila, pri čemu pomenuti cikloalkil i alkil - cikloalkil mogu biti mono -, di - ili trisupstituisani sa (d.3) alkilom; i

R<21>je H ili R<20>onakav kao što je prethodno definisan; i

R<22>je H ili metil; a još poželjnije je H.

Još poželjnije je da R24 bude R20, - NHCOR20, -NHCOOR20, - NHR21 ili - NHCONR21R22, pri čemu R<20>je izabran između metila, etila,n -propila,i-propila,n -butila, 1 - metilpropila, 2 - metilpropila,terc-butila, 2,2 - dimetilpropila, 1,1 - dimetilpropila, 1,2 - dimetilpropila, 1, 2, 2 - trimetilpropila, ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila, ciklopropil - metila, ciklobutilmetila, ciklopentilmetila, i cikloheksilmetila, a svaka od pomenutih cikloalkil i alkil - cikloalkil grupa je eventualno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran između metila i etila, a posebno je metil; i

R<21>je H ili R<20>onakav kao što je prethodno definisan; i

R<22>je H ili metil; a još poželjnije je H.

Najpoželjnije je daR2<4>bude - NHCOR20, - NHCOOR20, ili - NHR<21>, pri čemu su R20i R21 onakvi kao što je prethodno definisano.

Poželjno je da R<24>bude izabran između:

a) amino,N-metilamino,N-etilamino,N-propilamino,N-(1 - metiletil)amino,N-(1,1 - dimetiletil)amino,N-(2 - metilpropil) amino,N-(1 - metilpropil) amino,N-(2,2 - dimetilpropil) -

amino,N-(1,2 - dimetilpropil) amino,N-(1,1 - dimetilpropil) amino,N-ciklopropilamino,N-ciklobutilamino -,N-ciklopentilamino -,N-cikloheksilamino -,N-(ciklopropilmetil) amino,N-ciklobutilmetil) amino,N-(ciklopentilmetil) amino, iN-(cikloheksilmetil) amino;

b) metilkarbonilamino, etilkarbonilamino, 1 - metiletilkarbonilamino, 1,1 - dimetiletilkarbonilamino, propilkarbonilamino, 2 - metilpropilkarbonilamino, 1 - metilpropilkarbonilamino, 2,2 -

dimetilpropilkarbonilamino, 1,2 - dimetilpropilkarbonilamino, 1,1 - dimetilpropilkarbonilamino, ciklopropilkarbonilamino, ciklobutilkarbonilamino, ciklopentilkarbonilamino, cikloheksilkarbonilamino, ciklopropilmetilkarbonilamino, ciklobutilmetilkarbonilamino,

ciklopentilmetilkarbonilamino, i cikloheksilmetilkarbonilamino; i

c) metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, 1 - metiletoksikarbonilamino, propoksikarbonilamino,terc- butoksikarbonilamino,ciklopropiloksikarbonilamino,

ciklobutiloksikarbonilamino, ciklopentiloksikarbonilamino, cikloheksiloksikarbonilamino,

ciklopropilmetoksikarbonilamino, ciklobutilmetoksikarbonilamino,

ciklopentilmetoksikarbonilamino, i cikloheksilmetoksikarbonilamino;

pri čemu sve cikloalkil ili alkil - cikloalkil grupe mogu biti mono - ili disupstituisane sa metilom.

Poželjno je da svaki R<20>i R<21>bude nezavisno izabran između: metila, etila,n- propila,/'- propila,n -butila, 1 - metilpropila, 2 - metilpropila,terc- butila,2,2 - dimetilpropila, 1,1 - dimetilpropila, 1,2 - dimetilpropila, 1,2,2 - trimetilpropila, ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila, ciklopropilmetila, ciklobutilmetila, ciklopentilmetila, i cikloheksilmetila, a svaka od pomenutih cikloalkil ili alkil - cikloalkil grupa je eventualno mono - ili disupstituisana sa metilom ili etilom.

Još poželjnije je da svaki R<20>i R<21>bude nezavisno izabran između: metila, etila,n- propila, / - propila, 2, 2 - dimetilpropila i ciklopentilmetila.

Prema poželjnom primeru izvođenja, grupa R<c>je hidroksi.

Prema alternativnom poželjnom primeru izvođenja, R<c>je - NHS02R<S>,

pri čemu Rs jeste metil, etil,n-propil, /- propil,n-butil, 1 - metilpropil, 2 - metilpropil,terc- butil,etenil, 1 - propenil, 2 - propenil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ciklopropilmetil, ciklobutilmetil, ciklopentilmetil, cikloheksilmetil, fenil, naftil, piridinil, fenilmetil, naftilmetil ili piridinilmetil;

a) od kojih je svaki eventualno mono -, di - ili trisupstituisan sa supstituentima od kojih je svaki nezavisno izabran između fluora, metila, etila i propila; i b) od kojih je svaki eventualno mono - ili disupstituisan sa supstituentima od kojih je svaki nezavisno izabran između hidroksi, trifluorometila, metoksi i trifluorometoksi; i c) od kojih je svaki eventualno monosupstituisan sa supstituentom izabranim između hlora, broma, cijano, nitro, etenila, 1 - propenila, 2 - propenila, - CO - NH2, - CO - NHCH3, - CO -

N(CH3)2, -NH2, -NH(CH3)i -N(CH3)2;ili

Rs je - N (RN2) (RN1),

pri čemu je svaki R<N1>i R<N2>nezavisno izabran između H, (Ci.4) alkila, (C^) cikloalkila, (Ci.3) alkil - (C^) cikloalkila, fenila, i (Ci.3) alkil - fenila; pri čemu su pomenuti (C 1.4) alkil, (C^) cikloalkil, (Ci.3) alkil - (C3.7) cikloalkil, fenil i (C1.3) alkil - fenil eventualno supstituisani sa

jednim, dva ili tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran između halogena, (C^alkila, hidroksi,cijano, 0-(Cls)alkila, -NH2, -NHCC^) alkila, -NC«^)alkila)2, -C0-NH2, -CO-NH(d.4)alkila, -CO-N((Ct.4)alkila)2, - COOH, i - COO(C!.6)alkila; ili

RN2 i R<N1>su povezani tako zajedno za azotom za koji su vezani obrazuju 5 ili 6 - člani monociklični heterocikl koji može biti zasićen ili nezasićen, a eventualno sadrži od jedan do tri naredna heteroatoma od kojih je svaki nezavisno izabran između N, S i 0, i eventualno je supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran između halogena, (Ci.6) alkila, hidroksi, cijano, 0-(Cl6)alkila, -NH2, -NH(Cl4)alkila, -N((C!.4) alkila)2, -CO-NH2, -CO-NH(C!.4)alkila, - CO-N((Ci.4) alkila)2, - COOH, i -COO(Ci.6)alkila.

Još poželjnije je da u okviru ovog primera izvođenja grupa R<c>bude izabrana između - NHS02- metila, - NHS02- etila, - NHS02- (1 - metil) etila, - NHS02- propila, - NHS02- ciklopropila, - NHS02- CH2- ciklopropila, -NHS02-(1-metilciklopropila), - NHS02 - ciklobutila, - NHS02 - ciklopentila, -NHS02

-fenilai -NHS02N(CH3)2.

Najpoželjnije je da grupa R<c>bude izabrana između - NHS02- ciklopropila, - NHS02- (1 - metilciklopropila) i -NHS02N(CH3)2.

Zato poželjni primer izvođenja pronalaska obuhvata jedinjenja formule IA:

pri čemu

B je ciklopentil;

jv- ±ll ini)

L°je - OCH3; L1 je CH3> -F, - Cl, -Brili -OMe;iL<2>jeH;

R24 je - NHCOR20, - NHCOOR<20>, ili - NHR2<1>, pri čemu je svaki R20 i R<21>nezavisno izabran između:

metila, etila,n -propila,/'-propila, 2, 2 - dimetilpropila i ciklopentilmetila; i

R<c>je hidroksi.

Alternativni poželjni primer izvođenja pronalaska obuhvata jedinjenja formule IA:

pri čemu

B je ciklopentil;

XjeOiliNH;

L°je-OCHgjL^jeCHa,-F, - Cl, - Brili - OMe; i L2je H;

R<24>je -NHCOR20, - NHCOOR20, ili - NHR21, pri čemu je svaki R20 i R21 nezavisno izabran između:

metila, etila,n-propila, /'- propila, 2,2 - dimetilpropila i ciklopentilmetila; i

R<c>je -NHS02-ciklopropil, - NHS02 - (1 - metilciklopropil) ili -NHS02N(CH3)2.

Jedan drugi alternativni poželjni primer izvođenja pronalaska obuhvata jedinjenja formule IA:

B je ciklopentil;

XjeOiliNH;

L° je H; L<1>je CH3, - C^CH, - F, - Cl, - Br, - OMe, - SMe, ili - S02Me; i L2 je H;

R<24>je -NHCOR20, - NHCOOR20, ili -NHR2i, pri čemu je svaki R20 i R21 nezavisno izabran između:

metila, etila,n -propila,/-propila, 2,2 - dimetilpropila i ciklopenitlmetila; i

R<c>je hidroksi.

Još jedan alternativni poželjni primer izvođenja pronalaska obuhvata jedinjenja formule IA:

pri čemu

B je ciklopentil;

XjeOiliNH;

LOjeHjLijeCHa, -C=CH, -F, - Cl, - Br, - OMe, - SMe, ili - S02Me; i L2je H;

R<24>je - NHCOR20, - NHCOOR<20>, ili - NHR2<1>, pri čemu je svakiR20 i R<21>nezavisno izabran između:

metila, etila,n-propila,/'-propila, 2,2 - dimetilpropila i ciklopentilmetila; i

R<c>je - NHS02- ciklopropil, - NHS02- (1 - metilciklopropil) ili - NHS02N(CH3)2;

pod uslovom da

kadaL1 jeste-F, - Cl, -Brili - OMe;i

R<24>je - NHCOR20, - NHCOOR<20>, ili - NHR2<1>, pri čemu je svaki R20 i R<21>nezavisno izabran između: metila, etila,n-propila, / - propila i 2, 2 - dimetilpropila;

onda R<c>nije - NHS02- ciklopropil.

Primeri najpoželjnijih jedinjenja prema pronalasku su sva pojedinačna jedinjenja navedena u narednim Tabelama 1 do 3.

Kao što je gore objašnjeno, u okviru pronalaska je obuhvaćena farmaceutska kompozicija koja sadrži delotvornu količinu antihepatitis C virusnog jedinjenja formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili estar, u smeši sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem ili pomoćnim agensom.

Prema sledećem aspektu ovog primera izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku dalje sadrži terapeutski delotvornu količinu najmanje još jednog drugog antivirusnog agensa.

Prema jednom alternativnom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku može dodatno da sadrži najmanje još jedan drugi anti - HCV agens. Primeri anti - HCV agenasa obuhvataju a - (alfa), p - (beta), 8 - (delta), y - (gama), co - (omega) ili%- (tau) interferon, pegilovani a - interferon, ribavirin i amantadin.

Prema narednom alternativnom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku može dodatno da sadrži najmanje još jedan drugi inhibitor HCV NS3 proteaze.

Prema sledećem alternativnom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku može dodatno sadržati najmanje još jedan inhibitor HCV polimeraze.

Prema još jednom narednom alternativnom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku može dodatno sadržati najmanje još jedan inhibitor drugih ciljeva u životnom ciklusu HCV: helikaze, NS2/3 proteaze ili internog ribozomskog mesta inicijacije (IRES), ali nije limitirana na njih.

Farmaceutska kompozicija prema pronalasku može se davati oralno, parenteralno ili pomoću implantiranog rezervoara. Poželjni su oralno davanje ili davanje injekcijom. Farmaceutska kompozicija prema pronalasku može sadržati bilo koje netoksične farmaceutski prihvatljive nosače, adjuvanse ili pomoćne materije. U nekim slučajevima pH formulacije se može podesiti pomoću farmaceutski prihvatljivih kiselina, baza ili pufera da bi se povećala stabilnost formulisanog jedinjenja ili njegove farmaceutske forme. Kada se ovde koristi, izraz "parenteralno" obuhvata subkutane, intrakutane, intravenske, intramuskularne, intraaritkularne, intrasinovijalne, intrasternalne, intratekalne i intralezione injekcije ili infuzione tehnike.

Farmaceutska kompozicija može biti u obliku sterilnog injektabilnog preparata kao što je, na primer, sterilna injektabilna vodena ili uljana suspenzija. Ova suspenzija se može formulisati tehnikama koje su poznate iz stanja tehnike korišćenjem podesnih agenasa za disperziju ili vlaženje (kao što je, na primer, Tvveen 80) i agensa za suspendovanje.

Farmaceutska kompozicija prema pronalasku može se davati u bilo kojoj oralno prihvatljivoj farmaceutskoj formi uključujući kapsule, tablete, i vodene suspenzije i rastvore, ali nije ograničena na njih. U slučaju tableta za oralnu primenu, nosači koji se obično koriste obuhvataju laktozu i kukuruzni škrob. Takođe se obično koriste lubrikanti, kao što je magnezijum stearat. Za oralno davanje u formi kapsula, podesni razređivači obuhvataju laktozu i osušeni kukuruzni škrob. Kada se vodene suspenzije daju oralno, onda se aktivni sastojak meša sa emulgatorima i agensima za suspendovanje. Ukoliko je potrebno, mogu se dodati izvesni zaslađivači i/ili arome i/ili boje.

Druge podesne pomoćne materije ili nosači za napred navedene formulacije i kompozicije mogu se naći u standardnim farmaceutskim tekstovima, npr. u "Remington's Pharmaceutical Sciences", Science i Practice of Pharmacv, 19* Ed. Mack Publishing Companv, Easton, Penn., (1995).

U monoterapiji za prevenciju i lečenje bolesti izazvane sa HCV se koriste nivoi doza između oko 0.01 i oko 100 mg/kg telesne težine dnevno, a prvenstveno između oko 0.1 i oko 50 mg/kg telesne težine dnevno jedinjenja inhibitora proteaze koje je ovde opisano. Obično se farmaceutska kompozicija prema pronalasku daje od oko 1 do oko 5 puta dnevno ili alternativno tome, kao kontinualna infuzija. Takvo davanje se može primeniti za hroničnu ili za akutnu terapiju. Količina aktivnog sastojka koja se može pomešati sa nosećim materijalima da bi se proizvela jedna farmaceutska forma variraće u zavisnosti od pacijenta koji se leči, a posebno od načina davanja. Uobičajeni preparat sadrži od oko 5% do oko 95% aktivnog jedinjenja( tež./ tež).Poželjno je da takvi preparati sadrže od oko 20% do oko 80% aktivnog jedinjenja.

Kao što je poznato stručnjaku iz odgovarajuće oblasti, mogu biti potrebne niže ili više doze od onih koje su napred navedene. Specifično doziranje i način lečenja za svakog pojedinačnog pacijenta zavise od mnoštva faktora, uključujući aktivnost upotrebljenog specifičnog jedinjenja, uzrast, telesnu težinu, opšte zdravstveno stanje, pol, režim ishrane, vreme davanja, brzinu izlučivanja, kombinacije lekova, ozbiljnost i tok infekcije, pacijentovu dispoziciju prema infekciji i procenu nadležnog lekara. Generalno, lečenje započinje malim dozama koje su u suštini manje od optimalne doze peptida. Posle toga se doza povećava sa malim priraštajima sve dok se ne ostvari optimalni efekat pod datim uslovima. U principu, najpoželjnije je da se jedinjenje daje tako da se ostvari nivo koncentracije kojim se u opštem slučaju ostvaruju antivirusno delotvorni rezultati, a bez pojave bilo kakvih štetnih ili škodljivih neželjenih dej stava.

Kada kompozicija prema pronalasku sadrži kombinaciju jedinjenja formule I i jednog ili više dodatnih terapeutskih ili profilaktičkih agenasa, i jedinjenje i dodatni agens bi trebalo da budu prisutni u nivoima doza između oko 10 do 100%, a još poželjnije između oko 10 i oko 80% doze koja se

normalno daje u režimu monoterapije.

Kada se ova jedinjenja, uključujući i njihove farmaceutski prihvatljive soli i estre formulišu zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, dobijena kompozicija se može davatiin vivosisarima, kao što su ljudska bića, da bi se inhibirala HCV NS3 proteaza ili da bi se lečila ili sprečila HCV virusna infekcija. Takvo lečenje takođe može biti ostvareno korišćenjem jedinjenja prema pronalasku u kombinaciji sa drugim antivirusnim agensom. Poželjni drugi antivirusni agensi su opisani napred u delu sa Definicijama i delu koji se odnosi na poželjne farmaceutske kompozicije prema pronalasku i obuhvataju: a - (alfa), p - (beta), 5 - (delta), co - (omega), y - (gama) ili x - (tau) - interferon, ribavirin, amantadin, ali nisu limitirani na njih; druge inhibitore HCV NS3 proteaze; inhibitore HCV polimeraze; inhibitore drugih ciljeva u životnom ciklusu HCV koji obuhvataju: helikazu, NS2/3 proteazu, ili interno ribozomsko mesto inicijacije (IRES); ili njihove kombinacije, ali nisu limitirani na njih. Dodatni agensi mogu se mešati sa ovim jedinjenjima prema ovom pronalasku da bi se dobila pojedinačna farmaceutska forma. Alternativno tome, ovi dodatni agensi se mogu sisarima davati odvojeno kao deo višestruke farmaceutske forme.

Prema sledećem primeru izvođenja pronalaska realizovan je postupak za inhibiranje aktivnosti HCV NS3 proteaze kod sisara primenom jedinjenja formule I, uključujući njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili estar.

U poželjnom primeru izvođenja, ovaj postupak se koristi za smanjenje aktivnosti NS3 proteaze hepatitis C virusa kojim je inficiran sisar.

Kao što je napred objašnjeno, razmotrena je kombinovana terapija, pri čemu se jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili estar daje sa najmanje još jednim dodatnim antivirusnim agensom. Poželjni antivirusni agensi su opisani napred i primeri takvih agenasa su navedeni u delu sa Definicijama. Ovi dodatni agensi mogu se mešati sa jedinjenjima prema pronalasku da bi se dobile pojedinačne farmaceutske forme. Alternativno tome, ovi dodatni agensi mogu se davati pacijentu odvojeno kao deo višestruke farmaceutske forme, na primer, korišćenjem kompleta. Takvi dodatni agensi mogu se davati pacijentu pre, istovremeno sa ili posle davanja jedinjenja formule I, ili

njegove farmaceutski prihvatljive soli ili estra.

Jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili estar, kao što je ovde opisano, takođe se mogu koristiti kao laboratorijski reagensi. Osim toga, jedinjenje prema pronalasku, uključujući njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili estar, takođe se može koristiti za lečenje ili prevenciju virusne kontaminacije materijala, i zato za smanjenje opasnosti od virusne infekcije laboratorijskog ili medicinskog osoblja ili pacijenata koji dođu u kontakt sa takvim materijalima (npr. krvi, tkivom, hirurškim instrumentima i odećom, laboratorijskim instrumentima i odećom, i aparatima i materijalima za sakupljanje krvi).

Jedinjenje formule I, uključujući i njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili estar, kao što je ovde opisano, takođe se može koristiti kao reagens za testiranje. Jedinjenje formule I, uključujući i njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili estar, takođe se može koristiti kao pozitivna kontrola za validaciju testova baziranih na surogat ćelijama ili za testove virusne replikacijein vitro ili in vivo.

POSTUPAK

U principu, jedinjenje formule I i međuproizvodi se dobijaju poznatim postupcima korišćenjem reakcionih uslova za koje je poznato da su pogodni za reaktante.Više ovakvih postupaka je opisano u WO 00/09543, WO 00/09558 i WO 00/59929 koji se ovde samo navode kao reference.

Sinteza P3 fragmenta ((25) - N - zaštićene - amino non - 8 - enske kiseline) i Pl fragmenta ((li?, 25) 1 - amino - 2 - etenilciklopropankarboksilne kiseline) su posebno detaljno opisani u WO 00/59929.

I. Opšti sintetički postupak iz više koraka

U principu, predmetni pronalazak je usmeren na jedinjenja formule I koja se mogu dobiti opštim sintetičkim postupkom iz više koraka. Jedinjenja sledeće formule I specifično se dobijaju sledećim procesom:

pri čemu su W, L°, L<1>, L<2>, R2, R3,R4,Di R<c>onakvi kao što je ovde definisano,

i pomenuti postupak se sastoji od sledećih koraka:

(i) reakcije jedinjenja formule II:

ili njegove soli, sa jedinjenjem formule III: (ii) reakcije rezultujućeg jedinjenja formule IV dobijenog u koraku (i): sa aminociklopropanskim jedinjenjem formule V (iii) reakcije rezultujućeg jedinjenja formule VI dobijenog u koraku (ii): sa jedinjenjem formule VII:

pri čemu V predstavlja pogodnu odvajajuću grupu i R<12>je izabran između p - tolila, p - bromofenila, p - nitrofenila, metila, trifluorometila, perfluorobutila i 2, 2,2 - trifluoroetila;

(iv) ciklizacije rezultujućeg dienskog jedinjenja formule VIII dobijenog u koraku (iii):

u prisustvu rutenijumskog katalizatora; i

(v) reakcije rezultujućeg jedinjenja formule IX dobijenog u koraku (iv): sa jedinjenjem formule X: da bi se dobilo jedinjenje formule I:

i kada je R<c>estarska grupa karboksilne kiseline u rezultujućem jedinjenju formule I, eventualno podvrgavanje jedinjenja formule I hidrolitičkim uslovima radi dobijanja jedinjenja formule I, pri čemu je Rckarboksilno - kiselinska grupa.

II. Sulfonamidi i sulfamidi

Jedinjenja formule I, pri čemu R<c>jeste - NHS02R<S>onakvo kao što je ovde definisano, dobijaju se kuplovanjem odgovarajuće kiseline formule I (tj. Rc je hidroksi) sa odgovarajućim sulfonamidom formule R<s>SO2NH2u prisustvu agensa za kuplovanje pod standardnim uslovima. Iako se može primeniti više uobičajenih agenasa za kuplovanje ovde je utvrđeno da su pogodni TBTU i HATU. Sulfonamidi ili sulfamidi su komercijalno raspoloživi ili se mogu dobiti poznatim postupcima ili procesima opisanim u sledećim primerima.

III.Alternativni proces

Sledeća šema prikazuje alternativni proces u kome se primenjuju poznati postupci za dobijanje ključnog međuproizvoda formule 1 - 8 iz acikličnih međuproizvoda:

Koraci A, C, D :Ukratko, radikali Pl, P2, i P3 se mogu povezati dobro poznatom tehnikom kuplovanja peptida opisanom u WO 00/09543 & WO 00/09558.

Korak B :Ovaj korak obuhvata inverziju konfiguracije 4 - hidroksi supstituenta. Postoji više načina na koji se to može postići, što je očigledno stručnjacima iz odgovarajuće oblasti. Jedan primer pogodnog postupka je dobro poznata Mitsunobu reakcija (MitsunobuSynthesis1981,januar,1 - 28; Ranoetal.

Tet. Lett1994,36,3779 - 3792; Krchnaketal. Tet. Lett1995,36,6193 - 6196).

Korak E rformiranje makrocikla se može izvršiti putem olefinske reakcije izmene korišćenjem

katalizatora baziranog na Ru kao što je onaj koji su opisali Miller, SJ.; Blackwell, H.E.; Grubbs, R.H./.Am. Chem. Soc. 1996, 118,9606 - 9614 (a); Kingsburv, J.S.; Harritv, J.PA; Bonitatebus, P.J.; Hovevda, A.H. /Am. Chem. Soc. 1999, 121,791 - 799 (b) i Huang, J.; Stevens, E.D.; Nolan, S.P.; Petersen, J.L.; /.Am. Chem. Soc. 1999, 121,2674 -2678 (c) ili koji su opisani u WO 00/59929. Takođe je jasno da se u

ovoj reakciji mogu koristiti i katalizatori koji sadrže druge prelazne metale kao što je Mo.

Korak F:Konverzija hidroksilne grupe iz prolina u pogodnu odvajajuću grupu (tj. brosilat) je izvršena reagovanjem slobodne OH grupe sa odgovarajućim halo - derivatom (tj. 4 - bromobenzolsulfonil hloridom), da bi se dobio međuproizvod 1 - 8, pri čemu R<12>jestep-bromofenil.

Sledeća konverzija ključnog međuproizvoda formule 1 - 8 u jedinjenja formule I prema ovom pronalasku je detaljno opisana u sledećim primerima.

IV. Uvođenje hinolinskog radikala radi dobijanja jedinjenja opšte formule (I<7>):

Pomenuti postupak obuhvata reakciju makrocikličnih jedinjenja formule (LXa ili 1 - 8) sa jedinjenjem formule (Xa):

i kada je R<c>estarska grupa karboksilne kiseline u rezultujućem jedinjenju formule (I'), eventualno podvrgavanje jedinjenja formule (I') hidrolitickim uslovima radi dobijanja jedinjenja formule I, pri čemu Rcjeste karboksilno - kiselinska grupa.

Jedinjenja formula (Ka) i (Xa) se mešaju u polarnom aprotičnom, tj. neprotonskom organskom rastvaraču (kao što su THF, dioksan, dihlorometan, hloroform, N - metilpirolidon, dimetil sulfoksid, dimetilformamid, aceton, ili metilizobutilketon) u prisustvu neorganske ili organske baze (kao što su cezijum karbonat, ili DBU) na 40°C do 100°C do završetka reakcije. Preradom vodom iza koje sledi kristalizacija iz pogodnog rastvarača, kao što su etil acetat- heptan ili etil acetat/metilcikloheksan, dobijaju se jedinjenja formule (I').

V. Sinteza jedinjenja formule (IA)

Jedinjenja gde je R<2>derivat 2 - amino - 4 - tiazolila se mogu sintetizovati prema šemi 2:

pri čemu su L°, L<1>, L<2>i R<31>onakvi kao što je ovde definisano, a Y je izabrano između - COR<20>,

- COOR20,R2<1>, i - CONR21R22, pri čemu suR20,R21 i R2<2>onakvi kao što je ovde definisano. Tiouree formule 2 - 6 su komercijalno raspoložive ili se dobijaju prema postupcima opisanim u međunarodnoj prijavi patenta WO 03/064416. Metil - estarski međuproizvod 2-7 može se prevesti u jedinjenja formule I, pri čemu R<c>jeste hidroksi, pod standardnim hidrolitičkim uslovima, a poželjno baznim hidrolitičkim uslovima, što je dobro poznato stručnjacima iz odgovarajuće oblasti. Ova jedinjenja formule I, pri čemu R<c>jeste hidroksi, mogu biti dalje prevedena u jedinjenja formule I, pri čemu R<c>jeste - NHS02R<S>onakav kao što je ovde prethodno definisano.

VI. Sinteza P2 supstituenata:

Hidroksihinolini formula (Xa ili 2-2) koji se koriste kao polazni materijal mogu se sintetizovati od komercijalno raspoloživih materijala korišćenjem tehnika opisanih u međunarodnim prijavama patenata WO 00/59929, W0 00/09543, WO 00/09558 i US patent 6,323,180 BI.

U principu, sinteza 2 - karbometoksi - 4 - hidroksi - hinolinskih derivata iz odgovarajućih anilina je izvršena prema postupku :Unangst, P.C.; Connor, D.T./. Heterocyc. Chem. 29, 5,1992,1097- 1100. Postupak je prikazan dole na šemi 3:

Ukratko, pogodno supstituisanim anilinima na poziciji 2,3 i/ili 4 je omogućeno da reaguju sa dimetil acetilendikarboksilatom i dobijeni enamin se zagreva na visokim temperaturama radi vršenja ciklizacije.

Odgovarajući anilini su komercijalno raspoloživi ili mogu zahtevati neke dobro poznate hemijske transformacije. Na primer, ako je nitrobenzol komercijalno raspoloživ, on može biti preveden u odgovarajući anilin korišćenjem jednog od nekoliko mogućih agenasa za redukciju koji su dobro poznati stručnjacima iz odgovarajuće oblasti. Takođe, ako je karboksilna kiselina komercijalno raspoloživa, onda se ona može transformisati u odgovarajući anilin pomoću Curtiusovog preraspoređivanja.

Ostali detalji pronalaska su prikazani u sledećim primerima za koje se podrazumeva da nisu ograničavajući u odnosu na priložene patentne zahteve. Drugi posebni načini sinteze ili razlaganja jedinjenja prema pronalasku se mogu naći u WO 00/09543; WO 00/09558 & WO 00/59929 i u prijavi patenta 09/368,670, koji su ovde svi uključeni kao reference.

PRIMERI

Temperature su date u stepenima Celzijusa. Procenti rastvora predstavljaju odnos težine prema zapremini, a odnosi rastvora predstavljaju odnos zapremine prema zapremini, ukoliko nije drukčije navedeno. Spektar nuklearne magnetske rezonance (NMR) je snimljen pomoću Brukerovog 400 MHz spektrometra; hemijski pomaci (8) su izraženi u delovima na milion, odn. promilima i odnose se na unutrašnji deuterizovani rastvarač ukoliko nije drukčije navedeno. Spektar NMR svih finalnih jedinjenja (inhibitora) je snimljen na DMSO - d6. Fleš stubna hromatografija je vršena na silika gelu (Si02) prema tehnici Stillove fleš hromatografije (W.C. Still et al., /.Org. Chem.,1978,43,2923).

Skraćenice koje se koriste u primerima obuhvataju sledeće Boe:terc.butiloksikarbonil [Me3COC(0)]; BSA: albumin iz goveđeg seruma; CHAPS: 3 - [(3 - holamidopropil) - dimetilamonio] -1 - propansulfonat; DCHA: dicikloheksilamin; CH2C12=DCM: metilen hlorid; DEAD: dietilazodikarboksilat; DIAD: diizopropilazodikarboksilat; DIPEA: diizopropiletilamin; DMAP: dimetilaminopiridin; DMF:N,A^-dimetilformamid; DMSO: dimetilsulfoksid;{ S,5) - Et - DUPHOS Rh (COD)OTf: (+) -1,2 - bis( 2S, 5S)- 2,5 - dietilfosfolano) benzol (ciktooktadien) rodijum (1) trifluorometansulfonat; EDC: 1 - etil - 3 - [3 - (dimetilamino)propil]karbodiimid; EtOH: etanol; EtOAc: etil acetat; ESMS: masena spektrometrija sa elektroraspršivanjem; HATU: 0 - (7 - azabenzotriazol -1 - il) -1,1, 3, 3 - tetrametiluronijum heksafluorofosfat; HPLC: tečna hromatografija visoke performanse; MS: masena spektrometrija; MALDI - TOF: matrična jonizacija potpomognuta laserskom disorpcijom - vreme leta (engl. Matrbc Assisted Laser Disorption Ionization - Time of Flight), FAB: bombardovanje brzim atomima (engl. Fast Atom Bombardment);mCPBA: meta- hloroperbenzojevakiselina; MCH: metilcikloheksan; Me: metil; MeOH: metanol; MIBK: metil izobutil keton; NMP: N - metilpirolidon; ST.: sobna temperatura (18° - 22°); SHE: natrijum 2 - etilheksanoat; TBTU: 2 - (IH - benzotriazol -1 -

il) -1,1, 3, 3 - tetrametiluronijum tetrafluoroborat; TFA: trifluorosirćetna kiselina; THF: tetrahidrofuran; TLC: tankoslojna hromatografija; Tris/HCl: tris(hidroksimetil)aminometan - hidrohlorid.

Primeri

Sinteza INRF12 brosilat međuproizvoda

Korak 1: Uvođenje Boe - zaštitne grupe; sinteza INRF2

Zaštita amino grupe je vršena sa Boe - zaštitnom grupom. INRF1( trans-4 - hidroksi L - prolin) (249.8 g, 1.905 mol) je rastvoren u vodi (375 mL) i 45% rastvoru natrijum hidroksida (203 g, 2.286 mol). Da bi se obezbedio dobar fazni transfer, dodat jeterc.butanol (106 g). U drugom postupku korišćen je acetonumesto THF/ terc.butanola. Reakciona smeša je zagrejana do 50°C, pa je polako dodavati anhidrid Boc20 (424 g, 1.943 mol) rastvoren u THF (425 mL, ili acetonu). Reakcija je egzotermna i dodavanjem Boc20 se stvarao gas (C02). Ukoliko reakcija ne teče kao što je poželjno može se dodati katalitička količina DMAP (2.3 g, 19 mmol). Posle dodavanja Boc20, reakciona smeša je držana 0.5 -1 h na 50°C, pa je THF odstranjen parcijalnom destilacijom. pH vrednost preostalog rastvora je podešena na oko pH3 pomoću koncentrisane HC1 (204 g, 2.076 mol), a proizvod je zatim ekstrahovan pomoću MIBK (1 litar) pa ponovo pomoću MIBK (375 mL). Organski sloj je zagrevan, pa je deo rastvarača izdestilovan da bi se odstranili tragovi vode. Proizvod je iskristalisan iz tog rastvora dodavanjem MCH (1.25 L), pa je izolovan filtriranjem, dvaput je ispran sa MCH (375 mL) i osušen je tokom noći na 40°C. Prinos : 77 - 78 %, bezbojni kristali, Fp = 126 - 128°C.

Korak 2: Formiranje laktona: sinteza PDIG0016

INRF 2 (416.3 g, 1.8 mol) je rastvoren u THF (2.08 L), pa je ohlađen ledom na temperaturu od oko - 5 do - 10°C. Dodati su mezilhlorid (392 g, 3.4 mol) i N - metilpirolidin (429 g, 5 mol), pa je smeša mešana okoVAh na oko - 5°C. Smeša je isprana vodom, pa je zatim zagrevana da bi refluksovala. Sipan je dioksan (2.08 L), pa je THF izdestilovan. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, dodat je DIPEA (233 g, 1.8 mol), pa je smeša zagrevana da bi refluksovala. Posle 1 h deo rastvarača (830 mL) je izdestilisovan, pa je rastvor ohlađen na sobnu temperaturu, sipanje rastvor KHSO4(14.4 g u 2.08 Lvode) i ostavljeno je da se rastvor ohladi do sobne temperature. Dobijeni kristali su izolovani filtriranjem, pa su isprani vodom i osušeni tokom noći na 45°C.

Prinos: 78 - 82%, bezbojne iglice, Fp = 111°C.

Korak 3 : Uklanjanje zaštite sa laktona: sinteza PDIG0017MS

Lakton PDIG0016 (267 g, 1.25 mol) je rastvoren u metil - izobutilketonu (1467 mL). Suspenzija je zagrevana do 50°C sve dok se lakton nije u potpunosti rastvorio, pa je deo rastvarača (130 mL) izdestilovan da bi se odstranili svi tragovi vode. Reakcionoj smeši je lagano dodata metansulfonska kiselina (240 g, 2.5 mol). Za vreme dodavanja se izdvaja gas (C02, izobuten). Ostavljeno je da se reakciona smeša ohladi na sobnu temperaturu, pa su dobijeni kristali izolovani filtriranjem, dvaput su isprani acetonom (oba puta sa po 400 mL) i osušeni preko noći na 40° C.

Prinos : 93 - 98%, bezbojni kristali, 208 - 210°C .

Korak 4 : Kuplovanie sa INRF 15: sinteza dipeptida PDIG0027

Prvo, mora da se oslobodi INRF15 DCHA. Stoga je INRF15 DCHA (61.4 g, 132 mmol) rastvoren u toluolu (160 mL), pa je dobijeni rastvor ispran sa razblaženom sumpornom kiselinom (5.3 g u 80 mL vode) i vodom (80 mL). Posle razdvajanja faza, rastvor je tretiran sa aktivnim ugljem, pa je isfiltriran, a dobijeni rastvor držan na sobnoj temperaturi.

Lakton sa odstranjenom zaštitom, PDIG0017MS (24.9 g, 119 mmol) i EDC HC1 (26.8 g, 140 mmol) su suspendovani u dihlorometanu (140 mL), pa su ohlađeni na sobnu temperaturu. Suspenzija je tretirana sa prethodno pripremljenim rastvorom INRF15. U ovu suspenziju je polako dodavan di - izopropiletilamin (Hinigova baza, 16.3 g, 130 mmol), dok je reakciona smeša držana pod azotom na temperaturama ispod 20°C. Suspenzija je isfiltrirana, pa je dobijeni rastvor ispran sa vodom (80 mL), razblaženom sirćetnom kiselinom (1.3 g u 80 mLvode), 5% rastvorom natrijum bikarbonata (80 mL) i zatim ponovo sa vodom (80 mL). Posle razdvajanja faza, dihlorometan je izdestilovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni rastvor se može direktno koristiti u sledećem koraku. Inače se proizvod može izolovati kristalizacijom iz MCH.

Prinos : 95% (GC), žućkasti rastvor, Fp = 58 - 60°C.

Korak 5 : Sinteza INRF 16 - OH

Smeša PDIG0027 (10.0 g, 23.7 mmol, 1.0 ekv.), INRF3 (7.6 g, 24.2 mmol, 1.02 ekv.) i natrijum 2 - etilheksanoata (SEH) (5.9 g, 35.6 mmol, 1.5 ekv.) u vodi (43 mL) i toluolu (12 mL) je mešana na 80°C tokom 2 h. Radi prerade je dodat toluol (75 mL) na 80°C. Posle mešanja i izdvajanja vodene faze, organska faza je isprana sa lA/"Na2C03(3 x 30 mL),0. 5M HC1(30 mL) i vodom (2 x 30 mL). Rastvarač je odstranjen u vakuumu.

Prinos INRF16 - OH : 11.7 g, 22.5 mmol, 95%; čistoća: >95% (oblast maksimuma HPLC) kao bledo žuto ulje.

Korak 6. Brosilaciia INRF16 - OH: sinteza INRF16 - Brs

Smeši INRF16 - OH (10.7 g, 18.5 mmol, 1.0 ekv.), DABCO (3.3 g, 29.7 mmol, 1.6 ekv.) i toluola (23 mL) polako je dodavan rastvor 4 - bromobenzolsulfonil hlorida (brosil hlorid, 6.6 g, 26.0 mmol, 1.4 ekv.) u toluolu (15 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana tokom 2 h. Radi prerade je organska faza isprana sa 1 Afl^COs(2 x 21 mL), pa je razređena sa THF (21 mL) i isprana sa0. 5MHC1 (21 mL) i vodom (2 x 21 mL). Rastvarač je odstranjen u vakuumu.

Prinos INRF16 - Brs: 12.3 g, 16.7 mmol, 90%; čistoća: >95% (oblast maksimuma HPLC) kao bledo narandžasto ulje. Moguće je tretiranje sirovog proizvoda aktivnim ugljem.

Korak 7 : Reakcija izmene INRF16Brs u INRF12Brs

Priprema THP - rastvora (za eksperiment sa 35.4 gINRF16Brs) :

23.5 g tetrakishidroksimetilfosfonijumhlorida (80%, 98.7 mmol) je rastvoreno u izopropanolu (35 mL) u atmosferi azota. Zatim je tokom 5 min dodavano 12.1 g (98.7 mmol) 45% KOH rastvora, pri čemu je rastvor hlađen (temperatura 20 - 25°C). Posle mešanja suspenzije tokom sledećih 30 min pod azotom, smeša je isfiltrirana i neorganski ostatak je ispran sa 20 mL degaziranog izopropanola. Kombinovani izopropanolski rastvor je ostavljen pod atmosferom azota sve do upotrebe.

Reakcija izmene:

U reakcionom balonu je 3500 mL toluola degazirano barbotiranjem azota kroz toluol. 35.2 g (47.7 mmol) INRF16Brs je rastvoreno u 70 mL degaziranog toluola, pa je dodato u reakcioni balon. Rastvor je zagrevan do 80°C, pa je azotu dodato 3 mol % Hovevda katalizatora u četiri navrata tokom perioda od 3 sata. Posle mešanja sledećih 60 min na istoj temperaturi konverzija je proverena pomoću HPLC. U slučaju daje konverzija ispod 95%, dodaje se dodatna količina Hovevda katalizatora, pa se smeša meša sve dok konverzija ne bude > 95% (tokom reakcije se slaba struja azota barbotira kroz reakcionu smešu). Posle hlađenja na 50°C reakcionoj smeši je dodat THP rastvor. Posle mešanja tokom 8.5 h na 50°C smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, pa je dvaput ekstrahovana sa 188 mL degazirane vode, 188 mL 0.5 M HC1,188 mL 0.5 M rastvora NaHC03, i 188 mL vode.

Približno 2800 mL toluola je izdestilovano na 50° C pod delimično sniženim pritiskom, a preostali rastvor je tretiran na 50°C sa 6.8 g aktivnog uglja (Acticarbon L2S). Onda je aktivni ugalj odstranjen filtriranjem.

Preostali tečni filtrat (pribl. 130 mL) je dodavan tokom 1 sata u 1.5 litar prethodno ohlađenog MCH (5°C). Posle mešanja tokom sledećih 30 min na 5°C talog je isfiltriran, pa je ispran sa 100 mL MCH (više puta). Bela čvrsta materija je osušena u vakuumu na 25°C.

Prinos (težinski) : 38 g skoro belog praha.

Primer 2A

Sinteza2 -karbometoksi- 4 -hidroksi- 7 -metoksi- 8 -metilhinolina (A5)

Korak A

Rastvoru 2 - metil - 3 - nitro anizola Al (5.1 g; 30.33 mmol; potrebno je~30 min za rastvaranje) u apsolutnom etanolu (85 mL) dodat je 10% Pd/C katalizator (500 mg). Rastvor je hidrogenizovan pod balonom napunjenim vodonikom na atmosferskom pritisku i sobnoj temperaturi tokom 19 h. Reakciona smeša je isfiltrirana kroz celitnu podlogu, pa je isprana i uparena do suvog radi dobijanja 2 - metil - 3 - metoksianilina A2 u vidu ulja tamno slezove boje (4.1 g; 29.81 mmol; 98 % prinos).

MS 137 (MH)<+>. Homogenost određena pomoću reverzno fazne HPLC @ 220 nm (0.06 % TFA; CH3CN :H20):99%.

Korak B

Dimetil acetilen dikarboksilat A3 (3.6 mL, 29.28 mmol) je ukapan u rastvor 2 - metil - 3 - metoksianilina A2 (3.95 g, 28.79 mmol) u MeOH (100 mL) (reakcija je egzotermna). Smeša je zagrevana uz blag refluks tokom 5 sati, pa je ohlađena i koncentrovana u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen fleš stubnom hromatografijom na silika gelu sa heksanom :EtOAc (95:5) da bi se posle uparavanja čistih frakcija dobio proizvod A4 (6.5 g; 23.27 mmol; 81 % prinos).

Homogenost određena pomoću reverzno fazne HPLC @ 220 nm (0.06 % TFA; CH3CN :H20): 95%.

Korak C

Diestar A4 (6.5 g, 23.27 mmol) je rastvoren u difenil etru (12 mL), pa je reakciona smeša smeštena u prethodno zagrejano peščano kupatilo sa temperaturom kupatila od 350 - 400 C. Kada je reakciona smeša dostigla unutrašnju temperaturu od 240 C (posmatrano je stvaranje MeOH na 230 - 240°C) odbrojano je šest minuta pre nego što je kupatilo odstranjeno (krajnja temperaturska tačka : 262°C) i ostavljeno je da se reakciona smeša ohladi na sobnu temperaturu. Čvrsta materija koja se formirala pri hlađenju je razređena sa etrom, pa je isfiltrirana i osušena da bi se dobila tamno smeđa čvrsta materija (3.48 g sirova). Radi uklanjanja nečistoća sirovi materijal je hromatografisan na stubu od silika gela sa heksanom :EtOAc u odnosu 5:5, pa sa 2:8 i onda sa 100 % EtOAc da bi se dovršilo eluiranje proizvoda radi dobijanja A5, posle uparavanja, u vidu bledo žute čvrste materije) (2.1 g, 37% prinos).

MS (M + H)<+>; 248.1, i (M - H)-; 246. Homogenost određena pomoću reverzno fazne HPLC @ 220 nm (0.06 % TFA; CH3CN :H20): 99 %.

Primer 2B

Sinteza 2 - karbometoksi - 8 - bromo - 4 - hidroksi - 7 - metoksihinolina (B6)

Korak A

2 - amino - 3 - nitrofenol BI (5 g; 32.4 mmol) je rastvoren u H20 (29.5 mL) i 1,4 - dioksanu (14.7 mL). Smeša je zagrevana da bi reflukovala, pa je bromovodonična kiselina (48%; 16.7 mL; 147 mmol) ukapavana tokom 20 min. Po završetku dodavanja, refluks je održavan još dodatnih 15 min. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C (ledeno kupatilo), pa je natrijum nitrit (2.23 g; 32.3 mmol) u H20 (20 mL) dodavan tokom 30 min. Mešanje je nastavljeno još 15 min na 0°C, a onda je smeša premeštena u levak za ukapavanje sa košuljicom (0°C), pa je ukapavana u smešu Cu(I)Br (5.34 g; 37.2 mmol) u H20 (29.5 mL) i HBr (48%; 16.7 mL; 147 mmol) koja je mešana na 0°C. Reakcija je mešana 15 min na 0°C, pa je zagrejana do 60 C, zatim je mešana još 15 min, pa je ohlađena na sobnu temperaturu, i ostavljena je da se meša tokom noći. Reakciona smeša je premeštena u levak za separaciju i ekstrahovana je sa etrom (3x 150 mL). Organske faze su pomešane, pa su isprane sa slanim rastvorom (IX), osušene su (Na2S04), isfiltrirane i koncentrovane da bi se dobio sirovi proizvod (7.99 g) u vidu crveno - smeđeg ulja. Sirovi materijal je prečišćen stubnom fleš hromatografijom (1:25 ultra čisti silika gel, 230 - 400 sito, 40 - 60 mm, 60 angstrema; CH2C12kao rastvarač) da bi se dobio čisti 2 - bromo - 3 - nitrofenol B2 (45%; 3.16 g) u vidu narandžasto - smeđe čvrste materije.

MS 217.8 (MH) -. Homogenost određena pomoću HPLC (TFA) @ 220 nm : 97%.

Korak B

Početni materijal nitrofenol B2 (3.1 g; 14.2 mmol) je rastvoren u DMF (20 mL), pa je u rastvor dodat samleveni cezijum karbonat (5.58 g; 17.1 mmol) a zatim Mel (2.6 mL; 42.5 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. DMF je uparen, pa je ostatak rastvoren u etru (lx 200 mL), ispran sa vodom (lx 200 mL), slanim rastvorom (4x 100 mL), a zatim je osušen (MgS04), isfiltriran i uparen da bi se dobio sirovi 2 - bromo - 3 - nitroanizol B3 (94%; 3.1 g) u vidu narandžaste čvrste materije.

MS 234 (M+2H)+. Homogenost određena pomoću HPLC ( TFA) @ 220 nm : 98%.

KorakC

2 - bromo - 3 - nitroanizol B3 (1.00 g; 4.31 mmol) je rastvoren u ledenoj sirćetnoj kiselini (11.0 mL) i etanolu (11.0 mL). Ovom rastvoru je dodat gvozdeni prah (0.98 g; 17.5 mmol). Smeša je mešana uz refluks tokom 3.5 h, pa je prerađen. Reakciona smeša je razređena sa vodom (35 mL), pa je neutralisana sa čvrstim Na2C03i proizvod je ekstrahovan sa CH2C12(3X 50 mL). Ekstrakti su osušeni (Na2S04), pa su isfiltrirani i koncentrovaniin vacuo dabi se dobio sirovi proizvod, 2 - bromo - 3 metoksianilin B4 (91%; 0.79 g) u obliku bledo žutog ulja.

MS 201.8 (MH)<+>. Homogenost određena pomoću HPLC (TFA) @ 220 nm: 95%.

Korak D

U rastvor 2 - bromo - 3 - metoksianilina B4 (0.79 g; 3.9 mmol) u MeOH (7.6 mL) je ukapan dimetil acetilen dikarboksilat A3 (0.53 mL; 4.3 mmol) na 0°C (upozorenje : reakcija je egzotermna!). Rastvor je zagrevan preko noći uz refluks, pa je prerađen. MeOH je uparen, pa je sirovi proizvod osušen pod visokim vakuumom da bi se dobila crvena guma, koja je onda prečišćena stubnom fleš hromatografijom (1:30 ultra čisti silika gel, 230 - 400 sito, 40 - 60 mm, 60 angstrema; 4:1 heksan/EtOAc) da bi se dobio adukt B5 (86 %; 1.16 g) u obliku bledo žute čvrste materije.

MS 344.0 (MH)+. Homogenost određena pomoću HPLC( TFA)@ 220 nm : 72%.

Korak E

U prethodno zagrejano peščano kupatilo na oko 440 C (spoljašnja temperatura) je stavljen diestarski adukt B5 (1.1 g; 3.16 mmol) u difenil etru (3.6 mL). Reakciona smeša je mešana na temperaturi između 230 C - 245 C (unutrašnja temperatura; MeOH počinje da isparava na oko 215 C) tokom 7 min, a potom je ohlađena na sobnu temperaturu. Kako se rastvor hladio, tako se iz reakcione smeše kristalizovao proizvod. Dobijena smeđa čvrsta materija je isfiltrirana, pa je isprana sa etrom i osušena pod visokim vakuumom da bi se kao proizvod dobio sirovi bromohinolin B6 (74%; 0.74 g) u obliku smeđe čvrste materije. NMR je pokazao daje proizvod smeša tautomera u odnosu 1:1.

NMR (DMSO; 400 MHz) ok (1:1 smeša tautomera); MS 311.9 (MH)<+>. Homogenost određena pomoću HPLC (TFA) @ 220 nm : 96%.

Primer 2C

Sinteza 2 - karbometoksi - 8 - hloro - 4 - hidroksi - 7 - metoksihinolina (C6)

Korak A

2 - amino - 3 - nitrofenola BI (5 g; 32.4 mmol) je rastvoren u koncentrovanoj HC1 (75 mL) i 1,4 - dioksanu (14.7 mL). Smeša je zagrevana do 70C dok se veći deo čvrste materije nije rastvorio. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C (ledeno kupatilo), pa je tokom 3 sata u smeđi rastvor dodavan natrijum nitrit (2.23 g; 32.3 mmol) u H20 (5.4 mL). Temperatura je održavana ispod 10 C tokom dodavanja, a mešanje je nastavljeno još dodatnih 15 min na 0°C. Ovaj diazonijumski međuproizvod je sipan u rastvor Cu(T)Cl (3.8 g; 38.9 mmol) u H20 (18.5 mL) i konc. HC1 (18.5 mL) na 0°C. Reakciona smeša je mešana 15 min na 0°C, pa je zagrejana do 60 C, i mešana još 15 min. Reakciona smeša je onda dovedena na sobnu temperaturu, i ostavljena na njoj tokom noći uz mešanje. Reakciona smeša je zatim premeštena u levak za separaciju i onda je ekstrahovana sa etrom (3X150 mL). Organske faze su pomešane, pa su isprane sa slanim rastvorom (IX), osušene (Na2S04), isfiltrirane i koncentrovane da bi se dobio sirovi proizvod (5.83 g) kao crveno - smeđe ulje. Sirovi materijal je prečišćen stubnom fleš hromatografijom (1:25 ultra čisti silika gel, 230 - 400 sito, 40 - 60 mm, 60 angstrema; 3:1 heksan/EtOAckao rastvarač) da bi se dobio čisti 2 - hloro - 3 - nitrofenol C2 (48%; 2.7 g) u obliku narandžaste čvrste materije.

MS 171.8 (MH) -: Homogenost određena pomoću HPLC (TFA) @ 220 nm : 96%.

Relevantna literatura za Sandmeverovu reakciju :J. Med. Chem,1982, 25(4), 446 - 451.

Korak B

Početni materijal nitrofenol C2 (1.3 g; 7.49 mmol) je rastvoren u DMF (10 mL), pa je u taj rastvor dodat samleveni cezijum karbonat (2.92 g; 8.96 mmol), a zatim Mel (1.4 mL; 22.5 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. DMF je uparenin vacuo,pa je ostatak rastvoren u etru (150 mL), a zatim je ispran sa vodom (150 mL), slanim rastvorom (4x 100 mL), i onda je osušen (MgS04). Organska faza je isfiltrirana i uparena da bi se dobio sirovi 2 - hloro - 3 - nitroanizol C3 (98%; 1.38 g) u obliku narandžaste čvrste materije.

Homogenost određena pomoću HPLC (TFA) @ 220 nm : 93%.

KorakC

2 - hloro - 3 - nitroanizol C3 (1.38 g; 7.36 mmol) je rastvoren u smeši ledene sirćetne kiseline (19

mL) /etanola (19 mL). U taj rastvor je dodat gvozdeni prah (1.64 g; 29.4 mmol). Smeša je mešana uz refluks tokom 3.5 h, pa je prerađena. Reakciona smeša je razređena sa vodom (70 mL), pa je neutralisana sa čvrstom materijom Na2C03i proizvod je ekstrahovan sa CH2C12(3X 150 mL). Ekstrakti su pomešani i isprani sa zasićenim slanim rastvorom, a onda su osušeni (Na2S04), isfiltrirani i koncentrovaniin vacuoda bi se dobio sirovi proizvod, 2 - hloro - 3 - metoksianilin C4 (100%; 1.2 g) u obliku žutog ulja. Ovaj materijal je korišćen kao takav u sledećim koracima.

MS 157.9 (MH)<+>. Homogenost određena pomoću HPLC (TFA) @ 220 nm : 86%.

Korak D

U rastvor 2 - hloro - 3 - metoksianilina C4 (1.2 g; 7.61 mmol) u MeOH (15 mL) je ukapavan dimetil acetilen dikarboksilat A3 (1.0 mL; 8.4 mmol) na 0 C (upozorenje : reakcija je egzotermna!). Rastvor je zagrevan tokom noći uz refluks, pa je prerađen. MeOH je uparen, pa je sirovi proizvod osušen pod visokim vakuumom da bi se dobila crvena guma, koja je prečišćena stubnom fleš hromatografijom (1: 30 ultra čisti silika gel, 230 - 400 sito, 40 - 60 mm, 60 angstrema; 4:1 heksan/EtOAc) da bi se dobio adukt C5 (74 %; 1.68 g) u obliku žute čvrste materije.

MS 300 (MH)<+>. Homogenost određena pomoću HPLC (TFA) @ 220 nm : 90%.

Korak E

U prethodno zagrejano peščano kupatilo na oko 440 C (spoljašnja temperatura) je stavljen diestarski adukt C5 (1.68 g; 5.6 mmol) u difenil etru (6.3 mL). Reakciona smeša je mešana na temperaturi između 230 C - 245 C (unutrašnja temperatura; MeOH počinje da isparava na oko 215°C) tokom 7 min, a potom je ohlađena na sobnu temperaturu. Dok se rastvor hladio, iz reakcione smeše se iskristalizovao proizvod. Dobijena smeđa čvrsta materija je isfiltrirana, pa je isprana sa etrom i osušena pod visokim vakuumom da bi se dobio hinolin C6 (83%; 1.25 g) u obliku bež čvrste materije. NMR je pokazao daje ovaj proizvod smeša tautomera u odnosu od oko 1:1 (keto/fenol oblika).

MS 267.9 (MH)+. Homogenost određena pomoću HPLC (TFA) @ 220 nm : 92%.

Primer 2D

Sinteza 2 - karbometoksi - 8 - fluoro - 4 - hidroksi - 7 - metoksihinolina (D5)

Korak A

Rastvor 2 - fluoro - 3 - metoksi benzojeve kiseline Dl (1.68 g, 9.87 mmol) i DIPEA (2.07 mL, 11.85 mmol, 1.2 ekviv.) u smeši toluola (8 mL) i t- BuOH (8 mL) je mešan preko aktiviranog molekularnog sita od 4A tokom 1 h, a zatim je dodat difenil fosforil azid (DPPA, 2.55 mL, 11.85 mmol) i ova smeša je refluksovala tokom noći. Reakciona smeša je isfiltrirana, pa je filtrat koncentrovanin vacuo,a ostatak je rastvoren u EtOAc (50 mL), pa je ispran sa H20 (2x 30 mL) i slanim rastvorom (lx 30 mL). Organska faza je osušena (MgSO^, pa je isfiltrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod D2 (2.38 g, 96%) je korišćen kao takav u sledećem koraku. MS analiza je pokazala gubitak Boe grupe : 141.9 ((M+H) - Boc)+, 139.9 ((M - H) - Boe)-.

Korak B

Jedinjenje D2 (2.28 g, 9.45 mmol) je tretirano sa 4N rastvora HCl/dioksan (proizvođač Aldrich) (10 mL, 40 mmol) tokom 60 min kada je HPLC analiza pokazala daje početni materijal u potpunosti potrošen. Reakciona smeša je koncentrovanain vacuo,ponovo rastvorena u EtOAc i isprana sa vodom, pa sa zasićenim NaHC03(aq), i zasićenim slanim rastvorom. Organska faza je osušena (MgS04), isfiltrirana i koncentrovana da bi se dobilo 1.18 g (88%) D3 u obliku smeđeg ulja, koje je korišćeno kao takvo u sledećem koraku. MS: 141.9 (M + H)<+>, 139.9 (M - H)-.

Korak C

Anilin D3 (1.18 g, 8.36 mmol) je pomešan sa dimetilacetilen dikarboksilatom A3 (1.45 mL, 10.0 mmol) u metanolu (25 mL). Reakciona smeša je refluksovala tokom 2 sata pre koncentrovanja do suvog. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom eluiranjem sa 9/1 (heksan/EtOAc) da bi se dobio Michaelov adukt D4 u obliku žutog ulja, (1.27 g, 54%).

Korak D

Michaelov adukt D4 je rastvoren u toplom difenil etru (6 mL) i stavljen je u peščano kupatilo prethodno zagrejano do~350°C. Unutrašnja temperatura reakcije je praćena i održavana na~245°C tokom oko 5 minuta (rastvor postaje smeđ). Posle hlađenja do ST., željeni 4 - hidroksihinolin se izdvojio iz rastvora. Smeđa čvrsta materija je isfiltrirana i isprana više puta sa dietil etrom da bi se posle sušenja dobio hinolin D5 u obliku smeđe čvrste materije (0.51 g, 45%). MS : 252 (M + H)+, 249.9 (M - H)\ Smeša tautomera u odnosu 1:1, IH - NMR (DMSO - d6,400 MHz) 12.04 (s, IH), 11.02 (s, IH), 8.0 (d, IH), 7.88 (d, IH), 7.65 (m, IH), 7.39 (s, IH), 7.32 (m, IH), 6.5 (s, IH), 4.0 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.95 (s, 3H),3.91 (s, 3H).

PRIMER 2E

Sinteza 2 - karbometoksi - 6,8 - dimetil - 4 - hidroksi - 7 - metoksihinolina (E8)

Korak A

Amid El (5.0 g, 30.63 mmol) je rastvoren u smeši sirćetne kiseline (5 mL) i sumporne kiseline (10 mL), pa je ohlađen na 0°C. Ukapana je smeša azotne kiseline (70%, 3 mL) i sumporne kiseline (2 mL), posle čega je rastvor zagrejan do ST. i mešan 1 h. Onda je reakciona smeša sipana preko izdrobljenog leda, pa je isfiltrirana (pošto se led istopio, ali je rastvor još uvek bio hladan) da bi se dobilo željeno jedinjenje E2 (5.8 g, 91%) koje je korišćeno u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja. MS ES<+>= 209.0, ES"= 206.9.( Ref: Giumanim, A. G. ; Verardo, G. ;Polana, M. J. Prak. Chem. 1988, 181).

Korak B

Jedinjenje E2 (5.8 g, 27.86 mmol) je tretirano sa 6M rastvora HC1 (5 mL) u MeOH (10 mL), pa je zagrevano uz refluks tokom 48 h da bi se dobio željeni proizvod E3 (4.6 g, 99 %). RP - HPLC je pokazala potpuni utrošak početnog materijala (Rt(E2) =2.6 min.; Rt(E3) =3.9 min.). Smeša je koncentrovana i upotrebljena je u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.

Korak C

Sumporna kiselina (18 mL) je dodata rastvoru anilina E3 (4.20 g, 25.27 mmol) u vodi (36 mL) na 0°C, pa je zatim dodat natrijum nitrit (2.3 g, 33.33 mmol) u vodi (6 mL). U poseban balon je stavljena smeša vode (14 mL) i sumporne kiseline (1.5 mL). Ovaj rastvor je doveden do refluksa, pa je onda ukapan početni rastvor uz održavanje ključanja. Pošto je završeno sa pomenutim dodavanjem, ključanje je nastavljeno još 5 min, pa je smeša onda sipana na smešu led/natrijum karbonat, pri čemu se hladila u ledenom kupatilu. Proizvod je ekstrahovan sa vodenim rastvorom EtOAc, pa je koncentrovan da bi se dobila tamno smeđa viskozna tečnost E4 (2.00 g, 47 %) koja je upotrebljena u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja. MS ES_ = 210.9.

Korak D

Mel (1.42 mL, 22.74 mmol) je dodat u rastvor početnog fenola E4 (1.9 g, 11.37 mmol) i kalijum karbonata (2 g) u DMF (25 mL) na ST. Smeša je zagrevana na 50° C tokom 2 h, pa je onda ohlađena do ST. Dodat je EtOAc, pa je rastvor ispran sa vodom (3x) i onda je vod. sloj ekstrahovan sa EtOAc. Pomešane organske faze su osušene, isfiltrirane su i koncentrovane da bi se dobio željeni metil etar E5 (2.0 g,97%). m- NMR (CDC13,400 MHz) 7.62 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, IH), 3.74 (s, 3H), 2.48 (s, 3H),2.36 (s, 3H).

Korak E

Desetoprocentni (10%) Pd/C (200 mg) je dodat u nitro rastvor početnog materijala E5 (2.0 g, 11.04 mmol) u EtOH, pa je stavljen u Parov šejker odn. vibrator pod 40 psi H2atmosfere tokom 2 h. Rastvor je isfiltriran kroz podlogu od silike, tj. silicijum dioksida/celita, pa je ispran sa MeOH i koncentrovan da bi se dobio željeni anilin E6 (1.5 g, 90 %) koji je upotrebljen bez daljeg prečišćavanja.

Korak F

Anilin E6 (1.9 g, 12.65 mmol) je pomešan sa dimetilacetilen dikarboksilatom A3 (2.32 mL, 18.85 mmol) u metanolu (3 mL). Reakciona smeša je zagrevana uz refluks tokom 2 h pre nego što je

koncentrovana do suvog. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom (9:1 heksan/EtOAc) da bi se dobio Michaelov adukt E7 u obliku žutog ulja (2.8 g, 76 %).<*>H - NMR (CDC13, 400 MHz) 9.48, (s, br, IH), 6.89 (d, J = 7.9 Hz, IH), 6.47 (d, J = 7.9 Hz, IH), 5.35 (s, IH), 3.74 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (s, 3H) 2.27 (s, 3H),2.24(s, 3H).

Korak G

Michael - ov adukt E7 je rastvoren u toplom difenil etru (10 mL), pa je stavljen u peščano kupatilo prethodno zagrejano na~350°C. Praćena je unutrašnja temperatura reakcione smeše, koja je održavana na~245°C tokom približno 5 minuta (rastvor postaje smeđ), a onda je ohlađena na ST. kada se iz rastvora istaložio željeni 4 - hidroksihinolin. Smeđa čvrsta materija je isfiltrirana, pa je više puta isprana sa dietil - etrom da bi se posle sušenja dobio hinolin E8 u obliku žuto - smeđe čvrste materije (1.10 g, 88 %). lK - NMR (CDC13, 400 MHz) 8.80, (s, br, IH), 8.06 (s, IH), 7.26 (s, IH), 6.93 (s, IH), 4.04 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.45 (s, 3H) 2.39 (s, 3H).

PRIMER 2F

Sinteza 2 - karbometoksi - 4 - hidroksi - 8 - metiltiohinolina (F3)

Korak A

Dimetil acetilen dikarboksilat A3 (5.21 mL, 35.91 mmol) je ukapan u rastvor 2 - metilmerkaptoanilina Fl (5.0 g, 35.91 mmol) u MeOH (100 mL). Upozorenje : reakcija je egzotermna. Smeša je zagrevana uz blagi refluks tokom 2 sata, pa je ohlađena i koncentrovana u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen stubnom fleš hromatografijom sa heksanom :EtOAc (90:10) da bi se posle uparavanja čistih frakcija dobio diestarski adukt F2 (10.53 g; 37.43 mmol; 99%prinos).

Homogenost određena pomoću HPLC (TFA) @ 220 nm: 85%.

Korak B

Diestar F2 (10.53 g, 37.43 mmol) je rastvoren u difenil etru (35 mL), pa je reakciona smeša stavljena u prethodno zagrejano peščano kupatilo sa temperaturom kupatila od 350 - 400°C. Kada je reakciona smeša dostigla unutrašnju temperaturu od 245°C, odbrojano je šest minuta pre nego što je kupatilo odstranjeno i ostavljeno je da se reakciona smeša ohladi na sobnu temperaturu. Formirao se talog koji je odstranjen sa etrom, pa je isfiltriran i ponovo ispran etrom da bi se dobio C8 - SMe hinolinski proizvod F3 (6.15 g; 66%). MS (M + H)+; 250. Homogenost određena pomoću HPLC (TFA) @ 220 nm : 99%.

Primer 2G

Sinteza 2 - karbometoksi - 4 - hidroksi - 8 - metansulfonilhinolina(Gl)

U 8 - tiometilhinolin F3 (1 g, 4 mmol) u CH2C12(30 mL) na ST. je dodatmCPBA(1.73 g, 10 mmol). Reakciona smeša je mešana na ST. još 4 sata, pa je onda koncentrovana i ostatak je rastvoren u EtOAc (50 mL). Organska faza je isprana sa H20 i slanim rastvorom; osušena je (MgSO^, isfiltrirana je i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijena je žuta čvrsta materija koja je rastrljana sa THF i isfiltrirana da bi se dobilo 375 mg (prinos 33%) Gl u obliku žute čvrste materije.

PRIMER 2H

Sinteza 2 - karbometoksi - 4 - hidroksi - 8 - (2 - trimetilsiUletinil)hinolina (H3)

Korak A

Komercijalno raspoloživi anilin Hl (1.37 g, 6.80 mmol) je rastvoren u MeOH (25 mL), pa mu je dodat alkin A3 (0.84 mL, 6.80 mmol) i smeša je zagrevana do 70°C tokom 14 h. Smeša je ohlađena na ST, pa je rastvarač odstranjen i dobijeno ulje je prečišćeno stubnom fleš hromatografijom (9:1 do 1:1 heks:

EtOAc) da bi se dobio željeni proizvod H2 (2.1 g, 93%). MS ES+ = 332.1, ES - = 330.1.

Korak B

Početni materijal H2 (2.1 g, 6.34 mmol) je rastvoren u difenil etru (10 mL) i štavljenje u prethodno zagrejano peščano kupatilo (T > 350°C), pa je smeša zagrevana sve dok unutrašnja temperatura nije dostigla 220°C. Smeša je mešana još 5 min. na ovoj temperaturi, pa je onda ohlađena na ST. Dobijeni talog je sakupljen filtriranjem i ispran je sa Et20 da bi se dobio željeni hinolin H3 (800 mg, 42 %). LC - MS tR= 6.19, ES+ = 300.0,298.0.

Primer 21

Sinteza 2 - karbometoksi - 4 - hidroksi - 8 - metilhinolina (II)

Primenjujući istu sekvencu reakcija koja je upotrebljena za dobijanje hinolina F3, ali počevši od komercijalno raspoloživog o - toluidena (Aldrich Chemical Co.) umesto 2 - metilmerkaptoanilina (Fl) dobijen je željeni hinolin II (1.24 g, 59 % prinos iz dva koraka).

MS (M + H)+; 217.9.

Primer 3A

Sintezabromoketona3d

Korak A

U rastvor brosilata INRF -12 Brs (2.11 g; 2.97 mmola) i hinolina A5 (881 mg; 3.56 mmola) u 1 - metil - 2 - pirolidinonu (15 mL) je dodat samleveni cezijum karbonat (1.45 mg; 4.45 mmola). Dobijena suspenzija je mešana 6 sati u uljnom kupatilu prethodno zagrejanom na 40°C, a zatim na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je razređena sa EtOAc, dobro je isprana sa H20 (3x), NaHC03(zasićen; 2X), vodom (2x) i slanim rastvorom (2X), pa je zatim osušena (MgSOJ, isfiltrirana i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod (2.15 g) u obliku beličaste čvrste materije. Prečišćavanjem hromatografijom na stubu od silika gela sa heksanom :EtOAc (5:5 do 4:6) je dobijen čisti proizvod 3a u obliku beličaste čvrste materije (1.9 g; 89%)

MS 719.3 (M - H) - 721.4 (M+H)+ . Homogenost određena pomoću reverzno fazne HPLC @ 220 nm (0.06 % TFA; CH3CN :H20) :96 %

Korak B

U metil estar 3a (1.9 g; 2.64 mmol) rastvoren u THF (12 mL), MeOH (6 mL) i vodi (6 mL) je dodat IN NaOH (1.05 ekvivalenta; 2.77 mL). Žuti rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2.5 sata (HPLC je pokazao da više nema vidljivog početnog materijala). Smeša je uparena skoro do suvog, a zatim je razređena sa vodom, smrznuta i liofilizovana da bi se dobila natrijumova so 3b u obliku bele amorfne čvrste materije (2.04 g; kvantitativno). Homogenost određena pomoću reverzno fazne HPLC @ 220 nm (0.06 % TFA; CH3CN :H20) :86 %.

Korak C

U ohlađeni (0°C) rastvor sirove Na soli jednobazne kiseline 3b (pretpostavljeno 2.64 mmol) u THF (35 mL) i trietilaminu (514^L; 3.69 mmol) je ukapan izobutilhloroformat (479 uL; 3.69 mmol). Bela

suspenzija je mešana na 0°C tokom 2 sata, pa je zatim dodat diazometan (0.67M u etru; 23.6 mL; 15.82 mmol). Reakciona smeša je mešana 1 sat na 0°C i 1.5 sat na sobnoj temperaturi, posle čega je uparena skoro do suvog da bi se dobila gusta suspenzija. Ova suspenzija je rastvorena razređivanjem sa EtOAc i vodom, isprana je sa zasićenim NaHC03(2x), vodom (2x) i slanim rastvorom (lx), pa je zatim osušena (MgS04), isfiltrirana i uparena da bi se kao proizvod dobio diazoketon 3c u obliku čvrste materije boje slonovače (sirovi materijal koji je korišćen u sledećem koraku; pretpostavljeno 2.64 mmol).

MS. (elektroraspršivanje) 729.3 (M - H)"731.4 (M+H)<+>. Homogenost određena pomoću reverzno fazne HPLC @220 nm (0.06 % TFA; CH3CN :H20): 87 %.

Korak D

U sirovi diazoketon 3c (pretpostavljeno 2.64 mmol) razređen u THF (60 mL) je ukapan, na 0°C, HBr rastvor (48 % aq.; 1.9 mL; 16.87 mmol), pa je mešano 1 sat na 0°C. TLC (heksan :EtOAc; 5:5) je posle 2 sata pokazala daje reakcija završena. Smeša je razređena sa EtOAc, isprana sa zasićenim NaHC03(2x), vodom (2x) i slanim rastvorom (lx), pa je zatim osušena (MgS04), isfiltrirana i uparena da bi se kao proizvod dobio bromoketon 3d u obliku žute čvrste materije (2.03 g; sirova; 2.59 mmol).

MS. (elektroraspršivanje) 783 (M) 785.3 (M+2).

Primer 3B

Sinteza jedinjenja101

Korak A

Sirovi a - bromoketon 3d (71 mg; 0.91 mmol) i N - izopropiltiourea 3e (11.8 mg; 0.10 mmol) rastvoreni u izopropanolu (3.0mL) mešani su 1.5 sat u uljnom kupatilu prethodno zagrejanom na 70°C. TLC (heksan :EtOAc ; 5:5) je pokazao da je reakcija završena. Smeša je ohlađena na ST., pa je uparena do suvog, razređena sa EtOAc, pa je isprana sa zasićenim NaHC03(2x), vodom (2x) i slanim rastvorom (lx), pa je zatim osušena (MgS04), te je isfiltrirana i uparena je da bi se dobio sirovi proizvod 3f u obliku žute čvrste materije. MS. (elektroraspršivanje): 803.4 (M+H)+. Homogenost određena pomoću reverzno fazne HPLC @ 220 nm (0.06 % TFA; CH3CN :H20): 90 %.

Korak B

Rastvor metil estra 3f (pretpostavljeno 0.091 mmol)) u THF (2 mL), MeOH (1 mL) i vodeni rastvor LiOH (38.2 mg; 0.91 mmol) u vodi (1 mL) mešani su tokom noći. Organski rastvor je koncentrovan da bi se dobila žuta pasta. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom HPLC (YMC CombiScreen ODS - AQ, 50 x 20 mm ID S-5 micron, 120A @ 220 nm) korišćenjem linearnog gradijenta i 0.06 % TFA CH3CN / H20. Čiste frakcije su pomešane, koncentrovane, zamrznute i liofilizovane da bi se dobilo jedinjenje 101 u obliku žute amorfne čvrste materije (45.3 mg; 63%). MS. (elektroraspršivanje): 787.3 (M - H)- 789.3 (M+H)<+>. Homogenost određena pomoću reverzno fazne HPLC @ 220 nm (0.06 % TFA; CH3CN:H20):99%.

<*>H NMR (400 MHz, DMSO - d6): 8.62 (s, IH), 8.14-8.03 (m, 2H), 7.65 - 7.51 (m, IH), 7.42-7.33 (m, IH), 7.24 (d, J = 6.5 Hz, IH), 5.60 (bs, IH), 5.58- 5.47 (m, IH), 5.28 (dd, J = 9.6,19.2 Hz, 1 Hz), 4.59 - 4.45 (m, 3H), 4.11-4.06 (m, 2H),3.96 (s, 3H), 3.95-3.82 (m, IH), 2.56 (s, 3H), 2.58- 2.50 (m, IH), 2.44 - 2.35 (m, IH), 2.34-2.14 (m, IH), 2.21 - 2.14 (m, IH), 1.82-1.69 (m, 2H), 1.55 -1.26 (m, 17H), 1.27 (d, J = 6.3 Hz,6H).

Primer 3C

Sinteza jedinjenja 102

Korak A

Sirovi alfa - bromoketon 3d (71 mg; 0.91 mmol) i 1 - acetil - 2 - tiourea 3g (11.8 mg; 0.10 mmol) rastvoreni u izopropanolu (3.0 mL) su mešani 1.5 sat u uljnom kupatilu prethodno zagrejanom na 70°C. TLC (heksan :EtOAc; 5:5) je pokazao daje reakcija završena. Smeša je ohlađena na ST., a zatim je uparena do suvog, razređena sa EtOAc, pa je isprana sa zasićenim NaHC03(2x), vodom (2x) i slanim rastvorom (lx), pa je zatim osušena (MgSO^, isfiltrirana i uparena je da bi se dobio sirovi proizvod 3h u obliku žute čvrste materije (pretpostavljeno 0.091 mmol). MS. (elektroraspršivanje): 803.4 (M+H)+. Homogenost određena pomoću reverzno fazne HPLC @ 220 nm (0.06 % TFA; CH3CN: H20):92%.

Korak B

Rastvor metil estra 3h (pretpostavljeno 0.091 mmol)) u THF (2 mL), MeOH (1 mL) i vodeni rastvor liOH (38.2 mg; 0.91 mmol) u vodi (1 mL) su mešani tokom noći. Organski rastvor je koncentrovan da bi se dobila žuta pasta. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom HPLC (YMC CombiScreen ODS - AQ, 50 x 20 mm ID S-5 micron, 120A @ 220 nm) korišćenjem linearnog gradijenta i 0.06 % TFA CH3CN / H20. Čiste frakcije su pomešane, koncentrovane, zamrznute i liofilizovane da bi se dobilo jedinjenje 102 u obliku žute amorfne čvrste materije (45.9 mg; 64 %). MS. (elektroraspršivanje): 787.3 (M - H)- 789.3 (M+H)+ . Homogenost određena pomoću reverzno fazne HPLC @ 220 nm (0.06 %TFA; CH3CN:H20):99%.

mNMR (400 MHz, DMSO - d6): 12.39 (s, IH), 8.62 (s, IH), 8.13 - 8.05 (m, IH), 8.07 (d, J = 9 Hz, IH), 7.47 (s, IH), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, IH), 7.25 (d, J = 6.7 Hz, IH), 5.56- 5.46 (m, 2H), 5.28 (dd, J = 9.8,19.2 Hz, 1 Hz), 4.62 - 4.53 (m, 2H), 4.47 (dd, J = 8,16.2 Hz, IH), 4.14 - 4.05 (m, IH), 4.05 - 3.93 (m, IH), 3.95 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.61 - 2.50 (m, IH), 2.42- 2.31 (m, IH), 2.20 (s, 3H), 1.82-1.69 (m, 2H), 1.69-1.13

(m, 19H)

PRIMER 3D

Sinteza jedinjenja 103

Sinteza jedinjenja 103 je izvršena primenom iste sekvence reakcija kao što je napred opisano u Primeru 3B, ali korišćenjem 2 - metilpropioniltiouree umesto N - izopropiltiouree.

Jedinjenje 103je dobijeno sa 60% prinosom. MS. (elektroraspršivanje): 815.4 (M - H)- 817.4 (M+H)+. Homogenost određena pomoću reverzno fazne HPLC @ 220 nm (0.06 % TFA; CH3CN :H20): 99%.mNMR (400 MHz, DMSO - d6): 12.30 (s, IH), 8.62 (s, IH), 8.03 (s, 2H), 7.43 (s, IH), 7.28 (d, J = 9.4 Hz, IH), 7.24 (d, J = 6.9 Hz, IH), 5.52 (dd, J = 8.3,18.2 Hz, IH), 5.45 (bs, IH), 5.28 (dd, J = 9.4,19.2 Hz, IH), 4.63 (bs, IH), 4.54 (d, J = 11.2 Hz, IH), 4.46 (dd, J = 8.0,16.0 Hz, IH), 4.13 (dd, J = 8.0,16.0Hz, IH), 3.93 (s, 3H), 3.99 - 3.90 (m, IH), 2.86 - 2.79 (m, IH), 2.60 (s, 3H), 2.57 - 2.50 (m, IH), 2.40 - 2.33 (m, IH), 2.23 - 2.17 (m, IH), 1.79 -1.11 (m, 20H), 1.16 (d, J = 6.1 Hz, 6H)

Primer 3E

Sinteza jedinjenja 105

Sinteza jedinjenja 105 je izvršena primenom iste sekvence reakcija kao što je opisano u Primerima 3A i 3B, ali korišćenjem 2 - karbometoksi - 8 - bromo - 4 - hidroksi - 7 - metoksihinolina (B6) umesto 2 - karbometoksi - 4 - hidroksi - 7 - metoksi - 8 - metilhinolina (A5) u koraku A Primera 3A; i korišćenjem propioniltiouree umesto N - izopropiltiouree u koraku A Primera 3B.

Jedinjenje 105 je dobijeno kao liofilizovana čvrsta materija.

m NMR (400 MHz,DMSO - d6): 12.33 (s, IH), 8.62 (s, IH), 8.17 (d, J = 9.1 Hz, IH), 8.04 (s, IH), 7.49 (s, IH), 7.37 (d, J = 9.4 Hz, IH), 7.23 (d, J = 6.7 Hz, IH), 5.57 - 5.45 (m, 2H), 5.28 (t, J = 9.5 Hz, IH), 4.62 - 4.54 (m, 2H), 4.53 - 4.44 (m, 2H), 4.12 - 4.04 (m, IH), 4.01 (s, 3H), 3.95 - 3.87 (m, pod H20, IH), 2.58 - 2.44 (m, pod DMSO, 4H), 2.43 -2.33 (m, IH), 2.25-2.12 (m, IH), 1.80-1.18 (m, 19H), 1.13 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

MS. (elektroraspršivanje): 867.3 (M+H)+ . Homogenost određena pomoću reverzno fazne HPLC (0.06 % TFA; CH3CN :H20) :98 %

PRIMER 3F

Sinteza jedinjenja 115

Sinteza jedinjenja 115 je izvršena primenom iste sekvence reakcija kao što je opisano napred u Primeru 3E, ali korišćenjem 2 - metilpropioniltiouree umesto propioniltiouree.

Jedinjenje 115 je dobijeno kao liofilizovana čvrsta materija.

<!>H NMR (400 MHz.DMSO - d6): 12.33 (s, IH), 8.62 (s, IH), 8.17 (d, J = 9.0 Hz, IH), 8.04 (s, IH), 7.50 (s, IH), 7.37 (d, J = 9.4 Hz, IH), 7.23 (d, J = 6.9 Hz, IH), 5.58 - 5.44 (m, 2H), 5.28 (t, J = 9.6 Hz, IH), 4.62

- 4.44 (m, 3H), 4.13 - 4.04 (m, IH), 4.01 (s, 3H), 3.95 - 3.86 (m, IH), 2.88 - 2.75 (m, IH), 2.61 - 2.45 (m, pod DMSO, 4H), 2.44 - 2.38 (m, IH), 2.25- 2.12 (m, IH), 1.80-1.25 (m, 18H), 1.16 (d, J = 6.1 Hz, 6H). MS. (elektroraspršivanje): 881.1 (M - H) - 883.2 (M+H)+ . Homogenost određena pomoću reverzno fazne HPLC (0.06 % TFA; CH3CN :H20) :97 %

PRIMER 3G

Sinteza jedinjenja 113

Sinteza jedinjenja 113 je izvršena primenom iste sekvence reakcija kao što je opisano u Primerima 3A i 3B, ali korišćenjem 2 - karbometoksi - 8 - hloro - 4 - hidroksi - 7 - metoksihinolina (C6) umesto 2 - karbometoksi - 4 - hidroksi - 7 - metoksi - 8 - metilhinolina (A5) u koraku A Primera 3A; i korišćenjem buteniltiouree umesto N - izopropiltiouree u koraku A Primera 3B.

Jedinjenje 113 je dobijeno kao liofilizovana čvrsta materija.

<*>H NMR (400 MHz,DMSO - d6): 12.35 (s, IH), 8.62 (s, IH), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, IH), 8.04 (s, IH), 7.50 (s, IH), 7.41 (d, J = 9.2 Hz, IH), 7.24 (d, J = 6.7 Hz, IH), 5.60- 5.45 (m, 2H), 5.28 (t, J = 9.6 Hz, IH), 4.63 - 4.43 (m, 3H), 4.15 - 4.05 (m, IH), 4.01 (s, 3H), 3.95 - 3.85 (m, pod H20,2H), 2.58 - 2.33 (m, pod DMSO, 4H), 2.23 - 2.14 (m, IH), 1.82-1.06 (m, 22H), 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

MS. (elektroraspršivanje): 835.1 (M - H) - 837.3 (M+H)+. Homogenost određena pomoću reverzno fazne HPLC (0.06 % TFA; CH3CN :H20) :97 %

Primer 4

Sinteza jedinjenja201

Korak A

U rastvor brosilataINRF-12 Brs (1.4 g, 2.0 mmol) i hinolina F3 (0.5 g, 2.0 mmol) u 1 - metil - 2 - pirolidinonu (NMP, 7 mL) je dodat cezijum karbonat (0.78 g, 2.4 mmol). Smeša je zagrevana na 70<C>C tokom noći, pa je onda ohlađena, sipana u EtOAc, te je isprana sa H20 (2X), zasićenim rastvorom NaHC03koji je sadržao IM NaOH (3/1 smeša) (2X), i slanim rastvorom (3X). Organska faza je osušena, isfiltrirana i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod 4a u obliku žutog ulja. Ovaj materijal je prečišćen fleš hromatografijom korišćenjem standardnog Si02(250 - 400 sito) eluiranjem sa 55% EtOAc/heksanom da bi se dobilo 903 mg žute čvrste materije (prinos 62%).

Korak B

U rastvor estra 4a (0.9 g, 1.25 mmol) u smeši THF / MeOH (8 mL svaki) je dodat IM NaOH (1.33 mL, 1.33 mmol). Reakciona smeša je mešana na ST. tokom 18 sati, pa je zatim koncentrovana do suvog da bi se dobilo 0.8 g jedinjenja 4b u obliku bež čvrste materije (kvantitativno). Ostatak je korišćen kao takav u sledećem koraku.

Korak C

U rastvor kiseline4b(natrijumova so) (0.8 g, 1.23 mmol) u THF (14 mL) na 0°C je dodat Et3N (0.51 mL, 3.7 mmol), a zatim i izobutil hloroformat (0.32 mL, 2.4mmol). Reakciona smeša je mešana 1 sat na 0°C, a onda je dodat diazometan (6 mL, 6.1 mmol). Smeša je mešana sledećih 10 min na 0°C, a zatim na ST. tokom 2 sata. Smeša je koncentrovana do suvog, pa je ostatak razblažen sa EtOAc. Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom NaHC03(2X) i slanim rastvorom; zatim je osušena (MgS04), isfiltrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 956 mg 4c u obliku bledo žute čvrste materije (kvantitativno), koja je kao takva korišćena za sledeći korak, bez bilo kakve dalje karakterizacije.

Korak D

U diazoketon 4c (0.96 g, 1.31 mmol) u THF (11 mL) na 0°C je dodat rastvor HBr (48%) (0.55 mL, 3.2 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 1.5 h, pa je onda neutralisana sa zasićenim rastvorom NaHC03. Smeša je koncentrovana do suvog i ostatak je razblažen sa EtOAc. Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom NaHC03, H20 i slanim rastvorom, pa je zatim osušena (MgS04), isfiltrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 780 mg 4d u obliku žute čvrste materije (prinos 76%), koja je korišćena kao takva za sledeći korak, bez bilo kakve dalje karakterizacije.

Korak E

Bromoketon 4d (0.065 g, 0.08 mmol) je rastvoren u izopropanolu (3 mL), pa je tom rastvoru dodata 3, 3 - dimetilbutanoiltiourea (15.8 mg, 0.1 mmol). Reakciona smeša je mešana na 70°C tokom 45 min, kada je početni materijal utrošen kao što je pokazala TLC. HPLC je zajedno sa masenim spektrom potvrdio novi proizvod. Smeša je ohlađena na ST., pa je dodat THF (2 mL) i IM rastvora NaOH. Reakciona smeša je mešana na ST. tokom noći, pa je onda koncentrovana. Ostatak je rastvoren u DMSO i prečišćen prep. HPLC (Combiprep ODS - AQ, 20 x 50mm) da bi se dobilo 20 mg jedinjenja 201 u obliku žute liofilizovane čvrste materije (prinos 31%).

mNMR (400 MHz, DMSO - d6) -12.27 (s, IH), 8.60 (s, IH), 7.94 (s, IH), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.56 (s, IH), 7.50 - 7.35 (m, 2H), 7.25 (d, J = 6.7 Hz, IH), 5.60- 5.45 (m, 3H), 5.34- 5.20 (m, IH), 4.65 - 4.55 (m, 2H), 4.50 - 4.40 (m, IH), 4.15 - 4.05 (m, IH), 3.95 - 3.85 (m, IH), 2.66 (s, 3H, pod DMSO signalom), 2.42-2.31 (m, 3H), 2.25- 2.15 (m, IH), 1.8-1.1 (m, 20H), 1.03 (s, 9H).

MS (ESI) (M - H) - 846.3.

PRIMER 5

Sinteza jedinjenja 209:

Korak A

U rastvor brosilataINRF -12Brs (0.95g, 1.33 mmol) i hinolina Gl (0.37g, 1.33 mmol) u 1 - metil - 2 - pirolidinonu (NMP, 5 mL) je dodat cezijum karbonat (0.52 g, 1.60 mmol). Smeša je zagrevana na 70°C tokom noći, a onda je ohlađena, sipana u EtOAc, pa je isprana sa H20( 2X), zasićenim rastvorom NaHC03koji je sadržao IM NaOH (3/1 smeša) ( 2X), i slanim rastvorom ( 3X). Organska faza je osušena, isfiltrirana i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod 5a u obliku žutog ulja. Ovaj materijal je prečišćen fleš hromatografijom korišćenjem regularnog Si02(250 - 400 sito) eluiranjem sa 55% EtOAc/heksana da bi se dobilo 294 mg bele čvrste materije (prinos 29%).

Korak B

U rastvor estra 5a (0.24 g, 0.32 mmol) u smeši THF / MeOH (5 mL svaki) je dodat IM NaOH (0.33 mL, 0.33 mmol). Reakciona smeša je mešana na ST. tokom 18 sati a zatim je koncentrovana do suvog da bi se dobilo 230 mg jedinjenja 5b u obliku bež čvrste materije (98%). Ostatak je korišćen kao takav za sledeći korak.

KorakC

U rastvor kiseline 5b (natrijumove soli) (0.23 g, 0.31 mmol) u THF (5 mL) na 0°C je dodat Et3N (0.13 mL, 0.93 mmol), a zatim izobutil hloroformat (0.08 mL, 0.62 mmol). Reakciona smeša je mešana 1 sat na 0°C, a onda je dodat diazometan (2 mL, 1.55 mmol). Smeša je mešana sledećih 10 min na 0°C, onda još 2 sata na ST. Smeša je koncentrovana do suvog i ostatak je razblažen sa EtOAc. Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom NaHC03(2X) i slanim rastvorom; pa je zatim osušena (MgSO^, isfiltrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 237 mg 5c u obliku bledo žute čvrste materije (prinos 99%), koja je korišćena kao takva za sledeći korak, bez bilo kakve dalje karakterizacije.

Korak D

U diazoketon 5c (0.24 g, 0.31 mmol) u THF (5 mL) na 0°C je dodat rastvor HBr (48%) (0.13 mL, 0.77 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 1.5 h, pa je onda neutralisana sa zasićenim rastvorom NaHC03. Smeša je koncentrovana do suvog i ostatak je razblažen sa EtOAc. Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom NaHCOs, H20 i slanim rastvorom, pa je zatim osušena (MgSO^, isfiltrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 205 mg 5d u obliku žute čvrste materije (prinos 81%), koja je korišćena kao takva za sledeći korak, bez bilo kakve dalje karakterizacije.

Korak E

Bromoketon 5d (0.045 g, 0.05 mmol) je rastvoren u izopropanolu (3 mL), pa je rastvoru dodata izopropiltiourea (7.8 mg, 0.06 mmol). Reakciona smeša je mešana na 70°C tokom 45 min, sve dok početni materijal nije bio potrošen kao što je pokazala TLC. HPLC je zajedno sa masenim spektrom potvrdio nov proizvod. Smeša je ohlađena na ST., pa su dodati THF (2 mL) i IM rastvora NaOH. Reakciona smeša je mešana na ST. tokom noći, a onda je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u DMSO i prečišćen sa prep. HPLC (Combiprep ODS - AQ, 20 x 50 mm) da bi se dobilo 17 mg jedinjenja 209 u obliku žuto liofilizovane čvrste materije (prinos 45%).

<1>H NMR (400 MHz, DMSO - d6) 8.59 (s, IH); 8.47 (d, J = 8.2 Hz, IH); 8.34 (d, J = 7.3 Hz, IH); 7.81 (široki s, IH); 7.67 (s, IH); 7.61 (t, J = 7.8 Hz, J = 15.6 Hz, IH); 7.55 (s, IH); 7.24 (d, J = 6.3 Hz, IH); 5.58 (s, IH); 5.48- 5.54 (m, IH); 5.26 (t, J = 9.7 Hz, J = 19.1 Hz, IH); 4.57- 4.55 (m, 2H); 4.47 (t, J = 8.0 Hz, J = 16.4 Hz, IH); 4.09 - 4.05 (m, IH); 3.92 - 3.85 (m, 2H); 3.65 (s, 3H); 2.63 - 2.52 (m, 2H); 2.44 - 2.34 (m, IH); 2.19- 2.13 (m, IH); 1.81 -1.17 (m, 26H).

MS (ESI) (M+H) = 823.3, (M - H) = 821.3.

Primer 6

Sinteza jedinjenja 216:

Korak A

U rastvor brosilata INRF -12 Brs (0.98 g; 1.38 mmol) i hinolina II (0.30 g; 1.38 mmol) u 1 - metil - 2 - pirolidinonu (18 mL) je dodat samleveni cezijum karbonat (0.54 g; 1.66 mmol). Rezultujuća suspenzija je mešana 6 sati u uljnom kupatilu prethodno zagrejanom na 40°C, a zatim na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je razređena sa EtOAc, onda je dobro isprana sa H20 (3x), NaHCOa(zasićen; 2X), vodom (2x) i slanim rastvorom (2X), pa je zatim osušena (MgS04), isfiltrirana i koncentrovana, a onda je prečišćena stubnom hromatografijom na stubu od silika gela sa heksanom: EtOAc (5:5 do 4:6), što je dalo čisti proizvod 6a u obliku beličaste čvrste materije (540 mg; 54 %) MS 719.3 (M - H) - 721.4 (M+H)+ . Homogenost određena pomoću reverzno fazne HPLC @ 220 nm (0.06 %TFA; CH3CN :H20) :96 %

Korak B

U metil estar 6a (541 mg; 0.78 mmol) rastvoren u THF/MeOH/H20 (3:2:1,12 mL ukupna zapremina) je dodat IN NaOH (0.82 mL, 0.82 mmol). Žuti rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2.5 sata (HPLC je pokazao da više nema vidljivog početnog materijala). Smeša je uparena skoro do suvog, razređena je sa vodom, zamrznuta i liofilizovana da bi se dobila natrijumova so 6b u obliku bele amorfne čvrste materije (530 mg; 100 %) koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.

Korak C

U ohlađeni (0°C) rastvor sirove Na soli jednobazne kiseline 6b (0.53 g, 0.78 mmol) u THF (7 mL), i trietilamina (0.35 mL; 2.51 mmol) je ukapan izobutilhloroformat (0.23 mL; 1.72 mmol). Bela suspenzija je mešana na 0°C tokom 2 sata, a zatim je dodat diazometan (0.67M u etru; 23.6 mL; 15.82 mmol). Reakciona smeša je mešana 1 sat na 0°C i 1.5 sata na sobnoj temperaturi, posle čega je uparena skoro do suvog da bi se dobila gusta suspenzija. Ova suspenzija je rastvorena razblaživanjem sa EtOAc i vodom, te je isprana sa zasićenim NaHC03(2x), vodom (2x) i slanim rastvorom (lx), pa je zatim osušena (MgSO^, isfiltrirana i uparena da bi se kao proizvod dobio diazoketon 6c u obliku čvrste materije boje slonovače (sirovi materijal koji je korišćen za sledeći korak).

MS. (elektroraspršivanje) 701.5 (M+H)+.

Korak D

U sirovi diazoketon 6c (373 mg, 0.53 mmol) rastvoren u THF (5.3 mL) je ukapan na 0°C, HBr rastvor (48 % aq.; 0.24 mL) i mešan je 1 sat na 0°C. Smeša je razređena sa EtOAc, te je isprana sa zasićenim NaHC03(2x), vodom (2x) i slanim rastvorom (lx), pa je zatim osušena (MgS04), isfiltrirana i uparena da bi se dobio bromoketonski proizvod 6d u obliku žute čvrste materije (323 mg; sirovi; 0.43 mmol). MS. (elektroraspršivanje) 753.3, 755.3 (M+).

Korak E

Smeša sirovog a - bromoketona 6d (50 mg; 0.066 mmol) i jedinjenja 6e (12.8 mg; 0.079 mmol) rastvorenih u izopropanolu (2.5 mL) i THF (1.0 mL) je mešana 1.5 sata u uljnom kupatilu prethodno zagrejanom na 70°C. Smeša je ohlađena na ST., uparena je do suvog, razređena sa EtOAc, isprana sa zasićenim NaHC03(2x), vodom (2x) i slanim rastvorom (lx), pa je zatim osušena (MgS04), isfiltrirana i uparena da bi se dobio sirovi proizvod 6f u obliku žute čvrste materije. MS.

(elektroraspršivanje): 817.5 (M+H)+.

Korak F

Rastvor metil estra 6f (pretpostavljeno 0.091 mmol)) u THF (2 mL), MeOH (1 mL) i vodeni rastvor LiOH (38.2 mg; 0.91 mmol) u vodi (1 mL) su mešani tokom noći. Organski rastvor je koncentrovan da bi se dobila žuta pasta. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom HPLC (YMC CombiScreen ODS - AQ, 50 x 20 mm ID S-5micron, 120A @ 220 nm) korišćenjem linearnog gradijenta i 0.06 % TFA CH3CN / H20. Čiste frakcije su pomešane, koncentrovane, zamrznute i liofilizovane da bi se dobilo jedinjenje 216 u obliku žute amorfne čvrste materije (13.6 mg; 23%). MS. (elektroraspršivanje): 803.4 (M - H)- 801.3 (M+H)<+>. Homogenost određena pomoću reverzno fazne HPLC @ 220 nm (0.06 % TFA; CH3CN:H20):99.8%.

mNMR (400 MHz, DMSO - d6): 11.88 (s, IH), 8.59 (s, IH), 8.01 - 8.03 (m, 2H), 7.60 (d, J = 6.9 Hz, IH), 7.54 (s, IH), 7.32 (t, J = 7.7 Hz, IH), 7.26 (d, J = 6.9 Hz, IH), 5.45 - 5.55 (m, 2H), 5.24 - 5.28 (m, IH), 4.97 (hin., J = 6.3 Hz, IH), 4.63 (br s, IH), 4.53 - 4.59 (m, IH), 4.42 - 4.46 (m, IH), 4.09 - 4.13 (m, IH), 3.90- 3.95 (m, IH), 2.74 (s, 3H), 2.66 (m, IH), 2.53-2.60 (m, 2H), 2.31 - 2.38 (m, IH), 2.16-2.22 (m, IH), 1.31 -1.76 (m, 19H), 1.28 (d, J = 6.2 Hz, 6H).

PRIMER 7

Sinteza jedinjenja 219:

Korak A

Brosilat INRF -12 Brs (914 mg, 1.29 mmol) je rastvoren u NMP (10 mL), pa je onda dodat hinolin H3 (360 mg, 1.20 mmol), a zatim cezijum karbonat (419 mg, 1.29 mmol). Smeša je zagrevana na 70°C tokom 14 h, ohlađena je do ST., zatim je sipana u EtOAc, pa je isprana sa H20, NaHC03, i slanim rastvorom. Zatim je osušena preko MgS04, isfiltrirana je i uparena da bi se dobilo jedinjenje 7a u obliku žute čvrste materije (250 mg, 28%) koja je korišćena u sledećim reakcijama bez daljeg prečišćavanja. (ES- = 699.3).

Korak B

NaOH (1 M, 0.7 mL, 0.7 mmol) je dodat u rastvor estra 7a (440 mg, 0.63 mmol) u smeši THF (5.7 mL)/vode (1.1 mL)/MeOH (2.2 mL). Smeša je mešana tokom 14 h na ST., pa je koncentrovana i voda je odstranjena azeotropski korišćenjem benzola da bi se dobio 7b u obliku žute penaste čvrste materije (RP - HPLC rt = 6.03, čistoća 90.6 %).

KorakC

Izobutilhloroformat (0.08 mL, 0.6 mmol) je dodat rastvoru kiseline 7b (200 mg, 0.29 mmol) u THF (15 mL)/TEA (0.08 mL, 0.6 mmol) na 0°C i smeša je mešana 1 h na ST. Smeša je ohlađena do 0°C, pa je dodat diazometan (u višku). Ostavljeno je da se smeša lagano zagreje do ST. i reakcija je zaustavljena prvo sa silikom, tj. silicijum dioksidom, a zatim sa NaHC03, pa je smeša ekstrahovana sa EtOAc. Proizvod 7c je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećim reakcijama. Prinos (198 mg, 96%).

Korak D

HBr (48%, 0.12 mL, 0.73 mmol) je dodat rastvoru diazoketona 7c (200 mg, 0.28 mmol) u THF (25 mL) na ST. Smeša je mešana 2h, pa je onda dodat natrijum bikarbonat (zasićen) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski ekstrakt je osušen, pa je isfiltriran i koncentrovan i proizvod 7d je korišćen u sledećoj reakciji bez prečišćavanja. (200 mg, 93 %). MS ES+ = 763.2.

Korak E

Smeša bromo - ketona 7d (50 mg, 0.066 mmol) i izopropiltiouree (7.7 mg, 0.066 mmol) u iPrOH je zagrevana na 70°C tokom 4 h, kada su RP - HPLC i MS pokazali da je reakcija završena. Smeša je koncentrovana i ostatak 7e je korišćen u sledećim reakcijama bez daljeg prečišćavanja. MS ES+ = 783.3.

Korak F

IM rastvora NaOH (0.64 mL, 0.64 mmol) je dodat početnom estru 7e (50 mg, 0.064 mmol) u smeši THF/MeOH/vodeni rastvor (odnos 2:1:1,4 mL ukupne zapremine), a onda je smeša mešana tokom noći na ST. Smeša je koncentrovana, pa je razređena sa DMSO i prečišćena sa prep. HPLC (H20/CH3CN/ 0.06%TFA). Ciste frakcije su pomešane i rastvarači su odstranjeni liofilzacijom radi dobijanja jedinjenja 219 u obliku bele čvrste materije (12 mg, 24 %). MS ES+ = 769.3, ES - = 767.3.

mNMR, 400 MHz, DMSO - d6:12.20 -12.50 (br, s, IH); 8.60 (s, IH); 8.21 (d, J = 8.2 Hz, IH); 7.90 - 7.97 (m, 2H); 7.64 - 7.68 (m, IH); 7.44 - 7.48 (m, IH); 5.48- 5.60 (m, 2H); 5.27 (t, J = 9.5 Hz, IH); 4.46- 4.60 (m, 4H); 4.06- 4.09 (m, IH); 3.85 - 3.93 (m, 2H); 2.40- 2.46 (m, IH); 2.12 - 2.18 (m, IH); 1.13-1.78 (m, 29H); RP - HPLC čistoća 93.8 % (220 nm).

PRIMER 8

Sledeća jedinjenja su dobijena primenom postupaka analognih onima koji su prethodno opisani uz korišćenje odgovarajućih reagenasa.

Jedinjenje 106

<*>H NMR (400 MHz,DMSO - de): 8.62 (s, IH), 8.15 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.99 - 7.77 (m, IH), 7.72 - 7.59 (m, IH), 7.54 (br s, IH), 7.38 (d, J = 9.2 Hz, IH), 7.21 (d, J = 6.6 Hz, IH), 5.59- 5.47 (m, 2H), 5.28 (t, J = 9.6Hz, IH), 4.58-4.40 (m, 3H), 4.11 - 3.85 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.80- 3.40 (m, pod H20, IH), 2.59-2.45 (m, pod DMSO, 2H), 2.44 - 2.31 (m, IH), 2.22 - 2.13 (m, IH), 1.81 -1.77 (m, 19H), 1.26 (br d, J = 6.2 Hz,6H).

MS. (elektroraspršivanje): 853.3 (M-H) - 853.3 (M+H)+ 855.3 (M+H)+. Homogenost određena pomoću reverzno fazne HPLC (0.06 % TFA; CH3CN :H20) :96 %

Jedinjenje 108

mNMR (400 MHz,DMSO - d6): 12.34 (s, IH), 8.62 (s, IH), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, IH), 8.04 (s, IH), 7.50 (s, IH), 7.41 (d, J = 9.4 Hz, IH), 7.23 (d, J = 6.7 Hz, IH), 5.57 - 5.46 (m, 2H), 5.28 (t, J = 9.6 Hz, IH), 4.62 - 4.44 (m, 3H), 4.13 - 4.03 (m, IH), 4.01 (s, 3H), 3.95 - 3.86 (m, IH), 2.63 - 2.44 (m, pod DMSO, 4H), 2.43 - 2.36 (m, IH), 2.24 - 2.13 (m, IH), 1.82 -1.20 (m, 19H), 1.13 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

MS. (elektroraspršivanje): 821.2 (M-H) - 823.3 (M+H)+ . Homogenost određena pomoću reverzno fazne HPLC (0.06 % TFA; CH3CN :H20) :97 %

Jedinjenje 110

mNMR (400 MHz,DMSO - d6): 12.31 (s, IH), 8.61 (s, IH), 8.04 (s, IH), 7.83 (s, IH), 7.49 (s, IH), 7.25 (d, J = 6.3 Hz, IH), 5.58 - 5.42 (m, 2H), 5.28 (t, J = 9.6 Hz, IH), 4.77 - 4.68 (m, IH), 4.57 - 4.41 (m, 2H), 4.18 - 3.90 (m, pod H20, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.58 - 2.44 (m, pod DMSO, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.42-2.31 (m, IH), 2.24-2.14 (m, IH), 1.83-1.15 (m, 19H), 1.13 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

MS. (elektroraspršivanje): 815.3 (M-H) - 817.4 (M+H)+ . Homogenost određena pomoću reverzno fazne HPLC (0.06 % TFA; CH3CN :H20) :99 %

Jedinjenje 112

mNMR (400 MHz,DMSO - de): 12.36 (s, IH), 8.62 (s, IH), 8.04 (s, IH), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, IH), 7.49 (s, IH), 7.40 (t, J = 8.4 Hz, IH), 7.24 (d, J = 6.6 Hz, IH), 5.57 - 5.46 (m, 2H), 5.28 (t, J = 9.6 Hz, IH), 4.61 - 4.52 (m, 2H), 4.51 - 4.43 (m, IH), 4.14- 3.87 (m, pod H20, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.62 - 2.44 (m, pod DMSO, 4H), 2.43 - 2.31 (m, IH), 2.24 - 2.14 (m, IH), 1.82 -1.15 (m, 19H), 1.12 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

MS. (elektroraspršivanje): 805.2 (M-H) - 807.3 (M+H)+ . Homogenost određena pomoću reverzno fazne HPLC (0.06 % TFA; CH3CN :H20): 99 %

Jedinjenje 202

<*>HNMR (400 MHz, DMSO - dg) -12.31 (s,lH); 8.60 (s, IH); 7.96 (s, IH); 7.90 (s, J = 8 Hz, IH); 7.55 (s, IH); 7.45 - 7.37 (m, 2H); 7.25 (d, J = 7 Hz, IH); 5.5 - 5.43 (m, 3H); 5.3 - 5.23 (m, 2H); 4.65 - 4.54 (m, 2H); 4.15 - 4.05 (m, IH); 3.95 - 3.87 (m, IH); 2.55 (m, 3H, pod DMSO - d6 signalom); 2.40 - 2.14 (m, 3H); 1.84 -1.05 (m, 30H).

MS (ESI) (M+H) = 859.5; (M - H) = 857.4

Jedinjenje 207

m NMR (400 MHz, DMSO - d6) - 11.88(s, IH), 8.59 (s, IH), 7.92 (s, IH), 7.90 (d, J = 8 Hz, IH), 7.53 (s, IH), 7.44- 7.36 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7 Hz, IH), 5.54- 5.45 (m, 2H), 5.29- 5.24 (m, IH), 5.02- 4.93 (m, 2H), 4.65 - 4.55 (m, 3H), 4.50-4.38 (m, IH), 3.95 - 3.85 (m, IH), 2.55 (s, 3H, pod DMSO signalom), 2.38 -2.32 (m, IH), 2.21 - 2.15 (m, IH), 1.80-1.30 (m, 20H), 1.28 (d, J = 6 Hz, 6H).

MS (ESI) (M+H) = 835.4, (M - H) = 833.3.

Jedinjenje 214

MS. (elektroraspršivanje): 815.4 (M - H)~813.4 (M+H)+ . Homogenost određena pomoću reverzno fazne HPLC @ 220 nm (0.06 % TFA; CH3CN :H20): 98.9 96.

m NMR (400 MHz, DMSO - d6): 12.28 (s, IH), 8.60 (s, IH), 8.02 - 8.06 (m, 2H), 7.60 (d, J = 6.6 Hz, IH), 7.56 (s, IH), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, IH), 7.26 (d, J = 6.6 Hz, IH), 5.47 - 5.53 (m, 2H), 5.24 - 5.29 (m, IH), 4.56 - 4.64 (m, 2H), 4.42 - 4.46 (m, IH), 4.09 - 4.4.13 (m, IH), 3.90 - 3.93 (m, IH), 2.75 (s, 3H), 2.53 - 2.59 (m, 2H), 2.32 -2.40 (m, 3H), 2.16- 2.24 (m, IH), 1.16-1.75 (m, 20H), 1.03 (s, 9H).

Primer 9

Sinteza sulfonamidnih fragmenata 9d i 9g:

Korak A

Suvi trogrli balon od 3 L opremljen sa namagnetisanom lopaticom za mešanje, levkom za dodavanje i ventilom za argon je ispran sa argonom, a onda je napunjen sa 3 - hloropropansulfonil hloridom 9a (100.48 g, 0.57 mol, 1.0 ekv). Anhidrovani dihlorometan (900 mL) je sipan u balon kroz kanilu, pa je smeša ohlađena u kupatilu sa ledenom vodom i dodat je terc. butilamin (72 mL, 0.68 mol, 1.2 ekv). Smeša je mešana 15 minuta, a onda je rastvor trietilamina (158 mL, 1.13 mol, 2.0 ekv) u anhidrovanom dihlorometanu (100 mL) ukapavan tokom 45 minuta, pa je mešanje nastavljeno još 1 h. Smeša je razređena sa dihlorometanom (500 mL) i isprana je sa IN HC1 (3 x 400 ml) i slanim rastvorom. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata, isfiltrirana je i uparena do suvog da bi se dobilo jedinjenje 9b u obliku narandžasto - bež čvrste materije (107.04 g, 88% prinos).<*>H NMR (CDC13,400 MHz): 4.46 (s, IH), 3.71 (tr, 2H), 3.25 (tr, 2H), 2.31 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).

Korak B

Suvi trogrli balon od 3 L opremljen sa namagnetisanom lopaticom za mešanje, ventilom za argon i 2 levka za dodavanje je ispran sa argonom, pa je anhidrovani THF (1.5 L) sipan u bocu kroz kanilu i ohlađen je do - 78°C. Jedinjenje 9b (96.73 g, 0.453 mol, 1.0 ekv) je rastvoreno u anhidrovanom THF (390 mL) i rastvor je sipan u jedan od levaka za dodavanje. Rastvor n - butilitijuma (2.5 M u heksanu, 390 mL, 0.975 mol, 2.15 ekv) je sipan u drugi levak za dodavanje, pa su rastvori u levcima za dodavanje istovremeno dodavani u balon tokom 4 sata. Kada je dodavanje bilo završeno, ostavljeno je da se smeša zagreje na sobnu temperaturu. Kada je unutrašnja temperatura dostigla~0°C, reakcija je zaustavljena ukapavanjem zasićenog rastvora NH4C1 (200 mL). THF je odstranjen pod vakuumom, a ostatak je razređen sa CH2C12(2 L) i vodom (1 L). Faze su razdvojene i organski sloj je ispran sa vodom (2 x 1L) i slanim rastvorom (800 mL), osušen je preko natrijum sulfata, isfiltriran i uparen do suvog. Dobijeno je jedinjenje 9c u obliku narandžasto - bež čvrste materije (77.32 g, 96% prinos). *H NMR (CDC13,400 MHz): 4.25 (s, IH), 2.48 (m, IH), 1.42 (s, 9H), 1.19 (m), 1.01 (m).

Korak C

Balon od 2L opremljen sa namagnetisanom lopaticom za mešanje i kondenzatorom je napunjen sa jedinjenjem 9c (82.53 g, 0.466 mol, 1.0 eq), dihlorometanom (400 mL) i trifluorosirćetnom kiselinom (460 mL, 5.97 mol, 13 ekv). Smeša je zagrevana uz refluks tokom 2 h, zatim je ostavljeno da se ohladi, pa je uparena i ponovo uparena sa CH2CI2više puta da bi se odstranio veći deo TFA. Sirovi proizvod je rastvoren u 95:5 CH2C12 :MeOH i NH4OH, pa je prečišćen stubnom hromatografijom na silika gelu (94 :5:1 CH2C12 :MeOH :NH4OH). Dobijeno je jedinjenje 9d u obliku bež čvrste materije (46.38 g, 78% prinos). *H NMR (DMSO - d6, 400 MHz): 6.79 (s, 2H), 2.54 (IH, pod DMSO vrhom), 0.92 (4H).

Korak D

U ciklopropansulfonamid u čvrstom stanju 9d (1.51 g; 12.46 mmol) su redom dodavani :di -1 - butil - dikarbonat (3.26 g; 14.95 mmol) rastvoren u anhidrovanom dihlorometanu (15 mL), trietilamin (2.6 mL; 18.65 mmol) i dimetilaminopiridin (76 mg; 0.622 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom noći i potom je uparen skoro do suvog. Ostatak je razređen sa EtOAc, zatim je ispran sa IN vod. HC1 (3x) i slanim rastvorom (lx), pa je zatim osušen (MgS04), isfiltriran i uparen do suvog da bi se dobio Boe - ciklopropilsulfonamidni proizvod 9e u obliku bele čvrste materije (2.6 g; 94%).

Korak E

U ohlađeni rastvor (- 78°C) Boe - ciklopropansulfonamida 9e (500 mg; 2.26 mmol) u anhidrovanom THF (15 mL) je ukapan n - Buli (2.1 mL; 5.20 mmol) i ostavljeno je da se smeša uz mešanje tokom 1 h na - 78°C. Dva dela metil jodida (svaki 280 uL; 4.52 mmol) su dodata u jednosatnom intervalu i ostavljeno je da se reakciona smeša lagano zagreje na ST., pa je mešana na ST. tokom noći. Reakcionoj smeši je podešen pH na 3 sa IN vod. HC1, pa je proizvod ekstrahovan sa EtOAc (3x). Pomešani EtOAc ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom (lx), osušeni su (MgS04), isfiltrirani i upareni do suvog da bi se dobio sirovi alkilovani proizvod 9f u obliku svetio žutog ulja. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom preko silika gela sa heksanom :EtOAc (9:1) kao eluentom da bi se dobio čisti proizvod u obliku žutog ulja (151.8 mg; 29%).

Korak F

U rastvor Boe -1 - metilciklopropansulfonamida 9f (151.8 mg :0.65 mmol) u dihlorometanu (6 mL) je dodata trifluorosirćetna kiselina (6 mL), pa je smeša mešana na ST. tokom 3.5 h. Uparavanjem do suvog u visokom vakuumu je dobijen materijal 9g sa odstranjenom zaštitnom grupom u obliku beličaste voštane čvrste materije (79.1 mg, 91%).

<*>H NMR (CDC13, 400 MHz): 4.56 (s, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.43 -1.38 (m, 2H), 0.85-0.80 (2H).

PRIMER 10

Sinteza jedinjenja 301:

U kiselinu Oedinjenje 101, Primer 3) (125 mg; 0.16 mmol) rastvorenu u anhidrovanom DMF (4 mL) je dodat HATU reagens (72.1 mg; 0.63 mmol), a zatim je ukapan DIPEA (138 L; 0.79 mmol). Bezbojni rastvor je mešan na ST. tokom 1 sata (analitička HPLC je pokazala potpunu konverziju u aktivni estar), te je dodat ciklopropilsulfonamid 9d (Primer 7) (76.6 mg; 0.63 mmol), pa je posle 5 minuta ukapan DBU (94.5 uL, 0.63 mmol). Reakciona smeša je ostavljena uz mešanje na ST. tokom noći. Analitička HPLC je pokazala skoro potpunu konverziju proizvoda. Nije izvršena prerada, već je sirova reakciona smeša prečišćena preparativnom HPLC (Reverzna faza:YMC, Combiscreen ODS - AQ, 50 x 20 mm ID S-5micron, 120A; A = 220 nm) korišćenjem linearnog gradijenta i 0.06% TFA CH3CN / H20 od 6 - 100% CH3CN. Frakcije su analizirane analitičkom HPLC (Reverzna faza:YMC, Combiscreen ODS - AQ, 50 x4.6 mm ID S-5micron, 120A;X =220 nm), čiste frakcije su pomešane, koncentrovane i liofilizovane da bi se dobilo jedinjenje 301 u obliku jarko žute amorfne čvrste materije (64.7 mg; 46% prinos). Homogenost određena pomoću reverzno fazne HPLC (0.06 % TFA; CH3CN :H20): 99%. M.S 892.5 (M+H)+

m NMR (DMSO - de): 11.1 (s, IH), 8.86 (s, IH), 8.13 - 8.08 (m, 2H), 7.65 - 7.55 (m, IH), 7.45 - 7.32 (m, 2H), 5.68-5.54 (m, 2H), 5.11 (dd,/= 9.2,18.8 Hz, IH), 4.67 (d,/= 11.1 Hz, IH), 4.54- 4.45 (m, IH),

4.43 (dd, /= 8.0,16.8 Hz, IH), 4.09 - 4.00 (m, IH), 3.96 (s, 3H), 3.95 - 3.81 (m, 3H), 2.95 - 2.85 (m, IH), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.44- 2.26 (m, 3H), 1.76-0.95 (m, 21H), 1.26 (d, J = 5.7 Hz, 6H).

Primeru

Sinteza jedinjenja 302:

Kiselina (jedinjenje 101, Primer 3) (100mg, 0.127 mmol), N, N - dimetilsulfamid (18.9 mg, 0.152 mmol), i DIPEA (0.132 mL, 0.762 mmol) su rastvoreni u DMF (4 mL), pa je smeši dodat DBU (0.076 mL, 0.51 mmol). Smeša je mešana 5 min, pa je zatim dodat HATU (58 mg, 0.152 mmol) i mešanje je nastavljeno još 12 h. Reakciona smeša je koncentrovana, a ostatak je rastvoren sa AcOH, prečišćen je preparativnom HPLC (YMC Combiscreen ODS - AQ, 50 x 20 mm ID S-5 micron, 120A; 220 nm) korišćenjem linearnog gradijenta i 0.06% TFA CH3CN / H20. Ciste frakcije su pomešane, koncentrovane i liofilizovane da bi se kao proizvod dobilo jedinjenje 302 u vidu soli TF (13.2 mg, 11.6%).

m NMR(400MHz, DMSO - d6) :6 10.80 (s, IH), 8.91 (s, IH), 8.09 (d, J~8 Hz, IH), 7.63 (brs, IH), 7.40 (d, J = 6.5 Hz, IH), 7.35 (brs, IH), 5.54-5.50 (m, 2H), 5.07 (t, J = 9 Hz, IH), 4.68 (d, J~8 Hz, IH), 4.51 - 4.47 (m, 2H), 4.10 - 3.80 (m, 5H), 2.72 (s, 6H), 2.69 - 2.65 (m, IH), 2.55 (s, 3H), 2.44 - 2.35 (m, IH), 2.32

-2.25 (m, IH), 1.80-1.10 (m, 29H)

EIMS:(M+H) = 895.6, (M - H) = 893.5

Primer 12

Test NS3 - NS4A proteaze

Enzimski test koji se koristi za ocenjivanje predmetnih jedinjenja je opisan u WO 00/09543 i WO 00/59929.

Primer 13

Ćelijski bazirani test replikacije reportera luciferaze HCV RNK

Ćelijska kultura:

Huh - 7 ćelije sa stabilnim subgenomskim HCV replikonom koji kodira modifikovani gen reporter luciferaze (izražava se kao fuzioni gen luciferaze - FMDV2A- neomicin fosfotransferaze) su pripremljene kao što je ranije opisano (Lohman et al., 1999. Science 285:110 -113; Vroljik et al., 2003 J.Virol Methods 110:201 - 209.), sa tom razlikom što su replikonske ćelije bile selektovane sa 0.25 mg/ml G418. Količina luciferaze koju izražavaju selektovane ćelije je u direktnoj korelaciji sa nivoom replikacije HCV. Ove ćelije, koje su označene kao MP -1 ćelije, držane su u Dulbekovom modifikovanom Erlovom medijumu (DMEM) kome je bilo dodato 10% FBS i 0.25 mg/ml neomicina (standardni medijum). Ćelije su propuštene tripsinizacijom, pa su zamrznute u 90% FBS/10% DMSO. Tokom testa je korišćen DMEM medijum kome je bilo dodato 10% FBS, koji je sadržao 0.5% DMSO, ali bez neomicina (test - medijum). Na dan testa MP -1 ćelije su bile tripsinizirane i razređene u odnosu od 100000 ćelija/ml u test - medijumu. Po 100 uLje raspoređeno u svako udubljenje crne ploče sa 96 udubljenja ViewPlate™ (Packard). Ploča je onda inkubirana tokom dva sata na 37°C sa 5% CO2.

Reagensi i materijali:

Priprema testiranog jedinjenja: Testirano jedinjenje u 100% DMSO je prvo razblaženo u test - medijumu do finalne koncentracije DMSO od 0.5%. Rastvor je tretiran ultrazvukom tokom 15 min, pa je isfiltriran kroz 0.22 uM Millipore filterski uređaj. U kolonu 3 titarske ploče sa dubokim udubljenjima od polipropilena je odgovarajuća zapremina preneta u test - medijum radi dobijanja početne koncentracije (2x) koju je trebalo testirati. U kolone 2 i 4 do 12 je dodato 200 uL test - medijuma (koji je sadržao 0.5% DMSO). Serijski razređeni rastvori (1/2) su pripremljeni prenošenjem 200 uL iz kolone 3 u kolonu 4, pa onda iz kolone 4 u kolonu 5 i dalje, serijski do kolone 11. Kolone 2 i 12 su bile kontrole bez inhibicije.

Dodavanje testiranog jedinjenja ćelijama:

Zapremina od lOOuL razblaženog rastvora jedinjenja iz svakog udubljenja na titarskoj ploči je preneta u odgovarajuće udubljenje na ploči za ćelije (dve kolone su korišćene kao "kontrole bez inhibicije"; deset

[10] kolona je korišćeno za određivanje reakcije na dozu). Ploča za ćelijske kulture je inkubirana tokom 72 sata na 37°C sa 5% C02.

Test luciferaze:

Posle perioda inkubacije od 72 h, medijum je usisan iz test ploče sa 96 udubljenja i u svako udubljenje je dodata zapremina od 100 uL IX Glo Lysis pufera (Promega) koji je bio prethodno zagrejan do sobne temperature. Ploča je bila inkubirana na sobnoj temperaturi tokom 10 min uz povremeno mućkanje. Na donju stranu ploče je zalepljena crna lepljiva traka. U svako udubljenje je dodato 100 uL Bright - Glo supstrata za luciferazu (Promega) koji je bio prethodno zagrejan do sobne temperature, što je bilo praćeno laganim mešanjem. Luminiscencija je određena na Packard Topcount instrumentu korišćenjem moda za određivanje luminiscencije (CPS) sa kašnjenjem merenja od 1 min i vremenom merenja od 2 sec.

Određivanjem luminiscencije (CPS) u svakom udubljenju ploče za ćelijske kulture je bio meren nivo replikacije HCV RNK u prisustvu različitih koncentracija inhibitora. % inhibicije je izračunat na osnovu sledeće jednačine:

% inhibicije = 100 - [CPS (inhibitora) / CPS (kontrole) x 100]

Upotrebljen je nelinearni Hilov model za fitovanje krive funkcije za podatke o inhibiciji i koncentraciji, pa je 50% efektivna koncentracija (EC50) izračunata primenom SAS softvera (Statistical Software; SAS Institute, Inc. Cary, N.C.).

Primeru

Testovi specifičnosti

Testovi specifičnosti koji su primenjeni za određivanje selektivnosti ovog jedinjenja su opisani u WO 00/09543.

Kada su ova jedinjenja testirana u testovima specifičnosti, utvrđeno je da su jedinjenja formule 1 selektivna, jer nisu pokazivala značajnu inhibiciju u testovima humane leukocitne elastaze i testovima katepsina B.

Primer 15

Farmakokinetička svojstva

Predmetnim pronalaskom su obuhvaćena jedinjenja koja pokazuju farmakokinetička svojstva kao što su detektabilni nivoi u plazmi kod pacova 1 sat i 2 h posle davanja oralne doze od 5 mg/kg.

Eksplicitnije, sledeći test - skrining oralne apsorpcijein vivo-) eprimenjen za određivanje nivoa testiranog jedinjenja u plazmi kod pacova posle oralnog davanja:

Materijali i postupci:

1. Postupak koji je korišćen za sakupljanje jedinjenja O'kasetna selekcija"):

Selekcija jedinjenja koja je trebalo sakupiti u "kaseti" bila je bazirana na njihovoj strukturnoj sličnosti i fizikohemijskim svojstvima. Prvo je određen postupak ekstrakcije čvrste faze koji je mogao biti primenjen za sva izabrana jedinjenja. Polazeći od inicijalnog testiranja gde je svako jedinjenje dodato u plazmu pacova i propušteno kroz HPLC ili HPLC/MS sa koncentracijom od 0.5 |iM, vreme retencije, jonske mase i eventualno izdvajanje od drugih jedinjenja sa HPLC i/ili HPLC/MS su korišćeni kao osnova za sakupljanje 3 - 4 jedinjenja u jednu "kasetu".

2. Priprema oralnog nosača i jedinjenja:

Svaka "kaseta" sadrži 3 - 4 jedinjenja i to 5 ili 4 mg/kg za svako jedinjenje. Kasete su pripremljene kao oralna suspenzija u 0.5% vodenog rastvora metilceluloze i 0.3% polioksietilena (20) sorbiton monoleata (Tween - 80). Dozirana zapremina je bila 10 mL/kg pomoću oralne sonde.

3. Doziranje i sakupljanje uzoraka plazme:

Muškim Sprague Dawley pacovima smeštenim pojedinačno u kaveze tokom noći nije davana hrana uz istovremeno omogućavanje slobodnog pristupa 10% vodenom rastvoru dekstroze. Svakom "kasetom" su dozirana po dva pacova. Od po 2 pacova su uzeti uzorci plazme (~1 mL) 1 i 2h posle doziranja i sakupljeni su radi ekstrakcije i analize.

4. Ekstrakcija i analiza jedinjenja:

Iz svake kasete su ekstrahovani postupkom ekstrakcije čvrste faze uzorci plazme 1 i 2 h posle davanja, čista plazma, te čista plazma kojoj su dodata sva jedinjenja, i to svako u količini od 0.5 \ iM. Radi poređenja uzorci su analizirani sa HPLC i HPLC/MS. Koncentracije u plazmi su određene polazeći od koncentracije od 0.5 uM kao standarda.

Rezultati

Kada su testirana u prethodnom skriningu, utvrđeno je da se neka od jedinjenja prema pronalasku pojavljuju u plazmi izvađenoj u intervalima od 1 sat i 2 sata posle oralnog davanja sa nivoima do 3.5 uM u krvnoj plazmi.

Tabele jedinjenja

Jedinjenja prema pronalasku koja su prezentovana u Tabelama 1 do 3 obično pokazuju IC50vrednosti koje su jednake ili manje od oko 50 nM i EC50vrednosti koje su jednake ili manje od oko 55 nM.

Claims

1. Jedinjenje formule I: pri čemu W jeste CH ili N, L° je H, - OH, - O - (C1.4)alkil, - NH2, - NH(d.4)alkil ili - N ((d.4) alkil)2; L<1>, L<2>su svaki nezavisno halogen, (CM) alkil, (C2.4)alkinil, - O - (Ci.4) alkil, - S - (Cw) alkil, - SO - (Ci_4) alkil, ili - S02- (CM) alkil; i ili L<1>ili L<2>(ali ne oba istovremeno) takođe mogu biti H; ili LO i Li ili L° i L<2>mogu biti kovalentno povezani tako da zajedno sa dva C - atoma za koje su vezani obrazuju 4 -, 5 - ili 6 - člani karbociklični prsten, pri čemu jedna - CH2- grupa i, u slučaju 5 - ili 6 - članog prstena, jedna ili dve - CH2- grupe koje nisu međusobno direktno povezane, svaka nezavisno može biti zamenjena sa - 0 - ili NR<a>tako da obrazuju heterociklični prsten, pri čemu Ra jeste H ili (Ci.4) alkil, i pri čemu je pomenuti karbo - ili heterociklični prsten eventualno mono - ili disupstituisan sa (Ci.4) alkilom; R<2>je (C6 ju 10) aril iliHet,pri čemuHet jestepeto -, šesto -, ili sedmočlani, zasićeni ili nezasićeni (uključujući aromatične) heterocikl koji sadrži od jedan do četiri heteroatoma od kojih je svaki nezavisno izabran između azota, kiseonika i sumpora, a pomenuti aril iliHet jesupstituisan sa R<24>, pri čemu R24 jeste H, halo, (Ci.6) alkoksi, (C^cikloalkoksi ili N02; ili R<24>jeR<20>;-NHCOR20, - NHCOOR20, - NHR21 ili - NHCONR21R22, pri čemu je R20 izabran između (Ci_8) alkila, (C3.7) cikloalkila i (Ci.4) alkil - (C3.7) cikloalkila, pri čemu pomenuti cikloalkil i alkil - cikloalkil mogu biti mono -, di - ili trisupstituisani sa (d.3) alkilom; R<21>je H ili R<20>onakav kao što je prethodno definisan; i R22 je H ili metil; R<3>je hidroksi, NH2, ili grupa formule - NH - R<31>, pri čemu R<31>jeste (C6 ^io)aril, heteroaril, - C(O) - B, - C(O) - OB, ili - C(O) - NH - B, pri čemu B jeste (CM0) alkil, (Cw) cikloalkil ili (d.4) alkil - ( C^ j) cikloalkil, a) pri čemu svaki pomenuti alkil, cikloalkil, i alkil - cikloalkil može biti mono -, di - ili trisupstituisan sa (C1.3) alkilom; i b) pri čemu svaki pomenuti alkil, cikloalkil, i alkil - cikloalkil može biti mono - ili disupstituisan sa supstituentima od kojih je svaki nezavisno izabran između hidroksi i O - (d.6) alkila; i c) pri čemu svaka od pomenutih alkil grupa može biti mono -, di - ili trisupstituisana sa halogenom; i d) pri čemu u svakoj od pomenutih cikloalkil grupa koje su 5 -, 6 - ili 7 - člane, jedna ili dve - CH2- grupe koje nisu međusobno direktno povezane mogu biti zamenjene sa - 0 - ; D je 5 do 10 - člani zasićeni ili nezasićeni alkilenski lanac koji eventualno sadrži jedan do tri heteroatoma od kojih je svaki nezavisno izabran između: O, S, i N - R<41>, pri čemu R<41>jeste H, (d.6) alkil, (C^g) cikloalkil, ili - C(O) - R<42>, pri čemu R<42>jeste (Ci.6) alkil, (C^g) cikloalkil ili (C6ilil0)aril; R4 je H ili od jedan do tri supstituenta na bilo kom ugljenikovom atomu pomenutog lancaD,a svaki pomenuti supstituent je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: (d_6) alkila, (Ci.6)haloalkila, (d_6) alkoksi, hidroksi, halo, amino, okso, tio, i (C^alkiltio; i R<c>je hidroksi ili - NHS02R<s>, pri čemu R<s>jeste (d.6) alkil, (C2.6) alkenil, (Cw) cikloalkil, (d.g) alkil - (C3.7) cikloalkil, fenil, naftil, piridinil, (Cw) alkil -fenil, (d_4) alkil -naftil ili (Ci_4) alkil -piridinil; od kojih je svaki eventualno monosupstituisan sa nitro; i od kojih je svaki eventualno mono -, di - ili trisupstituisan sa supstituentima od kojih je svaki nezavisno izabran između halogena, hidroksi, cijano, (Ci.6) alkila, (C2.6)alkenila, 0 - (Ci.6) alkila, - CO - NH2, - CO - NH(C 1.4) alkila, - CO - N((C!^)alkila)2, - NH2, - NH(d.4) alkila i - N((CM)alkila)2, pri čemu su (d.6)alkil i 0 - (Ci.g) alkil eventualno supstituisani sa jednim do tri atoma halogena; ili R<s>jeste - N (RN2)(RN1), pri čemu je svaki RN1 i R<N2>nezavisno izabran između H, (Ci.6)alkila, (C3.7)cikloalkila, (Ci.6)alkil - (C3.7)cikloalkila, arila i (Ci.6)alkil - arila; pri čemu je svaki pomenuti (Ci^) alkil, (C3.7) cikloalkil, (C^g) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril i (C^g) alkil - aril eventualno supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran između halogena, (C^ alkila, hidroksi, cijano, O - (C^) alkila, - NH2, - NH(C!.4) alkila, -N((CW)alkila)2, -CO-NH2, -C0-NH(C14)alkila, -CO-NCCC^alkila)2, - COOH, i -COO(Ci.6) alkila; ili RN2 i R<N1>su povezani tako da zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju 3 - do 7 - člani monociklični zasićeni ili nezasićeni heterocikl ili 9 - ili 10 - člani biciklični zasićeni ili nezasićeni heterocikl, od kojih svaki eventualno sadrži od jedan do tri naredna heteroatoma od kojih je svaki nezavisno izabran između N, S i 0, i od kojih je svaki eventualno supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran između halogena, (C^g) alkila, hidroksi, cijano, 0 - (Cx.6) alkila, -NH2, - NH(CM)alkila, - N((C14)alkila)2, -CO- NH2, -CO-NH(Cw) alkila, -CO-NtfCu)alkila)2, - COOH, i -COO(Ci.6)alkila; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili estar; pod uslovom da kada W jeste N; i L° je H; jedan od L<1>ili L<2>je H, a drugi L<2>ili L<1>je halo ili - O - (C1.4) alkil; i R<2>je (C6ju 10) aril ili Het, pri čemu je Het peto -, šesto -, ili sedmočlani, zasićeni ili nezasićeni (uključujući aromatične) heterocikl koji sadrži od jedan do četiri heteroatoma od kojih je svaki nezavisno izabran između azota, kiseonika i sumpora, a pomenuti aril ili Het je supstituisan saR24, pri čemu je R<24>izabran između H, halo, (Ci.6) alkila, - NH2, - NH(Ci.6) alkila, -NH(C3.6)cikloalkila, - NHCOO(C^)alkila, - NHCOO (Cs-g) cikloalkila, - NHCO (C^alkila, - NHCO (Qnj) cikloalkila, i - NHCONR21R22, pri čemu je R<21>izabran između H, (C^g) alkila i (C^g) cikloalkila i R<22>je izabran između H i metila; i R<3>je NH2, ili grupa formule - NH - R<31>, pri čemu R<31>jeste - C(O) - B, - C(O) - OB, ili - C(0) - NH - B, pri čemu B jeste (Ci.6) alkil eventualno supstituisan sa halo, ili B jeste - (CH2)P - (C3.7) cikloalkil, pri čemu p jeste 0 - 4, ili je B tetrahidrofuranski prsten vezan preko pozicije C3 ili C4 prstena; i D je 5 do 9 - člani zasićeni ili nezasićeni alkilenski lanac koji eventualno sadrži jedan do tri heteroatoma od kojih je svaki nezavisno izabran između O i S; i R<4>je H; onda R<c>nije - NHS02R<s>, pri čemu Rs jeste ( C^ alkil ili nesupstituisani (C3.7) cikloalkil.

2. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je R<3>izabran između NH - C (O) - B, NH - C (O) - NH - B, i NH - C(O) - O - B, pri čemu je B definisano kao u zahtevu 1.

3. Jedinjenje prema jednom ili više prethodnih zahteva, pri čemu D jeste 7 - člani ugljenični alkilenski lanac koji sadrži jednucisdvostruku vezu na poziciji 13,14 lanca.

4. Jedinjenje prema zahtevu 1 formule (!') pri čemu: X je 0 ili NH; i B, L°, L<1>, L<2>, R<2>i R<c>su onakvi kao što je definisano u zahtevu 1; pod uslovom da kada L° jeste H; jedan od L<1>ili L<2>je H, a drugi L<2>ili L<1>je halo ili - O - (Cw) alkil; i R<2>je (C6 m 10) aril iliHet,pri čemuHet jestepeto -, šesto -, ili sedmočlani, zasićeni ili nezasićeni (uključujući aromatične) heterocikl koji sadrži od jedan do četiri heteroatoma od kojih je svaki nezavisno izabran između azota, kiseonika i sumpora, a pomenuti aril ili Het je supstituisan saR24, pri čemu je R<24>izabran između H, halo, (Ci.6) alkila, - NH2, - NH(Ci.6) alkila, -NH(Cs.6) cikloalkila, - NHCOO (C^alkila, - NHCOO (C^) cikloalkila, - NHCO (C^g) alkila, - NHCO (C3_6)cikloalkila, i - NHCONR21R22, pri čemu je R<21>izabran između H, (C^g) alkila i (C^g) cikloalkila i R<22>je izabran između H i metila; i B je (Ci.6) alkil eventualno supstituisan sa halo, ili B jeste - (CH2)P - (C3.7) cikloalkil, pri čemu p jeste 0 - 4, ili je B tetrahidrofuranski prsten vezan preko pozicije C3 ili C4 prstena; onda R<c>nije - NHS02R<s>, pri čemu Rs jeste (C^g) alkil ili nesupstituisani (C3.7) cikloalkil.

5. Jedinjenje prema jednom ili više prethodnih zahteva, pri čemu R<2>jeste fenil iliHet,pri čemu je pomenutiHetizabran iz grupe koja se sastoji od: pri čemu je R<24>definisan kao u zahtevu 1.

6. Jedinjenje prema zahtevu 5, pri čemu R<2>jeste Het, pri čemu je pomenuti Het izabran iz grupe koja se sastoji od:

7. Jedinjenje prema zahtevu 1 formule IA pri čemu B je (Ci.10)alkil, (C3.7) cikloalkil ili (C^alkil - (C3.7) cikloalkil, a) pri čemu svaki pomenuti alkil, cikloalkil, i alkil - cikloalkil može biti mono -, di - ili trisupstituisan sa (C 1.3) alkilom; i b) pri čemu svaki pomenuti alkil, cikloalkil, i alkil - cikloalkil može biti mono - ili disupstituisan sa supstituentima od kojih je svaki nezavisno izabran između hidroksi i 0 - (Cus) alkila; i c) pri čemu svaka od pomenutih alkil grupa može biti mono -, di - ili trisupstituisana sa halogenom; i d) pri čemu u svakoj od pomenutih cikloalkil grupa koje su 5 -, 6 - ili 7 - člane, jedna ili dve - CH2- grupe koje nisu međusobno direktno povezane mogu biti zamenjene sa - 0 -; X je 0 ili NH; L° je H, - OH, - O - (C^alkil, - NH2, - NHCC^alkil ili - N«^)alkil)2; L<1>, L<2>su svaki nezavisno halogen, (C^) alkil, (C2.4)alkinil, - O - (C 1.4) alkil, - S - (C^) alkil, - SO - (C1.4) alkil, ili - S02- (CM) alkil; i ili L<1>ili L<2>(ali ne oba istovremeno) takođe mogu biti H; ili L° i L1 ili L° i L<2>mogu biti kovalentno povezani tako da zajedno sa dva C - atoma za koje su vezani obrazuju 4 -, 5 - ili 6 - člani karbociklični prsten, pri čemu jedna - CH2- grupa i, u slučaju 5 - ili 6 - članog prstena, jedna ili dve - CH2- grupe koje nisu međusobno direktno povezane, svaka nezavisno može biti zamenjena sa - O - ili NR<a>tako da obrazuju heterociklični prsten, pri čemu Ra jeste H ili (C 1.4) alkil, i pri čemu je pomenuti karbo - ili heterociklični prsten eventualno mono - ili disupstituisan sa (Ci_4) alkilom; R<24>jeR20, - NHCOR20, - NHCOOR<20>, - NHR21ili - NHCONR21R22, pri čemu je R20 izabran između (C1.3) alkila, (C3.7) cikloalkila i (C^) alkil - (C3.7) cikloalkila, pri čemu pomenuti cikloalkil i alkil - cikloalkil mogu biti mono -, di - ili trisupstituisani sa (C1.3) alkilom; R<21>je H ili R<20>onakav kao što je prethodno definisan; i R22 je H ili metil; i R<c>je hidroksi ili - NHS02R<s>, pri čemu R<s>jeste (Ci.g) alkil, (C2.g)alkenil, (C3.7) cikloalkil, (Ci.6) alkil - (C3.7) cikloalkil, fenil, naftil, piridinil, (Cw) alkil - fenil, (C 1.4) alkil - naftil ili (C 1.4) alkil - piridinil; od kojih je svaki eventualno monosupstituisan sa nitro; i od kojih svaki eventualno mono -, di - ili trisupstituisan sa supstituentima od kojih je svaki nezavisno izabran između halogena, hidroksi, cijano, (Ci.6) alkila, (C2.6)alkenila, 0 - (Ci.6) alkila, - CO - NH2, - CO - NH(Cw) alkila, - CO - N((Ci.4)alkila)2, - NH2, - NH(C14)alkila i - N((C1.4)alkila)2, pri čemu su (C^alkil i 0 - (Ci_6) alkil eventualno supstituisani sa jednim do tri atoma halogena; ili R<s>jeste - N (RN2)(RN1), pri čemu je svaki RN<1>i R<N2>nezavisno izabran između H, (C^) alkila, (C3.7) cikloalkila, (Ci.6) alkil - (C3.7) cikloalkila, arila i (Ci.g) alkil - arila; pri čemu je svaki pomenuti (Ci.6) alkil, (C3.7) cikloalkil, (Ci_6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril i (Ci_6)alkil-aril eventualno supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran između halogena, (Ci.6)alkila, hidroksi, cijano, 0 - (C^alkila, - NH2, - NHtC^) alkila, -N((C1.4)alkila)2, -CO-NH2, -CO-NH(C«)alkila, -CO-N((C1.4)alkila)2, - COOH, i -COO(Ci.6) alkila; ili RN2 j r<ni>su povezani tako da zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju 3 - do 7 - člani monociklični zasićeni ili nezasićeni heterocikl ili 9 - ili 10 - člani biciklični zasićeni ili nezasićeni heterocikl, od kojih svaki eventualno sadrži od jedan do tri naredna heteroatoma od kojih je svaki nezavisno izabran između N, S i 0, i od kojih je svaki eventualno supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran između halogena, (C^alkila,hidroksi, cijano, 0-( Cls)alkila, -NH2, -NH(Cx.4)alkila, -N((Ci^)alkila)2, - CO-NH2) -CO-NHCC^alkila, - CO - N((CX.4)alkila)2, - COOH, i - COOCCls)alkila; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili estar; pod uslovom da kada L° jeste H; jedan od L<1>ili L<2>je H, a drugi L<2>ili L<1>je halo ili - O - (C1.4)alkil; i R24je izabran između H, halo, (C^ alkila, -NH2, -NH(Ci.6) alkila, -NKCC^) cikloalkila, -NHCOO (Ci.6) alkila, - NHCOO (C^) cikloalkila, - NHCO (C^) alkila, - NHCO (C3_6)cikloalkila, i - NHCONR21R22, pri čemu jeR2<1>izabran između H, (C^alkila i (C3.6) cikloalkila i R<22>je izabran između H i metila; i Bje (C^e) alkil eventualno supstituisan sa halo, ili B jeste - (CH2)P- (C3.7) cikloalkil, pri čemu p jeste 0 - 4, ili je B tetrahidrofuranski prsten vezan preko pozicije C3 ili C4 prstena; onda R<c>nije - NHS02R<s>, pri čemu Rs jeste (Ci.6) alkil ili nesupstituisani (C3.7) cikloalkil.

8. Jedinjenje prema jednom ili više prethodnih zahteva, pri čemu je B izabran izmeđuterc- butila,ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila, 1 - metilciklopentila i 1 - metilcikloheksila.

9. Jedinjenje prema jednom ili više prethodnih zahteva, pri čemu B jeste ciklopentil.

10. Jedinjenje prema jednom ili više zahteva 4 do 9, pri čemu X jeste 0.

11. Jedinjenje prema jednom ili više zahteva 4 do 9, pri čemu X jeste NH.

12. Jedinjenje prema jednom ili više prethodnih zahteva, pri čemu je L° izabran između H, - OH, -OCH3i -N(CH3)2.

13. Jedinjenje prema jednom ili više prethodnih zahteva, pri čemu je svaki L<1>i L<2>nezavisno izabran između: halogena, -CH3, -C=CH, -OCH3, -OC2H5, - SMe, - SOMe, i S02Me, pri čemu ili L<1>ili L<2>mogu biti H, ali ne oba istovremeno.

14. Jedinjenje prema zahtevu 13, pri čemu L<1>jeste CH3, - C=CH, - F, - Cl, - Br, - OMe, - SMe, ili -S02MeiL<2>jeH.

15. Jedinjenje prema jednom ili više prethodnih zahteva, pri čemu L° jeste - OCH3; L<1>je CH3, - F, -Cl, - Brili -OMe;iL<2>jeH.

16. Jedinjenje prema jednom ili više prethodnih zahteva, pri čemu L° jeste H; L<1>je CH3, - C=CH, -F, - Cl, - Br, - OMe, - SMe, ili - S02Me; i L2je H.

17. Jedinjenje prema jednom ili više prethodnih zahteva, pri čemu je R<24>izabran između R<20>, -NHCOR<20>, - NHCOOR20-NHR21 i - NHCONR21R22, pri čemu je R<20>izabran između (C^g) alkila, (C^) cikloalkila, i (Cx.3) alkil - (C3.7) cikloalkila, pri čemu pomenuti cikloalkil i alkil - cikloalkil mogu biti mono -, di - ili trisupstituisani sa (Ci.3) alkilom; i R<21>je H ili R<20>onakav kao što je prethodno definisan; i R22 je H ili metil.

18. Jedinjenje prema zahtevu 17, pri čemu R<24>jeste - NHCOR<20>, - NHCOOR<20>, ili - NHR<21.>

19. Jedinjenje prema jednom ili više prethodnih zahteva, pri čemu je svaki R<20>i R<21>nezavisno izabran između: metila, etila,n- propila,/ -propila,n -butila, 1 - metilpropila, 2 - metilpropila,terc -butila, 2,2 - dimetilpropila, 1,1 - dimetilpropila, 1,2 - dimetilpropila, 1,2,2 - trimetilpropila, ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila, ciklopropilmetila, ciklobutilmetila, ciklopenitlmetila i cikloheksilmetila, pri čemu je svaka od pomenutih cikloalkil ili alkil - cikloalkil grupa eventualno mono - ili disupstituisana sa metilom ili etilom.

20. Jedinjenje prema zahtevu 19, pri čemu je svaki R<20>i R<21>nezavisno izabran između: metila, etila,n-propila,/'- propil, 2, 2 - dimetilpropila i ciklopenitlmetila.

21. Jedinjenje prema jednom ili više prethodnih zahteva, pri čemu R<c>jeste hidroksi.

22. Jedinjenje prema jednom ili više prethodnih zahteva, pri čemu R<c>jeste - NHS02R<s>, pri čemu R<s>jeste metil, etil,n -propil,/'-propil,n -butil, 1 - metilpropil, 2 - metilpropil,terc -butil, etenil, 1 - propenil, 2 - propenil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ciklopropilmetil, ciklobutilmetil, ciklopenitlmetil, cikloheksilmetil, fenil, naftil, piridinil, fenilmetil, naftilmetil ili piridinilmetil; a) od kojih je svaki eventualno mono -, di - ili trisupstituisan sa supstituentima od kojih je svaki nezavisno izabran između fluora, metila, etila i propila; i b) od kojih je svaki eventualno mono - ili disupstituisan sa supstituentima od kojih je svaki nezavisno izabran između hidroksi, trifluorometila, metoksi i trifluorometoksi; i c) od kojih je svaki eventualno monosupstituisan sa supstituentom izabranim između hlora, broma, cijano, nitro, etenila, 1 - propenila, 2 - propenila, - CO - NH2, - CO - NHCH3, -CO-N(CH3)2, -NH2, - NH(CH3) i - N(CH3)2; ili Rs je - N (RN2) (RN1), pri čemu je svaki R<N1>i R<N2>nezavisno izabran između H, (C^)alkila, (C^)cikloalkila, (Ci.3) alkil - (C3.7) cikloalkila, fenila, i (Ci.3) alkil - fenila; pri čemu su pomenuti (C^alkil, (C3_7) cikloalkil, (C^alkil- (C^) cikloalkil, fenil i (C^) alkil-fenil eventualno supstituisani sa jednim, dva ili tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran između halogena, (Ci.6) alkila, hidroksi, cijano, 0 - (C^alkila, - NH2, -NH(C!.4) alkila, -N((Ci.4) alkila) 2, -CO-NH2, -CO-NH(Ci.4) alkila, -CO- N((C!_4)alkila)2, - COOH, i - COO(C!.6)alkila; ili RN2 i R<N1>su povezani tako da zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju 5 ili 6 - člani monociklični heterocikl koji može biti zasićen ili nezasićen, a eventualno sadrži od jedan do tri naredna heteroatoma od kojih je svaki nezavisno izabran između N, S i 0, i eventualno je supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran između halogena, (C^g) alkila, hidroksi, cijano, 0 - ( C\ j£ alkila, - NH2, - NH(Ci_4) alkila, -N((C14) alkila)2, -CO-NH2, - CO-NH(C14) alkila, - CO - N((^.4)alkila)2, - COOH, i - COO (Ci.6) alkila.

23. Jedinjenje prema zahtevu 22, pri čemu je R<c>izabran između - NHS02- metila, - NHS02- etila, - NHSO2- (1 - metil) etila, - NHS02- propila, - NHS02- ciklopropila, - NHS02- CH2 - ciklopropila, - NHS02- (1 - metilciklopropila), - NHS02- ciklobutila, - NHS02- ciklopentila, -NHSO2-fenila i -NHS02N(CH3)2.

24. Jedinjenje prema zahtevu 23, pri čemu je R<c>izabran između - NHS02- ciklopropila, - NHSO2 - (1-metilciklopropila) i -NHS02N(CH3)2.

25. Jedinjenje prema jednom ili više prethodnih zahteva formule IA: pri čemu B je ciklopentil; XjeOiliNH; L°je -OCHgjDjeCHg, -F, - Cl, -Brili -OMe;iL<2>jeH; R<24>je -NHCOR20, - NHCOOR20, ili - NHR21, pri čemu je svaki R20 i R21 nezavisno izabran između: metila, etila,n -propila,/-propila, 2,2 - dimetilpropila i ciklopentilmetila; i R<c>je hidroksi.

26. Jedinjenje prema jednom ili više prethodnih zahteva formule IA: pri čemu B je ciklopentil; XjeOiliNH; L°je-OCHsiLMeCHg,-F, - Cl, -Brili - OMe; i L2je H; R24 je - NHCOR20, - NHCOOR2<0>, ili - NHR21, pri čemu je svaki R20 i R<21>nezavisno izabran između: metila, etila,n-propila,/'-propila, 2, 2 - dimetilpropila i ciklopentilmetila; i R<c>je - NHS02- ciklopropil, - NHS02- (1 - metilciklopropil) ili - NHS02N(CH3)2.

27. Jedinjenje prema jednom ili više prethodnih zahteva formule IA: pri čemu B je ciklopentil; XjeOiliNH; L<O>jeHjLjeCHg, -OCH, -F, - Cl, - Br, -OMe, -SMe, ili -S02Me; i L2je H; R<24>je - NHCOR20, - NHCOOR<20>, ili - NHR2<1>, pri čemu je svakiR20 i R<21>nezavisno izabran između: metila, etila,n -propila,/-propila, 2,2 - dimetilpropila i ciklopenitlmetila; i R<c>je hidroksi.

28. Jedinjenje prema jednom ili više prethodnih zahteva formule IA: pri čemu B je ciklopentil; XjeOili NH; L° je H; L<1>je CH3, - C=CH, - F, - Cl, - Br, - OMe, - SMe, ili - S02Me; i L2 je H; R<24>je - NHCOR20, - NHCOOR<20>, ili - NHR21, pri čemu je svakiR20 i R<21>nezavisno izabran između: metila, etila,n-propila,/-propila, 2,2 - dimetilpropila i ciklopenitlmetila; i R<c>je -NHS02-ciklopropil, - NHS02 - (1 - metilciklopropil) ili -NHS02N(CH3)2; pod uslovom da kada L1 jeste - F, - Cl, - Br ili - OMe; i R<24>je - NHCOR20, - NHCOOR<20>, ili - NHR<21>, pri čemu je svaki R20 i R<21>nezavisno izabran između: metila, etila,n-propila,/'-propila i 2,2 - dimetilpropila; onda R<c>nije - NHS02- ciklopropil.

29. Jedinjenje prema jednom ili više prethodnih zahteva formule pri čemu su R<24>, L°, L<1>i L<2>definisani kao u donjoj tabeli

30. Jedinjenje prema jednom ili više prethodnih zahteva formule pri čemu su R24 i L<1>definisani kao u donjoj tabeli

31. Jedinjenje prema jednom ili više prethodnih zahteva formule pri čemu jeR<s>definisano kao u donjoj tabeli

32. Farmaceutska kompozicija koja sadrži delotvornu količinu antihepatitis C virusnog jedinjenja prema jednom ili više zahteva 1 do 31 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili estar, i farmaceutski prihvatljivi noseći medijum ili pomoćni agens.

33. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 32 koja dalje sadrži terapeutski delotvornu količinu najmanje još jednog drugog antivirusnog agensa.

34. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 33, pri čemu je pomenuti antivirusni agens ribavirin.

35. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 33, pri čemu je pomenuti antivirusni agens izabran između drugog anti - HCV agensa, HIV inhibitora, HAV inhibitora i HBV inhibitora.

36. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 35, pri čemu je pomenuti drugi anti - HCV agens izabran iz grupe koja se sastoji od imunomodulatornih agenasa, drugih inhibitora HCV NS3 proteaze, inhibitora HCV polimeraze i inhibitora drugog cilja u životnom ciklusu HCV.

37. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 36, pri čemu je pomenuti imunomodulatorni agens izabran između a - interferona i pegilovanog a - interferona.

38. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 36, pri čemu je pomenuti inhibitor drugog cilja u životnom ciklusu HCV izabran između inhibitora: helikaze, NS2/3 proteaze i internog ribozomskog mesta inicijacije (IRES).

39. Postupak za lečenje ili prevenciju hepatitis C virusne infekcije kod sisara koji sadrži davanje sisani delotvorne količine antihepatitis C virusnog jedinjenja prema jednom ili više zahteva 1 do 31, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili estra.

40. Postupak za lečenje ili prevenciju hepatitis C virusne infekcije kod sisara koji sadrži davanje sisani delotvorne količine kombinacije antihepatitis C virusnog jedinjenja prema jednom ili više zahteva 1 do 31, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili estra, i najmanje još jednog drugog antivirusnog agensa.

41. Postupak prema zahtevu 40, pri čemu je pomenuti antivirusni agens ribavirin.

42. Postupak prema zahtevu 40, pri čemu je pomenuti drugi antivirusni agens izabran između drugih anti - HCV agenasa, HP/inhibitora, HAV inhibitora i HBV inhibitora.

43. Postupak prema zahtevu 42, pri čemu je pomenuti drugi anti - HCV agens izabran između imunomodulatornih agenasa, drugih inhibitora HCV NS3 proteaze, inhibitora HCV polimeraze i inhibitora drugog cilja u životnom ciklusu HCV.

44. Postupak prema zahtevu 43, pri čemu je pomenuti imunomodulatorni agens izabran između a - interferona i pegilovanog a - interferona.

45. Postupak prema zahtevu 43, pri čemu je pomenuti inhibitor drugog cilja u životnom ciklusu HCV izabran između inhibitora: helikaze, NS2/3 proteaze i internog ribozomskog mesta inicijacije (IRES).

46. Primena jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili estra prema jednom ili više zahteva 1 do 31 za proizvodnju leka za lečenje ili prevenciju hepatitis C virusne infekcije kod sisara.

47. Postupak za inhibiranje replikacije hepatitis C virusa izlaganjem virusa količini jedinjenja prema jednom ili više zahteva 1 do 31, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili estra koja inhibira hepatitis C virusnu NS3 proteazu.

48. Proizvod koji sadrži kompoziciju koja je delotvorna za lečenje HCV infekcije ili za inhibiranje HCV NS3 proteaze i ambalažni materijal koji sadrži oznaku koja ukazuje da se kompozicija može koristiti za lečenje infekcije hepatitis C virusom, pri čemu pomenuta kompozicija sadrži jedinjenje prema jednom ili više zahteva 1 do 31 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili estar.