ES2291958T3

ES2291958T3 - Indazol-3-onas y analogos y derivados de las mismas que modulan la funcion del receptor vainilloide-1 (vr1).

Info

Publication number: ES2291958T3
Application number: ES04798529T
Authority: ES
Inventors: Frank Burkamp; Stephen Robert Fletcher
Original assignee: Merck Sharp and Dohme Ltd
Current assignee: Organon Pharma UK Ltd
Priority date: 2003-11-14
Filing date: 2004-11-12
Publication date: 2008-03-01
Anticipated expiration: 2024-11-12
Also published as: JP2007511495A; ATE374195T1; DE602004009211D1; CN1882564A; AU2004290624A1; EP1687293B1; US7449585B2; GB0326633D0; EP1687293A1; DE602004009211T2; WO2005049601A1; CA2545710A1; US20070129374A1

Abstract

Un compuesto de fórmula (I): en la que X e Y son cada uno CR1 o N; uno de R10 y R11 es R1 y el otro es W; cada R1 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, amino, alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, haloalquilo C1-4 o haloalcoxilo C1-4; W es un anillo de fenilo o un anillo heteroaromático de seis miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, cuyo anillo está sustituido de manera opcional por halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxilo C1-6, ciano, nitro, amino, alquil amino C1-6, di(alquil C1-6) amino, haloalquilo C1-6, haloalcoxilo C1-6, carboxilo, hidroxialquilo C1-6 o aminoalquilo C1-6; y Z es un anillo de fenilo o un anillo heteroaromático de seis miembros que contiene, uno, dos o tres átomos de nitrógeno, cuyo anillo está sustituido al menos en la posición para respecto de la unión del anillo con el resto de la molécula mediante halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxilo C1-6, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6) amino, haloalquilo C1-6, haloalcoxilo C1-6, carboxilo, hidroxialquilo C1-6 o aminoalquilo C1-6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Indazol-3-onas y análogos y derivados de las mismas que modulan la función del receptor vainilloide-1 (VR1).

La presente invención se refiere a las 1,2-dihidro-2-(arilo/heteroarilo para-sustituido)-5 ó 6-aril/heteroaril-3H-indazol-3-onas y a los análogos y los derivados de las mismas así como a las sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de las mismas, que son útiles como compuestos terapéuticos, de manera concreta en el tratamiento del dolor y otras dolencias mejoradas por la modulación de la función del receptor vainilloide-1 (VR1).

Se ha reconocido durante bastante tiempo que el ingrediente farmacológicamente activo de los chiles es la amida fenólica capsaicina. La aplicación de la capsaicina a las membranas mucosas, o cuando se inyecta intradérmicamente, produce un dolor intenso similar al de la quemadura en seres humanos. Están también bien establecidos los efectos beneficiosos de la administración tópica de la capsaicina como analgésico. Sin embargo, la comprensión de la farmacología molecular subyacente que media estas respuestas a la capsaicina ha tenido un desarrollo más reciente.

El receptor de la capsaicina, denominado receptor VR1 vainilloide, fue clonado por Caterina y colaboradores en la UCSF en 1997 (Nature, 398:816, 1997). Los receptores VR1 son canales catiónicos que se encuentran en los nervios sensores que inervan la piel, las vísceras, los tejidos periféricos y la médula espinal. La activación de VR1 estimula los potenciales de acción en las fibras sensoras, lo que genera en última instancia la sensación de dolor. De manera importante, el receptor VR1 se activa no sólo mediante la capsaicina sino también mediante el pH ácido y mediante estímulos nocivos de calor. Se sensibiliza también mediante numerosos mediadores inflamatorios y parece ser, por tanto, un integrador polimodal de los estímulos dolorosos.

El antagonista VR1 prototípico es la capsazepina (Walpole y col., J. Med. Chem., 37:1942, 1994) con una CI_{50} de VR1 de 420 nM. Se ha informado de manera reciente acerca de una nueva serie de antagonistas submicromolares (Lee y col, Bioorg. Med. Chem., 9:1713, 2001), pero estos informes no proporcionan evidencia sobre la eficacia in vivo. Se ha derivado un antagonista de mucha mayor afinidad a partir del agonista "ultrapotente" resiniferatoxina. La yodo-resiniferatoxina (Wahl y col., Mol. Pharmacol., 59:9, 2001) es un antagonista nanomolar de VR1 pero no posee propiedades adecuadas para la administración farmacéutica oral. Esto último es también correcto para los antagonistas peptoides micromolares descritos por García-Martínez (Proc. Natl. Acad. Sci., Estados Unidos de América, 99:2374, 2002). Más recientemente, la publicación de Patente Internacional (PCT) Nº WO 02/08221 ha descrito una nueva serie de antagonistas VR1, de los que se demuestra su eficacia en numerosos modelos animales. Se describen en el presente documento otra serie nueva de moduladores de VR1. Estos comprenden, de manera predominante, los antagonistas 5 de VR1, pero abarcan los antagonistas parciales de VR1 y los agonistas parciales de VR1. Dichos compuestos han demostrado su eficacia en los modelos animales del dolor. El Documento WO-A-03055484 (Bayer Aktiergesellschaft) describe derivados de urea de los indazoles, entre otros compuestos, como antagonistas de VRI.

La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I):

1

en la que

X e Y son cada uno CR^{1} o N;

uno de R^{10} y R^{11} es R^{1} y el otro es W;

cada R^{1} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, amino, alquilo C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4} o haloalcoxilo C_{1-4};

W es un anillo de fenilo o un anillo heteroaromático de seis miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, cuyo anillo está sustituido de manera opcional con halógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxilo C_{1-6}, ciano, nitro, amino, alquilamino C_{1-6}, di(alquil C_{1-6})amino, haloalquilo C_{1-6}, haloalcoxilo C_{1-6}, carboxilo, hidroxialquilo C_{1-6} o aminoalquilo C_{1-6}; y Z es un anillo de fenilo o un anillo heteroaromático de seis miembros que contiene, uno, dos o tres átomos de nitrógeno, cuyo anillo está sustituido al menos en la posición para respecto de la unión del anillo con el resto de la molécula mediante halógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxilo C_{1-6}, ciano, nitro, amino, alquilamino C_{1-6}, di(alquil C_{1-6})amino, haloalquilo C_{1-6}, haloalcoxilo C_{1-6}, carboxilo, hidroxialquilo C_{1-6} o aminoalquilo C_{1-6}.

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos

R^{1} es de manera preferible hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, amino, alquilo C_{1-2}, alcoxilo C_{1-2}, haloalquilo C_{1-2} o haloalcoxilo C_{1-2}, R^{1} es de manera más preferible flúor, metilo o hidrógeno, R^{1} es generalmente hidrógeno.

X e Y son generalmente CR^{1}.

W de manera preferible está no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes escogidos de manera independiente entre halógeno, alquilo C_{1-2}, alcoxilo C_{1-2}, ciano, nitro, amino, alquilamino C_{1-2}, di(alquil C_{1-2})amino, haloalquilo C_{1-2}, haloalcoxilo C_{1-2}, hidroxialquilo C_{1-2} o aminoalquilo C_{1-2}. De manera más preferible W está sustituido de manera opcional con hidrógeno, alquilo C_{1-2}, alcoxilo C_{1-2}, haloalquilo C_{1-2} o haloalcoxilo C_{1-2}. Lo más preferible, el sustituyente opcional es trifluorometilo, metilo o metoxilo. W de manera preferible está monosustituido. W posee de manera preferible un sustituyente en la posición orto con respecto al punto de unión al resto de la molécula. Lo más preferible W está monosustituido en la posición orto con respecto al punto de unión con el resto de la molécula.

W es de manera preferible un anillo de fenilo o piridilo. Las formas de realización particulares de W son 3-trifluorometilpirid-2-ilo, 3-metilpirid-2-ilo y 2-metoxifenilo

Z está sustituido de manera preferible con uno o dos sustituyentes escogidos de manera independiente entre halógeno, alquilo C_{1-2}, alcoxilo C_{1-2}, ciano, nitro, amino, alquilamino C_{1-2}, di(alquil C_{1-2})amino, haloalquilo C_{1-2}, haloalcoxilo C_{1-2}, hidroxialquilo C_{1-2} y aminoalquilo C_{1-2}. De manera más preferible Z está sustituido con halógeno, metilo, trifluorometilo, metoxilo, o trifluorometoxilo. Lo más preferible, Z está sustituido con trifluorometilo. Z puede estar monosustituido. Z puede estar monosustituido con trifluorometilo. Z es de manera preferible un fenilo o piridilo sustituido, especialmente un fenilo sustituido. Una forma de realización de Z es 4-trifluorometilfenilo.

De manera preferible R^{10} es R^{1} y R^{11} es W.

Se representa un subconjunto de compuestos de la presente invención mediante la fórmula IA:

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2

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en la que

W es fenilo o piridilo sustituido de manera opcional con halógeno, alquilo C_{1-2}, alcoxilo C_{1-2}, haloalquilo C_{1-2} o haloalcoxilo C_{1-2}; y

Z es fenilo o piridilo sustituido en la posición para respecto del punto de unión con el resto de la molécula con halógeno, alquilo C_{1-2}, alcoxilo C_{1-2}, haloalquilo C_{1-2} o haloalcoxilo C_{1-2};

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

W está sustituido de manera preferible en una posición orto respecto del punto de unión con el resto de la molécula. W de manera preferible está monosustituido. El sustituyente en W es de manera preferible trifluorometilo, metilo, trifluorometoxilo o metoxilo. W es de manera más preferible metilo, trifluorometilo o metoxilo.

Z está sustituido de manera preferible con flúor, metilo, metoxilo, trifluorometilo o trifluorometoxilo. Z es de manera preferible trifluorometilo. Z es de manera preferible un fenilo sustituido.

Las formas de realización particulares de la invención incluyen:

1,2-dihidro-2-(4-trifluorometilfenil)-6-(3-trifluorometil-2-piridinil)-3H-indazol-3-ona;

1,2-dihidro-6-(3-metil-2-piridinil)-2-(4-trifluorometilfenil)-3H-indazol-3-ona;

1,2-dihidro-2-(4-trifluorometilfenil)-5-(3-trifluorometil-2-piridinil)-3H-indazol-3-ona;

1,2-dihidro-6-(2-metoxifenil)-2-(4-trifluorometilfenil)-3H-indazol-3-ona; y

1,2-dihidro-6-(3-metil-2-piridinil)-2-(4-trifluorometilfenil)-3H-pirazolo[3,4-b] piridin-3-ona

o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.

Tal como se usa en el presente documento, el término "alquilo" o "alcoxilo" como un grupo o parte de un grupo, significa que el grupo es lineal o ramificado. Entre los ejemplos de grupos alquilo adecuados se incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo y t-butilo. Los ejemplos de grupos alcoxilo adecuados incluyen metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, i-propoxilo, n-butoxilo, s-butoxilo y t-butoxilo.

Tal como se usa en el presente documento, el término "hidroxialquilo C_{1-6}" significa un grupo alquilo C_{1-6} en el que uno o más (en concreto 1 a 3, y de manera especial 1) átomos de hidrógeno se han sustituido con grupos hidroxilo. Particularmente preferidos son los grupos hidroxialquilo C_{1-3}, por ejemplo CH_{2}OH, CH_{2}CH_{2}OH,
CH(CH_{3})OH o C(CH_{3})_{2}OH y más especialmente CH_{2}OH. "Aminoalquilo" deberá interpretarse de manera análoga.

Tal como se usan en el presente documento, los términos "haloalquilo C_{1-6}" y "haloalcoxilo C_{1-6}" significan un grupo alquilo C_{1-6} o alcoxilo C_{1-6} en el que uno o más (en concreto, 1 a 3) átomos de hidrógeno se han sustituido con átomos de halógeno, de manera especial átomos de flúor o cloro. Se prefieren los grupos fluoro alquilo C_{1-6} y fluoro alcoxilo C_{1-6}, en concreto, los grupos fluoro alquilo C_{1-3} y fluoro alcoxilo C_{1-3}, por ejemplo, CF_{3}, CH_{2}CH_{2}F, CH_{2}CHF_{2}, CH_{2}CF_{3}, OCF_{3}, OCH_{2}CH_{2}F, OCH_{2}CHF_{2} u OCH_{2}CF_{3}, y más especialmente CF_{3} y OCF_{3}.

Tal como se usan en el presente documento, los términos "alquenilo" y "alquinilo" como grupo o parte de un grupo significan que el grupo es lineal o ramificado. Los ejemplos de grupos alquenilo adecuados incluyen vinilo y alilo. Un grupo alquinilo adecuado es acetileno o propargilo.

Cuando se usa en el presente documento, el término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo y yodo. Los halógenos más preferidos son flúor y cloro, de manera especial flúor.

Los ejemplos de heterociclos de 6 miembros son piridina, pirimidina, pirazina, piridazina y triazina.

En un aspecto adicional de la presente invención, se pueden preparar los compuestos de fórmula I en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, especialmente una sal de adición de ácido.

Para el uso en medicina, las sales de los compuestos de fórmula I serán sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables. Otras sales pueden, sin embargo, ser útiles en la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención o de sus sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de esta invención incluyen sales de adición de ácido que pueden, por ejemplo, formarse mezclando una solución del compuesto de acuerdo con la invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido fumárico, ácido p-toluensulfónico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido fosfórico o ácido sulfúrico. Una sal adicional es la sal de adición de ácido con ácido bencenosulfónico. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas de los compuestos de la presente invención son las sales besilato. Las sales de grupos amina pueden comprender también sales de amonio cuaternario en las que el átomo de nitrógeno del amino porta un grupo orgánico adecuado tal como un resto alquilo, alquenilo, alquinilo o aralquilo. Además, cuando los compuestos de la invención portan un resto ácido, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales metálicas tales como sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales de sodio o potasio; y sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio o
magnesio.

Se pueden formar las sales por medios convencionales, tales como haciendo reaccionar la forma de base libre del compuesto de fórmula I con uno o más equivalentes del ácido apropiado en un solvente o medio en el que la sal es insoluble, o en un solvente tal como agua que se elimina a vacío o mediante criodesecación o mediante intercambio de aniones de una sal existente por otro anión en una resina de intercambio iónico adecuada.

La presente invención incluye también dentro de su alcance los N-óxidos de los compuestos de fórmula I anteriores. De manera general, se pueden formar dichos N-óxidos sobre cualquier átomo de nitrógeno disponible. Se pueden formar los N-óxidos por medios convencionales, tales como haciendo reaccionar el compuesto de fórmula I con la oxona en presencia de alúmina húmeda.

Los profármacos de los compuestos de la fórmula I anterior serán en general derivados funcionales de los compuestos de fórmula I que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido de fórmula I. Se describen los procedimientos convencionales para la selección y preparación de los derivados de profármaco adecuados, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Un profármaco puede ser un derivado farmacológicamente inactivo de una sustancia biológicamente activa (el "fármaco padre" o la "molécula padre") que requiere la transformación en el interior del cuerpo con el fin de liberar el fármaco activo, y que ha mejorado las propiedades de liberación sobre la molécula de fármaco padre. La transformación in vivo puede ser, por ejemplo, como resultado de algún proceso metabólico, tal como la hidrólisis química o enzimática de un éster carboxílico, fosfórico o sulfato, o la reducción u oxidación de una funcionalidad
susceptible.

La presente invención incluye dentro de su alcance los solvatos de los compuestos de fórmula I y las sales de los mismos, por ejemplo, los hidratos.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden tener uno o más centros asimétricos, y pueden, de acuerdo con esto, existir como enantiómeros y diastereoisómeros. Se debe entender que todos los dichos isómeros y las mezclas de los mismos quedan comprendidos dentro del alcance de la presente invención. Además, los compuestos de fórmula I pueden existir también en las formas tautoméricas y la invención incluye dentro de su alcance las mezclas y los tautómeros individuales separados.

La presente invención proporciona de manera adicional composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de fórmula I en asociación con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

De manera preferible, las composiciones de acuerdo con la invención están en formas de dosificación unitaria tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, aerosol dosificador o pulverizadores líquidos, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectores, supositorios, cremas o geles; para la administración por vía oral, parenteral, intratecal, intranasal, sublingual, rectal o tópica, o para la administración mediante inhalación o insuflación. Se prefieren de manera particular las composiciones orales tales como comprimidos, píldoras, cápsulas u obleas. Para preparar las composiciones sólidas tales como comprimidos, se mezcla el ingrediente activo principal con un vehículo farmacéutico, por ejemplo, ingredientes para comprimidos convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se refiere a estas composiciones de preformulación como homogéneas, esto significa que el ingrediente activo se dispersa uniformemente a través de la composición de tal manera que se puede subdividir fácilmente la composición en formas de dosificación unitaria igualmente efectivas tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. A continuación se subdivide esta composición de preformulación sólida en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente que contienen entre 0,1 y aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las formas de dosificación unitaria favorecidas contienen entre 1 y 500 mg, por ejemplo, 1, 5, 10, 25, 50, 100, 300, o 500 mg, del ingrediente activo. Se pueden recubrir los comprimidos o píldoras de la nueva composición o componerse de otra manera para proporcionar una forma de dosificación que da como resultado la ventaja de la acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un componente de dosificación interna y dosificación externa, estando el último en forma de una envuelta sobre el primero. Se pueden separar los dos componentes mediante una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite al componente interno pasar intacto al duodeno o retrasarse en la liberación. Se pueden usar una variedad de materiales para dichas capas o recubrimientos entéricos, incluyendo dichos materiales numerosos ácidos poliméricos y las mezclas de los ácidos poliméricos con dichos materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de
celulosa.

Las formas líquidas en las que se pueden incorporar las nuevas composiciones de la presente invención para la administración por vía oral o mediante inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes aromatizados adecuados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes dispersantes o de suspensión adecuados para las suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, arábiga, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.

En el tratamiento de las dolencias dolorosas, tales como aquellas relacionadas a continuación, un nivel de dosificación adecuado es aproximadamente 1,0 mg a 15 g por día, de manera preferible, aproximadamente 5,0 mg a 1 g al día, de manera más preferible aproximadamente 5 mg a 500 mg al día, especialmente 10 mg a 100 g al día. Se pueden administrar los compuestos en un régimen de 1 a 4 veces por día.

Se apreciará que la cantidad de un compuesto de fórmula I requerida para el uso en cualquier tratamiento variará no sólo con los compuestos o composiciones concretas seleccionadas sino también con la ruta de administración, la naturaleza de la dolencia que está siendo tratada, y la edad y condición del paciente y estará en última instancia a la discreción del médico que lo atiende.

La invención proporciona de manera adicional un compuesto de fórmula I tal como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento de un cuerpo humano o animal. De manera preferible dicho tratamiento es para una dolencia que es susceptible al tratamiento mediante modulación (antagonismo de manera preferible) de los receptores VR1.

Los compuestos de la presente invención serán de uso en la prevención o tratamiento de las enfermedades y dolencias en las que predomina el dolor y/o la inflamación, que incluyen dolencias dolorosas crónicas y agudas. Dichas dolencias incluyen artritis reumatoide; osteoartritis; dolor postquirúrgico; dolor músculo-esquelético, particularmente tras trauma; dolor espinal; síndromes de dolor miofascial; dolor de cabeza, que incluye migraña, dolor de cabeza por tensión agudo o crónico, dolor de cabeza agrupado, dolor temporomandibular, y dolor del seno maxilar; dolor de oído; dolor de episiotomía; quemaduras, y de manera especial hiperalgesia primaria asociada con la misma; dolor en profundidad y visceral, tal como dolor de corazón, dolor muscular, dolor de ojos, dolor orofacial, por ejemplo, odontalgia, dolor abdominal, dolor ginecológico, por ejemplo, dismenorrea, dolor asociado con cistitis y dolor de parto, dolor pélvico crónico, prostatitis crónica y endometriosis; dolor asociado con daño en los nervios y la raíz, tal como dolor asociado con trastornos nerviosos periféricos, por ejemplo, atropamiento de los nervios y desgarros del plexo braquial, amputación, neuropatías periféricas, tics dolorosos, dolor facial atípico, daño de la raíz del nervio, y aracnoiditis; dolencias de prurito que incluyen pruritis, prurito debido a hemodiálisis, y dermatitis por contacto; dolor (así como broncoconstricción e inflamación) debida a exposición (por ejemplo, mediante ingestión, inhalación, o contacto ocular) de las membranas mucosas a capsaicina e irritantes relacionados tales como gas lacrimógeno, pimientas picantes o pulverizador y de pimienta; dolencias con dolor neuropático tales como neuropatía diabética, neuropatía inducida mediante quimioterapia y neuralgia posterpética; neuropatías "no dolorosas"; síndromes de dolor regional complejo; dolor asociado con carcinoma, referido a menudo como dolor de cáncer; dolor del sistema nervioso central, tal como dolor debido a médula espinal o daño del tallo de cerebro, dolor en la parte inferior de la espalda, espondilitis anquilosante y ciática; gota; dolor de la cicatriz; síndrome del intestino irritable; síndrome inflamatorio del intestino; incontinencia urinaria que incluye hiperreflexia del detrusor de la vejiga e hipersensibilidad de la vejiga; enfermedades respiratorias que incluyen enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), bronquitis crónica, fibrosis cística, asma y rinitis, que incluye rinitis alérgica tal como rinitis estacional y perenne, y rinitis no alérgica y tos; enfermedades autoinmunes; y trastornos de inmunodeficiencia. Pueden usarse también los compuestos de la presente invención para tratar la depresión. Pueden usarse también para tratar la enfermedad del reflujo gastroesofágico (GERD), de manera concreta, el dolor asociado con GERD.

De esta manera, de acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) para uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de los trastornos fisiológicos que se pueden mejorar modulando la actividad de VR1.

De acuerdo con un aspecto adicional o alternativo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I para el uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o dolencia en la que predomina el dolor y/o la inflamación.

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, puede ser deseable tratar cualquiera de las dolencias anteriormente mencionadas con una combinación de un compuesto de acuerdo con la presente invención y uno o más de otros agentes farmacológicamente activos adecuados para el tratamiento de la dolencia específica. Se pueden administrar el compuesto de fórmula I y el(los) otro(s) agente(s) farmacológicamente activo(s) a un paciente de manera simultánea, secuencial o en combinación. De esta manera, por ejemplo, para el tratamiento o prevención del dolor y/o la inflamación, se puede usar un compuesto de la presente invención en conjunción con otros analgésicos, tales como acetaminofen (paracetamol), aspirina y otros NSAID, incluyendo los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), así como los analgésicos opiodes, de manera especial la morfina, los antagonistas NR2B, los antagonistas de la bradiquinina, agentes antimigraña, anticonvulsivos tales como oxacarbazepina y carbamazepina, antidepresivos (tales como los TCA, los SSRI, los SNRI, los antagonistas de la sustancia P, etc), los bloqueantes espinales, la gabapentina, la pregabalina y los tratamientos para el asma (tales como los agonistas del receptor \theta_{2}-adrenérgico o los antagonistas del leucotrieno D_{4} (por ejemplo, el montelukast).

Los agentes antiinflamatorios específicos incluyen diclofenaco, ibuprofeno, indometacina, nabumetona, ketoprofeno, naproxeno, piroxicam y sulindac, etodolac, meloxicam, rofecoxib, celecoxib, etoricoxib, parecoxib, valdecoxib y tilicoxib. Los analgésicos opioides adecuados de uso en conjunción con un compuesto de la presente invención incluyen morfina, codeína, dihidrocodeína, diacetilmorfina, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, oximorfona, alfentanil, buprenorfina, butorfanol, fentanil, sufentanil, meperidina, metadona, nalbufina, propoxifeno y pentazocina; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los agentes antimigraña adecuados de uso en conjunción con un compuesto de la presente invención incluyen antagonistas CGRP, ergotaminas o agonistas 5-HT_{1}, de manera especial sumatriptan, naratriptan, zolmatriptan o rizatriptan.

Por tanto, en un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un analgésico, junto con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

En un aspecto adicional o alternativo de la presente invención, se proporciona un producto que comprende un compuesto de la presente invención y un analgésico en forma de preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o prevención de una enfermedad o dolencia en la que predomina el dolor y/o la inflamación.

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Se pueden fabricar los compuestos de fórmula I haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III:

3

en las que W, X, Y y Z son tal como se han definido para la fórmula I, P es hidrógeno o un grupo protector, uno de R^{10} y R^{11} es R^{1} tal como se ha definido anteriormente y el otro es L^{1}, y uno de L y L^{1} es Cl o Sn(alquil)_{3}, por ejemplo Sn(metil)_{3} o Sn(n-butil)_{3} y el otro es bromo o cloro, seguido, si es necesario, por la desprotección del compuesto obtenido. Cuando L o L^{1} es Cl, se puede convertir inicialmente éste en un grupo B(OH)_{2} bajo las condiciones adecuadas para una Reacción de Acoplamiento Suzuki (para una revisión, véase por ejemplo A. Suzuki, Pure Appl. Chem., 1991, 63, 419-422), por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0), (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno) dicloropaladio o dicloro-(1,4-bis(difenilfosfino)butano)paladio, en un solvente adecuado tal como un éter, por ejemplo, dimetoxietano o dioxano o un hidrocarburo aromático, por ejemplo tolueno, a una temperatura elevada y en presencia de una base tal como carbonato de sodio. Cuando L o L^{1} es Sn(alquil)_{3}, la reacción se efectúa de manera conveniente bajo las condiciones adecuadas para una Reacción de Acoplamiento Stille (para una revisión, véase por ejemplo J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed., 1986, 25, 508-524), por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio tal como tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) o cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II), en un solvente adecuado tal como un éter, por ejemplo dioxano, o un hidrocarburo aromático, por ejemplo, tolueno, a una temperatura elevada, y en presencia de catalizadores tales como LiCl y CuI. La reacción se puede llevar a cabo durante entre 10 y 15 minutos a entre 150ºC y 160ºC en un horno microondas.

Durante la reacción puede estar presente un grupo protector tal como trimetilsililetoximetilo. Se puede insertar el grupo haciéndolo reaccionar con su cloruro en presencia de una base fuerte tal como hidróxido de sodio en un solvente tal como tetrahidrofurano a una temperatura ambiente aproximada bajo atmósfera inerte. Se puede eliminar calentando aproximadamente a reflujo con un ácido tal como ácido clorhídrico en un solvente tal como etanol generalmente durante aproximadamente una hora.

Se pueden preparar los compuestos de fórmula II haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IV:

4

en la que X, Y y Z son tal como se han definido para la fórmula I y R^{10} y R^{11} son tal como se han definido anteriormente, con una base tal como hidróxido de potasio en un solvente tal como metanol generalmente a una temperatura de aproximadamente 150ºC en un microondas durante aproximadamente 15 minutos.

Se pueden fabricar los compuestos de fórmula IV haciendo reaccionar un compuesto de fórmula V:

5

en la que X, Y y Z son tal como se han definido para la fórmula I y R^{10} y R^{11} son tal como se han definido anteriormente con un agente de cierre del anillo tal como cloruro de tionilo generalmente a reflujo durante aproximadamente 24 horas.

Se pueden fabricar los compuestos de fórmula V haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VI con un compuesto de fórmula VII:

6

en las que X, Y y Z son tal como se han definido para la fórmula I y R^{10} y R^{11} son tal como se han definido anteriormente generalmente en presencia de un catalizador tal como 4-dimetilaminopiridina en un solvente tal como diclorometano a aproximadamente la temperatura ambiente durante una hora.

Se pueden fabricar los compuestos de fórmula VI haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VIII:

7

en la que X e Y son tal como se han definido para la fórmula I y R^{10} y R^{11} son tal como se han definido, con un agente clorante tal como cloruro de tionilo generalmente a reflujo durante aproximadamente dos horas.

Se pueden fabricar los compuestos de fórmula VIII haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IX:

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8

en la que X e Y son tal como se han definido para la fórmula I y R^{10} y R^{11} son tal como se han definido anteriormente, en primer lugar con una mezcla de un ácido tal como ácido clorhídrico y un nitrito tal como nitrito de sodio, generalmente en un solvente tal como agua a aproximadamente 5ºC, y a continuación con una azida tal como azida de sodio en presencia de un compuesto tal como acetato de sodio, en un solvente tal como agua a aproximadamente la temperatura ambiente, durante aproximadamente treinta minutos.

En un procedimiento alternativo, se pueden fabricar los compuestos de fórmula I haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IV bajo las condiciones descritas anteriormente para el acoplamiento de Suzuki o Stille con un compuesto de fórmula III, seguido por la reacción con una base tal como hidróxido de potasio en un solvente tal como metanol a aproximadamente 160ºC durante aproximadamente 2 minutos en un horno microondas.

Se pueden fabricar los compuestos de fórmula I en los que X es CR^{1}, Y es N, R^{10} es R^{1} y R^{11} es W, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula X con una fórmula de XI:

9

en las que R^{1}, W y Z son tal como se han definido para la fórmula I y L^{2} es un grupo saliente tal como dimetilamino. La reacción se lleva a cabo generalmente en un solvente tal como piridina a aproximadamente reflujo durante aproximadamente tres horas.

Se pueden fabricar los compuestos de fórmula XI haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XII con un compuesto de fórmula XIII:

10

en las que Z es tal como se ha definido para la fórmula I generalmente en un solvente tal como tolueno a aproximadamente temperatura de reflujo durante aproximadamente una hora.

Se pueden fabricar los compuestos de fórmula XII a partir de un éster anterior haciéndolo reaccionar con una base suave tal como carbonato de potasio en un solvente tal como éter a aproximadamente 0ºC.

Se pueden convertir los compuestos de fórmula I en otros compuestos de fórmula I mediante procedimientos estándar.

Cuando no se describe la síntesis de los compuestos intermedios y de los materiales de partida, estos compuestos están comercialmente disponibles o se conocen en la bibliografía, o se pueden fabricar a partir de compuestos comercialmente disponibles o compuestos conocidos en la bibliografía mediante procedimientos estándar.

Durante cualquiera de las secuencias sintéticas anteriores puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas referidas. Esto se puede conseguir por medio de grupos protectores convencionales, tal como aquellos descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Se pueden eliminar los grupos protectores en una etapa posterior conveniente usando los procedimientos conocidos en la técnica.

Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la preparación de los compuestos de la presente invención.

Ejemplo 1 1,2-Dihidro-2-(4-trifluorometilfenil)-6-(3-trifluorometil-2-piridinil)-3H- indazol-3-ona

Etapa 1

Ácido 2-azido-4-bromobenzoico

A una solución de ácido 2-amino-4-bromobenzoico (8,4 g, 0,039 mol) en una mezcla de HCl concentrado (70 ml) y H_{2}O (100 ml), se le añadió una solución de NaNO_{2} (2,8 g, 0,044 mol) en H_{2}O (40 ml) de tal manera que la temperatura de reacción no se elevó por encima de 5ºC. Después que se completó la adición se agitó la suspensión resultante durante 15 min y se añadió la mezcla fría en alícuotas a una solución de NaN_{3} (2,5 g, 0,039 mol) y NaOAc (38 g, 0,47 mol) en H_{2}O (80 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la suspensión resultante durante 30 min y se recogió el sólido mediante filtración proporcionando 6,4 g (rendimiento del 68%) de producto como un polvo de color canela. ^{1}H RMN (360 MHz, DMSO): 7,46 (1H, dd, J 1,4 y 7,5 Hz), 7,57 (1H, d, J 1,4 Hz), 7,70 (1H, d, J 7,5 Hz)

Etapa 2

2-azido-4-bromo-N-(4-trifluorometilfenil)-benzamida

Se calentó el producto de la Etapa 1 (6,4 g, 0,026 mol) en SOCl_{2} (30 ml) a reflujo durante 2 h. A continuación se evaporó el reactivo en exceso y se extrajo con tolueno (2 x 10 ml). Se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2} seco (20 ml) y se añadió gota a gota a una solución de 4-(dimetilamino)piridina (3,2 g, 0,026 mol) y 4-aminobenzotrifluoruro (4,3 g, 0,026 mol) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) enfriado en hielo. Cuando se completó la adición (10 min), se agitó la mezcla y se calentó a temperatura ambiente durante 1 h, se lavó a continuación con HCl 2 N (15 ml), solución de Na_{2}CO_{3} 2 N (15 ml), salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró dando 8,4 g (rendimiento del 84%) de producto como un sólido de color amarillo pálido. ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}): 7,40 (1H, d, J 1,4 Hz), 7,44 (1H, dd, J 1,4 y 8,5 Hz), 7,63 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,80 (2H, d, J 8,5 Hz), 8,14 (1H, d, J 8,5 Hz).

Etapa 3

6-Bromo-3-cloro-2-(4-trifluorometilfenil)-2H-indazol

Se calentó a reflujo durante 24 h una solución del producto de la Etapa 2 (3 g, 0,0078 mol) en SOCl_{2} (15 ml). A continuación se concentró la mezcla y se repartió el residuo entre éter (3 x 20 ml) y solución de Na_{2}CO_{3} (10 ml). Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}) y se concentró dando 2,5 g (rendimiento del 85%) de producto como un polvo de color canela. ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}): 7,25 (1H, d, J 8,9 Hz), 7,37 (1H, d, 8,9 Hz), 7,80-7,95 (5H, m)

Etapa 4

1,2-Dihidro-6-bromo-2-(4-trifluorometilfenil)-3H-indazol-3-ona

Una solución del producto de la Etapa 3 (2,4 g, 0,0064 mol) en KOH 1 M en MeOH (16 ml) se calentó a 150ºC en un tubo hermético mediante irradiación microondas durante 15 min. A continuación se concentró la mezcla, se diluyó con H_{2}O, se acidificó con HCl 1 N y se recogió el precipitado resultante mediante filtración dando 1,0 g (rendimiento del 44%) del producto. ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}): 7,37 (1H, dd J 1,4 y 8,5 Hz), 7,66 (1H, d, 1,4 Hz), 7,73 (1H, d, 8,5 Hz), 7,89 (2H, d, 8,5 Hz), 8,13 (2H, d, 8,5 Hz), 11,0 (1H, s).

Etapa 5

6-Bromo-1,2-dihidro-2-(4-trifluorometilfenil)-1-(2-trimetilsilil etoximetil)-3H-indazol-3-ona

Se añadió en porciones una suspensión de NaH en aceite mineral (60%, 0,17 g, 0,0041 mol) a una solución del producto de la Etapa 4 (1,3 g, 0,0035 mol) en THF seco (50 ml) a temperatura ambiente bajo N_{2}. Tras 20 min, se añadió cloruro de SEM (0,68 g, 0,0041 mol) en THF (15 ml) y se agitó la suspensión resultante a temperatura ambiente durante la noche. Se inactivó rápidamente la mezcla con salmuera (10 ml) y se extrajo en éter (3 x 20 ml). Se lavó la fase orgánica con HCl 1 N (10 ml), NaOH 2 N (10 ml), salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró dando el producto bruto como un aceite.

Etapa 6

1,2-Dihidro-2-(4-trifluorometilfenil)-6-(3-trifluorometil-2-piridinil)-1-(2- (trimetilsilil) etoximetil)-3H-indazol-3-ona

Se disolvió el producto de la Etapa 5 (1,3 g, 2,6 mmol) en dioxano (10 ml) y se purgó con N_{2}. Se añadieron bis(pinacolato)diboro (680 mg, 2,6 mmol), dicloruro de bis(difenilfosfino)ferrocenil paladio(II) (60 mg) y KOAC (380 mg, 3,9 mmol). Se agitó la mezcla a 100ºC durante la noche. Se añadieron 2-cloro-3-trifluorometilpiridina (470 mg, 2,6 mmol), dicloruro de bis(difenilfosfino)ferrocenil paladio(II) (20 mg) y solución saturada de Na_{2}CO_{3} (1 ml), y se calentó la mezcla a reflujo durante 18 h más. La purificación mediante cromatografía en columna proporcionó 0,2 g de producto como un aceite.

MS: (ES (M+1)) 554.

Etapa 7

1,2-Dihidro-2-(4-trifluorometilfenil)-6-(3-trifluorometil-2-piridinil)-3H- indazol-3-ona

Se calentó a reflujo durante 1 h el producto de la Etapa 6 (0,2 g) en una mezcla de HCl concentrado (2 ml) y EtOH (3 ml). Se concentró la mezcla y se cristalizó el residuo a partir de EtOH/H_{2}O dando 70 mg de producto como un sólido incoloro. ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}): 7,33 (1H, s), 7,39 (1H, d J 8,0 Hz), 7,43 (1H, s), 7,5-7,55 (1H, m), 7,73 (2H, d, J 8,0 Hz), 7,99 (1H, d, J 8,0 Hz), 8,09 (2H, d, J 8,0 Hz), 8,14 (1H, d, J 8,0 Hz), 8,9 (1H, d, J 8,0 Hz).

Ejemplo 2 1,2-Dihidro-6-(3-metil-2-piridinil)-2-(4-trifluorometilfenil)-3H- indazol-3-ona

Se calentaron a 150ºC durante 15 min bajo irradiación microondas el producto del Ejemplo 1, Etapa 4 (0,35 g, 1 mmol), dicloruro de bis(difenilfosfino) ferrocenil paladio(II) (40 mg), CuI (19 mg, 0,1 mmol), LiCl (126 mg, 3 mmol), 3-metil-2-(tri-^{n}butilestannil)piridina (530 mg, 1,4 mmol) y dioxano (4 ml). Se purificó la mezcla resultante mediante cromatografía en columna (sílice;EtAc:hexano 1:2 \rightarrow EtAc) dando 0,2 g (54%) del compuesto del título como un sólido incoloro. ^{1}H RMN (360 MHz, DMSO): 2,5 (3H, s), 7,30-7,40 (2H, m), 7,50 (1H, m), 7,78 (1H, d, J 7,7 Hz), 7,85 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,90 (2H, d, J 8,5 Hz), 8,19 (2H, d, J 8,5 Hz), 8,53 (1H, d, J 4,6 Hz), 10,8 (1H, s).

Ejemplo 3 1,2-Dihidro-2-(4-trifluorometilfenil)-5-(3-trifluorometil-2-piridinil)-3H- indazol-3-ona

Se preparó este compuesto tal como se ha descrito para el Ejemplo 1 sustituyendo el ácido 2-azido-4-bromobenzoico por ácido 2-azido-5-bromobenzoico en la etapa 2. ^{1}H RMN (360 MHz, DMSO): 7,52 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,65-7,75 (1H, m), 7,76 (1H, dd, J 1,2 y 8,0 Hz), 7,83 (1H, s), 7,91 (2H, d, J 8,0 Hz), 8,18 (2H, d, J 8,0 Hz), 8,34 (1H, d, J 8,0 Hz), 8,9 (1H, d, J 8,0 Hz), 11,1 (1H, s)

Ejemplo 4 1,2-Dihidro-6-(2-metoxifenil)-2-(4-trifluorometilfenil)-3H-indazol-3- ona

Etapa 1

3-cloro-6-(2-metoxifenil)-2-(4-trifluorometilfenil)-2H-indazol

Se calentó a 160ºC durante 10 min mediante irradiación microondas una mezcla del producto del Ejemplo 1 Etapa 3 (100 mg, 0,26 mmol), ácido 2-metoxifenilbórico (50 mg, 0,33 mmol), dicloruro de bis(difenilfosfino)ferrocenil paladio(II) (20 mg), solución saturada de Na_{2}CO_{3} (1 ml) y dioxano (2 ml). A continuación se purificó el producto del título mediante cromatografía preparativa en capa fina sobre sílice eluyendo con EtAc:hexanos 1:5. MS: (ES (M+1)) 403, 405.

Etapa 2

1,2-Dihidro-6-(2-metoxifenil)-2-(4-trifluorometilfenil)-3H-indazol-3-ona

Se disolvió el producto de la Etapa 1 (100 mg) en KOH 1 N en MeOH (2 ml) y se calentó a 160ºC durante 2 min mediante irradiación microondas. Se concentró la solución de color amarillo resultante, se diluyó con agua y se acidificó con HCl 2 N. Se recogió el precipitado y se recristalizó a partir de EtOH/H_{2}O dando 21 mg del producto como agujas incoloras. ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO): 3,81 (3H, s), 7,08 (1H, t, J 7,4 Hz), 7,18 (1H, d J 7,4 Hz), 7,31 (1H, dd, J 1,2 y 8,0 Hz), 7,38 (1H, dd, J 1,2 y 8,0 Hz), 7,39-7,42 (1H, m), 7,44 (1H, s), 7,79 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,89 (2H, d, J 8,5 Hz), 8,18 (2H, d, J 8,5 Hz), 10,76 (1H, s).

Ejemplo 5 1,2-Dihidro-6-(3-metil-2-piridinil)-2-(4-trifluorometilfenil)-3H- pirazolo[3,4-b]piridin-3-ona

Etapa 1

5-Amino-2,4-dihidro-2-(4-trifluorometilfenil)-3H-pirazol-3-ona

Se añadió clorhidrato de 3-amino-3-etoxi-2-propenoato de etilo (10 g, 0,05 mol) a una mezcla de K_{2}CO_{3} acuoso al 40% (70 ml) y éter (50 ml) enfriada en hielo. Se extrajo la fase orgánica con éter (2 x 50 ml) y se secaron los extractos (K_{2}CO_{3}) y se concentraron dando 7 g de un sólido gomoso. Se añadió una solución de 4-trifluorometilfenilhidrazina (7,7 g, 0,043 mol) en tolueno (50 ml) y se calentó la mezcla a reflujo durante 1 h. Se concentró la mezcla y se trató el residuo con NaOEt en EtOH preparado recientemente (Na (1,9 g, 0,082 mol), EtOH (50 ml)) y se calentó a reflujo durante 1 hora. Tras la concentración se repartió el residuo entre éter (2 x 30 ml) y H_{2}O (50 ml). Se acidificó la fase acuosa y se volvió a extraer con éter dando 6,0 g de producto como un sólido de color naranja. ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}): 3,5 (2H, s), 4,5 (2H, s), 7,60 (2H, d, J 8,5 Hz), 8,00 (2H, d, J 8,5 Hz).

\newpage

Etapa 2

1,2-Dihidro-6-(3-metil-2-piridinil)-2-(4-trifluorometilfenil)-3H- pirazolo[3,4-b]piridin-3-ona

Se calentó a reflujo durante 3 h una mezcla del producto de la Etapa1 (1,68 g, 0,0074 mol) y 3-(dimetilamino)-1-(3-metil-2-piridinil)-2-propen-1-ona (Documento EP-A-0233461) (1,4 g, 0,0074 mol) en piridina (20 ml). Se concentró la mezcla y a continuación se trituró dando un sólido que se recristalizó a partir de iPrOH dando 0,64 g (rendimiento del 23%) de producto como un polvo de color amarillo. ^{1}H RMN (360 MHz, DMSO): 2,6 (3H, s), 7,45-7,55 (1H, m), 7,55-7,65 (1H, m), 7,85-7,95 (3H, m), 8,20 (2H, d, J 8,5 Hz), 8,39 (1H, d, J 8,0 Hz), 8,61 (1H, d, J 4,6 Hz)

Se han evaluado los anteriores compuestos ejemplificados de la presente invención en el siguiente ensayo y poseen generalmente una CI_{50} < 0,5 \muM y, en la mayoría de los casos, < 200 nM.

Metodología biológica Determinación de la actividad in vitro

Se lavaron dos veces con tampón de ensayo (solución salina tamponada con HEPES) células CHO, que expresaban de manera estable los receptores VR1 humanos recombinantes y se plaquearon en placas de 384 pocillos de lados negros, y a continuación se incubaron con Fluo-3-AM 1 \muM durante 60 minutos en la oscuridad. Se lavaron las células dos veces más para eliminar el exceso de tinte, antes de colocarse, junto con las placas que contenían capsaicina y los compuestos de ensayo en un FLIPR de Molecular Devices. El FLIPR realizó simultáneamente adiciones farmacológicas automatizadas y registró la emisión de fluorescencia a partir de Fluo-3. Se registró la fluorescencia basal en todos los experimentos, antes de la adición de los compuestos de ensayo y la posterior adición de una concentración previamente determinada de capsaicina que provocó el 80% de la respuesta máxima. La inhibición de la capsaicina provocó aumentos en la [Ca^{2+}] intracelular que se expresaron en relación a los pocillos de la misma placa en los cuales se había añadido la capsaicina en ausencia de los compuestos de ensayo. Se produjeron aumentos en la [Ca2+] intracelular tras la adición sólo de los compuestos de ensayo, antes de la adición de la capsaicina, lo que permite la determinación de la actividad intrínseca del agonista o el agonista parcial, si están presentes.

Claims

1. Un compuesto de fórmula (I):

11

en la que

X e Y son cada uno CR^{1} o N;

uno de R^{10} y R^{11} es R^{1} y el otro es W;

W es un anillo de fenilo o un anillo heteroaromático de seis miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, cuyo anillo está sustituido de manera opcional por halógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxilo C_{1-6}, ciano, nitro, amino, alquil amino C_{1-6}, di(alquil C_{1-6}) amino, haloalquilo C_{1-6}, haloalcoxilo C_{1-6}, carboxilo, hidroxialquilo C_{1-6} o aminoalquilo C_{1-6}; y

Z es un anillo de fenilo o un anillo heteroaromático de seis miembros que contiene, uno, dos o tres átomos de nitrógeno, cuyo anillo está sustituido al menos en la posición para respecto de la unión del anillo con el resto de la molécula mediante halógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxilo C_{1-6}, ciano, nitro, amino, alquilamino C_{1-6}, di(alquil C_{1-6}) amino, haloalquilo C_{1-6}, haloalcoxilo C_{1-6}, carboxilo, hidroxialquilo C_{1-6} o aminoalquilo C_{1-6};

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de la reivindicación 1 representado por la fórmula (IA);

12

en la que

W es fenilo o piridilo sustituido de manera opcional por halógeno, alquilo C_{1-2}, alcoxilo C_{1-2}, haloalquilo C_{1-2} o haloalcoxilo C_{1-2}; y

Z es fenilo o piridilo sustituido en la posición para respecto del punto de unión con el resto de la molécula por halógeno, alquilo C_{1-2}, alcoxilo C_{1-2}, haloalquilo C_{1-2} o haloalcoxilo C_{1-2};

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto seleccionado entre:

1,2-dihidro-2-(4-trifluorometilfenil)-6-(3-trifluorometil-2-piridinil)-3H-indazol-3- ona;

1,2-dihidro-6-(3-metil-2-piridinil)-2-(4-trifluorometilfenil)-3H-indazol-3-ona;

1,2-dihidro-2-(4-trifluorometilfenil)-5-(3-trifluorometil-2-piridinil)-3H-indazol-3- ona;

1,2-dihidro-6-(2-metoxifenil)-2-(4-trifluorometilfenil)-3H-indazol-3-ona; y

o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.

4. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en asociación con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

5. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal.

6. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de los trastornos fisiológicos que se pueden mejorar modulando la actividad de VR1.

7. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o dolencia en la que predomina el dolor y/o la inflamación.

8. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la reivindicación 1, que comprende:

(A) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III):

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13

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en los que W, X, Y y Z son tal como se han definido en la reivindicación 1, P es hidrógeno o un grupo protector, uno de R^{10} y R^{11} es R^{1} tal como se ha definido en la reivindicación 1 y el otro es L^{1}, y uno de L y L^{1} es Cl o Sn(alquil)_{3} y el otro es bromo o cloro;

(B) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (III):

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14

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en el que X, Y y Z son tal como se ha definido en la reivindicación 1 y R^{10} y R^{11} son tal como se ha definido anteriormente; o

\newpage

(C) para compuestos en los que X es CR^{1}, Y es N, R^{10} es R^{1} y R^{11} es W, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (X) con un compuesto de fórmula (XI)

15

en los que R^{1}, W y Z son tal como se ha definido en la reivindicación 1 y L^{2} es un grupo saliente.