ES2292716T3 - Quinolinas y derivados nitrogenados de las mismas sustituidos en posicion 4 con un resto que contiene piperidina y su uso como agentes antibacterianos. - Google Patents

Quinolinas y derivados nitrogenados de las mismas sustituidos en posicion 4 con un resto que contiene piperidina y su uso como agentes antibacterianos. Download PDF

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Graham Elgin GlaxoSmithKline JONES
Roger Edward GlaxoSmithKline MARKWELL
William GlaxoSmithKline MILLER
Neil David GlaxoSmithKline PEARSON
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o su sal, solvato y/o N-óxido farmacéuticamente aceptables: (Ver fórmula) en la que: uno de Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 y Z 5 es N, uno es CR 1a y el resto es CH, o uno de Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 y Z 5 es CR 1a y el resto es CH; R 1 y R 1a son independientemente: hidrógeno; hidroxi; alcoxi (C1 - 6) opcionalmente sustituido con alcoxi (C1 - 6), amino, piperidilo, guanidino o amidino, estando cualquiera de ellos opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo (C1 - 6), acilo o alquilsulfonilo (C1 - 6), CONH2, hidroxi, alquiltio (C1 - 6), heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi o alquilsulfoniloxi (C1 - 6); alquilo (C1 - 6) sustituido con alcoxi (C1 - 6); halógeno; alquilo (C1 - 6); alquiltio (C1 - 6); trifluorometilo; trifluorometoxi; nitro; azida; acilo; aciloxi; aciltio; alquilsulfonilo (C1 - 6); alquilsulfó-xido (C1 - 6); arilsulfonilo; arilsulfóxido o un grupo amino, piperidilo, guanidino o amidino opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo (C1 - 6), acilo o alquilsulfonilo (C1 - 6); o cuando Z 5 es CR 1a , R 1a puede ser, en cambio, ciano, hidroximetilo o carboxi; con la condición de que cuando ninguno de Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 y Z 5 es N, entonces R 1 no es hidrógeno; R 2 es...

Description

Quinolinas y derivados nitrogenados de las mismas sustituidos en posición 4 con un resto que contiene piperidina y su uso como agentes antibacterianos.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos, a composiciones que los contienen y a su uso como compuestos antibacterianos.
Los documentos WO99/37635, WO00/21948, WO01/21952, WO00/43383, WO00/78748, WO01/07432 y WO01/
07433 describen derivados de piperidina y piperazina que tienen actividad antibacteriana.
Los inventores ahora han descubierto un nuevo grupo de aminopiperidinas que tienen actividad antibacteriana.
Esta invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o su sal, solvato o N-óxido farmacéuticamente aceptables:
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
uno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es N, uno es CR^{1a} y el resto es CH, o uno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es CR^{1a} y el resto
es CH;
R^{1} y R^{1a} son independientemente: hidrógeno; hidroxi; alcoxi (C_{1-6}) opcionalmente sustituido con alcoxi (C_{1-6}), amino, piperidilo, guanidino o amidino, estando cualquiera de ellos opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo (C_{1-6}), acilo o alquilsulfonilo (C_{1-6}), CONH_{2}, hidroxi, alquiltio (C_{1-6}), heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi o alquilsulfoniloxi (C_{1-6}); alquilo (C_{1-6}) sustituido con alcoxi (C_{1-6}); halógeno; alquilo (C_{1-6}); alquiltio (C_{1-6}); trifluorometilo; trifluorometoxi; nitro; azida; acilo; aciloxi; aciltio; alquilsulfonilo (C_{1-6}); alquilsulfóxido (C_{1-6}); arilsulfonilo; arilsulfóxido o un grupo amino, piperidilo, guanidino o amidino opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo (C_{1-6}), acilo o alquilsulfonilo (C_{1-6});
o cuando Z^{5} es CR^{1a}, R^{1a} puede ser, en cambio, ciano, hidroximetilo o carboxi;
con la condición de que cuando ninguno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es N, entonces R^{1} no es hidrógeno;
R^{2} es hidrógeno o alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de:
amino opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo (C_{1-4}); carboxi; (alcoxi (C_{1-4}))carbonilo; (alquil (C_{1-4}))carbonilo; (alqueniloxi (C_{2-4}))carbonilo; (alquenil (C_{2-4}))carbonilo; aminocarbonilo, en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), aminocarbonil(alquilo (C_{1-4})), alquenilo (C_{2-4}), alquilsulfonilo (C_{1-4}), trifluorometilsulfonilo, alquenilsulfonilo (C_{2-4}), (alcoxi (C_{1-4}))carbonilo, (alquil (C_{1-4}))carbonilo, (alqueniloxi (C_{2-4}))carbonilo o (alquenil (C_{2-4}))carbonilo; ciano; tetrazolilo; 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido con R^{10}; 3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-dion-4-ilo; 2,4-tiazolidindion-5-ilo; tetrazol-5-ilaminocarbonilo; 1,2,4-triazol-5-ilo opcionalmente sustituido con R^{10}; 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo; halógeno; alquiltio (C_{1-4}); trifluorometilo; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}), alquenilo (C_{2-4}), (alcoxi (C_{1-4}))carbonilo, (alquil (C_{1-4}))carbonilo, (alqueniloxi (C_{2-4}))carbonilo, (alquenil (C_{2-4}))carbonilo; oxo; alquilsulfonilo (C_{1-4}); alquenilsulfonilo (C_{2-4}); o aminosulfonilo (C_{1-4}) en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4});
R^{3} es hidrógeno o
R^{3} está en la posición 2, 3 ó 4 y es:
carboxi; (alcoxi (C_{1-6}))carbonilo; (alqueniloxi (C_{2-6}))carbonilo; aminocarbonilo, en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonil(alquilo (C_{1-6})), alquenilo (C_{2-6}), alquilsulfonilo (C_{1-6}), trifluorometilsulfonilo, alquenilsulfonilo (C_{2-6}), (alcoxi (C_{1-6}))carbonilo, (alquil (C_{1-6}))carbonilo, (alqueniloxi (C_{2-6}))carbonilo o (alquenil (C_{2-6}))carbonilo, y opcionalmente sustituido además con alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonil(alquilo (C_{1-6})) o alquenilo (C_{2-6}); ciano; tetrazolilo; 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido con R^{10}; 3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-dion-4-ilo; 2,4-tiazolidindion-5-ilo; tetrazol-5-ilaminocarbonilo; 1,2,4-triazol-5-ilo opcionalmente sustituido con R^{10}; o 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo; o
alquilo (C_{1-4}) o etenilo opcionalmente sustituido con cualquiera de los sustituyentes enumerados anteriormente para R^{3} y/o de 0 a 2 grupos R^{12} seleccionados independientemente de:
halógeno; alquiltio (C_{1-6}); trifluorometilo; (alcoxi (C_{1-6}))carbonilo; (alquil (C_{1-6}))carbonilo; (alqueniloxi (C_{2-6}))
carbonilo; (alquenil (C_{2-6}))carbonilo; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), (alcoxi (C_{1-6}))carbonilo, (alquil (C_{1-6}))carbonilo, (alqueniloxi (C_{2-6}))carbonilo, (alquenil (C_{2-6}))carbonilo o aminocarbonilo, en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), (alquil (C_{1-6}))carbonilo o (alquenil (C_{2-6}))carbonilo; amino opcionalmente mono- o disustituido con (alcoxi (C_{1-6}))carbonilo, (alquil (C_{1-6}))car-
bonilo, (alqueniloxi (C_{2-6}))carbonilo, (alquenil (C_{2-6}))carbonilo, alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquilsulfonilo (C_{1-6}), alquenilsulfonilo (C_{2-6}) o aminocarbonilo, en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); aminocarbonilo, en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonil(alquilo (C_{1-6})), alquenilo (C_{2-6}), (alcoxi (C_{1-6}))carbonilo, (alquil (C_{1-6}))carbonilo, (alqueniloxi (C_{2-6}))carbonilo o (alquenil (C_{2-6}))carbonilo, y opcionalmente sustituido además con alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonil(alquilo (C_{1-6})) o alquenilo (C_{2-6}); oxo; alquilsulfonilo (C_{1-6}); alquenilsulfonilo (C_{2-6}); o aminosulfonilo (C_{1-6}), en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); o cuando R^{3} está en la posición 3, hidroxi opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente;
además, cuando R^{3} está disustituido con un sustituyente que contiene hidroxi o amino y un sustituyente que contiene carboxi, éstos pueden formar juntos un enlace amida o éster cíclico, respectivamente;
R^{4} es un grupo -U-R^{5}, en el que
U se selecciona de CO, SO_{2} y CH_{2} y
R^{5} es un sistema de anillos carbocíclicos o heterocíclicos, bicíclicos, opcionalmente sustituidos (A):
2
que contiene hasta cuatro heteroátomos en cada anillo, en los que
el anillo (a) es aromático, y el anillo (b) no es aromático;
X^{1} es C o N;
X^{4} es N, NR^{13}, O, S(O)_{x}, CO o CR^{14};
X^{3} y X^{5} son independientemente N o C;
Y^{1} es un grupo conector de 0 a 4 átomos, que se selecciona independientemente de N, NR^{13}, O, S(O)_{x}, CO y CR^{14};
Y^{2} es un grupo conector de 2 a 6 átomos, seleccionándose cada átomo de Y^{2} independientemente de N, NR^{13}, O, S(O)_{x}, CO, CR^{14} y CR^{14}R^{15};
cada uno de R^{14} y R^{15} se selecciona independientemente de: H; alquiltio (C_{1-4}); halógeno; alquil (C_{1-4})carboxi; haloalcoxi (C_{1-4}); haloalquilo (C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}); (alcoxi (C_{1-4}))carbonilo; formilo; (alquil (C_{1-4}))carbonilo; (alqueniloxi (C_{2-4}))carbonilo; (alquenil (C_{2-4}))carbonilo; (alquil (C_{1-4}))carboniloxi; (alcoxi (C_{1-4}))
carbonil(alquilo (C_{1-4})); hidroxi; hidroxialquilo (C_{1-4}); mercaptoalquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido como para los correspondientes sustituyentes en R^{3}; alquilsulfonilo (C_{1-4}); alquenilsulfonilo (C_{2-4}); o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente mono- o disustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); arilo; aril(alquilo (C_{1-4})); aril(alcoxi (C_{1-4}));
cada R^{13} es independientemente H; trifluorometilo; alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6}), halo o trifluorometilo; alquenilo (C_{2-4}); arilo; aril(alquilo (C_{1-4})); arilcarbonilo; heteroarilcarbonilo; (alcoxi (C_{1-4}))carbonilo; (alquil (C_{1-4}))carbonilo; formilo; alquilsulfonilo (C_{1-6}); o aminocarbonilo, en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con (alcoxi (C_{1-4}))carbonilo, (alquil (C_{1-4}))carbonilo, (alquenil (C_{2-4}))oxicarbonilo, (alquenil (C_{2-4}))carbonilo, alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}), y opcionalmente sustituido además con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4});
cada x es independientemente 0, 1 ó 2;
n es 0 y AB es NR^{11}CO, CO-CR^{8}R^{9}, CR^{6}R^{7}-CO, NHR^{11}SO_{2}, CR^{6}R^{7}-SO_{2} o CR^{6}R^{7}-CR^{8}R^{9}; o
n es 1 y AB es NR^{11}CO, CO-CR^{8}R^{9}, CR^{6}R^{7}-CO, NR^{11}SO_{2}, CONR^{11}, CR^{6}R^{7}-CR^{8}R^{9}, O-CR^{8}R^{9} o NR^{11}-CR^{8}R^{9};
en los que CR^{6}R^{7} es CH_{2}, CHOH, CH(NH_{2}), C(Me)(OH) o CH(Me), y CR^{8}R^{9} es CH_{2};
R^{10} se selecciona de alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}) y arilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un grupo R^{12} como se definió anteriormente; carboxi; aminocarbonilo, en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquilsulfonilo (C_{1-6}), trifluorometilsulfonilo, alquenilsulfonilo (C_{2-6}), (alcoxi (C_{1-6}))carbonilo, (alquil (C_{1-6}))carbonilo, (alquenil (C_{2-6}))oxicarbonilo o (alquenil (C_{2-6}))carbonilo, y opcionalmente sustituido además con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); y
R^{11} es hidrógeno; trifluorometilo, alquilo (C_{1-6}); alquenilo (C_{2-6}); (alcoxi (C_{1-6}))carbonilo; (alquil (C_{1-6}))carbonilo; o aminocarbonilo, en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con (alcoxi (C_{1-6}))carbonilo, (alquil (C_{1-6}))
carbonilo, (alquenil (C_{2-6}))oxicarbonilo, (alquenil (C_{2-6}))carbonilo, alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}), y opcionalmente sustituido además con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6});
o cuando uno de R^{3} y R^{6} o R^{7} contiene un grupo carboxi y el otro contiene un grupo hidroxi o amino, pueden formar juntos un enlace amida o éster cíclico;
Un método de tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos, en particular en seres humanos, comprende la administración a un mamífero que necesita dicho tratamiento de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o su sal, solvato y/o N-óxido farmacéuticamente aceptables.
La invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o su sal, solvato y/o N-óxido farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos.
La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o su sal, solvato y/o N-óxido farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Preferiblemente, Z^{5} es CH o N, Z^{3} es CH o CF y cada uno de Z^{1}, Z^{2} y Z^{4} es CH, o Z^{1} es N, Z^{3} es CH o CF, y cada uno de Z^{2}, Z^{4} y Z^{5} es CH.
Cuando R^{1} o R^{1a} es alcoxi sustituido, preferiblemente es alcoxi (C_{2-6}) opcionalmente sustituido con amino, guanidino o amidino opcionalmente N-sustituidos, o alcoxi (C_{1-6}) sustituido con piperidilo. Los ejemplos adecuados de alcoxi R^{1} y R^{1a} incluyen: metoxi, trifluorometoxi, n-propiloxi, isobutiloxi, aminoetiloxi, aminopropiloxi, aminobutiloxi, aminopentiloxi, guanidinopropiloxi, piperidin-4-ilmetiloxi, ftalimido, pentiloxi o 2-aminocarbonilprop-2-oxi.
Preferiblemente, R^{1} y R^{1a} son independientemente metoxi, amino(alquiloxi (C_{3-5})), guanidino(alquiloxi (C_{3-5})), piperidil(alquiloxi (C_{3-5})), nitro o flúor; más preferiblemente, metoxi, aminoalquiloxi (C_{3-5}) o guanidino(alquiloxi (C_{3-5})). Más preferiblemente, R^{1} es metoxi y R^{1a} es H, o cuando Z^{3} es CR^{1a} puede ser C-F.
Cuando Z^{5} es CR^{1a}, R^{1a} es preferiblemente hidrógeno, ciano, hidroximetilo o carboxi, más preferiblemente hidrógeno.
Preferiblemente, n es 0.
Preferiblemente, R^{2} es hidrógeno; alquilo (C_{1-4}) sustituido con carboxi, hidroxi opcionalmente sustituido, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido o (alcoxi (C_{1-4}))carbonilo; o alquenilo (C_{2-4}) sustituido con (alcoxi (C_{1-4}))carbonilo o carboxi. Son grupos más preferidos para R^{2} hidrógeno, carboximetilo, hidroxietilo, aminocarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilalilo y carboxialilo, lo más preferible hidrógeno.
Los ejemplos preferidos de R^{3} incluyen: hidrógeno; hidroxi opcionalmente sustituido; (alcoxi (C_{1-4}))carbonilo; alquilo (C_{1-4}); etenilo; 1-hidroxialquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido; aminocarbonilo opcionalmente sustituido; carboxi(alquilo (C_{1-4})); aminocarbonil(alquilo (C_{1-4})) opcionalmente sustituido; cianoalquilo (C_{1-4}); 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido y 2-oxo-oxazolidinil(alquilo C_{1-4}) opcionalmente sustituido. Los grupos R^{3} más preferidos son hidrógeno; CONH_{2}; 1-hidroxialquilo, por ejemplo, CH_{2}OH, CH(OH)CH_{2}CN; CH_{2}CO_{2}H; CH_{2}CONH_{2}; CONHCH_{2}CONH_{2}; 1,2-dihidroxialquilo, por ejemplo CH(OH)CH_{2}OH; CH_{2}CN; 2-oxo-oxazolidin-5-ilo y 2-oxo-oxazolidin-5-il(alquilo C_{1-4}). Lo más preferible, R^{3} es hidrógeno.
R^{3} está preferiblemente en la posición 3 ó 4.
Cuando R^{3} está en la posición 3, preferiblemente está en trans con respecto a (NR^{2})R^{4}.
Cuando R^{3} y R^{6}, R^{7}, R^{8} o R^{9} forman juntos un enlace éster o amida cíclico, se prefiere que el anillo resultante tenga 5-7 miembros.
Preferiblemente, n = 0.
Cuando A es CH(OH) se prefiere la estereoquímica R.
Preferiblemente, A es NH, NCH_{3}, CH_{2}, CHOH, CH(NH_{2}), C(Me)(OH) o CH(Me).
Preferiblemente, B es CH_{2} o CO.
Preferiblemente, A-B es CHOH-CH_{2}, NR^{11}-CH_{2} o NR^{11}-CO.
Se prefieren en particular los compuestos en los que n = 0, A es NH y B es CO, o A es CHOH y B es CH_{2}, más preferiblemente cuando A es el isómero R de CHOH.
Preferiblemente, R^{11} es hidrógeno o alquilo (C_{1-4}), por ejemplo metilo, más preferiblemente hidrógeno.
U es, lo más preferible, CH_{2}.
Preferiblemente, en el anillo heterocíclico (A), Y^{2} tiene 3-5 átomos, más preferiblemente 4 átomos, incluyendo NR^{13}, O o S unido a X^{5} y NHCO unido a X^{3} a través de N, u O o NH unido a X^{3}. El anillo (a) contiene preferiblemente nitrógeno aromático, y más preferiblemente el anillo (a) es piridina. Los ejemplos de anillos (A) incluyen los siguientes, opcionalmente sustituidos: 1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1\beta-benzo[1,4]tiazin-3-on-6-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-6-ilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-ilo, 3-sustituido-3H-benzooxazol-2-on-6-ilo, 3-sustituido-3H-benzooxazol-2-tion-6-ilo, 3-sustituido-3H-benzotiazol-2-on-6-ilo, 4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-6-ilo (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo), 4H-benzo[1,4]tiazin-3-on-6-ilo (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo), 4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-7-ilo, 4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]tiazepin-7-ilo, 5-oxo-2,3-dihidro-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-6-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo,1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-2-on-7-ilo (2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b]tiazin-7-ilo), 2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b]tiazin-7-ilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-ilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirido
[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo, 3,4-dihidro-1H-quinolin-2-on-7-ilo, 3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-on-7-ilo, 6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-on-2-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-ilo, 2-oxo-3,4-dihidro-1H [1,8]naftiridin-6-ilo.
Preferiblemente, R^{13} es H si está en el anillo (a) o también alquilo (C_{1-4}), tal como metilo o isopropilo, cuando está en el anillo (b). Más preferiblemente, en el anillo (b) R^{13} es H cuando NR^{13} está unido a X^{3} y alquilo (C_{1-4}) cuando NR^{13} está unido a X^{5}.
R^{14} y R^{15} preferiblemente se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi (C_{1-4}), trifluorometoxi, nitro, ciano, aril(alcoxi (C_{1-4})) y (alquil (C_{1-4}))sulfonilo. Más preferiblemente, R^{15} es hidrógeno.
Más preferiblemente, cada R^{14} se selecciona de hidrógeno, cloro, flúor, hidroxi, metoxi, trifluorometoxi, benciloxi, nitro, ciano y metilsulfonilo. Lo más preferible, R^{14} se selecciona entre hidrógeno, flúor o nitro. Preferiblemente, 0-3 grupos R^{14} son sustituyentes distintos de hidrógeno. Preferiblemente, cuando R^{14} no es hidrógeno, X^{4} es CR^{14} y/o CR^{14} es un componente de Y^{2}.
Los grupos R^{5} que más se prefieren incluyen:
2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo,
benzo[1,3]dioxol-5-ilo,
2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilo,
4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-6-ilo,
4H-benzo[1,4]tiazin-3-on-6-ilo,
7-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-6-ilo,
6-cloro-benzo[1,3]dioxol-5-ilo,
5-fluoro-3-metil-3H-benzooxazol-2-on-6-ilo,
2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo,
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo,
3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo,
7-bromo-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo.
Cuando se usa en la presente, el término "alquilo" incluye grupos que tienen cadenas lineales y ramificadas, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo y hexilo. El término "alquenilo" se debería interpretar de acuerdo con esto.
Halo o halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
Los restos haloalquilo incluyen 1-3 átomos de halógeno.
El término "heterocíclico", tal como se usa en la presente en la fórmula (I), incluye anillos individuales y condensados, aromáticos y no aromáticos, que contienen de forma adecuada hasta cuatro heteroátomos en cada anillo seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, estando dichos anillos no sustituidos o C-sustituidos, por ejemplo, con hasta tres grupos seleccionados entre alquiltio (C_{1-4}); halógeno; carboxi(alquilo (C_{1-4})); haloalcoxi (C_{1-4}); haloalquilo (C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}); (alcoxi (C_{1-4}))carbonilo; formilo; (alquil (C_{1-4}))carbonilo; (alqueniloxi (C_{2-4}))carbonilo; (alquenil (C_{2-4}))carbonilo; (alquil (C_{1-4}))carboniloxi; (alcoxi (C_{1-4}))carbonil(alquilo (C_{1-4})); hidroxi; hidroxialquilo (C_{1-4}); mercaptoalquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano, carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido como para los correspondientes sustituyentes en R^{3}; alquilsulfonilo (C_{1-4}); alquenilsulfonilo (C_{2-4}); o aminosulfonilo, en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); grupos arilo, aril(alquilo (C_{1-4})) o aril(alcoxi (C_{1-4})) opcionalmente sustituidos y oxo.
Cada anillo heterocíclico tiene de 4 a 7, preferiblemente 5 ó 6, átomos en el anillo. Un sistema de anillos heterocíclicos condensados puede incluir anillos carbocíclicos y necesita incluir sólo un anillo heterocíclico.
Los compuestos de la invención que contienen un grupo heterociclilo pueden aparecer en dos o más formas tautómeras dependiendo de la naturaleza del grupo heterociclilo; todas estas formas tautómeras se incluyen dentro del alcance de la invención.
Cuando un grupo amino forma parte de un anillo heterocíclico, no aromático, individual o condensado, tal como se definió anteriormente, los sustituyentes opcionales en dichos grupos amino sustituidos son H; trifluorometilo; alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6}), halógeno o trifluorometilo; alquenilo (C_{2-4}); arilo; aril(alquilo (C_{1-4})); (alcoxi (C_{1-4}))carbonilo; (alquil (C_{1-4}))carbonilo; formilo; alquilsulfonilo (C_{1-6}); o aminocarbonilo, en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con (alcoxi (C_{1-4}))carbonilo, (alquil (C_{1-4}))carbonilo, (alquenil (C_{2-4}))oxicarbonilo, (alquenil (C_{2-4}))carbonilo, alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}), y opcionalmente sustituido además con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}).
Cuando se usa en la presente en la fórmula (I), el término "arilo" es fenilo y naftilo opcionalmente sustituidos.
Los grupos arilo están opcionalmente sustituidos con hasta cinco, preferiblemente hasta tres grupos seleccionados de alquiltio (C_{1-4}); halógeno; carboxi(alquilo (C_{1-4})); haloalcoxi (C_{1-4}); haloalquilo (C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}); (alcoxi (C_{1-4}))carbonilo; formilo; (alquil (C_{1-4}))carbonilo; (alqueniloxi (C_{2-4}))carbonilo; (alquenil (C_{2-4}))car-
bonilo; (alquil (C_{1-4}))carboniloxi; (alcoxi (C_{1-4}))carbonil(alquilo (C_{1-4})); hidroxi; hidroxialquilo (C_{1-4}); mercaptoalquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido como para los correspondientes sustituyentes en R^{3}; alquilsulfonilo (C_{1-4}); alquenilsulfonilo (C_{2-4}); o aminosulfonilo, en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); fenilo, fenil(alquilo (C_{1-4})) o fenil(alcoxi (C_{1-4})).
El término "acilo" es formilo o (alquil (C_{1-6}))carbonilo.
Los compuestos de fórmula (I) preferidos incluyen:
(R)-2-{4-[(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)amino]piperidin-1-il}-1-(6-metoxiquinolin-4-il)etanol;
(R)-2-{4-[(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)amino]piperidin-1-il}-1-(6-metoxiquinolin-[1,5]naftiridin-4-il)
etanol;
(R)-2-{4-[(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)amino]piperidin-1-il}-1-(6-metoxiquinolin-4-il)etanol;
6-({1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
6-({1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
7-fluoro-6-({1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-
ona;
6-({1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
(R)-2-{4-[(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]piperidin-1-il}-1-(6-metoxi-[1,5]naftiri-
din-4-il)etanol;
6-{{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil}-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona;
7-bromo-6-{{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil}-4H-pirido[3,2-b]
[1,4]tiazin-3-ona;
7-{{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil}-1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazin-2-ona;
(R)-2-{4-[(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]piperidin-1-il}-1-(6-metoxiquinolin-4-il)
etanol;
(R)-2-{4-[(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]piperidin-1-il}-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-
il)etanol;
{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etil]piperidin-4-il}amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carboxílico,
y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
Algunos de los compuestos de esta invención pueden cristalizarse o recristalizarse en disolventes, tales como disolventes acuosos y orgánicos. En estos casos se pueden formar solvatos. Esta invención incluye dentro de su alcance los solvatos estequiométricos incluyendo los hidratos, así como los compuestos que contienen cantidades variables de agua que se pueden producir mediante procedimientos, tales como la liofilización.
Puesto que los compuestos de fórmula (I) están destinados a usarse en composiciones farmacéuticas, será fácil de entender que cada uno de ellos se proporcione preferiblemente en forma sustancialmente pura, por ejemplo con una pureza de al menos 60%, de manera más adecuada al menos 75% y preferiblemente al menos 85%, en especial al menos 98% (los porcentajes se dan en una base de peso en peso). Las preparaciones impuras de los compuestos se pueden utilizar para preparar las formas más puras usadas en las composiciones farmacéuticas; estas preparaciones menos puras de los compuestos deben contener al menos 1%, de forma más adecuada al menos 5% y preferiblemente de 10% a 59% de un compuesto de la fórmula (I) o su derivado farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos particulares según la invención incluyen los que se mencionan en los ejemplos y sus sales, solvatos y/o N-óxidos farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula (I) incluyen la forma de base libre o sus sales de adición de ácidos o de amonio cuaternario, por ejemplo sus sales con ácidos minerales, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico, o ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido acético, fumárico, succínico, maleico, cítrico, benzoico, p-toluensulfónico, metansulfónico, naftalensulfónico o tartárico. Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar también como el N-óxido. Los compuestos de fórmula (I) que tienen un grupo carboxi libre también se puede preparar como un éster hidrolizable in vivo.
Los ejemplos de grupos adecuados formadores de ésteres hidrolizables in vivo, farmacéuticamente aceptables, incluyen los que forman ésteres que se degradan con facilidad en el cuerpo humano para liberar el ácido precursor o su sal. Los grupos adecuados de este tipo incluyen los de las fórmulas parciales (i), (ii), (iii), (iv) y (v):
\vskip1.000000\baselineskip
3
4
en las que R^{a} es hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), metilo o fenilo, R^{b} es alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}), fenilo, bencilo, cicloalquilo (C_{3-7}), cicloalquiloxi (C_{3-7}), (alquil (C_{1-6}))cicloalquilo (C_{3-7}), 1-aminoalquilo (C_{1-6}) o 1-(alquil (C_{1-6}))amino(alquilo (C_{1-6})); o R^{a} y R^{b} forman juntos un grupo 1,2-fenileno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metoxi; R^{c} representa alquileno (C_{1-6}) opcionalmente sustituido con un grupo metilo o etilo, y R^{d} y R^{e} representan independientemente alquilo (C_{1-6}); R^{f} representa alquilo (C_{1-6}); R^{g} representa hidrógeno o fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de halógeno, alquilo (C_{1-6}) o alcoxi (C_{1-6}); Q es oxígeno o NH; R^{h} es hidrógeno o alquilo (C_{1-6}); R^{i} es hidrógeno, alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido con halógeno, alquenilo (C_{2-6}), (alcoxi (C_{1-6}))carbonilo, arilo o heteroarilo; o R^{h} y R^{i} forman juntos alquileno (C_{1-6}); R^{j} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-6}) o (alcoxi (C_{1-6}))carbonilo; y R^{k} representa alquilo (C_{1-8}), alcoxi (C_{1-8}), (alcoxi (C_{1-6}))alcoxi (C_{1-6}) o arilo.
Los ejemplos de grupos ésteres adecuados hidrolizables in vivo incluyen, por ejemplo, grupos aciloxi(alquilo (C_{1-6})), tales como acetoximetilo, pivaloiloximetilo, \alpha-acetoxietilo, \alpha-pivaloiloxietilo, 1-(ciclohexilcarboniloxi)prop-1-ilo y (1-aminoetil)carboniloximetilo; grupos (alcoxi (C_{1-6}))carboniloxi(alquilo (C_{1-6})), tales como etoxicarboniloximetilo, \alpha-etoxicarboniloxietilo y propoxicarboniloxietilo; di(alquil (C_{1-6}))aminoalquilo (C_{1-6}), en especial grupos di(alquil (C_{1-4}))aminoalquilo (C_{1-4}), tales como dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dietilaminometilo o dietilaminoetilo; grupos 2-(alcoxi (C_{1-6})carbonil)-2-(alquenilo (C_{2-6})), tales como 2-(isobutoxicarbonil)pent-2-enilo y 2-(etoxicarbonil)but-2-enilo; grupos lactona tales como ftalidilo y dimetoxiftalidilo.
Otro grupo adecuado formador de ésteres hidrolizables in vivo farmacéuticamente aceptable, es el de fórmula:
5
en la que R^{k} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o fenilo.
R es preferiblemente hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden prepararse como los correspondientes N-óxidos.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden existir en forma de isómeros ópticos, por ejemplo, diastereoisómeros y mezclas de isómeros en todas las proporciones, por ejemplo, mezclas racémicas. La invención incluye todas estas formas, en particular las formas isómeras puras. Por ejemplo, la invención incluye compuestos en los que un grupo A-B CH(OH)-CH_{2} está en cualquier configuración isómera, prefiriéndose el isómero R. Las diferentes formas isómeras pueden separarse o resolverse entre sí mediante métodos convencionales, o cualquier isómero dado puede obtenerse mediante métodos sintéticos convencionales o mediante síntesis estereoespecífica o asimétrica.
En otro aspecto de la invención se proporciona un procedimiento para preparar compuestos de fórmula (I), o sus derivados farmacéuticamente aceptables, comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V):
6
en la que n es como se definió en la fórmula (I); Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'}, Z^{5'}, R^{1'} y R^{3'} son Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4}, Z^{5}, R^{1} y R^{3} tal como se definió en la fórmula (I), o grupos convertibles en los mismos;
Q^{1} es NR^{2'}R^{4'} o un grupo convertible en el mismo, en el que R^{2'} y R^{4'} son R^{2} y R^{4} como se definió en la fórmula (I), o grupos convertibles en los mismos, y Q^{2} es H o R^{3'} o Q^{1} y Q^{2} forman juntos un grupo oxo opcionalmente protegido;
(i)
X es A'-COW, Y es H y n es 0;
(ii)
X es CR^{6}=CR^{8}R^{9}, Y es H y n es 0;
(iii)
X es oxirano, Y es H y n es 0;
(iv)
X es N=C=O e Y es H y n es 0;
(v)
uno de X e Y es CO_{2}R^{y} y el otro es CH_{2}CO_{2}R^{x};
(vi)
X es CHR^{6}R^{7} e Y es C(=O)R^{9};
(vii)
X es CR^{7}=PR^{z}_{3} e Y es C(=O)R^{9} y n=1;
(viii)
X es C(=O)R^{7} e Y es CR^{9}=PR^{z}_{3} y n=1;
(ix)
Y es COW y X es NHR^{11'} o NR11'COW y n=0 ó 1, o cuando n=1, X es COW e Y es NHR^{11'} o NR11'COW;
(x)
X es NHR^{11'} e Y es C(=O)R^{8} y n = 1;
(xi)
X es NHR^{11'} e Y es CR^{8}R^{9}W y n = 1;
(xii)
X es NR^{11'}COCH_{2}W o NR^{11'}SO_{2}CH_{2}W e Y es H y n = 0;
(xiii)
X es CR^{6}R^{7}SO_{2}W e Y es H y n = 0;
(xiv)
X es W u OH e Y es CH_{2}OH y n es 1;
(xv)
X es NHR^{11'} e Y es SO_{2}W, o X es NR^{11'}SO_{2}W e Y es H y n es 0;
(xvii)
X es W e Y es CONHR^{11'};
en los que W es un grupo saliente, por ejemplo halógeno o imidazolilo; R^{x} y R^{y} son alquilo (C_{1-6}); R^{z} es arilo o alquilo (C_{1-6}); A' y NR^{11'} son A y NR^{11} como se definió en la fórmula (I), o grupos convertibles en los mismos; y oxirano es:
7
en los que R^{6}, R^{8} y R^{9} son como se definió en la fórmula (I);
y después, opcionalmente o cuando sea necesario, convertir Q^{1} y Q^{2} en NR^{2'}R^{4'}; convertir A', Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'}, Z^{5'}, R^{1'}, R^{2'}, R^{3'}, R^{4'} y NR^{11'}; en A, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4}, Z^{5}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y NR^{11}; convertir A-B en otro A-B, interconvertir R^{1}, R2, R^{3} y/o R^{4} y/o formar su derivado farmacéuticamente aceptable.
Una variante (i) del proceso produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es A'-CO.
Una variante (ii) del proceso produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es CHR^{6}-CR^{8}R^{9}.
Una variante (iii) del proceso produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es CR^{6}(OH)-CR^{8}R^{9}.
Una variante (iv) del proceso produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es NH-CO.
Una variante (v) del proceso produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es CO-CH_{2} o CH_{2}-CO.
Una variante (vi) del proceso produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es CR^{6}R^{7}-CR^{9}OH.
Una variante (vii) y (viii) del proceso produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es CR^{7}=CR^{9}.
Una variante (ix) del proceso produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es CO-NR^{11} o NR^{11}-CO.
Una variante (x) del proceso produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es NR^{11}-CHR^{8}.
Una variante (xi) del proceso produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es NR^{11'}-CR^{8}R^{9}.
Una variante (xii) del proceso produce inicialmente (xii) compuestos de fórmula (I) en la que A-B es NR^{11'}-CO o NR^{11'}-SO_{2} y n=1.
Una variante (xiii) del proceso produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es CR^{6}R^{7}-SO_{2}.
Una variante (xiv) del proceso produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es O-CH_{2}.
Una variante (xv) del proceso produce inicialmente compuestos en los que AB es NR^{11}SO_{2}.
Una variante (xvi) del proceso produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es NR^{11'}-CO.
En las variantes (i) y (ix) del proceso, la reacción es una reacción de formación de amida o urea convencional que implica, por ejemplo:
1.
Activación de un ácido carboxílico (por ejemplo, a un cloruro de ácido, anhídrido mixto, éster activo, O-acilisourea u otras especies) y tratamiento con una amina (Ogliaruso, M.A.; Wolfe, J.F. en The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai, S.), supl. B: The Chemistry of Acid Derivatives, Pt. 1 (John Wiley and Sons, 1979), pp. 442-448; Beckwith, A. L. J. en The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai, S.), supl. B: The Chemistry of Amides (Ed. Zabricky, J.) (John Wiley and Sons, 1970), p. 73 ff. Preferiblemente se hace reaccionar el ácido y la amina en presencia de un agente activador, tal como hidrocloruro de 1-(dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) o 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) o hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU); o
2.
Los métodos específicos de:
a.
conversión in situ de un ácido en el componente de amina mediante un procedimiento de reacción de Curtius modificada (Shioiri, T., Murata, M., Hamada, Y., Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 2698)
b.
conversión in situ del componente de ácido en el cloruro de ácido en condiciones neutras (Villeneuve, G. B.; Chan, T. H., Tetrahedron. Lett. 1997, 38, 6489).
A' puede ser, por ejemplo, hidroximetileno protegido.
La variante (ii) del proceso es una reacción de adición convencional que usa métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. El proceso se realiza preferiblemente en un disolvente orgánico polar, por ejemplo acetonitrilo en presencia de una base orgánica, por ejemplo trietilamina.
En la variante (iii) del proceso, el acoplamiento puede efectuarse en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo o dimetilformamida a temperatura ambiente en presencia de un equivalente de perclorato de litio como catalizador (método general de J.E. Chateauneuf et al., J. Org. Chem., 56, 5939-5942, 1991) o más preferiblemente con triflato de iterbio en diclorometano. En algunos casos una temperatura elevada, tal como 40 - 70ºC, puede ser beneficiosa. Como alternativa, la piperidina se puede tratar con una base, tal como un equivalente de butil-litio y hacer reaccionar la sal resultante con el oxirano en un disolvente inerte, tal como tetrahidrofurano, preferiblemente a una temperatura elevada, tal como 80ºC. El uso de un epóxido quiral permitirá diasteréomeros individuales. Como alternativa, se pueden separar mezclas de diasteréomeros mediante HPLC preparativa o mediante resolución convencional a través de la cristalización de sales formadas a partir de ácidos quirales.
La variante (iv) del proceso es una reacción de formación de urea convencional a partir de la reacción de un isocianato con una amina y se realiza mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, March, J.; Advanced Organic Chemistry, Edición 3 (John Wiley and Sons, 1985), pp. 802-803). El proceso preferiblemente se lleva a cabo en un disolvente polar, tal como N,N-dimetilformamida.
En la variante (v) del proceso, el proceso se realiza en dos etapas: en primer lugar, una condensación usando una base, preferiblemente hidruro o alcóxido de sodio, sodamida, alquil-litio o dialquilamida de litio, preferiblemente en un disolvente aprótico, por ejemplo, éter, THF o benceno; en segundo lugar, hidrólisis usando un ácido inorgánico, preferiblemente HCl en un disolvente orgánico acuoso a 0-100ºC. Se describen rutas análogas en los documentos DE330945, EP31753, EP53964 y H. Sargent, J. Am. Chem. Soc., 68, 2688-2692 (1946). Se describe una metodología de Claisen similar en Soszko et al., Pr. Kom. Mat. Przyr. Poznan. Tow. Przyj. Nauk., (1962), 10, 15.
En la variante (vi) del proceso, la reacción se realiza en presencia de una base, preferiblemente hidruro organometálico o metálico, por ejemplo NaH, diisopropilamida de litio o NaOEt, preferiblemente en un disolvente aprótico, preferiblemente THF, éter o benceno, de -78ºC a 25ºC (proceso análogo en Gutswiller et al. (1978), J. Am. Chem. Soc., 100, 576).
En las variantes (vii) y (viii) del proceso, si se usa una base, ésta es preferiblemente NaH, KH, un alquil-litio, por ejemplo BuLi, un alcóxido metálico, por ejemplo NaOEt, sodamida o dialquilamida de litio, por ejemplo diisopropilamida. En el documento US 3989691 y M. Gates et al. (1970), J. Amer. Chem. Soc., 92, 205, así como en Taylor et al. (1972), JACS, 94, 6218, se describe un método análogo.
En la variante (x) del proceso, en la que Y es CHO, la reacción es una alquilación reductora convencional que usa, por ejemplo, borohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio (Gribble, G. W. en Enciclopedia of Reagents for Organic Synthesis (Ed. Paquette, L. A.) (John Wiley y Sons, 1995), p. 4649).
La variante (xi) del proceso es una reacción de alquilación convencional conocida por los expertos en la técnica, por ejemplo en la que se trata un alcohol o amina con un haluro de alquilo en presencia de una base (véase, por ejemplo, March, J.; Advanced Organic Chemistry, Edición 3 (John Wiley y Sons, 1985), pp. 364-366 y pp. 342-343). El proceso preferiblemente se lleva a cabo en un disolvente polar, tal como N,N-dimetilformamida.
En la variante (xii) del proceso, la reacción es una alquilación, cuyos ejemplos se describen en J. Med. Chem. (1979), 22(10), 1171-1176. El compuesto de fórmula (IV) puede prepararse a partir del compuesto correspondiente en el que X es NHR^{11'}, mediante acilación con un derivado apropiado del ácido WCH_{2}COOH, tal como el cloruro de ácido, o sulfonación con un derivado apropiado del ácido sulfónico WCH_{2}SO_{3}H, tal como cloruro de sulfonilo.
En la variante (xiii) del proceso, la reacción es una reacción de formación de sulfonamida convencional bien conocida por los expertos en la técnica. Esto puede ser, por ejemplo, la reacción de un haluro de sulfonilo con una amina.
En la variante (xiv) del proceso, en la que X es W, tal como halógeno, metanosulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi, el grupo hidroxi de Y se convierte preferiblemente en un grupo OM, en el que M es un metal alcalino mediante el tratamiento de un alcohol con una base. La base es preferiblemente inorgánica, tal como NaH, diisopropilamiduro de litio o sodio. Si X es OH, el grupo hidroxi en Y se activa en condiciones de Mitsunobu (Fletcher et al., J. Chem. Soc., (1995) 623). Como alternativa, los grupos X=O e Y=CH_{2}OH se pueden hacer reaccionar directamente mediante activación con diclorocarbodiimida (DCC) (Chem. Berichte, 1962, 95, 2997, o Angewante Chemie, 1963, 75, 377).
En la variante (xv) del proceso la reacción se realiza en presencia de una base orgánica, tal como trietilamina o piridina, tal como se describe por Fuhrman et al., J. Amer. Chem. Soc., 67, 1245, 1945. Los intermedios X=NR11'SO^{2}W o Y=SP_{2}W pueden formarse a partir de la amina requerida, por ejemplo mediante reacción con SO_{2}Cl_{2}, de manera análoga al procedimiento descrito por los mismos autores, Fuhrman et al., J. Amer. Chem. Soc., 67, 1245, 1945.
En la variante (xvii) del proceso, el grupo saliente W es preferiblemente cloro, bromo o yodo, o trifluorometilsulfoniloxi, y la reacción es el proceso catalizado con paladio conocido como la reacción de "Buchwald" (J. Yin y S. L. Buchwald, Org. Lett., 2000, 2, 1101).
La reducción de un grupo carbonilo A o B para dar CHOH puede realizarse con facilidad usando agentes reductores bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo borohidruro de sodio en etanol acuoso, o hidruro de litio y aluminio en disolución etérea. Esto es análogo a los métodos descritos en los documentos EP53964, US384556 y J. Gutzwiller et al., J. Amer. Chem. Soc., 1978, 100, 576.
El grupo carbonilo A o B puede reducirse para dar CH_{2} mediante un tratamiento con un agente reductor, tal como hidrazina en etilenglicol, por ejemplo a 130-160ºC, en presencia de hidróxido de potasio.
La reacción de un grupo carbonilo A o B con un reactivo organometálico produce un grupo en el que R^{6} o R^{8} es OH, y R^{7} o R^{9} es alquilo.
Un grupo hidroxi en A o B puede oxidarse para dar un grupo carbonilo con agentes oxidantes bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, dióxido de manganeso, clorocromato de piridinio o dicromato de piridinio.
Un grupo hidroxialquilo A-B CHR^{7}CR^{9}OH o CR^{7}(OH)CHR^{9} puede deshidratarse para dar el grupo CR^{7}=CR^{9} mediante un tratamiento con un anhídrido de ácido, tal como anhídrido acético.
Los métodos para la conversión de CR^{7}=CR^{9} mediante la reducción a CHR^{7}CHR^{9} son bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo usando hidrogenación sobre paladio sobre carbono como catalizador. Los métodos para la conversión de CR^{7}=CR^{9} para dar el grupo A-B CR^{7}(OH)CHR^{9} o CHR^{7}CR^{9}OH son bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo mediante epoxidación y posterior reducción mediante hidruros metálicos, hidratación, hidroboración u oximercuración.
Un grupo amida carbonilo puede reducirse para dar la amina correspondiente usando un agente reductor, tal como hidruro de litio y aluminio.
Un grupo hidroxi en A o B puede convertirse en azido mediante activación y desplazamiento, por ejemplo en condiciones de Mitsunobu, usando ácido hidrazoico, o mediante un tratamiento con difenilfosforilazida y una base, y el grupo azido a su vez puede reducirse para dar amino mediante hidrogenación.
Un ejemplo de un grupo Q^{1} convertible en NR^{2}R^{4} es NR^{2'}R^{4'} o halógeno. Puede desplazarse el halógeno por una amina HNR^{2'}R^{4'} mediante una alquilación convencional.
Cuando Q^{1} y Q^{2} forman juntos un grupo oxo protegido, éste puede ser un acetal, tal como etilendioxi, que posteriormente puede retirarse mediante un tratamiento ácido para dar un compuesto de fórmula (VI):
8
en la que las variables son como se han descrito para la fórmula (I).
La cetona de fórmula (VI) se hace reaccionar con una amina HNR^{2'}R^{4'} mediante alquilación reductora convencional, tal como se describió anteriormente para la variante (x) del proceso.
Los ejemplos de grupos Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'}, Z^{5}' convertibles en Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} incluyen CR^{1a'}, en el que R^{1a'} es un grupo convertible en R^{1a}. Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'} y Z^{5'} son preferiblemente Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5}.
R^{1a'}, R^{1'} y R^{2}' son preferiblemente R^{1a}, R^{1} y R^{2}. R^{1'} es preferiblemente metoxi. R^{2'} es preferiblemente hidrógeno. R^{3'} es R^{3} o más preferiblemente hidrógeno, vinilo, alcoxicarbonilo o carboxi. R^{4'} es R^{4} o más preferiblemente H o un grupo protector de N, tal como terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o 9-fluorenilmetiloxicarbonilo.
Las conversiones de R^{1'}, R^{2'}, R^{3'} y R^{4'} e interconversiones de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son convencionales. En los compuestos que contienen un grupo hidroxi opcionalmente protegido, los grupos protectores de hidroxi convencionales y adecuados, que pueden retirarse sin alterar el resto de la molécula, incluyen grupos acilo y alquilsililo. Los grupos protectores de N se retiran mediante métodos convencionales.
Por ejemplo, el grupo R^{1'} metoxi puede convertirse en el grupo R^{1'} hidroxi mediante un tratamiento con litio y difenilfosfina (método general descrito en Ireland et al., J. Amer. Chem. Soc., 1973, 7829) o HBr. La alquilación del grupo hidroxi con un derivado de alquilo adecuado que porta un grupo saliente, tal como haluro, y un grupo amino, piperidilo, amidino o guanidino protegido o un grupo convertible en los mismos, produce, después de la conversión/desprotección, R^{1} alcoxi sustituido con amino, piperidilo, guanidino o amidino, opcionalmente N-sustituidos.
El grupo R^{3} alquenilo puede convertirse en hidroxialquilo mediante hidroboración usando un reactivo adecuado, tal como 9-borabiciclo[3.3.1]nonano, epoxidación y reducción u oximercuración.
El grupo R^{3} 1,2-dihidroxialquilo puede prepararse a partir del grupo R^{3'} alquenilo usando tetróxido de osmio u otros reactivos bien conocidos por los expertos en la técnica (véase Advanced Organic Chemistry, Ed. March, J., John Wiley y Sons, 1985, pp. 732-737 y referencias citadas en ese documento), o epoxidación seguida de hidrólisis (véase Advanced Organic Chemistry, Ed. March, J., John Wiley y Sons, 1985, pp. 332, 333 y referencias citadas en ese documento).
La cadena del R^{3} vinilo se puede extender mediante homologación convencional, por ejemplo mediante conversión en hidroxietilo, seguido de oxidación, para dar el aldehído que después se somete a una reacción de Wittig.
La apertura de un grupo R^{3'} que contiene epóxido con anión cianuro produce un grupo CH(OH)-CH_{2}CN.
La apertura de un grupo R^{3'} que contiene epóxido con un anión azida produce un derivado de azida que se puede reducir a la amina. La conversión de la amina a un carbamato va seguida del cierre del anillo con una base, para dar el grupo R^{3} que contiene 2-oxo-oxazolidinilo.
Los grupos R^{3} que contienen 2-oxo-oxazolidinilo sustituido pueden prepararse a partir del aldehído correspondiente mediante una reacción convencional con un equivalente de anión glicina, seguido de ciclación del aminoalcohol resultante (M. Grauert et al., Ann. Chem., 1985, 1817; Rozenberg et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1994, 33(1), 91). El grupo 2-oxo-oxazolidinilo resultante contiene un grupo carboxi que se puede convertir en otros grupos R^{10} mediante procedimientos convencionales.
Pueden prepararse grupos carboxi dentro de R^{3} mediante oxidación de Jones de los alcoholes correspondientes CH_{2}OH usando ácido de cromo y ácido sulfúrico en agua/metanol (E.R.H. Jones et al., J. Chem. Soc., 1946, 39). Se pueden usar otros agentes oxidantes para esta transformación, tales como peryodato de sodio catalizado por tricloruro de rutenio (G.F. Tutwiler et al., J. Med. Chem., 1987, 30(6), 1094), trióxido de cromo-piridina (G. Just et al., Synth. Commun., 1979, 9(7), 613), permanganato de potasio (D.E. Reedich et al., J. Org. Chem.,1985, 50(19),3535), y clorocromiato de piridinio (D. Askin et al., Tetrahedron Letters, 1988, 29(3), 277).
Como alternativa, el grupo carboxi puede formarse mediante un proceso en dos etapas, con una oxidación inicial del alcohol para dar el aldehído correspondiente, usando por ejemplo dimetilsulfóxido activado con cloruro de oxalilo (N. Cohen et al., J. Am. Chem. Soc., 1983, 105, 3661) o diciclohexilcarbodiimida (R. M. Wengler, Angew. Chim. Int. Ed. Eng., 1985, 24(2), 77), u oxidación con perrutenato de tetrapropilamonio (Ley et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun.,1987, 1625). El aldehído se puede oxidar entonces por separado hasta el correspondiente ácido usando agentes oxidantes, tales como óxido de plata(II) (R. Grigg et al., J. Chem. Soc. Perkin1, 1983, 1929), permanganato de potasio (A. Zurcher, Helv. Chim. Acta., 1987, 70 (7), 1937), peryodato de sodio catalizado por tricloruro de rutenio (T. Sakata et al., Bull. Chem. Soc. Chem. Soc. Jpn., 1988, 61(6), 2025), clorocromato de piridinio (R. S. Reddy et al., Synth. Commun., 1988, 18(51), 545) o trióxido de cromo (R. M. Coates et al., J. Am. Chem. Soc.,1982, 104,
2198).
Un grupo R^{3} CO_{2}H también puede prepararse a partir de la escisión oxidativa del diol correspondiente, CH(OH)CH_{2}OH, usando peryodato de sodio catalizado con tricloruro de rutenio con un sistema disolvente de acetonitrilo-tetracloruro de carbono-agua (V. S. Martin et al., Tetrahedron Letters, 1988, 29(22), 2701).
Otras rutas para la síntesis de grupos carboxi dentro de R^{3} son bien conocidas por los expertos en la técnica.
Los grupos R^{3} que contienen un grupo ciano o carboxi se pueden preparar también mediante conversión de un alcohol en un grupo saliente adecuado, tal como el correspondiente tosilato, mediante una reacción con cloruro de para-toluensulfonilo (M. R. Bell, J. Med. Chem., 1970, 13, 389), o el yoduro usando trifenilfosfina, yodo e imidazol (G. Lange, Synth. Commun., 1990, 20, 1473). La segunda etapa es el desplazamiento del grupo saliente con anión cianuro (L.A. Paquette et al., J. Org. Chem., 1979, 44(25), 4603; P.A. Grieco et al., J. Org. Chem., 1988, 53(16), 3658). Por último, la hidrólisis ácida del grupo nitrilo produce los ácidos deseados (H. Rosemeyer et al., Heterocycles, 1985, 23(10), 2669). La hidrólisis también se puede llevar a cabo con una base, por ejemplo, hidróxido de potasio (H. Rapoport, J. Org. Chem.,1958, 23, 248) o de forma enzimática (T. Beard et al., Tetrahedron Asymmetry, 1993, 4(6), 1085).
Puede introducirse un cis o trans hidroxi R^{3} mediante los métodos de van Deale et al., Drug Development Research, 8:225-232 (1986), o Heterocycles 39(1), 163-170 (1994). Para el trans hidroxi, un método adecuado convierte la tetrahidropiridina N-protegida en el epóxido mediante un tratamiento con ácido metacloroperbenzoico, seguido de la apertura del epóxido con una amina adecuada NR^{2'}R^{4'}.
Otros grupos funcionales de R^{3} pueden obtenerse mediante conversiones convencionales de los grupos hidroxi, carboxi o ciano.
Los tetrazoles se preparan de forma conveniente mediante una reacción de azida de sodio con el grupo ciano (por ejemplo, F. Thomas et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6(6), 631; K. Kubo et al., J. Med. Chem., 1993, 36, 2182), o mediante una reacción de azidotri-n-butil-estannano con el grupo ciano, seguido de hidrólisis ácida (P. L. Ornstein, J. Org. Chem., 1994, 59, 7682, y J. Med. Chem, 1996, 39 (11), 2219).
El grupo 3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-dion-4-ilo (por ejemplo, R. M. Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3(4), 757, y W. A. Kinney, J. Med. Chem., 1992, 35(25), 4720) se puede preparar mediante la siguiente secuencia: (1) un compuesto en el que R^{3} es (CH_{2})_{n}CHO (n = 0, 1, 2) se trata con trietilamina, tetrabromuro de carbono-trifenilfosfina para dar inicialmente (CH_{2})_{n}CH=CHBr; (2) deshidrobromación de este compuesto intermedio para dar el derivado de bromoetino correspondiente (CH_{2})_{n}C\equivCBr (para esta secuencia en dos etapas, véase D. Grandjean et al., Tetrahedron Lett., 1994, 35(21), 3529); (3) acoplamiento catalizado con paladio del bromoetino con 4-(1-metiletoxi)-3-(tri-n-butilestannil)ciclobut-3-en-1,2-diona (Liebeskind et al., J. Org. Chem., 1990, 55, 5359); (4) reducción del resto etino para dar -CH_{2}CH_{2}- en condiciones convencionales de catálisis de hidrógeno y paladio sobre carbón (véase Howard et al., Tetrahedron, 1980, 36, 171); y por último (4) hidrólisis ácida del metil etoxiéster para generar el grupo 3-hidroxi-3-ciclobuteno-1,2-diona correspondiente (R.M. Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3(4), 757).
El grupo tetrazol-5-ilaminocarbonilo puede prepararse a partir del ácido carboxílico correspondiente y 2-aminotetrazol mediante deshidratación con agentes de acoplamiento de péptidos convencionales, tales como 1,1'-carbonildiimidazol (P. L. Ornstein et al., J. Med. Chem., 1996, 39(11), 2232).
Las alquil- y alquenilsulfonilcarboxamidas se preparan de manera similar a partir del ácido carboxílico correspondiente y la alquil- o alquenilsulfonamida mediante deshidratación con agentes de acoplamiento de péptidos convencionales, tales como 1,1'-carbonildiimidazol (P.L. Ornstein et al., J. Med. Chem., 1996, 39(11), 2232).
Los grupos ácido hidroxámico se preparan a partir de los ácidos correspondientes mediante reacciones de acoplamiento de amida convencionales, por ejemplo N. R. Patel et al., Tetrahedron, 1987, 43(22), 5375.
Los grupos de 2,4-tiazolidindiona se pueden preparar a partir de los aldehídos mediante condensación con 2,4-tiazolidindiona y la posterior eliminación del doble enlace olefínico mediante hidrogenación.
La preparación de 5-oxo-1,2,4-oxadiazoles a partir de nitrilos está descrita por Y. Kohara et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5(17), 1903.
Pueden prepararse grupos 1,2,4-triazol-5-ilo a partir del nitrilo correspondiente mediante reacción con un alcohol en condiciones ácidas, seguido de reacción con hidrazina y después un ácido carboxílico activado sustituido con R^{10} (véase J.B. Polya en "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Edición 1, p. 762, Ed. A.R. Katritzky, y C.W. Rees, Pergamon Press, Oxford, 1984, y J.J. Ares et al, J. Heterociclic Chem., 1991, 28(5), 1197).
Otros sustituyentes sobre el R^{3} alquilo o alquenilo pueden interconvertirse mediante métodos convencionales, por ejemplo el grupo hidroxi puede derivatizarse mediante esterificación, acilación o eterificación. Los grupos hidroxi se pueden convertir en halógeno, tiol, alquiltio, azida, alquilcarbonilo, amino, aminocarbonilo, oxo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo o aminosulfonilo mediante conversión en un grupo saliente y sustitución por el grupo requerido u oxidación, según sea apropiado, o reacción con un ácido, isocianato o alcoxiisocianato activados. Pueden oxidarse grupos hidroxi primarios y secundarios para dar un aldehído o cetona, respectivamente, y alquilarse con un agente conveniente, tal como un reactivo organometálico, para dar un alcohol secundario o terciario, cuando sea apropiado. Un grupo carboxilato se puede convertir en un grupo hidroximetilo mediante reducción de un éster de este ácido con un agente reductor adecuado, tal como hidruro de aluminio y litio.
Un sustituyente NH_{2} sobre la piperidina se convierte en NR^{2}R^{4} mediante medios convencionales, tales como formación de amida o sulfonamida con un derivado de acilo R^{5}COW o R^{5}SO_{2}W, para compuestos en los que U es CO o SO_{2} o, cuando U es CH_{2}, mediante alquilación con un haluro de alquilo R^{5}CH_{2}-haluro en presencia de una base, acilación/reducción con un derivado de acilo R^{5}COW, o alquilación reductora con un aldehído R^{5}CHO.
Cuando uno de R^{3} y R^{6}, R^{7}, R^{8} o R^{9} contiene un grupo carboxi y el otro contiene un grupo hidroxi o amino, pueden formar juntos un enlace éster o amida cíclico. Este enlace puede formarse espontáneamente durante el acoplamiento del compuesto de fórmula (IV) y el resto piperidina, o en presencia de agentes de acoplamiento de péptidos convencionales.
Se apreciará que en ciertas circunstancias, las interconversiones pueden interferir, por ejemplo, con los grupos hidroxi de A o B en A o B, y el sustituyente de piperidina NH_{2} requerirá protección, por ejemplo como un grupo carboxi- o silil-éster para hidroxi, y como un derivado de acilo para piperidina NH_{2}, durante la conversión de R^{1'}, R^{2'}, R^{3'} o R^{4'}, o durante el acoplamiento de los compuestos de fórmulas (IV) y (V).
Los compuestos de fórmulas (IV) y (V) son compuestos conocidos (véase, por ejemplo, Smith et al., J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1301) o se preparan de manera análoga.
Los compuestos de fórmula (IV) en la que X es CR^{6}R^{7}SO_{2}W se pueden preparar mediante una ruta análoga a la de Ahmed El Hadri et al., J. Heterocyclic Chem., 1993, 30(3), 631. Por tanto,los compuestos de fórmula (IV) en la que X es CH_{2}SO_{2}OH se pueden preparar haciendo reaccionar el correspondiente compuesto de 4-metilo con N-bromosuccinimida, seguido de un tratamiento con sulfito de sodio. El grupo saliente W se puede convertir en otro grupo saliente W, por ejemplo, un grupo halógeno, mediante métodos convencionales.
El isocianato de fórmula (IV) puede prepararse de manera convencional a partir de un derivado de 4-amino, tal como 4-aminoquinolina, y fosgeno o un equivalente de fosgeno (por ejemplo, trifosgeno), o puede prepararse de forma más conveniente a partir de un ácido 4-carboxílico mediante una reacción de Curtius "en una etapa" con difenilfosforilazida (DPPA) [véase T. Shiori et al., Chem. Pharm. Bull., 35, 2698-2704 (1987)].
Los derivados de 4-amino están disponibles en el mercado o pueden prepararse mediante procedimientos convencionales a partir de un derivado de 4-cloro- o 4-trifluorometansulfonato correspondiente mediante un tratamiento con amoniaco (O. G. Backeberg et al., J. Chem. Soc., 381, 1942), o hidrocloruro de propilamina (R. Radinov et al., Synthesis, 886, 1986).
Los compuestos de 4-alquenilo de fórmula (IV) se pueden preparar mediante procedimientos convencionales a partir de un derivado de 4-halógeno correspondiente mediante, por ejemplo, una síntesis de Heck como se describe, por ejemplo, en Organic Reactions, 1982, 27, 345.
Los derivados de 4-halógeno de los compuestos de fórmula (IV) están disponibles en el mercado, o pueden prepararse mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. Una 4-cloroquinolina se prepara a partir de la quinolin-4-ona correspondiente mediante reacción con oxicloruro de fósforo (POCl_{3}) o pentacloruro de fósforo, PCl_{5}. Se prepara una 4-cloroquinazolina a partir de la correspondiente quinazolin-4-ona mediante reacción con oxicloruro de fósforo (POCl_{3}) o pentacloruro de fósforo, PCl_{5}. Una quinazolinona y quinazolinas se pueden preparar mediante rutas convencionales, como describe T.A. Williamson en Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957), Ed. R.C.
Elderfield.
Los derivados de 4-carboxi de los compuestos de fórmula (IV) están disponibles en el mercado, o pueden prepararse mediante procedimientos convencionales para la preparación de compuestos carboxiheteroaromáticos bien conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, las quinazolinas se pueden preparar mediante rutas convencionales, como describe T. A. Williamson en Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957), Ed. R. C. Elderfield. Estos derivados de 4-carboxi pueden ser activados mediante medios convencionales, por ejemplo, mediante conversión en un anhídrido o haluro de acilo.
Pueden prepararse piridazinas mediante rutas análogas a las descritas en Comprehensive Heterocyclic Chemistry, volumen 3, Ed. A.J. Boulton y A. McKillop, y pueden prepararse naftiridinas mediante rutas análogas a las descritas en Comprehensive Heterocyclic Chemistry, volumen 2, Ed. A.J. Boulton y A. McKillop.
Un derivado de 4-oxirano de los compuestos de fórmula (IV) se prepara de forma conveniente a partir del ácido 4-carboxílico mediante conversión, en primer lugar, en el cloruro de ácido con cloruro de oxalilo y después mediante reacción con trimetilsilildiazometano para dar el derivado de diazocetona. La posterior reacción con ácido clorhídrico 5 M da la clorometilcetona. La reducción con borohidruro de sodio en metanol acuoso produce la clorohidrina que experimenta el cierre de anillo para producir el epóxido después del tratamiento con una base, por ejemplo, hidróxido de potasio en etanol-tetrahidrofurano.
Como alternativa y preferiblemente, pueden prepararse derivados de 4-oxirano a partir de bromometil cetonas que pueden obtenerse a partir de compuestos de 4-hidroxi mediante otras rutas bien conocidas para los expertos en la técnica. Por ejemplo, se pueden convertir compuestos de hidroxi en los correspondientes 4-trifluorometansulfonatos mediante reacción con anhídrido trifluorometansulfónico en condiciones convencionales (véase K. Ritter, Synthesis, 1993, 735). La conversión en los butiloxivinil éteres correspondientes puede conseguirse mediante una reacción de Heck con butil vinil éter con catálisis de paladio según el procedimiento de W. Cabri et al., J, Org. Chem, 1992, 57(5), 1481. (Como alternativa, los mismos intermedios pueden conseguirse mediante acoplamiento de Stille de los trifluorometansulfonatos o los derivados de cloro análogos con (1-etoxivinil)tributil estaño, T. R. Kelly, J. Org. Chem., 1996, 61, 4623.) Los alquiloxivinil éteres se convierten después en las bromometilcetonas correspondientes mediante un tratamiento con N-bromosuccinimida en tetrahidrofurano acuoso de una manera similar a los procedimientos de J. F. W. Keana, J. Org. Chem., 1983, 48, 3621, y T. R. Kelly, J. Org. Chem., 1996, 61, 4623.
Los derivados de 4-hidroxi se pueden preparar a partir de un compuesto aminoaromático mediante reacción con propiolato de metilo y una posterior ciclación, de forma análoga al método descrito en N. E. Heindel et al., J. Het. Chem., 1969, 6, 77. Por ejemplo, se puede convertir la 5-amino-2-metoxipiridina en 4-hidroxi-6-metoxi-[1,5]naftiridina usando este método.
Si un agente reductor quiral, tal como (+) o (-)-B-clorodiisopinocanfenilborano ["cloruro-DIP"] se sustituye por borohidruro de sodio, la clorometil cetona proquiral se convierte en la clorhidrina quiral con valores de ee generalmente de 85-95% [véase C. Bolm et al., Chem. Ber., 125, 1169-1190 (1992)]. La recristalización del epóxido quiral produce un material en el licor madre con mejor pureza óptica (de forma típica 95% ee).
El epóxido (R), cuando se hace reaccionar con un derivado de piperidina, produce compuestos de etanolamina en forma de diastereómeros individuales con estereoquímica (R) en la posición bencílica.
Como alternativa, el epóxido puede prepararse a partir del 4-carboxaldehído mediante un método de Wittig usando yoduro de trimetilsulfonio [véase G. A. Epling y K.-Y. Lin, J. Het. Chem., 1987, 24, 853-857], o mediante epoxidación de un derivado de 4-vinilo.
Las 4-hidroxi-1,5-naftiridinas se pueden preparar a partir de derivados de 3-aminopiridina mediante una reacción con etoximetilenmalonato de dietilo para producir el derivado de éster del ácido 4-hidroxi-3-carboxílico con posterior hidrólisis hasta el ácido, seguido por la descarboxilación térmica en quinolina (como se describe, por ejemplo, para el ácido 4-hidroxi-[1,5]naftiridin-3-carboxílico, J. T. Adams et al., J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1317). Una 4-hidroxi-[1,5]naftiridina puede convertirse en el derivado de 4-cloro mediante calentamiento en oxicloruro de fósforo, o en el derivado de 4-metansulfoniloxi o 4-trifluorometansulfoniloxi mediante reacción con cloruro de metansulfonilo o anhídrido trifluorometansulfónico, respectivamente, en presencia de una base orgánica. Puede obtenerse una 4-amino-1,5-naftiridina a partir del derivado de 4-cloro mediante reacción con n-propilamina en piridina.
De manera similar, los derivados de 6-metoxi-1,5-naftiridina se pueden preparar a partir de 3-amino-6-metoxipiridina.
Pueden prepararse 1,5-naftiridinas mediante otros métodos bien conocidos por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, P.A. Lowe en "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", volumen 2, pp. 581-627, Ed A.R. Katritzky, y C.W. Rees, Pergamon Press, Oxford, 1984).
Las 4-hidroxi y 4-aminocinnolinas pueden prepararse siguiendo métodos bien conocidos por los expertos en la técnica [véase A.R. Osborn y K. Schofield, J. Chem. Soc. 2100 (1955)]. Por ejemplo, una 2-aminoacetofenona se diazotiza con nitrito de sodio y ácido para producir la 4-hidroxicinnolina con conversión en derivados clorados y amino como se ha descrito para las 1,5-naftiridinas.
Para los compuestos de fórmula (V), pueden prepararse aminas adecuadas a partir del ácido o alcohol de piperidina 4-sustituido correspondiente. En un primer caso, una piperidina N-protegida que contiene un sustituyente que porta un ácido, puede sufrir un redisposición de Curtius y el intermedio de isocianato puede convertirse en un carbamato mediante reacción con un alcohol. La conversión en la amina se puede conseguir mediante métodos convencionales estándar bien conocidos por los expertos en la técnica usados para la eliminación del grupo protector de amina. Por ejemplo, una piperidina N-protegida sustituida con ácido puede experimentar una redisposición de Curtius, por ejemplo, tras un tratamiento con difenilfosforil azida y calentamiento, y el compuesto intermedio de isocianato se hace reaccionar en presencia de 2-trimetilsililetanol para dar el trimetilsililetilcarbamato (T. L. Capson & C. D. Poulter, Tetrahedron Lett., 1984, 25, 3515). Éste experimenta una ruptura tras un tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio para dar la piperidina N-protegida sustituida con 4-amina.
En un segundo caso, una piperidina N-protegida que contiene un sustituyente que porta un alcohol experimenta una reacción de Mitsunobu (por ejemplo, como se recoge en Mitsunobu, Synthesis (1981), 1), por ejemplo con succinimida, en presencia de azodicarboxilato de dietilo y trifenilfosfina para dar la ftalimidoetilpiperidina. La eliminación del grupo ftaloílo, por ejemplo mediante un tratamiento con metilhidrazina, produce la amina de fórmula (V).
Los R^{5}CH_{2}-haluros, derivado de acilo R^{5}COW y R^{5}SO_{2}W o aldehídos R^{5}CHO están disponibles en el mercado o se preparan de manera convencional. Los aldehídos se pueden preparar mediante una reducción parcial del éster R^{5} con hidruro de litio y aluminio o dihidruro de isobutilaluminio, o más preferiblemente mediante una reducción hasta el alcohol con hidruro de litio y aluminio o borohidruro de sodio (véase Reductions by the Alumino- and Borohidrides en Organic Synthesis, 2ª ed., Wiley, N. Y., 1997; JOC, 3197, 1984; Org. Synth. Coll., 102, 1990; 136, 1998; JOC, 4260, 1990; TL, 995, 1988; JOC, 1721, 1999; Liebigs Ann./Recl., 2385, 1997; JOC, 5486, 1987), seguido de una oxidación para producir el aldehído con dióxido de manganeso(II). Los aldehídos también pueden prepararse a partir de ácidos carboxílicos en dos etapas, mediante una conversión en un anhídrido mixto, por ejemplo mediante reacción con cloroformiato de isobutilo, seguido de reducción con borohidruro de sodio (R. J. Alabaster et al., Synthesis, 598, 1989) para dar el compuesto aromático o heteroaromático sustituido con hidroximetilo, y después una oxidación con un agente de oxidación convencional, tal como dicromato de piridinio o dióxido de manganeso(II). El derivado de acilo R^{5}COW puede prepararse mediante activación del R^{5}-éster. Pueden prepararse R^{5}CH_{2}-haluros, tales como bromuros, a partir del alcohol R^{5}CH_{2}OH mediante una reacción con tribromuro de fósforo en DCM/trietil-
amina.
Como alternativa, el aldehído R^{5}CHO y el derivado de ácido sulfónico R^{5}SO_{2}W pueden generarse mediante un tratamiento del heterociclo R^{5}H con reactivos adecuados. Por ejemplo, las benzoxazinonas o, más preferiblemente, sus derivados N-metilados, pueden formilarse en ácido trifluoroacético o ácido metansulfónico, en un procedimiento de Duff modificado [O. I. Petrov et al., Collect. Czech. Chem. Commun., 62, 494-497 (1997)]. La 4-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona también puede formilarse utilizando diclorometil metil éter y cloruro de aluminio, produciendo exclusivamente el derivado de 6-formilo. La reacción de un heterociclo R^{5}H con ácido clorosulfónico produce el derivado de ácido sulfónico (mediante métodos análogos a Techer et al., C.R. Hebd. Seances Acad. Sci. Ser. C, 270, 1601, 1970).
El aldehído R^{5}CHO puede generarse mediante la conversión de un derivado de R^{5}halógeno o R^{5}trifluorometansul-
foniloxi en una olefina, con la posterior ruptura oxidativa mediante métodos convencionales. Por ejemplo, una reacción del derivado de bromo con catálisis de paladio con ácido trans-2-fenilborónico con catálisis de paladio produce un derivado de estireno que, tras una ozonolisis, produce el R^{5}CHO requerido (Stephenson, G. R., Adv. Asymmetric Synth. (1996), 275-298, editores: Chapman & Hall, Londres).
Los heterociclos R^{5} están disponibles en el mercado o pueden prepararse mediante métodos convencionales. Por ejemplo, cuando se requiere una benzoxazinona, se puede alquilar un nitrofenol, por ejemplo con bromoacetato de etilo, y se puede reducir el nitroéster resultante con Fe en ácido acético (como alternativa Zn/AcOH/HCl o H_{2}/Pd/C o H_{2}/Ni Raney). La amina resultante sufre una ciclación espontánea para producir la benzoxazinona requerida. Como alternativa, se puede reducir un nitrofenol hasta el aminofenol, que se hace reaccionar con cloruro de cloroacetilo [método de X. Huang y C. Chan, Synthesis, 851 (1994)], o bromoacetato de etilo en DMSO [método de Z. Moussavi et al., Eur. J. Med. Chim. Ther., 24, 55-60 (1989)]. Se pueden aplicar las mismas rutas generales para preparar benzotiazinonas [véase por ejemplo, F. Eiden y F. Meinel, Arch. Pharm., 312, 302-312 (1979), H. Fenner y R. Grauert, Liebigs. Ann. Chem., 193-313 (1978)]]. Una diversidad de rutas están disponibles para preparar azaanálogos de benzotiazinonas a través de los aldehídos clave correspondientes. Por ejemplo, puede llegarse al 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazin-7-carbaldehído a partir de 5-fluoro-2-picolina (E. J. Blanz, F. A. French, J. R. DoAmaral y D. A. French, J. Med. Chem., 1970, 13, 1124-1130) construyendo el anillo de tiazinona en el anillo de piridilo, y funcionalizando después el sustituyente metilo, tal como se describe en los ejemplos. El análogo de dioxina de este patrón de azasustitución, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-carbaldehído, puede obtenerse a partir del ácido de Kojic mediante aminolisis de pirona a piridona, y asociando después el anillo de dioxina, de nuevo como se describe en los datos experimentales posteriores. Otros patrones de azasustitución con sistemas anulares de piridotiazin-3-ona, piridooxazin-3-ona y piridodioxina, también pueden obtenerse, de nuevo como se describe en los ejemplos. Los orto-aminotiofenoles se pueden preparar de forma conveniente y hacer reaccionar como sus complejos de cinc [véase por ejemplo, V. Taneja et al., Chem. Ind., 187 (1984)]. Las benzoxazolonas se pueden preparar a partir del correspondiente aminofenol mediante una reacción con carbonildiimidazol, fosgeno o trifosgeno. La reacción de las benzoxazolonas con pentasulfuro de difósforo produce la 2-tiona correspondiente. Las tiazinas y oxazinas pueden prepararse mediante reducción de la correspondiente tiazinona u oxazinona con un agente reductor, tal como hidruro de litio y aluminio.
Las aminas R^{2'}R^{4'}NH están disponibles en el mercado o se preparan de manera convencional. Por ejemplo, pueden prepararse aminas R^{5}CH_{2}NH_{2} a partir de un derivado de bromometilo mediante reacción con azida de sodio en dimetilformamida (DMF), seguido de hidrogenación del derivado de azidometilo sobre paladio-carbono. Un método alternativo es usar ftalimida de potasio/DMF para dar el derivado de ftalimidometilo, seguido de reacción con hidrazina en DCM para liberar la amina primaria.
Las conversiones de R^{1a'}, R^{1'}, R^{2'}, R^{3'} y R^{4'} pueden realizarse en los intermedios de fórmulas (IV) y (V) antes de su reacción para producir compuestos de fórmula (I) de la misma manera que se describió anteriormente para conversiones después de su reacción.
En los ejemplos se encuentran otros detalles para la preparación de compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse de forma individual o como bancos de compuestos que comprenden al menos 2, por ejemplo de 5 a 1.000 compuestos, y más preferiblemente de 10 a 100 compuestos de fórmula (I). Los bancos de compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante un enfoque combinatorio de "fraccionamiento y mezclado", o mediante múltiples síntesis paralelas usando una química en fase de disolución o en fase sólida, mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
Por tanto, según otro aspecto de la invención se proporciona un banco de compuestos que comprende al menos 2 compuestos de fórmula (I), o sus derivados farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos antibacterianos según la invención pueden formularse para su administración de cualquier manera conveniente para su uso en medicina humana o veterinaria, por analogía con otros compuestos antibacterianos.
Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen las que tienen una forma adaptada para su uso oral, tópico o parenteral, y pueden utilizarse para el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos, incluyendo seres humanos.
La composición puede formularse para su administración mediante cualquier vía. Las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, comprimidos para chupar, cremas o preparaciones líquidas, tales como disoluciones o suspensiones orales o parenterales estériles.
Las formulaciones tópicas de la presente invención pueden presentarse como, por ejemplo, ungüentos, cremas o lociones, ungüentos oculares y gotas para los ojos o los oídos, vendajes impregnados y aerosoles, y puede contener aditivos convencionales apropiados, tales como conservantes, disolventes para ayudar a la penetración del fármaco y emolientes en ungüentos y cremas.
Las formulaciones también pueden contener vehículos convencionales compatibles, tales como bases de crema o ungüento y etanol o alcohol oleílico para lociones. Estos vehículos pueden estar presentes de aproximadamente 1% a aproximadamente 98% de la formulación. Más a menudo constituirán hasta aproximadamente 80% de la formu-
lación.
Los comprimidos y cápsulas para la administración oral pueden estar en una forma de presentación en dosis unitarias, y pueden contener excipientes convencionales, tales como agentes ligantes, por ejemplo jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para la preparación de comprimidos, por ejemplo, estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice; disgregantes, por ejemplo, almidón de patata; o agentes humectantes aceptables, tales como laurilsulfato de sodio. Los comprimidos se pueden revestir según métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica clásica. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma, por ejemplo, de suspensiones acuosas u oleosas, disoluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o se pueden presentar como un producto seco para reconstituirlo con agua u otro vehículo adecuado antes de usarlo. Estas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas hidrogenadas comestibles, agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo, aceite de almendras, ésteres oleosos, tales como glicerina, propilenglicol o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo o propilo, o ácido sórbico, y, si se desea, agentes aromatizantes o colorantes convencionales.
Los supositorios contendrán bases de supositorio convencionales, por ejemplo, manteca de cacao u otro glicérido.
Para la administración parenteral, se preparan formas de dosificación unitarias fluidas utilizando el compuesto y un vehículo estéril, prefiriéndose agua. El compuesto, dependiendo del vehículo y de la concentración utilizados, puede suspenderse o disolverse en el vehículo. En la preparación de disoluciones, el compuesto puede disolverse en agua para inyección y esterilizarse mediante filtración antes de introducirlo en un vial o ampolla adecuado y sellarse.
De forma ventajosa, en el vehículo pueden disolverse agentes tales como un anestésico local, conservantes y agentes tamponantes. Para potenciar la estabilidad, la composición puede congelarse después de introducirse en el vial y puede retirarse el agua al vacío. Después, el polvo liofilizado seco se sella en el vial y puede proporcionarse un vial adjunto de agua para inyección, para reconstituir el líquido antes del uso. Las suspensiones parenterales se preparan esencialmente de la misma manera, excepto que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverlo, y la esterilización no puede efectuarse por filtración. El compuesto se puede esterilizar mediante exposición a óxido de etileno antes de suspenderse en el vehículo estéril. De forma ventajosa, se incluye un agente tensioactivo o un humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto.
Las composiciones pueden contener de 0,1% en peso, preferiblemente 10-60% en peso, del material activo, dependiendo del método de administración. Cuando las composiciones comprenden unidades de dosificación, cada unidad contendrá preferiblemente de 50 a 500 mg del ingrediente activo. La dosificación empleada para el tratamiento de un ser humano adulto variará preferiblemente dentro del intervalo de 100 a 3000 mg diarios, por ejemplo 1500 mg diarios, dependiendo de la vía y de la frecuencia de administración. Esta dosificación corresponde a 1,5 a 50 mg/kg diarios. De forma adecuada, la dosificación es de 5 mg/kg a 20 mg/kg diarios.
No se han indicado efectos toxicológicos cuando un compuesto de fórmula (I) o su derivado farmacéuticamente aceptable se administra en el intervalo de dosificación anteriormente mencionado.
El compuesto de fórmula (I) puede ser el único agente terapéutico en las composiciones de la invención, o una combinación con otros compuestos antibacterianos. Si el otro compuesto antibacteriano es una \beta-lactama, entonces también se puede utilizar un inhibidor de \beta-lactamasa.
Los compuestos de fórmula (I) son activos frente a una amplia gama de organismos, incluyendo tanto organismos Gram-negativos como Gram-positivos.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de ciertos compuestos de fórmula (I) y la actividad de ciertos compuestos de fórmula (I) contra diversos organismos bacterianos.
Abreviaturas utilizadas en los ejemplos:
ta = temperatura ambiente
ES = espectroscopía de masas por electronebulización
LCMS = cromatografía líquida-espectroscopía de masas
APCI^{+} = espectrometría de masas por ionización química a presión atmosférica
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Ejemplos
Ejemplo 1
Dioxalato de (R)-2-{4-[(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)amino]piperidin-1-il}-1-(6-metoxiquinolin-4-il)etanol 
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9 
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(a) Ácido 6-metoxiquinolin-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó mediante una modificación del procedimiento descrito por W.E. Doering y J.D. Chanley, J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 586. Una mezcla de quinona (obtenida a partir de quinina mediante una reacción con terc-butóxido de potasio y benzofenona en tolueno) (225 g, 0,70 mol), terc-butanol (1 litro) y agua (10 ml) se trató con terc-butóxido de potasio (170 g, 1,5 mol). La mezcla se agitó a 30ºC, mientras se burbujeaba aire a través de ella durante 3 días. La mezcla se diluyó con éter dietílico y agua, y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. El éter dietílico y los extractos de acetato de etilo reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron para producir el material de partida recuperado (aproximadamente 100 g). La fase acuosa se acidificó hasta pH 5 con ácido clorhídrico 5 M. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua y metanol, luego se secó para producir ácido 6-metoxiquinolin-4-carboxílico como un sólido amarillo (64,6 g,
46%).
\deltaH (d-6 DMSO) 1,94-1,52 (2H, m), 2,38-2,15 (3H, m), 2,70 (1H, m), 3,37-2,92 (5H, m), 5,34-5,06 (2H, m), 6,23-5,95 (1H, m).
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(b) R-2-(6-metoxiquinolin-4-il)oxirano
Una disolución de ácido 6-metoxiquinolin-4-carboxílico (10 g) en diclorometano se calentó a reflujo con cloruro de oxalilo (5 ml) y dimetilformamida (2 gotas) durante 1 hora y se evaporó hasta la sequedad. El residuo, en diclorometano (100 ml), se trató con una disolución 2 M de trimetilsilildiazometano en hexano (50 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió ácido clorhídrico 5 M (150 ml) y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se basificó con una disolución de carbonato sódico, se extrajo con acetato de etilo y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexano para dar la clorometil cetona (4,2 g). Un lote de la clorometil cetona (20 g) se redujo con (+)-B-clorodiisopinocanfenilborano (40 g) en diclorometano (400 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas, seguido de un tratamiento con dietanolamina (30 g) durante 3 horas. El producto se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexano, para dar el cloroalcohol (16,8 g), que se disolvió en tetrahidrofurano (100 ml) y se hizo reaccionar con hidróxido de sodio (2,6 g) en agua (13 ml) durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta la sequedad y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexano, para dar el compuesto del título en forma de un sólido (10,4 g) (84% ee mediante HPLC quiral).
La recristalización en éter-pentano produjo el licor madre (7,0 g) (90% ee).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 202 (MH^{+}).
Se definió que la estereoquímica absoluta es (R) mediante un estudio de RMN sobre los ésteres de Mosher obtenidos a partir del producto obtenido mediante reacción con 1-terc-butilpiperazina.
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(c) 4-terc-butoxicarbonilamino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina
A una disolución agitada de [R]-2-(6-metoxiquinolin-4-il)oxirano (ejemplo 1b) (8,07 g, 40,3 mmol) y perclorato de litio (4,44 g, 40,3 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (100 ml) se le añadieron hidrocloruro de 4-terc-butoxicarbonilaminopiperidina (11,0 g, 45,7 mmol) y carbonato de potasio (6,72 g, 48,4 mmol). La mezcla se calentó a 90ºC durante 26 horas, después se enfrió, se filtró y se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, se secó y se evaporó. El producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 2-5%/diclorometano, para dar una goma (11,11 g).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 402 (MH^{+}).
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(d) (R)-2-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(6-metoxiquinolin-4-il)etanol
El compuesto de terc-butoxicarbonilamino (1c) (11,11 g, 27,7 mmol) se disolvió en diclorometano (30 ml), se enfrió en hielo y se trató con ácido trifluoroacético (30 ml). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y después se evaporó al vacío. Después de la adición de tolueno (50 ml) y de la reevaporación, el residuo se trató con una disolución 4 M de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (30 ml). El sólido resultante se trituró, se separó mediante filtración y se lavó con éter. Después, se recristalizó disolviéndose en metanol caliente, concentrando la disolución y diluyendo con diclorometano, para dar la sal trihidrocloruro (9,4 g). Ésta se disolvió en agua, se basificó hasta pH 9 y se evaporó hasta la sequedad. El residuo se extrajo varias veces con metanol al 10%/diclorometano (total 600 ml). Los extractos se filtraron y se evaporaron para dar la base libre en forma de una espuma semisólida
(6,45 g).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 302 (MH^{+}).
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(e) Compuesto del título
Una disolución de (1d) (100 mg, 0,33 mmol) en diclorometano (3 ml) y metanol (1 ml) se trató con tamices moleculares 3A activados (1 g) y 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-carboxaldehído (54 mg, 0,33 mmol). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y después se añadió borohidruro de sodio (25 mg, 0,66 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas más. La mezcla de reacción se extinguió mediante la adición de agua (2 ml) y se eliminaron los compuestos volátiles al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo (2 x 100 ml) y salmuera (20 ml). Se reunieron las fases orgánicas y se secaron sobre sulfato de magnesio. De nuevo se eliminaron los compuestos volátiles a presión reducida, y el aceite resultante se sometió a una purificación sobre gel de sílice, utilizando un gradiente de metanol y diclorometano, para producir la base libre del compuesto del título como un aceite incoloro (35 mg, 23%).
\deltaH (CDCl_{3}): 1,40-2,65 (8H, m), 2,79-2,68 (2H, m), 3,20-3,35 (1H, m), 3,72 (2H, s), 3,93 (3H, s), 4,25 (4H, s), 5,30-5,45 (1H, dd), 6,76-6,85 (3H, m), 7,18 (1H, d), 7,34-7,39 (1H, dd), 7,64 (1H, d), 8,03 (1H, d), 8,76 (1H, d).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 450 (MH^{+}).
Se añadió una disolución del aceite (35 mg) en diclorometano (1 ml) al ácido oxálico (14 mg) en éter dietílico (10 ml) para generar la sal dioxalato. El compuesto del título se aisló mediante centrifugación, lavando con éter dietílico y secando después al vacío.
\newpage
Ejemplo 2
Dioxalato de (R)-2-{4-[(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)amino]piperidin-1-il}-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etanol
10
(a) 6-metoxi-1H-[1,5]naftiridin-4-ona
Se agitó 5-amino-2-metoxipiridina (55 g, 0,44 mol) en metanol (1000 ml) con propiolato de metilo (40 ml, 0,44 mol) durante 48 horas, después se evaporó y el producto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano), seguido de una recristalización en diclorometano-hexano (44,6 g, 48%). El éster insaturado (10,5 g, 0,05 mol) en Dowtherm A caliente (50 ml) se añadió durante 3 minutos a Dowtherm A a la temperatura de reflujo y después de 20 minutos más a la temperatura de reflujo, la mezcla se enfrió y se vertió en éter. Se filtró el precipitado para dar un sólido blanco (6,26 g, 70%).
(b) 6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-iléster del ácido 1,1,1-trifluoro-metansulfónico
La naftiridina (2b) (10 g, 0,057 mol) en diclorometano (200 ml) que contenía 2,6-lutidina (9,94 ml, 0,086 mol) y 4-dimetilaminopiridina (0,07 g, 0,0057 mol) se enfrió en hielo y se trató con anhídrido trifluorometansulfónico (10,5 ml, 0,063 mol). Después de agitar durante 2,5 horas, la mezcla se lavó con una disolución saturada de cloruro de amonio, se secó, se evaporó y se purificó sobre sílice (diclorometano).
(c) Bromometil-(6-metoxi-[1,5]-naftiridin-4-il)cetona
El triflato (2b) (13,2 g, 0,044 mol) en N,N-dimetilformamida (200 ml) con trietilamina (12 ml, 0,086 mol), butil vinil éter (22 ml, 0,17 mol), acetato de paladio(II) (0,97 g, 0,0044 mol) y 1,3-bis(difenilfosfino)propano (1,77 g, 0,0044 mol) se calentaron a 60ºC durante 3 horas y después se evaporaron y se cromatografiaron sobre gel de sílice (diclorometano) para dar un sólido amarillo (10,7 g, 95%). Éste se disolvió en tetrahidrofurano (250 ml) y agua (40 ml), y después se trató con N-bromosuccinimida (7,4 g, 0,042 mol) durante 1 hora. Una evaporación y una cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano) produjo la cetona (10,42 g, 98%).
(d) (R)-2-bromo-1-(6-metoxi-[1,5]-naftiridin-4-il)etanol
La bromometil cetona (2c) (6,6 g, 0,023 mol) en tolueno se trató con (+)-B-clorodiisopinocanfenilborano (cloruro de (+)-DIP) (12 g, 0,037 mol), se agitó durante una noche, después se añadió dietanolamina (15 g, 0,14 mol) y la mezcla se agitó durante 3 horas, se filtró y se evaporó. Una cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano) dio un sólido blanco (4,73 g, 73%).
(e) (R)-2-(6-metoxi-[1,5]-naftiridin-4-il)oxirano
El alcohol (2d) (4,8 g, 0,017 mol) en metanol (20 ml) se agitó con carbonato de potasio (2,6 g, 0,019 mol) durante 1 hora, después se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano-diclorometano) para dar un sólido (3,14 g, 92%), (91% ee mediante HPLC quiral).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 203 (MH^{+}).
(f) (R)-2-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etanol
Éste se preparó con un rendimiento global similar a partir del oxirano (2e) mediante el método del ejemplo (1c,d).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 303 (MH^{+}).
(g) Compuesto del título
Éste se preparó a partir de la amina (2f) y 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-carboxaldehído mediante el mismo procedimiento de alquilación reductora que en el ejemplo 1, produciendo la base libre del compuesto como un aceite (223 mg, 49%).
\deltaH (CDCl_{3}): 1,60 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,25 (1H, m), 2,45 (2H, m), 2,70 (1H, m), 2,85 (1H, m), 3,10 (1H, m), 3,30 (1H, m), 3,75 (2H, s), 4,00 (3H, s), 4,25 (4H, s), 5,75 (1H, dd), 6,80-6,90 (3H, m), 7,10 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,22 (1H, d), 8,78 (1H, d).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 451 (MH^{+}).
La sal dioxalato se preparó mediante el mismo método que para el ejemplo 1.
Ejemplo 3
Dioxalato de (R)-2-{4-[(Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)amino]piperidin-1-il}-1-(6-metoxiquinolin-4-il)etanol
11
El compuesto del título se preparó de la misma manera que el ejemplo 1, empleando benzo[1,3]dioxol-5-carboxaldehído como el componente de aldehído. La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, empleando un gradiente de metanol y diclorometano, para producir la base libre del compuesto del título como un aceite incoloro (48 mg, 33%).
\deltaH (CDCl_{3}): 1,40-2,65 (8H, m), 2,80-2,85 (2H, m), 3,21 (1H, m), 3,74 (2H, s), 3,93 (3H, s), 5,40-5,44 (1H, dd), 5,94 (2H, s), 6,77 (2H, m), 6,84 (1H, s), 7,18 (1H, d), 7,34-7,39 (1H, dd), 7,64 (1H, d), 8,04 (1H, d), 8,76 (1H, d).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 436 (MH^{+}).
La sal dioxalato se preparó mediante el mismo método que para el ejemplo 1.
Ejemplo 4
Dioxolato de (R)-2-{4-[(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)amino]piperidin-1-il}-1-(6-metoxiquinolin-4-il)etanol
12
El compuesto del título se preparó de la misma manera que el ejemplo 1, empleando difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-carboxaldehído como el componente de aldehído. La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, empleando un gradiente de metanol y diclorometano, para producir la base libre del compuesto del título como un aceite incoloro (30 mg, 19%).
\deltaH (CDCl_{3}): 1,40-2,65 (8H, m), 2,80-2,85 (2H, m), 3,24-3,28 (1H, m), 3,82 (2H, s), 3,93 (3H, s), 5,46-5,41 (1H, dd), 6,97-7,05 (2H, m), 7,11 (1H, d), 7,18 (1H, d), 7,34-7,39 (1H, dd), 7,64 (1H, d), 8,04 (1H, d), 8,77 (1H, d).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 472 (MH^{+}).
La sal dioxalato se preparó mediante el mismo método que para el ejemplo 1.
Ejemplo 5
Dioxalato de 6-({1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
13
(a) Éster etílico del ácido (4-formil-2-nitrofenoxi)acético
Una disolución de 4-hidroxi-3-nitrobenzaldehído (6,9 g) y bromoacetato de etilo (5,0 ml) en dimetilformamida (250 ml) se trató con carbonato de potasio anhidro (10 g) y la mezcla se calentó a 60ºC durante 18 horas y se evaporó hasta la sequedad. El residuo se repartió entre agua y éter, y la capa etérea se lavó con hidróxido de sodio 0,5 M, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó para producir un aceite, que se cromatografió sobre gel de sílice (acetato de etilo/diclorometano) para producir un aceite (1,9 g).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 253 (MH^{+}).
(c) 3-Oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-carboxaldehído
El éster (5a) (1,9 g) en ácido acético (40 ml) se trató con polvo de hierro (4,2 g) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 0,75 horas, se filtró y se evaporó hasta la sequedad. Se repartió entre bicarbonato de sodio acuoso y acetato de etilo. La fracción orgánica se cromatografió sobre gel de sílice (acetato de etilo) para producir un sólido blanco (0,88 g).
MS (electronebulización de iones -ve) m/z 176 (M-H^{-}).
(c) Compuesto del título
Una disolución de la amina (1d) (300 mg) y el carboxaldehído (5b) (177 mg) en cloroformo (3 ml) y metanol (0,5 ml) se trató con tamices moleculares de 3A y la mezcla se calentó a reflujo durante 3,5 horas. La disolución enfriada se trató con borohidruro de sodio (76 mg) en metanol (3 ml) y después de 0,5 horas se añadió agua y la mezcla se extrajo con cloroformo, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. Se cromatografió sobre gel de sílice (amoniaco al 10% en metanol/acetato de etilo) para producir la base libre del compuesto del título como una espuma (0,24 g).
\deltaH (CDCl_{3}): 1,55 (2H, m), 1,90-2,60 (8H, m), 2,85 (2H, m), 3,30 (1H, m), 3,50 (2H, s), 3,72 (2H, s), 3,90 (3H, s), 5,43 (1H, dd), 6,82 (1H, s), 6,92 (2H, s), 7,15 (1H, d), 7,35 (1H, dd), 7,65 (1H, d), 8,05 (1H, d), 8,80 (1H, d).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 463 (MH^{+}).
La sal dioxalato se preparó mediante el mismo método que para el ejemplo 1.
Ejemplo 6
Dioxalato de 6-({1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil)-4H-benzo[1,4]tiazin-3- ona
14
(a) Ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-carboxílico
Se suspendió el éster metílico del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-carboxílico (6,74 g) en tetrahidrofurano (100 ml) y se añadió hidróxido de sodio 2 M (30 ml) seguido por agua (20 ml). Se agitó la disolución durante 2,5 horas, se evaporó hasta la mitad del volumen y se acidificó con ácido clorhídrico 2 M. Se recogió el producto, se lavó con agua y se secó al vacío, para dar un sólido blanco (6,2 g).
MS (electronebulización de iones -ve) m/z 208 (M-H^{-}).
(b) 6-hidroximetil-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona
El ácido (6a) en tetrahidrofurano (50 ml) y trietilamina (4,7 ml) se enfrió hasta 0ºC, se añadió gota a gota cloroformiato de isobutilo (4,02 ml) y la disolución se agitó a 0ºC durante 2 hora, tras lo cual se filtró hacia una disolución agitada de borohidruro de sodio (3,14 g) en hielo/agua (50 ml). Se agitó la mezcla a 0ºC durante 1 hora y se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Se acidificó con ácido clorhídrico 2 M, se evaporó hasta la mitad del volumen, y se recogió el producto resultante, se lavó con agua y se secó al vacío, para dar un sólido blanco (4,5 g).
MS (electronebulización de iones -ve) m/z 194 (M-H^{-}).
(c) 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-carboxaldehído
Una disolución en agitación del alcohol (6b) (3,5 g) en cloroformo (150 ml) y tetrahidrofurano (300 ml) se trató con dióxido de manganeso (7,8 g) durante 18 horas y se filtró y se evaporó para dar un sólido blanco (2,5 g).
MS (electronebulización de iones -ve) m/z 194 (M-H^{-}).
(d) Compuesto del título
Una disolución de la amina (1d, 94% ee) (0,40 g) y el carboxaldehído (6c) (0,251 g) en diclorometano (10 ml) y metanol (10 ml) se trató con tamices moleculares 3A y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La disolución se trató con borohidruro de sodio (148 mg) en porciones y, después de 3 horas, la disolución se filtró y se evaporó hasta la sequedad. El producto en agua y cloroformo se acidificó con ácido clorhídrico 2 M, después se basificó con bicarbonato de sodio, se extrajo con cloroformo, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. Se cromatografió sobre gel de sílice (metanol/diclorometano) para producir la base libre del compuesto del título como una espuma (0,34 g).
\deltaH (CDCl_{3}): 1,45 (2H, m), 1,80-2,60 (8H, m), 2,75 (2H, m), 3,20 (1H, m), 3,35 (2H, s), 3,75 (2H, s), 3,85 (3H, s), 5,37 (1H, dd), 6,80 (1H, s), 6,90 (1H, dd), 7,10 (1H, d), 7,20 (2H, m), 7,30 (1H, dd), 7,55 (1H, d), 7,98 (1H, d), 8,40 (1H, sa), 8,70 (1H, d).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 479 (MH^{+}).
La sal dioxalato se preparó mediante el mismo método que para el ejemplo 1.
Ejemplo 7
Oxalato de la (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida del ácido 4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]piperidin-1-carboxílico
15
(a) 4-amino-6-metoxi-[1,5]naftiridina
Una disolución del triflato (2b) (8,0 g) e hidrocloruro de propilamina (15,8 g) en piridina (120 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. El disolvente se evaporó y la mezcla se disolvió en ácido clorhídrico 0,05 M (600 ml) y se lavó con diclorometano. La mezcla se basificó con hidróxido sódico acuoso al 40% y se extrajo con diclorometano. Los extractos se secaron, se evaporaron y se cromatografiaron sobre gel de sílice (metanol al 2-5% en diclorometano) para dar un sólido naranja (3,6 g, 63%).
\deltaH (CDCl_{3}): 4,05 (3H, s), 5,25 (2H, sa), 6,71 (1H, d), 7,08 (1H, d), 8,09 (1H, d), 8,39 (1H, d).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z: 176 (MH^{+}).
(b) 4-terc-butoxicarbonilamino-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)aminocarbonilpiperidina
A una disolución de 4-amino-6-metoxi-[1,5]naftiridina (7a) (2,1 g, 13,5 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (1,62 g) en cloroformo anhidro (45 ml) se le añadió N,N'-carbonildiimidazol (3,28 g, 20,1 mmol). La mezcla se agitó durante 4 h a temperatura ambiente, después se evaporó y el residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida anhidra (45 ml). Se añadieron hidrocloruro de 4-terc-butoxicarbonilaminopiperidina (3,34 g, 13,5 mmol) y carbonato de potasio (1,89 g) y la mezcla se calentó a 70ºC durante la noche. La mezcla se evaporó y el residuo se mezcló con agua (120 ml). El sólido se separó mediante filtración y se secó (3,89 g).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 402 (MH^{+}).
(c) 4-amino-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)aminocarbonilpiperidina
El compuesto de terc-butoxicarbonilamino (7b) (3,88 g, 9,7 mmol) se trató con ácido trifluoroacético y cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano) como se describió en el ejemplo (1d). El hidrocloruro bruto se disolvió en agua, se lavó dos veces con diclorometano, se basificó hasta pH 9 y se evaporó hasta la sequedad. La extracción con metanol al 10%/diclorometano dio la base libre (3,45 g).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 302 (MH^{+}).
(d) Compuesto del título
Una mezcla de la amina (7c) (0,15 g), el carboxaldehído (6c) (0,10 g) y tamices moleculares 3A en diclorometano (3 ml) y metanol (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió borohidruro de sodio (0,049 g) y la mezcla se agitó durante 24 horas más. Se extinguió con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capas orgánica se secó, se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice (metanol/diclorometano) para producir la base libre del compuesto del título como un sólido (83 mg).
\deltaH (CDCl_{3}): 1,55 (2H, m), 2,0 (2H, m), 2,80 (1H, m), 3,15 (2H, m), 3,40 (2H, s), 3,80 (2H, s), 4,02 (3H, s), 4,10 (2H, m), 6,82 (1H, s), 7,00 (1H, d), 7,15 (1H, d), 7,30 (1H, m), 8,10 (1H, s a), 8,20 (1H, d), 8,30 (1H, d), 8,65 (1H, d), 9,10 (1H, s a).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 479 (MH^{+}).
La sal oxalato se preparó mediante un método similar al del ejemplo 1.
Ejemplo 8
Dioxalato de 7-fluoro-6-({1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil)-4H-benzo[1,4] oxazin-3-ona
16
(a) 5-amino-2-fluoro-4-hidroxibenzonitrilo
Éste se preparó a partir de 2-fluoro-4-hidroxibenzonitrilo mediante nitración (ácido nítrico concentrado en ácido acético a 40ºC), seguido de una hidrogenación en etanol sobre paladio al 10%/carbono.
(b) 7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-carbonitrilo
Éste se preparó mediante el método general de Xian Huang y Cheng-Chu Chan, Synthesis, 851 (1984). Una mezcla de la amina (8a) (1 g), cloruro de benciltrietilamonio (1,5 g) y bicarbonato de sodio (2,22 g) en cloroformo (20 ml) a 0ºC se trató con cloruro de cloroacetilo (0,632 ml) en cloroformo (5 ml), después se agitó a 5ºC durante 1 hora, y después se calentó a 55ºC durante 5 horas. La mezcla se evaporó hasta la sequedad, se trató con agua, y se filtró para producir un sólido que recristalizó en etanol para producir un sólido blanco (0,35 g). Se obtuvo otra cantidad (0,24 g) después de una cromatografía de los licores madre sobre gel de sílice (cloroformo, después metanol/diclorometano).
MS (electronebulización de iones -ve) m/z 191 (M-H^{-}).
(c) Ácido 7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-carboxílico
El carbonitrilo (8b) (0,2 g) se calentó a reflujo en tetrahidrofurano (20 ml) y agua (20 ml) que contiene hidróxido de sodio (0,167 g) durante 72 horas. Se acidificó con ácido clorhídrico 2 M y el producto se recogió y se secó al vacío para producir un sólido blanco (0,18 g).
MS (electronebulización de iones -ve) m/z 210 (M-H)^{-}.
(d) 7-fluoro-6-hidroximetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
Ésta se preparó a partir del ácido carboxílico (8c) (1,7 g) mediante el procedimiento descrito en el ejemplo (6b) para producir un sólido (0,7 g).
MS (electronebulización de iones -ve) m/z 196 (M-H^{-}).
(e) 7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-carboxaldehído
Éste se preparó a partir del alcohol (8d) (0,7 g) mediante el procedimiento descrito en el ejemplo (6c) para producir un sólido (0,51 g).
MS (electronebulización de iones -ve) m/z 194 (M-H^{-}).
(f) Compuesto del Título
Éste se preparó a partir del carboxaldehído (8e) (117 mg) y la amina (1d) (0,15 g) mediante el procedimiento descrito en el ejemplo (6d) para producir la base libre del compuesto del título como una espuma (0,126 g).
\deltaH (CDCl_{3}): 1,55 (2H, m), 1,90-2,60 (8H, m), 2,85 (2H, m), 3,30 (1H, m), 3,78 (2H, s), 3,90 (3H, s), 4,60 (2H, s), 5,40 (1H, dd), 6,70 (1H, d), 6,80 (1H, d), 7,20 (1H, d), 7,35 (1H, dd), 7,65 (1H, d), 8,05 (1H, d), 8,80 (1H, d).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 481 (MH^{+}).
La sal dioxalato se preparó mediante el mismo método que para el ejemplo 1.
Ejemplo 9
Dioxalato de 6-({1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
17
Éste se preparó a partir de la amina (2f) y el aldehído (5b) mediante el mismo procedimiento de alquilación reductora que en el ejemplo 5, produciendo la base libre del compuesto como un aceite (165 mg, 55%).
\deltaH (CDCl_{3}): 1,60 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,25 (1H, m), 2,45 (2H, m), 2,70 (1H, m), 2,85 (2H, m), 3,30 (1H, m), 3,75 (2H, s), 4,00 (3H, s), 4,58 (2H, s), 5,75 (1H, dd), 6,90 (3H, m), 7,13 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,78 (1H, d).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 464 (MH^{+}).
Este material se convirtió en la sal dioxalato mediante el procedimiento del ejemplo 1.
Ejemplo 10
Dioxalato de (R)-2-{4-[(6-cloro-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)amino]piperidin-1-il}-1-(6-metoxiquinolin-4-il)etanol
18
El compuesto del título se preparó de la misma manera que el ejemplo 1, empleando 6-cloro-benzo[1,3]dioxol-5-carboxaldehído como el componente de aldehído. La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, empleando un gradiente de metanol y diclorometano, para producir la base libre del producto deseado como un aceite incoloro (48 mg, 31%).
\deltaH (CDCl_{3}): 1,25-2,57 (8H, m), 2,79-2,85 (2H, m), 3,22-3,27 (1H, m), 3,81 (2H, s), 3,92 (3H, s), 5,40-5,45 (1H, dd), 5,96 (2H, s), 6,83 (1H, s), 6,89 (1H, s), 7,18 (1H, d), 7,34-7,39 (1H, dd), 7,64 (1H, d), 8,03 (1H, d), 8,75 (1H, d).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 470 (MH^{+}).
Este material se convirtió en la sal dioxalato (133 mg) mediante el procedimiento del ejemplo 1.
Ejemplo 11
Dioxalato de 5-fluoro-6-({1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil)-3-metil-3H- benzoxazol-2-ona
19
(a) 5-fluoro-3H-benzoxazol-2-ona
Se añadió carbonildiimidazol (7,6 g) a una disolución de 2-amino-4-fluorofenol (5 g, 39 mmol) en diclorometano (100 ml). Después de 14 horas, la disolución se lavó con HCl acuoso 5 M, agua, y se secó sobre sulfato de magnesio. La disolución se filtró a través de un lecho corto de sílice y se evaporó proporcionando un sólido blanco (4,0 g, 66%).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 154 (MH^{+}).
(b) 5-fluoro-3-metil-3H-benzoxazol-2-ona
Una disolución de (11a) (1,0 g, 6,5 mmol) en tetrahidrofurano/agua (10 ml/10 ml) se trató con hidróxido de potasio (0,51 g, 9,1 mmol) y sulfato de dimetilo (0,7 ml, 7,2 mmol) y después se calentó a 60ºC durante 4 horas. La mezcla se evaporó y se repartió entre diclorometano y agua. El extracto de diclorometano se secó y se evaporó, y el residuo se cromatografío sobre sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/diclorometano para producir un sólido blanco (0,91 g, 83%).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 168 (MH^{+}).
(c) 5-fluoro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-carboxaldehído
Una disolución de (11b) (0,9 g, 5,4 mmol) en ácido metansulfónico (6 ml) se trató cuidadosamente con hexametilentetramina (1,5 g, 10,8 mmol) y se calentó a 110ºC durante 1 hora. La mezcla se añadió a hielo/agua, se extrajo con acetato de etilo, y los extractos se secaron y se evaporaron para producir un sólido amarillo (0,78 g, 73%).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 196 (MH^{+}).
(d) Compuesto del título
Éste se preparó a partir de la amina (1d) (0,21 g) y el aldehído (11c) (0,15 g) mediante el mismo procedimiento de alquilación reductora que en el ejemplo 5, produciendo la base libre del compuesto como un aceite (151 mg).
\deltaH (CDCl_{3}): 1,55 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,25 (1H, m), 2,45 (2H, m), 2,70 (1H, m), 2,85 (2H, m), 3,30 (1H, m), 3,40 (3H, s), 3,90 (2H, s), 3,94 (3H, s), 5,45 (1H, dd), 6,68 (1H, d), 7,15 (1H, d), 7,20 (1H, d), 7,35 (1H, dd), 7,62 (1H, d), 8,02 (1H, d), 8,75 (1H, d).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 481 (MH^{+}).
Este material se convirtió en la sal dioxalato (147 mg) mediante el procedimiento del ejemplo 1.
Ejemplo 12
Oxalato de {1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-il}amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4[dioxin-6-carboxílico
20
(a) Ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-carboxílico
El 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-carboxaldehído (2,03 g, 12,4 mmol) se suspendió en agua (50 ml) a 80ºC. Se añadió a lo largo de 1 hora una disolución de permanganato de potasio (2,70 g, 17,1 mmol) en agua (50 ml). La mezcla entonces se calentó durante 2 horas más, tras lo cual la mezcla de reacción se basificó con hidróxido de potasio acuoso al 10%. Se eliminó el precipitado resultante mediante filtración y se lavó con agua (2 x 50 ml). Los filtrados reunidos se acidificaron con ácido clorhídrico concentrado, y el sólido resultante se aisló mediante filtración y se secó al vacío. Esto proporcionó el compuesto deseado como un sólido blanco (1,50 g, 67%).
\deltaH (CD_{3}OD): 4,32-4,24 (4H, m), 6,87 (1H, d), 7,52-7,47 (2H, m).
(b) Compuesto del título
La amina (1d) (127 mg, 0,44 mmol), el ácido carboxílico (12a) (76 mg, 0,44 mmol) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (160 mg, 0,44 mmol) se disolvieron en N,N'-dimetilformamida (5 ml). A esta disolución se le añadió trietilamina (0,12 ml, 0,44 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas, tras lo cual se eliminaron los compuestos volátiles al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo (2 x 100 ml) y salmuera (20 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y los compuestos volátiles se eliminaron de nuevo al vacío. El residuo resultante se sometió a una purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de disolvente de metanol/diclorometano. Esto produjo la amida deseada como un sólido incoloro (76 mg, 39%).
\deltaH (CDCl_{3}): 1,63-1,72 (2H, m), 2,05-2,19 (2H, m), 2,35-2,62 (3H, m), 2,87-2,92 (2H, dd), 3,29-3,34 (1H, m), 3,94 (3H, s), 4,03 (1H, m), 4,27-4,31 (4H, m), 5,48-5,51 (1H, dd), 5,97 (1H, d), 6,89 (1H, m), 7,18 (1H, d), 7,28 (1H, m), 7,31 (1H, d), 7,36-7,40 (1H, dd), 7,64 (1H, d), 8,04 (1H, d), 8,77 (1H, d).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 464 (MH^{+}).
Se añadió una disolución del sólido (76 mg) en diclorometano (1 ml) al ácido oxálico (15 mg) en éter dietílico (10 ml) para generar la sal monooxalato. El compuesto del título se aisló mediante centrifugación, lavando con éter dietílico y secando después al vacío.
Ejemplo 13
Difumarato de 6-({1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil)-3-metil-3H-benzoxazol-2-tiona
21
(a) 3-metil-3H-benzooxazol-2-tiona
Se trató la 3-metil-3H-benzoxazol-2-ona (2,0 g, 13,4 mmol) con pentasulfuro de difósforo (4,0 g, 18 mmol). La mezcla se calentó hasta 140ºC durante 2 horas con agitación vigorosa. El sólido se enfrió y después se extrajo con tolueno (2 x 50 ml). El extracto de tolueno se evaporó al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (2 x 100 ml) y agua (20 ml). Se reunieron las fases orgánicas y se secaron sobre sulfato de magnesio. Los compuestos volátiles se eliminaron al vacío para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanco (1,77 g, 80%).
\deltaH (CD_{3}OD): 3,51 (3H, s), 7,23-7,11 (4H, m).
(b) 3-metil-2-tioxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-carboxaldehído
Se disolvieron la tiona (13a) (527 mg, 3,20 mmol) y hexametilentetramina (817 mg, 6,4 mmol) en ácido trifluoroacético (5 ml) y se calentaron a reflujo durante 20 horas. Los compuestos volátiles se eliminaron al vacío, y el residuo se trató con hielo/agua (20 ml). La mezcla resultante se agitó durante 40 minutos y después se hizo básica con carbonato de sodio. El sólido se aisló mediante filtración, se lavó con agua y después se secó al vacío. El sólido se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente de acetato de etilo y hexano. Esto proporcionó el producto deseado como un sólido blanco (136 mg, 20%).
\deltaH (CD_{3}OD): 3,64 (1H, s), 7,40 (1H, d), 7,88-7,81 (2H, m), 9,92 (1H, s).
(c) Compuesto del título
La amina (1d) (150 mg, 0,5 mmol) se disolvió en diclorometano (3 ml) y metanol (1 ml). A esta disolución se le añadieron tamices moleculares 3A activados (1 g) y carboxaldehído (13b) (96 mg, 0,5 mmol). La disolución resultante se calentó a 50ºC durante 6 horas y después la disolución se enfrió en un baño de hielo. Se añadió borohidruro de sodio (57 mg, 1,50 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas más. La mezcla reacción se extinguió mediante la adición de agua (2 ml) y se eliminaron los compuestos volátiles al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo (2 x 100 ml) y salmuera (20 ml). Se reunieron las fases orgánicas y se secaron sobre sulfato de magnesio. De nuevo se eliminaron los compuestos volátiles a presión reducida, y el aceite resultante se sometió a una purificación sobre gel de sílice empleando un gradiente de metanol/diclorometano. Esto proporcionó la base libre del compuesto del título como un aceite incoloro (71 mg, 30%).
\deltaH (CD_{3}OD): 1,47-1,60 (2H, m), 1,87-2,10 (2H, m), 2,14-2,26 (2H, m), 2,50-2,71 (3H, m), 3,00-3,20 (2H, m), 3,65 (3H, s), 3,85 (2H, s), 3,94 (3H, s), 5,55-5,60 (1H, dd), 7,22 (1H, d), 7,31-7,40 (4H, m), 7,66 (1H, d), 7,90 (1H, d), 8,64 (1H, d).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 479 (MH^{+}).
A una disolución del aceite (71 mg) en diclorometano (10 ml) se le añadió ácido fumárico (34 mg) en metanol:diclorometano (1:1, 10 ml) para generar la sal difumarato. El compuesto del título se aisló mediante concentración y secado al vacío.
Ejemplo 14
Dioxalato de 6-({1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil)-3-metil-3H-benzoxazol-2-ona
22
(a) 3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-carboxaldehído
Se disolvieron la 3-metil-3H-benzoxazol-2-ona (2,0 g, 13,4 mmol) y hexametilentetramina (3,7 g, 26,8 mmol) en ácido trifluoroacético (20 ml) y se calentaron a reflujo durante 20 horas. Los compuestos volátiles se eliminaron al vacío, y el residuo se trató con agua helada (60 ml). La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos y después se basificó con carbonato de sodio. El sólido se aisló mediante filtración, se lavó con agua y después se secó al vacío. El sólido se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente de acetato de etilo y hexano. Esto proporcionó el aldehído como un sólido blanco (1,07 g, 45%).
\deltaH (CDCl_{3}): 3,48 (3H, s), 7,10 (1H, d), 7,33 (1H, d), 7,80-7,76 (1H, dd), 9,95 (1H, s).
(b) Compuesto del título
Se disolvieron la amina (1d) (120 mg, 0,4 mmol) y el carboxaldehído (14a) (71 mg, 0,4 mmol) en diclorometano (4 ml) y metanol (1 ml). A esta disolución se le añadieron tamices moleculares 3A recién activados (1 g). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, después se enfrió y se añadió borohidruro de sodio (46 mg, 1,2 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas más. La mezcla reacción se extinguió mediante la adición de agua (2 ml) y se eliminaron los compuestos volátiles al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo (2 x 100 ml) y salmuera (20 ml). Se reunieron las fases orgánicas y se secaron sobre sulfato de magnesio. De nuevo se eliminaron los compuestos volátiles a presión reducida, y el aceite resultante se sometió a una purificación sobre gel de sílice empleando un gradiente de metanol y diclorometano. Esto proporcionó la base libre del compuesto del título como un aceite incoloro (52 mg, 28%).
\deltaH (CDCl_{3}): 1,45-2,59 (8H, m), 2,80-2,87 (2H, m), 3,24-3,28 (1H, m), 3,40 (3H, s), 3,86 (2H, s), 3,93 (3H, s), 5,42-5,45 (1H, dd), 6,90 (1H, d), 7,15-7,18 (2H, m), 7,24 (1H, m), 7,35-7.40 (1H, dd), 7,64 (1H, d), 8,03 (1H, d), 8,77 (1H, d).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 463 (MH^{+}).
Se convirtió en la sal dioxalato mediante el método del ejemplo 1.
Ejemplo 15
Oxalato de la {1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-il}amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-sulfónico
23
(a) Cloruro de 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-sulfonilo
Se añadió 4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (7,0 g) cuidadosamente de forma discontinua al ácido clorosulfónico (15 ml) a 0ºC a lo largo de 20 minutos, y la disolución se agitó en frío durante1 hora y después se calentó a 45ºC durante 2 horas. Se enfrió y se vertió lentamente sobre agua helada. Se recogió el producto, se lavó bien con agua y se secó al vacío, para dar un sólido blanco (7,0 g).
\deltaH (CDCl_{3}): 3,57 (2H, s), 7,53 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,69 (1H, dd), 8,94 (1H, s a).
(b) Compuesto del título
La amina (1d) (0,10 g) en tetrahidrofurano (5 ml) y cloroformo (5 ml) se trató con diisopropiletilamina (0,3 ml) y después se añadió de forma discontinua el cloruro de sulfonilo (15a) (0,092 g) a 0ºC. La disolución se agitó a 0ºC durante 1 hora y se evaporó hasta la sequedad. Se añadió carbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo con cloroformo, se secó y se evaporó. El producto se cromatografió sobre gel de sílice (metanol/diclorometano) para producir la base libre como una espuma (0,12 g).
\deltaH (CDCl_{3}): 1,55-2,60 (8H, m), 2,75 (2H, m), 3,20 (2H, m), 3,50 (2H, s), 3,90 (3H, s), 5,38 (1H, dd), 5,48 (1H, s a), 7,10 (1H, d), 7,25 (2H, m), 7,36 (1H, dd), 7,40 (1H, s), 7,60 (1H, d), 8,05 (1H, d), 8,75 (1H, d), 8,95 (1H, s a).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 529 (MH^{+}).
Se convirtió en la sal oxalato con un método similar al del ejemplo 1.
Ejemplo 16
Dioxalato de 6-({1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona
24
Una disolución de la amina (2f) (0,15 g) y el carboxaldehído (6c) (0,105 g) en diclorometano (3 ml) y metanol (3 ml) se trató con tamices moleculares 3A y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La disolución se trató con borohidruro de sodio (56 mg) en porciones y, después de 3 horas, la disolución se filtró y se evaporó hasta la sequedad. El producto en agua y cloroformo se acidificó con ácido clorhídrico 2 M, después se basificó con bicarbonato de sodio, se extrajo con cloroformo, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. Se cromatografió sobre gel de sílice (metanol/diclorometano) para producir la base libre como una espuma (0,13 g).
\deltaH (CDCl_{3}): 1,45-2,10 (5H, m), 2,18 (1H, t), 2,40 (2H, m), 2,55 (1H, m), 2,83 (1H, m), 3,10 (1H, dd), 3,30 (1H, m), 3,42 (2H, m), 3,80 (2H, s), 4,03 (3H, s), 5,72 (1H, dd), 6,82 (1H, s), 7,00 (1H, d), 7,12 (1H, d), 7,25 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,00 (1H, s a), 8,20 (1H, d), 8,78 (1H, d).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 480 (MH^{+}).
Se convirtió en la sal dioxalato mediante el método del ejemplo 1.
Ejemplo 17
Oxalato de la {1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etil]piperidin-4-il}amida del ácido 4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]tiazepin-7-sulfónico
25
(a) Cloruro de 4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]tiazepin-7-sulfonilo
Éste se preparó a partir de 4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]tiazepina mediante el método del ejemplo (15a).
\deltaH (CDCl_{3}): 2,76 (2H, t), 3,58 (2H, t), 7,75 (1H, d), 7,81 (1H, dd), 7,86 (1H, d), 8,23 (1H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
(b) Compuesto del título
Se preparó a partir de la amina (2f) y el cloruro de sulfonilo (a) mediante el método del ejemplo (15b).
\deltaH (CDCl_{3}): 1,70 (1H, m), 1,90 (1H, m), 2,30 (2H, m), 2,55 (2H, t), 2,70 (2H, m), 2,90 (1H, m), 3,10 (2H, m), 3,30 (2H, m), 3,50 (2H, m), 4,00 (3H, s), 5,75 (1H, dd), 7,10 (1H, d), 7,60-7,75 (4H, m), 8,20 (1H, d), 8,50 (1h, sa), 8,75 (1H, d).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 544 (MH^{+}).
Se convirtió en la sal oxalato mediante un método similar al del ejemplo 1.
Ejemplo 18
Dioxalato de (R)-1-(6-metoxiquinolin-4-il)-2-{4-[(6-nitrobenzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)amino]piperidin-1-il}etanol
26
El compuesto del título se preparó de la misma manera que el ejemplo 1, empleando 6-nitrobenzo[1,3]dioxol-5-carboxaldehído como el componente de aldehído. La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, empleando un gradiente de metanol y diclorometano, para producir la base libre del compuesto del título como un aceite incoloro (120 mg, 40%).
\deltaH (CDCl_{3}): 1,40-1,60 (2H, m), 1,90-2,00 (2H, m), 2,20-2,60 (4H, m), 2,80-2,85 (2H, m), 3,30 (1H, m), 3,90 (3H, s), 4,00 (2H, s), 5,45 (1H, dd), 6,10 (2H, s), 7,10 (1H, s), 7,18 (1H, d), 7,38 (1H, dd), 7,55 (1H, s), 7,65 (1H, d), 8,05 (1H, d), 8,78 (1H, d).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 481 (MH^{+}).
La sal dioxalato se preparó mediante el mismo método que para el ejemplo 1.
Ejemplo 19
Dioxalato de (R)-2-{4-[(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-ilmetil)amino]piperidin-1-il}-1-(6-metoxiquinolin-4-il)etanol
27
(a) 2-(2-yodo-6-metilpiridin-3-iloxi)etanol
Se agitó 2-yodo-6-metilpiridin-3-ol (6,49 g, 27,6 mmol) en una disolución 1 M de hidróxido de sodio (30 ml). A esto se le añadió 1-bromoetan-2-ol (3,91 ml, 55,20 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. La disolución resultante entonces se calentó hasta 100ºC y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y después se extrajo en cloroformo (2 x 100 ml). Las fases orgánicas se reunieron y se extrajeron con una disolución de hidróxido de sodio 1 M (25 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. Esto proporcionó el compuesto deseado que se utilizó sin más purificación (5,26 g).
(b) 6-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina
La piridina (19a) (6,52 g, 23,37 mmol) se disolvió en N,N'-dimetilformamida (30 ml). Se enfrió la disolución hasta 0ºC y se añadió hidruro de sodio (1,12 g, 28,04 mmol). Esto fue seguido de polvo de cobre (0,62 g, 9,82 mmol) y sulfato de cobre (1,87 g, 11,69 mmol). La suspensión resultante se agitó a 100ºC bajo una atmósfera de argón durante 12 horas, tras lo cual se extinguió con agua (2 ml). Se eliminaron los compuestos volátiles a presión reducida, y el residuo se sometió a una purificación sobre gel de sílice empleando un gradiente de disolvente de metanol/diclorometano. Esto proporcionó el compuesto deseado como un semisólido marrón (480 mg, 14%).
(b) 6-bromometil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina
Se disolvió la piridina (19b) (192 mg, 1,27 mmol) en tetracloruro de carbono (10 ml). A la disolución resultante se le añadió N-bromosuccinimida (249 mg, 1,399 mmol). La disolución entonces se calentó a reflujo y se irradió con una lámpara de mesa de 200 W. La irradiación continuó durante 1 hora, tras lo cual la mezcla de reacción se enfrió y los compuestos volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice usando un gradiente de disolvente de acetato de etilo-hexanos. Esto proporcionó el compuesto deseado como un sólido blanco (13 mg, 4%).
(d) Compuesto del título
La amina (1d) (13 g, 0,04 mmol) se disolvió en N,N'-dimetilformamida (3 ml). A esta disolución se le añadió carbonato de potasio (15 mg, 0,11 mmol) y piridina (19c) (10 mg, 0,04 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol/diclorometano. Esto produjo el compuesto deseado como un aceite incoloro (7 mg, 36%).
\deltaH (CDCl_{3}): 1,55-1,75 (2H, m), 2,00-2,65 (7H, m), 2,85-2,91 (1H, m), 3,25-3,30 (1H, m), 3,85 (2H, s), 3,94 (3H, s), 4,22-4,27 (2H, m), 4,26-4,35 (2H, m), 5,57-5,60 (1H, m), 6,89 (1H, d), 7,20 (1H, d), 7,26 (1H, d), 7,38 (1H, dd), 7,69 (1H, d), 8,03 (1H, d), 8,77 (1H, d).
MS (APCI^{+}) m/z 451 (MH^{+}).
Se convirtió en la sal dioxalato mediante el método del ejemplo 1.
Ejemplo 20
Dioxalato de 7-({1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil)-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-2-ona
28
Método A
(a) Éster metílico de ácido 6-metoxicarbonilmetilsulfanil-5-nitronicotínico
Una disolución del éster metílico de ácido 6-cloro-5-nitronicotínico (1,0 g) [preparada como describe A.H. Berrie et al., J. Chem. Soc., 2590-2594 (1951)] en diclorometano (10 ml) que contiene trietilamina (0,76 ml) se trató con el éster metílico de ácido mercaptoacético (0,441 ml) y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se evaporó hasta la sequedad. Se añadió una disolución de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con diclorometano, se secó (sulfato de sodio anhidro) y se evaporó para dar un sólido (1,0 g).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 287 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
(b) Éster metílico de ácido 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-carboxílico
El éster (20a) (1,0 g) en ácido acético (50 ml) se trató con polvo de hierro (10 g) y la mezcla se agitó y calentó a 60ºC durante 1 hora, se enfrió y se filtró. El filtrado se evaporó, se trató con una disolución de bicarbonato de sodio y se extrajo con cloroformo caliente. Se secó (sulfato de sodio anhidro) y se evaporó para dar un sólido blanco (0,85 g).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 225 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
(c) Ácido 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-carboxílico
El éster (20b) (2,8 g) se hidrolizó con hidróxido de sodio acuoso en tetrahidrofurano mediante el método del ejemplo (6a) para producir un sólido (2,5 g).
MS (electronebulización de iones -ve) m/z 209 (M-H)-.
\vskip1.000000\baselineskip
(d) 7-hidroximetil-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-2-ona
El ácido carboxílico (20c) (2,48 g) se hizo reaccionar con cloroformiato de isobutilo y borohidruro de sodio mediante el método del ejemplo (6b) para producir un sólido (1,3 g), después de una recristalización en cloroforomo-metanol (9:1).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 197 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
(c) 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-carboxaldehído
El alcohol (20d) (1,22 g) se oxidó con dióxido de manganeso mediante el método del ejemplo (6c) para producir un sólido (0,7 g).
MS (electronebulización de iones -ve) m/z 193 (M-H^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
Método B
(d) 7-hidroximetil-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-2-ona
El éster (20b) (14 g, 0,0625 mol) en THF (300 ml) se enfrió hasta 0ºC y se trató gota a gota con superhidruro (trietilborohidruro de litio) (disolución 1,0 M en THF, 218 ml, 0,218 mol). La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 1 h y se extinguió con NH_{4}Cl acuoso saturado (100 ml). El disolvente se eliminó al vacío para producir un material (8 g, 65%) que no se purificó más.
MS (ES) m/z 197 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(c) 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-carboxaldehído
El alcohol (20d-método B) (8 g, 40 mmol) se disolvió en THF/CH_{2}Cl_{2} 1:1 (100 ml) y se agitó con MnO_{2} (36 g, 0,4 mol) a 60ºC durante 24 hr. La mezcla se filtró a través de Celite®, y el filtrado se concentró al vacío para producir un sólido (3,5 g, 44%).
MS (ES) m/z 195 (M + H)^{+}.
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(f) Compuesto del Título
El aldehído (20e) (0,098 g) se hizo reaccionar con amina (1d) mediante el método del ejemplo (6d) para producir la base libre como una espuma (0,15 g).
\deltaH (CD_{3}OD): 1,55 (2H, m), 1,96 (2H, d a), 2,25 (2H, m), 2,45-2,80 (3H, m), 3,15 (2H, t), 3,60 (2H, s), 3,78 (2H, s), 3,95 (3H, s), 5,60 (1H, dd), 7,30 (1H, d), 7,42 (2H, m), 7,70 (1H, d), 7,90 (1H, d) 8,10 (1H, d), 8,68 (1H, d).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 480 (MH^{+}).
La sal dioxalato se preparó mediante el mismo método que para el ejemplo 1.
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Ejemplo 21
Dioxalato de 6-({1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil)-2-(R/S)-metil-4H-benzo [1,4]tiazin-3-ona
29
(a) Éster etílico de ácido 2(R/S)-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-carboxílico
La sal de cinc del éster etílico del ácido 3-amino-4-mercaptobenzoico (2:1) (6,4 g) [preparada a partir del éster dietílico del ácido 3,3'-dinitro-4,4'-disulfandiildibenzoico (M. Fuson, J. Org. Chem., 13, 690 (1948)) mediante una reacción con cinc en ácido acético que contiene HCl en dioxano a temperatura ambiente] se hizo reaccionar con cloruro de cloroacetilo mediante el método del ejemplo (8b) para producir un sólido (2,0 g) después de una cromatografía sobre gel de sílice (cloroformo).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 252 (MH^{+}).
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(b) Ácido 2-(R/S)-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-carboxílico
El éster (21a) (2,3 g) se hidrolizó con hidróxido de sodio acuoso en tetrahidrofurano mediante el método del ejemplo (6a) para producir un sólido (1,95 g).
MS (electronebulización de iones -ve) m/z 222 (M-H^{-}).
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(c) 6-hidroximetil-2-(R/S)-metil-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona
El ácido carboxílico (21b) (1,95 g) se hidrolizó con cloroformiato de isobutilo y borohidruro de sodio mediante el método del ejemplo (6b) para producir un sólido (1,19 g).
MS (electronebulización de iones -ve) m/z 208 (M-H^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
(d) 2-(R/S)-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-carboxaldehído
El alcohol (21c) (1,15 g) se oxidó con dióxido de manganeso mediante el método del ejemplo (6c) para producir un sólido (0,95 g).
MS (electronebulización de iones -ve) m/z 206 (M-H^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
(e) Compuesto del título
El aldehído (21d) (0,13 g) se hizo reaccionar con la amina (1d; 90% ee) mediante el método del ejemplo (6d) para producir la base libre como una espuma (0,10 g).
\deltaH (CDCl_{3}): 1,45 (3H, d), 1,50 (2H, m), 1,90-2,70 (6H, m), 2,85 (2H, m), 3,30 (1H, m), 3,52 (1H, q), 3,80 (2H, s), 3,90 (3H, s), 5,41 (1H, dd), 6,85 (1H, s), 7,00 (1H, dd), 7,20 (1H, d), 7,25 (2H, m), 7,35 (1H, dd), 7,65 (1H, d), 8,05 (1H, d), 8,15 (1H, sa), 8,78 (1H, d).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 493 (MH^{+}).
La sal dioxalato se preparó mediante el mismo método que para el ejemplo 1.
Ejemplo 22
7-fluoro-6-{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil}-4H-benzo[1,4]tiazin-3- ona
30
(a) Éster etílico del ácido 2,4-difluoro-benzoico
Una disolución del ácido 2,4-difluoro-benzoico (19,3 g) en etanol seco (200 ml) se trató con ácido clorhídrico gaseoso durante 0,25 horas, después se calentó a reflujo durante 4 horas. Una evaporación produjo un sólido blanco (22,7 g, 100%).
MS (APCI^{+}) m/z 187 (MH^{+}).
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(b) Éster etílico del ácido 2,4-difluoro-5-nitrobenzoico
Una disolución de (22a) (5,33 g) en una mezcla de ácido nítrico/sulfúrico concentrados (4 ml/4 ml) se agitó a 0ºC durante 2 horas, y después se repartió entre diclorometano y agua. El extracto de diclorometano se lavó con agua, salmuera, se secó y se evaporó para producir un sólido blanco (5,0 g).
MS (APCI^{+}) m/z 232 (MH^{+}).
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(c) Éster etílico del ácido 2-fluoro-4-metoxicarbonilmetilsulfanil-5-nitrobenzoico
Una disolución de (22b) (2,82 g, 12,2 mmol) en diclorometano (50 ml) se trató con trietilamina (2 ml) y luego a 0ºC con tioglicolato de metilo (1 ml). Después de 3 horas a 0ºC, la mezcla se evaporó y se cromatografió, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexano para producir un sólido amarillo (2,05 g).
MS (APCI^{+}) m/z 318 (MH^{+}).
(d) Éster etílico de ácido 7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-carboxílico
Una disolución de (22c) (1,35 g, 4,3 mmol) en ácido acético (50 ml) se trató con hierro (2,4 g, 42,6 mmol) y se calentó a 60ºC durante 3,5 horas. La mezcla se filtró a través de diatomita y se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto orgánico se lavó con agua varias veces, se secó y se evaporó para producir un sólido blanco (1,02 g).
MS (APCI^{+}) m/z 256 (MH^{+}).
(e) Ácido 7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-carboxílico
Una disolución de (22d) (1 g, 4,2 mmol) en tetrahidrofurano/agua (10 ml/10 ml) se trató con hidróxido de sodio (0,34 g, 8,4 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 7,5 horas. La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 1 M y se evaporó hasta la sequedad para producir un sólido blanco.
MS m/z 226 (M-H).
(f) 7-fluoro-6-hidroximetil-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona
Una suspensión del ácido (22e) (aproximadamente 4,2 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) se trató con trietilamina (0,7 ml, 5,03 mmol) y después a 0ºC con cloroformiato de isobutilo (0,6 ml, 4,6 mmol). Después de 0,5 horas, la mezcla se filtró hacia una disolución agitada vigorosamente de borohidruro de sodio (0,48 g, 12,6 mmol) en hielo/agua (aproximadamente 10 ml). Después de 0,25 horas la mezcla se aciduló con ácido clorhídrico acuoso 1 M y se extrajo con acetato de etilo. Un secado y una evaporación proporcionaron un aceite (0,89 g).
MS (APCI^{+}) m/z 214 (MH^{+}).
(g) 7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-carboxaldehído
Una disolución de (22f) (0,89 g) en diclorometano/tetrahidrofurano (200 ml/20 ml) se trató con dióxido de manganeso (1,3 g, 14,7 mmol) y después se calentó a 40ºC durante 16 horas. La mezcla se filtró a través de diatomita y se evaporó, produciendo un sólido marrón (0,8 g), que se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexano, para producir un sólido blanco (0,55 g).
MS (APCI^{+}) m/z 212 (MH^{+}).
(h) Compuesto del título
A una disolución agitada de (R)-2-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etanol (2f) (0,30 g, 0,99 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y etanol seco (10 ml) a temperatura ambiente se le añadió el aldehído (22 g) (0,20 g, 0,95 mmol) y Na_{2}SO_{4} granular (aproximadamente 200 mg). Después de 36 h, la reacción se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado y el filtrado se concentró. El residuo remanente se disolvió en etanol y se hizo reaccionar con NaBH_{4} (0,04 g, 1,0 mmol). Después de 12 h a temperatura ambiente, la reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en una mezcla de H_{2}O (2 ml) y NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml). La disolución acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml) y las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera y después se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Una cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH que contiene NH_{4}OH al 5% 9:1) produjo el compuesto del título (0,34 g, 70%) como un sólido de color amarillo claro.
MS (ES) m/z 498 (M + H)^{+}.
Ejemplo 23
(R)-2-{4-[(7-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)amino]piperidin-1-il}-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etanol
31
(a) 7-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-carboxaldehído
Una disolución de 6-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina (preparada a partir de 6-amino-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina según el procedimiento de V. Daukas, P. Gaidelis, R. Martinkus, S. Urboniene, Chemija, 1999, 10 (1), 59), (154 mg, 1 mmol) en diclorometano (0,5 ml) se trató con diclorometil metil éter (0,25 ml) a 0ºC bajo una atmósfera de argón. Se añadió tetracloruro de titanio (0,45 ml) en diclorometano (0,5 ml) a lo largo de 0,25 horas. Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, antes de extinguir con agua y extraer con éter. El extracto etéreo se lavó con bicarbonato de sodio acuoso y salmuera. Un secado y una evaporación producen un aceite marrón que se purificó mediante cromatografía sobre sílice (acetato de etilo/hexano) para producir un aceite transparente (0,12 g).
MS (APCI^{+}) m/z 183 (MH^{+}).
(b) Compuesto del título
A una disolución agitada de (R)-2-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etanol (2f) (0,30 g, 1,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y etanol seco (10 ml) a temperatura ambiente se le añadió el aldehído (23a) (0,18 g, 1,0 mmol) y Na_{2}SO_{4} granular (aproximadamente 200 mg). Después de 36 h, la reacción se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado y el filtrado se concentró. El residuo remanente se disolvió en etanol seco y se hizo reaccionar con NaBH_{4} (0,04 g, 1,0 mmol). Después de 12 h a temperatura ambiente, la reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en una mezcla de H_{2}O (2 ml) y NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml). La disolución acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml) y las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera y después se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Una cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH que contiene NH_{4}OH al 5% 9:1) produjo el compuesto del título (0,34 g, 73%) como un sólido blanco.
MS (ES) m/z 469 (M + H)^{+}.
Ejemplo 24
(R)-2-{4-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]piperidin-1-il}-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etanol
32
(a) 5-benciloxi-2-hidroximetil-1H-piridin-4-ona
Se calentó a reflujo durante la noche una mezcla de 5-benciloxi-2-hidroximetil-4-pirona (preparada a partir de ácido de Kojic mediante el método de D. Erol, J. Med. Chem., 1994, 29, 893) (9,7 g, 40 mmol), amoniaco acuoso concentrado (880) (100 ml), y etanol (20 ml). Se dejó enfriar la mezcla hasta la temperatura ambiente y después se filtró. El sólido resultante se lavó con éter y se secó al vacío (5,9 g).
MS (APCI^{+}) m/z 232 (MH^{+}).
(b) (2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-il)metanol
Una disolución de (24a) (2 g, 8,7 mmol) en agua (220 ml) que contiene hidróxido de sodio (17 mmol) se hidrogenó sobre paladio al 10% sobre carbón (1 g) durante 4 horas. Se filtró la mezcla y se evaporó para dar un sólido blanco. Se disolvió este sólido en N,N-dimetilformamida (8 ml) y después se trató con carbonato de potasio (2,9 g) y 1,2-dibromoetano (0,6 ml, 7 mmol). Se calentó la mezcla a 85ºC durante la noche. Se evaporó la mezcla enfriada sobre sílice y se cromatografió eluyendo con metanol al 10-30% en acetato de etilo obteniéndose un sólido blanco (250 mg, 21%).
MS (APCI^{+}) m/z 168 (MH^{+}).
(c) 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-carboxaldehído
Una disolución of (24b) (250 mg, 1,5 mmol) en diclorometano (5 ml) se trató con dióxido de manganeso (650 mg, 7,5 mmol). Después de 3 días se filtró la mezcla y se evaporó obteniéndose un sólido blanco (150 mg, 61%).
MS (APCI^{+}) m/z 166 (MH^{+}).
(d) Compuesto del título
A una disolución agitada de (R)-2-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etanol (2f) (0,33 g, 1,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y etanol seco (10 ml) a temperatura ambiente se le añadió el aldehído (24c) (0,18 g, 1,1 mmol) y Na_{2}SO_{4} granular (aproximadamente 200 mg). Después de 36 h, la reacción se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado y el filtrado se concentró. El residuo remanente se disolvió en etanol seco y se hizo reaccionar con NaBH_{4} (0,04 g, 1,0 mmol). Después de 12 h a temperatura ambiente, la reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en una mezcla de H_{2}O (2 ml) y NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml). La disolución acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml) y las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera y después se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Una cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH que contiene NH_{4}OH al 5% 9:1) produjo el compuesto del título (0,25 g, 55%) como un sólido blanco.
MS (ES) m/z 452 (M + H)^{+}.
Ejemplo 25
(R)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-2-{4-[(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-ilmetil)amino]piperidin-1-il}etanol
33
A una disolución agitada de (R)-2-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etanol (2f) (0,30 g, 1,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y etanol seco (10 ml) a temperatura ambiente se le añadió 5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-carboxaldehído (preparado según el procedimiento del documento WO 98/08840, 0,17 g, 1,0 mmol) y Na_{2}SO_{4} granular (aproximadamente 200 mg). Después de 36 h, la reacción se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado y el filtrado se concentró. El residuo remanente se disolvió en etanol seco y se hizo reaccionar con NaBH_{4} (0,04 g, 1,0 mmol). Después de 12 h a temperatura ambiente, la reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en una mezcla de H_{2}O (2 ml) y NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml). La disolución acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml) y las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera y después se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Una cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH que contiene NH_{4}OH al 5% 9:1) produjo el compuesto del título (0,37 g, 83%) como un sólido blanco.
MS (ES) m/z 449 (M + H)^{+}.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,77 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 8,21 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 7,12 (m, 2H), 6,47 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 5,74 (m, 1H), 4,77 (s a, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,24 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,71 (t, J= 6,3 Hz, 2H), 2,57 (m, 1H), 2,40 (m, 2H), 2,17 (m, 1H), 1,91 (m a, 2H).
Ejemplo 26
(R)-1-(6-metoxiquinolin-4-il)-2-{4-[(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-ilmetil)amino]piperidin-1-il}etanol
34
A una disolución agitada de (R)-2-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(6-metoxiquinolin-4-il)etanol (1f) (0,34 g, 1,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y etanol seco (10 ml) a temperatura ambiente se le añadió 5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-carboxaldehído (preparado según el procedimiento del documento WO 98/08840, 0,17 g, 1,0 mmol), trietilamina (0,10 g, 1,0 mmol) y Na_{2}SO_{4} granular (aproximadamente 200 mg). Después de 36 h, la reacción se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado y el filtrado se concentró. El residuo remanente se disolvió en etanol seco y se hizo reaccionar con NaBH_{4} (0,04 g, 1,0 mmol). Después de 12 h a temperatura ambiente, la reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en una mezcla de H_{2}O (2 ml) y NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml). La disolución acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml) y las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera y después se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Una cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH que contiene NH_{4}OH al 5% 9:1) produjo el compuesto del título (0,31 g, 69%) como un sólido blanco.
MS (ES) m/z 448 (M + H)^{+}.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,77 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,03 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,10 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 6,46 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 5,42 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 2,71 (t, J= 6,3 Hz, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,91 (m a, 2H).
Ejemplo 27
6-[({(3S,4S)-3-hidroxi-1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil)-4H-benzo[1,4]tia- zin-3-ona y 6-[({(3R,4R)-3-hidroxi-1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona
35
(a) 3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadió 1,2,3,6-tetrahidropiridina (15,0 g, 180 mmol) a una disolución acuosa de Na_{2}CO_{3} al 10% (50 ml) y la disolución se enfrió hasta 0ºC. Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (39,8 g, 182 mmol) en porciones a lo largo de 15 min con agitación vigorosa. La disolución se agitó a 0ºC durante 1 h y después se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 18 h más. La disolución de reacción se repartió entre Et_{2}O y una disolución saturada de NaCl. La capa etérea se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío para producir un aceite (31,80 g, 96%), que no necesitó más purificación.
MS (ES) m/z 184 (M + H)^{+}.
(b) 7-oxa-3-aza-biciclo[4.1.0]heptan-3-carboxilato de terc-butilo
Una disolución de (27a) (15,0 g, 81,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) se trató con una disolución de ácido metacloroperbenzoico (18,36 g, 106,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (300 ml) que se añadió a lo largo de 30 minutos a 0ºC. La disolución se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La disolución de reacción se lavó con K_{2}CO_{3} acuoso al 5% y una disolución saturada de NaCl, después se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío para producir un sólido blancuzco. Éste se sometió a cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice (EtOAc al 20%/hexanos) para producir un sólido blanco (12,80 g, 78%).
MS (ES) m/z 200 (M + H)^{+}.
(c) (\pm)-trans-4-bencilamino-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El éster (27b) (13,24 g, 66,5 mmol) se combinó con bencilamina (14,53 ml, 133 mmol) y se agitó mientras se calentaba a 115ºC. Se dejó la reacción en agitación durante 8 horas a 115ºC y después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Se añadió EtOAc y la capa orgánica se lavó secuencialmente con H_{2}O y una disolución saturada de NaCl. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para producir un sólido amarillo (19,31 g, 95%): LCMS: m/z 307 (M+H)^{+}. Esta mezcla de regioisómeros se cromatografió (HPLC preparativa) sobre gel de sílice Lichrosphere 60A; 12 u,100 mm DI x 250 mm L; hexanos:THF:dietilamina 70:30:0,5; 500 ml/min; detección uv 254 nm; 4,5 g de mezcla por inyección. Los productos, (\pm)-trans-3-bencilamino-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo y (\pm)-trans-4-bencilamino-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo, según se determinó mediante RMN, se obtuvieron con una proporción de 3:1 con unos tiempos de retención de 8,4 min y 6,5 min, respectivamente.
(d) (\pm)-trans-4-amino-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Una disolución del éster (27c) (0,5 g, 1,63 mmol) en EtOH (40 ml) se trató con paladio al 10% sobre carbono (catalítico) y se hidrogenó en una botella Parr durante 6 hr a 275,79 kPa. La disolución se filtró a través de un lecho corto de Celite®, y el lecho del filtro se lavó con EtOH. El filtrado se concentró para producir un aceite amarillo (0,35 g, 99%). No se requirió más purificación.
MS (ES) m/z 217 (M + H)^{+}.
(e) (\pm)-trans-3-hidroxi-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Una disolución de la amina (27d) (0,35 g, 1,62 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se trató con 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-carboxaldehído (6c) (0,34 g, 1,78 mmol). La disolución se sonicó durante 5 min y después se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 5 hr. Se añadió Na(OAc)_{3}BH (0,52 g, 2,43 mmol) y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con una disolución acuosa saturada NaHCO_{3}, H_{2}O, y una disolución acuosa saturada de NaCl. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para producir un sólido blancuzco. Éste se sometió a una cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH 90:10:1) para producir un sólido blanco (0,31 g, 48%).
MS (ES) m/z 394 (M + H)^{+}.
(f) (\pm)-trans-3-hidroxi-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]piperidina
Una disolución de (27e) (0,30 g, 0,76 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se trató con HCl 4,0 N/dioxano (5 ml). Se dejó la disolución en agitación durante 30 min y después se concentró. Se añadió MeOH y la disolución de nuevo se concentró para eliminar cualquier exceso de HCl. El sólido remanente se disolvió en MeOH (5 ml) y se trató con MP-resina de carbonato (1,00 g, 2,87 mmol). La disolución entonces se filtró y se concentró para dar un sólido blanco (0,24 g, 100%). No se requirió más purificación.
MS (ES) m/z 294 (M + H)^{+}.
(g) Compuesto del título
Una disolución de la amina (27f) (0,23 g, 0,784 mmol) en DMF (4 ml) se trató con el oxirano (1b) (0,158 g, 0,784 mmol) y LiClO_{4} (0,083 g, 0,784 mmol) y se agitó a 100ºC durante 16 hr. Se añadió EtOAc después de enfriar hasta la temperatura ambiente, y la disolución se lavó con agua (3 x) y una disolución acuosa saturada de NaCl. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para producir un aceite. Éste se sometió a una cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH 90:10:1) para producir el compuesto del título como una mezcla diastereómera 1:1 (0,217 g, 56%), como un sólido de color tostado.
MS (ES) m/z 495 (M + H)^{+}.
Los diastereómeros individuales de la mezcla 1:1 se separaron mediante HPLC sobre una columna Chiralcel OD, 250 x 20 mm DI; hexanos:etanol:dietilamina 75:25:0,1; 17,5 ml/min; detección uv a 214 y 254 nm; tiempos de retención de 11,6 min y 17,9 min.
Ejemplo 28
7-{{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil}-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-2- ona
36
Una disolución de (R)-2-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etanol (2f) (0,1 g, 0,33 mmol) y el aldehído (20e) (65 mg, 0,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y MeOH (15 ml) se trató con tamices moleculares 3 \ring{A}, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 hr. Se añadió NaBH_{4} (18 mg, 0,48 mmol) de forma discontinua, y la mezcla resultante se agitó durante 3 hr más y después se filtró. El filtrado se concentró hasta la sequedad al vacío, y el residuo se repartió entre H_{2}O y CHCl_{3}. La mezcla se hizo ácida con HCl 2 M, y después se hizo básica con NaHCO_{3}. Una extracción con CHCl_{3}, un secado (Na_{2}SO_{4}), y una concentración al vacío dejaron un residuo que se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice (MeOH/CH_{2}Cl_{2}). El compuesto del título (0,04 g, 27%) se obtuvo como una espuma.
MS (ES) m/z 481 (M +H)^{+}.
Ejemplo 29
Diacetato de 7-{{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil}-2,3-dihidro-5H-benzo[b] [1,4]tiazepin-4-ona
37
(a) 3-(4-formil-2-nitrofenilsulfanil)propionato de metilo
A una disolución de 4-cloro-3-nitrobenzaldehído (2,60 g, 0,014 mol) y 3-mercaptopropionato de metilo (1,92 g, 0,016 mol) en DMF (10 ml) se le añadió K_{2}CO_{3} anhidro (2,07 g, 0,016 mol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, se extinguió la reacción con agua helada. El producto precipitado se recogió mediante filtración con succión, se lavó bien con agua y se secó al vacío para producir un sólido de color amarillo brillante (3,65 g, 97%).
MS (ES) m/z 270,1 (M + H)^{+}.
(b) 4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-7-carboxaldehído
A una disolución del éster (29a) (3,65 g, 0,014 mol) en AcOH glacial (100 ml) se le añadió polvo de hierro (7,9 g, 0,141 g átomo). Después de calentar a 60ºC durante 12 h, se filtró la mezcla caliente y se concentró el filtrado a presión reducida. El residuo se repartió entre EtOAc y NaCl acuoso, y la capa orgánica se secó (MgSO_{4}). Una purificación mediante una cromatografía de resolución rápida en columna sobre gel de sílice (gradiente de elución: EtOAc/hexanos 4:1, 2:1, 1:1) produjo un sólido de color amarillo claro (0,553 g, 20%).
MS (ES) m/z 208,0 (M + H)^{+}.
(c) Compuesto del título
Una disolución del aldehído (29b) (0,104 g, 0,50 mmol) y (R)-2-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(6-metoxiquinolin-4-il)etanol (1d) (0,162 g, 0,54 mmol) se agitaron junto en MeOH/dicloroetano 1:1 (1,5 ml) a temperatura ambiente durante 24 hr. La imina intermedia se trató con NaBH_{4} (0,093 g, 2,46 mmol) y la reacción se agitó durante 16 hr más. Los disolventes se eliminaron a presión reducida, y el residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y NaCl acuoso, y la capa orgánica se secó (MgSO_{4}). Una purificación mediante una cromatografía de resolución rápida en columna sobre gel de sílice (gradiente de elución: MeOH/CH_{2}Cl_{2} de 1:9 a 1:4 con AcOH glacial al 1%) produjo el compuesto del título (37,4 mg, 15%) como un sólido amorfo de color amarillo.
MS (ES) m/z 493,2 (M + H)^{+}.
Ejemplo 30
Dihidrocloruro de 6-{{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil}-4H-pirido [3,2-b][1,4]oxazin-3-ona
38
(a) 2-bromo-5-hidroxi-6-nitropiridina
Se disolvió 3-hidroxi-2-nitropiridina (20 g, 0,143 mol) en metanol (400 ml) y se añadió una disolución de metóxido de sodio al 25% en metanol (33 ml, 0,13 mol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 30 min, después se enfrió hasta 0ºC, y se añadió lentamente bromo (7,2 ml, 0,14 mol). La reacción entonces se agitó a 0ºC durante 30 minutos y después se extinguió con AcOH glacial (2,5 ml). El disolvente se eliminó al vacío para producir un material (30 g, 96%) que no se purificó más.
MS (ES) m/z 219,0 (M + H)^{+}.
(b) (6-bromo-2-nitropiridin-3-iloxi)acetato de etilo
La hidroxipiridina (30a) (30 g, 0,14 mol) se suspendió en acetona (200 ml), y se añadió carbonato de potasio (39 g, 0,28 mol), seguido de bromoacetato de etilo (15,7 ml, 0,14 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 10 hr, después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con Et_{2}O. El precipitado se eliminó mediante filtración con succión, y el filtrado se concentró al vacío para producir un material (38 g, 89%), que se utilizó sin más purificación.
MS (ES) m/z 305,0 (M + H)^{+}.
(c) 6-bromo-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona
La nitropiridina (30b) (38 g, 0,125 mol) se disolvió en AcOH glacial (150 ml), y se añadió polvo de hierro (20 g, 0,36 mol). La mezcla se agitó de forma mecánica y se calentó a 90ºC durante 5 horas, luego la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (300 ml). La mezcla se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice, y el filtrado se concentró al vacío y el residuo se recristalizó en MeOH (15 g, 52%).
MS (ES) m/z 229,0 (M + H)^{+}.
(d) 6-((E)-estiril)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona
La bromopiridina (30c) (6,0 g, 26,3 mmol) y el ácido trans-2-fenilvinilborónico (3,9 g, 26,3 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (150 ml) y la disolución se desgasificó con argón. Se añadió (Ph_{3}P)_{4}Pd (230 mg, 0,2 mmol), seguido de una disolución de carbonato de potasio (6,9 g, 50 mmol) en H_{2}O (20 ml). Se calentó la reacción a reflujo bajo una atmósfera de argón durante la noche, después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (200 ml). La disolución se lavó secuencialmente con H_{2}O y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. El residuo sólido se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice (EtOAc al 5-10%/CHCl_{3}) para producir un sólido (2,5 g, 38%).
MS (ES) m/z 253,0 (M + H)^{+}.
(e) 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carboxaldehído
La piridina (30d) (1,2 g, 4,8 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y la disolución se enfrió hasta -78ºC. Se burbujeó ozono a través de la disolución con agitación hasta que apareció un color azul pálido, después se eliminó el exceso de ozono burbujeando oxígeno a través de la disolución durante 15 min. Se añadió sulfuro de dimetilo (1,76 ml, 24 mmol) a la disolución, y la reacción se agitó a -78ºC durante 3 hr, y después a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se trituró con Et_{2}O (50 ml). El sólido recogido se lavó con más Et_{2}O y se secó para producir un sólido (700 mg, 82%).
MS (ES) m/z 179,0 (M + H)^{+}.
(f) Compuesto del Título
Se reunieron (R)-2-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etanol (2f) (254 mg, 0,84 mmol), el aldehído (30e) (150 mg, 0,84 mmol), y una cantidad catalítica de tamices moleculares 4 \ring{A} en DMF (2 ml), y la mezcla se agitó durante la noche. Se añadieron MeOH (3 ml) y borohidruro de sodio (48 mg, 1,26 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. El disolvente se eliminó al vacío, y el residuo se disolvió en una mezcla de MeOH/EtOAc 1:2 (5 ml). Se añadió una disolución de HCl en Et_{2}O (1,0 M, 1,7 ml, 1,7 mmol), y el sólido precipitado se recogió, se lavó con EtOAc, y se secó para producir el compuesto del título (75 mg, 17%).
MS (ES) m/z 465,0 (M + H)^{+}.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,80 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,14 (s, 3H), 3,51-3,81 (m, 3H), 3,16-3,39 (m, 3H), 2,40-2,54 (m, 2H), 2,20-2,45 (m, 2H).
Ejemplo 31
Hidrocloruro de 6-{{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil}-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
39 
\vskip1.000000\baselineskip
(a) 3-Oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carboxilato de metilo
Se enfrió en hielo una disolución de 2-mercaptoacetato de etilo (1,473 ml) en DMF (48 ml) y se trató con hidruro de sodio (540 mg de una dispersión al 60% en aceite). Después de 1 hora se añadió 6-amino-5-bromopiridin-2-carboxilato de metilo (3 g) (T. R. Kelly y F. Lang, J. Org. Chem., 61, 1996, 4623-4633) y se agitó la mezcla durante 16 horas a temperatura ambiente. Se diluyó la disolución con EtOAc (1 litro), se lavó con agua (3 x 300 ml), se secó y se evaporó hasta aproximadamente 10 ml. El sólido blanco se retiró mediante filtración, se lavó con un poco de EtOAc para dar un sólido (0,95 g).
MS (APCI^{-}) m/z 223 ([M-H]^{-}, 100%).
(b) Ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carboxílico
Una disolución del éster (31a) (788 mg) en dioxano (120 ml)/agua (30 ml) se trató gota a gota a lo largo de 2 horas con una disolución de NaOH 0,5 M (8 ml) y se agitó durante la noche. Después de una evaporación hasta aproximadamente 3 ml, se añadió agua (5 ml) y HCl 2 N hasta pH 4. El precipitado sólido se separó mediante filtración, se lavó con un pequeño volumen de agua y se secó al vacío para producir un sólido (636 mg).
MS (APCI^{-}) m/z 209 ([M-H]-, 5%), 165 ([M-COOH]^{-}, 100%).
(c) 6-hidroximetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina
Una disolución del ácido carboxílico (31b) (500 mg) en THF (24 ml) con trietilamina (0,396 ml) se enfrió hasta -10ºC y se añadió cloroformiato de isobutilo (0,339 ml). Después de 20 minutos a esta temperatura, la suspensión se filtró a través de diatomita hacia una disolución enfriada en hielo de borohidruro de sodio (272 mg) en agua (8 ml), la mezcla se agitó durante 30 min y el pH se redujo hasta 7 con HCl diluido. El disolvente se evaporó y el residuo se trituró con agua. El sólido se filtró y se secó al vacío para producir un sólido blanco (346 mg).
MS (APCI^{-}) m/z 195 ([M-H]^{-}, 50%), 165 (100%).
(d) 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carboxaldehído
Una disolución del alcohol (31c) (330 mg) en diclorometano (30 ml)/THF (30 ml) se trató con dióxido de manganeso (730 mg) y se agitó a temperatura ambiente. Se añadió más dióxido de manganeso después de 1 hora (730 mg) y 16 horas (300 mg). Después de un total de 20 hours, la mezcla se filtró a través de diatomita y el filtrado se evaporó. El sólido se trituró con EtOAc/hexano 1:1 y se separó mediante filtración para producir un sólido (180 mg).
MS (APCI^{-}) m/z 195 ([M-H]^{-}, 95%), 165 (100%).
(e) Compuesto del título
A una disolución agitada de (R)-2-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etanol (2f) (0,234 g, 0,77 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) y metanol seco (3 ml) a temperatura ambiente se le añadió el aldehído (31d) (0,100 g, 0,52 mmol) y Na_{2}SO_{4} granular (aproximadamente 200 mg). Después de 12 h se añadió NaBH_{4} (0,08 g, 2,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 4 horas, después se vertió en una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) y extrajo con cloroformo (3 x 10 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en metanol (3 ml) y se diluyó con acetato de etilo (3 ml). Mientras se agitaba, se añadió gota a gota una disolución de HCl 1,0 M en éter (0,5 ml). El producto se recogió mediante filtración con succión, se lavó con acetato de etilo, después con Et_{2}O, y se secó al vacío para producir la sal monohidrocloruro del compuesto del título (0,150 g, 57%) como un sólido blancuzco.
MS (ES) m/z 481 (M +H)^{+}.
Ejemplo 32
Hidrocloruro de (R)-2-{4-[(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilmetil)amino]piperidin-1-il}-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etanol
40
(a) 6-((E)-estiril)-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina
Se disolvió 6-((E)-estiril)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona (30d) (350 mg, 1,54 mmol) en THF anhidro (10 ml) y la disolución se enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota una disolución de LiAlH_{4} en THF (1,0 M, 1,54 ml, 1,54 mmol) a 0ºC. Entonces la reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se añadió gota a gota H_{2}O (0,06 ml) y la mezcla se agitó durante 5 min, después se añadió hidróxido de sodio al 15% (0,06 ml), seguido de H_{2}O (0,18 ml). La mezcla se agitó durante la noche, después se diluyó con Et_{2}O y se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice (EtOAc al 5%/CHCl_{3}) para producir el producto (200 mg, 55%).
MS (ES) m/z 239,0 (M + H)^{+}.
(b) 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carboxaldehído
Se añadieron OsO_{4} (una disolución al 4% en agua, 0,25 ml), H_{2}O (1 ml) y peryodato de sodio (539 mg, 2,5 mmol) a una disolución de la piridooxazina (32a) (200 mg, 0,84 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y después se diluyó con H_{2}O (5 ml). La mezcla se extrajo con cloroformo y las capas orgánicas reunidas se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice (EtOAc al 5%/CHCl_{3}) para producir el producto (65 g, 47%).
MS (ES) m/z 165,0 (M + H)^{+}.
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(c) Compuesto del título
Se combinaron (R)-2-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etanol (2f) (111 mg, 0,37 mmol), el aldehído (32b) (55 mg, 0,33 mmol) y polvo de Na_{2}SO_{4} anhidro (una cantidad catalítica) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml), y la mezcla se agitó durante la noche. Se añadieron MeOH (3 ml) y NaBH_{4} (13 mg, 0,33 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre H_{2}O y CHCl_{3}. Se lavó la capa orgánica con salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se retiró al vacío, y el residuo se disolvió en una mezcla de MeOH/EtOAc 1:2 (3 ml). Se añadió una disolución de HCl en Et_{2}O (1,0 M, 0,33 ml, 0,33 mmol) y el sólido precipitado se recogió, se lavó con EtOAc, y se secó para producir el compuesto del título (40 mg, 25%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 9,04 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,21 (s, 3H), 4,15 (m, 1H), 3,51-3,85 (m, 6H), 3,30-3,58 (m, 4H), 2,40-2,54 (m, 2H), 2,20-2,40 (m, 2H).
MS (ES) m/z 451,0 (M + H)^{+}.
Ejemplo 33
7-bromo-6-{{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil}-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona
41
(a) 6-amino-3,5-dibromopiridin-2-carboxilato de metilo
Una disolución de 6-amino-3-bromopiridin-2-carboxilato de metilo (20,62 g) (T. R. Kelly y F. Lang, J. Org. Chem., 61, 1996, 4623-4633) en cloroformo (570 ml) se trató gota a gota a lo largo de 2 horas con bromo (4,62 ml) en cloroformo (115 ml) y se agitó durante 16 horas. La disolución se lavó con un exceso de bicarbonato de sodio acuoso, se secó y se evaporó. Una cristalización en EtOAc/hexano produjo un sólido (13,5 g).
MS (APCI^{+}) m/z 309, 311, 313 (MH^{+}, 70%), 295, 297, 299 (100%).
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(b) 7-bromo-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carboxilato de metilo
Éste se preparó a partir de (33a) (12,75 g), de una forma análoga al 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carboxilato de metilo (ejemplo 31a). Rendimiento 5,85 g.
MS (APCI^{+}) m/z 303, 305 (MH^{+}, 30%), 271, 273 (100%)
\vskip1.000000\baselineskip
(c) Ácido 7-bromo-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carboxílico
Éste se preparó a partir de (33b) de una forma análoga al ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carboxílico (ejemplo 31b) (73%).
MS (APCI^{-}) m/z 287, 289 ([M-H]^{-}, 3%), 243, 245 ([M-COOH]-, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
(d) 7-bromo-6-hidroximetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina
Ésta se preparó a partir de (33c) de una forma análoga a la 6-hidroximetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina (ejemplo 31c) (80%).
MS (APCI^{+}) m/z 275, 277 (MH^{+}, 20%), 257, 259 (100%)
\vskip1.000000\baselineskip
(e) 7-bromo-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carboxaldehído
Una mezcla del alcohol (33d) (518 mg), dióxido de manganeso (870 mg), THF (45 ml) y 1,2-dicloroetano (45 ml) se calentó a 60ºC bajo una atmósfera de argón. Se añadió más dióxido de manganeso después de 4 horas (870 mg) y 20 horas (600 mg). Después de un total de 30 horas, una filtración a través de diatomita y la evaporación del disolvente produjo el producto (320 mg).
MS (APCI^{-}) m/z 271, 273 ([M-H]^{-}, 40%), 152 (100%)
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(f) Compuesto del Título
Una disolución de (R)-2-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(6-metoxiquinolin-4-il)etanol (1d) (55 mg, 0,18 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y EtOH (0,2 ml) se trató con Na_{2}SO_{4} anhidro (100 mg) y el aldehído (33e) (50 mg, 0,18 mmol). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 hr, y después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (57 mg, 0,27 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 hr más, después se extinguió mediante la adición de agua (2 ml) y los compuestos volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se repartió entre EtOAc (2 x 20 ml) y salmuera (5 ml). Las fases orgánicas se reunieron, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El aceite resultante se purificó mediante un cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice (gradiente: MeOH al 0%-10%/CH_{2}Cl_{2}) para producir el compuesto del título (35 mg, 35%) como un aceite incoloro.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,69 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 5,21-5,30 (dd,1H), 4,16 (s, 3H), 3,96 (s, 2H), 3,29-3,39 (m, 1H), 3,08-3,15 (dd, 1H), 2,29-2,61 (m, 4H), 1,50-2,5 (m, 8H).
MS (ES) m/z 559, 561 (M + H)^{+}.
Ejemplo 34
7-{{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil}-1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazin-2- ona
42
(a) N-óxido de 5-fluoro-2-picolina
La preparación de 5-fluoro-2-picolina se basó en E. J. Blanz, F. A. French, J. R. DoAmaral y D. A. French, J. Med. Chem., 1970, 13, 1124-1130. Se agitó 5-amino-2-picolina (12,5 g) en etanol (105 ml) y ácido fluorobórico al 50% (44,5 ml) a -5ºC y se trató gota a gota a lo largo de 45 min con nitrito de n-butilo (31,25 ml). La disolución se mantuvo a esta temperatura durante 3 horas, se trató con éter (100 ml, preenfriada hasta -20ºC) y el sólido se retiró mediante filtración, se trasladó con rapidez a un matraz y se cubrió con hexano (preenfriado hasta -20ºC). Después de dejar calentar hasta aproximadamente 20ºC y de dejar en reposo durante 3 días, el hexano se decantó y se añadió una disolución de NaOH 2 M hasta que alcanzar la basicidad (pH 10). La mezcla se filtró, y el filtrado se extrajo con diclorometano (10 x 200 ml). La disolución orgánica se secó, se evaporó hasta 200 ml y se trató con ácido m-cloroperbenzoico (26,5 g). Después de agitar durante 16 horas, la disolución se lavó con un exceso de bicarbonato de sodio acuoso y la fase acuosa se reextrajo con diclorometano (10 x 200 ml). La fracción orgánica se secó y se evaporó, y el residuo se cromatografió (EtOH al 15%/EtOAc) para producir el producto (5,5 g).
MS (APCI^{+}) m/z 128 (MH^{+}, 100%)
(b) N-óxido de 5-fluoro-4-nitro-2-picolina
El N-óxido de picolina (34a) (2,12 g) se trató con una mezcla enfriada en hielo de ácido nítrico humeante (7,1 ml) y ácido sulfúrico concentrado (7,1 ml), se calentó a 35-40ºC durante 1 hora y a 65-70ºC durante 5,5 horas, se enfrió y se añadió hielo (45 g). Se añadió NaOH 10 M hasta pH 10 y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La fracción orgánica se secó y se evaporó para dar un sólido amarillo (2,16 g).
MS (APCI^{+}) m/z 173 (MH^{+} 30%), 127 (100%)
(c) N-óxido de 5-etoxicarbonilmetiltio-4-nitro-2-picolina
Se trató 2-mercaptoacetato de etilo (1,51 ml) en dioxano (15,6 ml) bajo una atmósfera de argón con hidruro de sodio (550 mg de una dispersión al 60% en aceite) y se agitó durante 4 horas. Se añadió el N-óxido de picolina (34b) (2,16 g) y se continuó la agitación durante 3 días. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con cloroformo (3 x 10 ml). La fracción orgánica se secó y se evaporó para dar un sólido amarillo (3,31 g).
MS (APCI^{+}) m/z 273 (MH^{+}, 80%), 125 (100%)
(d) 2-acetoximetil-5-etoxicarbonilmetiltio-4-nitropiridina
Una disolución del N-óxido de picolina (34c) (3,31 g) en anhídrido acético (43 ml) se calentó hasta 80ºC durante 6 horas, se evaporó, se añadió xileno (100 ml) y se evaporó. Una cromatografía del residuo (eluyente EtOAc/hexano 1:1) produjo el producto (1,03 g).
(e) 7-acetoximetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazina
Una disolución de la nitropiridina (34d) (1,03 g) en ácido acético glacial (27,5 ml) se trató con polvo de hierro (1,75 g), se agitó a 60ºC durante 3 horas, se filtró a través de diatomita y se evaporó hasta la sequedad. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado (300 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml), la fracción orgánica se secó y se evaporó. El residuo se redisolvió en ácido acético (30 ml), se calentó hasta 100ºC durante 24 horas, se evaporó y se cromatografió (eluyente EtOAc/hexano 1:1) para producir el producto (340 mg).
MS (APCI^{-}) m/z 237 ([M-H]^{-}, 90%), 195 (100%)
(f) 7-hidroximetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazina
Una disolución del éster (34a) (340 mg) en dioxano (9 ml) se trató gota a gota a lo largo de 2 horas con NaOH 0,5 M (3,7 ml), se agitó durante 18 horas y se evaporó. Se añadió agua (10 ml) y el sólido blanco se separó mediante filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para producir un sólido (231 mg).
MS (APCI^{-}) m/z 195 ([M-H]^{-}, 100%)
(g) 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazin-7-carbaldehído
Una mezcla del alcohol (34f) (226 mg), dióxido de manganeso (600 mg), THF (22,5 ml) y 1,2-dicloroetano (22,5 ml) se calentó a 65ºC durante 18 horas bajo una atmósfera de argón. Una filtración a través de diatomita y la evaporación del disolvente produjo un sólido blancuzco (173 mg).
MS (APCI^{-}) m/z 193 ([M-H]^{-}, 100%).
(h) Compuesto del título
Una disolución de (R)-2-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(6-metoxiquinolin-4-il)etanol (1d) (78 mg, 0,26 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) y EtOH (0,2 ml) se trató con Na_{2}SO_{4} anhidro (100 mg) y el aldehído (34 g) (50 mg, 0,26 mmol). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 hr, y después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (82 mg, 0,39 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 hr más, después se extinguió mediante la adición de agua (2 ml) y los compuestos volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se repartió entre EtOAc (2 x 20 ml) y salmuera (5 ml). Las fases orgánicas se reunieron, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El aceite resultante se purificó mediante un cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice (gradiente: MeOH al 0%-10%/CH_{2}Cl_{2}) para producir el compuesto del título (35 mg, 28%) como un aceite incoloro.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,78 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,70-5,80 (dd, 1H), 5,21-5,30 (dd, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 3,39-3,49 (m, 2H), 3,04-3,10 (dd, 1H), 2,83-2,90 (d, 1H), 2,18-2,70 (m, 4H), 1,50-2,05 (m, 4H).
MS (ES) m/z 481 (M + H)^{+}.
Ejemplo 35
Dihidrocloruro de (R)-2-{4-[(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]piperidin-1-il}-1-(6-metoxiquinolin-4-il)etanol 
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43 
\vskip1.000000\baselineskip
(a) (3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)metanol
Una disolución de 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carboxilato de metilo (31a) (1,0 g) en tetrahidrofurano seco (170 ml) se trató con una disolución 1 M de hidruro de litio y aluminio en éter (14 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. Se enfrió y se añadió un ligero exceso de hidróxido de sodio 2 N, seguido de cloroformo y sulfato de sodio anhidro, y la mezcla se agitó durante 30 minutos y se filtró. La disolución se evaporó hasta la sequedad para producir un semisólido (0,482 g).
MS (APCI^{+}) m/z 183 (MH^{+}).
(b) 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carboxaldehído
El alcohol (35a) (0,482 g) en diclorometano seco (50 ml) se agitó con dióxido de manganeso (1,2 g) durante 18 horas y la mezcla se filtró. El filtrado se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con metanol-diclorometano (1:50) para producir un sólido amarillo (0,24 g).
(c) Compuesto del título
Se reunieron el hidrocloruro de (R)-2-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(6-metoxiquinolin-4-il)etanol (1d) (172 mg, 0,51 mmol), el aldehído (35b) (92 mg, 0,51 mmol) y Et_{3}N (0,071 ml, 0,51 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml), y la mezcla se agitó durante la noche. Se añadieron MeOH (3 ml) y NaBH_{4} (30 mg, 0,79 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre H_{2}O y CHCl_{3}. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en una mezcla de MeOH/EtOAc 1:2 (5 ml). Se añadió una disolución de HCl en Et_{2}O (1,0 M, 1,02 ml, 1,02 mmol), y el sólido precipitado se recogió, se lavó con EtOAc, y se secó para producir el compuesto del título (146 mg, 53%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 9,06 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,86 (d,J = 9,9 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,21 (s, 3H), 4,15 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,31-3,81 (m, 5H), 3,16 (m, 2H), 2,40-2,64 (m, 2H), 2,20-2,45 (m, 2H).
MS (ES) m/z 466,0 (M + H)^{+}.
Ejemplo 36
Monotrifluoroacetato de 7-fluoro-6-{{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona 
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44 
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(a) 1-terc-butoxicarbonil-4-[(7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]piperidina
A una disolución en agitación del aldehído (22 g) (0,22 g, 1,05 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y MeOH seco (5 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N_{2} se le añadió 4-amino-1-(terc-butoxicarbonil)piperidina (0,31 mg, 1,5 mmol). Después de 36 h, la mezcla de reacción se concentró. El residuo remanente se disolvió en isopropanol seco (20 ml) y se hizo reaccionar con NaBH_{4} (0,08 mg, 2,1 mmol). Después de 12 h a temperatura ambiente, la reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice (MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) para producir un sólido amarillo (0,4 g, 97%).
MS (ES) m/z 396 (M + H)^{+}.
(b) 7-fluoro-6-(piperidin-4-ilaminometil)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona
El carbamato (36a) se trató con HCl 6 N a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N_{2}. Después de 30 h, se añadió NaOH 1,0 N a la reacción hasta pH = 7, y la disolución se concentró al vacío. Una cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice (MeOH al 20%/CH_{2}Cl_{2}) produjo un sólido blancuzco (0,27 mg, 91%).
MS (ES) m/z 296 (M + H)^{+}.
(c) Compuesto del título
A una disolución agitada de la amina (36b) (0,27 g, 0,9 mmol) en DMF seca a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N_{2} se le añadió el oxirano (1b) (0,2 g, 1,0 mmol). La disolución se trató con perclorato de litio (0,1 g, 0,9 mmol) añadido de forma discontinua a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 80ºC durante 36 hr, después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH que contiene NH_{4}OH al 2% 50:1). Otra purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa (gradiente de elución: CH_{3}CN/H_{2}O que contiene TFA al 0,1%, de 5% a 95%) produjo el compuesto del título (0,05 g, 12%).
MS (ES) m/z 497 (M + H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 37
Hidrocloruro de 6-{{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil}-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona 
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45 
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Se reunieron el hidrocloruro de (R)-2-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(6-metoxiquinolin-4-il)etanol (1d) (189 mg, 0,56 mmol), el aldehído (30e) (100 mg, 0,56 mmol) y Et_{3}N (0,078 ml, 0,56 mmol) en DMF (2 ml), y la mezcla se agitó durante la noche. Se añadieron MeOH (3 ml) y NaBH_{4} (32 mg, 0,84 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió HCl 6,0 N (0,2 ml), y la reacción se agitó durante 5 min más. La reacción se extinguió con NaHCO_{3} saturado (2 ml), el disolvente se eliminó al vacío, y el residuo se repartió entre H_{2}O y CHCl_{3}. Se lavó la capa orgánica con salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se eliminó al vacío, y el residuo se disolvió en una mezcla de MeOH/EtOAc 1:3 (5 ml). Se añadió una disolución de HCl en Et_{2}O (1,0 M, 0,56 ml, 0,56 mmol), y el sólido precipitado se recogió, se lavó con EtOAc, y se secó para producir el compuesto del título (100 mg, 36%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 9,05 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,15 (s, 3H), 4,01 (m, 1H), 3,31-3,75 (m, 6H), 2,40-2,54 (m, 2H), 2,20-2,45 (m, 2H).
MS (ES) m/z 464,0 (M + H)^{+}.
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Ejemplo 38
Dihidrocloruro de (R)-2-{4-[(2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-ilmetil)amino]piperidin-1-il}-1-(6-metoxiquinolin-4-il)etanol 
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46 
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(a) (2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-il)metanol
Una disolución del éster metílico (20b) (1,0 g) en tetrahidrofurano seco (170 ml) se trató con una disolución 1 M de hidruro de litio y aluminio en éter (14 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. Se enfrió y se añadió un ligero exceso de hidróxido de sodio 2 N, seguido de cloroformo y sulfato de sodio anhidro, y la mezcla se agitó durante 30 minutos y se filtró. La disolución se evaporó hasta la sequedad para dar un aceite (0,70 g).
MS (APCI^{+}) m/z 183 (MH^{+}).
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(b) 2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-carboxaldehído
El alcohol (38a) (0,70 g) en tetrahidrofurano seco-cloroformo (1:1) (50 ml) se agitó con dióxido de manganeso (1,2 g) durante 18 horas y la mezcla se filtró. El filtrado se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con cloroformo para producir un sólido amarillo (0,205 g).
MS (APCI^{+}) m/z 181 (MH^{+}).
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(c) Compuesto del título
A una disolución agitada de la sal hidrocloruro de (R)-2-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(6-metoxiquinolin-4-il)etanol (1d) (0,146 g, 0,43 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) y metanol seco (2 ml) a temperatura ambiente se le añadió trietilamina (60 ul, 0,52 mmol), el aldehído (38b) (0,065 g, 0,36 mmol) y Na_{2}SO_{4} granular (aproximadamente 200 mg). Después de 12 h, la reacción se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado y el filtrado se concentró y se evaporó azeotrópicamente tres veces con acetonitrilo. El residuo remanente se disolvió en metanol seco y se hizo reaccionar con NaBH_{4} (0,04 g, 1,0 mmol). Después de 12 h a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en una disolución de bicarbonato de sodio acuosa saturada (10 ml) y se extrajo con cloroformo (3 x 10 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en metanol (1 ml) y se diluyó con acetato de etilo (4 ml). Mientras se agitaba, se añadió gota a gota una disolución de HCl 1,0 M en éter (0,8 ml). El producto se recogió mediante filtración con succión, se lavó con acetato de etilo, después con Et_{2}O, y se secó al vacío para producir el compuesto del título (0,145 g, 75%) como un sólido de color tostado.
MS (ES) m/z 466 (M + H)^{+}.
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Ejemplo 39
Dihidrocloruro de (R)-2-{4-[(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]piperidin-1-il}-1-(6-metoxi- [1,5]naftiridin-4-il)etanol 
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47 
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Se reunieron (R)-2-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etanol (2f) (186 mg, 0,61 mmol), el aldehído (35b) (92 mg, 0,51 mmol) y polvo de Na_{2}SO_{4} anhidro (una cantidad catalítica) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml), y la mezcla se agitó durante la noche. Se añadieron MeOH (3 ml) y NaBH_{4} (30 mg, 0,79 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre H_{2}O y CHCl_{3}. Se lavó la capa orgánica con salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se eliminó al vacío, y el residuo se disolvió en una mezcla de MeOH/EtOAc 1:2 (5 ml). Se añadió una disolución de HCl en Et_{2}O (1,0 M, 1,02 ml, 1,02 mmol), y el sólido precipitado se recogió, se lavó con EtOAc, y se secó para producir el compuesto del título (135 mg, 49%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 9,10 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 6,94 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,25 (s, 3H), 4,15 (m, 1H), 3,71-3,91 (m, 5H), 3,31-3,52 (m, 3H), 3,30 (s, 1H), 2,40-2,54 (m, 2H), 2,20-2,45 (m, 2H).
MS (ES) m/z 467,0 (M + H)^{+}.
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Ejemplo 40
(R)-2-{4-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilmetil)amino]piperidin-1-il}-1-(6-metoxiquinolin-4-il)etanol 
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48 
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(a) 5-bromo-piridin-2,3-diol
Este compuesto se preparó según el procedimiento de Dallacker, F., Fechter, P., Mues, V., Journal Z. Naturforsch, 1979, 34b, 1729-1736, a partir de 2-furaldehído.
MS (APCI^{+}) m/z 190/192 (MH^{+}).
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(b) 7-bromo-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina
El diol (40a) (34 g) en DMF (400 ml) y carbonato de potasio (51 g) se trató con 1,2-dibromoetano (16 ml) y la mezcla se calentó a 85ºC durante la noche, y se evaporó. El residuo se trató con hidróxido de sodio, se extrajo con acetato de etilo y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con metanol-diclorometano (1:50) para producir un sólido de color amarillo pálido (4,92 g, 13%).
MS (APCI^{+}) m/z 216/218 (MH^{+}).
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(c) Éster butílico del ácido 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-carboxílico
Se suspendió el bromuro (40b) (1,14 g) en butanol a temperatura ambiente y se desgasificó con una corriente de monóxido de carbono gaseoso durante 10 minutos. Se añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,50 ml, 3,38 mmol), dicloruro de paladio (30 mg, 0,169 mmol) y 1,3-bis(difenilfosfino)propano (139 mg, 0,338 mmol). La mezcla se calentó hasta 100ºC bajo una atmósfera de monóxido de carbono durante 12 horas. Los compuestos volátiles entonces se eliminaron a presión reducida, y el residuo se repartió entre acetato de etilo (2 x 100 ml) y agua (20 ml). Se reunieron las fases orgánicas y se secaron sobre sulfato de magnesio. El disolvente de nuevo se eliminó al vacío, y el residuo se sometió a una purificación sobre gel de sílice, empleando un gradiente de disolvente de acetato de etilo y hexano. Esto proporcionó el producto deseado como un aceite incoloro (0,436 g, 54%).
MS (APCI^{+}) m/z 238 (MH^{+}).
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(d) (2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)metanol
El éster (40c) se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml). La disolución se enfrió hasta 0ºC y se añadió gota a gota una disolución de hidruro de aluminio y litio en tetrahidrofurano (1 M, 3,68 ml, 3,68 mmol). Se agitó la reacción a 0ºC durante 1 hora y después se extinguió mediante la adición de agua (2 ml). Los compuestos volátiles se retiraron al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (3 x 100 ml) y agua (20 ml). Las fases orgánicas se reunieron y se concentraron para proporcionar el compuesto deseado, que se utilizó sin mayor purificación (320 mg).
MS (APCI^{+}) m/z 168 (MH^{+}).
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(e) 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-carboxaldehído
El alcohol (40d) (0,67 g) en diclorometano (20 ml) se agitó durante la noche con dióxido de manganeso (1,5 g), se filtró, se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con metanol-diclorometano (1:50) para producir un aceite incoloro (0,49 g, 74%).
MS (APCI^{+}) m/z 166 (MH^{+}).
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(f) Compuesto del Título
A una disolución agitada de la sal monohidrocloruro de (R)-2-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(6-metoxiquinolin-4-il)etanol (1d) (0,18 g, 0,55 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y etanol seco (10 ml) a temperatura ambiente se le añadió el aldehído (40e) (0,09 g, 0,55 mmol), trietilamina (0,08 ml, 0,60 mmol) y Na_{2}SO_{4} granular (aproximadamente 100 mg). Después de 36 h, la reacción se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado y el filtrado se concentró. El residuo remanente se disolvió en etanol seco y se hizo reaccionar con NaBH_{4} (0,02 g, 0,55 mmol). Después de 12 h a temperatura ambiente, la reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en una mezcla de H_{2}O (2 ml) y NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml). La disolución acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml) y las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera y después se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Una cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH que contiene NH_{4}OH al 5% 9:1) produjo el compuesto del título (0,17 g, 69%) como un sólido blanco.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,75 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,42 (m, 1H), 4,41 (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 3,25 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,37 (t ap., J = 9,8 Hz, 1H), 2,20 (t ap., J = 9,8 Hz, 1H), 1,96 (m, 2H), 1,49 (m, 2H).
MS (ES) m/z 451 (M + H)^{+}.
Los siguientes ejemplos 100-108 se prepararon a partir del carboxaldehído correspondiente, que se preparó a partir de materiales de partida disponibles en el mercado mediante métodos convencionales, por medio de métodos análogos al ejemplo 1. El ejemplo 109 se preparó a partir del ejemplo 18 mediante hidrogenación sobre Pd sobre carbono.
49
50 
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Ejemplo 113
6-({1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil)-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin- 2-ona 
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(a) 2-amino-3-(hidroximetil)piridina
Se añadió ácido 2-aminonicotínico sólido (199 g, 1,44 mol) en porciones a lo largo de 4 hr a LiAlH_{4} 1,0 M en THF (3 l, 3 mol) con agitación bajo una atmósfera de argón. Se aplicó un baño de hielo para controlar la temperatura por debajo de 30ºC. Después de completar la adición, la reacción se calentó a reflujo durante 16 hr, después se enfrió hasta 0ºC y se extinguió cuidadosamente mediante la adición secuencial de H_{2}O (120 ml), NaOH al 15% en H_{2}O (120 ml), y H_{2}O (350 ml). La suspensión espesa resultante se agitó durante 1 hr, y luego se filtró a través de un lecho corto de Celite®. El lecho del filtro se enjuagó con THF (1 l), y el filtrado se concentró hasta la sequedad para producir el compuesto del título (156 g, 87%) como un sólido ceroso de color amarillo pálido.
MS (ES) m/e 125,1 (M + H)^{+}; RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,84 (dd, 1 H), 7,37 (m, 1 H), 6,53 (dd, 1 H), 5,65 (s a, 2 H), 5,16 (t, 1 H), 4,34 (d, J = 4,6 Hz, 2 H).
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(b) Hidrobromuro de 2-amino-5-bromo-3-(hidroximetil)piridina
A una disolución agitada de 2-amino-3-(hidroximetil)piridina (113a) (156 g, 1,257 mol) en HOAc (2,5 l) a temperatura ambiente se le añadió bromo (64,1 ml, 1,257 mol) gota a gota a lo largo de 1 hr. Comenzó a formarse una suspensión durante la adición. Se controló una exotermia hasta 36ºC con un baño de hielo. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado amarillo se filtró, se lavó con éter y se secó al aire para dar el compuesto del título (289 g, 81%).
MS (ES) m/e 203,2 (M + H)^{+}; RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}, base libre) \delta 7,89 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 5,92 (s a, 2 H), 5,29 (s a, 1H), 4,30 (s, 2 H).
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(c) Hidrobromuro de 2-amino-5-bromo-3-(bromometil)piridina
Una suspensión de hidrobromuro de 2-amino-5-bromo-3-(hidroximetil)piridina (113b) (289 g, 1,02 mol) en HBr acuoso al 48% (2,9 l) se calentó a reflujo durante 12 hr. La disolución completa se produjo mientras se calentaba. La mezcla de reacción se enfrió y se formó un precipitado cristalino. Éste se filtró, se lavó con acetato de etilo y se secó al aire para dar el compuesto del título (305 g, 86%).
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(d) (\pm)-6-bromo-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-[1,8]naftiridin-3-carboxilato de metilo
A una disolución de malonato de dimetilo (224 g, 1,7 mol) en DMF (2 l) y THF (2 l) agitada bajo una atmósfera de argón y enfriada hasta 3ºC con un baño de hielo-acetona se le añadió NaH (dispersión de Nujol al 60%, 69,2 g, 1,7 mol) en porciones a lo largo de 1,5 hr. La disolución aniónica se agitó durante 15 min a aproximadamente 5ºC, y después se añadió hidrobromuro de 2-amino-5-bromo-3-(bromometil)piridina (113c) (200 g, 0,56 mol) en porciones a lo largo de 15 min. Se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente durante la noche, con agitación, y después se calentó hasta 80ºC durante 2 hr. La reacción entonces se enfrió y se filtró, y el precipitado se lavó con acetato de etilo. Este sólido entonces se agitó vigorosamente en 2 l de agua durante 15 min y de nuevo se filtró y se secó al aire para producir el compuesto del título (113 g, 71%).
MS (ES) m/e 286 (M + H)^{+}.
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(e) 6-bromo-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona
A una suspensión de (\pm)-6-bromo-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-[1,8]naftiridin-3-carboxilato de metilo (113d) (170 g, 0,596 mol) en CH_{3}OH (10 l) se le añadió NaOH 1,0 M (2,5 l). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 5 hr y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. La suspensión se acidificó con HCl 1,0 M (3,0 l) y después se agitó y se calentó a reflujo durante la noche. La suspensión de reacción se enfrió y se filtró, y el sólido se lavó con agua y se secó al vacío para producir el compuesto del título (122 g del hidrato, 90%) como un sólido blancuzco, pureza mediante HPLC, 94%.
MS (ES) m/e 228 (M + H)^{+}.
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(f) 6-vinil-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona
Se disolvieron 6-bromo-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona (113e) (4,6 g, 20,3 mmol) y tributil(vinil)estaño (7,7 g, 24,4 mmol) en DMF (200 ml) y la disolución se desgasificó con nitrógeno. Se añadió (Ph_{3}P)_{4}Pd (590 mg, 0,5 mmol) a la disolución. La reacción se calentó hasta 105ºC bajo una atmósfera de nitrógeno durante la noche, después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado. El filtrado se lavó con NH_{4}OH y se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título (2,1 g, 60%) como un sólido blancuzco.
MS (ES) m/e 175 (M + H)^{+}.
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(g) 7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-3-carboxaldehído
Se disolvió 6-vinil-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona (113f) (0,46 g, 2,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y la disolución se enfrió hasta -78ºC. Se burbujeó ozono a través de la disolución con agitación hasta que apareció un color azul pálido, después se eliminó el exceso de ozono burbujeando oxígeno a través de la disolución durante 15 min. Se añadió sulfuro de dimetilo (0,30 ml, 4,8 mmol) a la disolución, y la reacción se agitó a -78ºC durante 3 hr, y después se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se retiró al vacío. Una cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH que contiene NH_{4}OH al 5% 9:1) produjo el compuesto del título (0,21 g, 45%) como un sólido blancuzco.
MS (ES) m/e 177 (M + H)^{+}.
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(h) Compuesto del título
A una disolución agitada de (R)-2-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etanol (2f) (0,34 g, 1,13 mmol) en dicloroetano (10 ml) y etanol seco (5 ml) a temperatura ambiente se le añadió 7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-3-carboxaldehído (113 g) (0,20 g, 1,13 mmol) y Na_{2}SO_{4} granular (aproximadamente 100 mg). Al cabo de 72 h, la reacción se concentró. El residuo remanente se disolvió en etanol seco y se hizo reaccionar con NaBH_{4} (0,043 g, 1,13 mmol). Después de 12 h a temperatura ambiente, la reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en una mezcla de H_{2}O (10 ml) y NaHCO_{3} acuoso saturado (50 ml). La disolución acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 75 ml) y las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera y después se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Una cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH que contiene NH_{4}OH al 5% 9:1) produjo el compuesto del título (0,11 g, 21%) como un sólido blanco.
RMN de ^{1}H (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 10,43 (s a, 1H), 8,77 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,75 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,24 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 5,77 (m, 1H), 5,23 (s a, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,11 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 2,65 (m, 1H), 2,47 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,27 (m, 2H); MS (ES) m/e 463 (M + H)^{+}.
Los siguientes ejemplos 150 y 151 se prepararon mediante métodos análogos al ejemplo 7, empleando los carboxaldehídos 5b y 14a.
El ejemplo 180 se preparó a partir de 6-trifluorometoxiquinolin-4-ilamina (preparada a partir de 4-trifluorometoxianilina mediante la adición de propiolato de metilo, una ciclación en Dowtherm a reflujo, una reacción con anhídrido trifluorometansulfónico, y un calentamiento con n-propilamina) mediante el método del ejemplo 7b-d. El ejemplo 181 se preparó a partir del aldehído 14a y éster bencílico del ácido [3-(4-aminoquinolin-6-iloxi)propil]carbámico (preparado a partir del ejemplo (1a) mediante ruptura del éter metílico para producir el fenol correspondiente con ácido bromhídrico concentrado, esterificación empleando ácido clorhídrico concentrado/metanol, alquilación del fenol con éster bencílico del ácido (3-bromo-propil)carbámico utilizando carbonato de potasio en N,N-dimetilformamida, hidrólisis del éster metílico para producir el ácido correspondiente con hidróxido de sodio acuoso, redisposición de Curtius del ácido con difenilfosforil azida en terc-butanol para producir el éster terc-butílico del ácido [6-(3-benciloxicarbonilaminopropoxi)quinolin-4-il]carbámico, y después tratamiento convencional con ácido trifluoroacético) mediante el método del ejemplo 7b-d, seguido de hidrogenación.
55
56 
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Ejemplo 186
Dihidrocloruro de la {1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-il}amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carboxílico
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Se preparó la base libre del compuesto del título mediante el método del ejemplo 189 empleando 4-amino-1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidina (1d) (34%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,45-1,6 (1H, m), 1,6-1,75 (1H, m), 2,01 (2H, d ancho), 2,36 (1H, t), 2,52 (1H, t), 2,60 (1H, dd), 2,85-2,95 (2H, m), 3,31 (1H, d ancho), 3,56 (2H, s), 3,94 (3H, s), 3,9-4,05 (1H, m), 5,46 (1H, dd), 7,19 (1H, d), 7,3-7,4 (2H, m), 7,7-7,8 (2H, m), 7,82 (1H, d), 8,15 (1H, d), 8,83 (1H, d), 9,57 (1H, s ancho).
La base libre se convirtió en el dihidrocloruro mediante el método del ejemplo 189.
MS (electronebulización de iones -ve) m/z 492 ([M-H]^{-}, 100%).
Ejemplo 187
Dihidrocloruro de la {1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-il}amida del ácido 7-bromo-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carboxílico
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Se preparó la base libre del compuesto del título mediante el método del ejemplo 189 empleando 4-amino-1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidina (1d) y ácido 7-bromo-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carboxílico (33c) (32%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,25-1,5 (1H, m), 1,5-1,8 (1H, m), 1,85-2,05 (2H, m), 2,31 (1H, t), 2,47 (1H, t), 2,59 (1H, dd), 2,86 (2H, d ancho), 3,28 (1H, d ancho), 3,56 (2H, s), 3,8-4,0 (4H, m), 5,46 (1H, dd), 7,18 (1H, d), 7,29 (1H, d), 7,39 (1H, dd), 7,74 (1H, d), 7,91 (1H, s), 8,16 (1H, d), 8,82 (1H, d).
MS (electronebulización de iones -ve) m/z 570 y 572 ([M-H]^{-}, 100%).
La base libre se convirtió en el dihidrocloruro mediante el método del ejemplo 189.
Ejemplo 188
Dihidrocloruro de la {1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi[1,5]naftiridin-4-il)etil]piperidin-4-il}amida del ácido 7-bromo-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carboxílico
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Se preparó la base libre del compuesto del título mediante el método del ejemplo 189 empleando 4-amino-1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi[1,5]naftiridin-4-il)etil]piperidina (2f) y ácido 7-bromo-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carboxílico (33c) (27%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,4-1,8 (2H, m), 2,0-2,2 (2H, m), 2,32 (1H, dt), 2,4-2,6 (2H, m), 2,87 (1H, d ancho), 3,11 (1H, dd), 3,34 (1H, d ancho), 3,56 (2H, s), 3,8-4,1 (4H, m), 5,75 (1H, dd), 7,13 (1H, d), 7,27 (1H, d), 7,83 (1H, d), 7,95 (1H, s), 8,26 (1H, d), 8,81 (1H, d).
MS (electronebulización de iones -ve) m/z 571 y 573 ([M-H]^{-}, 100%).
La base libre se convirtió en el dihidrocloruro mediante el método del ejemplo 189.
Ejemplo 189
Dihidrocloruro de la {1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi[1,5]naftiridin-4-il)etil]piperidin-4-il}amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carboxílico
62
Una disolución de (R)-1-[2-hidroxi-2-(6-metoxi[1,5]naftiridin-4-il)]etil-4-aminopiperidina (ejemplo 2f) (100 mg), ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carboxílico (31b) (70 mg) y piridina (0,027 ml) en diclorometano (2 ml)/DMF (2 ml) se enfrió en hielo y se trató con diciclohexilcarbodiimida (206 mg). Después de calentar hasta la temperatura ambiente a lo largo de 1 hora, la mezcla se agitó durante 18 horas, se diluyó con cloroformo (20 ml), se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó y se evaporó hasta la sequedad. Una cromatografía, eluyendo con cloroformo/metanol/amoniaco acuoso 0,88 19:1:0,1, produjo la base libre del compuesto del título (129 mg).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,5-1,9 (2H, m), 2,0-2,1 (2H, m), 2,33 (1H, dt), 2,4-2,6 (2H, m), 2,87 (1H, d), 3,11 (1H, dd), 3,34 (1H, d), 3,55 (2H, s), 3,95-4,05 (1H, m), 4,05 (3H, s), 5,75 (1H, dd), 7,13 (1H, d), 7,42 (1H, d), 7,77 (1H, d), 7,84-7,86 (2H, m), 8,26 (1H, d), 8,70 (1H, s ancho), 8,81 (1H, d).
Una disolución en cloroformo de este material se trató con HCl 1 M en éter (0,65 ml) y se evaporó hasta la sequedad para producir el compuesto del título (115 mg).
MS (electronebulización de iones -ve) m/z 493 ([M-H]^{-}, 100%).
El siguiente ejemplo 190 se preparó a partir del ácido 5-oxo-2,3-dihidro-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-6-carboxílico mediante el método del ejemplo 12b. Los ejemplos 191 y 192 se prepararon mediante métodos análogos a partir del ácido 6a y el ácido 2,2-difluorobenzo[1,3]dioxol-5-carboxílico. Los ejemplos 200-204 se prepararon mediante métodos análogos al ejemplo 15, pero el ejemplo 204 empleó la amina del ejemplo 2f.
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63
64
65
Clave de las sales
AY dioxalato
G oxalato
DZ mesilato
M trifluoroacetato
B dihidrocloruro
Actividad Biológica
Se determinó el valor de MIC (concentración mínima inhibidora) (\mug/ml) de los compuestos de ensayo contra diversos organismos: S. aureus Oxford, S. aureus WCUH29, S. pneumoniae 1629, S. pneumoniae N1387, S. pneumoniae ERY 2, H. influenzae Q1, E. faecalis 1.
Los ejemplos 1-4, 6-10, 16, 18,1 9, 22-40, 186-189 tienen una MIC menor o igual a 0,125 \mug/ml; los ejemplos 5, 11-15, 17, 20, 21, 101, 102, 105, 106, 109-110, 191, 192, 203, 204 tienen una MIC menor o igual a 2 \mug/ml; y los ejemplos 100, 103, 104, 107, 111-113, 150, 190, 200-202 tienen un valor de MIC menor o igual a 32 \mug/ml contra una o más del grupo anterior de bacterias gram positivas y gram negativas.

Claims (12)

1. Un compuesto de fórmula (I) o su sal, solvato y/o N-óxido farmacéuticamente aceptables:
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en la que:
uno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es N, uno es CR^{1a} y el resto es CH, o uno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es CR^{1a} y el resto es CH;
R^{1} y R^{1a} son independientemente: hidrógeno; hidroxi; alcoxi (C_{1-6}) opcionalmente sustituido con alcoxi (C_{1-6}), amino, piperidilo, guanidino o amidino, estando cualquiera de ellos opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo (C_{1-6}), acilo o alquilsulfonilo (C_{1-6}), CONH_{2}, hidroxi, alquiltio (C_{1-6}), heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi o alquilsulfoniloxi (C_{1-6}); alquilo (C_{1-6}) sustituido con alcoxi (C_{1-6}); halógeno; alquilo (C_{1-6}); alquiltio (C_{1-6}); trifluorometilo; trifluorometoxi; nitro; azida; acilo; aciloxi; aciltio; alquilsulfonilo (C_{1-6}); alquilsulfóxido (C_{1-6}); arilsulfonilo; arilsulfóxido o un grupo amino, piperidilo, guanidino o amidino opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo (C_{1-6}), acilo o alquilsulfonilo (C_{1-6});
o cuando Z^{5} es CR^{1a}, R^{1a} puede ser, en cambio, ciano, hidroximetilo o carboxi;
con la condición de que cuando ninguno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es N, entonces R^{1} no es hidrógeno;
R^{2} es hidrógeno o alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de:
amino opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo (C_{1-4}); carboxi; (alcoxi (C_{1-4}))carbonilo; (alquil (C_{1-4}))carbonilo; (alqueniloxi (C_{2-4}))carbonilo; (alquenil (C_{2-4}))carbonilo; aminocarbonilo, en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), aminocarbonil(alquilo (C_{1-4})), alquenilo (C_{2-4}), alquilsulfonilo (C_{1-4}), trifluorometilsulfonilo, alquenilsulfonilo (C_{2-4}), (alcoxi (C_{1-4}))carbonilo, (alquil (C_{1-4}))carbonilo, (alqueniloxi (C_{2-4}))carbonilo o (alquenil (C_{2-4}))carbonilo; ciano; tetrazolilo; 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido con R^{10}; 3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-dion-4-ilo; 2,4-tiazolidindion-5-ilo; tetrazol-5-ilaminocarbonilo; 1,2,4-triazol-5-ilo opcionalmente sustituido con R^{10}; 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo; halógeno; alquiltio (C_{1-4}); trifluorometilo; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}), alquenilo (C_{2-4}), (alcoxi (C_{1-4}))carbonilo, (alquil (C_{1-4}))carbonilo, (alqueniloxi (C_{2-4}))carbonilo, (alquenil (C_{2-4}))carbonilo; oxo; alquilsulfonilo (C_{1-4}); alquenilsulfonilo (C_{2-4}); o aminosulfonilo (C_{1-4}) en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4});
R^{3} es hidrógeno; o
R^{3} está en la posición 2, 3 ó 4 y es:
carboxi; (alcoxi (C_{1-6}))carbonilo; (alqueniloxi (C_{2-6}))carbonilo; aminocarbonilo, en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), aminocarbonil(alquilo (C_{1-4})), alquenilo (C_{2-4}), alquilsulfonilo (C_{1-4}), trifluorometilsulfonilo, alquenilsulfonilo (C_{2-4}), (alcoxi (C_{1-4}))carbonilo, (alquil (C_{1-4}))carbonilo, (alqueniloxi (C_{2-4}))carbonilo o (alquenil (C_{2-4}))carbonilo, y opcionalmente sustituido además con alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonil(alquilo (C_{1-6})) o alquenilo (C_{2-6}); ciano; tetrazolilo; 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido con R^{10}; 3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-dion-4-ilo; 2,4-tiazolidindion-5-ilo; tetrazol-5-ilaminocarbonilo; 1,2,4-triazol-5-ilo opcionalmente sustituido con R^{10}; o 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo; o
alquilo (C_{1-4}) o etenilo opcionalmente sustituido con cualquiera de los sustituyentes enumerados anteriormente para R^{3} y/o de 0 a 2 grupos R^{12} seleccionados independientemente de:
halógeno; alquiltio (C_{1-6}); trifluorometilo; (alcoxi (C_{1-6}))carbonilo; (alquil (C_{1-6}))carbonilo; (alqueniloxi (C_{2-6}))
carbonilo; (alquenil (C_{2-6}))carbonilo; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), (alcoxi (C_{1-6}))carbonilo, (alquil (C_{1-6}))carbonilo, (alqueniloxi (C_{2-6}))carbonilo, (alquenil (C_{2-6}))carbonilo o aminocarbonilo, en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), (alquil (C_{1-6}))carbonilo o (alquenil (C_{2-6}))carbonilo; amino opcionalmente mono- o disustituido con (alcoxi (C_{1-6}))carbonilo, (alquil (C_{1-6}))car-
bonilo, (alqueniloxi (C_{2-6}))carbonilo, (alquenil (C_{2-6}))carbonilo, alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquilsulfonilo (C_{1-6}), alquenilsulfonilo (C_{2-6}) o aminocarbonilo, en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); aminocarbonilo, en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonil(alquilo (C_{1-6})), alquenilo (C_{2-6}), (alcoxi (C_{1-6}))carbonilo, (alquil (C_{1-6}))carbonilo, (alqueniloxi (C_{2-6}))carbonilo o (alquenil (C_{2-6}))carbonilo, y opcionalmente sustituido además con alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonil(alquilo (C_{1-6})) o alquenilo (C_{2-6}); oxo; alquilsulfonilo (C_{1-6}); alquenilsulfonilo (C_{2-6}); o aminosulfonilo (C_{1-6}), en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); o cuando R^{3} está en la posición 3, hidroxi opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente; además, cuando R^{3} está disustituido con un sustituyente que contiene hidroxi o amino y un sustituyente que contiene carboxi, éstos pueden formar juntos un enlace amida o éster cíclico, respectivamente;
R^{4} es un grupo -U-R^{5}, en el que
U se selecciona de CO, SO_{2} y CH_{2} y
R^{5} es un sistema de anillos carbocíclicos o heterocíclicos, bicíclicos, opcionalmente sustituidos (A):
67
que contiene hasta cuatro heteroátomos en cada anillo, en los que
el anillo (a) es aromático, y el anillo (b) no es aromático;
X^{1} es C o N;
X^{2} es N, NR^{13}, O, S(O)_{x}, CO o CR^{14};
X^{3} y X^{5} son independientemente N o C;
Y^{1} es un grupo conector de 0 a 4 átomos, que se selecciona independientemente de N, NR^{13}, O, S(O)_{x}, CO y CR^{14};
Y^{2} es un grupo conector de 2 a 6 átomos, seleccionándose cada átomo de Y^{2} independientemente de N, NR^{13}, O, S(O)_{x}, CO, CR^{14} y CR^{14}R^{15}; cada uno de R^{14} y R^{15} se selecciona independientemente de: H; alquiltio (C_{1-4}); halógeno; carboxi(alquilo (C_{1-4})); haloalcoxi (C_{1-4}); haloalquilo (C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}); (alcoxi (C_{1-4}))carbonilo; formilo; (alquil (C_{1-4}))carbonilo; (alqueniloxi (C_{2-4}))carbonilo; (alquenil (C_{2-4}))carbonilo; (alquil (C_{1-4}))carboniloxi; (alcoxi (C_{1-4}))carbonil(alquilo (C_{1-4})); hidroxi; hidroxialquilo (C_{1-4}); mercaptoalquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido como para los correspondientes sustituyentes en R^{3}; alquilsulfonilo (C_{1-4}); alquenilsulfonilo (C_{2-4}); o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente mono- o disustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); arilo; aril(alquilo (C_{1-4})); aril(alcoxi (C_{1-4}));
cada R^{13} es independientemente H; trifluorometilo; alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6}), halo o trifluorometilo; alquenilo (C_{2-4}); arilo; aril(alquilo (C_{1-4})); arilcarbonilo; heteroarilcarbonilo; (alcoxi (C_{1-4}))carbonilo; (alquil (C_{1-4}))carbonilo; formilo; alquilsulfonilo (C_{1-6}); o aminocarbonilo, en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con (alcoxi (C_{1-4}))carbonilo, (alquil (C_{1-4}))carbonilo, (alquenil (C_{2-4}))oxicarbonilo, (alquenil (C_{2-4}))carbonilo, alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}), y opcionalmente sustituido además con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); cada x es independientemente 0, 1 ó 2;
n es 0 y AB es NR^{11}CO, CO-CR^{8}R^{9}, CR^{6}R^{7}-CO, NHR^{11}SO_{2}, CR^{6}R^{7}-SO_{2} o CR^{6}R^{7}-CR^{8}R^{9}; o
n es 1 y AB es NR^{11}CO, CO-CR^{8}R^{9}, CR^{6}R^{7}-CO, NR^{11}SO_{2}, CONR^{11}, CR^{6}R^{7}-CR^{8}R^{9}, O-CR^{8}R^{9} o NR^{11}-CR^{8}R^{9};
en los que CR^{6}R^{7} es CH_{2}, CHOH, CH(NH_{2}), C(Me)(OH) o CH(Me), y CR^{8}R^{9} es CH_{2};
R^{10} se selecciona de alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}) y arilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un grupo R^{12} como se definió anteriormente; carboxi; aminocarbonilo, en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquilsulfonilo (C_{1-6}), trifluorometilsulfonilo, alquenilsulfonilo (C_{2-6}), (alcoxi (C_{16}))carbonilo, (alquil (C_{1-6}))carbonilo, (alquenil (C_{2-6}))oxicarbonilo o (alquenil (C_{2-6}))carbonilo, y opcionalmente sustituido además con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); y
R^{11} es hidrógeno; trifluorometilo, alquilo (C_{1-6}); alquenilo (C_{2-6}); (alcoxi (C_{1-6}))carbonilo; (alquil (C_{1-6}))carbonilo; o aminocarbonilo, en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con (alcoxi (C_{1-6}))carbonilo, (alquil (C_{1-6}))
carbonilo, (alquenil (C_{2-6}))oxicarbonilo, (alquenil (C_{2-6}))carbonilo, alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}), y opcionalmente sustituido además con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6});
o cuando uno de R^{3} y R^{6} o R^{7} contiene un grupo carboxi y el otro contiene un grupo hidroxi o amino, pueden formar juntos un enlace amida o éster cíclico;
"heterocíclico" es un anillo individual o condensado, aromático o no aromático, que contiene hasta cuatro heteroátomos en cada anillo seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, y que tiene de 4 a 7 átomos en el anillo, estando dichos anillos no sustituidos o C-sustituidos con hasta tres grupos seleccionados de alquiltio (C_{1-4}); halógeno; carboxi(alquilo (C_{1-4})); haloalcoxi (C_{1-4}); haloalquilo (C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}); (alcoxi (C_{1-4}))carbonilo; formilo; (alquil (C_{1-4}))carbonilo; (alqueniloxi (C_{2-4}))carbonilo; (alquenil (C_{2-4}))carbonilo; (alquil (C_{1-4}))carboniloxi; (alcoxi (C_{1-4}))carbonil(alquilo (C_{1-4})); hidroxi; hidroxialquilo (C_{1-4}); mercaptoalquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano, carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido como para los correspondientes sustituyentes en R^{3}; alquilsulfonilo (C_{1-4}); alquenilsulfonilo (C_{2-4}); o aminosulfonilo, en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); grupos arilo opcionalmente sustituido, aril(alquilo (C_{1-4})) o aril(alcoxi (C_{1-4})) y oxo, y en el que cualquier grupo amino que forma parte de un anillo heterocíclico individual o condensado no aromático, tal como se definió anteriormente, está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de trifluorometilo; alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6}), halógeno o trifluorometilo; alquenilo (C_{2-4}); arilo; aril(alquilo (C_{1-4})); (alcoxi (C_{1-4}))carbonilo; (alquil (C_{1-4}))carbonilo; formilo; alquilsulfonilo (C_{1-6}); y aminocarbonilo, en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con (alcoxi (C_{1-4}))carbonilo, (alquil (C_{1-4}))carbonilo, (alquenil (C_{2-4}))oxicarbonilo, (alquenil (C_{2-4}))carbonilo, alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}), y opcionalmente sustituido además con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4});
"arilo" es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos seleccionados de alquiltio (C_{1-4}); halógeno; carboxi(alquilo (C_{1-4})); haloalcoxi (C_{1-4}); haloalquilo (C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}); (alcoxi (C_{1-4}))carbo-
nilo; formilo; (alquil (C_{1-4}))carbonilo; (alqueniloxi (C_{2-4}))carbonilo; (alquenil (C_{2-4}))carbonilo; (alquil (C_{1-4}))carboni-
loxi; (alcoxi (C_{1-4}))carbonil(alquilo (C_{1-4})); hidroxi; hidroxialquilo (C_{1-4}); mercaptoalquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido como para los correspondientes sustituyentes en R^{3}; alquilsulfonilo (C_{1-4}); alquenilsulfonilo (C_{2-4}); o aminosulfonilo, en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); fenilo, fenilalquilo (C_{1-4}) y fenilalcoxi (C_{1-4});
"acilo" es formilo o (alquil (C_{1-6}))carbonilo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Z^{5} es CH o N, Z^{3} es CH o CF, y Z^{1}, Z^{2} y Z^{4} son cada uno CH, o Z^{1} es N, Z^{3} es CH o CF, y Z^{2}, Z^{4} y Z^{5} son cada uno CH.
3. Un compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el que R^{1} es metoxi y R^{1a} es H, o cuando Z^{3} es CR^{1a} puede ser C-F.
4. Un compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el que R^{3} es hidrógeno; hidroxi opcionalmente sustituido; (alcoxi (C_{1-4}))carbonilo; CONH_{2}; 1-hidroxialquilo; CH_{2}CO_{2}H; CH_{2}CONH_{2}; -CONHCH_{2}CONH_{2}; 1,2-dihidroxialquilo; CH_{2}CN; 2-oxo-oxazolidin-5-ilo y 2-oxo-oxazolidin-5-il(alquilo C_{1-4}).
5. Un compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el que n es 0 y A es CHOH y B es CH_{2}, o A es NH y B es CO.
6. Un compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el que -U- es -CH_{2}-.
7. Un compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el que en el anillo heterocíclico (A), Y^{2} tiene 3-5 átomos, incluyendo NR^{13}, O o S unido a X^{5} y NHCO unido a X^{3} a través de N, u O o NH unido a X^{3}.
8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{5} se selecciona de:
2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo,
benzo[1,3]dioxol-5-ilo,
2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilo,
4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-6-ilo,
4H-benzo[1,4]tiazin-3-on-6-ilo,
7-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-6-ilo,
6-cloro-benzo[1,3]dioxol-5-ilo,
5-fluoro-3-metil-3H-benzooxazol-2-on-6-ilo,
2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo,
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo,
3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo,
7-bromo-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo.
9. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de:
(R)-2-{4-[(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)amino]piperidin-1-il}-1-(6-metoxiquinolin-4-il)etanol;
(R)-2-{4-[(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)amino]piperidin-1-il}-1-(6-metoxiquinolin-[1,5]naftiridin-4-il)
etanol;
(R)-2-{4-[(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)amino]piperidin-1-il}-1-(6-metoxiquinolin-4-il)etanol;
6-({1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
6-({1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
7-fluoro-6-({1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-
ona;
6-({1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
(R)-2-{4-[(6-cloro-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)amino]piperidin-1-il}-1-(6-metoxiquinolin-4-il)etanol;
5-fluoro-6-({1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil)-3-metil-3H-benzoxazol-2-ona;
{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-il}amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-carboxílico;
6-({1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil)-3-metil-3H-benzoxazol-2-tiona;
6-({1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil)-3-metil-3H-benzoxazol-2-ona;
{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-il}amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-sulfónico;
6-({1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etil]piperidin-4-il}amida del ácido 4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-
benzo[b][1,4]tiazepin-7-sulfónico;
(R)-1-(6-metoxiquinolin-4-il)-2-{4-[(6-nitrobenzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)amino]piperidin-1-il}etanol;
(R)-2-{4-[(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-ilmetil)amino]piperidin-1-il}-1-(6-metoxiquinolin-4-il)etanol;
7-({1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil)-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-2-ona;
6-({1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil)-2-(R/S)-metil-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
7-fluoro-6-{{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil}-4H-benzo[1,4]
tiazin-3-ona;
(R)-2-{4-[(7-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)amino]piperidin-1-il}-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etanol;
(R)-2-{4-[(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]piperidin-1-il}-1-(6-metoxi-[1,5]naftiri-
din-4-il)etanol;
(R)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-2-{4-[(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-ilmetil)amino]piperidin-1-il}
etanol;
(R)-1-(6-metoxiquinolin-4-il)-2-{4-[(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-ilmetil)amino]piperidin-1-il}etanol;
6-[({(3S,4S)-3-hidroxi-1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil)-4H-benzo[1,4]
tiazin-3-ona;
6-[({(3R,4R)-3-hidroxi-1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
7-{{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil}-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-2-ona;
7-{{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil}-2,3-dihidro-5H-benzo[b][1,4]tiazepin-4-ona;
6-{{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil}-4H-pirido[3,2-b]
[1,4]oxazin-3-ona;
6-{{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil}-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona;
(R)-2-{4-[(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilmetil)amino]piperidin-1-il}-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etanol;
7-bromo-6-{{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil}-4H-pirido[3,2-b]
[1,4]tiazin-3-ona;
7-{{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil}-1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazin-2-ona;
(R)-2-{4-[(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]piperidin-1-il}-1-(6-metoxiquinolin-4-il)
etanol;
7-fluoro-6-{{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-
ona;
6-{{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil}-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-
ona;
(R)-2-{4-[(2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-ilmetil)amino]piperidin-1-il}-1-(6-metoxiquinolin-4-il)
etanol;
(R)-2-{4-[(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]piperidin-1-il}-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-
il)etanol;
(R)-2-{4-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilmetil)amino]piperidin-1-il}-1-(6-metoxiquinolin-4-il)etanol;
{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-il}amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carboxílico;
{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-il}amida del ácido 7-bromo-3-oxo-3,4-dihidro-2H-
pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carboxílico;
{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi[1,5]naftiridin-4-il)etil]piperidin-4-il}amida del ácido 7-bromo-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carboxílico;
{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi[1,5]naftiridin-4-il)etil]piperidin-4-il}amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carboxílico;
6-({1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil)-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiri-
din-2-ona;
un compuesto de fórmula (1):
\vskip1.000000\baselineskip
68
69
un compuesto de fórmula (2):
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71
73 
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un compuesto de fórmula (3):
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74
75 
\newpage
un compuesto de fórmula (4):
76
78
un compuesto de fórmula (5):
79 
\vskip1.000000\baselineskip
80
81
o su sal, solvato y/o N-óxido farmacéuticamente aceptables.
10. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, en la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos.
11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, o su sal, solvato y/o N-óxido farmacéuticamente aceptables, comprendiendo dicho proceso hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V):
82
en la que n es como se definió en la fórmula (I); Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'}, Z^{5'}, R^{1'} y R^{3'} son Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4}, Z^{5}, R^{1} y R^{3} tal como se definió en la fórmula (I), o grupos convertibles en los mismos;
Q^{1} es NR^{2'}R^{4'} o un grupo convertible en el mismo, en el que R^{2'} y R^{4'} son R^{2} y R^{4} como se definió en la fórmula (I), o grupos convertibles en los mismos, y Q^{2} es H o R^{3'} o Q^{1} y Q^{2} forman juntos un grupo oxo opcionalmente protegido;
(i)
X es A'-COW, Y es H y n es 0;
(ii)
X es CR^{6}=CR^{8}R^{9}, Y es H y n es 0;
(iii)
X es oxirano, Y es H y n es 0;
(iv)
X es N=C=O e Y es H y n es 0;
(v)
uno de X e Y es CO_{2}R^{y} y el otro es CH_{2}CO_{2}R^{x};
(vi)
X es CHR^{6}R^{7} e Y es C(=O)R^{9};
(vii)
X es CR^{7}=PR^{z}_{3} e Y es C(=O)R^{9} y n=1;
(viii)
X es C(=O)R^{7} e Y es CR^{9}=PR^{z}_{3} y n=1;
(ix)
Y es COW y X es NHR^{11'} o NR11'COW y n=0 ó 1, o cuando n=1, X es COW e Y es NHR^{11'} o NR11'COW;
(x)
X es NHR^{11'} e Y es C(=O)R^{8} y n = 1;
(xi)
X es NHR^{11'} e Y es CR^{8}R^{9}W y n = 1;
(xii)
X es NR^{11'}COCH_{2}W, o NR^{11'}SO_{2}CH_{2}W e Y es H y n = 0;
(xiii)
X es CR^{6}R^{7}SO_{2}W e Y es H y n = 0;
(xiv)
X es W u OH e Y es CH_{2}OH y n es 1;
(xv)
X es NHR^{11'} e Y es SO_{2}W, o X es NR^{11'}SO_{2}W e Y es H y n es 0;
(xvi)
X es W e Y es CONHR^{11'};
en los que W es un grupo saliente, por ejemplo halógeno o imidazolilo; R^{x} y R^{y} son alquilo (C_{1-6}); R^{z} es arilo o alquilo (C_{1-6}); A' y NR^{11'} son A y NR^{11} como se definió en la fórmula (I), o grupos convertibles en los mismos; y oxirano es:
83
en los que R^{6}, R^{8} y R^{9} son como se definió en la fórmula (I);
y después de eso opcionalmente o cuando sea necesario convertir Q^{1} y Q^{2} en NR^{2'}R^{4'}; convertir A', Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'}, Z^{5'}, R^{1'}, R^{2'}, R^{3'}, R^{4'} y NR^{11'}; en A, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4}, Z^{5}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y NR^{11}; convertir A-B en otro A-B, interconvirtiendo R^{1}, R^{2}, R^{3} y/o R^{4},
y/o formar su sal, solvato y/o N-óxido farmacéuticamente aceptables.
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