ES2294328T3

ES2294328T3 - Preparaciones cosmeticas o farmaceuticas conteniendo acidos nucleicos basados en motivos cpg no metilados.

Info

Publication number: ES2294328T3
Application number: ES03766198T
Authority: ES
Inventors: Stefan Kippenberger; August Bernd; Roland Kaufmann
Original assignee: Phenion GmbH and Co KG
Current assignee: Phenion GmbH and Co KG
Priority date: 2002-07-25
Filing date: 2003-07-17
Publication date: 2008-04-01
Anticipated expiration: 2023-07-17
Also published as: ATE373479T1; WO2004012688A2; EP1524985B1; EP1524985A2; DE10233994A1; WO2004012688A3; AU2003257474A8; EP1524985B8; DE50308232D1; AU2003257474A1

Abstract

Preparación cosmética o farmacéutica para la profilaxis y/o tratamiento de tejidos de cobertura epiteliales, conteniendo ácidos nucleicos basados en motivos CpG no metilados, caracterizada porque los ácidos nucleicos comprenden una secuencia, seleccionada entre 5''-TCC ATG ACG TTC CTG ACG TT-3'' (Sec-ID nº1) 5''-G ACG TT-3'' (Sec-ID nº2) 5''-TG ACG TTC-3'' (Sec-ID nº3) 5''-ATG ACG TTC C-3'' (Sec-ID nº4) 5''-C ATG ACG TTC CT-3'' (Sec-ID nº5) 5''-CC ATG ACG TTC CTG-3'' (Sec-ID nº6) 5''-TCC ATG ACG TTC CTG A-3'' (Sec-ID nº7) 5''-TCC TCA ACG TTC CTG A-3'' (Sec-ID nº8) 5''-TCC GCA ACG TTC CTG A-3'' (Sec-ID nº9) 5''-TCC TCG ACG TCC CTG A-3'' (Sec-ID nº10) 5''-TCC TCA GCG CTC CTG A-3'' (Sec-ID nº11) 5''-TCC TCA ACG CTC CTG A-3'' (Sec-ID nº12) 5''-TCC TCA TCG ATC CTG A-3'' (Sec-ID nº13) 5''-TCC TCT TCG AAC CTG A-3'' (Sec-ID nº14) 5''-TCC ATG ACG TTC CTG AC-3'' (Sec-ID nº15) 5'' - TCC ATG ACG TTC CTG ACG -3'' (Sec-ID nº16) 5''- TCC ATG ACG TTC CTG ACG T-3'' (Sec-ID nº17)

Description

Preparaciones cosméticas o farmacéuticas conteniendo ácidos nucleicos basados en motivos CpG no metilados.

La presente invención se relaciona con preparaciones cosméticas o farmacéuticas para la profilaxis y/o tratamiento de tejidos de cobertura epiteliales, que contengan ácidos nucleicos basados en motivos CpG no metilados, el empleo de estos ácidos nucleicos basados en motivos CpG no metilados para la profilaxis y/o tratamiento de tejidos de cobertura epiteliales, así como suavizantes textiles, detergentes de lavado a mano, productos de cuidado corporal y capilar, tintes capilares o productos lavavajillas manuales, conteniendo estos ácidos nucleicos basados en motivos CpG no metilados.

Las secuencias de ADN no metilados ricas en CG (CpG) son muy comunes en el genoma bacteriano, mientras que aparecen de manera claramente más esporádica en el genoma de los mamíferos.

Ya desde los años 60 existen referencias de efectos inmunoestimulantes de ADN "ajeno" (Jensen, K. E., Neal, A. L., Owens, R. E. y Warren, J. interferona Responses of Chick Embryo Fibroblasts to Nucleic Acids and Related Compounds Nature 200 (1963) 433 - 434). Se han descrito tanto la inducción de la producción de interferona gamma, como también la activación de las células naturales mortales, así como la inducción de una actividad antitumoral mediante fracciones del bacilo Calmette-Guerin (BCG) (Tokunaga, T., Yamamoto, H., Shimada, S., Abe, H., Fukuda, T., Fujisawa, Y., Furutani, Y., Yano, O., Kataoka, T., Sudo, T., Makiguchi, N. y Suganuma, T. Antitumor Activity of Deoxyribonucleic Acid Fraction From Mycobacterium Bovis BCG. I. Isolation, Physicochemical Characterizatiori and Antitumor Activity J. Natl. Cancer Res. 72 (1984) 955 - 962). La actividad inmunoestimulante de esta fracción podría destruirse mediante la incubación previa con ADNasas, aunque no con ARNasas. Esto sugería la conclusión de que el ADN bacteriano constituye la porción inmunoestimulante de la fracción BCG. De la investigación exacta de las secuencias de ADN inmunológicamente activas se seduce, que se trata además de oligonucleótidos, que consisten en un palíndromo central con un motivo CpG.

Ulteriores investigaciones dieron lugar a la hipótesis de que el motivo importante para el efecto inmunoestimulante se compone de un grupo CpG central, flanqueado por el extremo 5'- por dos purinas y por el extremo 3'- por dos pirimidinas (Krieg, A. M., Yi, A., Matson, PÁG., Waldschmidt, T. J., Bishop, G. A., Teasdale, R., Koretzky, G. A. y Klinman, D. M. CpG Motifs in Bacterial DNA Trigger direct B-Cell Activation Nature 374 (1995) 546 - 549). Los dinucleótidos CpG se suprimen en el ADN eucariótico.

Por un lado, estos motivos aparecen en el ADN eucariótico sólo con una quinta parte de la frecuencia esperada; por otro lado, están metilados hasta un 60 - 90% (Bird, A. P. CpG-rich Islands and the Function of ADN Methylation Nature 321 (1986) 209 - 213). En contraste a esto, el motivo CpG se encuentra en el ADN bacteriano sin metilar y con la frecuencia esperada (1:16). Podría demostrarse que la metilación destruye el potencial estimulante del motivo CpG (Krieg, véase anteriormente). Estas diferencias entre ADN bacteriano y eucariótico hacen posible interpretar razonablemente las observaciones biológicas respecto al efecto inmunoestimulante del ADN bacteriano y oligodesoxinucleótidos CpG sintéticos (ODN).

El reconocimiento de ADN "ajeno" y la reacción inmunológica posterior a este es para el sistema inmunológico innato una posibilidad de distinguir entre "propio" y "ajeno", sin depender de la conexión e intervención del sistema inmunológico adaptativo.

Los efectos y el mecanismo de acción del ODN CpG se investigaron especialmente en el sistema murino. Los ODN actúan estimulatoriamente tanto sobre el sistema inmunológico innato como también sobre el adaptativo del ratón, distinguiéndose los efectos en relación a la transmisión de señales y la especificidad de la secuencia.

Podría demostrarse, por ejemplo, que los ODN CpG actúan inmunoestimulantemente sobre los diversos tipos de células presentando antígeno (APZ). La estimulación de linfocitos B limpios con ODN CpG no metilados conlleva la proliferación y secreción de inmunoglobulinas (Krieg, véase anteriormente).

Los ODN CpG inducen en los macrófagos la activación del factor de transcripción Nuclear Factor kB (NF-kB), la transcripción de citoquina-mRNA y la secreción de citoquinas como TNFa, IL-1, IL-6 y IL-12 (Sparwasser, T., Miethke, T. y Lipford, G. B. Makrophages Sense Pathogens via DNA Motifs: Induction of Tumor Necrosis Factor- Alpha- Mediated Shock Eur. J. Immunol. 27 (1997) 1671-9679).

Los ODN CpG actúan tanto sobre las células dendríticas adultas como también sobre no adultas, activándolas. Refuerzan la expresión MHC II y la expresión de las moléculas coestimulantes (CD40, CD86) sobre ambas poblaciones celulares e inducen la producción de citoquinas como IL-6, IL-12 y TNFa. Para analizar a fondo el mecanismo de operación de los ODN CpG, se efectuaron ensayos con ODN CpG inmovilizados. Los resultados de estos ensayos indican, que una incorporación de los ODN CpG en las células es necesaria para el efecto inmunoestimulante (Krieg, véase anteriormente).

Otros ensayos muestran, que la incorporación del ADN a la superficie celular de macrófagos puede bloquearse por cualquier ODN competitivamente añadido (Häcker, H., Mischak, H., Miethke, T., Liptary, PÁG., Schmid, R., Sparagua, T., Heeg, K., Lipford, G. B. y Wagner, H. CpG-DNA-Specfic Activation of antígeno-Presenting Cells Requires Stress Kinase Activity and Is Preceded by Non-Specfic Endocytosis and Endosmal Maturation EMBO Journal 17 (1998) 6230-6240), lo que permite asumir, que la incorporación de los ODN en las células no se lleva a cabo de manera específica de la secuencia. Por contraste, la especificidad del CpG podría obtenerse mediante un receptor intracelular, localizado, por ejemplo, en el endosoma.

La hipótesis de la localización endosomial de un receptor CpG intracelular se corrobora con los resultados, que muestran, que la acidificación endosomial es necesaria para la vía de la señal de los ODN CpG, ya que el efecto CpGODN se bloquea con inhibidores de la acidificación endosomial, como por ejemplo, cloroquina (Häcker, véase anteriormente).

El mecanismo de operación completo y vía de la señal del ODN CpG está aún mayormente sin aclarar. Los CpGODN ejercen su efecto directamente sobre los macrófagos y células dendríticas, mientras que el efecto del ODN CpG sobre las células B, es posible que tanto directamente como también en el sentido de una coestimulación (Krieg, véase anteriormente). Por contraste, no podían mostrarse los efectos directos de los ODN CpG sobre las células T. No obstante, las células T, que obtienen su señal 1 a través de una ligación del receptor de células T, son coestimuladas por los ODN CpG (Bendigs, S., Salzer, U., Lipford, G. B., Wagner, H. y Heeg, K. CpG-Oligodeoxynucleotides Co-Stimulate Primary T Cells in the Absence of Antigen-Presenting Cells Eur. J. Immunol. 29 (1999) 1209-1218).

Estos resultados permiten asumir, que el mecanismo de coestimulación de células T es otro diferente del efecto directo del ODN CpG sobre APZ. Las investigaciones del efecto directo de los ODN sobre las células T se efectuaron in vitro. Por supuesto, hay muchos resultados in vivo, en los que los ODN CpG se emplearon como adyuvante, y mediante la inyección de ODN CpG in vivo se indujo una activación de las células T. Los ODN CpG ayudan a la formación de una respuesta inmunológica TH1 e inducen una actividad citotóxica de los linfocitos T (ZTL) fuertemente específica de los péptidos.

En comparación con el sistema murino, para el efecto de los ODN en el sistema humano existen sólo unos pocos resultados. Se sabe, que los ODN con motivos CPG inducen la producción de IFNa en los linfocitos de la sangre periférica. Se demuestra además, que mediante los ODN CpG - de manera similar a en el sistema murino - se activan las células mortales naturales mediante la conexión de IL-12, producidos por los macrófagos activados (Ballas, Z. K., Rassmussen, W. L. y Krieg, A. M. Induction of NK Activity in Murine and Human Cells by CpG Motifs in Oligodeoxynucleotides and Bacterial ADN J. Immunol. 157 (1996) 1840 -1845). Las células mononucleares periféricas humanas (células monicíticas de la sangra periférica = PBMZ) son activadas por los ODN CpG de manera específica según la secuencia.

Esta activación conlleva una mayor expresión de CD86, CD40, moléculas MHC I y MHC II y una producción de las citoquinas IL-12, IL-6 y TNFa. Como en el sistema murino, los ODN CpG inducen la proliferación de células B humanas (Bauer, M., Heeg, K., Wagner, H. y Lipford G. B. ADN Activates Human Immune Cells through a CpG Secuence-Dependent Manner Immunology, 97 (1999) 699 - 705). Los resultados obtenidos hasta ahora en el sistema humano presentan muchas características comunes con los resultados en el sistema murino.

A los CpGs se les atribuye, por tanto, en el estado actual de la técnica, un efecto inmunoprotector e inmunoestimulante y se emplean también en este sentido - por el momento aún experimentalmente -. Un efecto supresor de los CpGs sobre el sistema inmunológico, particularmente sobre el sistema inmunológico de la piel no se conocía, en cambio, hasta ahora.

Se ha comprobado sorprendentemente, que los CpGs ejercen un efecto inmunosupresor en caso de aplicación tópica sobre la piel. Especialmente la expresión de citoquinas y/o quemoquinas (IL-6 e IL- 8) pro-inflamatorias en células cutáneas se suprime mediante el empleo de CpGs.

La WO 96/01636 muestra el empleo de oligonucleótidos con motivo CpG para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel. La WO 99/60167 describe el empleo de oligonucleótidos anti-sense para la aplicación tópica para tejidos dérmicos y epidérmicos.

Las inflamaciones del órgano cutáneo son enfermedades ampliamente extendidas, que se pueden activar tanto endogénica como también exogénicamente. Para el tratamiento se suministran generalmente, de manera tópica o sistémica, productos terapéuticos a base de esteroides. Esta clase de sustancias muestra, además de su efectividad, también una serie de efectos secundarios no deseados (por ejemplo, dermatitis atípica, síndrome de Cushing). Es deseable, por tanto, un principio alternativo para el tratamiento de inflamaciones de la piel.

Objeto de la presente invención es, por tanto, una preparación cosmética o farmacéutica para la profilaxis y/o tratamiento de tejidos de cobertura epiteliales, particularmente para la profilaxis y/o tratamiento de tejidos de cobertura epiteliales modificados inflamatoriamente, caracterizada por contener ácidos nucleicos basados en motivos CpG no metilados.

Por ácidos nucleicos basados en motivos CpG no metilados se entienden aquellos ácidos nucleicos, que contengan al menos un dinucleótido CG central no-metilado. El dinucleótido CG no-metilado está flanqueado, preferentemente, por el extremo 5' por dos purinas (Pu), por el extremo 3' por dos pirimidinas (Pyr). Los ácidos nucleicos basados en motivos CpG no metilados que se pueden emplear conforme a la invención contienen de manera especialmente preferente al menos una secuencia, que corresponde a del 80% al 100%, preferentemente del 85% al 100%, particularmente del 90% al 100%, se prefiere especialmente del 95% al 100% y de manera muy especialmente preferente al 100% de la secuencia consensual 5'-A/GA/GCGC/TC/T-3', tal y como describen Jakob et al., J lmunology, 1998, 161:3042-49.

Los ácidos nucleicos basados en motivos CpG no metilados apropiados conforme a la presente invención presentan una longitud de 6 a 40, particularmente de 14 a 40, preferentemente de 14 a 30, preferentemente de 14 a 25 y de manera muy especialmente preferente de 14 a 20 nucleótidos.

Los ácidos nucleicos especialmente apropiados se especifican, por ejemplo, en el protocolo de secuencia de la WO 01/32877, a la que se hace aquí referencia en su totalidad.

Resultan muy especialmente apropiados los ácidos nucleicos basados en motivos CpG no metilados, que contengan una secuencia seleccionada entre:

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Los ácidos nucleicos basados en motivos CpG no metilados que se pueden emplear conforme a la invención pueden estar químicamente modificados total (todos los nucleótidos) o parcialmente (sólo algunos nucleótidos), de manera conocida por el experto. Modificaciones preferentes son, por ejemplo:

a): modificación de los puentes entre nucleótidos: sustitución de fosfodiésteres por metilfosfonatos, fosforamidatos, fosforotioatos o hidroxilaminas;

b): modificación de los componentes glucídicos: sustitución de la ribosa por diversas hexo- y/o pentopiranosas o derivados de la 2'-desoxirribosa con puente carboxílico 3'-5' (Steffens R & Leumann CJ (1997) Tricyclo-DNA: A Phosphodiesterbackbone based DNA analog exhibiting strong comlementary base-pairing properties. J. Am. Chem. Soc. 119, 11548-11549);

c): sustitución de la cadena principal: sustitución de las cadenas poliéster a base de unidades azúcar-fosfato por cadenas carboxamida a base de derivados de aminoácidos, como las unidades N-(2-aminoetil)-glicina.

Conforme a la invención se prefieren especialmente las moléculas híbridas, que consisten en secuencias DNAIRNA que contienen CpGs.

En el contexto de la presente invención, se entiende por tejidos epiteliales de cobertura, por un lado, la piel recubriendo la superficie corporal externa (compuesta por subcutis, dermis y epidermis), por otro lado, el tejido que cubre los órganos huecos y cavidades corporales, incluyendo los epitelios delútero y de la boca.

"Modificados inflamatoriamente" significa, en el contexto de la presente invención, "afectados por una inflamación aguda o crónica". La inflamación puede estar provocada por sustancias nocivas biológicas (por ejemplo, patógenos, reacciones autoinmunes, TNF), químicas (por ejemplo, venenos, sustancias irritantes) o físicas (por ejemplo: radiación UV, modificaciones osmóticas, esfuerzo mecánico, estrés térmico) o factores de estrés.

Una inflamación aguda se caracteriza por la aparición repentina con desarrollo rápido, a menudo agudo, durante horas o días.

Los síntomas cardinales de una inflamación aguda son el rubor (enrojecimiento por vasodilatación), tumor (inflamación del tejido por exudado inflamatorio), calor (calentamiento debido al mayor riego sanguíneo en el tejido), dolor (dolor por irritación nerviosa), así como función perdida (función perturbada).

Las diversas fases de una inflamación aguda se controlan con los siguientes mediadores:

a): Mediadores celulares: aminas vasoactivas biogénicas (histamina y serotonina), derivados del ácido araquidónico (leucotrienas, prostaglandinas, prostaciclina, tromboxano A2), factor activador de plaquetas (PAF), citoquinas (interleuquinas, TNF a, interferonas), NO.

b): Mediadores plasmáticos: sistema complementario, sistema de coagulación y sistema fibrinolítico, sistema calicreína-quinina.

Las formas más conocidas de inflamación aguda son las inflamaciones exudativas, serosas, fibrinosas, purulentas, hemorrágicas, necrotizantes y ulcerantes, gangrenosas, así como inflamaciones agudas linfocitarias.

Típico de una inflamación crónica es, en cambio, un largo desarrollo (semanas, meses o años) con comienzo frecuentemente lento y sintomatología en desarrollo, particularmente una persistencia de la lesión.

Una enfermedad inflamatoria a tratar preferentemente con ayuda de una preparación conforme a la invención es la paradontosis. La paradontosis es una enfermedad infecciosa, producida en la mayoría de casos por las bacterias Porphyramonas gingivalis, Bacteroides forsythus y Actinobacillus actinomycete. La existencia delas bacterias es una condición previa necesaria, aunque no suficiente, para la aparición de la enfermedad. El reparto continuo de sustancias nocivas, especialmente lipopolisacáridos, por parte de las bacterias activa el sistema inmunológico del huésped y origina la puesta en libertad de los mediadores inflamatorios y MMPs (matriz-metaloproteasas) por los monocitos. Las citoquinas proinflamatorias, como IL-1\beta y TNF-\alpha activan de nuevo los fibroblastos del tejido envolvente, que refuerzan a su vez el reparto de MMPs. Los macrófagos y fibroblastos activados reducen además la expresión de los TIMPs. La consecuencia es un aumento de la actividad neta de los MMPs y la destrucción del tejido envolvente.

En el estadío inicial de la paradontosis se origina, mediante la disolución de pequeñas cantidades del tejido epitelial de unión proporcionada por los MMP, una bolsa entre la encía y la superficie de la raíz dental, que facilita a las bacterias la entrada a las capas más profundas y permite, por consiguiente, el avance de la enfermedad. La reducción de la destrucción de la matriz extracelular es, por tanto, un principio muy prometedor para el tratamiento y profilaxis de la paradontosis.

Los ácidos nucleicos suministrados a los tejidos de cobertura epiteliales con ayuda de la preparación conforme a la invención se encargan en los tejidos de cobertura epiteliales de una supresión de la respuesta inmunológica excedente y, por tanto, de un equilibrio regulado entre la constitución y descomposición de colágeno.

La preparación conforme a la invención resulta además apropiada para la profilaxis y tratamiento de otras enfermedades diferentes o estados no deseados, particularmente procesos de envejecimiento provocados inflamatoriamente, psoriasis, eccema atópico, "piel seca", alopecia arreata, vitiligo, enfermedades bulosas, reacciones de rechazo (reacciones injerto versus huesped), inflamaciones dermatológicas provocadas por los rayos UV, así como trastornos funcionales de la barrera epidérmica, enumerados en la pág. 2 de la WO 98/32444, a la que se hace aquí referencia en toda su extensión.

En comparación con la terapia de esteroides, en caso de aplicación de la preparación conforme a la invención no ha de contarse con efectos no deseados, ya que los CpGs representan naturalmente motivos ADN existentes.

Los ácidos nucleicos basados en motivos CpG no metilados que se pueden emplear conforme a la invención se pueden sintetizar químicamente de manera conocida por el experto u obtenerse de fuentes biológicas, particularmente de bacterias.

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La efectividad de los ácidos nucleicos en las formulaciones para la aplicación particularmente sobre la piel depende de la disponibilidad de los ácidos nucleicos en las células vivas de la piel. No siempre se garantiza la penetración de una macromolécula por la Stratum Corneum (capa córnea = barrera natural de la piel) en la piel. Sin embargo, los ácidos nucleicos encapsulados en liposomas pueden penetrar el Stratum Corneum de modelos de piel. Son, por tanto, preparaciones preferentes conforme a la invención aquellas, que contienen los ácidos nucleicos basados en motivos CpG no metilados que se pueden emplear, conforme a la invención, encapsulados en liposomas.

Se prefiere especialmente llevar a cabo la elaboración de los liposomas apropiados tal y como se describe en la DE-A-197 40 092, a la que se hace aquí referencia en toda su extensión.

Otro objeto de la presente invención es el empleo de ácidos nucleicos basados en motivos CpG no metilados para la profilaxis y/o tratamiento de tejidos de cobertura epiteliales, particularmente para la profilaxis y/o tratamiento de tejidos de cobertura epiteliales modificados inflamatoriamente.

Otro objeto de la presente invención es un procedimiento de elaboración de una preparación cosmética o farmacéutica, particularmente para la profilaxis y/o tratamiento de tejidos de cobertura epiteliales modificados inflamatoriamente, caracterizado porque los ácidos nucleicos basados en motivos CpG no metilados, como se describen para las preparaciones conformes a la invención, se mezclan con vehículos cosmética y farmacológicamente apropiados y compatibles.

Otros objetos de la presente invención son suavizantes textiles (Fabric Softener), detergentes de lavado a mano, agentes para el cuidado corporal y capilar, tintes capilar o productos lavavajillas manuales, que contengan ácidos nucleicos basados en motivos CpG no metilados, tal y como se describen para las preparaciones conformes a la invención.

Los ácidos nucleicos basados en motivos CpG no metilados se emplean y/o se introducen, en el sentido de la presente invención, preferentemente como componente en una preparación cosmética o farmacéutica o en un suavizante textil, detergente de lavado a mano, producto lavavajillas manual o producto de higiene corporal.

Dependiendo del tipo de formulación, las preparaciones farmacéuticas conformes a la invención pueden contener, al menos, un auxiliar o aditivo adicional, como por ejemplo, aceites, coloides protectores, suavizantes, antioxidantes y/o emulgentes.

En caso de una dispersión, particularmente en caso de una suspensión, resulta favorable, emplear adicionalmente un aceite fisiológicamente compatible, como por ejemplo, aceite de sésamo, aceite de germen de maíz, aceite de semillas de algodón, aceite de semillas de soja o aceite de cacahuete, ésteres de ácidos grasos vegetales de cadena media o aceites de pescado, como por ejemplo, aceite de caballa, de arenque o de salmón.

Para el aumento de la estabilidad del principio activo contra la descomposición oxidativa resulta favorable añadir estabilizadores como el a-tocoferol, t-butilhidroxi-toluol, t-butilhidroxianisol, ácido ascórbico o etoxiquina.

La dosificación y tiempo de aplicación de los inhibidores a base de péptidos que se pueden emplear conforme a la invención puede ajustarse y modificarse de manera apropiada por parte del experto.

Los suavizantes textiles, detergentes de lavado a mano y detergentes lavavajillas a mano conformes a la invención, así como las preparaciones cosméticas, productos de cuidado corporal y capilar, así como tintes capilares, como por ejemplo, champús y lociones capilares, baños de espuma, geles de ducha, cremas, geles, lociones, disoluciones alcohólicas y acuoso/alcohólicas, emulsiones, compuestos de cera/grasa, productos en barra, polvos o pomadas, pueden contener - dependiendo del tipo de formulación - como auxiliares y aditivos adicionales: tensoactivos suaves, componentes oleicos, emulgentes, sobreengrasantes, ceras perlantes, factores de consistencia, espesantes, polímeros, compuestos siliconados, grasas, ceras, estabilizadores, principios activos biogénicos, desodorantes, antiperspirantes, antiescamantes, filmógenos, emulsificantes, factores fotoprotectores UV, antioxidantes, hidrotropos, conservantes, repelentes de insectos, autobronceadores, solubilizadores, aceites perfumados, colorantes y similares.

Ejemplos típicos de tensoactivos suaves apropiados, es decir especialmente compatibles dermatológicamente son los éteres poliglicol sulfatados de alcohol graso, sulfatos de monoglicéridos, mono- y/o dialquilsulfosuccinatos, isetionatos de ácido graso, arcosinatos de ácido grasos, táuridos de ácido graso, glutamatos de ácido graso, \alpha-olefinsulfonatos, ácidos éter carboxílicos, alquiloligoglucósidos, glucamidas de ácido graso, alquilamidobetainas y/o condensados protéicos de ácido graso; estos últimos preferentemente basados en proteínas de trigo.

Como componentes oleicos entran en consideración, por ejemplo, los alcoholes de Guerbet a base de alcoholes grasos con de 6 a 18, preferentemente de 8 a 10 átomos de carbono, ésteres de ácidos grasos C_{6}-C_{22} lineales con alcoholes grasos C_{6}-C_{22} lineales, ésteres de ácidos carboxílicos C_{6}-C_{13} ramificados con alcoholes grasos C_{6}-C_{22} lineales, como por ejemplo: miristil-, cetil-, estearil-, isoestearil-, oleil-, behenil- y erucilmiristato, -palmitato, -estearato, -isostearato, -oleato, -behenato, -erucato.

Adicionalmente, resultan apropiados los ésteres de ácidos grasos C_{6}-C_{22} lineales con alcoholes ramificados, especialmente 2-etilhexanol; ésteres de ácidos hidroxicarboxílicos con alcoholes grasos C_{6}-C_{22} lineales o ramificados, especialmente dioctil malato; ésteres de ácidos grasos lineales y/o ramificados con alcoholes polivalentes (como por ejemplo, propilenglicol, dimerdiol o trimertriol) y/o alcoholes de Guerbet, triglicéridos a base de ácidos grasos C_{6}-C_{10}, mezclas líquidas de mono-/di-/triglicéridos a base de ácidos grasos C_{6}-C_{18}; ésteres de alcoholes grasos C_{6}-C_{22} y/o alcoholes de Guerbet con ácidos carboxílicos aromáticos, especialmente ácido bencénico; ésteres de ácidos dicarboxílicos C_{2}-C_{12} con alcoholes lineales o ramificados con de 1 a 22 átomos de carbono o polioles con de 2 a 10 átomos de carbono y de 2 a 6 grupos hidroxílico, aceites vegetales, alcoholes primarios ramificados, ciclohexanos sustituidos, carbonatos de alcoholes grasos C_{6}-C_{22} lineales y ramificados, carbonatos de Guerbet, ésteres del ácido bencénico con alcoholes C_{6}-C_{22} lineales y/o ramificados (por ejemplo, Finsolv® TN), dialquiléteres lineales o ramificados, simétricos o asimétricos, con de 6 a 22 átomos de carbono por grupo alquílico, productos de anillo abierto de ésteres epoxidados de ácidos graso con polioles, aceites de silicona y/o hidrocarburos alifáticos y/o naftalénicos, como por ejemplo: esqualano, esqualeno o dialquilciclohexano.

Como emulgentes se emplean, por ejemplo, tensoactivos no iónicos de al menos uno de los siguientes grupos:

(1): Productos de la adición de 2 a 30 moles de óxido de etileno y/o de 0 a 5 moles de óxido de propileno a alcoholes grasos lineales con de 8 a 22 átomos de carbono, a ácidos grasos con de 12 a 22 átomos de carbono, a alquilfenoles con de 8 a 15 átomos de carbono en el grupo alquil, así como alquilaminas con de 8 a 22 átomos de carbono en el grupo alquil;

(2): Mono- y diésteres de ácido graso C_{12/18} de productos de adición de 1 a 30 moles de óxido de etileno a glicerina;

(3): Glicerin- y sorbitan- mono- y -diésteres de ácidos grasos saturados y insaturados con de 6 a 22 átomos de carbono y sus productos de adición de óxido de etileno;

(4): Alquil- y/o alqueniloligoglicósidos con de 8 a 22 átomos de carbono en el grupo alqu(en)il y sus análogos etoxilados;

(5): Productos de la adición de 15 a 60 moles de óxido de etileno a aceite de ricino y/o aceite de ricino hidrogenado;

(6): Poliol- y particularmente poliglicerinéster;

(7): Productos de la adición de 2 a 15 moles de óxido de etileno a aceite de ricino y/o aceite de ricino hidrogenado;

(8): Ésteres parciales a base de ácidos grasos C_{6/22} lineales o ramificados, insaturados y/o saturados, ácido ricinólico, así como ácido 12-hidroxiesteárico y glicerina, poliglicerina, pentaeritrita, dipentaeritrita, alcoholes de azúcar (por ejemplo, sorbita), alquilglucósidos (por ejemplo, metilglucósido, butilglucósido, laurilglucósido), así como poliglucósidos (por ejemplo, celulosa);

(9): Mono-, di- y trialquilfosfatos así como mono-, di- y/o tri-PEG-alquilfosfatos y sus sales;

(10): Alcoholes de cera de lana;

(11): Copolímeros polisiloxano-polialquil-poliéter o los correspondientes derivados;

(12): Ésteres mixtos de pentaeritrita, ácidos grasos, ácido cítrico y alcohol graso conformes a la DE 1165574 PS y/o ésteres mixtos de ácidos grasos con de 6 a 22 átomos de carbono, metilglucosas y polioles, preferentemente glicerol o poliglicerol.

(13): Polialquilenglicoles, así como

(14): Carbonato de glicerol.

Los productos de la adición de óxido de etileno y/u óxido de propileno a alcoholes grasos, ácidos grasos, alquilfenoles, mono- y diglicerinésteres, así como mono- y disorbitanésteres de ácidos grasos o a aceite de ricino son productos comerciales conocidos.

Son además mezclas homólogas cuyo grado de alcoxilación medio corresponde a la razón entre las cantidades de óxido de etileno y/u óxido de propileno y sustrato, con las que se lleva a cabo la reacción de adición. Los mono- y diésteres de ácido graso C_{12/18} de los productos de la adición de óxido de etileno a glicerina se conocen como reengrasantes para preparados cosméticos gracias a la DE 2024051 PS.

Los alquil- y/o alqueniloligoglicósidos, su elaboración y su empleo se conocen gracias al estado actual de la técnica. Su elaboración se lleva a cabo especialmente mediante la reacción de glucosa u oligosacáridos con alcoholes primarios con de 8 a 18 átomos de carbono. En lo que afecta a la unidad glicosídica, resultan apropiados los monoglicósidos en los que se combina una unidad de azúcar cíclica al alcohol graso mediante una unión glicosídica, así como los glicósidos oligoméricos con un grado de oligomerización preferente de hasta aproximadamente 8. El grado de oligomerización es además un valor estadístico medio en el que se basa la distribución homóloga típica de aquellos productos industriales corrientes.

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Ejemplos típicos de ésteres de poliglicerol son: poligliceril-2 dipolihidroxiestearato (Dehimuls® PGF), poliglicerin-3-diisoestearato (Lameform® TGI), poligliceril-4-isoestearato (Isolan® GI 34), poligliceril-3 oleato, diisoestearato diisostearoil poligliceril-3 (Isolan® PDI), metilglucosa diestearato de poligliceril-3 (Tego Care® 450), cera de abejas poligliceril-3 (Cera Bellina®), caprato poligliceril-4 (Caprato Poliglicerol T2010/90), éter cetílico poligliceril-3 (Chimexano® NL), diestearato poligliceril-3 (Cremofor® GS 32) y poliricinoleato poligliceril (Admul® WOL 1403), poligliceril dimerato isoestearato así como sus mezclas.

Además, se pueden emplear como emulgentes los tensioactivos anfóteros. Se designan tensoactivos anfóteros aquellos compuestos de superficie activa, que contengan al menos un grupo amonio cuaternario y al menos un grupo carboxilato y uno sulfonato en la molécula. Tensoactivos anfóteros especialmente apropiados son las llamadas betaínas, como el N-alquil-N,N-dimetilamonioglicinato (por ejemplo, el alquildimetilamonioglicinato de coco), N-acilaminopropil-N,N-dimetilamonioglicinato (por ejemplo, el acilaminopropildimetilamonioglicinato de coco) y la 2-alquil-3-carboxilmetil-3-hidroxietilimidazolina, en cada caso, con de 8 a 18 átomos de carbono en el grupo alquil o acil, así como el acilaminoetilhidroxietilcarboximetilglicinato de coco. Se prefiere especialmente el derivado amídico del ácido graso conocido bajo la denominación CTFA Cocamidopropil Betaina. Son emulgentes asimismo apropiados los tensoactivos anfolíticos. Se entienden por tensoactivos anfolíticos aquellos compuestos de superficie activa que además de un grupo alquil o acil C_{8/18} en la molécula, contienen al menos un grupo amino libre y al menos un grupo -COOH- o -SO_{3}H- y son capaces de formar sales internas. Ejemplos de tensoactivos anfolíticos apropiados son: N-alquilglicinas, ácidos N-alquilpropiónicos, ácidos N-alquilaminobutíricos, ácidos N-alquiliminodipiónicos, N-hidroxietil-N-alquilamidopropilglicinas, N-alquiltaurinas, N-alquilsarcosinas, ácidos 2-alquilaminopiónicos y ácidos alquilaminoacéticos, en cada caso, con aproximadamente de 8 a 18 átomos de carbono en el grupo alquil. Los tensoactivos anfolíticos que se prefieren especialmente son el N-cocoalquilaminopropionato, el cocoacilaminoetilaminopropionato y la C_{12/18}-acilsarcosina. Además de los emulgentes anfolíticos, entran también en consideración los emulgentes cuaternarios, prefiriéndose especialmente aquellos del tipo de los esterquats, preferentemente las sales de éster de trietanolamina de diácido graso metilcuaternario.

Como sobreengrasantes se pueden utilizar sustancias como, por ejemplo, la lanolina y la lecitina, así como sus derivados polietoxilados o acilados, poliol ésteres de ácido graso, monoglicéridos y alcanolamidas de ácido graso, sirviendo estas últimas al mismo tiempo como estabilizadores de espuma.

Como cera perlante se emplean por ejemplo: alquilenglicoléster, etilenglicoldiestearato especial; alcanolamidas de ácido graso, dietanolamida especial de ácido graso de coco; glicéridos parciales, monoglicérido especial del ácido esteárico; ésteres de ácidos carboxílicos polivalentes, si fuera necesario hidroxisustituidos con alcoholes grasos con de 6 a 22 átomos de carbono, ésteres especiales de cadena larga del ácido tartárico; sustancias grasas, como por ejemplo, alcoholes grasos, cetonas grasas, aldehidos grasos, éteres grasos y carbonatos grasos, que muestran en total al menos 24 átomos de carbono, éter láurico y diesteárico especiales; ácidos grasos como ácido esteárico, ácido hidroxiesteárico o ácido behénico, productos de apertura de epóxidos de olefina con de 12 a 22 átomos de carbono con alcoholes grasos con de 12 a 22 átomos de carbono y/o polioles con de 2 a 15 átomos de carbono y de 2 a 10 grupos hidroxílicos, así como sus mezclas.

Como factores de consistencia se emplean en primer lugar los alcoholes o hidroxialcoholes grasos con de 12 a 22 y, preferentemente, de 16 a 18 átomos de carbono y también los glicéridos parciales, ácidos o hidroxiácidos grasos. Se prefiere una combinación de estas sustancias con alquiloligoglucósidos y/o N-metilglucamidas de ácido graso de la misma longitud de cadena y/o poli-12-hidroxiestearatos de poliglicerol.

Espesantes apropiados son, por ejemplo, los tipos Aerosil (sílices hidrofílicos); los polisacáridos, especialmente goma xantán, guar-guar, agar-agar, alginatos y tilosas; carboximetilcelulosa e hidroxietilcelulosa; además de polietilenglicol mono- y -diésteres de ácidos grasos de elevado peso molecular; poliacrilatos (por ejemplo Carbopole® de Godrich o Syntalene® de Sigma); poliacrilamidas; polivinilalcohol y polivinilpirrolidona; tensoactivos, como por ejemplo, los glicéridos etoxilados de ácido graso; ésteres de ácidos grasos con polioles, como por ejemplo, la pentaeritrita o el trimetilolpropano; alcoholes grasos etoxilados con una estrecha distribución homóloga o alquiloligoglucósidos, así como electrolitos como la sal común y el cloruro de amonio.

Polímeros catiónicos apropiados son, por ejemplo, los derivados catiónicos de la celulosa, como por ejemplo, una hidroxietilcelulosa cuaternaria a la venta como Polímero JR 400® de Amerchol; almidón catiónico; copolímeros de sales de dialilamonio y acrilamidas; polímeros cuaternarios vinilpirrolidona/vinilimidazol, como por ejemplo Luviquat® (BASF); productos de condensación de poliglicoles y aminas; polipéptidos cuaternarios del colágeno, como por ejemplo colágeno hidrolizado de hidroxipropil-laurildiamonio (Lamequat®L/Grunau); polipéptidos cuaternarios del trigo; polietilenimina; polímeros catiónicos de silicona, como por ejemplo amidometicona; copolímeros del ácido adípico y dimetilaminohidroxipropil-dietilentriamina (Cartaretine®/Sandoz); copolímeros del ácido acrílico con cloruro de dimetildialilamonio (Merquat® 550/Chemviron); poliaminopoliamidas, como por ejemplo las descritas en la FR 2252840 A así como sus polímeros reticulados hidrosolubles; derivados catiónicos de la quitina, como por ejemplo, el quitosán cuaternario, opcionalmente en distribución microcristalina, productos de condensación de dihaloalquiles, como por ejemplo, el dibromobutano, con bisdialquilaminas, como por ejemplo, bis-dimetilamino-1,3-propano; goma guar catiónica, como por ejemplo Jaguar® CBS, Jaguar® C-17, Jaguar® C-16 de la compañía Celanese, polímeros cuaternarios de sales de amonio, como por ejemplo Mirapol® A-15, Mirapol® AD-1, Mirapol® AZ-1 de la compañía Miranol.

Como polímeros aniónicos, zwitteriónicos, anfóteros y no iónicos se utilizan, por ejemplo, los copolímeros vinilacetato/ácido crotónico, vinilpirrolidona/vinilacrilato, vinilacetato/butilmaleato/isobornilacrilato, metilviniléter/anhí-
drido del ácido maleico y sus ésteres, ácidos poliacrílicos no reticulados y reticulados con polioles, copolímeros de clororuro de acrilamido-propil-trimetilamonio/acrilato, octilacrilamida/metilmetacrilato/ tert.butilaminoetilmetacrilato/2-hidroxipropilmetacrilato, polivinilpirrolidona, vinilpirrolidona/vinilacetato, terpolímero de vinilpirrolidona/dimetil-
aminoetilmetacrilato/vinilcaprolactama, así como, si fuera necesario, éteres derivados de celulosa y siliconas.

Compuestos de silicona adecuados son, por ejemplo, los dimetilpolisiloxanos, metilfenilpolisiloxanos, siliconas cíclicas, así como compuestos amino-, ácido graso-, alcohol-, poliéter-, epoxi-, fluor-, glicósido- y/o alquilmodificados, que se encuentran a temperatura ambiente como líquido o como resina. Otros compuestos de silicona apropiados son las simeticonas, que son mezclas de dimeticonas con una longitud media de cadena de 200 a 300 unidades de dimetilsiloxano y silicatos hidrogenados. Un estudio detallado de las siliconas volátiles adecuadas se encuentra en Todd et al. en Cosm. Toil. 91, 27 (1976).

Ejemplos típicos de grasas son los glicéridos, mientras que como ceras se emplean, entre otros, ceras naturales, como por ejemplo, las ceras de candelilla, carnauba, de Japón, de esparto, de corcho, de guaruma, de aceite de germen de arroz, de caña de azúcar, de ouricuri, montan, de abeja, shellac, esperma de ballena, lanolina (cera de lana), grasa uropigial, ceresina, ozocerita (cera terrestre), petrolato, ceras de parafina, microceras; ceras químicamente modificadas (ceras duras), como por ejemplo, ceras montan éster, ceras sasol, ceras hidrogenadas de jojoba, así como ceras sintéticas, como por ejemplo, ceras de polialquileno y ceras de polietilenglicol. Como estabilizadores se pueden utilizar sales metálicas de ácidos grasos, como por ejemplo, estearato o ricinoleato de magnesio, aluminio y/o de zinc.

Por principios activos biogénicos se entienden, por ejemplo, el tocoferol, acetato de tocoferol, palmitato de tocoferol, ácido ascórbico, ácido desoxirribonucleico, retinol, bisabolol, alantoína, fitantriol, pantenol, ácidos AHA, koji, aminoácidos, ceramidas, pseudoceramidas, aceites esenciales, extractos vegetales y complejos vitamínicos.

Los cosméticos desodorantes (desodorantes) actúan evitando los olores corporales, ocultándolos o eliminándolos. Los olores corporales se producen mediante la acción de las bacterias de la piel sobre el sudor apocrino, formándose productos de degradación de olor desagradable. En consecuencia, contienen principios activos desodorantes, que hacen de antigerminantes, inhibidores enzimáticos, absorbentes u ocultadores de olores.

Como antigerminantes, que se añaden, si fuera necesario, a los cosméticos acordes a la invención, son fundamentales todas las sustancias apropiadas eficaces contra bacterias Gram-positivas, como por ejemplo, ácido 4-hidroxibenzoico y sus sales y ésteres, N-(4-clorofenil)-N'-(3,4-diclorofenil)urea, 2,4,4'-tricloro-2'-hidroxidifeniléter (triclosan), 4-cloro-3,5-dimetilfenol, 2,2'-metilen-bis(6-bromo-4-clorofenol), 3-metil-4-(1-metiletil)fenol, 2-benceno-4-clorofenol, 3-(4-clorofenoxi)-1,2-propandiol, 3-lod-2-propinilbutil-carbamato, clorhexidina, 3,4,4'-triclorocarbanilida (TTC), sustancias aromáticas antibacterianas, timol, aceite de tomillo, eugenol, aceite de clavel, mentol, aceite de menta, famesol, fenoxietanol, glicerinmonolaurato (GML), diglicerinmonocaprinato (DMC), N-alquilamidas del ácido salicílico, como por ejemplo, octilamida o n-decilamida del ácido salicílico.

También se pueden añadir inhibidores enzimáticos a los cosméticos acordes a la invención. Resultan inhibidores enzimáticos apropiados, por ejemplo, los inhibidores de la esterasa. En esta ocasión, se trata preferentemente de trialquilcitratos como el trimetilcitrato, tripropilcitrato, triisopropilcitrato, tributilcitrato y especialmente trietilcitrato (Hy-
dagen® CAT, Henkel KGaA, Düsseldorf/FRG). Las sustancias inhiben la actividad enzimática y reducen de este modo la formación de olores. Otras sustancias, que entran en consideración como inhibidores de la esterasa, son los sulfatos o fosfatos de esterol, como por ejemplo, sulfato o fosfato de lanosterina, colesterina, campesterina, estigmasterina y sitoesterina, ácidos dicarboxílicos y sus ésteres, como por ejemplo, ácido glutárico, mono- y dietiléster del ácido glutárico, ácido adípico, mono- y dietiléster del ácido adípico, ácido malónico y su dietiléster, ácidos hidroxicarónicos y sus
ésteres, como por ejemplo, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico o su dietiléster, así como el glicinato de cinc.

Como absorbeolores resultan apropiadas aquellas sustancias, que puedan absorber compuestos formadores de olores y retenerlos considerablemente. Reducen la presión parcial de los componentes individuales y, de este modo, también su velocidad de difusión. Es importante que los perfumes deban permanecer además sin dañar. Los absorbeolores no tienen eficacia alguna contra las bacterias. Contienen, por ejemplo, como componente principal una sal de cinc compleja del ácido ricinoleico o aromas especiales, en gran parte de olor neutro, que los expertos conocen como "fijadores" ("Fixateure"), como por ejemplo, extractos de labdano o stirax o determinados derivados del ácido abiético. Las sustancias aromáticas o aceites perfumados actúan como encubridores de los olores, que confieren al desodorante, además de su función como encubridores de olores, su respectivo aroma. Como aceites perfumados se citan, por ejemplo, las mezclas de sustancias aromáticas naturales y sintéticas. Las sustancias aromáticas naturales son extractos de flores, tallos y hojas, frutos, cáscaras de frutas, raíces, maderas y hierbas aromáticas, gramíneas, agujas y ramas, así como resinas y bálsamos. Se utilizan además materias primas animales, como por ejemplo almizcle y castóreo. Son compuestos aromatizados sintéticos típicos los productos tipo ésteres, éteres, aldehídos, cetonas, alcoholes e hidrocarburos. Compuestos sintéticos típicos de sustancias aromáticas del tipo éster son, por ejemplo, el bencenoacetato, p-tert.-butilciclohexilacetato, linalilacetato, feniletilacetato, linalilbenzoato, bencenoformiato, alilciclohexilpropionato, estiralilpropionato y bencenosalicilato. Entre los éteres se cuentan, por ejemplo, el benciletiléter; entre los aldehidos, por ejemplo, los alcanales lineales con de 8 a 18 átomos de carbono, citral, citronelal, citronellil-oxiacetaldehido, aldehido ciclamen, hidroxicitronelal, lilial y bourgeonal; entre las cetonas, por ejemplo, la jonona y metilcedrilcetona; entre los alcoholes, el anetol, citronellol, eugenol, isoeugenol, geraniol, linalol, feniletilalcohol y terpinol; a los hidrocarburos pertenecen principalmente los terpenos y bálsamos. Se prefiere, sin embargo, el empleo de mezclas de diversas sustancias aromáticas que generan en conjunto un agradable aroma. También los aceites etéricos de escasa volatilidad, que se aplican por lo general como componentes aromáticos, sirven como aceites perfumados, por ejemplo: los aceites de salvia, camomila, clavel, melisa, menta, hojas de canela, tila, enebrina, vetiver, olíbano, gálbano, lábdano y lavanda. Se utilizan preferentemente el aceite de bergamota, dihidromircenol, lilial, lyral, citronellol, feniletilalcohol, aldehido \alpha-hexilcinámico, geraniol, bencenoacetona, aldehido de ciclamen, linalol, boisambrene forte, ambroxan, indol, hediona, sandelice, aceite de limón, aceite de mandarina, aceite de naranja, alilamilglicolato, ciclovertal, aceite de lavanda, aceite de salvia moscatel, \beta-damascona, aceite de geranio bourbon, ciclohexilsalicilato, vertofix coeur, iso-e-super, fixolide NP, evemil, iraldeina gamma, ácido fenilacético, geranilacetato, bencilacetato, óxido de rosas, romilato, irotil y floramato, en solitario o en mezclas.

Los antitranspirantes (antiperspirantes) reducen la formación de sudor mediante su influencia sobre la actividad de las glándulas sudoríparas ecrinas, y actúan, por lo tanto, contra la hiperhidrosis en axilas y el olor corporal. Las formulaciones acuosas o anhidras de antiperspirantes contienen habitualmente los siguientes constituyentes:

a): principios activos astringentes,

b): componentes oléicos,

c): emulgentes no iónicos,

d): coemulgentes,

e): factores de consistencia,

f): auxiliares como por ejemplo, espesantes o agentes complejantes y/o

g): disolventes no acuosos, como por ejemplo, etanol, propilenglicol y/o glicerol.

Como principios activos antitranspirantes astringentes resultan especialmente apropiadas las sales de aluminio, circonio o cinc. Son principios activos antihidróticamente eficaces apropiados, por ejemplo, cloruro de aluminio, clorohidrato de aluminio, diclorohidrato de aluminio, sesquiclorohidrato de aluminio y sus compuestos complejos, por ejemplo, con propilenglicol-1,2-hidroxialantoinato de aluminio, clorotartrato de aluminio, triclorohidrato de aluminio-circonio, tetraclorohidrato de aluminio-circonio, pentaclorohidrato de aluminio-circonio y sus compuestos complejos, por ejemplo, con aminoácidos como la glicina.

Los antiperspirantes pueden contener Asimismo auxiliares corrientes hidro- y liposolubles en menores concentraciones. Estos auxiliares liposolubles pueden ser, por ejemplo:

\bullet: antiinflamatorios, protectores dermatológicos o aceites etéricos aromáticos,

\bullet: principios activos protectores dermatológicos sintéticos y/o aceites perfumados liposolubles.

Aditivos convencionales hidrosolubles son, por ejemplo, los conservantes, aromas hidrosolubles, ajustadores del pH, como por ejemplo, mezclas tampón, espesantes solubles en agua como por ejemplo polímeros naturales o sintéticos hidrosolubles, por ejemplo, polímeros hidrosolubles naturales o sintéticos, como por ejemplo, goma xantán, hidroxietilcelulosa, polivinilpirrolidona u óxidos de polietileno de alto peso molecular.

Como antiescamantes se pueden utilizar climbazol, octopirox y piritiona de zinc.

Son filmógenos habituales, por ejemplo, chitosan, chitosan microcristalino, chitosan cuaternario, polivinilpirrolidona, copolímero polivinilpirrolidona-acetato de vinilo, polímeros de la serie del ácido acrílico, derivados cuaternarios de la celulosa, colágeno, ácido hialurónico y/o sus sales y compuestos similares.

Como emulsificantes para fases acuosas sirven la montmorillonita, minerales arcillosos, Pemulen así como del tipo Carbopol alquilmodificado (Goodrich). Otros polímeros y/o emulsificantes apropiados se pueden extraer del resumen de R. Lochhead en Cosm. Toil. 108, 95 (1993).

Se entiende por factores fotoprotectores UV, por ejemplo, las sustancias orgánicas presentes en forma líquida o cristalina a temperatura ambiente (filtros fotoprotectores), que son capaces de absorber rayos ultravioletas y emiten nuevamente la energía absorbida en forma de radiación de onda larga, por ejemplo calor. Los filtros UVB pueden ser solubles en aceite o en agua. Como sustancias solubles en aceite se nombran por ejemplo:

\bullet: 3-benzilideno alcanfor o 3-benziliden noralcanfor y sus derivados, por ejemplo el 3-(4-metilbenziliden)alcanfor como se describe en la EP 0693471 B1;

\bullet: derivados del ácido 4-aminobenzoico, preferentemente 2-etilhexiléster del ácido 4-(dimetilamino)benzoico, 2-octiléster del ácido 4-(dimetil-amino)benzoico y amiléster del ácido 4-(dimetilamino)benzoico;

\bullet: ésteres del ácido cinámico, preferentemente 2-etilhexiléster del ácido 4-metoxicinámico, propiléster del ácido 4-metoxicinámico, isoamiléster del ácido 4-metoxicinámico, 2-etilhexiléster del ácido 2-ciano-3,3-fenilcinámico (octocrilenos);

\bullet: ésteres del ácido salicílico, preferentemente 2-etilhexiléster del ácido salicílico, 4-isopropilbenciléster del ácido salicílico, homomentil éster del ácido salicílico;

\bullet: derivados de la benzofenona, preferentemente 2-hidroxi-4-metoxibenzofenona, 2-hidroxi-4-metoxi-4'-metilbenzofenona, 2,2'-dihidroxi-4-metoxibenzofenona;

\bullet: ésteres del ácido benzalmalónico, preferentemente di-2-etilhexiléster del ácido 4-metoxibenzomalónico;

\bullet: derivados de la triacina, como por ejemplo 2,4,6-Trianilino-(p-carbo-2'-etil-1'-hexiloxi)-1,3,5-triacina y octil triazón, como se describen en la EP 0818450 A1 o dioctil butamido triazonas (Uvasorb® HEB);

\bullet: propano-1,3-dionas, como por ejemplo 1-(4-tert.butilfenil)-3-(4'metoxifenil) propano-1,3-diona;

\bullet: derivados del quetotriciclo(5.2.1.0)decano, como se describen en la EP 0694521 B1.

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Como sustancias hidrosolubles se emplean:

\bullet: 2-fenilbenzimidazol-5-sulfónico ácido y deren Álcali-, Erdálcali-, Ammonium-, alquilammonium-, Alka- nolammonium- y Glucammoniumsales;

\bullet: derivados del ácido sulfónico de benzofenonas, preferentemente ácido 2-hidroxi-4-metoxibenzofenon-5-sulfónico y sus sales;

\bullet: derivados del ácido sulfónico del 3-bencilidenalcanfor, como por ejemplo, ácido 4-(2-oxo-3-bomilidenmetil)benzolsulfónico y ácido 2-motil-5-(2-oxo-3-borniliden)-sulfónico y sus sales.

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Como filtros UV-A típicos se emplean particularmente los derivados del benzoilmetano, como por ejemplo, 1-(4'-tert.butilfenil)-3-(4'-metoxifenil)propano-1,3-diona, 4-tert.-butil-4'-metoxidibenzoilmetano (Parsol 1789), 1-fenil-3-(4'-isopropilfenil)-propano-1,3-diona, así como compuestos de la enamina, como los descritos en la DE 19712033 A1 (BASF). Los filtros UV-A y UV-B se pueden emplear también claramente en mezclas. Además de las citadas sustancias solubles, para este propósito se emplean también pigmentos fotoprotectores insolubles, o sea óxidos y/o sales metálicos finamente dispersos. Ejemplos de óxidos metálicos apropiados son, particularmente, el óxido de zinc y dióxido de titanio y, adicionalmente, los óxidos de hierro, circonio, silicio, manganeso, aluminio y cerio, así como sus mezclas. Como sales se pueden utilizar silicatos (talco), sulfato de bario o estearato de zinc. Los óxidos y sales se emplean en forma de pigmentos para emulsiones para el cuidado de la piel y protectoras cutáneas y cosméticos decorativos. Las partículas deberían tener además un diámetro medio de menos de 100 nm, preferentemente entre 5 y 50 nm y particularmente entre 15 y 30 nm. Pueden presentar una forma esférica, aunque también se pueden utilizar aquellas partículas, que posean una forma elíptica u otra forma diferente de la esférica. Los pigmentos se pueden encontrar también tratados superficialmente, es decir, hidrofilizados o hidrofobizados. Ejemplos típicos son los dióxidos de titanio recubiertos, como por ejemplo, dióxido de titanio T 805 (Degussa) o Eusolex® T2000 (Merck). Como medios hidrófobos de recubrimiento se emplean especialmente las siliconas y particularmente trialcoxioctilsilanos o simeticonas. En protectores solares se emplean preferentemente los llamados micro- o nanopigmentos. Se utiliza preferentemente óxido de zinc micronizado. Otros filtros fotoprotectores UV apropiados se extraen del resumen de P.Finkel en SÖFW-Joumal 122, 543 (1996).

Además de los dos citados anteriormente grupos sustancias fotoprotectoras primarias se pueden emplear también fotoprotectores secundarios del tipo de los antioxidantes, que interrumpen la cadena de reacción fotoquímica, que se activa, cuando la radiación UV penetra en la piel. Ejemplos típicos de estos son los aminoácidos (por ejemplo, glicina, histidina, tirosina, triptófano) y sus derivados, imidazoles (por ejemplo, ácido urocánico) y sus derivados, péptidos como D.L-carnosina, Dcarnosina, L-carnosina y sus derivados (por ejemplo, anserina), ácido clorogénico y sus derivados, ácido lipoico y sus derivados (por ejemplo, ácido dihidrolipoico), aurotioglucosa, propiltiouracil y otros tioles (por ejemplo, tioredoxina, glutación, cisteina, cistina, cistamina y sus glicosil-, N-acetil-, metil-, etil-, propil-, amil-, butil- y lauril-, palmitoil-, oleil-, \gamma-linoleil-, colesteril- y glicerilésteres), así como sus sales, dilauriltiodipropionato, diesteariltiodipropionato, ácido tiodipropiónico y sus derivados (ésteres, éteres, péptidos, lípidos, nucleótidos, nucleósidos y sales), así como compuestos de sulfoximina (por ejemplo, butioninsulfoximinas, homocisteinsulfoximina, butioninsulfones, penta-, hexa-, heptationinsulfoximina) en dosis compatibles muy pequeñas (por ejemplo, pmol bis \mumol/kg), además de (metal)-quelatores(por ejemplo, \alpha-hidroxiácidos grasos, ácido palmítico, ácido fitínico, lactoferrina), \alpha -hidroxiácidos (por ejemplo, ácido cítrico, ácido láctico, ácido málico), ácido húmico, ácido biliar, extractos biliares, bilirrubina, biliverdina, EDTA, EGTA y sus derivados, ácidos grasos insaturados y sus derivados (por ejemplo, ácido \gamma-linoleico, ácido linólico, ácido oleico), ácido fólico y sus derivados, ubiquinona y ubiquinol y sus derivados, vitamina C y derivados (por ejemplo, ascorbilpalmitato, ascorbilfosfato de Mg, ascorbilacetato), tocoferoles y derivados (por ejemplo, acetato de vitamina E), vitamina A y derivados (palmitato de vitamina E) así como coniferilbenzoato de la resina de benjuí, ácido rutínico y sus derivados, \alpha-glicosilrutina, ácido ferúlico, furfurilidenglucitol, camosina, butilhidroxitoluol, butilhidroxianisol, ácido nordihidro de la resina guayak, ácido nordihidro-guayarético, trihidroxibutirofenona, ácido úrico y sus derivados, manosa y sus derivados, superóxido dismutasa, zinc y sus derivados (por ejemplo, ZnO, ZnSO_{4}) selenio y sus derivados (por ejemplo, selenio metionina), estilbeno y sus derivados (por ejemplo, óxido de estilbeno, trans-óxido de estilbeno) y los derivados apropiados conforme a la invención (sales, ésteres, éteres, azúcares, nucleótidos, nucleósidos, péptidos y lípidos) de estos principios activos citados.

Aparte de esto, se pueden añadir compuestos conformes a la invención para la supresión o reducción de trastornos cutáneos, inducidos por radiación UV, particularmente activadores de receptores activados de proliferadores de peroxisomas (activadores PPAR), tal y como se describen en la WO 02/38150, a la que se hace referencia por la presente en su extensión total.

Para la mejora del comportamiento de fluencia se pueden emplear además hidrotropos, como por ejemplo, etanol, isopropilalcohol, o polioles. Los polioles, que entran aquí en consideración, poseen preferentemente de 2 a 15 átomos de carbono y al menos dos grupos hidroxílicos. Los polioles pueden contener incluso grupos funcionales adicionales, particularmente grupos amino, y/o estar modificados con nitrógeno. Ejemplos típicos son:

\bullet: glicerina;

\bullet: alquilenglicoles, como por ejemplo, etilenglicol, dietilenglicol, propilenglicol, butilenglicol, hexilenglicol, así como polietilenglicoles con un peso molecular medio de 100 a 1.000 Dalton;

\bullet: mezclas técnicas de oligoglicerinas con un grado de autocondensación de 1,5 a 10 como por ejemplo, mezclas técnicas de diglicerinas con un contenido en diglicerinas del 40 al 50% en peso;

\bullet: compuestos de metiol, particularmente trimetiloletano, trimetilolpropano, trimetilolbutano, pentaeritrita y dipentaeritrita;

\bullet: alquilglucósidos de bajo peso molecular, particularmente aquellos con de 1 a 8 carbonos en el radical alquílico, como por ejemplo, metil- y butilglucósido;

\bullet: alcoholes de azúcar con de 5 a 12 átomos de carbono, como por ejemplo, sorbita o mannita,

\bullet: azúcar con de 5 a 12 átomos de carbono, como por ejemplo, glucosa o sacarosa;

\bullet: aminoazúcar, como por ejemplo, glucamina;

\bullet: dialcoholaminas, como dietanolamina ó 2-amino-1,3-propanodiol.

Resultan apropiados como conservantes, por ejemplo, fenoxietanol, disolución de formaldehído, parabenos, pentanodiol o ácido sórbico, así como las clases adicionales de sustancias especificadas en el anexo 6, parte A y B del reglamento cosmético. Como repelentes de insectos se emplean N,N-dietil-m-toluamida, 1,2-pentanodiol o etil butilacetilaminopropionatos; como autobronceador resulta apropiada la dihidroxiacetona.

Se denominan aceites perfumados las mezclas de sustancias aromáticas naturales y sintéticas. Las sustancias aromáticas naturales son extractos de flores (azucena, lavanda, rosas, jazmín, neroli, ylang-ylang), tallos y hojas (geranio, pachulí, petitgrain), frutos (anís, cilantro, comino, enebro), cáscaras de fruta (bergamota, limones, naranjas), raíces (macis, angélica, apio, cardamomo, costus, lirio, calmus), maderas (de pino, de sándalo, de palo santo, de cedro, palo de rosa), hierbas aromáticas y gramíneas (estragón, lemongras, salvia, tomillo), agujas y ramas (abeto rojo, abeto, pino, pino carrasco), resinas y bálsamos (gálbano, elemí, benjuí, mirra, incienso, opoponax). Se emplean además materias primas animales, como por ejemplo, civeta de la India y castóreo. Los compuestos sintéticos de sustancias aromáticas típicos son productos del tipo de los ésteres, éteres, aldehídos, cetonas, alcoholes e hidrocarburos. Los compuestos de sustancias aromáticas del tipo de los ésteres son, por ejemplo, bencilacetato, fenoxietilisobutirato, p-tert.-butilciclohexilacetato, linalilacetato, dimetilbencilcarbinilacetato, feniletilacetato, linalilbenzoato, bencilformiato, etilmetilfenilglicinato, alilciclohexilpropionato, estiralilpropionato y bencilsalicilato. Entre los ésteres cuentan, por ejemplo, el benciletiléter; entre los aldehídos, por ejemplo, los alcanales lineales con de 8 a 18 átomos de carbono, citral, citronellal, citronelliloxiacetaldehído, ciclamenaldehído, hidroxicitronellal, lilial y bourgeonal; entre las cetonas, por ejemplo, la jonona, \alpha-isometilionona y metilcedrilcetona; entre los alcoholes: anetol, citronellol, eugenol, isoeugenol, geraniol, linalool, feniletilalcohol y terpineol; a los hidrocarburos pertenecen principalmente los terpenos y bálsamos. Sin embargo, se emplean preferentemente mezclas de diversas sustancias aromáticas, que produzcan en conjunto un aroma agradable. Resultan también apropiados como aceites perfumados los aceites etéricos de menor volatilidad, empleados generalmente como componentes aromáticos, por ejemplo, aceite de salvia, aceite de camomila, aceite de clavel, aceite de melisa, aceite de menta, aceite de hoja de canela, aceite de tila, aceite de enebrina, aceite de vetiver, aceite de oliva, aceite de gálbano, aceite de labolanum y aceite de lavanda. Preferentemente se emplean el aceite de bergamotaaceite, dihidromircenol, lilial, liral, citronellol, feniletilalcohol, aldehído \alpha-hexilzinámico, geraniol, bencilacetona, ciclamenaldehído, linalool, boisambrene forte, ambroxan, indol, hediona, sandelice, aceite de limón, aceite de mandarina, aceite de naranja, alilamilglicolato, ciclovertal, aceite de lavanda, aceite de salvia moscatel, \beta-damascona, aceite de geranio bourbon, ciclohexilsalicilato, vertofix coeur, iso-E-super, fixolide NP, evemil, iraldeina gamma, ácido fenilacético, geranilacetato, bencilacetato, óxido de rosas, romillato, irotyl y floramato, en solitario o en mezclas.

Como colorantes pueden emplearse las sustancias apropiadas para propósitos cosméticos y permitidas, tal y como se reúnen, por ejemplo, en la publicación "Colorantes Cosméticos" de la comisión de colorantes del consejo alemán de investigación, Editorial Chemie, Weinheim, 1984, pág. 81-106. Estos colorantes se emplean habitualmente en concentraciones del 0,001 al 0,1% en peso, relativo a toda la mezcla.

Entre los productos de higiene corporal conformes a la invención cuentan también los medios de higiene dental y generales medios para el cuidado de la higiene bucal (Oral Care Products).

Las pastas de dientes contienen, por ejemplo, habitualmente:

-: cuerpos limpiadores y abrillantadores, como por ejemplo, tiza, ácidos silícicos, hidróxido de aluminio, silicatos de aluminio, pirofosfato cálcico, fosfato dicálcico, insoluble metafosfato sódico o resina sintética en polvo;

-: agentes de retención de la humedad como por ejemplo, glicerina, 1,2-propilenglicol, sorbita, xilita y polietilenglicoles

-: aglutinantes y reguladores de la consistencia, por ejemplo, polímeros hidrosolubles naturales y sintéticos y derivados hidrosolubles de sustancias naturales, por ejemplo, éter de celulosa, silicatos laminares, ácidos silícicos finamente divididos (ácidos silícicos en aerogel, ácidos silícicos pirogénicos)

-: aromas, por ejemplo, esencia de hierbabuena, esencia de menta rizada, esencia de eucalipto, esencia de anís, esencia de hinojo, esencia de comino, mentilacetato, aldehído cinámico, anetol, vainillina, timol, así como mezclas de estos y otros aromas naturales y sintéticos

-: edulcorantes, como por ejemplo, sacarina-sodio, ciclamato sódico, aspartame, acesulfame K, steviosid, monelina, glicirricino, dulcina, lactosa, maltosa o fructosa

-: conservantes y sustancias antimicrobianas, como por ejemplo, éster del ácido p-hidroxibenzoico, sorbato sódico, triclosan, hexaclorofeno, éter del ácido fenilsalicílico, timol, etc.

-: pigmentos, como por ejemplo, dióxido de titanio o colorantes pigmentarios para la elaboración de bandas coloreadas

-: sustancias tampón, por ejemplo, primarios, secundarios o terciarios fosfatos alcalinos, ácido cítrico/citrato sódico

-: principios activos cicatrizantes y antiinflamatorios, por ejemplo, alantoína, urea, azuleno, pantenol, derivados del ácido acetilsalicílico, extractos vegetales, vitaminas, por ejemplo, retinol o tocoferol.

La proporción total de los auxiliares y aditivos puede ascender a entre el 1 y el 50, preferentemente del 5 al 40% en peso - relativo a los agentes -. La elaboración de los cosméticos y productos de higiene corporal puede realizarse mediante procesos en frío o en caliente habituales; preferentemente se opera acorde al método de la temperatura de inversión de fase.

Los siguientes ejemplos describen la invención, sin limitarla a ellos:

Ejemplos 1 a 9

En los modelos in vitro con queratinocitos primarios y una línea de queratinocitos (Ha-CaT) se midió tanto la liberación basal como también la inducida de citoquinas proinflamatorias.

La inflamación se indujo, entre otros, por irradiación con 150 mJ/cm^{2} de luz UVB (Waldmann 3003 K light cabin, Waldmann, Villingen-Schwenningen, Germany), mediante 20 ng/ml de TNFa y mediante condiciones anisomolares (-100 mM de NaCl).

El empleo de UVB y TNFa para la in vitro estimulación de queratinocitos se ha establecido bien en la investigación dermatológica (Kippenberger S, Loitsch SM, Grundmann-Kollmann M, Simon S, Dang TA, Hardt-Weinelt K, Kaufmann R, Bernd A. Activators of peroxisome proliferator-activated receptors protect human skin from ultraviolet-Blight- induced inflammation. J Invest Dermatol; 117:1430-1436, 2001).

La efectividad de condiciones anisomolares se ha demostrado asimismo en células epiteliales pulmonares (Loitsch SM, de Mallinckrodt G, Kippenberger S, Steinhilber D, Wagner TO, Bargon J. Reactive oxygen intermediates are involved in 11-8 production induced by hyperosmotic stress in human bronchial epithelial cells. Biochem Biophys Res Commun; 276:571-578, 2000; Hashimoto S, Matsumoto K, Gon Y, Nakayama T, Takeshita I, Horie T. Hyperosmolarityinduced interleukin-8 expression in human bronchial epithelial cells through p38 conogen-activated protein kinase. En J Respir Crit Care Med; 159:634-640, 1999).

Las especies celulares empleadas en cada caso y el montaje experimental se observan en las Figuras 1-6, que representan los Ejemplos 1-6.

Además de los datos in vitro, que muestran una inmunosupresión sobre las células cutáneas, este efecto se ha confirmado también en un autoexperimento in vivo (véase Img. 7). En esta ocasión se introdujo la secuencia de CpG-1 (5'-TCC ATG ACG TTC CTG ACG TT-3') como fosforotionato al 1,4% en crema base DAC. En el planteamiento A) la crema conteniendo principio activo se aplicó durante 4 h sobre la piel sin tratar y se retiró posteriormente. A continuación, se irradió la piel así tratada previamente con 90 mJ/cm^{2} de luz UVB (Saalmann Multitester, Saalmann, Herford, Germany). En el planteamiento B), la piel sin tratar se irradió primero con 90 mJ/cm^{2} de UVB y se trató posteriormente durante 4h con la pomada conteniendo CpG. En los controles se trató la piel con placebo (sin principio activo base DAC). En los controles de placebo se ha comprobado que la luz UVB conduce a eritemas claramente visibles. Tanto el tratamiento con crema conteniendo CpG, antes y/o después de la aplicación de la sustancia nociva UVB, conlleva eritemas UVB claramente más débiles. Esto prueba el sorprendente efecto inmunosupresor del CpG sobre el órgano cutáneo.

Adicionalmente podría establecerse, que la longitud del oligonucleótido es importante para la efectividad (véase Img. 8). Se examinó el oligonucleótido CpG, resultante mediante deleciones proximales y distales de CpG-1, aquí las secuencias en detalle:

101

102

Podría demostrarse que un efecto inmunosupresor especialmente fuerte puede detectarse a partir de una longitud total de \geq 14 bases.

La CpG-14C-PTO pertenece a las secuencias especialmente preferentes conforme a la invención (véase Img. 9).

\global\parskip0.000000\baselineskip

<110> Phenion GmbH & Co. KG

\vskip0.400000\baselineskip

<120> Preparaciones cosméticas o farmacéuticas conteniendo ácidos nucleicos basados en motivos CpG no

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

metilados

\hfill

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\vskip0.400000\baselineskip

<130> H 5623 PCT

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<150> 102 33 994.5-41

\vskip0.400000\baselineskip

<151> 2002-07-25

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<160> 17

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<170> SecWin99, versión 1.02

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 1

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 20

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<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> CpG

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

tccatgacg t tcctgacg tt

\hfill

20

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 2

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 6

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> CpG

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 2

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gacg tt

\hfill

6

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 3

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 8

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> CpG

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 3

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

tgacg ttc

\hfill

8

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 4

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 10

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> CpG

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 4

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

atgacg ttcc

\hfill

10

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 5

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> CpG

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 5

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

catgacg ttc ct

\hfill

12

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 6

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 14

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> CpG

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 6

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

ccatgacg tt cctg

\hfill

14

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 7

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 16

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> CpG

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 7

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

tccatgacg t tcctga

\hfill

16

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 8

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 16

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> CpG

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 8

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

tcctcaacg t tcctga

\hfill

16

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 9

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 16

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> CpG

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 9

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

tccgcaacg t tcctga

\hfill

16

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 10

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 16

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> CpG

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 10

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

tcctcgacg t ccctga

\hfill

16

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 11

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 16

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> CpG

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 11

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

tcctcagcgc tcctga

\hfill

16

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 16

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> CpG

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 12

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

tcctcaacg c tcctga

\hfill

16

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 13

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 16

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> CpG

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 13

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

tcctcatcga tcctga

\hfill

16

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 14

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 16

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> CpG

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 14

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

tcctcttcga acctga

\hfill

16

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 15

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 17

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> CpG

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 15

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

tccatgacg t tcctgac

\hfill

17

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 16

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> CpG

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 16

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

tccatgacg t tcctgacg

\hfill

18

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 17

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> ADN

\vskip0.400000\baselineskip

<213> secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> CpG

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 17

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

tccatgacg t tcctgacg t

\hfill

19

Claims

1. Preparación cosmética o farmacéutica para la profilaxis y/o tratamiento de tejidos de cobertura epiteliales, conteniendo ácidos nucleicos basados en motivos CpG no metilados, caracterizada porque los ácidos nucleicos comprenden una secuencia, seleccionada entre

5'-TCC ATG A\underbar{CG} TTC CTG A\underbar{CG} TT-3': (Sec-ID nº 1)

5'-G A\underbar{CG} TT-3': (Sec-ID nº 2)

5'-TG A\underbar{CG} TTC-3': (Sec-ID nº 3)

5'-ATG A\underbar{CG} TTC C-3': (Sec-ID nº 4)

5'-C ATG A\underbar{CG} TTC CT-3': (Sec-ID nº 5)

5'-CC ATG A\underbar{CG} TTC CTG-3': (Sec-ID nº 6)

5'-TCC ATG A\underbar{CG} TTC CTG A-3': (Sec-ID nº 7)

5'-TCC TCA ACG TTC CTG A-3': (Sec-ID nº 8)

5'-TCC GCA ACG TTC CTG A-3': (Sec-ID nº 9)

5'-TCC TCG ACG TCC CTG A-3': (Sec-ID nº 10)

5'-TCC TCA GCG CTC CTG A-3': (Sec-ID nº 11)

5'-TCC TCA ACG CTC CTG A-3': (Sec-ID nº 12)

5'-TCC TCA TCG ATC CTG A-3': (Sec-ID nº 13)

5'-TCC TCT TCG AAC CTG A-3': (Sec-ID nº 14)

5'-TCC ATG A\underbar{CG} TTC CTG AC-3': (Sec-ID nº 15)

5'-TCC ATG A\underbar{CG} TTC CTG A\underbar{CG}-3': (Sec-ID nº 16)

5'-TCC ATG A\underbar{CG} TTC CTG A\underbar{CG} T-3': (Sec-ID nº 17)

2. Preparación acorde a la Reivindicación 1, caracterizada porque los ácidos nucleicos incluidos se seleccionan entre

5'-TCC ATG A\underbar{CG} TTC CTG A\underbar{CG} TT-3': (Sec-ID nº 1)

5'-G A\underbar{CG} TT-3': (Sec-ID nº 2)

5'-TG A\underbar{CG} TTC-3': (Sec-ID nº 3)

5'-ATG A\underbar{CG} TTC C-3': (Sec-ID nº 4)

5'-C ATG A\underbar{CG} TTC CT-3': (Sec-ID nº 5)

5'-CC ATG A\underbar{CG} TTC CTG-3': (Sec-ID nº 6)

5'-TCC ATG A\underbar{CG} TTC CTG A-3': (Sec-ID nº 7)

5'-TCC TCA ACG TTC CTG A-3': (Sec-ID nº 8)

5'-TCC GCA ACG TTC CTG A-3': (Sec-ID nº 9)

5'-TCC TCG ACG TCC CTG A-3': (Sec-ID nº 10)

5'-TCC TCA GCG CTC CTG A-3': (Sec-ID nº 11)

5'-TCC TCA ACG CTC CTG A-3': (Sec-ID nº 12)

5'-TCC TCA TCG ATC CTG A-3': (Sec-ID nº 13)

5'-TCC TCT TCG AAC CTG A-3': (Sec-ID nº 14)

5'-TCC ATG A\underbar{CG} TTC CTG AC-3': (Sec-ID nº 15)

5'-TCC ATG A\underbar{CG} TTC CTG A\underbar{CG} -3': (Sec-ID nº 16)

5'-TCC ATG A\underbar{CG} TTC CTG A\underbar{CG} T-3': (Sec-ID nº 17)

particularmente 5'-TCC TCG ACG TCC CTG A-3' (Sec-ID nº 10).

3. Preparación acorde a la Reivindicación 1 ó 2 para la profilaxis y/o tratamiento de tejidos de cobertura epiteliales inflamatoriamente modificados.

4. Preparación acorde a una de las anteriores Reivindicaciones para la profilaxis y/o tratamiento de modificaciones inflamatorias, seleccionadas entre inflamaciones crónicas o agudas, particularmente entre inflamaciones exsudativas, serosas, fibrinosas, purulentas, hemorrágicas, necrotizantes y ulcerantes, gangrenosas, así como inflamaciones agudas linfocitarias.

5. Preparación acorde a una de las anteriores Reivindicaciones, para la profilaxis y/o tratamiento de modificaciones inflamatorias, provocadas por sustancias nocivas o factores de estrés, seleccionados entre:

a): sustancias nocivas o factores de estrés biológicos, particularmente patógenos, reacciones autoinmunes, TNF,

b): sustancias nocivas o factores de estrés químicos, particularmente venenos, sustancias irritantes y

c): sustancias nocivas o factores de estrés físicos, particularmente radiación UV, modificaciones osmóticas, esfuerzo mecánico, estrés térmico.

6. Preparación acorde a una de las anteriores Reivindicaciones para la profilaxis y/o tratamiento de modificaciones inflamatorias, seleccionadas entre inflamatoriamente provocados procesos de envejecimiento, psoriasis, eccema atópico, "piel seca", alopecia arreata, vitiligo, enfermedades bulosas, reacciones de rechazo, inflamaciones dermatológicas y parodontosis provocadas por los rayos UV.

7. Preparación acorde a una de las anteriores Reivindicaciones, caracterizada porque los ácidos nucleicos basados en motivos CpG no metilados presentan una longitud de 6 a 40, particularmente de 14 a 40, preferentemente de 14 a 30, más preferentemente del 14 al 25 y de manera muy especialmente preferente de 14 a 20 nucleótidos.

8. Preparación acorde a una de las anteriores Reivindicaciones, caracterizada porque los ácidos nucleicos basados en motivos CpG no metilados están total o parcialmente modificados químicamente.

9. Preparación acorde a la Reivindicación 8, caracterizada porque la modificación química se selecciona entre

a): modificación de los puentes entre nucleótidos, particularmente sustitución de fosfodiésteres por metilfosfonatos, fosforamidatos, fosforotioatos o hidroxilaminas;

b): modificación de los componentes glucídicos, particularmente sustitución de la ribosa por diversas hexo- y/o pentopiranosas o derivados de la 2'-desoxirribosa con puente carboxílico 3'-5'; ó

c): sustitución de la cadena principal, particularmente sustitución de las cadenas poliéster a base de unidades azúcar-fosfato por cadenas carboxamida a base de derivados de aminoácidos, como las unidades N-(2-aminoetil)-glicina.

10. Preparación acorde a una de las anteriores Reivindicaciones, caracterizada por contener los ácidos nucleicos basados en motivos CpG no metilados encapsulados en liposomas.

11. Procedimiento de elaboración de una preparación cosmética o farmacéutica para la profilaxis y/o tratamiento de tejidos de cobertura epiteliales, particularmente para la profilaxis y/o tratamiento de tejidos de cobertura epiteliales modificados inflamatoriamente, caracterizada porque los ácidos nucleicos basados en motivos CpG no metilados, tal y como se describen en las Reivindicaciones 1 a 10, se mezclan con vehículos cosmética y farmacológicamente apropiados y compatibles.

12. Suavizante textil, detergente de lavado a mano, producto de cuidado corporal y capilar, tinte capilar o producto lavavajillas manual, comprendiendo ácidos nucleicos basados en motivos CpG no metilados, tal y como se describen en las Reivindicaciones 1 y 2.