ES2292237T3 - Ecteinascidinas semisinteticas. - Google Patents
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Abstract
El compuesto Et 757, que tiene la siguiente estructura: (Ver fórmula)
Description
Ecteinascidinas semisintéticas.
Las ecteinascidinas (abreviadas aquí Et o Et's)
son agentes tumorales sumamente potentes aislados del tunicado
marino Ecreinascidia nurbinara. En particular, las Et's 729,
743 y 722 han demostrado prometedora eficacia in vivo,
incluyendo actividad contra la leucemia murina P388, el melanoma
B16, el carcinoma de pulmón de Lewis, y varios modelos de injerto
heterólogo de tumor humano en ratones. Se han evaluado las
actividades anti tumorales de la Et 729 y la Et 743 por el NCl y
experimentos recientes han demostrado que la Et 729 dio 8 de 10
supervivientes 60 días después de la infección con el melanoma B16.
En vista de estos impresionantes resultados, la búsqueda de
compuestos ecteinascidina adicionales continúa.
La presente invención se dirige a dos nuevos
compuestos ecteinascidina, preparados
semi-sintéticamente, es decir, usando compuestos
ecteinascidina previamente descubiertos como materias primas de los
mismos. Las estructuras de las nuevas Et's de la presente invención
son como se muestran abajo:
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha encontrado que los nuevos compuestos
ecteinascidina que se mostraron arriba poseen perfiles de actividad
antitumoral similares a los compuestos ecteinascidina conocidos, y
como tales serán útiles como compuestos terapéuticos, por ejemplo,
para el tratamiento de tumores en mamíferos incluyendo el melanoma y
el carcinoma de pulmón. Las dosis y las rutas de administración
variarán de acuerdo con las necesidades del paciente y la actividad
específica del ingrediente activo. La determinación de estos
parámetros está dentro de la destreza ordinaria del médico
practicante.
Las Figuras 1A y 1B muestran el Espectro de
Masas LRFAB de Et 757 en Magic Buller (MB). Ver Rinehart et al.,
Biochem. Biophys. Res. Commun., 1984, 124,
350.
Las Figuras 2A y 2B muestran el tándem de
espectros FABMS/MS de Et 757 en MB.
La Figura 3 muestra el espectro de RMN ^{1}H
(500 MHz) de Et 757 en CD_{3}OD.
Las Figuras 4A y 4B muestran el Espectro de
Masas LRFAB de Boc-Et 729 en MB.
Las Figuras 5A y 5B muestran el tándem de
espectros FABMS/MS de Boc-Et 729 en MB.
Las Figura 6 muestra el Espectro de Masas LRFAB
de Iso-Et 743 en MB.
Las Figuras 7A y 7B muestran el tándem de
espectros FABMS/MS de Iso-Et 743 en MB.
La Figura 8 muestra el espectro de RMN ^{1}H
(500 MHz) de Iso-Et 743 en CD_{3}OD.
La Figura 9 muestra la expansión del espectro de
HMBC (750 MHz) de Iso-Et 743 en CD_{3}OD.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se describió arriba, se han aislado un
número de compuestos ecteinascidina bioactivos de espécimenes de
Ecteinascidia turbinata. Ver por ejemplo las Ecteinascidinas
729, 743, 745, 759A, 759B y 770, que se dan a conocer en las
Patentes U.S. 5.089.273 y 5.256.663, descripciones que se incorporan
aquí por referencia. Ver también las ecteinascidinas 736 y 722,
descritas en la Patente U. S. 5.149.804, que se incorpora aquí por
referencia. Ver también las Patentes U. S. 5.478.932 y 5.654.426,
las cuales se incorporan aquí por referencia.
La presente invención se ilustrará además con
referencia a los siguientes ejemplos que ayudan a entender la
presente invención, pero que no se deben interpretar como limitación
de la misma. Todos los porcentajes que se reportan aquí, a menos
que se especifique de otra manera, son porcentajes en peso. Todas
las temperaturas se expresan en grados Celsius.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregó CH_{3}I (1,5 \mul, 0,024 mmol, 2
eq) a una solución de Et 729 (9,2 mg, 0,012 mmol, 1 eq),
diisopropilamina (12,9 \mul, 0,074 mmol, 6 eq) y CH_{3}CN (300
\mul) y se agitó la solución resultante a 60ºC durante 24 horas.
Se concentró la mezcla de reacción a sequedad bajo una corriente de
nitrógeno. Se purificó el residuo por HPLC de fase reversa
(Phenomenex/Ultracarb-ODS, 2 ml/min) usando el 75%
de MeOH/H_{2}O conteniendo NaCl 0,02 M como fase móvil para
producir la Et 757 (2,2 mg, 24%) y Et 743 (2,3 mg, 25%) y una mezcla
compleja de productos permetilados. Se purificó adicionalmente Et
757 por HPLC (Ultracarb-ODS) usando el 60% de
MeOH/H_{2}O con NaCl 0,02 M como fase móvil para producir Et 757
pura (1,4 mg, 15%). HRFABMS, Calculado para
C_{40}H_{44}N_{3}O_{10}S [M + H -H_{2}O]^{+}
m/z 758,2747, Encontrado 758,2765, ver Figs. 1 y 2, RMN
^{1}H, ver Fig. 3.
Paso
A
Se agregó di-tert-butil bicarbonato (3,6
mg, 0,017 mmol, 1,0 eq) a una solución de Et 729 (12,5 mg, 0,017
mmol, 1 eq), diisopropiletilamina (1,5 \mul, 0,07 mmol, 4 eq) y
CH_{3}CN (300 \mul) y se agitó la solución resultante a
temperatura ambiente durante 9 horas. Se concentró la mezcla de
reacción a sequedad bajo una corriente de nitrógeno. Se purificó el
residuo por cromatografía flash (gradiente de elusión: 100%
CHCl_{3}- - ->90% CHCl_{3}/ MeOH) para producir
la Boc-Et 729 (11,6 mg, 91%, R_{f} 0,53 en
90% CHCl_{3}/ MeOH); HRFABMS, Calculado para
C_{43}H_{48}N_{3}O_{12}S [M + H]^{+} m/z
830,2958, Encontrado 830,2942, ver Figs. 4 y 5.
Paso
B
Se agregó CH_{3}I (2,1 mg, 0,015 mmol, 1,1 eq)
a un matraz de reacción que contenía Boc-Et 729
(11,6 mg,
0,014 mmol, 1 eq), diisopropiletilamina (7,1 \mul, 0,041 mmol, 3 eq), 500 \mul de CH_{3}CN y una barra magnética, y se agitó la solución resultante a 60ºC durante 24 horas. Se concentró la mezcla de reacción a sequedad bajo una corriente de nitrógeno, entonces se agregaron 700 \mul de TFA/CH_{2}Cl_{2}/H_{2}O (4:1:1). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos, se concentró a sequedad bajo una corriente de nitrógeno. Se purificó el residuo por HPLC de fase reversa (Alltech-C18, 2 ml/min) usando el 60% de MeOH/H_{2}O conteniendo NaCl 0,02 M como fase móvil para producir la Iso-Et 743 (1,9 mg, 28% basado en la recuperación de Et 729) y Et 729 sin reaccionar (3,6 mg). HRFABMS, Calculado para C_{19}H_{42}N_{3}O_{10}S [M + H -H_{2}O]^{+} m/z 744,2591, Encontrado 744,2619, ver Figs. 6 y 7; RMN ^{1}H y HMBC, ver Figs. 8 y 9 respectivamente.
0,014 mmol, 1 eq), diisopropiletilamina (7,1 \mul, 0,041 mmol, 3 eq), 500 \mul de CH_{3}CN y una barra magnética, y se agitó la solución resultante a 60ºC durante 24 horas. Se concentró la mezcla de reacción a sequedad bajo una corriente de nitrógeno, entonces se agregaron 700 \mul de TFA/CH_{2}Cl_{2}/H_{2}O (4:1:1). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos, se concentró a sequedad bajo una corriente de nitrógeno. Se purificó el residuo por HPLC de fase reversa (Alltech-C18, 2 ml/min) usando el 60% de MeOH/H_{2}O conteniendo NaCl 0,02 M como fase móvil para producir la Iso-Et 743 (1,9 mg, 28% basado en la recuperación de Et 729) y Et 729 sin reaccionar (3,6 mg). HRFABMS, Calculado para C_{19}H_{42}N_{3}O_{10}S [M + H -H_{2}O]^{+} m/z 744,2591, Encontrado 744,2619, ver Figs. 6 y 7; RMN ^{1}H y HMBC, ver Figs. 8 y 9 respectivamente.
Como se describió antes, las ecteinascidinas son
alcaloides bis- o tris- (tetrahidroisoquinolina) altamente
funcionalizados que exhiben potente actividad antitumoral in
vivo. Se han aislado estos compuestos principalmente como
productos naturales del tunicado de manglar Ecteinascidia
turbinata, que crece a lo largo de todo el Caribe y el Golfo de
México. El producto principal de la mayoría de las extracciones, el
Et 743, está actualmente sufriendo ensayos clínicos de Fase I para
el tratamiento de tumores sólidos en humanos. Ver por ejemplo,
Kuffel et al., Proceedings of the American Association for Cancer
Research, 38:596 (1997); Moore et al., Proceedings of the
American Association for Cancer Research, 38:314 (1997);
Mirsalis et al., Proceedings of the American Association for
Cancer Research, 38:309 (1997); Reid et al., Cancer
Chemotherapy and Pharmacology, 38:329-334
(1996); Faircloth et al., European Journal of Cancer, 32A,
Supp. 1, pp. 55(1996); García-Rocha et
al., British Journal of Cancer, 73:875-883
(1996); Eckhardt et al., Proceedings of the American Association
for Cancer Research, 37:409 (1996); y Hendriks et al.,
Proceedings of the American Association for Cancer Research,
37:389 (1996).
En vista de las propiedades antitumorales
excepcionales de las ecteinascidinas naturales, la presente
invención ha estudiado las actividades antitumorales de los análogos
semi-sintéticos preparados aquí. La Tabla 1 muestra
las actividades citotóxicas in vitro de los nuevos compuestos
Et comparadas con la actividad de los dos productos naturales, Et
743 y Et 729;
Como se mostró por los datos in vitro
presentados en la Tabla 1, los nuevos compuestos de la presente
invención poseen niveles de actividades citotóxicas hasta. 10 veces
mejores que los de los dos compuestos ecteinascidina naturales. Por
consiguiente, se espera que estos compuestos demuestren ser útiles
también como composiciones farmacéuticas para el tratamiento de
mamíferos, y particularmente, de los tumores humanos in
vivo.
Se citan las siguientes publicaciones como
información base adicional:
1. Rinehart, K. L. et al., J. Nat.
Prod., 53:771-791 (1990).
2. Wright, A. E. et al., J. Org.
Chem. 55:4508-4512 (1990)
3. Sakai et al., Proc. Nat. Acad. Sci.
U.S.A., 89:11456-11460 (1992).
4. Rinehart et al., J. Org. Chem.,
55:4512-4515 (1990).
Se ha descrito la presente invención en detalle,
incluyendo las realizaciones preferidas de la misma.
Claims (6)
1. El compuesto Et 757, que tiene la siguiente
estructura:
2. El compuesto Iso-Et 743, que
tiene la siguiente estructura:
3. Una composición farmacéutica que comprende el
compuesto Et 757 y un diluyente, soporte o excipiente aceptable
farmacéuticamente.
4. Una composición farmacéutica que comprende el
compuesto Iso-Et 743 y un diluyente, soporte o
excipiente aceptable farmacéuticamente.
5. El uso de Et 757 en la preparación de un
medicamento para un método de tratar un paciente que sufre de un
tumor de mamífero que se elige del grupo que consta de la leucemia
del mamífero, el melanoma del mamífero y el carcinoma de pulmón del
mamífero, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad
antitumoral efectiva del compuesto nombrado aquí como Et 757
sustancialmente puro y un soporte, diluyente o excipiente aceptable
farmacéuticamente.
6. El uso de Iso-Et 743 en la
preparación de un medicamento para un método de tratar un paciente
que sufre de un tumor de mamífero que se elige del grupo que consta
de la leucemia del mamífero, el melanoma del mamífero y el
carcinoma de pulmón del mamífero, que comprende administrar a dicho
paciente una cantidad antitumoral efectiva del compuesto nombrado
aquí como Iso-Et 743 sustancialmente puro y un
soporte, diluyente o excipiente aceptable farmacéuticamente.
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