ES2316718T3 - Peptidos macrociclicos activos contra el virus de la hepaitis c. - Google Patents
Peptidos macrociclicos activos contra el virus de la hepaitis c. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2316718T3 ES2316718T3 ES03700743T ES03700743T ES2316718T3 ES 2316718 T3 ES2316718 T3 ES 2316718T3 ES 03700743 T ES03700743 T ES 03700743T ES 03700743 T ES03700743 T ES 03700743T ES 2316718 T3 ES2316718 T3 ES 2316718T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- hcv
- compound
- alkyl
- baselineskip
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/12—Cyclic peptides with only normal peptide bonds in the ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Compuestos de fórmula (I) **ver imagen** en la que R 1 es hidroxi o NHSO2R 1A en el que R 1A es un alquilo(C1-8), cicloalquilo(C3-7) o {alquilo(C1-6)-cicloalquilo (C 3-7)}, todos los cuales están opcionalmente sustituidos entre 1 y 3 veces con halo, nitro, O-alquilo(C 1-6), amido, amino o fenilo o R 1A es un arilo C 6 o C 10 el cual está sustituido opcionalmente entre 1 y 3 veces con halo, ciano, nitro, alquilo(C1-6), O-alquilo(C1-6), amido, amino o fenilo; R 2 es un cicloalquilo(C1-6) y R 3 es ciclopentilo; o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.
Description
Péptidos macrocíclicos activos contra el virus
de la hepatitis C.
La presente invención hace referencia a
compuestos, procesos para su síntesis, composiciones y utilizaciones
de dichos compuestos para la fabricación de medicamentos para el
tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis C (VHC).
En particular, la presente invención da a conocer nuevos análogos
peptídicos, composiciones farmacéuticas que contienen dichos
análogos y la utilización de dichos análogos para la fabricación de
medicamentos para el tratamiento de la infección por VHC.
El virus de la hepatitis C (VHC) es el agente
etiológico principal de la hepatitis no A no B postransfusional y
comunitaria a nivel mundial. Se estima que en todo el mundo, más de
200 millones de personas están infectados por el virus. Un alto
porcentaje de portadores se convierten en infectados crónicos y
muchos progresan a la enfermedad hepática crónica denominada
hepatitis crónica C. Este grupo tiene a su vez un elevado riesgo de
enfermedades hepáticas graves como la cirrosis hepática, el
carcinoma hepatocelular y la enfermedad hepática terminal que
llevan a la
muerte.
muerte.
El mecanismo por el cual el VHC establece la
persistencia vírica y provoca una tasa elevada de enfermedad
hepática crónica no ha sido completamente elucidado. No se conoce
cómo el VHC interacciona con y evade el sistema inmune del huésped.
Además, todavía debe establecerse el papel de las respuestas inmunes
celular y humoral en la protección contra la infección y la
enfermedad por el VHC. Se tiene información sobre la utilización de
inmunoglobulinas para la profilaxis de la hepatitis
postransfusional, sin embargo, el "Centro de control de
enfermedades" ("Center for Disease Control") no recomienda
en la actualidad el tratamiento con inmunoglobulinas para esta
indicación. La ausencia de una respuesta inmune protectora efectiva
está obstaculizando el desarrollo de una vacuna o de medidas de
profilaxis post-exposición adecuadas, por tanto en
el futuro próximo las esperanzas están firmemente establecidas en
las intervenciones antivirales.
Se han realizado diversos estudios clínicos con
el objetivo de identificar agentes farmacéuticos capaces de tratar
efectivamente la infección por el VHC en pacientes afectos de
hepatitis crónica C. Estos estudios han supuesto la utilización de
interferón-alfa, solo o en combinación con otros
agentes antivirales. Dichos estudios han mostrado que un número
substancial de participantes no responden a estos tratamientos, y en
aquellos que responden favorablemente, se ha observado que una gran
proporción recaen tras finalizar el tratamiento.
Hasta recientemente, el interferón (IFN) era el
único tratamiento disponible con beneficios probados aprobado en la
clínica para pacientes con hepatitis crónica C. Sin embargo, la tasa
de respuesta mantenida es baja, y el tratamiento con interferón
induce también efectos secundarios graves (por ejemplo, retinopatía,
tiroiditis, pancreatitis aguda, depresión) que disminuyen la
calidad de vida de los pacientes tratados. Recientemente, se ha
aprobado el interferón en combinación con ribavirina para pacientes
no respondedores a IFN solo. Sin embargo, los efectos secundarios
provocados por el IFN no mejoran con este tratamiento combinado. Las
formas pegiladas de interferones tales como el
PEG-Intron® y Pegasys® pueden aparentemente abordar
estos efectos secundarios deletéreos, pero los fármacos antivirales
siguen siendo la opción preferente para el tratamiento oral del
VHC.
Por tanto, existe la necesidad de desarrollar
agentes antivirales efectivos para el tratamiento de la infección
por el VHC que superen las limitaciones de los tratamientos
farmacéuticos existentes.
El VHC es un virus ARN monocatenario positivo
encapsulado de la familia Flaviviridae. El genoma ARN de cadena
única del VHC tiene una longitud de aproximadamente 9500 nucleótidos
y posee un único marco abierto de lectura (ORF) que codifica una
única poliproteína grande de aproximadamente 3000 aminoácidos. En
células infectadas, esta poliproteína es escindida por múltiples
sitios por proteasas celulares y virales dando lugar a proteínas
estructurales y no estructurales (NS). En el caso del VHC, la
generación de proteínas no estructurales maduras (NS2, NS3, NS4A,
NS4B, NS5A y NS5B) se efectúa por dos proteasas virales. La primera,
hasta ahora escasamente caracterizada, escinde a nivel de la unión
NS2-NS3 (en adelante referida como proteasa NS2/3);
la segunda es una serín proteasa contenida dentro de la región
N-terminal de NS3 (proteasa NS3) y regula todas las
escisiones subsiguientes por debajo de NS3, tanto en posición
cis en el lugar de escisión NS3-NS4A, como en
posición trans en los lugares restantes
NS4A-NS4B, NS4B-NS5A y
NS5A-NS5B. La proteína NS4A parece tener múltiples
funciones, actuando como cofactor para la proteasa NS3 y
posiblemente ayudando en la localización en la membrana de NS3 y
otros componentes de la replicasa viral. La formación del complejo
de la proteasa NS3 con NS4A parece necesaria para los eventos de
procesamiento, incrementando la eficiencia proteolítica en todos los
lugares. La proteína NS3 también exhibe actividades nucleósido
trifosfatasa y ARN helicasa. NS5B es una ARN polimerasa ARN
dependiente que está involucrada en la replicación del VHC.
Una estrategia general para el desarrollo de
agentes antivirales es inactivar enzimas codificadas por el virus
que son esenciales para la replicación del virus.
El siguiente es un listado de solicitudes de
patente publicadas en los últimos años que dan a conocer análogos
peptídicos inhibidores de la proteasa NS3 del VHC estructuralmente
diferentes de los compuestos de la presente invención:
GB 2,337,262; JP10298151; JP 11126861; JP
11292840; JP 2001-103993;
US 6,159,938; US 6,187,905; WO 97/43310; WO
98/17679; WO 98/22496;
WO 98/46597; WO 98/46630; WO 99/38888; WO
99/50230; WO 99/64442;
WO 99/07733; WO 99/07734; WO 00/09543; WO
00/09558; WO 00/20400;
WO 00/59929; WO 00/31129; WO 01/02424; WO
01/07407; WO 01 /16357;
WO 01/32691; WO 01/40262; WO 01/58929; WO
01/64678; WO 01/74768;
WO 01/77113; WO 01/81325; WO 02/08187; WO
02/08198; WO 02/08244;
WO 02/08251; WO 02/08256; WO 02/18369; WO
02/60926 y WO 02/79234.
Los compuestos de la presente invención se
distinguen por poseer una estructura química diferente y por el
hallazgo sorprendente de que inhiben específicamente la proteasa NS3
del VHC a la vez que muestran una actividad inhibidora
insignificante contra otras serín proteasas. Además, los compuestos
son activos en cultivo celular y poseen un perfil farmacocinético
sorprendentemente bueno in vivo.
Incluidos en el ámbito de aplicación de la
presente invención están los compuestos con la fórmula (I):
en la que R^{1} es hidroxilo o
NHSO_{2}R^{1A} en el que R^{1A} es un
alquilo(C_{1-8}),
cicloalquilo(C_{3-7}) o
{alquilo(C_{1-6})-cicloalquilo(C_{3-7})},
todos los cuales están opcionalmente sustituidos entre 1 y 3 veces
con halo, ciano, nitro,
O-alquil(C_{1-6}), amido,
amino o fenilo, o R^{1A} es arilo C_{6} o C_{10}, el cual
está sustituido opcionalmente entre 1 y 3 veces con halo, ciano,
nitro, alquilo(C_{1-6}),
O-alquilo(C_{1-6}), amido,
amino o fenilo; R^{2} es
cicloalquilo(C_{5-6}) y R^{3} es
ciclopentilo; o una sal de los mismos farmacéuticamente
aceptable.
Incluido en el ámbito de aplicación de la
presente invención se encuentra una composición farmacéutica que
comprende una cantidad efectiva contra el virus de la hepatitis C de
un compuesto de fórmula (I), o una sal terapéuticamente aceptable
del mismo, adicionados con un medio portador o agente auxiliar
farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con una realización, la composición
farmacéutica de la invención más interferón (pegilado o no), o
ribavirina, o uno o más de otros agentes anti-VHC, o
cualquier combinación de los anteriores.
La invención permite la utilización de un
compuesto de fórmula (I), una sal terapéuticamente aceptable del
mismo, o una composición, tal como se ha descrito anteriormente,
solos o en combinación con uno o más de los siguientes: interferón
(pegilado o no), ribavirina, o uno o más de otros agentes
anti-VHC, administrados todos ellos conjuntamente o
por separado, en el tratamiento de una infección por el virus de la
hepatitis C en un mamífero, mediante la administración de un
compuesto efectivo contra el virus de la hepatitis C.
La invención permite la utilización de un
compuesto de fórmula (I), una sal terapéuticamente aceptable del
mismo, o una composición, tal como se ha descrito anteriormente,
solos o en combinación con uno o más de entre los siguientes:
interferón (pegilado o no), ribavirina, o uno o más de otros agentes
anti-VHC, administrados todos ellos conjuntamente o
por separado, en la prevención de una infección por el virus de la
hepatitis C en un mamífero, mediante la administración de un
compuesto efectivo contra el virus de la hepatitis C.
También se encuentra dentro del ámbito de
aplicación de la invención la utilización de un compuesto de fórmula
(I), tal como se ha descrito en la presente invención, para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de
la infección por el virus de la hepatitis C.
Tal como se utiliza en la presente invención, se
aplicarán las siguientes definiciones a no ser que se especifique
lo contrario:
En referencia a los casos en los que se utiliza
(R) o (S) para denominar la configuración absoluta de
un centro asimétrico, la denominación se realiza en el contexto del
compuesto en su totalidad y no en el contexto del substituyente
solo.
La denominación "P1, P2 y P3" tal como se
utiliza en la presente invención hace referencia a la posición de
los residuos de aminoácidos empezando en el extremo
C-terminal de los análogos peptídicos y
extendiéndose hacia el extremo N-terminal (por
ejemplo P1 hace referencia a la posición 1 desde el extremo
C-terminal, P2 a la segunda posición desde el
extremo C-terminal, etc.) (ver Berger A. y Schechter
I., Transactions of the Royal Society London series B257,
249-264 (1970)).
Tal como se utiliza en la presente invención, el
término "(1R,
2S)-vinil-ACCA" hace
referencia al compuesto con fórmula:
A saber, ácido (1R,2S)
1-amino-2-etenilciclopropilcarboxílico.
El término "halo" tal como se utiliza en la
presente invención significa un substituyente halógeno seleccionado
entre bromo, cloro, fluoro o yodo.
El término
"alquilo(C_{1-6})" o
"alquilo(inferior)" tal como se utiliza en la presente
invención, ya sea solo o en combinación con otro substituyente,
significa un substituyente alquilo acíclico, de cadena lineal o de
cadena ramificada que contiene entre 1 y 6 átomos de carbono e
incluye, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, hexilo,
1-metiletilo, 1-metilpropilo,
2-metilpropilo, y
1,1-dimetiletilo.
El término
"alquilo(C_{1-8})" tal como se utiliza
en la presente invención, ya sea solo o en combinación con otro
substituyente, significa un substituyente alquilo acíclico, de
cadena lineal o de cadena ramificada que contiene entre 1 y 8
átomos de carbono e incluye, por ejemplo, metilo, etilo,
2,2-dimetilbutilo, hexilo,
1-metilhexilo, heptilo y octilo.
El término
"cicloalquilo(C_{3-7})" tal como se
utiliza en la presente invención, ya sea solo o en combinación con
otro substituyente, significa un substituyente cicloalquilo que
contiene entre tres y siete átomos de carbono e incluye
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y
ciclopentilo.
El término
"{alquilo(C_{1-6})-cicloalquilo(C_{3-7})}",
tal como se utiliza en la presente invención, significa un radical
cicloalquilo que contiene entre 3 y 7 átomos de carbono enlazado
directamente a un radical alquileno que contiene entre 1 y 6 átomos
de carbono; por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclopentiletilo,
ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, y cicloheptilpropilo. En el caso
en que R^{3A} es un
"{alquilo(C_{1-6})-cicloalquilo(C_{3-7})}",
este grupo se une al grupo SO_{2} a través del
alquilo(C_{1-6}) (es decir, la parte
alquileno).
El término
"O-alquilo(C_{1-6})"
tal como se utiliza en la presente invención, ya sea solo o en
combinación con otro substituyente, significa el
substituyente-O-alquilo(C_{1-6})
en el que alquilo se define tal como se ha definido previamente
conteniendo hasta 6 átomos de carbono.
O-alquilo(C_{1-6}) incluye
metoxi, etoxi, propoxi, 1-metiletoxi, butoxi y
1,1-dimetiletoxi. El último substituyente se conoce
comúnmente como tert-butoxi.
El término "sal farmacéuticamente
aceptable" significa una sal de un compuesto de fórmula (I) la
cual es, en el ámbito del puro criterio médico, adecuada para ser
utilizada en contacto con tejidos de humanos y animales inferiores
sin excesiva toxicidad, irritación, reacción alérgica y similares,
equilibrada con una relación riesgo/beneficio razonable,
generalmente hidro o liposoluble o dispersable, y efectiva para la
utilización para la que ha sido diseñada. El término incluye sales
por adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables. Listados
de sales adecuadas se encuentran, por ejemplo, en S.M. Birge y
otros, J. Pharm. Sci., 1977, 66, páginas. 1-19, que
se incorpora como referencia a la presente invención en su
totalidad.
El término "sal por adición de ácido
farmacéuticamente aceptable" significa aquellas sales que
retienen la efectividad y propiedades biológicas de las bases
libres y que no son ni biológica ni de otro modo indeseables,
formadas con ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido
sulfámico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; y ácidos
orgánicos tales como ácido acético, ácido tricloroacético, ácido
trifluoroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico,
ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido
2-acetoxibenzoico, ácido butírico, ácido canfórico,
ácido canforsulfónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido
diglucónico, ácido etanosulfónico, ácido glutámico, ácido
glicólico, ácido glicerofosfórico, ácido hemisúlfico, ácido
heptanoico, ácido hexanoico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido
2-hidroxietanosulfónico (ácido isetionico), ácido
láctico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido málico, ácido
malónico, ácido mandélico, ácido mesitilenosulfónico, ácido
metanosulfónico, ácido naftalenosulfónico, ácido nicotínico, ácido
2-naftalenosulfónico, ácido oxálico, ácido pamoico,
ácido pectínico, ácido fenilacético, ácido
3-fenilpropiónico, ácido pícrico, ácido piválico,
ácido propiónico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido
esteárico, ácido succínico, ácido sulfanílico, ácido tartárico,
ácido p-toluenosulfónico, ácido undecanoico, y
similares.
El término "sal por adición de base
farmacéuticamente aceptable" significa aquellas sales que
retienen la efectividad y propiedades biológicas de los ácidos
libres y que no son ni biológica ni de otro modo indeseables,
formadas con bases inorgánicas tales como amoníaco, o hidróxido,
carbonato o bicarbonato de amonio o de un catión metálico tal como
sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre,
manganeso, aluminio, y similares. Son particularmente preferentes
las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las sales
derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables
incluyen las sales de aminas primarias, secundarias y terciarias,
compuestos de aminas cuaternarias, aminas sustituidas incluyendo
aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas, y resinas de
intercambio iónico básicas, tales como metilamina, dimetilamina,
trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, isopropilamina,
tripropilamina, tributilamina, etanolamina, dietanolamina,
2-dimetilaminoetanol,
2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina,
arginina, histidina, cafeína, hidrabamina, colina, betaína,
etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas,
piperazina, piperidina, N-etilpiperidina,
compuestos de tetrametilamonio, compuestos de tetraetilamonio,
piridina, N,N-dimetilanilina,
N-metilpiperidina, N-metilmorfolina,
diciclohexilamina, dibencilamina,
N,N-dibencilfenetilamina,
1-efenamina,
N,N'-dibenciletilendiamina, resinas poliamina y
similares. Las bases no tóxicas orgánicas particularmente
preferentes son isopropilamina, dietilamina, etanolamina,
trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína.
El término "agente antiviral" tal como se
utiliza en la presente invención significa un agente (compuesto o
biológico) que es efectivo para inhibir la formación y/o replicación
de un virus en un mamífero. Ello incluye agentes que interfieren
con los mecanismos, ya sea del huésped o del virus, necesarios para
la formación y/o replicación de un virus en un mamífero. Como
agentes antivirales se incluyen, por ejemplo, ribavirina,
amantadina, VX-497 (merimepodib, Vertex
Pharmaceuticals), VX-498 (Vertex Pharmaceuticals),
Levovirina, Viramidina, Ceplene (maxamina), XTL-001
y XTL-002 (XTL Biopharmaceuticals).
El término otros agentes
anti-VHC tal como se utiliza en la presente
invención significa aquellos agentes que son efectivos para
disminuir o prevenir la progresión de los síntomas de enfermedad
relacionados con la hepatitis C. Tales agentes pueden seleccionarse
entre: agentes inmunomoduladores, inhibidores de la proteasa NS3
del VHC, inhibidores de la polimerasa del VHC o inhibidores de otras
dianas del ciclo vital del VHC.
El término "agente inmunomodulador" tal
como se utiliza en la presente invención significa aquellos agentes
(compuestos o biológicos) que son efectivos para incrementar o
potenciar la respuesta del sistema inmunológico en un mamífero.
Como agentes inmunomoduladores se incluyen, por ejemplo,
interferones clase I (tales como \alpha, \beta, \delta y
omega interferones, interferones tau, interferones de consenso y
asialo-interferones), interferones de clase II
(tales como los \gamma-interferones) e
interferones pegilados.
El término "inhibidor de la proteasa NS3 del
VHC" tal como se utiliza en la presente invención significa un
agente (compuesto o biológico) que es efectivo para inhibir la
función de la proteasa NS3 del VHC en un mamífero. Como inhibidores
de la proteasa NS3 del VHC se incluyen, por ejemplo, aquellos
compuestos descritos en las patentes WO 99/07733, WO 99/07734, WO
00/09558, WO 00/09543, WO 00/59929 o WO 02/060926, el candidato a
aplicación clínica de Boehringer Ingelheim identificado como
BILN2061 y el candidato en pre-desarrollo de
Vertex/Eli Lilly identificado como VX-950 o
LY-570310. Particularmente los compuestos # 2, 3, 5,
6, 8, 10 11, 18, 19, 29, 30, 31, 32, 33, 37, 38, 55, 59, 71, 91,
103, 104, 105, 112, 113, 114, 115, 116, 120, 122, 123, 124, 125,
126 y 127 dados a conocer en la tabla de las páginas
224-226 de la patente WO 02/060926 pueden utilizarse
en combinación con los compuestos de la presente invención.
El término "inhibidor de polimerasa de VHC"
tal como se utiliza en la presente invención significa un agente
(compuesto o biológico) que es efectivo para inhibir la función de
una polimerasa del VHC en un mamífero. Ello incluye, por ejemplo,
inhibidores de la polimerasa NS5B del VHC. Como inhibidores de
polimerasa del VHC se incluyen no nucleósidos, por ejemplo,
aquellos compuestos descritos en:
Solicitud de patente U.S. nº 10/198,680, que
corresponde a PCT/CA02/01127, ambas registradas el 18 de Julio de
2002 (Boehringer Ingelheim),
Solicitud de patente U.S nº 10/198,384, que
corresponde a PCT/CA02/01128, ambas registradas el 18 de Julio de
2002 (Boehringer Ingelheim),
Solicitud de patente U.S nº 10/198,259, que
corresponde a PCT/CA02/01129, ambas registradas el 18 de Julio de
2002 (Boehringer Ingelheim),
WO 02/100846 A1 y WO 02/100851 A2 (ambas de
Shire),
WO 01/85172 A1 y WO 02/098424 A2 (ambas de
GSK),
WO 00/06529 y WO 02/06246 A1 (ambas de
Merck),
WO 01/47883 y WO 03/000254 (ambas de Japan
Tobacco) y
EP 1 256 628 A2 (de Agouron)
Adicionalmente como otros inhibidores de
polimerasa del VHC también se incluyen análogos nucleósidos, por
ejemplo, aquellos compuestos descritos en:
- WO 01/90121 A2 (de Idenix)
- WO 02/069903 A2 (de Biocryst Pharmaceuticals
Inc.), y
- WO 02/057287 A2 y WO 02/057425 A2 (ambas de
Merck/Isis).
\vskip1.000000\baselineskip
Como ejemplos específicos de inhibidores de una
polimerasa del VHC se incluyen JTK-002,
JTK-003 y JTK-109 (de Japan
Tobacco).
El término "inhibidor de otras dianas del
ciclo vital del VHC" tal como se utiliza en la presente invención
significa un agente (compuesto o biológico) que es efectivo para
inhibir la formación y/o replicación del VHC en un mamífero
mediante un mecanismo diferente a la inhibición de la función de la
proteasa NS3 del VHC. Ello incluye agentes que interfieren con los
mecanismos, ya sean del huésped o del VHC, necesarios para la
formación y/o replicación del VHC en un mamífero. Inhibidores de
otras dianas del ciclo vital del VHC incluyen, por ejemplo, agentes
que inhiben una diana seleccionada entre helicasa, proteasa NS2/3
del VHC y sitio de entrada ribosomal interno (IRES). Como ejemplo
específico de inhibidores de otras dianas del ciclo vital del VHC
se incluye ISIS-14803 (ISIS Pharmaceuticals).
El término "inhibidor del VIH" tal como se
utiliza en la presente invención significa un agente (compuesto o
biológico) que es efectivo para inhibir la formación y/o replicación
del VIH en un mamífero. Ello incluye agentes que interfieren con
los mecanismos, ya sea del huésped o del virus, necesarios para la
formación y/o replicación del VIH en un mamífero. Los inhibidores
del VIH incluyen, por ejemplo, inhibidores nucleosídicos,
inhibidores no nucleosídicos, inhibidores de la proteasa,
inhibidores de la fusión e inhibidores de la integrasa.
El término "inhibidor del VHA" tal como se
utiliza en la presente invención significa un agente (compuesto o
biológico) que es efectivo para inhibir la formación y/o replicación
del VHA en un mamífero. Ello incluye agentes que interfieren con
los mecanismos, ya sea del huésped o del virus, necesarios para la
formación y/o replicación del VHA en un mamífero. Los inhibidores
del VHA incluyen vacunas contra la hepatitis A, por ejemplo,
Havrix® (GlaxoSmithKline), VAQTA® (Merck) y Avaxim® (Aventis
Pasteur).
El término "inhibidor del VHB" tal como se
utiliza en la presente invención significa un agente (compuesto o
biológico) que es efectivo para inhibir la formación y/o replicación
del VHB en un mamífero. Ello incluye agentes que interfieren con
los mecanismos, ya sea del huésped o del virus, necesarios para la
formación y/o replicación del VHB en un mamífero. Entre los
inhibidores del VHB se incluyen, por ejemplo, agentes que inhiben
la ADN-polimerasa viral del VHB o vacunas contra el
VHB. Ejemplos específicos de inhibidores del VHB incluyen
Lamivudina (Epivir-HBV®), Adefovir Dipivoxil,
Entecavir, FTC (Coviracil®), DAPD (DXG), L-FMAU
(Clevudine®), AM365 (Amrad), Ldt (Telbivudina),
monoval-LdC (Valtorcitabina),
ACH-126,433 (L-Fd4C) (Achillion),
MCC478 (Eli Lilly), Racivir (RCV), nucleósidos
Fluoro-L y D, Robustaflavone, ICN
2001-3 (ICN), Bam 205 (Novelos),
XTL-001 (XTL), Imino-azúcares
(Nonyl-DNJ) (Synergy), HepBzyme; y productos
inmunomoduladores tales como: interferón alfa 2b, HE2000
(Hollis-Eden), Theradigm (Epimmune), EHT899 (Enzo
Biochem), Timosina alfa-1 (Zadaxin®), vacuna ADN
VHB (PowderJect), vacuna ADN VHB (Jefferon Center), antígeno VHB
(OraGen), BayHepB® (Bayer), Nabi-HB® (Nabi), y
Anti-hepatitis B (Cangene); y vacunas contra el VHB
tales como: Engerix B, Recombivax HB, GenHevac B, Hepacare,
Bio-Hep B, TwinRix, Comvax y Hexavac.
El término "interferón de clase I" tal como
se utiliza en la presente invención significa un interferón
seleccionado de un grupo de interferones todos los cuales se unen
al receptor tipo I. Ello incluye tanto interferones de clase I
naturales como compuestos. Como ejemplos de interferones de clase I
se incluyen interferones \alpha, \beta y omega, interferones
tau, interferones de consenso y
asialo-interferones.
El término "interferón de clase II" tal
como se utiliza en la presente invención significa un interferón
seleccionado de un grupo de interferones todos los cuales se unen
al receptor tipo II. Como ejemplos de interferones de clase I se
incluyen interferones-\gamma.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden contener uno o más agentes activos adicionales seleccionados
entre, por ejemplo, agentes antivirales, agentes inmunomoduladores,
otros inhibidores de la proteasa NS3 del VHC, inhibidores de la
polimerasa del VHC, inhibidores de otras dianas del ciclo vital del
VHC, inhibidores del VIH, inhibidores del VHA e inhibidores del
VHB. En la sección de definiciones anterior se proporcionan
ejemplos de dichos agentes.
A continuación se enumeran ejemplos específicos
preferentes de algunos de dichos agentes:
\bullet Agentes antivirales: ribavirina y
amantadina;
\bullet Agentes inmunomoduladores:
interferones de clase I, interferones de clase II e interferones
pegilados;
\bullet Inhibidores de otras dianas del ciclo
vital del VHC que inhiben una diana seleccionada entre: helicasa
NS3, proteasa NS2/3 del VHC o sitio de entrada ribosomal interno
(IRES);
\bullet Inhibidores del VIH: inhibidores
nucleosídicos, inhibidores no nucleosídicos, inhibidores de la
proteasa, inhibidores de la fusión e inhibidores de la integrasa;
o
\bullet Inhibidores del VHB: agentes que
inhiben la ADN-polimerasa viral del VHB o una vacuna
contra el VHB.
Tal como se ha discutido con anterioridad, se
contempla el tratamiento combinado en el que un compuesto de
fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se
administra conjuntamente con al menos un agente adicional
seleccionado entre: un agente antiviral, un agente inmunomodulador,
otro inhibidor de la proteasa NS3 del VHC, un inhibidor de la
polimerasa del VHC, un inhibidor de otra diana del ciclo vital del
VHC, un inhibidor del VIH, un inhibidor del VHA y un inhibidor del
VHB. En la sección de definiciones anterior se proporcionan
ejemplos de dichos agentes. Estos agentes adicionales pueden
combinarse con los compuestos de la presente invención para crear
una forma de dosificación farmacéutica única. Alternativamente estos
agentes adicionales pueden administrarse al paciente de forma
separada como parte de una forma de dosificación múltiple, por
ejemplo en forma de kit. Dichos agentes adicionales pueden
administrarse al paciente, antes, de forma concurrente o después de
la administración del compuesto de fórmula (I) o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
El término "tratamiento" tal como se
utiliza en la presente invención significa la administración de un
compuesto o composición de acuerdo con la presente invención para
aliviar o eliminar los síntomas de la enfermedad por hepatitis C
y/o reducir la carga viral en un paciente.
El término "prevención" tal como se utiliza
en la presente invención significa la administración de un compuesto
o composición de acuerdo con la presente invención después de la
exposición del individuo al virus pero antes de la aparición de
síntomas de la enfermedad y/o antes de la detección del virus en la
sangre.
Preferentemente, un compuesto de fórmula (I) es
tal como se ha definido previamente, en el que R^{1} es hidroxi
o NHSO_{2} (R^{1A}) en el que R^{1A} es un
alquilo(C_{1-6}),
cicloalquilo(C_{3-7}) o
{alquilo(C_{1-6})-cicloalquilo(C_{3-7})},
todos los cuales están opcionalmente sustituidos entre 1 y 3 veces
con halo, nitro o
O-alquilo(C_{1-6}), o
fenilo el cual está opcionalmente sustituido entre 1 y 3 veces con
halo, nitro o alquilo(C_{1-6}) o
O-alquilo(C_{1-6}).
Más preferentemente, un compuesto de fórmula (I)
es tal como se ha definido previamente, en el que R^{1} es
hidroxi o NHSO_{2} R^{1A}, en el que R^{1A} es metilo, etilo,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo,
ciclohexiletilo, CCl_{3}, CF_{3}, fenilo,
2-fluorofenilo o 4-metilfenilo.
Más preferentemente un compuesto de fórmula (I)
es tal como se ha definido previamente, en el que R^{1} es
hidroxi o NHSO_{2} R^{1A} en el que R^{1A} es metilo,
ciclopropilo, CF_{3} o fenilo. De nuevo más preferentemente,
R^{1A} es ciclopropilo.
Más preferentemente R^{1} es hidroxi.
Más preferentemente R^{2} es ciclopentilo.
Incluidos en las realizaciones preferentes de la
presente invención están todos los compuestos de fórmula (I) tal
como se ve en la Tabla 1.
De acuerdo con una realización alternativa, la
composición farmacéutica de la presente invención puede comprender
adicionalmente otro agente anti-VHC. Como ejemplos
de agentes anti-VHC se incluyen \alpha- (alfa),
\beta- (beta), \delta- (delta), \gamma- (gamma) u \omega-
(omega) interferón, ribavirina y amantadina.
De acuerdo con otra realización alternativa, la
composición farmacéutica de la presente invención puede comprender
adicionalmente otro inhibidor de la proteasa NS3 del VHC.
De acuerdo con otra realización alternativa, la
composición farmacéutica de la presente invención puede comprender
adicionalmente un inhibidor de la polimerasa del VHC.
De acuerdo con aún otra realización alternativa,
la composición farmacéutica de la presente invención puede
comprender adicionalmente un inhibidor de otras dianas del ciclo
vital del VHC, incluyendo, pero sin limitación, helicasa, proteasa
NS2/3 o sitio de entrada ribosomal interno (IRES).
La composición farmacéutica de la presente
invención puede administrarse por vía oral, parenteral o a través
de un reservorio implantado. Es preferente la administración oral o
la administración mediante inyección. La composición farmacéutica
de la presente invención puede contener cualquier transportador,
adyuvante o vehículo no tóxico convencional, farmacéuticamente
aceptable. En algunos casos, el pH de la formulación puede ajustarse
mediante ácidos, bases o tampones farmacéuticamente aceptables para
incrementar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de
administración. El término parenteral tal como se utiliza en la
presente invención incluye la inyección subcutánea, intracutánea,
intravenosa, intramuscular, intra-articular,
intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional o técnicas
de infusión.
La composición farmacéutica puede ser en la
forma de una preparación inyectable estéril, por ejemplo, en forma
de suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta
suspensión puede formularse de acuerdo a técnicas conocidas en el
sector utilizando agentes dispersantes o humectantes adecuados
(tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión.
La composición farmacéutica de la presente
invención puede administrarse por vía oral en una forma de
dosificación aceptable para la vía oral incluyendo, pero sin
limitación, cápsulas, tabletas y suspensiones y soluciones acuosas.
En el caso de tabletas para uso oral, son portadores habitualmente
utilizados la lactosa y el almidón de maíz. También se añaden
típicamente agentes lubricantes tales como el estearato de magnesio.
Para la administración oral en forma de cápsula, se incluyen como
diluyente útiles la lactosa y el almidón de maíz desecado. Cuando
se administran soluciones acuosas por vía oral, el principio activo
se combina con agentes emulsificadores y agentes de suspensión. Si
se desea, pueden añadirse ciertos agentes edulcorantes y/o
aromatizantes y/o colorantes.
Otros vehículos o portadores adecuados para las
formulaciones y composiciones mencionadas en los párrafos
anteriores pueden hallarse en textos de farmacia habituales, como
por ejemplo "Remington's Pharmaceutical Sciences", The Science
and Practice of Pharmacy, 19ª edición, Mack Publishing Company,
Easton, Pennsilvania (1995).
Dosis entre aproximadamente 0,01 y
aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, preferentemente
entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 50 mg/kg de peso
corporal por día del compuesto inhibidor de la proteasa descrito en
la presente invención son útiles en monoterapia para la prevención y
tratamiento de la enfermedad mediada por VHC. Típicamente, la
composición farmacéutica de la presente invención se administrará
entre 1 y 5 veces por día aproximadamente o alternativamente, en
forma de infusión continua. Dicha administración puede utilizarse
como tratamiento crónico o agudo. La cantidad de principio activo
que puede combinarse con los materiales portadores para producir
una forma de dosificación única variarán dependiendo del huésped
tratado y del modo particular de administración. Una preparación
típica contendrá entre aproximadamente un 5% y aproximadamente un
95% de compuesto activo (peso/peso). Preferentemente, dichas
preparaciones contienen entre aproximadamente un 20% y
aproximadamente un 80% de compuesto activo.
Tal como apreciarán los expertos, pueden
requerirse dosis inferiores o superiores a las citadas. La dosis y
régimen terapéutico específico para cada paciente en particular
dependerán de una diversidad de factores, incluyendo la actividad
del compuesto específico utilizado, la edad, peso, estado de salud
general, sexo, hábito dietético, momento de la administración, tasa
de excreción, combinación de fármacos, gravedad y curso de la
infección, disposición del paciente a la infección y criterio del
médico responsable del tratamiento. Generalmente el tratamiento se
inicia con dosis bajas substancialmente menores a la dosis óptima de
péptido. A continuación, la dosis se aumenta a base de pequeños
incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo en aquellas
circunstancias. En general, de forma más deseable se administra el
compuesto para alcanzar una concentración que generalmente
conseguirá resultados antivirales efectivos sin provocar efectos
secundarios perjudiciales o deletéreos.
Cuando la composición de la presente invención
comprende una combinación de un compuesto de fórmula (I) y uno o
más agentes terapéuticos o profilácticos adicionales, tanto el
compuesto como el agente adicional deben presentarse en unos
niveles de dosificación entre aproximadamente un 10% y un 100%, y
más preferentemente entre aproximadamente un 10 y un 80% de la
dosificación administrada normalmente en un régimen de
monoterapia.
Cuando estos compuestos o sus sales
farmacéuticamente aceptables se formulan conjuntamente con un
portador farmacéuticamente aceptable, la composición resultante
puede administrarse in vivo a mamíferos, tales como el
hombre, para inhibir la proteasa NS3 del VHC o para tratar o
prevenir la infección por el VHC. Dicho tratamiento también puede
conseguirse utilizando un compuesto de la presente invención en
combinación con agentes entre los que se incluyen, pero sin
limitación: \alpha-, \beta-, \delta-, \omega-
tau-o \gamma-interferón,
ribavirina, amantadina; otros inhibidores de la proteasa NS3 del
VHC; inhibidores de la polimerasa del VHC, inhibidores de otras
dianas del ciclo vital del VHC, las cuales incluyen, sin limitación,
helicasa, proteasa NS2/3 y sitio de entrada ribosomal interno
(IRES); o combinaciones de los mismos. Los agentes adicionales
pueden combinarse con compuestos de la presente invención para crear
una forma de dosificación única. Alternativamente, estos agentes
adicionales pueden administrarse por separado a un mamífero como
parte de una forma de dosificación múltiple.
Si la composición farmacéutica comprende
solamente un compuesto de la presente invención como componente
activo, dicho método puede comprender adicionalmente la etapa de
administrar a dicho mamífero un agente seleccionado entre un agente
inmunomodulador, un agente antiviral, un inhibidor de la proteasa
NS3 del VHC, un inhibidor de la polimerasa del VHC o un inhibidor
de otra diana del ciclo vital del VHC, tal como helicasa, proteasa
NS2/3 y IRES. Dicho agente adicional puede ser administrado al
mamífero antes, de forma concurrente o después de la administración
de la composición de la presente invención.
Un compuesto de fórmula (I) dado a conocer en la
presente invención también puede utilizarse como reactivo de
laboratorio. Un compuesto de la presente invención también puede
utilizarse para tratar o prevenir la contaminación viral de
materiales y de este modo disminuir el riesgo de infección viral del
personal de laboratorio o médico o de pacientes que entren en
contacto con dichos materiales (por ejemplo, sangre, tejidos,
instrumental y vestuario quirúrgico, instrumental y vestuario de
laboratorio, aparatos y materiales de recolección de sangre).
Un compuesto de fórmula (I) dado a conocer en la
presente invención también puede utilizarse como reactivo de
investigación. Un compuesto de fórmula (I) de la presente invención
también puede utilizarse como control positivo para validar ensayos
celulares subrogados o ensayos de replicación viral in vitro
o in vivo.
Detalles adicionales de la presente invención se
ilustran en los ejemplos siguientes que deben entenderse como no
limitantes respecto a las reivindicaciones adjuntas.
En general, el compuesto de la fórmula (I) y
productos intermedios se preparan por métodos conocidos utilizando
condiciones de reacción que se conoce que son adecuadas para los
reactantes. Varios de dichos métodos se dan a conocer en las
patentes WO 00/09543 y WO 00/09558.
El esquema siguiente ilustra un proceso adecuado
utilizando métodos conocidos para preparar el producto intermedio
clave de fórmula 6a a partir de productos intermedios acíclicos:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\newpage
Esquema
1
Etapas (A), (C) (D): Brevemente, los grupos P1,
P2 y P3 pueden unirse mediante técnicas de acoplamiento de péptidos
bien conocidas dadas a conocer en las patentes WO 00/09543 y WO
00/09558.
Etapa (B): Esta etapa supone la inversión de la
configuración del substituyente 4-hidroxi. Existen
diversas maneras por las cuales puede conseguirse, como será
reconocido por aquellos expertos en la técnica. Un ejemplo de un
método adecuado es la bien conocida reacción de Mitsunobu (Mitsunobu
Síntesis 1981, Enero, 1-28; Rano y otros Tet. Lett.
1994, 36, 3779-3792; Krchnak y otros Tet. Lett.
1995, 36, 6193-6196). Etapa (E): la formación del
macrociclo puede llevarse a cabo a través de una metatesis olefínica
utilizando un catalizador de rutenio tal como los dados a conocer
por Miller, S.J.; Blackwell, H.E.; Grubbs, R.H. J. Am. Chem. Soc.
1996, 118, 9606-9614 (a); Kingsbury, J.S.; Harrity,
J.P.A.; Bonitatebus, P.J.; Hoveyda, A.H. J. Am. Chem. Soc. 1999,
121, 791-799 (b); y Huang, J; Stevens, E.D.; Nolan,
S.P.; Petersen, J.L.; J. Am. Chem. Soc. 1999, 121,
2674-2678 (c) o tal como se describe en la patente
WO 00/59929. También debe reconocerse que pueden utilizarse para
esta reacción catalizadores que contengan otros metales de
transición tales como molibdeno.
La conversión subsiguiente del producto
intermediario clave de fórmula (6a) a los compuestos de fórmula (I)
de la presente invención se da a conocer en detalle en los ejemplos
siguientes.
Los compuestos de fórmula (I) en los que R^{1}
es NHSO_{2}R^{1A} tal como se definen en la presente invención
se preparan acoplando el correspondiente ácido de fórmula (I) (es
decir, R^{1} es hidroxi) con una sulfonamida adecuada de fórmula
R1^{A}SO_{2}NH_{2} en presencia de un agente de acoplamiento
bajo condiciones estándar. Aunque pueden utilizarse diversos
agentes de acoplamiento, se ha hallado que TBTU y HATU son
prácticos. Las sulfonamidas están disponibles comercialmente o
pueden prepararse mediante métodos conocidos.
La presente invención se ilustra con mayor
detalle mediante los siguientes ejemplos. Otros métodos de síntesis
o resolución pueden hallarse en las patentes WO 00/09543; WO
00/09558 y WO/59929.
Las temperaturas se expresan en grados Celsius.
Los porcentajes de solución expresan una relación
peso-volumen y los cocientes de solución expresan
una relación volumen-volumen, a no ser que se
especifique lo contrario. Los espectros de resonancia nuclear
magnética (RMN) se registraron en un espectrómetro Bruker de 400
MHz; los desplazamientos químicos (\delta) se notifican en partes
por millón y se refieren al solvente de deuterio interno a no ser
que se especifique lo contrario. Los espectros RMN de todos los
compuestos finales (inhibidores) se registraron en
DMSO-d_{6}. La cromatografía "flash"
("cromatografía por aplicación de presión") en columna se
realizó en gel de sílice (SiO_{2}) de acuerdo con la técnica de
cromatografía flash de Still (W.C. Still y otros, J. Org. Chem.,
1978, 43, 2923).
La abreviaciones utilizadas en los ejemplos
incluyen: Boc: tert-butiloxicarbonil [Me_{3}COC(O)];
BSA: albúmina sérica bovina; CHAPS:
3-[(3-colamidopropil)dimetilamonio]-1-propanosulfonato;
CH_{2}Cl_{2} = DCM: cloruro de metileno; DEAD:
dietilazodicarboxilato; DIAD: diisopropilazodicarboxilato; DIPEA:
diisopropiletilamina; DMAP: dimetilaminopiridina; DMF:
N,N-dimetilformamida; DMSO: dimetilsulfóxido;
(S,S)-Et-DUPHOS Rh
(COD)OTf:
(+)-1,2-bis(2S,5S)dietilfosfolano)
benceno(ciclooctadieno)rodinio(1)trifluorometanosulfonato;
EtOH: etanol; EtOAc: etilacetato; ESMS: espectrometría de masas de
ionización por electroproyección ("electrospray"); HATU:
hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio:
HPLC: cromatografía líquida de alta resolución; MS: espectrometría
de masas; MALDI-TOF: desorción/ionización láser
asistida por matriz-tiempo de recorrido("time of
flight"); FAB: bombardeo por átomo rápido; Me: metilo; MeOH:
metanol; t.a.: temperatura ambiente (18º-22º); TBTU:
tetrafluoroborato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio;
TFA: ácido trifluoroacético; THF: tetrahidrofurano; TLC:
cromatografía en capa fina; Tris/HCl:
tris(hidroximetil)aminometano clorhidrato.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó a t.a. una mezcla de
Boc-hidroxiprolina (1a) (50,0 g, 216 mmol),
(1R,2S)-vinil-ACCA
clorhidrato (1b) (42,25 g, 238 mmol), TBTU (76,36 g, 238 mmol) y
DIPEA (113 mL, 649 mmol) en DMF (800 mL) bajo una atmósfera de
nitrógeno. Tras 3,5 h se evaporó el disolvente y el residuo extraído
con EtOAc se lavó con ácido clorhídrico (10%), bicarbonato sódico
saturado y salmuera. A continuación, la etapa orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para conseguir un
aceite. El secado del aceite durante la noche (18 h) bajo alto
vacío dio lugar al dipéptido (1c) en forma de espuma amarilla (72,0
g; 94%, pureza >95% por HPLC).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron el dipéptido (1c) (72,0 g, 203
mmol), trifenilfosfina (63,94 g, 243,8 mmol, 1,2 equivalentes) y
ácido 4-nitrobenzoico (41,08 g, 245,8 mmol, 1,2
equivalentes) en THF (1,4L) seco y se agitó la solución enfriada a
una temperatura de 0º bajo una atmósfera de nitrógeno. A
continuación se añadió DEAD (38,4 mL, 244 mmol, 1,2 equivalentes)
gota a gota durante 45 minutos y se dejó que la reacción se
calentara hasta t.a.. Tras 4 horas, se evaporó el disolvente y el
residuo se dividió en cuatro partes. Se practicó cromatografía de
cada una de las partes en un gel de sílice fino (malla
10-40 \mum, diámetro de la columna 12 cm, longitud
de la columna 16 cm) utilizando un gradiente de 2:1 hexano/EtOAc a
1:1 hexano/EtOAc a EtOAc puro. El éster (2a) se obtuvo en forma de
un sólido amorfo blanco tras la evaporación de los disolventes y del
secado bajo alto vacío a 70º durante 1 h (108,1 g,
rendimiento
cuantitativo).
cuantitativo).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se disolvió el éster nitrobenzoilo (2a) (108,1
g; 203,1 mmol) en THF (1,0L) y la solución resultante se enfrió a
0º. A continuación se añadió rápidamente una solución de hidróxido
de litio monohidratado (10,66 g, 253,9 mmol) en agua (225 mL) y se
agitó la reacción a 0º durante 30 minutos, pasado este tiempo la
base remanente se neutralizó con ácido clorhídrico (1N, 50,8 mL).
Se añadió lentamente ácido adicional hasta que se disipó el color
amarillo (7 mL). A continuación la mezcla resultante se evaporó y
el residuo se extrajo con EtOAc (3x 150 mL). El extracto se lavó
con bicarbonato sódico saturado (150 mL) y salmuera (150 mL). La
etapa orgánica se secó sobre sulfato
magnésico-carbón vegetal, se filtró a través de
tierra de diatomeas y se evaporó. El secado del residuo durante la
noche bajo alto vacío dio lugar al alcohol (3a) en forma de espuma
incolora (70,1 g; 98%, pureza >99% por HPLC).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa (A). Se añadió a una solución disponible
comercialmente de
dietil-2-acetamidomalonato (4a) (100
g; 0,46 mol) en dioxano (500 mL) hidróxido sódico (1M, 1
equivalente, 460 mL) gota a gota durante 30 a 45 minutos. La mezcla
resultante se agitó durante 16,5 horas, a continuación se evaporó el
dioxano en vacío. Se extrajo la solución acuosa resultante con tres
partes de 300 mL de EtOAc y se acidificó hasta un pH de 1 con HCL
concentrado. Esta solución se dejó cristalizar en un baño de hielo
y agua. Tras la aparición de unos pocos cristales, la mezcla se
sonicó y apareció un precipitado abundante. La filtración y secado
al vacío dio lugar al compuesto (4b), (62,52 g, rendimiento 72%),
en forma de sólido blanco.
Etapa (B). A una emulsión agitada magnéticamente
de 7-octeno-1,2-diol
(4c) (25 g, 0,173 mol) disponible comercialmente, y H_{2}O (100
mL) en un matraz de base redonda de 1 l, se añadió en un período de
20 minutos (ligeramente exotérmico) una solución acuosa de
peryodato sódico (40,7 g, 0,190 moles, 1,1 equivalentes, en 475 mL
de H_{2}O). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante una hora adicional (confirmación de la compleción de la
reacción mediante TLC). A continuación se decantó la mezcla en un
embudo separador y se separó la capa acuosa de la capa orgánica. La
solución acuosa se saturó con NaCl, se decantó y se separó de nuevo
de la fracción orgánica. Se combinaron las dos fracciones
orgánicas, se secaron con sulfato sódico y se filtraron en tapón de
algodón (en una pipeta Pasteur) dando lugar al compuesto (4d)
(15,135 g, aceite incoloro, rendimiento 78%). La solución acuosa se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó con MgSO_{4} anhidro y se
concentró bajo vacío (sin calentar, es decir
6-heptanal, punto de ebullición 153ºC) obteniendo
una cantidad adicional de compuesto (4d) (1,957 g, aceite incoloro,
rendimiento 10%). Rendimiento total 88%.
Etapa (C). Se añadió a etil
2-acetamidomalonato (4b) sólido (7,57 g, 40 mmol)
6-heptenal (4d) (4,48 g, 40 mmol) en solución en
piridina (32 mL, 10 equivalentes) durante 1 minuto. La solución
resultante se enfrió en baño a 10º. Se añadió anhídrido acético (12
mL, 3,2 equivalentes) durante 4 minutos. La solución naranja
resultante se agitó a t.a. durante 3 horas y se añadió otra parte
de dietilo acetamidomalonato (4b) (2,27 g). La mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente durante once horas más. A continuación
se añadió hielo (60 mL) y la solución se agitó durante 1,5 horas, a
continuación se diluyó la mezcla con 250 mL de agua y se extrajo
con dos partes de dietil éter. La solución etérea se lavó con HCl
1N, NaHCO_{3} saturado, Na_{2}SO_{4} seco, se concentró y
purificó mediante cromatografía flash (EtOAc 40%/hexano) dando lugar
al compuesto (4e) (4,8 g, rendimiento 50%) en forma de aceite
amarillo pálido.
Etapa (D). A una solución de
Z-etil-2-acetamido-2,8-nonadienoato
(4e) (8,38 g, 35 mmol) desgasificada (burbujeo en argón durante 30
minutos) en etanol seco (70 ml) se añadió
(S,S)-Et-DUPHOS
Rh(COD)OTf (51 mg, (substrato/catalizador = 496). Se
puso la mezcla bajo una presión de hidrógeno de 30 psi ("libras
por pulgada cuadrada") (tras 4 ciclos de
vacío-H_{2}) y se agitó en un agitador Parr
durante 2 horas. La mezcla resultante se evaporó hasta la sequedad
obteniendo el compuesto (4f) crudo, el cual se utilizó en la etapa
siguiente sin purificación.
Etapa (E). Se añadieron a una solución de
(S)-etil
2-acetamido-8-nonenoato
(4f) crudo (7,3 g, 30,3 mmol) en THF (100 mL), Boc_{2}O (13,2 g,
2 equivalentes) y DMAP (740 mg, 0,2 equivalentes). La mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante 2,5 horas. A continuación, se
evaporó la mayor parte del disolvente THF y se diluyó la mezcla
cruda con CH2Cl2 y se lavó con HCl 1N para eliminar el DMAP. La capa
orgánica se extrajo adicionalmente con NaHCO_{3} acuoso saturado,
se secó con Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró bajo vacío. El
producto crudo se diluyó con THF (50 mL) y agua (30 mL). Se añadió
LiOH.H_{2}O (2,54 g, 2 equivalentes) y la mezcla resultante se
agitó a t.a. durante 25 horas (se confirmó la compleción de la
hidrólisis mediante TLC). La mezcla de reacción se concentró bajo
vacío para eliminar la mayor parte del disolvente THF, y se diluyó
con CH_{2}Cl_{2}. La solución resultante se lavó con HCl 1N, se
secó con Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró bajo vacío. Para
eliminar impurezas menores y el exceso de Boc_{2}O, el producto
crudo se purificó mediante cromatografía flash (utilizando un
solvente en gradiente desde 100% hexano - 100% EtOAc como
eluyente). Se obtuvo el compuesto (4g) del título con pureza alta en
forma de aceite amarillo pálido (5,82 g, rendimiento 71%).
RMN-H^{1} (DMSO, 400 MHz): \delta 7,01 (d, J = 8
Hz, 1H), 5,79 (tdd, Jt = 6,7 Hz, Jd = 17,0, 10,2 Hz, 1H), 5,00 (md,
Jd = 17,0 Hz, 1H), 4,93 (md, Jd = 10,2 Hz, 1H), 3,83 (m, 1H), 2,00
(q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,65-1,5 (m, 2H), 1,38 (s, 9H),
1,35-1,21 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1: Se añadió al fragmento Boc
P2-P1(3a) (5,32 g,15,0 mmol) una solución de
ácido clorhídrico en dioxano (4N) dando lugar a una solución
incolora. Tras agitar 1 hora a temperatura ambiente, se evaporó el
disolvente y se colocó el residuo bajo alto vacío durante 3 horas
consiguiéndose la sal clorhidrato del compuesto (5a) en forma de un
sólido amorfo que se usó como tal.
Etapa 2: Se añadió DIPEA (2,6 mL, 15 mmol) a una
mezcla del clorhidrato P1-P2 (15 mmol) preparado en
la etapa anterior en DCM seco (100 mL) dando lugar a una solución
homogénea. A parte, se añadió TBTU (5,30 g, 16,5 mmol, 1,1
equivalentes) a una solución agitada de enlazador-C9
(4g) (4,07 g, 15,0 mmol) en DCM seco (130 mL) dando lugar a una
disolución parcial del reactivo. Se añadió DIPEA (2,6 mL, 15 mmol)
dando lugar a una solución esencialmente homogénea tras 10 minutos.
A continuación, se añadió a ésta la solución P1-P2 y
se añadió DIPEA hasta que la reacción se volvió básica (pH > 8
en tornasol húmedo). Tras agitar bajo una atmósfera de nitrógeno
durante 5 horas, se evaporó el disolvente y se extrajo el residuo
con EtOAc (2 x 250 mL) y se lavó con ácido clorhídrico (0,05N, 400
mL), agua (400 mL), y bicarbonato sódico saturado (400 mL). A
continuación se secaron las etapas orgánicas combinadas sobre
sulfato magnésico, se filtraron y evaporaron hasta conseguir un
jarabe amarillo. Se realizó la cromatografía del producto crudo
sobre gel de sílice utilizando 6:1 EtOAc/hexano a EtOAc puro como
eluyente consiguiéndose el tripéptido deseado, dieno (5b), en forma
de espuma blanca (5,88 g, 82%, pureza >95% por HPLC).
\vskip1.000000\baselineskip
Se desoxigenó una solución de dieno (5b) (4,0 g,
7,88 mmol) en DCM seco (800 mL) mediante burbujeo en argón durante
2 horas. A continuación se añadió el catalizador de Hoveyda (262 mg,
0,434 mmol, 5,5 mol%) en forma sólida y se refluyó la reacción bajo
un matraz de argón. Tras 28 horas, se evaporó la solución
rojo-naranja hasta conseguir un sólido amorfo y a
continuación se purificó mediante cromatografía en columna flash en
un gel de sílice. El sistema solvente inicial fue 10% EtOAc en
CH_{2}Cl_{2}. Una vez se eluyó el catalizador de la columna, se
cambió el solvente a EtOAc puro. La elución del catalizador de la
columna fue evidente por su color. Se aisló el producto intermedio
macrocíclico (6a) en forma de espuma incolora que se volvió a
disolver en CH_{2}Cl_{2}/hexano (-1:2). La evaporación del
disolvente dio lugar a un polvo blanco (3,362 g, rendimiento
89%).
RMN-H^{1} (CDCl, 400 MHz):
\delta 1,20-1,50 (m, 6H), 1,43 (s, 9H), 1,53 (dd,
J = 9,5 y 5,4, 1 H), 1,61-1,70 (m, 1 H),
1,76-1,90 (m, 2H), 2,05-2,26 (m,
4H), 2,45 (d, J = 14,3, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,71 (d, J = 11,1, 1H),
3,90 (dd, J = 11,1 y 4,3, 1H), 4,43-4,53 (m, 2H),
4,76 (d, J = 8,6, 1 H), 4,86 (bd, J = 9,8, 1 H),
5,20-5,23 (m, 2H), 5,57 (dt, J = 7,0 y 9,8, 1 H),
7,32 (bs, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió a una solución de
tert-butil isotiocianato (5,0 mL; 39,4 mmol) en DCM
(200 mL) ciclopentilamina (4,67 mL; 47,3 mmol) seguido de DIEA y se
agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 2 horas. La mezcla se
diluyó con EtOAc, se lavó con una solución acuosa al 10% de ácido
cítrico (2x), NaHCO_{3} saturado (2x), H_{2}O (2x) y salmuera
(1 x). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró
y se evaporó dando lugar
N-tert-butil-N'-ciclopentil
tiourea en forma de sólido blanco (3,70 g; rendimiento 47%). Se
disolvió el
N-tert-butil-N'-ciclopentil
tiourea (3,70 g)en HCl concentrado (46 mL). Se sometió la
solución amarillo oscuro a un reflujo suave. Tras 40 minutos se
dejó que la mezcla de reacción se enfriara hasta t.a. y a
continuación se enfrió en hielo y se basificó hasta un pH de 9,5
con NaHCO_{3} sólido y en solución saturada acuosa. Se extrajo el
producto en EtOAc (3x), se lavaron los extractos en EtOAc
combinados con H_{2}O (2x) y salmuera (1x). Se secó la capa
orgánica (MgSO_{4}), se filtró y concentró para obtener un sólido
beis (2,46 g crudo). La trituración del material crudo en
hexano/EtOAc 95/5 dio lugar, tras su filtración, a
N-ciclopentitiourea (7a) en forma de sólido blanco
(2,38; rendimiento 90%).
RMN-H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta7,58 (bs, 1 H), 7,19 (bs, 1
H), 6,76 (bs, 1 H), 4,34 (bs, 1H), 1,92-1,79
(m,2H), 1,66-1,55 (m, 2H), 1,55-1,30
(m,4H). MS; es^{+} 144,9(M + H)^{+}, es^{-}:
142,8 (M - H)^{-}.
La utilización del procedimiento descrito en el
apartado anterior utilizando ciclohexilamina disponible
comercialmente (en lugar de ciclopentilamina) dio lugar a la
tiourea (7b)
\global\parskip1.000000\baselineskip
Etapa (A) A una solución de producto
intermediario macrocíclico (6a) (13,05 g, 27,2 mmol, 1,0
equivalentes), Ph_{3}P (14,28 g, 54,4 mmol, 2,0 equivalentes) y
2-carboximetoxi-4-hidroxi-7-metoxiquinolina
(patente WO 00/09543; WO 00/09558 y WO 00/59929) (6,67 g, 28,6
mmol, 1,05 equivalentes) en THF (450 mL) a 0º, se añadió gota a gota
DIAD (10,75 mL, 54,6 mmol, 2,0 equivalentes) durante un período de
15 minutos. A continuación se retiró el baño de hielo y se agitó la
mezcla de reacción a t.a. durante 3 horas. Tras la conversión
completa del material de partida en productos, se evaporó el
disolvente bajo vacío, se diluyó la mezcla restante con EtOAc, se
lavó con NaHCO_{3} saturado (2x) y salmuera (1x), se secó la capa
orgánica sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se evaporó hasta la
sequedad. El producto (7a) puro se obtuvo tras cromatografía en
columna flash; la columna se eluyó primero con hexano/EtOAc
(50:50), seguido de CHCl_{3}/EtOAc (95:5) para eliminar los
subproductos Ph_{3}PO y DIAD y la elución de impurezas se
controló mediante TLC. Finalmente, el producto (8a) deseado se
eluyó de la columna con CHCl_{3}/EtOAc (70:30). Habitualmente, la
etapa de cromatografía debe repetirse entre 2 y 3 veces antes de
que el compuesto (8a) pueda aislarse con pureza elevada en forma de
un sólido blanco con un rendimiento global de 68% (12,8 g, pureza
del 99,5% mediante HPLC).
Etapa (B). Se añadió a una solución de producto
intermedio (8a) (1,567 g) protegido con Boc en CH_{2}Cl_{2} (15
mL), HCl 4N en dioxano (12 mL). La mezcla de reacción se agitó a
t.a. durante 1 hora. [En el caso de que se forme un gel grueso a
mitad del período de reacción, se añaden 10 mL CH_{2}Cl_{2}]. Al
finalizar la desprotección se evaporaron los disolventes hasta la
sequedad obteniéndose un sólido amarillo y un material en forma de
pasta. Se volvió a disolver la mezcla en MeOH al 5% aproximadamente
en CH_{2}Cl_{2} y se volvió a evaporar hasta la sequedad bajo
vacío obteniéndose el compuesto (8b) en forma de sólido amarillo,
que se utilizó en la siguiente etapa sin purificar.
Etapa (C). Se añadió gota a gota a una solución
de ciclopentanol (614 \muL, 6,76 mmol) en THF (15 mL), una
solución de fosgeno en tolueno (1,93M, 5,96 mL, 11,502 mmol) y se
agitó la mezcla a t.a. durante 2 horas formando el reactivo
cloroformato de ciclopentilo (z). Tras este período, se retiró
aproximadamente la mitad del disolvente mediante evaporación bajo
vacío. Se diluyó la solución amarillo pálido restante añadiendo
CH_{2}Cl_{2} (5 mL) y se concentró a la mitad de su volumen
original, para garantizar la eliminación de todo el exceso de
fosgeno. La solución anterior de reactivo cloroformato de
ciclopentilo se diluyó adicionalmente con THF (15 mL) y se añadió a
la sal amina-2HCl (8b). Se enfrió la mezcla a 0º en
un baño de hielo, se ajustó el pH a aproximadamente
\sim8,5-9 mediante la adición de Et_{3}N
(añadido gota a gota) y se agitó la mezcla de reacción a 0º durante
1 hora. Tras este período, se diluyó la mezcla con EtOAc, se lavó
con agua (1x), NaHCO_{3} saturado (2x), H_{2}O (2x) y salmuera
(1x). Se secó la capa orgánica sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y
evaporó bajo vacío obteniendo una espuma amarillo-ámbar. Se obtuvo
el dimetil éster (8c) en forma de espuma blanca tras purificación
mediante cromatografía en columna flash (utilizando un gradiente de
solvente desde hexano al 30% a hexano al 20% en EtOAc como
eluyente) con un rendimiento del 80% (1,27 g) y una pureza superior
al 93%.
Etapa (D). Se disolvió el dimetil éster (8c)
(1,17 g) en una mezcla de THF/MeOH/H_{2}O (20 mL, relación 2:1:1),
y se añadió una solución acuosa de NaOH (1,8 mL, 1 N, 1
equivalente). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1 hora
antes de evaporarse hasta la sequedad obteniéndose la sal sódica
(8d) en forma de sólido blanco (aproximadamente 1,66 mmol). El
compuesto (8d) se utilizó en la siguiente etapa sin
purificación.
Etapa (E). Se disolvió la sal sódica (8d) (1,66
mmol) cruda en THF (17 mL), se añadió Et_{3}N y la mezcla se
enfrió a 0º en un baño de hielo. Se añadió gota a gota
isobutilcloroformato (322 \mul, 2,5 mmol) y se agitó la mezcla a
0º durante 75 minutos. Tras este período, se añadió diazometano (15
mL) y se continuó la agitación a 0º durante 30 minutos y a
continuación a t.a. durante una hora más. La mayor parte del
disolvente se evaporó hasta la sequedad bajo vacío, la mezcla
restante se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO_{3} saturado (2x),
H_{2}O (2x) y salmuera (1x), se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se
filtró y se evaporó hasta la sequedad obteniéndose el compuesto
(8e) en forma de espuma amarillo pálido (1,2 g, aproximadamente 1,66
mmol). El producto intermedio diazoacetona (8e) se utilizó en la
etapa siguiente sin purificación.
Etapa (F). Una solución de la diazoacetona (8e)
(1,2 g, 1,66 mmol) disuelta en THF (17 mL) se enfrió a 0º en un
baño de hielo. Se añadió gota a gota una solución de HBr acuoso
(48%, 1,24 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 0º durante 1 h. A
continuación se diluyó la mezcla con EtOAc, se lavó con NaHCO_{3}
saturado (2x), H_{2}O (2x) y salmuera (1 x). La capa orgánica se
secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y evaporó hasta la
sequedad obteniéndose el producto
\alpha-bromoacetona (8f) en forma de espuma
amarillo pálido (aproximadamente 1,657 mmol).
Etapa (G). Se añadió a una solución de la
bromoacetona (8f) (2,51 g, 3,27 mmol) en isopropanol (105 mL),
ciclopentiltiourea (7a) (565 mg, 3,92 mmol) y se colocó la mezcla
de reacción en un baño de aceite precalentado a 70º donde se agitó
durante 1,5 horas. A continuación se eliminó el isopropanol bajo
vacío y se disolvió el producto en EtOAc. Se lavó la solución con
NaHCO_{3} saturado, agua y salmuera, la capa orgánica se secó
sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se evaporó consiguiendo un
producto crudo (8g) (1,35 g) en forma de sólido amarillo pálido. El
producto crudo se purificó mediante cromatografía flash en gel de
sílice(hexano/EtOAc 1:1) obteniéndose 2,12 mg de un sólido
grisáceo (rendimiento del 80%).
Etapa (H). Se disolvió el metil éster (8g) (1,82
g, 2,2 mmol) en una solución de THF/MeOH/H_{2}O (38/20/18 mL) y
se saponificó con LiOH.H_{2}O (935 mg, 22,3 mmol). La reacción de
hidrólisis se realizó durante 8 horas a t.a. A continuación, se
evaporó la solución hasta la sequedad dando lugar a una pasta
grisácea. Se diluyó la pasta con EtOAc y salmuera. Se ajusto la
mezcla a un pH de 6 con HCl 1N. Se separó la capa de EtOAc y se
extrajo la capa acuosa dos veces con EtOAc. Los extractos en EtOAc
combinados se lavaron con agua desionizada (2X) y salmuera (1X), se
secaron (MgSO_{4}), y evaporaron consiguiéndose el compuesto
tripéptido cíclico (101) en forma de sólido amarillo (1,76 g;
rendimiento del 99%).
Se disolvió el compuesto (8h) (106 mg; 0,132
mmol) en MeOH (20 mL) y se añadió una solución de NaOH 0,01 N (13,2
mL). Se diluyó la solución amarillo claro con agua, se congeló y
liofilizó dando lugar a la sal sódica del compuesto (8h) en forma
de sólido amorfo amarillo-blanco (106 mg;
rendimiento del 97%).
Espectrometría de masas (electroproyección):
799,3(M-H)- 801,4(M+H) Homogeneidad de
la etapa reversa HPLC (0,06% TFA; CH_{3}CN:H_{2}O): 99%.
RMN-H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,02 (d, J = 9,2 Hz, 1H),
7,90 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,44 (bs, 2H), 7'27 (d, J =
1,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 9,2 Hz, 1H),
5,48 (dd, J = 18,4, 9,9 Hz, 1H), 5,43 (bs, 1H), 5,15 (dt, J = 17,8,
7,63 Hz, 1H), 4,70 (bs, 1H), 4,49-4,34 (m, 2H),
4,34-4,25 (m, 1H), 4,13-4,03 (m,
1H), 3,99-3,86 (m, 1H), 3,90 (s, 3H),
2,58-2,44 (m, 1H), 2,42-2,32 (m,
1H), 2,15-1,93 (m, 4H), 1,83-1,14
(m, 24H), 1,14-1,12 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
La utilización del mismo procedimiento descrito
en el ejemplo 8 pero utilizando en la etapa (G)
N-ciclohexiltiourea (7b), dio lugar a la sal sódica
del compuesto (102).
RMN-H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta8,02 (d, J = 9,2 Hz, 1H),
7,86 (bs, 1H), 7,78 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,43 (s, 2H), 7,27 (d, J =
2,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 9,2, 1,9 Hz,
1H), 5,57-5,40 (m, 1H), 5,40 (s, 1H),
5,26-5,17 (m, 1H), 4,70 (bs, 1H),
4,52-4,35 (m, 2H), 4,29-4,23 (m,
1H), 4,18-4,00 (m, 1H), 3,90 (s, 3H),
3,87-3,65 (m, 1H), 2,42-2,32 (m,
1H), 2,19-2,10 (m, 1H), 2,07-1,96
(m, 3H), 1,82-0,95 (m, 28H). MS; es^{+}:
815,4(M + H)^{+}, es^{-}: 813,4 (M -
H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
El ensayo enzimático utilizado para evaluar el
presente compuesto se describe en las patentes WO 00/09543 y WO
00/59929.
\vskip1.000000\baselineskip
Se establecieron células Huh7 que mantienen de
forma estable un replicón de VHC subgenómico tal como se ha
descrito previamente (Lohman y otros, 1999. Science 285:
110-113) y se designaron como línea celular S22.3
(patente WO 02/052015). Las células S22.3 se mantienen en medio
Earle modificado de Dulbecco (DMEM) suplementado con un 10% de FBS
y 1 mg/mL de neomicina (medio estándar). Durante el ensayo se
utilizó medio DMEM suplementado con un 10% de FBS, con un 0,5% de
DMSO y sin neomicina (medio de ensayo). Dieciséis horas antes de la
adición del compuesto, se tripsinizaron las células S22.3 y se
diluyeron a una concentración de 50.000 células/mL en medio
estándar. Se distribuyeron 200 mL (10.000 células) en cada pocillo
de una placa de 96 pocillos. A continuación se incubó la placa a
37º con un 5% de CO_{2} hasta el día siguiente.
Se añadieron 10 \muL de compuesto a analizar
(en DMSO al 100%) a 2 mL de medio de ensayo para una concentración
final de DMSO de 0,5%, se sonicó la solución durante 15 minutos y se
filtró a través de una unidad de filtro Millipore de 0,22 \mum.
Se transfirieron 900 \mul a la fila A de una placa de titulación
de pozo profundo de polipropileno. Las filas B a H contienen
alícuotas de 400 \muL de medio de ensayo (con 0,5% de DMSO), y se
utilizan para preparar diluciones seriadas (a la mitad) mediante la
transferencia de 400 ml de fila a fila (la fila H no
incluía
compuesto).
compuesto).
Se aspiró el medio de cultivo celular de la
placa de 96 pocillos que contenía las células S22.3. Se
transfirieron 175 \muL de medio de ensayo con la dilución
adecuada de compuesto a analizar de cada pocillo de la placa de
compuesto al pocillo correspondiente de la placa de cultivo celular
(se utilizó la fila H como el "control de no inhibición"). Se
incubó la placa de cultivo celular a 37º con un 5% de CO_{2}
durante 72 horas.
Tras el período de incubación de 72 horas, se
extrajo el ARN celular total de las células S22.3 de la placa de 96
pocillos utilizando el kit RNeasy 96 (Qiagen®, RNeasy Handbook.
1999.) Brevemente, se retiró completamente el medio de ensayo de
las células y se añadió a cada pocillo de la placa de 96 pocillos de
cultivo celular, 100 \muL tampón RLT (Qiagen®) conteniendo 143 mM
de \beta-mercaptoetanol. Se agitó suavemente la
microplaca durante 20 segundos. A continuación se añadió a cada
pocillo de la microplaca 100 \muL de etanol al 70% y se mezcló
mediante pipeteo. A continuación se retiró el lisado y se aplicó a
los pocillos de una placa RNeasy 96 (Qiagen®) colocada en la parte
superior de un Square-Well Block de Qiagen®. La
placa RNeasy 96 se cerró herméticamente con cinta adhesiva, se
cargó el Square-Well Block con la placa RNeasy 96 en
el soporte y se colocó en una cubeta del rotor de una centrífuga
4K15C. Se centrifugó la muestra a 6000 rpm (-5600 x g) durante 4
minutos a temperatura ambiente. Se retiró la cinta adhesiva de la
placa y se añadió a cada pocillo de la placa RNeasy 96 0,8 mL de
tampón RW1 (kit Qiagen® RNeasy 96). Se cerró herméticamente la placa
RNeasy 96 con un trozo nuevo de cinta adhesiva y se centrifugó a
6000 rpm durante 4 minutos a temperatura ambiente. Se colocó la
placa RNeasy 96 en la parte superior de otro
Square-Well Block limpio, se retiró la cinta
adhesiva y se añadió a cada pocillo de la placa RNeasy 96 0,8 mL of
tampón RPE (kit Qiagen® RNeasy 96). Se cerró herméticamente la
placa RNeasy 96 con un nuevo trozo de cinta adhesiva y se centrifugó
a 6000 rpm durante 4 minutos a temperatura ambiente. Se retiró la
cinta adhesiva y se añadió a cada pocillo de la placa RNeasy 96
otros 0,8 mL de tampón RPE (kit Qiagen® RNeasy 96). Se cerró
herméticamente la placa RNeasy 96 con un nuevo trozo de cinta
adhesiva y se centrifugó a 6000 rpm durante 10 minutos a
temperatura ambiente. Se retiró la cinta adhesiva, se colocó la
placa RNeasy 96 encima de un soporte para tubos de ensayo que
contenía microtubos de recolección de 1,2 mL. Se eluyó el ARN
añadiendo 50 \muL de agua libre de RNasas, cerrando herméticamente
la placa con un nuevo trozo de cinta adhesiva e incubando durante 1
minuto a temperatura ambiente. A continuación se centrifugó la
placa a 6000 rpm durante 4 minutos a temperatura ambiente. Se
repitió la etapa de elución con un segundo volumen de 50 \muL de
agua libre de RNasas. Los microtubos con el ARN celular total están
almacenados a -70º.
El ARN se cuantificó en el sistema STORM®
(Molecular Dynamics®) utilizando el kit de cuantificación de ARN
RiboGreen® (Molecular Probes®). Brevemente, se diluyó el reactivo
RiboGreen 200 veces en TE (Tris-HCl 10 mM, pH =
7,5, EDTA 1 mM). De forma general, se diluyeron 50 \muL de
reactivo en 10 mL de TE. Se diluyó una curva estándar de ARN
ribosomal en TE a una concentración de 2 mg/mL y a continuación se
transfirieron cantidades predeterminadas (100, 50, 40, 20, 10, 5, 2
y 0 \muL) de solución de ARN ribosomal a una nueva placa de 96
pocillos (COSTAR # 3997) y se completó el volumen hasta 100 \muL
con TE. De forma general, se utilizó la columna 1 de la placa de 96
pocillos para la curva estándar y los otros pocillos se utilizaron
para las muestras de ARN a cuantificar. Se transfirieron 10 \muL
de cada muestra de ARN a cuantificar al pocillo correspondiente de
la placa de 96 pocillos y se añadieron 90 \muL de TE. Se añadió
un volumen (100 \muL) de reactivo RiboGreen diluido a cada
pocillos de la placa de 96 pocillos y se incubó durante 2 a 5
minutos a temperatura ambiente, protegida de la luz (una muestra de
10 \muL RNA en un volumen final de 200 \muL genera una dilución
de 20 veces). Se midió la intensidad fluorescente de cada pocillo
en el sistema STORM® (Molecular Dynamic®). Se creó una curva
estándar sobre la base de las cantidades conocidas de ARN ribosomal
y de las intensidades fluorescentes resultantes. A partir de la
curva estándar se determinó la concentración de ARN de las muestras
experimentales y se corrigió por la dilución de 20 veces.
La R.T.-PCR en tiempo real se realizó en el ABI
Prism 7700 Sequence Detection System utilizando el kit TaqMan EZ
R.T.-PCR (Perkin-Elmer Applied Biosystems®). La
R.T.-PCR se optimizó para la cuantificación del extremo 5'IRES del
ARN del VHC utilizando tecnología Taqman (Roche Molecular
Diagnostics Systems) similar a la técnica previamente descrita
(Martell y otros, 1999. J. Clin. Microbiol. 37:
327-332). El sistema explota la actividad
nucleolítica 5'-3' de la polimerasa AmpliTaq DNA.
Brevemente, el método utiliza una sonda de hibridización
fluorogénica con doble marcaje (sonda PUTR) que se hibrida
específicamente al molde entre los cebadores de PCR (cebadores 8125
y 7028). El extremo 5' de la sonda contiene un informador
fluorescente (6-carboxifluoresceína [FAM]) y el
extremo 3' contiene un supresor de fluorescencia
(6-carboxitetrametilrodamina [TAMRA]). El espectro
de emisión del informador FAM es suprimido por el supresor en la
sonda de hibridización intacta. La degradación por nucleasa de la
sonda de hibridización libera el informador, dando lugar a un
aumento de la emisión fluorescente. El detector de secuencias ABI
Prism 7700 mide el incremento en la emisión de fluorescencia de
forma continua durante la amplificación PCR de manera que el
producto amplificado es directamente proporcional a la señal. El
diagrama de amplificación es analizado de forma temprana en la
reacción en un punto que representa la etapa logarítmica de la
acumulación de producto. Se define como umbral de ciclo
(C_{T}) un punto que representa un umbral de detección
definido del incremento en la señal fluorescente asociado al
crecimiento exponencial del producto de la PCR para el detector de
secuencias. Los valores de C_{T} son inversamente
proporcionales a la cantidad de ARN de VHC de entrada; de manera
que bajo condiciones idénticas de PCR, cuanto mayor es la
concentración inicial de ARN de VHC, menor es el C_{T}. El
sistema de detección ABI Prism 7700 crea automáticamente una curva
estándar relacionando gráficamente el C_{T} respecto a
cada dilución estándar de concentraciones conocidas de ARN de
VHC.
Se incluyen muestras de referencia para la curva
estándar en cada placa de R.T.-PCR. El replicón ARN de VHC se
sintetizó (mediante transcripción T7) in vitro, se purificó y
cuantificó mediante OD_{260}. Considerando que 1 \mug de este
ARN es igual a 2,15 x 10^{11} copias de ARN, se realizaron
diluciones para obtener 10^{8}, 10^{7}, 10^{6}, 10^{5},
10^{4}, 10^{3} o 10^{2} copias de ARN genómico/5 \muL.
También se incorporó con cada dilución ARN celular total (50 ng/5
\muL) de células Huh-7. 5 \muL de cada estándar
de referencia (replicón VHC + ARN Huh-7) se combinó
con 45 \muL de mezcla de reactivos, y se usó en la reacción
R.T.-PCR en tiempo real.
Se preparó la reacción de R.T.-PCR en tiempo
real para las muestras experimentales que se purificaron con placas
de 96 pocillos de RNeasy 96 combinando 5 \mul de cada muestra de
ARN celular total con 45 \muL de mezcla de reactivos.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Controles sin molde (NTC): En cada placa,
se utilizaron 4 pocillos como "NTC". Para estos controles, se
añadieron 5 \muL de agua a cada pocillo en lugar de ARN.
Tras la finalización de la reacción de R.T.-PCR,
el análisis de los datos requiere la fijación del umbral de señal
de fluorescencia para la placa de PCR y se construye una curva
estándar analizando gráficamente el valor Ct respecto al número de
copias de ARN utilizado en cada reacción de referencia. Los valores
Ct obtenidos para las muestras de ensayo se utilizan para
interpolar un número de copias de ARN sobre la base de la curva
estándar.
Finalmente, se normalizó el número de copias de
ARN (sobre la base de la cuantificación de ARN RiboGreen del ARN
total extraído del pocillo de cultivo celular) y se expresó como
equivalentes genómicos/\mug de ARN total [ge/\mug].
El número de copias de ARN [ge/\mug] de cada
pocillo de la placa de cultivo celular fue una medida de la
cantidad de ARN de VHC replicante en presencia de distintas
concentraciones de inhibidor. El porcentaje de inhibición se
calculó con la ecuación siguiente:
100-[(g.e./\mug
inhibidor)/([g.e./\mug control) x
100]
Se aplicó un ajuste curvilíneo no lineal con el
modelo de Hill a los datos de
inhibición-concentración, y se calculó la
concentración efectiva 50% (EC_{50}) utilizando el software SAS
(Statistical Software System; SAS Institute, Inc. Cary, N.C.).
\vskip1.000000\baselineskip
Los ensayos de especificidad utilizados para
evaluar la selectividad del compuesto de la presente invención se
describen en la patente WO 00/09543.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención muestran
también buenas propiedades farmacocinéticas tales como niveles
plasmáticos detectable en la rata 1 y 2 horas después de una dosis
oral de 5 mg/kg.
De forma más explícita, se utilizó el ensayo
siguiente, un panel de absorción oral in vivo, para
determinar los niveles plasmáticos de los compuestos a analizar en
ratas tras su administración oral.
La selección de los compuestos a combinar en un
"casete" se basó en su similaridad estructural y de propiedades
fisicoquímicas. Se estableció un método de extracción en etapa
sólida aplicable a todos los compuestos seleccionados. Sobre la
base del análisis inicial en el que cada compuesto se añadió a
plasma de rata y se analizó mediante HPLC o HPLC/MS a una
concentración de 0,5 mM, se utilizaron el tiempo de retención, la
masa iónica y la separación posible entre compuestos mediante HPLC
y/o HPLC/MS como base para combinar 3-4 compuestos
en un "casete".
Cada "casete" contiene 3-4
compuestos a una concentración de 4 ó 5 mg/kg de cada compuesto. Los
casetes se preparan en forma de suspensión oral en metilcelulosa
acuosa al 0,5% y polioxietilen (20) sorbitano monooleato
(Tween-80) al 0,3%. El volumen de dosificación fue
10 mg/kg por vía oral forzada.
Las ratas Male Sprague Dawley se mantuvieron en
ayunas durante la noche en jaulas individuales con libre acceso a
glucosa acuosa al 10%. Se administró cada "casete" a dos ratas.
Las muestras plasmáticas (\sim1 mL) se recolectaron 1 y 2 horas
después de la administración y se combinaron para los procedimientos
de extracción y análisis.
Para cada "casete", se extraen mediante el
método de extracción en etapa sólida, las muestras plasmáticas a la
hora y las 2 horas, el plasma en blanco y el plasma en blanco
adicionado con todos los compuestos a una concentración de 0,5
\muM de cada uno. Las muestras se analizaron mediante HPLC y
HPLC/MS a efectos comparativos. Las concentraciones plasmáticas se
estimaron sobre la base de la concentración individual del estándar
0,5 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando se evaluaron los compuestos de la
presente invención con los ensayos enzimáticos y celulares
precedentes, se halló que los compuestos eran altamente activos.
Más específicamente, los compuestos poseían unos IC_{50}
inferiores a 0,01 \muM en el ensayo de proteasa
NS3-NS4A, y unos EC_{50} inferiores a 0,01 \muM
en el ensayo de replicación celular de ARN VHC.
Cuando se evaluaron los compuestos en los
ensayos de especificidad, se halló que los compuestos de fórmula
(I) eran selectivos y que no mostraban inhibición significativa en
los ensayos de elastasa leucocitaria humana y catepsina B.
\newpage
Cuando se evaluaron los compuestos en el ensayo
farmacocinético en la rata, una dosis de 5 mg/kg en Methocel:
Tween20® (0,5%:0,3%) dio lugar a una concentración plasmática inesperadamente buena. Los compuestos 101 y 102 dieron unas áreas bajo la curva (AUC) de 16 y 18 \muM-hora respectivamente, en comparación con sus análogos más cercanos que poseían AUCs entre 0,8 y 4,5 \muM-hora. Este incremento inesperado y significativo en la captación de estos compuestos en el plasma de rata los hace particularmente interesantes como fármacos potenciales que pueden ser administrados por vía oral.
Tween20® (0,5%:0,3%) dio lugar a una concentración plasmática inesperadamente buena. Los compuestos 101 y 102 dieron unas áreas bajo la curva (AUC) de 16 y 18 \muM-hora respectivamente, en comparación con sus análogos más cercanos que poseían AUCs entre 0,8 y 4,5 \muM-hora. Este incremento inesperado y significativo en la captación de estos compuestos en el plasma de rata los hace particularmente interesantes como fármacos potenciales que pueden ser administrados por vía oral.
\global\parskip0.000000\baselineskip
<110> BOEHRINGER INGELHEIM (CANADA)
LTD.
\vskip0.400000\baselineskip
<120> PÉPTIDOS MACROCÍCLICOS ACTIVOS
CONTRA EL VIRUS DE LA HEPATITIS C
\vskip0.400000\baselineskip
<130> 13/092
\vskip0.400000\baselineskip
<150> 2,369,711
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
2002-01-30
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<170> FastSEQ para Windows Versión 4.0
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 30
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cebador directo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipacgcagaaag cgtctagcca tggcgttagt
\hfill30
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 30
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cebador inverso
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptcccggggca ctcgcaagca ccctatcagg
\hfill30
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 26
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> sonda PUTR
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptggtctgcgg aaccggtgag tacacc
\hfill26
Claims (22)
1. Compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es hidroxi o
NHSO_{2}R^{1A} en el que R^{1A} es un
alquilo(C_{1-8}),
cicloalquilo(C_{3-7}) o
{alquilo(C_{1-6})-cicloalquilo(C_{3-7})},
todos los cuales están opcionalmente sustituidos entre 1 y 3 veces
con halo, nitro,
O-alquilo(C_{1-6}), amido,
amino o fenilo o R^{1A} es un arilo C_{6} o C_{10} el cual
está sustituido opcionalmente entre 1 y 3 veces con halo, ciano,
nitro, alquilo(C_{1-6}),
O-alquilo(C_{1-6}), amido,
amino o fenilo; R^{2} es un
cicloalquilo(C_{5-6}) y R^{3} es
ciclopentilo; o una sal de los mismos farmacéuticamente
aceptable.
2. Compuesto, según la reivindicación 1 , en el
que R^{1} es hidroxi o NHSO_{2}R^{1A} en el que R^{1A} es
un alquilo(C_{1-6}),
cicloalquilo(C_{3-7}) o
{alquilo(C_{1-6})-cicloalquilo(C_{3-7})},
todos los cuales están opcionalmente sustituidos entre 1 y 3 veces
con halo, nitro o
O-alquilo(C_{1-6}), o
fenilo el cual está opcionalmente sustituido entre 1 y 3 veces con
halo, nitro, alquilo(C_{1-6}) u
O-alquilo(C_{1-6}).
3. Compuesto, según la reivindicación 2, en el
que R^{1} NHSO_{2}R^{1A}, en el que R^{1A} metilo, etilo,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo,
ciclohexiletilo, CCl_{3}, CF_{3}, fenilo,
2-fluorofenilo o 4-metilfenilo.
4. Compuesto, según la reivindicación 3, en el
que (R^{1A}) es ciclopropilo.
5. Compuesto, según las reivindicaciones 1 ó 2,
en el que R^{1} es hidroxi.
6. Compuesto, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{2} es ciclopentilo
7. Compuesto, según la reivindicación 1, que
posee la fórmula (101) siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
8. Compuesto, según la reivindicación 1, que
posee la fórmula (102) siguiente:
9. Compuesto, según la reivindicación 1, que
posee la fórmula (103) siguiente:
10. Composición farmacéutica que comprende una
cantidad efectiva contra el virus de la hepatitis C de un compuesto
de fórmula (I), según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o
una sal terapéuticamente aceptable del mismo, adicionado con un
medio portador o agente auxiliar farmacéuticamente aceptables.
11. Composición farmacéutica, según la
reivindicación 10, que comprende adicionalmente una cantidad
terapéuticamente efectiva de uno o más otros agentes
anti-VHC.
12. Composición farmacéutica, según la
reivindicación 11, en la que dicho otro agente
anti-VHC se selecciona entre:
\alpha-interferón o
\alpha-interferón pegilado.
13. Composición farmacéutica, según la
reivindicación 11, en la que dicho otro agente
anti-VHC es ribavirina.
14. Composición farmacéutica, según la
reivindicación 11, en la que dicho otro agente
anti-VHC se selecciona entre inhibidores de:
helicasa, proteasa NS2/3 y sitio de entrada ribosomal interno
(IRES).
15. Composición farmacéutica, según la
reivindicación 11, en la que dicho otro agente
anti-VHC es un inhibidor de la polimerasa del
VHC.
16. Utilización de un compuesto de fórmula (I),
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la fabricación
de un medicamento para el tratamiento o prevención de la infección
por el virus de la hepatitis C.
17. Utilización de una composición, según
cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, para la fabricación de
un medicamento para el tratamiento o prevención de la infección por
el virus de la hepatitis C en un mamífero.
18. Utilización de un compuesto de fórmula (I),
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más otros agentes
anti-VHC para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento o prevención de la infección por el virus de la
hepatitis C en un mamífero.
19. Utilización, según la reivindicación 18, en
la que dicho otro agente anti-VHC se selecciona
entre: \alpha-interferón o
\alpha-interferón pegilado.
20. Utilización, según la reivindicación 18, en
la que dicho otro agente es ribavirina.
21. Utilización, según la reivindicación 18, en
la que dicho otro agente anti-VHC se selecciona
entre inhibidores de: helicasa, proteasa NS2/3 y sitio de entrada
ribosomal interno (IRES).
22. Utilización, según la reivindicación 18, en
la que dicho otro agente anti-VHC es un inhibidor de
la polimerasa VHC.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CA2369711 | 2002-01-30 | ||
| CA002369711A CA2369711A1 (en) | 2002-01-30 | 2002-01-30 | Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2316718T3 true ES2316718T3 (es) | 2009-04-16 |
Family
ID=27626541
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03700743T Expired - Lifetime ES2316718T3 (es) | 2002-01-30 | 2003-01-24 | Peptidos macrociclicos activos contra el virus de la hepaitis c. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20030181363A1 (es) |
| EP (1) | EP1472278B1 (es) |
| JP (1) | JP4040578B2 (es) |
| KR (1) | KR20040077899A (es) |
| CN (1) | CN1639187A (es) |
| AR (1) | AR038330A1 (es) |
| AT (1) | ATE414098T1 (es) |
| BR (1) | BR0307297A (es) |
| CA (1) | CA2369711A1 (es) |
| DE (1) | DE60324660D1 (es) |
| EA (1) | EA007738B1 (es) |
| EC (1) | ECSP045243A (es) |
| ES (1) | ES2316718T3 (es) |
| HR (1) | HRP20040689A2 (es) |
| MX (1) | MXPA04007462A (es) |
| NO (1) | NO20043591L (es) |
| NZ (1) | NZ534929A (es) |
| PE (1) | PE20030818A1 (es) |
| PL (1) | PL371007A1 (es) |
| RS (1) | RS67004A (es) |
| SA (1) | SA03230569B1 (es) |
| TW (1) | TW200307692A (es) |
| UA (1) | UA78014C2 (es) |
| UY (1) | UY27630A1 (es) |
| WO (1) | WO2003064455A2 (es) |
| ZA (1) | ZA200405639B (es) |
Families Citing this family (138)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ335276A (en) | 1996-10-18 | 2000-09-29 | Vertex Pharma | Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus (HCV) NS3 (Non Structural Protein 3) protease |
| SV2003000617A (es) | 2000-08-31 | 2003-01-13 | Lilly Co Eli | Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m |
| MXPA03004299A (es) | 2000-11-20 | 2004-02-12 | Bristol Myers Squibb Co | Inhibidores de tripeptido de hepatitis c. |
| US6867185B2 (en) * | 2001-12-20 | 2005-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of hepatitis C virus |
| ES2315568T3 (es) | 2002-05-20 | 2009-04-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibidores del virus de la hepatitis c basados en cicloalquilo p1' sustituido. |
| AU2003248535A1 (en) | 2002-05-20 | 2003-12-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclicsulfonamide hepatitis c virus inhibitors |
| MY140680A (en) | 2002-05-20 | 2010-01-15 | Bristol Myers Squibb Co | Hepatitis c virus inhibitors |
| PL215228B1 (pl) | 2002-05-20 | 2013-11-29 | Bristol Myers Squibb Co | Zwiazki tripeptydowe, ich zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna je zawierajaca oraz jej zastosowanie |
| US20050075279A1 (en) * | 2002-10-25 | 2005-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
| US20050159345A1 (en) * | 2002-10-29 | 2005-07-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Composition for the treatment of infection by Flaviviridae viruses |
| US7176208B2 (en) * | 2003-04-18 | 2007-02-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
| CL2004001161A1 (es) | 2003-05-21 | 2005-04-08 | Boehringer Ingelheim Int | Compuestos describe compuestos derivados de quinolina; composicion farmaceutica; y su uso para tratar una enfermedad causada por el virus de la hepatitis c. |
| DE602004025569D1 (de) | 2003-06-18 | 2010-04-01 | Tranzyme Pharma Inc | Makrozyklische motilin rezeptorantagonisten |
| MY148123A (en) | 2003-09-05 | 2013-02-28 | Vertex Pharma | Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease |
| EP1673385B1 (en) * | 2003-09-22 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus |
| WO2005037214A2 (en) * | 2003-10-14 | 2005-04-28 | Intermune, Inc. | Macrocyclic carboxylic acids and acylsulfonamides as inhibitors of hcv replication |
| US7491794B2 (en) * | 2003-10-14 | 2009-02-17 | Intermune, Inc. | Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication |
| US7132504B2 (en) | 2003-11-12 | 2006-11-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| JP2007516239A (ja) * | 2003-11-20 | 2007-06-21 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 特に複分解反応生成物からの、遷移金属の除去方法 |
| US7309708B2 (en) | 2003-11-20 | 2007-12-18 | Birstol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US7135462B2 (en) | 2003-11-20 | 2006-11-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| DE602004019973D1 (de) * | 2003-12-08 | 2009-04-23 | Boehringer Ingelheim Int | Abtrennung von ruthenium-nebenprodukten durch behandlung mit überkritischen flüssigkeiten |
| WO2005070955A1 (en) * | 2004-01-21 | 2005-08-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus |
| ES2336009T3 (es) | 2004-01-30 | 2010-04-07 | Medivir Ab | Inhibidores de la ns-3 serina proteasa del vhc. |
| CN1922174A (zh) | 2004-02-20 | 2007-02-28 | 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 | 病毒聚合酶抑制剂 |
| EP1749007A2 (en) * | 2004-03-30 | 2007-02-07 | Intermune, Inc. | Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication |
| WO2005118620A2 (en) | 2004-05-27 | 2005-12-15 | New York University | Methods for preparing internally constraied peptides and peptidomimetics |
| KR20070034119A (ko) * | 2004-07-16 | 2007-03-27 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 항바이러스 화합물 |
| UY29016A1 (es) | 2004-07-20 | 2006-02-24 | Boehringer Ingelheim Int | Analogos de dipeptidos inhibidores de la hepatitis c |
| JP4914355B2 (ja) | 2004-07-20 | 2012-04-11 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｃ型肝炎インヒビターペプチド類似体 |
| US7189844B2 (en) * | 2004-09-17 | 2007-03-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Ring-closing metathesis process in supercritical fluid |
| US7375218B2 (en) * | 2004-09-17 | 2008-05-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for preparing macrocyclic HCV protease inhibitors |
| US20080267915A1 (en) | 2004-10-01 | 2008-10-30 | Vertex Pharmaceuticals | Hcv Ns3-Ns4a Protease Inhibition |
| MX2007004783A (es) * | 2004-10-21 | 2007-05-11 | Pfizer | Inhibidores de la proteasa del virus de la hepatitis c, y composiciones y tratamientos que los usan. |
| MY141025A (en) | 2004-10-29 | 2010-02-25 | Vertex Pharma | Dose forms |
| DE102005002336A1 (de) * | 2005-01-17 | 2006-07-20 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Durchführung von kontinuierlichen Olefin-Ringschluss-Metathesen in komprimiertem Kohlendioxid |
| US7323447B2 (en) | 2005-02-08 | 2008-01-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| AU2006242475B2 (en) * | 2005-05-02 | 2011-07-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
| US7592336B2 (en) | 2005-05-10 | 2009-09-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US7601686B2 (en) | 2005-07-11 | 2009-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| AR057456A1 (es) * | 2005-07-20 | 2007-12-05 | Merck & Co Inc | Inhibidores de la proteasa ns3 del vhc |
| EP2305696A3 (en) * | 2005-07-25 | 2011-10-12 | Intermune, Inc. | Macrocyclic inhibitors of Hepatitis C virus replication |
| PE20070211A1 (es) | 2005-07-29 | 2007-05-12 | Medivir Ab | Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c |
| US8278322B2 (en) * | 2005-08-01 | 2012-10-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
| CA2618682C (en) | 2005-08-12 | 2011-06-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
| US7964624B1 (en) | 2005-08-26 | 2011-06-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases |
| AR055395A1 (es) | 2005-08-26 | 2007-08-22 | Vertex Pharma | Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c |
| EA200801050A1 (ru) | 2005-10-11 | 2008-12-30 | Интермьюн, Инк. | Соединения и способы ингибирования репликации вирусного гепатита с |
| US7772183B2 (en) | 2005-10-12 | 2010-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US7741281B2 (en) | 2005-11-03 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US7816348B2 (en) | 2006-02-03 | 2010-10-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
| EP1991229A2 (en) | 2006-02-27 | 2008-11-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same |
| JP2009531315A (ja) | 2006-03-16 | 2009-09-03 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 重水素化ｃ型肝炎プロテアーゼインヒビター |
| GB0609492D0 (en) * | 2006-05-15 | 2006-06-21 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
| GB0612423D0 (en) | 2006-06-23 | 2006-08-02 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
| RU2008152171A (ru) * | 2006-07-05 | 2010-08-10 | Интермьюн, Инк. (Us) | Новые ингибиторы вирусной репликации гепатита с |
| WO2008008776A2 (en) | 2006-07-11 | 2008-01-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
| US7718612B2 (en) * | 2007-08-02 | 2010-05-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Pyridazinonyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
| WO2008019477A1 (en) | 2006-08-17 | 2008-02-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
| US8138164B2 (en) | 2006-10-24 | 2012-03-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
| CN101583372A (zh) * | 2006-10-24 | 2009-11-18 | 默克公司 | Hcv ns3蛋白酶抑制剂 |
| CA2667165A1 (en) | 2006-10-24 | 2008-05-02 | Merck & Co., Inc. | Hcv ns3 protease inhibitors |
| JP5268927B2 (ja) | 2006-10-27 | 2013-08-21 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤 |
| WO2008057208A2 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-15 | Merck & Co., Inc. | Hcv ns3 protease inhibitors |
| US8343477B2 (en) | 2006-11-01 | 2013-01-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of hepatitis C virus |
| US7772180B2 (en) | 2006-11-09 | 2010-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US8003604B2 (en) | 2006-11-16 | 2011-08-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US7763584B2 (en) | 2006-11-16 | 2010-07-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US7888464B2 (en) | 2006-11-16 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US8101595B2 (en) | 2006-12-20 | 2012-01-24 | Istituto di Ricerche di Biologia Molecolare P. Angletti SpA | Antiviral indoles |
| GB0625349D0 (en) | 2006-12-20 | 2007-01-31 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| GB0625345D0 (en) | 2006-12-20 | 2007-01-31 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| MX2009008541A (es) * | 2007-02-08 | 2009-08-18 | Tibotec Pharm Ltd | Fenilcarbamatos macrociclicos que inhiben el virus de hepatitis c. |
| EA200970806A1 (ru) | 2007-02-27 | 2010-08-30 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Сокристаллы и содержащие их фармацевтические композиции |
| US8575208B2 (en) | 2007-02-27 | 2013-11-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases |
| CA2686546A1 (en) * | 2007-05-10 | 2008-11-20 | Intermune, Inc. | Novel peptide inhibitors of hepatitis c virus replication |
| AR067180A1 (es) * | 2007-06-29 | 2009-09-30 | Gilead Sciences Inc | Compuestos antivirales |
| AR068794A1 (es) | 2007-06-29 | 2009-12-09 | Gilead Sciences Inc | Compuestos antivirales |
| NZ582096A (en) | 2007-06-29 | 2012-05-25 | Gilead Sciences Inc | Antiviral compounds that inhibit hepatitis c virus (hcv) |
| AU2008277442A1 (en) | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa | Macrocyclic indole derivatives for the treatment of hepatitis C infections |
| CN101754974B (zh) | 2007-07-19 | 2016-02-03 | Msd意大利有限公司 | 作为抗病毒剂的大环化合物 |
| WO2009018657A1 (en) | 2007-08-03 | 2009-02-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
| EP2436682A1 (en) | 2007-08-30 | 2012-04-04 | Vertex Pharmceuticals Incorporated | Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same |
| US8419332B2 (en) * | 2007-10-19 | 2013-04-16 | Atlas Bolt & Screw Company Llc | Non-dimpling fastener |
| CA2708150A1 (en) | 2007-12-05 | 2009-06-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Fluorinated tripeptide hcv serine protease inhibitors |
| EP2234977A4 (en) | 2007-12-19 | 2011-04-13 | Boehringer Ingelheim Int | VIRAL POLYMERASE INHIBITORS |
| US8202996B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-06-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide |
| RU2490272C2 (ru) | 2008-02-04 | 2013-08-20 | Айденикс Фармасьютикалз, Инк. | Макроциклические ингибиторы серинпротеазы |
| WO2009142842A2 (en) | 2008-04-15 | 2009-11-26 | Intermune, Inc. | Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication |
| US8163921B2 (en) | 2008-04-16 | 2012-04-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| CN102014911A (zh) | 2008-04-28 | 2011-04-13 | 默沙东公司 | Hcv ns3蛋白酶抑制剂 |
| US7964560B2 (en) | 2008-05-29 | 2011-06-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| CN102046648A (zh) | 2008-05-29 | 2011-05-04 | 百时美施贵宝公司 | 丙型肝炎病毒抑制剂 |
| ES2392611T3 (es) | 2008-07-22 | 2012-12-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compuestos de quinoxalina macrocíclica como inhibidores de la proteasa NS3 del VHC |
| US8207341B2 (en) | 2008-09-04 | 2012-06-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Process or synthesizing substituted isoquinolines |
| UY32099A (es) | 2008-09-11 | 2010-04-30 | Enanta Pharm Inc | Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c |
| US8563505B2 (en) | 2008-09-29 | 2013-10-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US8044087B2 (en) | 2008-09-29 | 2011-10-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| JP5689810B2 (ja) * | 2008-11-20 | 2015-03-25 | アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド | Ｃ型肝炎ウイルス用の環状カルボキサミド化合物およびその類似体 |
| US8283310B2 (en) | 2008-12-15 | 2012-10-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| MX2011006631A (es) * | 2008-12-19 | 2011-09-06 | Gilead Sciences Inc | Inhibidores de proteasa ns3 del virus hcv. |
| KR20110116136A (ko) | 2009-01-07 | 2011-10-25 | 싸이넥시스, 인크. | Ｈｃｖ 및 ｈｉｖ 감염의 치료에 사용하기 위한 사이클로스포린 유도체 |
| EP2396028A2 (en) | 2009-02-12 | 2011-12-21 | Vertex Pharmceuticals Incorporated | Hcv combination therapies comprising pegylated interferon, ribavirin and telaprevir |
| AR075584A1 (es) | 2009-02-27 | 2011-04-20 | Intermune Inc | COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO. |
| TW201040181A (en) | 2009-04-08 | 2010-11-16 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Macrocyclic serine protease inhibitors |
| CA2761650C (en) | 2009-05-13 | 2015-05-26 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors |
| US8232246B2 (en) * | 2009-06-30 | 2012-07-31 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
| US8828930B2 (en) | 2009-07-30 | 2014-09-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hepatitis C virus NS3 protease inhibitors |
| AR077712A1 (es) | 2009-08-05 | 2011-09-14 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de serina proteasa macrociclica |
| MY159958A (en) | 2009-12-18 | 2017-02-15 | Idenix Pharmaceuticals Inc | 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitors |
| AU2011210795A1 (en) | 2010-01-29 | 2012-08-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Therapies for treating Hepatitis C virus infection |
| WO2011156545A1 (en) | 2010-06-09 | 2011-12-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Viral dynamic model for hcv combination therapy |
| EP2593105A1 (en) | 2010-07-14 | 2013-05-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Palatable pharmaceutical composition comprising vx-950 |
| TWI523658B (zh) | 2010-09-21 | 2016-03-01 | 安塔製藥公司 | 巨環脯胺酸衍生之ｈｃｖ絲胺酸蛋白酶抑制劑 |
| KR20140003521A (ko) | 2010-12-30 | 2014-01-09 | 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 페난트리딘 매크로사이클릭 ｃ형 간염 세린 프로테아제 억제제 |
| CN103534256B (zh) | 2010-12-30 | 2016-08-10 | 益安药业 | 大环丙型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂 |
| TW201309690A (zh) | 2011-02-10 | 2013-03-01 | Idenix Pharmaceuticals Inc | 巨環絲胺酸蛋白酶抑制劑，其醫藥組合物及其於治療ｈｃｖ感染之用途 |
| WO2012109646A1 (en) | 2011-02-11 | 2012-08-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Treatment of hcv in hiv infection patients |
| US20120252721A1 (en) | 2011-03-31 | 2012-10-04 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor |
| US8957203B2 (en) | 2011-05-05 | 2015-02-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US10201584B1 (en) | 2011-05-17 | 2019-02-12 | Abbvie Inc. | Compositions and methods for treating HCV |
| US8691757B2 (en) | 2011-06-15 | 2014-04-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US20130195797A1 (en) | 2012-01-31 | 2013-08-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | High potency formulations of vx-950 |
| CN102617705B (zh) * | 2012-02-16 | 2014-12-31 | 上海纬诺医药科技有限公司 | 抑制丙肝病毒复制的大环类化合物 |
| BR112015007887A2 (pt) | 2012-10-08 | 2017-07-04 | Abbvie Inc | compostos úteis para produzir inibidores hcv protease |
| JP6154474B2 (ja) | 2012-10-19 | 2017-06-28 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ | Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤 |
| US9643999B2 (en) | 2012-11-02 | 2017-05-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| EP2914613B1 (en) | 2012-11-02 | 2017-11-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
| WO2014071007A1 (en) | 2012-11-02 | 2014-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
| EP2914614B1 (en) | 2012-11-05 | 2017-08-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
| EP2964664B1 (en) | 2013-03-07 | 2017-01-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
| EP3046924A1 (en) | 2013-09-20 | 2016-07-27 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis c virus inhibitors |
| WO2015103490A1 (en) | 2014-01-03 | 2015-07-09 | Abbvie, Inc. | Solid antiviral dosage forms |
| US20170135990A1 (en) | 2014-03-05 | 2017-05-18 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection |
| WO2015134560A1 (en) | 2014-03-05 | 2015-09-11 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof |
| CN110256536B (zh) * | 2019-05-13 | 2022-09-13 | 中国人民解放军第二军医大学 | 一种抗丙型肝炎病毒感染合成肽及其应用 |
| US12083099B2 (en) | 2020-10-28 | 2024-09-10 | Accencio LLC | Methods of treating symptoms of coronavirus infection with viral protease inhibitors |
| CN117105928B (zh) * | 2023-08-22 | 2024-03-26 | 上海蓝木化工有限公司 | 一种蛋白酶抑制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6608027B1 (en) * | 1999-04-06 | 2003-08-19 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
| UA74546C2 (en) * | 1999-04-06 | 2006-01-16 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition |
| US6867185B2 (en) * | 2001-12-20 | 2005-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of hepatitis C virus |
-
2002
- 2002-01-30 CA CA002369711A patent/CA2369711A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-17 US US10/320,978 patent/US20030181363A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-01-24 AT AT03700743T patent/ATE414098T1/de active
- 2003-01-24 BR BR0307297-5A patent/BR0307297A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-01-24 NZ NZ534929A patent/NZ534929A/en unknown
- 2003-01-24 ES ES03700743T patent/ES2316718T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-24 DE DE60324660T patent/DE60324660D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-24 WO PCT/CA2003/000089 patent/WO2003064455A2/en not_active Ceased
- 2003-01-24 EA EA200400886A patent/EA007738B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-01-24 HR HR20040689A patent/HRP20040689A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-01-24 MX MXPA04007462A patent/MXPA04007462A/es unknown
- 2003-01-24 EP EP03700743A patent/EP1472278B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-24 CN CNA038054841A patent/CN1639187A/zh active Pending
- 2003-01-24 KR KR10-2004-7011682A patent/KR20040077899A/ko not_active Ceased
- 2003-01-24 PL PL03371007A patent/PL371007A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-01-24 JP JP2003564075A patent/JP4040578B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-24 RS YU67004A patent/RS67004A/sr unknown
- 2003-01-24 UA UA20040807068A patent/UA78014C2/uk unknown
- 2003-01-28 TW TW092101813A patent/TW200307692A/zh unknown
- 2003-01-29 UY UY27630A patent/UY27630A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-01-29 AR ARP030100252A patent/AR038330A1/es unknown
- 2003-01-29 PE PE2003000095A patent/PE20030818A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-03-02 SA SA03230569A patent/SA03230569B1/ar unknown
-
2004
- 2004-07-15 ZA ZA200405639A patent/ZA200405639B/en unknown
- 2004-08-20 EC EC2004005243A patent/ECSP045243A/es unknown
- 2004-08-27 NO NO20043591A patent/NO20043591L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ534929A (en) | 2006-08-31 |
| PL371007A1 (en) | 2005-06-13 |
| NO20043591L (no) | 2004-08-27 |
| ZA200405639B (en) | 2005-07-01 |
| DE60324660D1 (de) | 2008-12-24 |
| EA200400886A1 (ru) | 2005-02-24 |
| EP1472278B1 (en) | 2008-11-12 |
| ECSP045243A (es) | 2004-09-28 |
| PE20030818A1 (es) | 2003-10-30 |
| HRP20040689A2 (en) | 2005-06-30 |
| US20030181363A1 (en) | 2003-09-25 |
| JP2005524632A (ja) | 2005-08-18 |
| CN1639187A (zh) | 2005-07-13 |
| MXPA04007462A (es) | 2005-07-13 |
| ATE414098T1 (de) | 2008-11-15 |
| WO2003064455A2 (en) | 2003-08-07 |
| JP4040578B2 (ja) | 2008-01-30 |
| RS67004A (sr) | 2006-10-27 |
| EA007738B1 (ru) | 2006-12-29 |
| TW200307692A (en) | 2003-12-16 |
| SA03230569B1 (ar) | 2007-03-05 |
| CA2369711A1 (en) | 2003-07-30 |
| WO2003064455A3 (en) | 2004-02-05 |
| UA78014C2 (en) | 2007-02-15 |
| UY27630A1 (es) | 2003-08-29 |
| EP1472278A2 (en) | 2004-11-03 |
| KR20040077899A (ko) | 2004-09-07 |
| BR0307297A (pt) | 2004-12-21 |
| AR038330A1 (es) | 2005-01-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2285085T3 (es) | Tripeptidos con un eter de hidroxiprolina de una quinolina sustituida para la inhibicion de ns3 (hepatitis c). | |
| ES2290425T3 (es) | Tripeptidos heterociclicos en calidad de inhibidores de la hepatitis c. | |
| US7119072B2 (en) | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus | |
| EP1472278B1 (en) | Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus | |
| ES2330932T3 (es) | Peptidos microciclicos activos contra el virus de la hepatitis c. | |
| US7091184B2 (en) | Hepatitis C inhibitor tri-peptides | |
| US6642204B2 (en) | Hepatitis C inhibitor tri-peptides | |
| AU2003202348A1 (en) | Heterocyclic tripeptides as hepatitis c inhibitors | |
| WO2004101605A1 (en) | Hepatitis c inhibiting compounds | |
| CA2474156C (en) | Tripeptides having a hydroxyproline ether of a substituted quinoline for the inhibition of ns3 (hepatitis c) | |
| CA2474035C (en) | Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus | |
| CA2474031C (en) | Heterocyclic tripeptides as hepatitis c inhibitors | |
| AU2003202346A1 (en) | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |