ES2295768T3 - Agujas recubiertas con vacuna. - Google Patents
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Abstract
Un dispositivo de suministro de un agente farmacéutico que tiene al menos un miembro perforador de la piel, revestido con un medio de depósito biodegradable sólido que contiene el agente farmacéutico, en el que el medio de depósito biodegradable sólido forma un vídrio.
Description
Agujas recubiertas con vacuna.
La presente invención se refiere a dispositivos
eficaces para la administración de agentes farmacéuticos en la piel
del cuerpo humano. En particular, la presente invención proporciona
dispositivos para vacuna en la piel. La presente invención
proporciona un dispositivo de liberación de un agente farmacéutico
que tiene una parte perforadora de la piel que comprende un medio
de depósito sólido que contiene el agente farmacéutico, en el que
el medio de depósito reviste la parte perforadora de la piel. Como
alternativa, la parte perforadora de la piel puede estar
constituida por el medio de depósito sólido del agente farmacéutico.
Los dispositivos de la presente invención son estables al
almacenamiento y sólo liberan sustancialmente el producto
farmacéutico después de que la parte perforadora haya penetrado en
la piel. En una forma de realización preferida, se proporciona un
dispositivo de microaguja recubierto externamente con el medio de
depósito sólido que libera el agente farmacéutico directamente en
la piel tras perforar el estrato córneo. Los dispositivos de
liberación de agentes farmacéuticos se proporcionan de forma tal
que libere el agente en capas definidas de la piel y los
dispositivos de liberación preferidos comprenden partes
perforadoras de la piel que liberan el agente farmacéutico en el
epitelio o la dermis. Los medios depósito preferidos comprenden
azúcares y, en particular azúcares estabilizantes que forman un
vidrio tal como lactosa, rafinosa, trehalosa o sacarosa. Además, se
proporcionan dispositivos de liberación de vacunas para la
administración de vacunas en la piel, procedimientos para su
fabricación y su uso en medicina.
La piel representa una barrera significativa
frente a agentes externos. Una ilustración de la piel humana se
proporciona en el Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 28ª
edición. Desde las capas externas, hacia el interior, la piel está
compuesta por el epitelio, que comprende el estrato córneo, el
epitelio viable, y debajo del epitelio se encuentra la dermis. El
epitelio está compuesto por cinco capas: estrato córneo, estrato
lúcido, estrato granuloso, estrato espinoso y estrato basal. El
epitelio (incluidas las cinco capas) es la capa más externa y no
vascular del la piel y tiene un espesor variable de entre 0,007 y
0,12 mm (70-120 \mum). El epitelio está poblado
por queratinocitos, un tipo celular que produce queratina y
constituye el 95% de las células epidérmicas especializadas. El
otro 5% de las células son melanocitos. Normalmente, la dermis
subyacente se encuentra en un intervalo de 0,3 a aproximadamente 3
mm por debajo de la superficie del estrato córneo y contiene
glándulas sudoríparas, folículos pilosos, terminaciones nerviosas y
vasos sanguíneos.
El estrato córneo domina la barrera de
permeabilidad de la piel y está compuesto por algunas docenas de
capas de epitelio queratinizado, córneo. Los estrechos
instersticios entre los queratinocitos muertos o en fase de muerte
en esta región están rellenos de multiláminas lipídicas cristalinas.
Éstas sellan de un modo eficaz los intersticios entre la piel o el
interior del cuerpo y el entorno al proporcionar una barrera
hidrófoba a la entrada de moléculas hidrófilas. El estrato córneo
tiene un espesor de 30-70 \mum.
Las células de Langerhans se encuentran a lo
largo de toda la capa granular basal del epitelio (estrato espinoso
y estrato granuloso), (Small Animal Dermatology, tercera edición,
Muller-Kirk-Scott, Ed. Saunders
(1983)) y se considera que desempeñan un papel importante en la
defensa inicial del sistema inmunológico contra microorganismos
invasores. Por tanto, esta capa de la piel representa una zona diana
adecuada para ciertos tipos de vacunas.
Las vías de administración convencionales de
agentes farmacéuticos en o a través de la piel, por lo general
mediante agujas hipodérmicas y jeringas, están asociadas con
numerosas desventajas. Tales desventajas incluyen dolor, el
requerimiento de profesionales preparados para administrar el agente
y también el riesgo que tiene el administrador de sufrir lesiones
producidas por pinchazos con la aguja con el consiguiente riesgo de
infección con una enfermedad de transmisión por sangre. Por ello,
existe una necesidad de mejorar el procedimiento de administración
de todos los tipos de productos farmacéuticos en o a través de la
piel.
Se ha descrito una serie de enfoques
alternativos para superar los problemas de la administración del
agente a través del estrato córneo, incluidos varios diseños de
parches cutáneos. Entre los ejemplos de parches cutáneos que
liberan el agente a través de la piel sin que penetren físicamente
en la capa del estrato córneo se incluyen los descritos en los
documentos WO 98/20734 y WO 99/43350. Otros enfoques en los que no
se perfora la piel físicamente incluyen electrotransporte o
dispositivos iontoforéticos donde el paso del agente se estimula
mediante la aplicación de una corriente eléctrica en la piel. Muchos
de estos dispositivos se describen en la bibliografía (ejemplos de
los cuales incluyen los documentos US 6.083.190; US6.057.374; US
5.995.869; US 5.622.530). Entre las desventajas potenciales de
estos tipos de parches no penetrantes se incluyen la inducción de
sensibilización significativa y molestias durante la administración
del agente y la muy escasa captación del antígeno a través del
estrato córneo intacto.
Se han descrito otros parches que implican la
rotura física o la penetración de la piel. Se han descrito
dispositivos que comprenden depósitos sólidos o líquidos que
contienen agente y un parche con microcuchillas de metal en los que
las microcuchillas cortan físicamente a través del estrato córneo
para crear vías a través de las cuales el agente pueda entrar en el
epitelio. Tales dispositivos se describen en los documentos WO
97/48440, WO 97/48442, WO 98/28037, WO 99/29298, WO 99/29364, WO
99/29365, WO 00/05339, WO 00/05166 y WO 00/16833. Otros
dispositivos que implican la punción de la piel se incluyen en los
documentos US 5.279.544, US 5.250.023 y US 3.964.482. Algunas de
las desventajas de estos tipos de dispositivos surgen de las en
general malas tasas de captación del agente en el tiempo de la
administración, lo que da como resultado "tiempos de
permanencia" prolongados durante los que las microcuchillas
están en contacto con la piel. Para los propósitos de vacunación
convencional, tiempos de permanencia mayores de aproximadamente
quince a 30 minutos son relativamente poco deseables ya que
prolongarían el periodo que se debería monitorizar la vacuna para
detectar posibles efectos secundarios tales como choque
anafiláctico. Además, es necesario trasportar y/o almacenar muchos
de los productos previamente descritos en espacios refrigerados. El
mayor volumen de estos productos en comparación con los viales
significa que se pueden almacenar menos dosis en los frigoríficos de
los usuarios finales, lo que complica y encarece la logística.
En el documento WO 96/03978 se describen formas
sólidas de dosificación que comprenden agentes farmacéuticos y un
poliol estabilizante, tal como un azúcar, en las que las formas de
dosificación están en forma de polvos y trócares.
La presente invención proporciona dispositivos
mejorados que son estables durante su almacenamiento y son capaces
de administrar y liberar el agente de forma eficaz en o a través de
la piel. La invención se consigue proporcionando dispositivos de
liberación de agentes farmacéuticos que tienen al menos un miembro
perforador de la piel cargado con un medio de depósito
biodegradable que contiene el agente que se va a liberar, siendo el
miembro cargado perforador de la piel, como una aguja, lo bastante
largo y lo bastante afilado como para perforar el estrato córneo de
la piel. Una vez que el dispositivo de liberación del agente
farmacéutico se ha administrado a la superficie de la piel y el
miembro recubierto perforador de la piel o microaguja ha atravesado
el estrato córneo, el medio de depósito se biodegrada, con lo que
libera el agente en la piel situada por debajo del estrato
córneo.
En una forma preferida de la presente invención
se proporciona un dispositivo de liberación que tiene al menos un
parte perforadora de la piel y un medio de depósito sólido que
contiene el agente farmacéutico, en el que el medio de depósito
reviste externamente la parte perforadora de la piel. Como
alternativa, la parte perforadora de la piel puede estar compuesta
de medio de depósito sólido del agente farmacéutico.
Los dispositivos de la presente invención pueden
usarse para administrar cualquier agente a un paciente, al que se
desee administrársele en un marco de tiempo corto de forma indolora
sin los peligros y miedos que a menudo se asocian con las agujas y
los dispositivos convencionales. Entre los ejemplos de tales agentes
se incluyen los agentes cuya liberación debe ser diaria, tales como
insulina, aunque también los agentes requeridos con menos
frecuencia tales como vacunas o genes para la corrección de
trastornos genéticos.
Los dispositivos de liberación de vacunas forman
un aspecto preferido de la presente invención. En tales
aplicaciones, el agente que se va a liberar es un antígeno o varios
antígenos y puede comprender microorganismos o virus (vivos,
atenuados o muertos) o vectores con genes o ácidos nucleicos (por
ejemplo, adenovirus, retrovirus), un antígeno derivado de un
patógeno (tal como una subunidad, partícula, partícula similar a un
virus, proteína, péptido, polisacárido o ácido nucleico) o puede
ser un autoantígeno en el caso de una vacuna contra el cáncer u
otro autoantígeno asociado con un trastorno crónico no infeccioso,
no canceroso tal como alergia. El agente puede ser un antígeno o un
ácido nucleico solo o puede también comprender un adyuvante u otro
estimulante para mejorar y/o dirigir la respuesta inmunológica, y
también puede además comprender excipientes farmacéuticamente
aceptables. Los dispositivos recubiertos de vacuna pueden usarse
para la vacunación profiláctica o terapéutica y para iniciar y/o
reforzar la respuesta inmunológica. en los casos de vacunación
terapéutica en los que es necesario romper la tolerancia, se pueden
usar los parches recubiertos con vacuna como parte de un régimen
específico tal como un primer estímulo. Ciertas realizaciones del
dispositivo descrito en este documento tienen también la ventaja
significativa de poder almacenarse a temperatura ambiente,
reduciendo de esta manera los costes logísticos y liberando un
espacio valioso del refrigerador para otros productos.
Los dispositivos de suministro de la presente
invención se pueden usar para una amplia variedad de agentes
farmacéuticos que no se pueden administrar con facilidad con los
parches de no penetración convencionales (como moléculas hidrófilas)
en ausencia de estimuladores de la penetración.
Las protuberancias perforadoras de la piel que
pueden recubrirse con medio de depósito para formar los dispositivos
de liberación preferidos de la presente invención pueden estar
hechas de casi cualquier material que se pueda usar para crear una
protuberancia lo bastante fuerte como para perforar el estrato
córneo y que sea seguro para el propósito, por ejemplo, las
protuberancias pueden estar hechas de metal, tal como acero
inoxidable de grado farmacéutico, oro o titanio u otro metal como
los usados en las prótesis, aleaciones de estos y otros metales;
cerámicas, semiconductores, silicio, polímeros, plásticos, cristales
o compuestos.
En general, el parche comprende una placa de
soporte de la que depende una pluralidad de protuberancias
perforadoras tales como microagujas o microcuchillas. Las propias
protuberancias perforadoras pueden tomar muchas formas, y pueden
ser sólidas o huecas, y como tales pueden estar en forma de una
aguja o cuchilla sólida (tales como los aspectos en microcuchilla y
los diseños descritos por McAllister y col., Annu. Rev. Biomed.
Eng., 2000, 2, 289-313; Henry y col., Journal of
Pharmaceutical Sciences, 1998, 87, 8, 922-925;
Kuashik y col., Anesth. Analg., 2001, 92, 502-504;
McAllister y col., Proceed. Int'l. Symp. Control. Rel. Bioact.
Mater., 26 (1999), Controlled Release Society, Inc.,
192-193; en los documentos WO 99/64580; WO 97/48440;
WO 97/48442; WO 98/28037; WO 99/29364; WO 99/29365; US 5.879.326).
Como alternativa, las protuberancias perforadoras pueden estar en
forma de una microaguja con una perforación central hueca. En esta
última forma de realización, la perforación central puede
extenderse a través de la aguja formando un canal que comunica con
ambos lados del miembro con la microcuchilla (EP 0 796 128 B1). Se
prefieren microagujas y microcuchillas sólidas.
\newpage
La longitud del miembro perforador de la piel
típicamente se encuentra entre 1 \mum a 1 mm, preferiblemente
entre 50 \mum y 600 \mum, y más preferiblemente entre 100 y 400
\mum. La longitud del miembro perforador de la piel puede
seleccionarse según el sitio escogido para dirigir la liberación del
agente, en concreto, preferiblemente la dermis, y más
preferiblemente la epidermis. Los miembros perforadores de la piel
de los dispositivos de la presente invención pueden tomar la forma
de, y fabricarse según los procedimientos descritos en los
documentos US 5.879.326, WO 97/48440, WO 97/48442, WO 98/28037, WO
99/29298, WO 99/29364, WO 99/29365, WO 99/64580, WO 00/05339, WO
00/05166 o WO 00/16833; o en McAllister y col., Annu. Rev. Biomed.
Engl., 2000, 2, 289-313; Henry y col., Journal of
Pharmaceutical Sciences, 1998, 87, 8, 922-925;
Kaushik y col., Anesth. Analg., 2001, 92, 502-504;
McAllister y col., Proceed. Int'l. Symp. Control. Rel. Bioact.
Mater., 26, (1999), Controlled Release Society, Inc.,
192-193.
Los dispositivos con microcuchillas más
preferidos para revestir/recubrir con el medio de depósito con
agente farmacéutico para formar dispositivos de la presente
invención se describen WO 99/48440 y Henry y col., Journal of
Pharmaceutical Sciences, 1998, 87, 8, 922-925.
Los dispositivos de la presente invención
preferiblemente comprenden una pluralidad de miembros perforadores
de la piel, preferiblemente de hasta 1000 miembros por dispositivo,
más preferiblemente de hasta 500 miembros perforadores de la piel
por dispositivo.
Cuando la protuberancia perforadora es sólida,
puede ser plana (denominada microcuchilla, véase la figura 1) o
puede tener una sección transversal circular o poligonal (véase la
figura 5). Las protuberancias pueden tener una sección transversal
de ejes rectos o en forma ahusada y pueden ser planas o circulares,
o de otra forma poligonal. Por ejemplo, las microcuchillas pueden
tener una hoja curva (figura 3) o estar formadas en una ranura de
sección en V (Figura 6). Como alternativa, las protuberancias pueden
tener formas más complejas para aumentar la adherencia y la
dinámica del fluido tal como la estrella de cinco puntas que se
muestra en la figura 7.
Los miembros perforadores de la piel pueden
estar integrados en la placa de soporte o pueden estar unidos a
ella. Cuando las protuberancias están unidas a la placa, la
protuberancia perforadora puede estar formada por el medio de
depósito. Tales dispositivos pueden formarse estirando o extruyendo
un medio de depósito fundido que contiene el agente por puntos
pequeños. Por ejemplo, el medio de depósito fundido podía verterse
directamente en una placa de soporte a través de una cabeza con
múltiples poros, tras lo que el extruido caliente se enfría y se
adhiere a la placa. Cuando se saca el extruido se forma una serie de
extremos puntiagudos.
Como característica general de cualquier forma
de la protuberancia perforadora, para mejorar la adherencia del
depósito tras el recubrimiento, la superficie de protuberancia puede
texturarse. Por ejemplo, la superficie puede estar áspera,
granulada, rizada o acanalada. Además, las microcuchillas sólidas
pueden comprender además orificios (véase la figura 4) de forma que
el depósito pueda drenar en su interior y crear un nudo en el
depósito, para mantener el depósito encima de la cuchilla de un
modo más seguro. En ciertas formas de realización, incluidas las
formulaciones altamente solubles y liofilizadas friables, se
prefiere que el depósito friable pueda mantenerse en su totalidad
en el interior de tales orificios de forma que queden protegidos de
su rotura durante la punción de la piel.
En una forma de realización alternativa, las
protuberancias perforadoras pueden ser separables del miembro base.
Por ejemplo, en la forma de realización en la que las protuberancias
perforadoras (o al menos las puntas de las mismas) son el propio
depósito, tras la penetración de la piel la protuberancia
perforadora se separa del soporte base, lo que permite la retirada
del parche de la piel mientras que deja el depósito atrás, en la
piel. La separación del depósito de la placa de soporte puede
realizarse mediante cizalladura física o por biodegradación de parte
de las agujas adyacentes a la placa de soporte.
Una forma de realización de esto puede ser
soltar las puntas de microprotusión de un medio de depósito de
disacárido relativamente poco soluble (que contienen una dispersión
del agente que se va a liberar) y después soltar la porción
restante de la microprotuberancia y la placa de soporte de un
material soluble con relativa facilidad. Una vez que se ha
insertado en la piel, el eje de microprotuberancia soluble con
relativa facilidad se degradaría, lo que permite la retirada del
parche de la piel, dejando atrás las puntas en la piel. Las puntas
que quedan en la piel pueden liberar lentamente el agente mediante
una biodegradación más lenta.
De acuerdo con esto, en una forma de realización
preferida de la presente invención se proporciona un parche cutáneo
para la liberación de agentes farmacéuticos o vacunas que comprenden
una matriz de microcuchillas o microagujas recubiertas con un medio
de depósito biodegradable sólido que contienen el agente
farmacéutico o la vacuna.
El depósito del agente biodegradable puede ser
cualquiera hecho de cualquier medio que cumpla la función requerida
para la presente invención. El depósito debe ser capaz de adherirse
a la microprotuberancia lo bastante como para que el depósito
permanezca físicamente estable y unido durante el almacenamiento
prolongado y también que se mantenga lo bastante intacto durante el
procedimiento de administración cuando la microprotuberancia
recubierta perfore el estrato córneo. El depósito también debe ser
capaz de mantener o contener una suspensión o una solución del
agente que se va a liberar en cualquier forma seca o parcialmente
seca, que se libera en la piel durante la biodegradación del medio
de depósito.
La biodegradación del medio en el sentido de la
presente invención significa que el medio de depósito cambia de
estado, de forma que cambia desde su estado de no liberación a su
estado de liberación en el que el agente entra en la piel. La
liberación del agente activo puede implicar uno o más procedimientos
físicos y/o químicos tales como hidratación, difusión, transición
de fase, cristalización, disolución, reacción enzimática y/o
reacción química. En función de la elección del medio de depósito,
la biodegradación se puede inducir mediante uno o más de los
siguientes: agua, fluidos corporales, humedad, temperatura corporal,
enzimas, catalizadores y/o reactivos. Por tanto, el cambio del
medio de depósito puede inducirse mediante hidratación y
calentamiento asociados con las mayores humedad y temperatura de la
piel. Después, el medio de depósito se puede degradar mediante
disolución y/o esponjamiento y/o cambio de fase (cristalina o
amorfa), de este modo desintegrando o simplemente incrementando la
permeabilidad del medio.
Preferiblemente, el medio se disuelve y se
metaboliza o expele o excreta del cuerpo, aunque el depósito puede,
como alternativa, permanecer unido al miembro perforador de la piel
para retirarse de la piel cuando se retire el dispositivo. Se
prefiere la liberación del agente mediante disolución del medio de
depósito.
Entre los ejemplos de los medios de depósito
adecuados se incluyen, aunque no se limitan a ellos, polioles tales
como azúcares, polisacáridos, polioles sustituidos tales como
hidratos de carbono hidrofóbamente derivatizados, aminoácidos,
polímeros o copolímeros biodegradables tales como
poli(hidroxiácidos), polianhídridos,
poli(orto)ésteres, poliuretanos, poli(ácido butírico),
poli(ácido valérico) y
poli(lactida-co-caprolactona)
o polilactida co-glicolida. El recubrimiento de las
microcuchillas puede estar en estado amorfo o cristalino y también
puede ser parcialmente amorfo y parcialmente cristalino.
Los medios de depósito particularmente
preferidos son aquéllos que estabilizan el agente que se va a
liberar durante el periodo de almacenamiento. Por ejemplo, un
antígeno o un agente disuelto o disperso en un vidrio de poliol o
simplemente secado en un poliol es estable al almacenamiento durante
periodos prolongados de tiempo (documentos US 5.098.893, US
6.071.428; WO 98/16205; WO 96/05809; WO 96/03978; US 4.891.319; US
5.621.094; WO 96/33744). Tales polioles forman el conjunto preferido
de medios de depósito.
Entre los polioles preferidos se incluyen
azúcares, incluidos mono, di, tri u oligosacáridos y sus
correspondientes alcoholes de azúcar. En la técnica se conocen bien
los azúcares adecuados para usar en la presente invención e
incluyen trehalosa, sacarosa, lactosa, fructosa, galactosa, manosa,
maltulosa, iso-maltulosa y lactulosa, maltosa o
dextrosa y alcoholes de azúcar de las mencionadas anteriormente
tales como manitol, lactitol y maltitol. Se prefieren sacarosa,
lactosa, rafinosa y trehalosa.
Es preferible que el medio de depósito forme un
vidrio amorfo tras el secado. El depósito vítreo puede tener
cualquier temperatura de transición vítrea, aunque preferiblemente
tiene una temperatura de transición vítrea que estabiliza el agente
farmacéutico durante el almacenamiento y también facilita la
liberación rápida del agente tras la inserción del depósito en la
piel. En consecuencia, la temperatura de transición vítrea es
superior a 30-40ºC, aunque más preferiblemente es
aproximadamente la temperatura corporal (tal como, aunque no
limitada a ella, 37-50ºC).
Los medios de depósito preferidos usados para
moldear los miembros perforadores de la piel de los dispositivos
son aquéllos que liberan el agente farmacéutico en un corto periodo
de tiempo. Las formulaciones de depósito preferidas liberan
sustancialmente todo el agente en 5 minutos, más preferiblemente en
2 minutos, más preferiblemente en 1 minuto, y más preferiblemente
en 30 segundos de la inserción en la piel. Tales depósitos de
liberación rápida se pueden conseguir, por ejemplo, mediante finos
recubrimientos de depósitos cristalinos amorfos, particularmente
depósitos cristalinos de disolución/esponjamiento rápido con
temperaturas de transición vítrea bajas. Para el experto en la
técnica estará claro que una temperatura de transición vítrea baja
se puede conseguir mediante la selección del azúcar formador de
cristal adecuado y/o el incremento de la humedad y/o la fuerza
iónica del cristal. Además, también se puede conseguir una mayor
velocidad de disolución de los depósitos cristalinos mediante el
calentamiento del dispositivo antes o durante la aplicación a la
piel.
Entre otros excipientes adecuados que pueden
incluirse en la formulación se incluyen tampones, aminoácidos,
inhibidores del cambio de fase ("contaminantes del cristal")
que se pueden añadir para prevenir el cambio de fase del
recubrimiento durante le procesamiento o el almacenamiento, o
inhibidores para prevenir las reacciones químicas perjudiciales
durante el procesamiento o el almacenamiento tales como los
inhibidores de la reacción de Maillard como aminoácidos.
En consecuencia, en una forma de realización
preferida de la presente invención se proporciona un parche cutáneo
para el suministro de vacunas que comprenden una matriz de
microcuchillas o microagujas recubiertas con un medio de depósito de
azúcar vítreo que contiene la vacuna.
Preferiblemente, el medio de depósito es de una
solución sólida o extremadamente viscosa, que pueda ser lisa o
texturada. Por ejemplo, el medio puede ser sólido, cristalino,
amorfo/vítreo, solución sólida, suspensión sólida, poroso, liso,
áspero o rugoso.
Preferiblemente, las formulaciones que
comprenden el agente que se va a suministrar y el medio de depósito
biodegradable se mezclan en solución acuosa y después se secan en el
miembro de microprotuberancia o la formulación podría fundirse y
después aplicarse al miembro de microprotuberancia. Un procedimiento
preferido para recubrir los miembros perforadores de la piel
comprende preparar una solución acuosa de antígeno de la vacuna y un
poliol hidrosoluble (tal como trehalosa), seguido por el
recubrimiento de la solución encima de las microcuchillas mediante
la inmersión del miembro en la solución una o más veces, seguido por
el secado a temperatura ambiente o liofilización para dar un
recubrimiento poroso (repitiendo el procedimiento en parte o
totalmente para conseguir el espesor del recubrimiento deseado,
véase la figura 2, para una microcuchilla recubierta (siendo la zona
de puntos el medio de depósito, las líneas discontinuas muestran
que el medio de depósito puede cubrir la totalidad de la zona por
debajo de la superficie del miembro con la microcuchilla)). En este
procedimiento se prefiere que la solución inicial de poliol o
azúcar hidrosoluble sea viscosa, tal como la viscosidad conseguida
con 40% de azúcar.
En una forma de realización en la que las
microagujas tienen perforaciones centrales huecas (figura 5A) o las
microcuchillas son curvas o tienen una sección en V (figuras 3 y 6),
una vez que la cuchilla se ha sumergido en el medio líquido, la
solución líquida subirá y llenará la perforación o los espacios
internos por acción capilar (para una microaguja con una
perforación central tras cargarla con un medio de depósito, véase la
figura 5B).
Como alternativa, en las cuchillas se pueden
pulverizar de forma individual diminutos volúmenes en picolitros de
la solución o la formulación fundida mediante tecnología usada de
forma habitual en la técnica de la impresión de inyección de tinta,
seguido por secado. Un procedimiento alternativo consistiría en
preparar microesferas, micropartículas o polvos de. formulación
amorfa que contengan polioles tales como azúcar, usando técnicas
conocidas en la materia (tales como secado por pulverización o
secado por congelación de pulverización) por pulverización o secado
y trituración) y mediante el control del contenido de humedad para
conseguir una temperatura de transición vítrea relativamente baja
(por ejemplo de 30ºC), seguido por pulverización o inmersión para
poner las microesferas o las micropartículas o los polvos en
contacto con un miembro de microprotuberancia calentado hasta una
temperatura por encima de la temperatura de transición vítrea de la
microesfera (por ejemplo a 45ºC). A continuación, las partículas
recubiertas se fundirían y pegarían al miembro de microprotuberancia
y después se secarían o el miembro con la microcuchilla se secaría
después (para eliminar el contenido en humedad residual), lo que
aumentaría la temperatura de transición vítrea del medio de depósito
adecuada para almacenamiento.
Como alternativa, el miembro con microaguja
puede recubrirse mediante una técnica de recubrimiento por
congelación. Por ejemplo, la temperatura del miembro con microaguja
puede reducirse por debajo del punto de congelación del agua (por
ejemplo mediante inmersión en nitrógeno líquido) y después las
soluciones acuosas del medio de depósito y el agente pueden
pulverizarse en las microagujas frías, o la microcuchilla puede
sumergirse en la solución del agente. De este modo, el agente y el
medio de depósito se adhieren rápidamente al miembro con la
microaguja, que a continuación se puede sublimar mediante
liofilización o evaporar a temperaturas más elevadas, para secar el
recubrimiento del depósito.
Otro procedimiento para recubrir los miembros
con microaguja es sumergir las microagujas en un disolvente, como
agua (que opcionalmente comprende un tensioactivo para garantizar un
buen contacto), después sumergir las cuchillas mojadas en forma de
polvo del medio de depósito que sea soluble en disolvente, seguido
por secado para eliminar el disolvente.
En una forma de realización preferida de la
invención se proporciona un procedimiento para recubrir una
microcuchilla con una solución viscosa del medio formador de
depósito que sea lo bastante fluida como para permitir la filtración
estéril a través de una membrana de poros de 220 nm. Por tanto, se
proporciona una formulación de vacuna que comprende un antígeno en
una formulación de solución de azúcar viscosa filtrable. Son
ejemplos preferidos de tales soluciones de azúcar viscosas
filtrables las soluciones con entre aproximadamente el 20 a
aproximadamente el 50% de azúcar (peso/volumen de la formulación de
vacuna final antes del sacado). Más preferiblemente, las soluciones
de azúcar viscosas filtrables se encuentran en el intervalo de
aproximadamente el 30% a aproximadamente el 45% de azúcar y más
preferible tienen aproximadamente un 40% (peso/volumen de la
formulación de vacuna final antes del secado). En este contexto,
las soluciones de azúcar más preferidas comprenden sacarosa,
rafinosa, trehalosa o lactosa.
En la forma de realización en la que las
microcuchillas comprenden orificios integrados para dosificación,
las series de microcuchillas (como una cuchilla de sierra para
metales) que comprendan cuchillas individuales como la que se
muestra en la figura 4, pueden llenarse con el depósito y secarse,
antes de ensamblarla en un parche. En el documento WO 99/29364 se
describe uno de tales dispositivos ensamblado a partir de varias
series de cuchillas. Como alternativa, los dispositivos como los que
se describen en el documento WO 97/48440 pueden comprender
orificios integrados, que pueden llenarse mientras las cuchillas
todavía están en el plano de la placa base grabada, seguido por la
introducción por perforación de las cuchillas en la alineación
perpendicular con el medio de depósito in situ.
Usando estas técnicas, cada miembro perforador
de la piel puede cargarse con cantidades relativamente elevadas del
agente farmacéutico. Preferiblemente cada miembro perforador se
carga con hasta 500 ng de agente farmacéutico o antígeno, más
preferiblemente con hasta 1 \mug de agente farmacéutico o antígeno
y más preferiblemente con hasta 5 \mug de agente farmacéutico o
antígeno.
Preferiblemente, las formulaciones de vacuna de
la presente invención contienen un antígeno o una composición
antigénica capaz de provocar una respuesta inmunitaria contra un
patógeno humano, en la que el antígeno o la composición antigénica
deriva de VIH-1 (tal como tat, nef, gp120 o gp160),
virus del herpes zoster, tal como gD o derivados de la misma o
proteína temprana inmediata tal como ICP27 de los virus HSV1 o HSV2,
citomegalovirus (especie humana) (tal como gB o derivados de la
misma), rotavirus (incluidos virus vivos atenuados), virus de
Epstein Barr (tales como gp350 o sus derivados), virus Varicella
Zoster (tal como gpI, II e IE63) o de un virus de hepatitis como el
virus de la hepatitis B (por ejemplo el antígeno de superficie del
virus de la hepatitis B o un derivado del mismo), el virus de la
hepatitis A, el virus de la hepatitis C y el virus de la hepatitis
E, o de otros patógenos virales tales como paramixovirus: virus
respiratorio sincitial (tal como las proteínas F o G o derivados de
las mismas), el virus de paragripal, el virus del sarampión, el
virus de las paperas, los virus del papiloma humano (por ejemplo
HP6, 11, 16,
18, ...), los flavivirus (por ejemplo el virus de la fiebre amarilla, el virus del dengue, el virus de la encefalitis transmitido por garrapatas, el virus de la encefalitis japonesa) o el virus de la gripe (virus enteros o inactivados, virus SPLIT de la gripe, cultivados en huevos o en células MDCK o células Vero o virosomas enteros de la gripe (como describen R. Gluck, Vaccine, 1992, 10, 915-920) o proteínas purificadas o recombinantes de los mismos, tales como las proteínas HA, NP, NA o M, o combinaciones de las mismos), o deriva de patógenos bacterianos tales como Neisseria spp., incluidas N. gonorrhea y N. meningitidis (por ejemplo polisacáridos capsulares y conjugados de los mismos, proteínas de unión a la transferrina, proteínas de unión a la lactoferrina, PilC, adhesinas); S. pyogenes (por ejemplo proteínas M o fragmentos de las mismas, proteasa C5A, ácidos lipoteicoicos), S. agalactiae, S. mutans; H. ducreyi; Moraxella spp, incluidas M. catarrhalis, también conocido como Branhamella catarrhalis (por ejemplo adhesinas de alto y bajo peso molecular e invasinas); Bordetella spp, incluidos B. pertussis (por ejemplo perctactina, toxina pertussis o derivados de las mismas, hemaglutinina filamentosa, adenilato ciclasa, fimbrias, B. parapertussis y B. bronchiseptica; Mycobacterium spp., incluidas M. tuberculosis (por ejemplo ESAT6, antígeno 85A, -B o -C), M. bovis, M. leprae, M. avium, M. paratuberculosis, M. semegmatis; Legionella spp, incluidas L. pneumophila; Escherichia spp, incluida E. coli enterotóxica (por ejemplo factores de colonización, toxina termolábil o derivados de la misma, toxina termoestable o derivados de la misma), E. coli enterohemorrágica, E. coli enteropatogénica (por ejemplo la toxina similar a la toxina shinga o derivados de la misma); Vibrio spp., incluidos V. cholera (por ejemplo, la toxina del cólera o derivados de la misma); Shigella spp., incluidas S. sonnei, S. dysenteriae, S. flexnerii; Yersinia spp., incluidas Y. enterocolítica (por ejemplo la proteína Yop), Y. pestis, Y. pseudotuberculosis; Campylobacter spp., incluidas C. jejuni (por ejemplo toxinas, adhesinas e invasinas) y C. coli; Salmonella spp., incluidas S. typhi, S. paratyphi, S. choleraesuis, S. enteriditis; Listeria spp., incluidos L. monocytogenes; Helicobacter spp., incluidas H. pylori (por ejemplo ureasa, catalasa, toxina vacuolante); Pseudomonas spp., incluidas P. aeruginosa; Staphylococcus spp., incluidos S. aureus, S. epidermidis; Enterococcus spp., incluidos E. faecalis, E. faecium; Clostridium spp., incluidos C. tetani (por ejemplo, la toxina del tétanos y derivados de la misma), C. botulinum (por ejemplo la toxina botulínica y derivados de la misma), C. difficile (por ejemplo las toxinas de clostridium A o B y derivados de las mismas); Bacillus spp., incluidas B. anthracis (por ejemplo la toxina botulínica y derivados de la misma); Corynebacterium spp., incluidas C. diphtheriae (por ejemplo la toxina diftérica y derivados de la misma); Borrelia spp., incluidas B. burgdorferi (por ejemplo OspA, OspC, DbpA, DbpB), B. garinii (por ejemplo, OspA, OspC, DbpA, DbpB), B. afzelii (por ejemplo OspA, OspC, DbpA, DbpB), B. andersonii (por ejemplo OspA, OspC, DbpA, DbpB), B. hermsii; Ehrlichia spp., incluidas E. equi y el agente de la Erliquiosis granulocítica humana; Rickettsia spp., R. rickettsii; Chlamydia spp., incluidas C. trachomatis (por ejemplo MOMP, proteínas de unión a la heparina), C. pneumoniae (por ejemplo MOMP, proteínas de unión a la heparina), C. psittaci; Leptospira spp., incluidas L. interrogans; Treponema spp., incluidos T. pallidum (por ejemplo las proteínas raras de la membrana externa), T. denticola, T. hyodysenteriae; o deriva de parásitos tales como Plasmodium spp., incluidos P. falciparum; Toxoplasma spp., incluidos T. gondii (por ejemplo SAG2, SAG3, Tg34); Entamoeba spp., incluidos E. hystolitica; Babesia spp., incluidos B. microti; Trypanosoma spp., incluido T. cruzi; Giardia spp., incluida G. lamblia; Leishmania spp., incluida L. major; Pneumocystis spp., incluida P. carinii; Trichomonas spp., incluida T. vaginalis; Schisostoma spp., incluida S. mansoni, o deriva de levaduras tales como Candida spp., incluida C. albicans; Crytococcus spp., incluida C. neoformans.
18, ...), los flavivirus (por ejemplo el virus de la fiebre amarilla, el virus del dengue, el virus de la encefalitis transmitido por garrapatas, el virus de la encefalitis japonesa) o el virus de la gripe (virus enteros o inactivados, virus SPLIT de la gripe, cultivados en huevos o en células MDCK o células Vero o virosomas enteros de la gripe (como describen R. Gluck, Vaccine, 1992, 10, 915-920) o proteínas purificadas o recombinantes de los mismos, tales como las proteínas HA, NP, NA o M, o combinaciones de las mismos), o deriva de patógenos bacterianos tales como Neisseria spp., incluidas N. gonorrhea y N. meningitidis (por ejemplo polisacáridos capsulares y conjugados de los mismos, proteínas de unión a la transferrina, proteínas de unión a la lactoferrina, PilC, adhesinas); S. pyogenes (por ejemplo proteínas M o fragmentos de las mismas, proteasa C5A, ácidos lipoteicoicos), S. agalactiae, S. mutans; H. ducreyi; Moraxella spp, incluidas M. catarrhalis, también conocido como Branhamella catarrhalis (por ejemplo adhesinas de alto y bajo peso molecular e invasinas); Bordetella spp, incluidos B. pertussis (por ejemplo perctactina, toxina pertussis o derivados de las mismas, hemaglutinina filamentosa, adenilato ciclasa, fimbrias, B. parapertussis y B. bronchiseptica; Mycobacterium spp., incluidas M. tuberculosis (por ejemplo ESAT6, antígeno 85A, -B o -C), M. bovis, M. leprae, M. avium, M. paratuberculosis, M. semegmatis; Legionella spp, incluidas L. pneumophila; Escherichia spp, incluida E. coli enterotóxica (por ejemplo factores de colonización, toxina termolábil o derivados de la misma, toxina termoestable o derivados de la misma), E. coli enterohemorrágica, E. coli enteropatogénica (por ejemplo la toxina similar a la toxina shinga o derivados de la misma); Vibrio spp., incluidos V. cholera (por ejemplo, la toxina del cólera o derivados de la misma); Shigella spp., incluidas S. sonnei, S. dysenteriae, S. flexnerii; Yersinia spp., incluidas Y. enterocolítica (por ejemplo la proteína Yop), Y. pestis, Y. pseudotuberculosis; Campylobacter spp., incluidas C. jejuni (por ejemplo toxinas, adhesinas e invasinas) y C. coli; Salmonella spp., incluidas S. typhi, S. paratyphi, S. choleraesuis, S. enteriditis; Listeria spp., incluidos L. monocytogenes; Helicobacter spp., incluidas H. pylori (por ejemplo ureasa, catalasa, toxina vacuolante); Pseudomonas spp., incluidas P. aeruginosa; Staphylococcus spp., incluidos S. aureus, S. epidermidis; Enterococcus spp., incluidos E. faecalis, E. faecium; Clostridium spp., incluidos C. tetani (por ejemplo, la toxina del tétanos y derivados de la misma), C. botulinum (por ejemplo la toxina botulínica y derivados de la misma), C. difficile (por ejemplo las toxinas de clostridium A o B y derivados de las mismas); Bacillus spp., incluidas B. anthracis (por ejemplo la toxina botulínica y derivados de la misma); Corynebacterium spp., incluidas C. diphtheriae (por ejemplo la toxina diftérica y derivados de la misma); Borrelia spp., incluidas B. burgdorferi (por ejemplo OspA, OspC, DbpA, DbpB), B. garinii (por ejemplo, OspA, OspC, DbpA, DbpB), B. afzelii (por ejemplo OspA, OspC, DbpA, DbpB), B. andersonii (por ejemplo OspA, OspC, DbpA, DbpB), B. hermsii; Ehrlichia spp., incluidas E. equi y el agente de la Erliquiosis granulocítica humana; Rickettsia spp., R. rickettsii; Chlamydia spp., incluidas C. trachomatis (por ejemplo MOMP, proteínas de unión a la heparina), C. pneumoniae (por ejemplo MOMP, proteínas de unión a la heparina), C. psittaci; Leptospira spp., incluidas L. interrogans; Treponema spp., incluidos T. pallidum (por ejemplo las proteínas raras de la membrana externa), T. denticola, T. hyodysenteriae; o deriva de parásitos tales como Plasmodium spp., incluidos P. falciparum; Toxoplasma spp., incluidos T. gondii (por ejemplo SAG2, SAG3, Tg34); Entamoeba spp., incluidos E. hystolitica; Babesia spp., incluidos B. microti; Trypanosoma spp., incluido T. cruzi; Giardia spp., incluida G. lamblia; Leishmania spp., incluida L. major; Pneumocystis spp., incluida P. carinii; Trichomonas spp., incluida T. vaginalis; Schisostoma spp., incluida S. mansoni, o deriva de levaduras tales como Candida spp., incluida C. albicans; Crytococcus spp., incluida C. neoformans.
Las vacunas bacterianas preferidas comprenden
antígenos derivados de Streptococcus spp., incluidos S.
pneumoniae (por ejemplo polisacáridos capsulares y conjugados de
los mismos, proteínas PsaA, PspA, estreptolisina, proteínas de
unión a lisina) y el antígeno proteico neumolisina (Biochem Biophys
Acta, 1989, 67, 1007; Rubins y col., Microbial Pathogenesis, 25,
337-342) y sus derivados destoxificados mutantes
(documentos WO 90/06951; WO 99/03884). Otras vacunas bacterianas
preferidas comprenden antígenos derivados de Haemophilus
spp., incluidos H. influenzae tipo B (por ejemplo PRP y
sus conjugados), H. Influenzae no tipificables, por ejemplo
OMP26, adhesinas de alto peso molecular, P5, P6, proteína D y
lipoproteína D, y fimbrina y péptidos derivados de fimbrina
(documento US 5.843.464) o variantes de múltiples copias o proteínas
de fusión de las mismas. Otras vacunas bacterianas preferidas
comprenden antígenos derivados de Morexella catarrhalis
(incluidas las vesículas de membrana de la misma, OMP106 (documento
WO 97/41731)) y de Neisseria meningitidis B (incluidas sus
vesículas de la membrana externa y NspA (documento WO 96/29412).
En la técnica se conocen bien los derivados del
antígeno de superficie de la hepatitis B e incluyen, entre otros,
los antígenos PreS1, PreS2 que se describen en las solicitudes de
patente europea EP-A-414374;
EP-A-0304578 y EP
198-474. En un aspecto preferido la formulación de
la vacuna de la invención comprende el antígeno
VIH-1, la gp120, especialmente cuando se expresan
en las células CHO. En otra forma de realización, la formulación de
la vacuna de la invención comprende gD2t como se ha definido
anteriormente en este documento.
En una forma de realización preferida de la
presente invención, las vacunas que contienen el adyuvante
reivindicados comprenden antígeno derivado del virus del papiloma
humano (VPH) considerado como el responsable de las verrugas
genitales, (VPH 6 o VPH 11 y otros) y los virus VPH responsables del
cáncer cervical (VPS16, VPH18 y otros).
Formas particularmente preferidas de vacunas
profilácticas, o terapéuticas, de las verrugas genitales comprenden
partículas L1 o capsómeros, y proteínas de fusión que comprenden uno
o más antígenos seleccionados de las proteínas de los VPS 6 y VPH 11
E6, E7 y L2.
Las formas más preferidas de proteína de fusión
son: L2E7 como se ha descrito en el documento WO 96/26277 y la
proteína D(1/3)-E7 descrita en el documento
GB 9717953.5 (PCT/EP 98/05285).
Una composición, vacuna profiláctica o
terapéutica, preferida contra la infección o el cáncer cervical por
VPH puede comprender antígenos de los virus VPH 16 o 18. Por
ejemplo, monómeros antigénicos L1 o L2 o antígenos L1 o L2
presentados juntos como una partícula de tipo virus (VLP) o la
proteína L1 sola presentada sola en una VLP o una estructura
capsomérica. Tales antígenos, partículas de tipo virus y capsómeros
se conocen por sí mismos en la técnica. Véase por ejemplo los
documentos WO 94/00152, WO 94/20137, WO 94/05792 y WO 93/02184.
Otras proteínas tempranas se pueden incluir
solas o como proteínas de fusión tales como, por ejemplo,
preferiblemente, E7, E2 o E5; formas de realización particularmente
preferidas de esto incluyen una VLP que comprende proteínas de
fusión L1E7 (documento 96/11272).
Antígenos del VPH16 particularmente preferidos
comprenden las proteínas tempranas E6 o E7 fusionadas con un
vehículo de proteína D para formar fusiones de Proteína
D-E6 o E7 del VPH 16, o combinaciones de las mismas;
o combinaciones de E6 o E7 con L2 (documento WO 96/26277).
Como alternativa, las proteínas tempranas E6 y
E7 de los virus VPH 16 o 18 pueden presentarse en una única
molécula, preferiblemente una fusión proteína
D-E6/E7. Tales vacunas pueden contener opcionalmente
las proteínas E6 y E7, o ambas del virus VPS 18, preferiblemente en
la forma de una proteína de fusión proteína D-E6 o
proteína D-E7 o proteína D-E6/E7.
La vacuna de la presente invención puede además comprender antígenos
de otras cepas de VPH, preferiblemente de las cepas VPH 6, 11, 31,
33 o 45.
Las vacunas de la presente invención además
comprenden antígenos derivados de parásitos que causan malaria. Por
ejemplo, los antígenos preferidos de Plasmodia falciparum
incluyen RTS,S y TRAP. La RTS es una proteína híbrida que comprende
sustancialmente toda la porción del extremo C de la proteína
circumsporozoíto (CS) de P. falciparum unida a través de
cuatro aminoácidos de la porción preS2 del antígeno de superficie de
la hepatitis B al antígeno de superficie (S) del virus de la
hepatitis B. Su estructura completa se describe en la solicitud de
patente internacional Nº PCT/EP92/02591, publicada con el número de
documento WO 93/10152 que reivindica prioridad de la solicitud de
patente de RU Nº 9124390.7. Cuando se expresa en levaduras, la RTS
se produce como partícula lipoproteica y cuando se coexpresa con el
antígeno S del VHB produce una partícula mixta conocida como RTS,S.
Los antígenos TRAP se describen en la solicitud de patente
internacional Nº PCT/GB8/00895, publicada como documento WO
90/01496. Una forma de realización preferida de la presente
invención antigénica es una vacuna contra la malaria en la que la
preparación antigénica comprende una combinación de los antígenos
RTS,S y TRAP. Otros antígenos de plasmodio que son candidatos
probables a componentes de una vacuna contra la malaria en
múltiples etapas son MSP1, AMA1, MSP3, EBA, GLURP, RAP1, RAP2,
secuestrina, PfEMP1, Pf332, LSA1, LSA3, STARP, SALSA, PfEXP1,
Pfs25, Pfs28, PFS27/25, Pfs16, Pfs48/45, Pfs230 y sus análogos en
Plasmodium spp.
Las formulaciones también pueden contener un
antígeno anticanceroso y ser útiles para cánceres de tratamiento
inmunoterapéutico. Por ejemplo, la formulación adyuvante encuentra
utilidad con los antígenos de rechazo tumoral tales como los de los
cánceres de próstata, mama, colorrectal, pulmonar, pancreático,
renal o melanoma. Entre los ejemplos de antígenos se incluyen MAGE
1 Y MAGE 3 u otros antígenos MAGE para el tratamiento de melanoma,
PRAME, BAGE o GAGE (Robbins y Kawakami, 1996, Current Opinions in
Immunology 8, páginas 628-6363; Van der Eynde y
col., International Journal of Clinical & Laboratory Research
(sometido en 1997); Correale y col. (1997), Journal of the National
Cancer Institute 89, página 293. De hecho, estos antígenos se
expresan en un amplio abanico de tipos de tumores tales como
melanomas, carcinoma pulmonar, sarcoma y carcinoma de vejiga. Otros
antígenos específicos de tumor son adecuados para usar con un
adyuvante de la presente invención e incluyen, pero no se
restringen a ellos, antígeno específico de próstata (PSA) o
Her-2/neu, KSA (GA733), MUC-1 y
antígeno carcinoembrionario (CEA). De acuerdo con un aspecto de la
presente invención se proporciona una vacuna que comprende una
composición adyuvante según la invención y un antígeno de rechazo
tumoral.
Además, dicho antígeno puede ser una hormona
peptídica propia tal como la hormona liberadora de hormona
gonadotropina de longitud total (GnRH, documento WO 95/20600), un
pequeño péptido de 10 aminoácidos, en el tratamiento de muchos
cánceres, o en la inmunocastración.
Se prevé que las composiciones de la presente
invención se usarán para formular vacunas que contengan antígenos
derivados de Borrelia sp.. Por ejemplo, los antígenos pueden
incluir ácido nucleico, antígeno o preparaciones antigénicas
derivadas de patógenos, proteínas o péptidos producidos de forma
recombinante y proteínas de fusión quiméricas. En particular, el
antígeno es OspA. El OspA puede ser una proteína madura completa en
una forma lipidada en virtud de la célula huésped (E. coli)
denominada (Lipo-OspA) o un derivado no lipidado.
Entre tales derivados no lipidados se incluyen la proteína de
fusión no lipidada NS1-OspA que tiene los primeros
81 aminoácidos del extremo N de la proteína no estructural (NS1) del
virus de la gripe y la proteína OspA completa, y otra,
MDP-OspA, es una forma no lipidada de OspA que porta
3 aminoácidos adicionales en el extremo N. Las vacunas de la
presente invención pueden usarse para la profilaxis o el tratamiento
de la alergia. Tales vacunas comprenderían antígenos específicos de
alergeno (por ejemplo Der p1) y no específicos de alergenos (por
ejemplo péptidos derivados de la IgE humana, incluido, pero no
restringido a este, el decapéptido stanworth (documento EP 0 477 231
B1).
\newpage
Se prevé que las composiciones de la presente
invención se usarán para formular vacunas que contengan antígenos
derivados de una amplia variedad de fuentes. Por ejemplo, los
antígenos pueden incluir ácido nucleico humano, bacteriano o viral,
antígeno o preparaciones antigénicas derivados de patógenos,
antígeno o preparaciones antigénicas derivados de tumores,
antígenos derivados del huésped, incluidos péptidos de GnRH y de
IgE, proteínas o péptidos producidos de forma recombinante y
proteínas de fusión quiméricas.
Además, en las composiciones en la presente
invención se pueden incluir ácidos nucleicos en forma desnuda o
incorporados en un vector adecuado tal como un adenovirus o un
retrovirus para facilitar la incorporación de los ácidos nucleicos
en las células de la piel tras la aplicación. Entre las aplicaciones
de esta forma de realización se incluyen vacunas con ADN y productos
de terapia génica.
Se conoce el suministro de genes basada en
plásmidos, en particular con propósitos de inmunización o
tratamiento génico. Por ejemplo, la administración de ADN desnudo
mediante la inyección en músculo de ratón se esboza en el documento
WO 90/11092. Johnston y col. en el documento WO 91/07487 describen
procedimientos para transferir un gen a células de vertebrados
mediante el uso de microproyectiles que se han recubierto con un
polinucleótido que codifica un gen de interés, y mediante la
aceleración de micropartículas tales que las micropartículas pueden
penetrar en a célula diana.
Las vacunas con ADN normalmente están compuestas
por un vector plasmídico bacteriano en el que se inserta un
promotor viral fuerte, el gen de interés que codifica un péptido
antigénico y secuencias de poliadenilación/terminación de la
transcripción. El gen de interés puede codificar una proteína
completa o simplemente una secuencia peptídica antigénica
relacionada con el patógeno, el tumor u otro agente contra el que se
pretenda proteger. El plásmido puede crecer en bacterias, tales
como por ejemplo E. coli. y después aislarse y prepararse en
un medio adecuado, en función de la vía de administración
pretendida, antes de administrarlo al huésped. Tras la
administración, las células del huésped captan el plásmido donde la
proteína o el péptido se produce. Preferiblemente, el vector
plasmídico se preparará sin origen de replicación que sea funcional
en células eucarióticas, para prevenir la replicación plasmídica en
el huésped mamífero y su integración en el ADN cromosómico del
animal implicado. La información en relación a la vacunación con
ADN se proporciona en Donnelly y col. "DNA vaccines" Ann.
Rev. Immunol. 1997 15: 617-648.
En una forma de realización de la invención, se
administra/suministra un polinucleótido como ADN "desnudo",
por ejemplo como se describe en Ulmer y col., Science 259:
1745-1749, 1993 y se revisa en Cohen, Science 259:
1691-1692, 1993. La captación de ADN desnudo puede
incrementarse mediante el recubrimiento de ADN encima de las perlas
metálicas inertes, tales como perlas de oro o biodegradables, que se
transportan con eficacia en las células; o mediante el uso de otros
agentes facilitadotes de la transfección bien conocidos, tales como
fosfato cálcico.
El ADN puede administrarse junto con un vehículo
tal como, por ejemplo, liposomas, estando todo atrapado en el medio
de depósito. Típicamente, tales liposomas son catiónicos, por
ejemplo derivados de imidazolio (documento WO 95/14380), derivados
de guanidina (documento WO 95/14381), derivados de fosfatidil colina
(documento WO 95/35301), derivados de piperazina (documento WO
95/14651) y derivados de biguanida.
Las vacunas de la presente invención pueden, de
forma ventajosa, también incluir un adyuvante. Los adyuvantes
adecuados para vacunas de la presente invención comprenden los
adyuvantes que son capaces de aumentar las respuestas de
anticuerpos contra el inmunógeno peptídico de IgE. Los adyuvantes se
conocen bien en la técnica (Vaccine Design-The
Subunit and Adyuvant Approach, 1995, Pharmaceutical Biotechnology,
volumen 6, eds. Powell, M. F., y Newman, M. J., Plenum Press, Nueva
York y Londres, ISBN
0-306-44867-X).
Entre los adyuvantes preferidos para usar con inmunógenos de la
presente invención se incluyen sales de aluminio o de calcio
(hidróxido o fosfato).
Entre los adyuvantes preferidos para usar con
inmunógenos de la presente invención se incluyen: sales de aluminio
o de calcio (hidróxido o fosfato), emulsiones de aceite en agua
(documentos WO 95/17210, EP 0399843) o vehículos particulados tales
como liposomas (documento WO 96/33739). Particularmente se prefieren
fracciones de saponina inmunológicamente activas (por ejemplo, Quil
A) con actividad adyuvante derivada de la corteza del árbol de
Sudamérica Quillaja Saponaria Molina. Los derivados de Quil A, por
ejemplo QS21 (un derivado de la fracción purificada por HPLC de
Quil A) y el procedimiento de su producción se describen en la
patente de EE.UU. Nº 5.057.540. Entre QS21 (conocido como QA21)
también se describen otras fracciones tales como QA17. El lípido A
monofosforil
3-des-O-acilado es
un adyuvante bien conocido fabricado por Ribi Immunochem, Montana.
Se puede preparar mediante los procedimientos enseñados en el
documento GB 2122204B. Una forma preferida del lípido A
monofosforil
3-des-O-acilado está
en forma de una emulsión con un tamaño de partícula pequeño inferior
a 0,2 \mum de diámetro (documento EP 0689454 B1).
Entre los adyuvantes también se incluyen, aunque
no se limita a ellos, el dipéptido muramil y las saponinas tales
como Quil A, lipopolisacáridos bacterianos tales como
3D-MPL (lípido A monofosforil
3-des-O-acilado) o
TDM. Como otro ejemplo alternativo, la proteína puede encapsularse
en el interior de micropartículas tales como liposomas, o en
suspensiones no particuladas o soluciones acuosas de éter de
polioxietileno de fórmula general (I)
HO(CH_{2}CH_{2}O)_{n}-A-R
en la que n es
1-50, A es un enlace o -C(O)-, R es alquilo
C_{1-50} o fenilaquilo C_{1-50}
(documento WO
99/52549).
Adyuvantes particularmente preferidos son las
combinaciones de 3D-MPL y QS21 (documento EP 0671948
B1), emulsiones de aceite en agua que comprenden
3D-MPL y QS21 (documentos WO 95/17210,
PCT/EP98/05714), 3D.MPL formulado con otros vehículos (documento EP
0689454 B1) o QS21 formulado en liposomas que contienen colesterol
(documento WO 96/33739) u oligonucleótidos inmunoestimuladores
(documento WO 96/02555).
Entre los ejemplos de excipientes
farmacéuticamente aceptables adecuados se incluyen agua, suero
salino tamponado con fosfato, soluciones de tampón isotónico.
Asimismo, las preparaciones de adyuvantes que
comprenden una mezcla de aceite de ricino de polioxietileno o
glicéridos de ácido caprílico/caprico, con monoésteres de
polioxietileno de sorbitán, y un antígeno, son capaces de inducir
respuestas inmunitarias sistémicas tras la administración tópica a
una membrana mucosa (documento WO 9417827). Esta solicitud de
patente describe la combinación de TWEEN20^{TM} (monoéster de
polioxietileno de sorbitán) e Imwitor 742^{TM} (glicéridos de
ácido caprílico/caprico). O una combinación de TWEEN20^{TM} y
aceite de ricino de polioxietileno para aumentar la respuesta
inmunitaria tras la inmunización intranasal. Los novasomas
(documento US 5.147.725) son estructuras vesiculares paucilamenares
que comprenden éteres de polioxietileno y colesterol con el
antígeno encapsulado y son capaces de actuar como adyuvantes de la
respuesta inmunitaria a antígenos tras la administración
sistémica.
También se han formulado tensioactivos de tal
modo que formen vesículas de tensioactivo no iónico (habitualmente
conocidas como neosomas, documento WO 95/09651).
Otros adyuvantes de los que se sabe que
potencian las respuestas inmunitarias mucosas y sistémicas incluyen
las enterotoxinas bacterianas derivadas de Vibrio Cholerae y
Escherichia coli (en concreto, la toxina del cólera (TC) y
la enterotoxina termolábil (LT) respectivamente). La TC y la LT son
heterodímeros compuestos por un anillo pentamérico de subunidades
\beta, que rodean una subunidad tóxica A. Su estructura y
actividad biológica se describen en Clements y Finklestein, 1979,
Infection and Immunity, 24: 760-769; Clements y
col., 1980, Infection and Immunity, 24: 91-97.
Recientemente se ha desarrollado un derivado inocuo de la LT que
carece del sitio proteolítico requerido para capacitar el
"cambio" de la forma inocua de la LT a su forma tóxica, una
vez que se ha liberado de la célula. Esta forma de LT (denominada
mLT(R192G)) no es susceptible a la escisión proteolítica
mediante una sustitución del aminoácido arginina con glicina en la
posición 192 y se ha mostrado que posee una toxicidad muy reducida
mientras que retiene su potente actividad adyuvante. Por tanto, la
mLT(R192G) se denomina mutante del sitio proteolítico. Los
procedimientos para fabricar mLT(R192G) se describen en la
solicitud de patente WO 96/06627. Entre otras formas mutantes de LT
se incluyen los mutantes de sitio activo tales como
mLT(A69G), que contienen una sustitución de una glicina con
una alanina en la posición 69 de ka secuencia de LTA. El uso de
mLT(R192G) como vacuna mucosa se describe en la solicitud de
patente WO 96/06627. Tales adyuvantes pueden combinarse de forma
ventajosa con los tensioactivos no iónicos de la presente
invención.
Entre otros adyuvantes o inmunoestimulantes se
incluye el sistema adyuvante oligonucleotídico que contiene un
dinucleótido CpG sin metilar (como se describe en el documento WO
96/02555). Un inmunoestimulante particularmente preferido es el
oligonucleótido inmunoestimulante CpG, cuyas formulaciones son
potentes en la inducción y refuerzo de las respuestas inmunitarias
en animales grandes. Los oligonucleótidos preferidos tienen las
siguientes secuencias: las secuencias preferiblemente contienen
todos los enlaces entre nucleótidos modificados con
fosforotioato.
fosforotioato.
\vskip1.000000\baselineskip
- OLIGO 1: TCC ATG ACG TTC CTG ACG TT
- (ID SEC Nº 1)
- OLIGO 2: TCT CCC AGC GTG CGC CAT
- (ID SEC Nº 2)
- OLIGO 3: ACC GAT GAC GTC GCC GGT GAC GGC ACC ACG
- (ID SEC Nº3)
\vskip1.000000\baselineskip
Los oligonucleótidos CpG usados en la presente
invención pueden sintetizarse por cualquier procedimiento conocido
en la técnica (por ejemplo, documento EP 468520). Convenientemente,
tales oligonucleótidos pueden sintetizarse con un sintetizador
automático.
Como alternativa pueden combinarse éteres o
ésteres de polioxietileno con vehículos de vacunas compuestos por
quitosano y otros polímeros policatiónicos, polilactidas y
partículas de
polilactida-co-glicolida, partículas
compuestas por polisacáridos o polisacáridos químicamente
modificados, liposomas sin colesterol y partículas con base de
lípidos, emulsiones de aceite en agua (documento WO 95/17210),
partículas compuestas por monoésteres de glicerol,
etc.
etc.
Es intención de la presente invención
administrar un agente o vacuna en la piel con rapidez y con un
elevado rendimiento de administración. Esto puede intensificarse
más por una serie de medios, que comprenden el uso de hidratos de
carbono altamente solubles como el medio de depósito, y también
mediante la agitación y/o el calentamiento del miembro con
microaguja durante la administración.
\newpage
La cantidad de proteína en cada dosis de vacuna
se selecciona como una cantidad que induce una respuesta
inmunoprotectora sin que produzca efectos secundarios adversos en
las vacunas típicas. Tal cantidad variará en función del inmunógeno
específico que se usa y cómo se presenta. En general, se espera que
cada dosis comprenderá 1-1000 \mug de proteína,
preferiblemente de 1-500 \mug, más preferiblemente
de 1-100 \mug, de los cuales el intervalo más
preferido es de 1 a 50 \mug. Una cantidad óptima para una vacuna
particular puede determinarse mediante estudios estándar que
implican la observación de respuestas inmunitarias adecuadas en los
sujetos. Tras una vacunación inicial, los sujetos pueden recibir
una o varias inmunizaciones de refuerzo adecuadamente
espaciadas.
Las formulaciones mencionadas pueden usarse para
propósitos tanto profilácticos como terapéuticos. Por consiguiente,
la presente invención proporciona un procedimiento de tratamiento de
un mamífero susceptible a o que padece una enfermedad infecciosa o
cáncer, o alergia, o enfermedad autoinmune. En otro aspecto de la
presente invención se proporciona una vacuna como se ha descrito en
este documento para usar en medicina. La preparación de vacuna se
describe de forma general en New Trenes and Developments in
Vaccines, editado por Soller y col., University Park Press,
Baltimore, Maryland, EE.UU., 1978.
Las formulaciones de la presente invención
pueden usarse para fines profilácticos y terapéuticos. En un aspecto
adicional de la presente invención se proporciona una vacuna como
se ha descrito en este documento para usar como medicamento.
La presente invención se ilustra mediante,
aunque no se limitan a ellos, los siguientes ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se produjo una vacuna contra la hepatitis B y se
formuló en 4 azúcares diferentes antes de cubrir una aguja
metálica. La vacuna de la hepatitis (HepB) estaba compuesta por
partículas de antígeno de superficie recombinante de la hepatitis B
(como se describe en Harford y col., 1983, Develop. Biol. Standard,
54, 125 y Gregg y col., 1987, Biotechnology, 5, 479; EP 0 266 846A
y EP 0 299 108A). Resumiendo, las agujas metálicas se sumergieron
en una solución de HepB y azúcar y después se liofilizaron. El
recubrimiento de las agujas con HepB se confirmó mediante aplicación
de las agujas recubiertas secas a un gel.
\vskip1.000000\baselineskip
Solución de lactosa 15,75%
Solución de sacarosa 15,75%
Solución de sacarosa al 80% en agua preparada a
partir de sacarosa
Solución de rafinosa 15,75% (pentahidrato de
D(+)-rafinosa, Fluka 411308/1 12900)
Solución de trehalosa 15,75%
EPI 2001B60CB096
Masa de HepB purificada
Agujas; aguja Nº 8, artículo Nº 121 292 de
Prim., 52220 Stolberg, Alemania
Gel: Gel pre-cast Novex gel
Tris-Glycine 4-20% 1,0 mm X 15
pocillos
\vskip1.000000\baselineskip
Se formuló HepB a 178 \mug/ml en 4 azúcares
diferentes al 3,15% (p/v). Las agujas se fijan en un tapón de
caucho estándar usado en los viales de liofilización. Las agujas se
recubren mediante su introducción (a 2,5 cm de profundidad) una vez
en las formulaciones líquidas de HepB. Las agujas y el tapón de
caucho se colocan en un vial de liofilización normal y se someten a
un ciclo de liofilización estándar. Tras la liofilización, los
viales se cerraron empujando por completo el tapón en el vial de
forma que las agujas recubiertas se mantienen en un vial cerrado
durante su almacenamiento.
\newpage
Las muestras de cada formulación se aplican en
gel, como control, sin ningún tratamiento reductor. En un gel de
tris-glicina 4-20% Novex se cargan 3
\mul de cada solución (que representan 0,5 \mug de proteína).
Tras la electroforesis se aplica tinción de plata. Los resultados se
muestran en la figura 8. Los carriles del gel corresponden a: 1.
Marcador de PM (Biolabs); 2. Masa de HepB purificada; 3. Marcador de
PM (Biolabs); 4 y 5. HepB recubierta en lactosa; 6 y 7. HepB
recubierta en sacarosa; 8 y 9. HepB recubierta en rafinosa; 10 y 11.
HepB recubierta en trehalosa.
\vskip1.000000\baselineskip
Las agujas recubiertas secas de cada formulación
se aplican directamente en un gel mediante su inserción (a 2 cm de
profundidad) durante un breve tiempo en el gel. No se aplica
tratamiento reductor alguno. Tras la electroforesis se aplica
tinción de plata. Los resultados se muestran en la figura 9, los
carriles corresponden a: 1. Marcador de PM (Biolabs); 2. Masa de
HepB purificada; 3, 4 y 5. Aguja liofilizada con formulación de
lactosa; 6,7 y 8. Aguja liofilizada con formulación de sacarosa; 9,
10 y 11. Aguja liofilizada con formulación de rafinosa; 12, 13 y 14.
Aguja liofilizada con formulación de trehalosa.
\vskip1.000000\baselineskip
No se observó degradación entre la formulación
líquida (véase la figura 2) y la formulación liofilizada en la aguja
(véase la figura 3). Tanto las muestras líquidas como las
liofilizadas dan imágenes similares en el gel. No hay diferencias
entre lactosa, sacarosa, rafinosa o trehalosa. Hay proteína en cada
aguja.
\vskip1.000000\baselineskip
Tras la inserción de las agujas recubiertas
descritas en el Ejemplo 1 en el gel, se comparó la retirada
inmediata de la aguja con una aplicación de 1 minuto en el gel de
tris-glicina 4-20% Novex. De nuevo,
tras la electroforesis se aplicó tinción de plata para marcar la
proteína HepB. Los resultados se muestran en la figura 10; los
carriles corresponden
a : 1. Aguja recubierta con HepB en lactosa insertada y retirada después de 1 minuto; 2. Aguja recubierta con HepB en lactosa insertada y retirada inmediatamente; 3. Vacío; 4. Aguja recubierta con HepB en sacarosa insertada y retirada después de 1 minuto; 5. Aguja recubierta con HepB en sacarosa insertada y retirada inmediatamente; 6. Vacío; 7. Aguja recubierta con HepB en rafinosa insertada y retirada tras 1 minuto; 8. Aguja recubierta con HepB en rafinosa insertada y retirada inmediatamente; 9. Vacío; 10. Aguja recubierta con HepB en trehalosa insertada y retirada tras 1 minuto; 11. Aguja recubierta con HepB en trehalosa insertada y retirada inmediatamente; 12, 13, 14. Vacíos. 15. Marcadores de PM (Biolabs).
a : 1. Aguja recubierta con HepB en lactosa insertada y retirada después de 1 minuto; 2. Aguja recubierta con HepB en lactosa insertada y retirada inmediatamente; 3. Vacío; 4. Aguja recubierta con HepB en sacarosa insertada y retirada después de 1 minuto; 5. Aguja recubierta con HepB en sacarosa insertada y retirada inmediatamente; 6. Vacío; 7. Aguja recubierta con HepB en rafinosa insertada y retirada tras 1 minuto; 8. Aguja recubierta con HepB en rafinosa insertada y retirada inmediatamente; 9. Vacío; 10. Aguja recubierta con HepB en trehalosa insertada y retirada tras 1 minuto; 11. Aguja recubierta con HepB en trehalosa insertada y retirada inmediatamente; 12, 13, 14. Vacíos. 15. Marcadores de PM (Biolabs).
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de soluciones de partida de HepB (888
\mug/ml) y solución de sacarosa (a 60% p/v), se preparó una
preparación de recubrimiento que tuvo como resultado HepB a 444
\mug/ml en sacarosa al 40%, en PBS. Como para el Ejemplo 1, las
agujas se fijan en un tapón de caucho estándar usado para
liofilización. Las agujas se recubrieron mediante su introducción
(a 2,5 cm de profundidad) de una a cinco veces (dejando secarse las
agujas entre cada etapa de recubrimiento) en el líquido de la
formulación de HepB. Las agujas y el tapón de caucho se colocan en
un vial de liofilización normal y se someten a un ciclo de
liofilización estándar. Tras la liofilización, los viales se
cerraron empujando por completo el tapón en el vial de forma que las
agujas recubiertas se mantienen en un vial cerrado durante su
almacenamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las agujas recubiertas secas de cada formulación
se aplican directamente en un gel mediante su inserción (a 2 cm de
profundidad) en el gel. No se aplica tratamiento reductor alguno. El
gel es tris-glicina 4-20% Novex.
Tras la electroforesis se aplica tinción de plata. Los resultados de
las cinco inmersiones se muestran en la figura 11, los carriles
corresponden a: 1. Masa de HepB purificada 1 \mug; 2. Masa de HepB
purificada 0,5 \mug 3. Masa de HepB purificada 0,3 \mug, 4.
Masa de HepB purificada 0,2 \mug; 5. Masa de HepB purificada 0,1
\mug; 6. Masa de HepB purificada 0,05 \mug; 7. Masa de HepB
purificada 0,01 \mug; 8/9/10/11. Vacíos; 12/13/14/15. Aguja
liofilizada con formulación de sacarosa al 40% 5 capas.
Los resultados del único procedimiento de
inmersión se muestran en la figura 12, en la que los carriles
corresponden a: 1. Masa de HepB purificada 1 \mug; 2. Masa de
HepB purificada 0,5 \mug 3. Masa de HepB purificada 0,3 \mug,
4. Masa de HepB purificada 0,2 \mug; 5. Masa de HepB purificada
0,1 \mug; 6. Masa de HepB purificada 0,05 \mug; 7. Masa de HepB
purificada 0,01 \mug; 8/9/10/11. Vacíos; 12/13/14/15. Aguja
liofilizada con formulación de sacarosa al 40% una única capa.
Por tanto, usando HepB a 444 \mug/ml y
sacarosa en una solución al 40% es posible recubrir más de 1 \mug
por aguja y probablemente alrededor de 5 \mug de depósito tras 5
operaciones de inmersión.
Claims (14)
1. Un dispositivo de suministro de un agente
farmacéutico que tiene al menos un miembro perforador de la piel,
revestido con un medio de depósito biodegradable sólido que
contiene el agente farmacéutico, en el que el medio de depósito
biodegradable sólido forma un vidrio.
2. Un dispositivo de suministro de un agente
farmacéutico según la reivindicación 1 en el que el medio de
depósito biodegradable sólido es un poliol.
3. Un dispositivo de suministro de un agente
farmacéutico según la reivindicación 2 en el que el poliol es un
poliol estabilizante.
4. Un dispositivo de suministro de un agente
farmacéutico según una una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3
en el que el medio de depósito biodegradable sólido es un
azúcar.
5. Un dispositivo de suministro de un agente
farmacéutico según la reivindicación 4 en el que el azúcar se
selecciona de lactosa, sacarosa, rafinosa o trehalosa.
6. Un dispositivo de suministro de un agente
farmacéutico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en
el que el medio de depósito biodegradable sólido libera el agente
farmacéutico en 5 minutos tras la inserción del miembro perforador
de la piel y el medio de depósito biodegradable sólido dentro de la
piel.
7. Un dispositivo de suministro de un agente
farmacéutico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en
el que los miembros perforadores de la piel están dimensionados para
suministrar el agente en la dermis.
8. Un dispositivo de suministro de un agente
farmacéutico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en
el que los miembros perforadores de la piel están dimensionados para
suministrar el agente en la epidermis.
9. Un dispositivo de suministro de un agente
farmacéutico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en
el que los miembros perforadores de la piel son microagujas o
microcuchillas.
10. Un dispositivo de suministro de un agente
farmacéutico según las reivindicaciones 1 a 9, en el que el agente
farmacéutico es una vacuna.
11. Un dispositivo de suministro de un agente
farmacéutico según la reivindicación 10 en el que la vacuna
comprende un antígeno.
12. Un dispositivo de suministro de un agente
farmacéutico según la reivindicación 10, en el que la vacuna
comprende ácido nucleico que codifica un antígeno.
13. Un procedimiento para la preparación de un
dispositivo de suministro de un agente farmacéutico que comprende
preparar una solución del agente farmacéutico y el medio de
depósito, seguido por la inmersión de al menos un miembro perforador
de la piel en dicha solución, y permitir que la solución se seque
encima del miembro perforador de la piel para formar un medio de
depósito biodegradable sólido vítreo que contiene el agente
farmacéutico.
14. Un parche cutáneo para el suministro de
vacunas que comprende un conjunto de microcuchillas o microagujas
recubiertas con un medio de depósito de azúcar vítreo que contiene
la vacuna.
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